DE69527422T2 - Ophthalmologische zusammensetzung, die ein ionenempfindliches polymer und ein anorganisches salz in einem verhältnis enthält, das eine niedrige viskosität ergibt - Google Patents

Ophthalmologische zusammensetzung, die ein ionenempfindliches polymer und ein anorganisches salz in einem verhältnis enthält, das eine niedrige viskosität ergibt

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine ophthalmische Zubereitung in Form einer topischen, wäßrigen Lösung, zur Anwendung bei Mensch und Tier. Eine solche Lösung kann insbesondere zur Behandlung von Glaukom und Augenüberdruck verwendet werden.
  • Die Verwendung von Polymeren allein oder in Kombination mit anderen Polymeren zur Herstellung von ophthalmischen Pharmazeutika und künstlichen Tränenzubereitungen ist hinreichend bekannt. Ziel des Einschlusses des Polymeren ist eine Viskositätserhöhung der Zubereitung unter Bereitstellung einer längeren Kontaktzeit mit der Kornea des Auges und, beispielsweise in Verbindung mit Augenpräparaten, die Bereitstellung einer Langzeitfreisetzung des Arzneimittels in das Auge.
  • Die US-Patentschriften 5 075 104 und 5 209 927 betreffen beispielsweise eine ophthalmische Gel- bzw. Flüssigzubereitung. Die ersterwähnte Zubereitung umfaßt 0,25 bis 8 Gew.-% eines Carboxyvinylpolymeren (Polymer vom Carbomertyp), letztere 0,05 bis 0,25 Gew.-%, was zu Viskositäten der Zubereitungen im Bereich von 15000 bis 300000 mPas bzw. 10 bis 20000 mPas führt.
  • In der Veröffentlichung WO 93/17664 sind hochviskose, Polymer-haltige, ophthalmische Zubereitungen offenbart, die in Kombination Carboxyvinylpolymere des Carbomertyps und cellulosische Polymere enthalten. Nach dieser Offenbarung können niedrigere Polymerkonzentrationen angewandt werden, während immer noch die gewünschte höhere Viskosität erreicht wird. Für die Polymeren-Konzentration ist ein breiter Bereich angegeben, wobei der breiteste angegebene Bereich 0,05 bis 3 Gew.-% Carbomer und 0,05 bis 5,0 Gew.-% Cellulosepolymer beträgt. Ein ähnliches Zweipolymer-System ist in der WO-Veröffentlichung WO91/19481 beschrieben, wobei das System so ist, daß es geliert, wenn es dem pH und den Temperaturbedingungen der Augenoberfläche ausgesetzt wird. In der Veröffentlichung wird zur Einstellung der Viskosität ein Einschluß von bis zu 0,9% Salz angegeben.
  • Es existieren auch eine Reihe von Veröffentlichungen, die pharmazeutisch aktive, ophthalmische Zubereitungen betreffen, die verschiedene Polymere, u. a. Carboxyvinylpolymere, in verschiedenen Konzentrationen enthalten. Als tonizitätsregulierende Mittel werden in der Regel nichtionische Polyole vorgeschlagen, so daß keine Beeinträchtigung der Gelstruktur besteht (WO 93/00887, WO 90/13284). In der Veröffentlichung Int. J. Pharm. 81 (1992) 59-65, sind wäßrige Zubereitungen, die Timololmaleat und 0,6% Polyacrylsäure (MW 250000) sowie das Salz der Timololbase mit 0,6% Polyacrylsäure und Mannit als Tonizitätsregler enthalten, beschrieben. Die bei niedrigen Scherraten gemessene Viskosität beträgt laut Angabe 45 mPas. Die Zubereitungen enthalten weder anorganische Salze noch Puffer.
  • In der DE-Patentbeschreibung 28 39 752 werden ophthalmische Gelzubereitungen beschrieben, die Carboxyvinylpolymere in einer Menge von 0,05 bis 5,0 Gew.-% enthalten und Viskositäten von 1000 bis 100000 mPas aufweisen. Nach dieser Offenbarung wird eine geringe Menge von Natriumchlorid von 0,001 bis 0,5 Gew.-% zur Verhinderung des Reißens des Gels auf der Augenoberfläche zugesetzt (siehe Spalte 4, Zeilen 41 ff).
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die vorteilhafte Wirkung von ophthalmischen Zubereitungen des obigen Typs, die Viskositätsverbesserer enthalten, auf der Konzentration des in der Zubereitung vorhandenen Polymeren statt auf der Viskosität hiervon beruht. Somit besteht ein Ziel der Erfindung in der Bereitstellung einer ophthalmischen Zubereitung mit einer zur kontrollierten Bildung des Polymerfilms auf der Kornea des Auges ausreichend hohen Polymer-Konzentration, wobei die Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge jedoch immer noch fluide genug ist. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer gebrauchsfreundlichen Augentropfen-Formulierung mit verbesserter Patientenkompliance.
  • Erfindungsgemäß wurde nun gezeigt, daß es durch Erhöhung der Konzentration des Polymeren über einen Wert, bei dem die Zubereitung normalerweise ein Gel statt eine Flüssigkeit ist, und durch gleichzeitige Verringerung der Viskosität hiervon möglich ist, eine gewünschte vorteilhafte Wirkung des Wirkstoffs im Auge unter gleichzeitiger Verminderung sämtlicher unangenehmer Gefühle im Auge des Patienten im Vergleich zur Verabreichung einer Zubereitung in Gelform zu erhalten. Der ungerissene und gleichmäßige Polymerfilm, der nach wie vor auf dem Auge gebildet wird, erleichtert die Bindung und die Retention von Wasser auf der Oberfläche des Auges und stellt somit einen zusätzlichen Befeuchtungseffekt bereit, während ein besserer Kontakt und somit eine kontrollierte Absorption des Wirkstoffes durch das Auge bereitgestellt wird.
  • Erfindungsgemäß haben wir gezeigt, daß es die Menge an Polymer in der Zubereitung und nicht die Viskosität der Zubereitung als solche ist, die im Hinblick auf den Erhalt einer guten Absorption des Arzneistoffs durch das Auge wichtig sind. Dies geht insbesondere aus den nachstehend beschriebenen Tests hervor. In Fig. 3 wird beispielsweise gezeigt, daß unter Verwendung der gleichen Polymer-Menge in Zubereitungen, die verschiedene Viskositäten aufweisen, die Zubereitungen im wesentlichen die gleiche Absorption bereitstellen. Nach dem Stand der Technik hätte man allerdings erwartet, daß die Zubereitung mit der höheren Viskosität die höhere Absorption bereitstellt. Diese Ergebnisse werden auch durch die in Fig. 4 dargestellten Ergebnisse gestützt, die zeigen, daß bei Zubereitungen, die verschiedenen Polymermengen enthalten, allerdings die gleichen Viskositäten und pH-Werte aufweisen, die Absorption bei der Zubereitung mit der höheren Polymerkonzentration stärker ist.
  • Ein weiterer wichtiger vorteilhafter Effekt wird erfindungsgemäß unter Verwendung eines ophthalmologischen Wirkstoffs erreicht, der basische Gruppen, wie Amingruppen, enthält. Eine solches basisches Mittel nimmt an einer Ionenaustauschreaktion oder an einer Salzbildung mit einem Polymer, das saure Gruppen enthält, wie ein Polyacrylsäurepolymer, teil. Die erhöhten ionischen Retentionskräfte zwischen Polymer und Wirkstoff erlauben eine weitere Verbesserung der Abgabe des Wirkstoffs. Auf Grund der Tatsache, daß das basische Arzneimittel von dem Polymer gut zurückgehalten wird, kann die Dosierung verringert und/oder die tägliche Verabreichungsanzahl des Arzneimittels, falls gewünscht, ohne Aktivitätsverlust verringert werden, und folglich können auch die Nebenwirkungen verringert werden.
  • Die Erfindung stellt somit eine ophthalmologische Zubereitung in einer gebrauchsfreundlichen flüssigen Form bereit, die sowohl eine erhöhte als auch eine verlängerte Absorption von Wirkstoff durch das Auge erlaubt. Somit ist die Behandlung z. B. von Glaukom und Augenüberdruck unter Anwendung eines Schemas von einmal täglich oder weniger häufig zur Verabreichung des ophthalmologischen Wirkstoffs und zur Senkung der Dosis weit unter die derzeit im Gebrauch befindlichen Dosierungen möglich.
  • Der Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine ophthalmologische Zubereitung in Form einer topischen wäßrigen Lösung, bestehend im wesentlichen aus (% der Gesamtzubereitung):
  • - einem ophthalmologisch wirksamen Mittel, das basische Gruppen enthält,
  • - einem Polyacrylsäurepolymer des Carbomertyps in einer Menge von 0,004 bis 1,5 Gew.-%,
  • - zumindest einem Salz, ausgewählt aus anorganischen Salzen und Puffern in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 2,0 Gew.-%,
  • - einem Benetzungsmittel in einer Menge von 0 bis 3,0 Gew.-%, einem Konservierungsmittel in einer Menge von β bis 0,02 Gew.-%, sowie
  • - Wasser,
  • wobei das Verhältnis zwischen Salz- und Polymerkomponenten derart ist, daß die Lösung eine Viskosität von weniger als 1000 mPas aufweist, und der pH-Wert der Lösung beträgt 4,0 bis 8,0.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere enthalten Säuregruppen und sind Polyacrylsäurepolymere, die als Carbomere bekannt sind. Carbomere sind mit verschiedenen Molekulargewichten erhältlich, die typischerweise im Bereich von z. B. 450.000 bis 4.000.000 liegen, und unter dem Warennamen Carbopol®, z. B. Carbopol® 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 und 981 verkauft werden, vorzugsweise Carbopol® 941 und 981.
  • Das Polymer wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 0,8, stärker bevorzugt von 0,01 bis 0,4 und zweckmäßigerweise von 0,04 bis 0,4 Gew.-% verwendet.
  • Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit des Produkts an der Zielstelle als auch hinsichtlich der leichten Anwendung vom Vorteil ist, die Viskosität der Zubereitung auf ein Niveau von weniger als 1000 mPas, zweckmäßigerweise von weniger als 800 mPas, gemessen bei 25ºC mit einem Brookfield- Viskosimeter vom Typ LVDV-III bei einer Scherrate D von 1,1 s 1, zu vermindern. Diese Aufgabe wird durch Zugabe eines Salzes und/oder eines Puffers in der festgelegten Menge, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-%, zu der Zubereitung erfüllt. Als viskositätssenkende Salze und Puffer können folgende genannt werden: Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumphosphate (ein- und zweibasisch), Natriumborat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Äquivalente oder Gemische hiervon. Falls keine Salze zugesetzt werden, wird eine Formulierung mit unannehmbar hoher Viskosität erhalten. Es ist anzumerken, daß die erfindungsgemäße Zubereitung trotz der Zugabe von Salzen beim Aufbringen auf die Augenoberfläche immer noch vorteilhafte nicht newtonsche Eigenschaften aufweist.
  • Für einige Zwecke, beispielsweise aus Gründen des Erscheinungsbildes und der Lagerung, ist die Verwendung eines Puffersalzes gegenüber der Verwendung von z. B. Natrium- oder Kaliumchlorid als viskositätssenkendes Mittel bevorzugt.
  • Der pH-Wert der Zubereitung beträgt zweckmäßigerweise 5,0 bis 8, vorzugsweise 6,5 bis 8,0. Erfindungsgemäß wird der pH-Wert der Zubereitung nur mittels der an saurem Polymer und bzw. basischem Wirkstoff verwendeten Mengen eingestellt, und in solchen Fällen werden keine zusätzlichen pH-regulierenden Mittel mehr benötigt. Dies wiederum bedeutet, daß das Verfahren zur Herstellung der Zubereitung vereinfacht werden kann.
  • Das ophthalmologisch wirksame Mittel ist zweckmäßigerweise ein Antiglaukommittel, ein Sympathomimetikum, ein Sympatholytikum, wie ein β-Blocker, ein Carbonsäureanhydrase-Inhibitor oder ein Antibiotikum, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antiallergikum etc., die eine basische Gruppe enthalten, oder eine Kombination hiervon. Somit können erfindungsgemäß die betrachteten Augenarzneistoffe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder Organoammonium oder Amidin, das an eine Kette oder einen Ring gebunden ist, enthalten, oder eines oder mehrere Stickstoffatome können Teil verschiedener basischer Heterocyclen, wie Imidazol, Imidazolin, Pyridin, Piperidin oder Piperazin, sein. Vorzugsweise wird ein Wirkstoff eingesetzt, der gegen Glaukom oder zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck wirksam ist. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt β-Blocker mit einer sekundären Aminfunktion, wie Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Pindolol, Propranolol und Timolol in Basenform. Eine besonders zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, bei der Timolol als sein leicht kristallisierbares S-Timolöl-Hemihydrat eingesetzt wird.
  • Weitere typische Beispiele für basische Arzneistoffmoleküle, die in der Augentherapie zweckmäßig sind, umfassen Tobramycin und Norfloxacin (antimikrobiell, antibakteriell), Cyclopentolat, Tropicamid, Atropin, Phenylephrin, Metaoxedrin (anticholinergisch, mydriatisch), Pilocarpin, Carbacol, Ecothiopat (cholinergisch), Adrenalin, Dipivefrin, Dopamin (adrenergisch), Naphazolin, Tetryzolin (Vasoconstrictor), Verapamil, Nifedipin (Vasodilator), Apraclonidin, Clonidin, Medetomidin (α&sub2;-Agonist), Sezolamid (Carbonsäureanhydrase-Inhibitor), Cetirizin (Antihistamin) als solche oder in ihren Ester- und Prodrugformen.
  • Besonders wird im Rahmen der Erfindung die Verwendung eines β-Blockers, wie 5- Timolol, insbesondere in Form des Hemihydrats, als einziger Arzneistoff oder in Kombination mit z. B. der Basenform von Pilocarpin in Betracht gezogen.
  • Die Menge an Wirkstoff in der Endzubereitung kann variieren, wie zwischen 0,001 bis 5 Gew.-%, in der Regel allerdings zwischen 0,01 bis 0,5 Gew.-% und typischerweise zwischen 0,1 und 0,5 Gew.-%, insbesondere im Falle von S-Timolol-Hemihydrat.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung zur Steigerung der Benetzungswirkung hiervon zusätzlich ein Benetzungsmittel, vorzugsweise einen mehrwertigen Alkohol, wie Glycerin. Die Menge an Benetzungsmittel beträgt in der Regel höchstens 3,0%, wie in der Größenordnung von 0,5 bis 3,0 Gew.-%.
  • Konservierungsmittel sind z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Quecksilbersalze, Thiomersal, Chlorhexidin oder dergleichen als solche oder in Kombination. Die Menge an Konservierungsmittel liegt in der Regel im Bereich von 0 bis 0,02 Gew.-%.
  • Eine zweckmäßige erfindungsgemäße Zubereitung in Form einer wäßrigen Lösung besteht im wesentlichen aus den folgenden Komponenten (wobei % Gew.-% der Gesamtzubereitung bedeutet):
  • - Timolol in Form seines Hemihydrats in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, berechnet als freie Base,
  • - Polyacrylsäure in einer Menge von 0,04 bis 0,4 Gew.-%.,
  • - Glycerin in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gew.-%,
  • - Natriumphosphate in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-%,
  • - ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02%, und
  • - Wasser, wobei die Viskosität der Zubereitung geringer ist als 800 mPas und der pH-Wert der Zubereitung 6,5 bis 8,0 beträgt.
  • Erfindungsgemäß soll der Begriff "bestehend im wesentlichen aus" bedeuten, daß die Zubereitung nur oder im wesentlichen nur die im Zusammenhang hiermit aufgeführten Komponenten enthält. Die Zubereitungen können allerdings zusätzlich Substanzen, wie ophthalmologisch verträglich Hilfsstoffe und Adjuvantien eines solchen Typs und in solchen Mengen enthalten, die keinen wesentlichen Einfluß auf die Eigenschaften der Zubereitung besitzen.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung wird typischerweise in drei Stufen hergestellt. Im ersten Schritt wird das Polymer in sterilem Wasser dispergiert und durch Autoklavieren sterilisiert. Im zweiten Schritt werden die anderen Bestandteile, nämlich der (die) Wirkstoff(e), anorganische Salz(e), Tonizitätsregler, Konservierungsmittel(n) und alle anderen Hilfsstoffe in sterilem Wasser gelöst und durch Filtration über ein Filter (Porengröße z. B. 0,2 um) sterilisiert. Im dritten und letzten Schritt werden die in den zwei Schritten hergestellten Lösungen aseptisch vereinigt und bis zur Bildung einer homogenen Lösung mit niedriger Viskosität gemischt. Der pH-Wert der Lösung wird in der Regel durch Einstellen der relativen Mengen von Wirkstoff und Polymer eingestellt. Anschließend wird die Zubereitung als Mehrfach- oder Einfach-Dosierungsform abgepackt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ausführlicher, ohne sie einzuschränken.
    • BEISPIEL 1
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • S-Timolol-Hemihydrat 2,56
  • Carbopol® 941 0,95
  • Natriumphosphat, einbasisch 0,08
  • Natriumphosphat, zweibasisch 1,80
  • Glycerin 23,0
  • Benzalkoniumchlorid 0,06
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Carbopol® 941 wurde in 300 ml sterilem Wasser bei Raumtemperatur dispergiert, die Lösung wurde in einem Autoklaven sterilisiert. Die autoklavierte Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt (Lösung 1). Benzalkoniumchlorid, Glycerin, Natriumphosphat, einbasisch und zweibasisch, und Timolol-Hemihydrat wurden in 700 ml sterilem Wasser bei Raumtemperatur gelöst und durch Filtration über ein Filter mit einer Porengröße von 0,2 gm sterilisiert (Lösung 2). Im letzten Schritt wurden die in den beiden vorherigen Schritten hergestellten Lösungen (Lösung 1 und 2) aseptisch vereinigt und bis zur Bildung einer homogenen, niederviskosen Lösung gemischt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 7,4, und ihre Viskosität betrug 440 mPas (D = 1, 1 < 1). Anschließend wurde die Lösung in traditionelle Augentropfenflaschen abgepackt.
  • In Fig. 1 ist die Kurve der Viskosität gegenüber der Scherrate für die Zubereitung gezeigt. Es ist festzustellen, daß die Form der Kurve trotz Zugabe von Salzen immer noch eine nicht newtonsche Rheologie zeigt.
    • BEISPIEL 2
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • 5-Timolol-Hemihydrat 2,56
  • Carbopol® 941 0,85
  • Natriumchlorid 0,9
  • Glycerin 20; 0
  • Benzalkoniumchlorid 0,06
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 6,9, und die Viskosität der Lösung betrug 380 mPas (D = 1, 1 s&supmin;¹). Die Kurve von Viskosität gegen Scherrate ist in Fig. 1 gezeigt.
    • BEISPIEL 3
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • S-Timolol-Hemihydrat 2,56
  • Carbopol® 981 l,4
  • Natriumphosphat, einbasisch 0,62
  • Natriumphosphat, zweibasisch 2,85
  • Glycerin 23,0
  • B enzalkoniumchlorid 0,06
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 6,9, und die Viskosität der Lösung betrug 70 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹). Die Kurve von Viskosität gegen Scherrate ist in Fig. 1 gezeigt.
    • BEISPIEL 4
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • S-Timolol-Hemihydrat 1,0
  • Carbopol® 981 0,65 -
  • Natriumphosphat, einbasisch 0,016
  • Natriumphosphat, zweibasisch 0,32
  • Glycerin 23,0
  • Benzalkoniumchlorid 0,06
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 6, 6. Die Viskosität der Lösung betrug 540 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).
    • BEISPIEL 5
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • 5-Timolol-Hemihydrat 2,56
  • Carbopol® 941 2,0
  • Natriumphosphat, einbasisch 1,40
  • Natriumphosphat, zweibasisch 7,42
  • Glycerin 16,0
  • Benzalkoniumchlorid 0,06
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 6,9, und die Viskosität betrug 600 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).
    • BEISPIEL 6
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • S-Timolol-Hemihydrat 5,12
  • Carbopol® 981 3,0
  • Natriumphosphat, einbasisch 2,0
  • Natriumphosphat, zweibasisch 10,0
  • Glycerin 5,0
  • Benzalkoniumchlorid 0,07
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 6,9, und die Viskosität betrug 670 mPas (D = 1; 1 s&supmin;¹).
    • BEISPIEL 7
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • Clonidin (Base) 1,25
  • Carbopol® 981 0,70
  • Natriumphosphat, einbasisch 0,04
  • Natriumphosphat, zweibasisch 0,6
  • Glycerin 23,0
  • Benzalkoniumchlorid 0,06
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 7,0, und die Viskosität betrug 540 mPas (D = 1, 1 §').
    • BEISPIEL 8
  • Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:
  • Zubereitung (g)
  • Pilocarpin (Base) 20,0
  • Carbopol® 981 3,0
  • Natriumphosphat, einbasisch 10,6 -
  • Natriumphosphat, zweibasisch 0,53
  • Glycerin 5,0
  • Benzalkoniumchlorid 0,10
  • Wasser zur Injektion auf 1000 ml
  • Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 6,8, und die Viskosität betrug 900 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).
  • Durch Weglassen des Benzalkoniumchlorids aus den Formulierungen (Beispiele 1-8), wurden die entsprechenden Einzeldosis-Formulierungen erhalten.
    • Absorption von Timolol in das Kaninchenauge (Studie 1)
  • Eine ophthalmische Formulierung (Beispiel 1), die ein typisches erfindungsgemäßes Beispiel ist, wurde in ein Kaninchenauge getropft (n = 6). Die Konzentration von Timolol im wäßrigen Humor wurde nach 1/2 und 1 h unter Anwendung von HPLC gemessen. Das Referenzprodukt enthielt die gleiche Menge an Carbopol, Timolol und Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, enthielt allerdings keine anorganischen Salze. Die Viskosität des Referenzproduktes war viel höher (7300 mPas, D = 1,1 s&supmin;¹). Die Viskositätskurven der Produkte sind in Fig. 2 gezeigt. -
  • Die Timololkonzentrationen im wäßrigen Humor von Kaninchen sind in Fig. 3 gezeigt. Nach Fig. 3 war die Absorption von Timolol im Kaninchenauge trotz der verschiedenen Viskositäten gleich.
    • Absorption von Timolol in das Kaninchenauge (Studie 2 und 3)
  • Timolollösungen wurden in ein Kaninchenauge getropft (n = 6). Die verabreichten Timolollösungen wiesen den gleichen pH-Wert und die gleiche Viskosität auf, jedoch enthielten die Lösungen unterschiedliche Mengen an Polyacrylsäure (Carbopol® 941). Die Konzentration von Timolol im wäßrigen Humor wurde nach 1/2 und 1 h unter Anwendung von HPLC gemessen. Die Timololkonzentrationen im wäßrigen Humor von Kaninchen sind in den Fig. 4 und 5 gezeigt. Nach Fig. 4 und 5 hängt die Absorption von Timolol im Kaninchenauge von der Konzentration des verwendeten Polymeren ab.
    • Stabilität der Timolol-Polyacrylsäure-Lösung
  • Eine ophthalmische Formulierung (Beispiel 1), die eine typische erfindungsgemäße Formulierung ist, wurde bei Raumtemperatur 12 Monate lang gelagert. Die Viskosität der Timolol-Polyacrylsäure-Lösung wurde in verschiedenen Zeitabständen mit einem Brookfield-Viskosimeter Typ LVDV-III bei Raumtemperatur gemessen. Die Kurven von Viskosität gegen Scherrate sind in Fig. 6 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Viskosität der Timolol-Polyacrylsäure-Lösung auch nach einjähriger Lagerung stabil blieb.

Claims (10)

1. Ophthalmische Zusammensetzung in Form einer topischen, wäßrigen Lösung, die im wesentlichen besteht aus
- einem ophthalmologischen Wirkstoff, der basische Gruppen enthält,
- einem Polyacrylsäurepolymer des Carbomertyps in einer Menge von 0,004 bis - 1,5 Gew.-%,
- wenigstens einem Salz, ausgewählt aus anorganischen Salzen und Puffern, in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 2,0 Gew.-%,
- einem Benetzungsmittel in einer Menge von 0 bis 3,0 Gew.-%, einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02 Gew.-%, sowie
- Wasser, wobei das Verhältnis zwischen Salz und Polymerbestandteilen so ist, daß die Lösung eine Viskosität von weniger als 1.000 mPas aufweist, und der pH-Wert der Lösung 4,0 bis 8,0 beträgt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer in einer Menge von 0,01 bis 0,8, vorzugsweise 0,01 bis 0,4 und vorteilhafterweise 0,04 bis 0,4 Gew.-% vorhanden ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Benetzungsmittel Glycerin ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Menge an Glycerin 0,5 bis 2,5 Gew.-% beträgt.
5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Salz aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumphosphaten, Natriumborat, Natriumacetat, Natriumcitrat, deren Äquivalenten und Gemischen ausgewählt wird, und vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-% vorhanden ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Viskosität weniger als 800 mPas beträgt.
7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die einen pH-Wert von 5,0 bis 8,0, vorzugsweise 6, 5 bis 8,0 aufweist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der ophthalmologische Wirkstoff aus Antiglaukommitteln, Sympathomimetika, Sympatholytika, wie &beta;-Blockern, Carbonsäureanhydrase-Inhibitoren, Antibiotika, entzündungshemmenden Mitteln, Antiallergika und Kombinationen davon ausgewählt wird.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Pindolol, Propranolol und Timolol, und aus deren Gemischen mit Pilocarpin, insbesondere S-Timolol-Hemihydrat ausgewählt wird.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, im wesentlichen bestehend aus
- Timolol-Hemihydrat, insbesondere S-Timolol-Hemihydrat, in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, Polyacrylsäure in einer Menge von 0,04 bis 0,4 Gew.-%,
- Glycerin in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gew.-%,
- Natriumphosphaten in einer Menge von O,01 bis 1,5 Gew.-%,
- einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02%, und Wasser,
wobei die Viskosität der Lösung weniger als 800 mPas beträgt, und der pH-Wert der Lösung bei 6, 5 bis 8 liegt.
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