DE602004003812T2 - Ophthalmische zusammensetzungen mit einer synergistischen kombination von drei polymeren - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung topisch anzuwendende ophthalmische Zusammensetzungen, die drei polymere Komponenten enthalten.
- Beschreibung des Standes der Technik
- Die Verwendung von polymeren Bestandteilen in topisch anzuwendenden bzw. zu verabreichenden ophthalmischen Zusammensetzungen ist wohlbekannt. Polymere Inhaltsstoffe werden üblicherweise in suspendierten Zusammensetzungen als physikalische Stabilisierungshilfsmittel verwendet, um die unlöslichen Bestandteile suspendiert zu halten oder leicht wieder dispergierbar zu machen. In löslichen Zusammensetzungen werden polymere Bestandteile üblicherweise verwendet, um die Viskosität der Zusammensetzung zu erhöhen.
- Viele Polymere wurden in topisch anzuwendenden ophthalmischen Zusammensetzungen verwendet. Zu diesen gehören cellulosische Polymere, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Ethylhydroxyethylcellulose. Ebenfalls zählen dazu synthetische Polymere, wie Carboxyvinylpolymere und Polyvinylalkohol. Wieder andere schließen Polysaccharide ein, wie Xanthan, Guarkernmehl und Dextran.
- Kombinationen von Polymeren wurden in ophthalmischen Zusammensetzungen ebenfalls verwendet. Bestimmte Polymerkombinationen sind bekannt dafür, dass sie für synergistische Effekte auf die Viskosität sorgen, in manchen Fällen sogar für einen Phasenübergang von einer Flüssigkeit zu einem Gel. Zum Beispiel offenbart U.S.-Patent Nr. 4,136,173 ophthalmische Zusammensetzungen, die eine Kombination aus Xanthan und Johannisbrotkernmehl enthalten.
- WO-A-93/1766 offenbart eine ophthalmische Zusammensetzunge, die eine Kombination eines cellulosischen Polymers und eines Carboxyvinylpolymers enthält.
- Ein Ansatz eine bestimmte Zielviskosität für eine topisch anzuwendende ophthalmische Zusammensetzung zu erreichen, könnte sein, dass man einfach eine ausreichende Menge eines einzigen polymeren Stoffes zufügt. Oft aber ist es wünschenswert, die Gesamtmenge an polymeren Additiven (Zusatzstoffen) in topisch anzuwendenden ophthalmischen Zusammensetzungen zu minimieren. Ein System gemischter Polymere, das mehr als ein Polymer enthält, kann die Viskosität und Gleitfähigkeit einer Zusammensetzung deutlich erhöhen, während die Gesamtpolymerkonzentration und die Materialkosten minimiert werden.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ophthalmische Zusammensetzungen die drei polymere Komponenten enthalten. Die Zusammensetzungen enthalten Hydroxypropylmethylcellulose und eine Kombination von Guarkernmehl und einem Carboxyvinylpolymer. Die Zusammensetzungen sind verwendbar als künstliche Tränenflüssigkeit, sie können aber auch als Träger für die Abgabe ophthalmischer Wirkstoffe dienen.
- Die vorliegende Erfindung basiert auf dem Ergebnis, dass die näher beschriebene Kombination von drei Polymeren einen synergistischen Effekt auf die Viskosität hat.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 zeigt die Viskosität für jede der Zusammensetzungen 1-8 (Beispiel 2), wobei die bemerkenswerte Synergie gezeigt wird, die das Drei-Polymer-System: Hydroxypropylmethylcellulose, Guarkernmehl und Carboxyvinylpolymer bewirkt. -
2 zeigt den Effekt der Gesamtpolymerkonzentration auf die Viskosität für das Drei-Polymer-System aus Hydroxypropylmethylcellulose, Guarkernmehl und Carboxyvinylpolymer bei einem Konzentrationsverhältnis von 3:1:1 (Hydroxypropyl-methylcellulose:Guarkernmehl:Carboxyvinylpolymer) bei einem pH von 7.0. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Falls nicht anders angegeben, sind die Konzentrationen der eingesetzten Stoffe in Prozent basierend auf Gewicht/Volumen angegeben.
- Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind wässrige Zusammensetzungen, die eine Kombination von drei polymeren Inhaltsstoffen: Hydroxypropyl-methylcellulose („HPMC") und eine Kombination von Guarkernmehl („Guar") und einem Carboxyvinylpolymer („Carbomer") enthalten; mit dem Vorbehalt, dass die Zusammensetzung weder Natriumchlorid, noch Borsäure enthält. Alle diese Arten von Polymeren sind bekannt und wurden in ophthalmischen Zusammensetzungen benutzt. Auch sind alle diese Arten von Polymeren im Handel erhältlich.
- HPMC ist kommerziell erhältlich von Dow Chemical Company unter dem Markennamen Methocel®. HPMC ist in verschiedenen Qualitäten erhältlich. Am meisten bevorzugt für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist Methocel E4M, (HPMC 2910), das ein zahlenmittleres Molekulargewicht von ungefähr 86.000 Dalton aufweist. Die Konzentration von HMPC in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt allgemein in einem Bereich zwischen 0,05 und 0,5 %, und soll bevorzugt 0,3% betragen.
- Guar beinhaltet Guarkernmehl und Guarkernmehlderivate, wie Hydroxypropyl- oder Hydroxypropyltrimoniumchloridderivate des Guarkernmehls. Guar und seine Derivate werden im U.S.-Patent Nr. 6,316,506 beschrieben, dessen vollständiger Inhalt hiermit durch die Bezugnahme miteingeschlossen wird. Für die Zwecke der vorliegenden Anwendung schließt Guar unsubstituiertes Guarkernmehl und seine substituierten Derivate ein. Guarkernmehl und viele seiner Derivate sind kommerziell erhältlich von Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) und TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland). Ein bevorzugtes Derivat für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist Hydoxypropylguar („HP-Guar"). Die Konzentration von Guar in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt allgemein in einem Bereich zwischen 0,01 und 0,2 %, und soll bevorzugt 0,1 % betragen.
- Carboxyvinylpolymere die geeignet für die Verwendung für die vorliegende Erfindung sind, sind auch bekannt als „Carbomere" oder Carboxypolymethylen. Sie sind kommerziell erhältlich von Quellen wie Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio), die sie unter dem Handelsnamen Carbopol® vertreiben. Carbopolpolymere sind vernetzte, auf Acrylsäure basierende Polymere. Sie sind vernetzt mit Allylsaccharose oder Allylpentaerythritol. Carbopol-Copolymere sind Polymere der Acrylsäure, modifiziert mit C10-30-Alkylacrylaten, und vernetzt mit Allylpentae rythritol. Ein bevorzugtes Carbomer für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist ein Polymer von Acrylsäure, vernetzt mit Allylsaccharose oder Allylpentaerythritol, das kommerziell als Carbopol® 974P erhältlich ist. Die Konzentration von Carbomer in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt allgemein in einem Bereich zwischen 0,01 und 0,2 %, und soll bevorzugt 0,1% betragen.
- HEC ist kommerziell erhältlich von Hercules Inc. (Aqualon Division) in unterschiedlichen Qualitäten, einschließlich Natrasol 250 LR, Natrasol 250 MR und Natrasol 250 HR. Ein bevorzugtes HEC für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist das Material mit NF Qualität, das kommerziell als Natrasol 250 HR erhältlich ist. Die Konzentration von HEC in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt allgemein in einem Bereich zwischen 0,05 und 0,5 %, und soll bevorzugt in einem Bereich zwischen 0,1 und 0,2% liegen.
- Dextran ist kommerziell erhältlich bei Amresco in unterschiedlichen Qualitäten, einschließlich Dextran 5, 10, 20, 40, 70, 110, 500 und 2000. Ein bevorzugtes Dextran für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist Dextran 70 (NOC Qualität; trockenes Pulver). Die Konzentration von Dextran in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt allgemein in einem Bereich zwischen 0,01 und 0,2 %, und soll bevorzugt 0,1 % betragen.
- Die wässrigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten die drei spezifizierten polymeren Inhaltsstoffe in einem Verhältnis, das in einem Bereich von 1:1:1 bis 3:3:3 liegt, wobei das Verhältnis 3:1:1 am meisten bevorzugt ist, wobei die HPMC-Menge zuerst aufgeführt ist, und die Menger der anderen zwei Polymere entsprechend an zweiter und dritter Stelle stehen. Die Gesamtkonzentration der drei polymeren Inhaltsstoffe sollte in einem Bereich zwischen 0,1 und 1% liegen, bevorzugt zwischen 0,3 und 0,9% und am meisten bevorzugt zwischen 0,4 und 0,7%.
- Zusätzlich zu den drei notwendigen polymeren Inhaltsstoffen, kann die wässrige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung noch andere Inhaltsstoffe als Hilfsstoffe enthalten. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Puffersubstanzen, Konservierungsmittel (einschließlich konservierender Zusätze), nichtionische die Tonizität einstellende Mittel, Tenside, Mittel, die die Löslichkeit verbessern, stabilisierende Mittel, die Annehmlichkeit verbessernde Mittel, Weichmacher, pH-regulierende Mittel und/oder Gleitmittel enthalten. Vorzugsweise enthält die wässrige Zusammensetzung mit Ausnahme der synergistischen Kombination der oben beschriebenen drei polymeren Inhaltsstoffe keine weiteren polymeren Inhaltsstoffe, außer polymeren Konservierungsmitteln für Zusammensetzungen, die Konservierungsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten keine ionischen die Tonizität einstellenden Mittel, wie Natriumchlorid, oder andere ionische Hilfsstoffe wie Borsäure, da diese Inhaltsstoffe einen maßgeblich nachteiligen Einfluss auf die Viskosität der Zusammensetzung haben.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung haben einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 9, bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5 und am meisten bevorzugt zwischen 6,9 und 7,4. Wenn die Zusammensetzungen ein Carbomer als eines der drei Polymere enthalten, ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass der Ziel-pH-Wert nicht überschritten wird. Wenn der Ziel-pH-Wert in Zusammensetzungen, die ein Carbomer enthalten, überschritten wird, kann nach Zusatz einer Säure, wie Salzsäure, um den pH-Wert nach unten zu korrigieren, die synergistische Viskosität beeinträchtigt werden. Sogar relativ geringe Men gen an Säuren oder Salzen, im Bereich von 0,005%, können eine signifikante Auswirkung auf die Viskosität einer Zusammensetzung haben, die ein Carbomer enthält.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben allgemein eine Osmolalität im Bereich von 220 bis 320 mOsm/kg und vorzugsweise eine Osmolalität im Bereich von 235 bis 260 mOsm/kg.
- Die wässrigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet zur Verwendung als künstliche Tränenflüssigkeit, um die Symptome trockener Augen zu lindern. Alternativ können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Träger oder Vehikel für ophthalmische Wirkstoffe fungieren. Ophthalmische Wirkstoffe, die geeignet sind, in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Verwendung zu finden, schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Anti-Glaukom-Mittel, wie Beta-Blocker einschließlich Timolol, Betaxolol, Levobetaxolol, Carteolol, Miotika, einschließlich Pilocarpin, Carboanhydrase-Hemmer, Prostaglandine, Serotonergika, Muscarine, dopaminerge Agonisten, adrenerge Agonisten, einschließlich Apraclonidin und Brimonidin; Anti-Angiogenese-Mittel; Mittel gegen Infektionen, einschließlich Chinolone wie Ciprofloxacin, und Aminoglykoside wie Tobramycin und Gentamicin; nichtsteroidale und steroidale entzündungshemmende Mittel, wie Suprofen, Diclofenac, Ketorolac, Rimexolon und Tetrahydrocortisol; Wachstumsfaktoren wie EGF; Immunsuppressiva und Antiallergika, einschließlich Olopatadin. Der ophthalmische Wirkstoff kann in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, wie Timololmaleat, Brimonidintartrat oder Natrium-Diclofenac. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch Kombinationen von ophthalmischen Wirkstoffen enthalten, wie Kombinationen von (i) Beta-Blockern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betaxolol und Timolol, und (ii) einem Prostaglandin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Latanoprost, 15-Keto-Latanoprost, Travoprost und Unoproston-isopropyl. Falls ein kationischer (positiv geladener) Wirkstoff vorliegt, kann es nötig sein, die Menge des Wirkstoffs und/oder die Menge des Carboxyvinylpolymers und/oder die Art und Menge anderer Inhaltsstoffe der Rezeptur anzupassen, um Wechselwirkungen zwischen dem Carboxyvinylpolymer und dem kationischen Wirkstoff zu verringern oder auszuschalten. Bevorzugt ist der ophthalmische Wirkstoff ein neutraler oder negativ geladener Wirkstoff.
- Obwohl die Menge des Wirkstoffs, der in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, jede therapeutisch wirksame Menge sein kann, und von einer Reihe von Faktoren abhängig ist, einschließlich der Art und Wirksamkeit des ausgewählten Wirkstoffs, wird die Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Allgemeinen 5% oder weniger betragen.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise nicht als Lösungen formuliert, die nach Anwendung im Auge, einer Phasenumwandlung zu einem Gel unterliegen. Die Zusammensetzungen, die unten in den Beispielen beschrieben werden, gelieren nicht nach Verabreichung in das Auge.
- Die folgenden Beispiele werden angegeben, um weitere unterschiedliche Aspekte der vorliegenden Erfindung darzustellen.
- Beispiele
- Beispiel 1
- Zusammensetzung für künstliche Tränenflüssigkeit
- Eine charakteristische Rezeptur für eine künstliche Tränenflüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Tabelle 1 dargestellt.
- Tabelle 1
- Die Zusammensetzung, die in Tabelle 1 gezeigt ist, kann mit mindestens zwei Methoden hergestellt werden. Eine Methode umfasst die langsame Zugabe der folgenden Inhaltsstoffe in der beschriebenen Reihenfolge unter Rühren zu heißem gereinigtem Wasser (70 bis 80 °C) (ungefähr 80% des gewünschten Chargenvolumens): Mannit, HPMC 2910, Carbopol 974P, und HP-Guar (man wartet, bis jeder Bestandteil gut vermischt ist, bevor der Nächste zugegeben wird). Dann wird der pH-Wert mit 1n NaOH eingestellt und die restliche Menge an gereinigtem Wasser zugegeben. Die Zusammensetzung wird dann bei 121 °C dreißig Minuten lang autoklaviert und anschließend unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Eine alternative Methode, die Zusammensetzung, die in Tabelle 1 gezeigt ist, herzustellen, ist Folgende: in einen ersten Behälter wird erhitztes gereinigtes Wasser (70 bis 80 °C (ungefähr 60% des gewünschten Chargenvolumens) gegeben, dann wird Mannit dazu gemischt, dann HPMC 2910 und dann Carbopol 974P, wobei man wartet, bis jeder Bestandteil gut vermischt ist, bevor der Nächste zugegeben wird. Die resultierende Zusammensetzung wird bei 121 °C dreißig Minuten lang autoklaviert und anschließend unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen („die HPMC/Carbopol-usammensetzung"). In einen separaten Behälter wird gereinigtes Wasser (ungefähr 30% des gewünschten Chargenvolumens) gegeben und mit HP-Guar vermischt. Die HP-Guar-Zusammensetzung wird mit 1N NaOH auf pH 9 eingestellt. Die HP-Guar Zusammensetzung wird bei 121 °C dreißig Minuten lang autoklaviert und anschließend unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen („die HP-Guar-Zusammensetzung"), dann wird unter aseptischen Bedingungen die HP-Guar Zusammensetzung mit der HPMC/Carbopol-Zusammensetzung vereinigt und unter aseptischen Bedingungen der endgültige pH-Wert, falls nötig mit 1n NaOH und/oder 1n HCl, auf 7.0 eingestellt.
- Beispiel 2
- Synergistische Wirkung auf die Viskosität (HPMC + Guar + Carbomer)
- Die in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt und ihre Viskosität bestimmt mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield mit einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 42 (30 U/min, bei 25 °C) für weniger viskose Proben (Viskosität kleiner als 20 cps) und einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 52 (3 U/min, bei 25 °C) für höher viskose Proben (Viskosität größer als 20 cps). Zwei Personen stellten unabhängig voneinander die beschriebenen Proben her und maßen, jeder für sich, ihre Viskositätswerte (n = 1). Die Durchschnittswerte jedes Satzes von Ergebnissen sind in Tabelle 2 und Grafik 1 dargestellt.
- Tabelle 2
-
- @Subst. Synergie = substanzielle Synergie: größer als 150% der Summe, die die drei entsprechenden einzelnen Polymerlösungen ergeben würden.
- Beispiel 3
- Synergistische Wirkung auf die Viskosität (HPMC + HEC + Guar; HPMC + HEC + Carbomer) (nicht Teil der Erfindung)
- Die in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt und ihre Viskosität mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield mit einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 42 (30 U/min, bei 25 °C) für weni ger viskose Proben (Viskosität kleiner als 20 cps) und einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 52 (3 U/min, bei 25 °C) für höher viskose Proben (Viskosität größer als 20 cps) bestimmt. Zwei Personen stellten unabhängig voneinander die beschriebenen Proben her und maßen, jeder für sich, ihre Viskositätswerte (n = 1). Die Durchschnittswerte jedes Satzes von Ergebnissen sind in Tabelle 3 dargestellt.
- Tabelle 3
-
- @Subst. Synergie = substanzielle Synergie: größer als 150% der Summe, welche die drei entsprechenden einzelnen Polymerlösungen ergeben würden.
- Beispiel 4
- Fehlende synergistische Wirkung auf die Viskosität
- (Polyvinylalkohol + Chondroitinsulfat + Polyvinylpyrrolidon)
- Die in Tabelle 4 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt und ihre Viskosität mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield mit einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 42 (30 U/min, bei 25 °C) für weniger viskose Proben (Viskosität kleiner als 20 cps) und einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 52 (3 U/min, bei 25) für höher viskose Proben (Viskosität größer als 20 cps) bestimmt. Zwei Personen stellten unabhängig voneinander die beschriebenen Proben her und maßen, jeder für sich, ihre Viskositätswerte (n = 1). Die Durchschnittswerte jedes Satzes von Ergebnissen sind in Tabelle 4 dargestellt. Airvol 523S ist ein kommerziell erhältliches Polyvinylalkoholpolymer. Chondroitinsulfat ist ein kommerziell erhältliches Polymer. K90 ist ein kommerziell erhältliches Polyvinylpyrrolidonpolymer.
- Tabelle 4
-
- *leichter, durchsichtiger Niederschlag beobachtet
- @Subst. Synergie = substanzielle Synergie: größer als 150% der Summe, welche die drei entsprechenden einzelnen Polymerlösungen ergeben würden.
- Beispiel 5
- Fehlende synergistische Wirkung auf die Viskosität (Polyvinylalkohol + Chondroitinsulfat + Carbomer; Polyvinylalkohol + Polyvinylpyrrolidon + Carbomer; Chondroitinsulfat + Polyvinylpyrrolidon + Carbomer)
- Die in Tabelle 5 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt und ihre Viskosität mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield mit einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 42 (30 U/min, bei 25 °C) für weniger viskose Proben (Viskosität kleiner als 20 cps) und einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 52 (3 U/min, bei 25°C) für höher viskose Proben (Viskosität größer als 20 cps) bestimmt. Zwei Personen stellten unabhängig voneinander die beschriebenen Proben her und maßen, jeder für sich, ihre Viskositätswerte (n = 1). Die Durchschnittswerte jedes Satzes von Ergebnissen sind in Tabelle 5 dargestellt. Airvol 523S ist ein kommerziell erhältliches Polyvinylalkoholpolymer. Chondroitinsulfat ist ein kommerziell erhältliches Polymer. K90 ist ein kommerziell erhältli ches Polyvinylpyrrolidonpolymer. Die Viskositäten der einzelnen Polymerlösungen für Polyvinylalkohol, Chondroitinsulfat und Polyvinylpyrrolidon sind in Tabelle 4 aufgeführt – Beispiele 20-22.
- Tabelle 5
-
- *PVP war inkompatibel mit Carbopol 974P – es bildete sich ein Niederschlag
- **Eine Lösung wurde nur erhalten, bei genauem Einhalten der Reihenfolge des Mischens: Mannit, dann Chondroitinsulfat, dann PVP, dann Carbomer.
- @Subst. Synergie = substanzielle Synergie: größer als 150% der Summe, welche die drei entsprechenden einzelnen Polymerlösungen ergeben würden.
- Beispiel 6
- Synergistische Wirkung auf die Viskosität (HPMC + HEC + Guar; HPMC + HEC + Carbomer) (nicht Teil der Erfindung?)
- Die in Tabelle 6 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt und ihre Viskosität mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield mit einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 42 (30 U/min, bei 25 °C) für weniger viskose Proben (Viskosität kleiner als 20 cps) und einem Kegel/Platte-Einsatz Nr. 52 (3 U/min, bei 25 °C) für höher viskose Proben (Viskosität größer als 20 cps) bestimmt. Zwei Personen stellten unabhängig voneinander die beschriebenen Proben her und maßen, jeder für sich, ihre Viskositätswerte (n = 1). Die Durchschnittswerte jedes Satzes von Ergebnissen sind in Tabelle 6 dargestellt.
- Tabelle 6
-
- @Subst. Synergie = substanzielle Synergie: größer als 150% der Summe, welche die drei entsprechenden einzelnen Polymerlösungen ergeben würden.
- Beispiel 7
- Die Wirkung des Verhältnisses der Polymere auf die Viskosität
- Der Effekt des Verhältnisses der Polymere auf die Viskosität wurde bestimmt, indem Zusammensetzungen hergestellt wurden, die die bezeichneten drei Polymere in einem Verhältnis enthielten, das von 1:1:1 bis 3:3:3 variierte. Die Zusammensetzungen sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Viskosität wurde mit einem Bohlin Rheometer, Modell CS-10 bei 25 °C bestimmt (Schergefälle: 0,8 1/s). Zwei Personen stellten unabhängig voneinander die beschriebenen Proben her und bestimmten die Viskositätswerte (n = 10 für jede Person). Die Durchschnittswerte der Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
- Tabelle 7
- Beispiel 8
- Die Wirkung von Salz auf die Viskosität einer Polymerkombination die Carbomer enthält
- Die unten in Tabelle 8 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt, um die Wirkung zu bestimmen, die die Zugabe von Salz (NaCl) auf die Viskosität hat. Die Viskosität jeder Probe wurde bestimmt mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield (Kegel Nr. 52, 3 U/min). Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
- Tabelle 8
- Beispiel 9
- Die Wirkung von Borsäure auf die Viskosität einer Polymerkombination, die Carbomer enthält
- Die unten in Tabelle 9 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt, um die Wirkung zu bestimmen, die die Zugabe von Borsäure auf die Viskosität hat. Die Viskosität jeder Probe wurde bestimmt mittels eines Kegel/Platte-Viskosimeters von Brookfield (Kegel 52, 3 U/min). Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
- Tabelle 9
- Beispiel 10
- Wirkung der Gesamtpolymerkonzentration auf die Viskosität
- Der Effekt der Gesamtpolymerkonzentration auf die Viskosität von Zusammensetzungen, die eine Kombination von HPMC 2910, HP-Guar und Carbopol 974P enthalten, wurde bewertet, indem fünf Zusammensetzungen verwendet wurden, die nur die drei bezeichneten Polymere, Mannit und gereinigtes Wasser enthielten. In jedem Fall enthielten die Zusammensetzungen 4,0% (G/G) Mannit und waren auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die Gesamtpolymerkonzentrationen lagen zwischen 0,1 und 1,0, wobei das Verhältnis der Polymere konstant bei 3:1:1 (HPMC:HP-Guar:Carbopol) gehalten wurde. Die Viskosität wurde mit einem Bohlin-Rheometer, Modell CS-10 bei 25 °C bestimmt (Schergefälle: 0,8 1/s). Die Ergebnisse (Durchschnitt von 10 Messungen, n = 10) sind in Tabelle 10 und
2 dargestellt. - Tabelle 10
Claims (16)
- Wässrige Zusammensetzung, die für topische ophthalmische Verabreichung geeignet ist, die drei polymere Inhaltsstoffe enthält, die eine synergistische Wirkung auf die Viskosität der Zusammensetzung haben, wobei die drei polymeren Inhaltsstoffe Hydroxypropylmethylcellulose und eine Kombination von Guarkernmehl und einem Carboxyvinylpolymer sind; mit dem Vorbehalt, dass die Zusammensetzung weder Natriumchlorid noch Borsäure enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Guarkernmehl-Inhaltsstoff Hydroxypropylguar ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch l, wobei das Carboxyvinylpolymer ein mit Allylsaccharose oder Allylpentaerythritol vernetztes Acrylsäurepolymer ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Verhältnis von 1:1:1 bis 3:3:3 vorliegen, und die Gesamtkonzentration der drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Bereich zwischen 0,1 und 1 % (G/V) liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Gesamtkonzentration der drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Bereich zwischen 0,3 und 0,9% (G/V) liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Gesamtkonzentration der drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Bereich zwischen 0,4 und 0,7% (G/V) liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, die einen weiteren Inhaltsstoff enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch annehmbaren Puffersubstanzen; Konservierungsmitteln; nichtionischen Tensiden; die Tonizität einstellenden Mitteln; Mitteln, welche die Löslichkeit verbessern, stabilisierenden Mitteln, die Annehmlichkeit verbessernden Mitteln, Weichmachern, pH-einstellenden Mitteln und Gleitmitteln.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich einen ophthalmischen Wirkstoff enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der ophthalmische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Anti-Glaukom-Mitteln, Anti-Angiogenese-Mitteln; Mitteln gegen Infektionen, nichtsteroidalen und steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Wachstumsfaktoren, Immunsuppressiva und Antiallergika.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als künstliche Tränenflüssigkeit, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose, einem Carboxyvinylpolymer, Hydro xypropylguar und Mannit besteht, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 6,5 bis 7,5 und eine Osmolalität im Bereich von 235 bis 260 mOsm/kg hat.
- Verwendung einer Zusammensetzung, die drei polymere Inhaltsstoffe enthält, die eine synergistische Wirkung auf die Viskosität der Zusammensetzung haben, wobei die drei polymeren Inhaltsstoffe Hydroxypropylmethylcellulose und eine Kombination von Guarkernmehl und einem Carboxyvinylpolymer sind; mit dem Vorbehalt, dass die Zusammensetzung weder Natriumchlorid noch Borsäure enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung der Symptome von trockenem Auge durch topische Anwendung im Auge.
- Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Guarkernmehl-Inhaltsstoff Hydroxypropylguar ist.
- Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Carboxyvinylpolymer ein mit Allylsaccharose oder Allylpentaerythritol vernetztes Acrylsäurepolymer ist
- Verwendung nach Anspruch 11, wobei die drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Verhältnis von 1:1:1 bis 3:3:3 vorliegen, und die Gesamtkonzentration der drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Bereich zwischen 0,1 und 1 % (G/V) liegt.
- Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Gesamtkonzentration der drei polymeren Inhaltsstoffe in einem Bereich zwischen 0,3 und 0,9% (G/V) liegt.
- Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose, einem Carboxyvinylpolymer, Hydroxypropylguar und Mannit besteht, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 6,5 bis 7,5 und eine Osmolalität im Bereich von 235 bis 260 mOsm/kg hat.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102010009475A1 (de) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | F. Holzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7947295B2 (en) * | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
| TWI336257B (en) * | 2003-06-13 | 2011-01-21 | Alcon Inc | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
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| WO2005014046A2 (en) † | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using the same |
| CN102274172A (zh) * | 2004-05-27 | 2011-12-14 | 参天制药株式会社 | 滴眼液 |
| JP2009521493A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アルコン，インコーポレイテッド | 眼への受容体チロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の送達のための医薬製剤 |
| FR2896152B1 (fr) * | 2006-01-17 | 2016-01-08 | Cetem Lab | Nouvelles compositions cosmetiques et leur utilisation pour l'application sur les muqueuses |
| AR062046A1 (es) * | 2006-07-25 | 2008-08-10 | Osmotica Pharmaceutical Argentina S A | Soluciones oftalmicas |
| US20080057022A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Erning Xia | Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
| EP2109442B1 (de) * | 2007-02-09 | 2014-03-26 | Novartis AG | Augenmedizinische zusammensetzungen mit synergistischer kombination aus drei polymeren |
| ES2557931T3 (es) | 2007-08-08 | 2016-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | (7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazinas como inhibidores de cinasas para el tratamiento de cáncer e inflamación |
| US9192571B2 (en) | 2008-03-03 | 2015-11-24 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
| KR20100133980A (ko) * | 2008-03-07 | 2010-12-22 | 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 | 안약 조성물 |
| EP2674433A1 (de) | 2008-04-21 | 2013-12-18 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | LIMK2-Hemmer, Zusammensetzungen diese enthaltend und Verfahren zu deren Anwendung |
| KR101592872B1 (ko) | 2008-04-26 | 2016-02-12 | 알콘 리서치, 리미티드 | 중합체 인공 눈물 시스템 |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| TWI547522B (zh) * | 2009-07-07 | 2016-09-01 | 愛爾康研究有限公司 | 環氧乙烷環氧丁烷嵌段共聚物組成物 |
| EP2506831B1 (de) * | 2009-12-03 | 2013-11-20 | Alcon Research, Ltd. | Carboxyvinylpolymer-haltige nanopartikelsuspensionen |
| JP2013518048A (ja) | 2010-01-22 | 2013-05-20 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 眼の疾患及び障害の治療のための５−（１ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール系化合物 |
| EP2566447B1 (de) * | 2010-05-05 | 2020-07-15 | Alcon Inc. | Stabilisierte galactomannan-formulierungen für das auge |
| WO2013086449A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| FR2988297B1 (fr) * | 2012-03-22 | 2014-03-28 | Thea Lab | Solution ophtalmique aqueuse a base de ciclosporine a sans conservateur |
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| TWI833913B (zh) * | 2019-02-27 | 2024-03-01 | 日商參天製藥股份有限公司 | 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3355336A (en) * | 1966-08-18 | 1967-11-28 | Du Pont | Thickened water-bearing inorganic oxidizer salt explosive containing crosslinked galactomannan and polyacrylamide |
| NL188266C (nl) * | 1975-07-29 | 1992-05-18 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een oogheelkundig inplantaat. |
| US4039662A (en) * | 1975-12-04 | 1977-08-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solution |
| US4136173A (en) * | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
| US4767463A (en) * | 1987-04-15 | 1988-08-30 | Union Carbide Corporation | Glycosaminoglycan and cationic polymer combinations |
| US5188826A (en) * | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| US5368843A (en) * | 1988-06-08 | 1994-11-29 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Thickening system |
| US5075104A (en) * | 1989-03-31 | 1991-12-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome |
| US5252318A (en) | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
| US5460834A (en) * | 1991-12-13 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
| WO1993017664A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions |
| CA2134376C (en) * | 1993-12-20 | 2001-10-23 | Haresh G. Bhagat | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
| DE69502539T2 (de) * | 1994-03-18 | 1998-10-01 | Senju Pharma Co | Sarpogrelat enthaltende opthalmologische Zubereitungen zur Senkung des intraokularen Druckes |
| US5939485A (en) * | 1995-06-19 | 1999-08-17 | Medlogic Global Corporation | Responsive polymer networks and methods of their use |
| EP0999825B1 (de) * | 1997-07-29 | 2003-10-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel |
| CN1204240C (zh) * | 1997-07-29 | 2005-06-01 | 阿尔康实验室公司 | 硬性隐形眼镜护理调节液 |
| JP2000159659A (ja) * | 1998-11-30 | 2000-06-13 | Kazuo Tsubota | 眼科用人工涙液 |
| AR035509A1 (es) * | 2000-12-21 | 2004-06-02 | Alcon Inc | Solucion de lagrimas artificiales mejorada que contiene una combinacion de tres emolientes y el uso de dicha solucion para la fabricacion de un medicamento |
| US7001615B1 (en) | 2001-12-07 | 2006-02-21 | Alcon, Inc. | Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension |
| WO2003059391A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Alcon, Inc. | Viscoelastics for ocular surgery |
| US7128928B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-10-31 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic formulation with novel gum composition |
| US20050013854A1 (en) * | 2003-04-09 | 2005-01-20 | Mannino Raphael J. | Novel encochleation methods, cochleates and methods of use |
| US7947295B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
| CA2839849C (en) | 2003-06-13 | 2017-03-07 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
| US7914803B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-03-29 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102010009475A1 (de) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | F. Holzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates |
| WO2011104037A2 (de) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Kist-Europe Forschungsgesellschaft Mbh | Verfahren zur herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen präparates |
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| US7914803B2 (en) | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers | |
| EP2526929B1 (de) | Ophthalmische Zusammensetzungen mit einer synergistischen Kombination von zwei Polymeren | |
| EP2109442B1 (de) | Augenmedizinische zusammensetzungen mit synergistischer kombination aus drei polymeren | |
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