BRPI0411367B1 - composições oftálmicas contendo uma combinação sinergística de três polímeros - Google Patents

Abstract

"composições oftálmicas contendo uma combinação sinergística de três polímeros". a presente invenção refere-se a composições oftálmicas adequadas para uso como lágrimas artificiais ou como veículos para fármacos oftálmicos. as composições contêm uma combinação de três polímeros que possuem um efeito sinergístico sobre a viscosidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS CONTENDO UMA COMBINAÇÃO SI-NERGÍSTICA DE TRÊS POLÍMEROS".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, Em particular, esta invenção refere-se às composições oftálmicas tópica mente administráveís que contêm três componentes polimé ricos, 2. Descrição da Técnica Relacionada O uso de ingredientes poliméricos em composições oftálmicas tópica mente administráveís é bem conhecida. Os ingredientes poliméricos são tipicamente usados em composições de suspensão como auxiliares da estabilidade física, auxiliando a manter os ingredientes colocados em suspensão insolúveis ou facilmente redispersíveis. Nas composições de solução, os ingredientes poliméricos são tipicamente usados para aumentar a viscosidade da composição.

Muitos polímeros têm sido usados em composições oftálmicas topicamente administráveís. Incluídos entre estes são os polímeros celulósicos, tais como hidroxipropil metilcelulose, hidroxiefil celulose e etilhidroxietil celulose. Também incluídos são os polímeros sintéticos, tais como polímeros de carboxivinila e álcool polívínílico. Ainda outros incluem polissacarídeos tais como goma xantana, goma guar e dextrano.

As combinações de polímeros também foram usadas em composições oftálmicas. Certas combinações de polímeros são conhecidas de fornecer efeitos sinergfstícos sobre a viscosidade e, em alguns casos, até uma transição de fase de um líquido para um gel. Por exemplo, a Patente U.S. número 4.136.173 descreve composições oftálmicas contendo uma combinação de goma xantana e goma alfar-roba.

Um método para se obter uma viscosidade alvo em uma composição oftálmíca to pi ca mente administra vel pode envolver a adição simples de uma quantidade suficiente de um ingrediente polimérico. Frequentemente» no entanto, é desejável minimizar a quantidade total de aditivos poliméricos nas composições oftálmicas topicamente administraveis. Um sistema polimérico misturado contendo mais do que um polímero pode significativamente intensificar a viscosidade e a propriedade de lubrificação de uma composição enquanto minimiza a concentração total de polímero e custo de materiais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é direcionada rumo às composições oftálmicas que contêm três componentes poliméricos. As composições contêm hidroxipropil metilcelulose e uma combinação de dois polímeros selecionados do grupo de combinações consistindo em goma guar e um polímero de carboxivinila; goma guar e hídroxíetil celulose; goma guar e d extra no; hídroxíetil celulose e um polímero de carboxivinila; e dextrano e um polímero de carboxivinila. As composições são úteis como produtos de lágrima artificial, mas podem também servir como veículos para a liberação de fármacos oftálmicos. A presente invenção se baseia na descoberta de que as combinações específicas de três polímeros possuem um efeito siner-gístíco sobre a viscosidade.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra a viscosidade para cada uma das Composições de 1 a 8 (Exemplo 2), demonstrando a sinergia extraordinária entre os três sistemas poliméricos: hidroxipropil metilcelulose» goma guar e polímero de carboxivinila. A Fig. 2 mostra o efeito da concentração total de polímero sobre a viscosidade para os três sistemas poliméricos de hidroxipropil metilcelulose» goma guar e polímero de carboxivinila para uma relação de concentração de 3:1:1 (hidroxipropil metilcelu lose:goma guar:polímero de carboxivinila) em pH 7,0.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A não ser que de outra maneira indicada, todas as concentrações de ingrediente são listadas como uma base percentual de pe-so/volume (% p/v).

As composições oftálmicas da presente invenção são composições aquosas que incluem uma combinação de três ingredientes poliméricos: hidroxipropil metilcelulose ("HPMC") e uma combinação de dois polímeros selecionados do grupo de combinações consistindo em goma guar ("Guar") e um polímero de carboxivinila ("carbômero"); Guar e hidroxietil celulose ("HEC"); Guar e dextrano; HEC e carbômero; e dextrano e carbômero. Todos estes tipos de polímeros são conhecidos e têm sido usados nas composições oftálmicas. Todos estes tipos de polímeros também são comercialmente disponíveis. A HPMC é comercialmente disponível da Dow Chemical Company sob a marca registrada Methoccel®. A HPMC é disponível em uma variedade de categorias. A mais preferida para uso nas composições da presente invenção é Methocel E4M, (HPMC 2910), que possui um peso molecular médio numérico de aproximadamente 86.000 dáltons. A concentração de HPMC nas composições da presente invenção geralmente variará de 0,05 a 0,5 %, e preferivelmente será de 0,3 %.

Guar inclui goma guar e derivados de goma guar, tais como os derivados de cloreto de hidroxipropila ou hidroxipropiltrimônio de goma guar, Guar e seus derivados são descritos na Patente U.S. número 6.316.506, cujos conteúdos completos são aqui incorporados por referência. Para os propósitos do presente pedido, guar inclui goma guar não-substituída e seus derivados substituídos. A goma guar e muitos dos seus derivados são comercialmente disponíveis da Rhone- Poulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) e TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland). Um derivado preferido para uso nas composições da presente invenção é hidroxipropil guar (ΉΡ-Guar"). A concentração de guar nas composições da presente invenção geralmente variarão de 0,01 a 0,2 %, e preferivelmente será 0,1 %.

Os polímeros de carboxivinila adequados para uso na presente invenção são também conhecidos como "carbômeros" ou carbo-xipolimetileno. Eles são comercialmente disponíveis de fontes tais como Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio), que os distribui sob o nome comercial Carbopol®. Os polímeros carbopol são polímeros com base em ácido acrílico reticulados. Eles são reticulados com sacarose de alila ou alilpentaeritritol. Os copolímeros Carbopol são polímeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de alquila C10-3o, e reticulados com alilpentaeritritol. Um carbômero preferido para uso nas composições da presente invenção é um polímero de ácido acrílico reticulado com sacarose de alila ou alilpentaeritritol, que é comercialmente disponível como Carbopol® 974P. A concentração de carbômero nas composições da presente invenção geralmente variará de 0,01 a 0,2 %, e preferivelmente será 0,1 %. HEC é comercialmente disponível da Hercules Inc. (Aqua-lon Division) em uma variedade de categorias, incluindo Natrasol 250 LR, Natrasol 250 MR e Natrasol 250 HR. Um HEC para uso nas composições da presente invenção é o material da categoria NF, que é comercialmente disponível como Natrasol 250HR. A concentração de HEC nas composições da presente invenção geralmente variarão de 0,05 a 0,5 %, e preferivelmente variarão de 0,1 a 0,2 %.

Dextrano é comercialmente disponível da Amresco em uma variedade de categorias, incluindo Dextrano 5, 10, 20, 40, 70, 110, 500 e 2000. Um dextrano preferido para uso nas composições da presente invenção é Dextrano 70 (categoria NOC; pó seco). A concentração de dextrano nas composições da presente invenção geralmente variará de 0,01 a 0,2 %, e preferivelmente será 0,1 %.

As composições aquosas da presente invenção contêm os três ingredientes poliméricos especificados em uma relação variando de 1:1:1 a 3:3:3, com uma relação de 3:1:1 sendo a mais preferida, onde a quantidade de HPMC é listada primeiro e as quantidades dos outros dois polímeros são listadas em segundo e terceiro lugares, respectivamente. A concentração total dos três ingredientes poliméricos variaria de 0,1 a 1 %, preferivelmente de 0,3 a 0,9 %, e o mais preferível, de 0,4 a 0,7 %.

Além dos três ingredientes poliméricos requeridos, as composições aquosas da presente invenção podem conter outros ingredientes como excipientes. Por exemplo, as composições podem incluir um ou mais agentes tamponantes farmaceuticamente aceitáveis, conservantes (incluindo adjuntos conservantes), agentes de ajuste da to-nicidade não iônicos, tensoativos, agentes solubilizantes, agentes es-tabilizantes, agentes de intensificação do conforto, emolientes, agentes de ajuste do pH e/ou lubrificantes. Preferivelmente, a composição aquosa não contém quaisquer ingredientes poliméricos, diferente da combinação sinergística dos três ingredientes poliméricos especificados acima, com a exceção de conservantes poliméricos para as composições que contêm um conservante. Se as composições contiverem um carbômero como um dos três polímeros, então as composições da presente invenção não contêm quaisquer agentes de ajuste da tonici-dade iônicos, tais como cloreto de sódio, ou outros excipientes iônicos, tais como ácido bórico, quando estes ingredientes tiverem um efeito prejudicial significativo sobre a viscosidade da composição.

As composições da invenção possuem um pH na faixa de 5 a 9, preferivelmente de 6,5 a 7,5, e o mais preferível de 6,9 a 7,4. Se as composições contiverem um carbômero como um dos três polímeros, é crítico que as composições sejam formuladas de modo que o pH alvo não seja excedido. Assim que um pH alvo tiver sido excedido nas composições contendo um carbômero, adição de um ácido tal como ácido clorídrico para ajustar o pH para baixo pode comprometer a viscosidade sinergística. Mesmo quantidades relativamente pequenas de ácido ou sais, na ordem de 0,005 %, podem ter um efeito significativo sobre a viscosidade das composições contendo um carbômero.

As composições da presente invenção geralmente possuem uma osmolalidade na faixa de 220 a 320 mOsm/kg, e preferivelmente possuem uma osmolalidade na faixa de 235 a 260 mOsm/kg.

As composições aquosas da presente invenção são adequadas para uso como produtos de lágrima artificial para abrandar os sintomas de olho seco. Alternativamente, as composições da presente invenção podem atuar como um veículo para um fármaco oftálmico. Os fármacos oftálmicos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não são limitados a eles: agentes anti-glaucoma, tais como beta-bloqueadores incluindo timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, mióticos incluindo pilocarpina, inibidores da anidrase carbônica, prostaglandinas, seretonérgicos, muscarínicos, agonistas dopaminérgicos, agonistas adrenérgicos incluindo apraclo-nidina e brimonidina; agentes anti-angiogênese; agentes anti-infecciosos incluindo quinolinas tais como ciprofloxacina, e aminoglico-sídeos tais como trobamicina e gentamicina; agentes anti-inflamatórios não-esteroidais e esteroidais, tais como suprofen, diclofenac, cetoro-lac, rimexolona e tetrahidrocortisol; fatores do crescimento, tais como EGF; agentes imunossupressores; e agentes anti-alérgicos incluindo olopatadina. O fármaco oftálmico pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como maleato de timolol, tartrato de brimonidina ou diclofenac de sódio. As composições da presente invenção podem também incluir combinações de fármacos oftálmicos, tais como as combinações de (i) um beta-bloqueador selecionado do grupo consistindo em betaxolol e timolol, e (ii) uma prostaglandina selecionada do grupo consistindo em lanoprost; 15-ceto latanoprost; tra-voprost; e unoprostona isopropila. No caso de um fármaco catiônico, a quantidade de fármaco e/ou a quantidade de polímero de carboxivinila e/ou a identidade e quantidade de outros ingredientes de formulação podem necessitar de serem ajustadas para minimizar ou eliminar as interações entre o polímero de carboxivinila e o fármaco catiônico. Preferivelmente, o fármaco oftálmico é um fármaco neutro ou negativamente carregado.

Embora a quantidade de fármaco incluída nas composições da presente invenção seja qualquer quantidade que seja terapeutica-mente eficaz e dependa de vários fatores, incluindo a identidade e potência do fármaco escolhido, a concentração total de fármaco de uma forma geral será de cerca de 5 % ou menos.

As composições da presente invenção são preferivelmente não-formuladas como soluções que passam por uma transição de fase para um gel após a administração nos olhos. As composições ilustradas nos Exemplos abaixo não formam gel após a administração nos olhos.

Os exemplos que seguem são apresentados para ilustrar outros vários aspectos da presente invenção, mas não destinados a limitar o escopo da invenção em qualquer relação.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Composição de lágrima artificial Uma formulação representativa para um produto de lágrima artificial de acordo com a presente invenção é apresentada na Tabela 1. TABELA 1 A composição mostrada na Tabela 1 pode ser preparada por pelo menos dois métodos. Um método envolve a adição dos ingredientes que seguem lentamente e na seguinte ordem em água purificada aquecida (70 a 80°C) (aproximadamente 80 % do volume de ba-teiada desejado) com mistura: manitol, HPMC 2910, Carbopol 974P e HP-Guar (esperar até que cada ingrediente seja bem misturado antes da próxima adição). O pH é ajustado com 1N de NaOH, e a quantidade remanescente de água purificada é adicionada. A composição é depois submetida à autoclave em 121°C por trinta minutos e subsequentemente resfriada para a temperatura ambiente com agitação constante.

Um método alternativo de preparação da composição mostrada na Tabela 1 é como se segue. Em um primeiro recipiente, adicionar água purificada aquecida (70 a 80°C) (aproximadamente 60 % do volume de batelada desejado), depois misturar em manitol, então HPMC 2910, e depois Carbopol 974P, esperar até que cada ingrediente esteja bem misturado antes de adicionar o próximo. Submeter a autoclave à composição resultante em 121 °C por trinta minutos, depois deixar a composição resfriar para a temperatura ambiente com agitação constante ("a composição de HPMC/Carbopol"). Em um recipiente separado, adicionar água purificada (aproximadamente 30 % do volume de batelada desejado), depois misturar em HP-Guar. Ajustar o pH da composição de HP-Guar com 1N de NaOH para pH 9. Submeter a autoclave à composição de HP-Guar em 121°C por trinta minutos, depois deixar resfriar para a temperatura ambiente com agitação constante ("a composição de HP-Guar"), então asseptícamente combinar a composição de HP-Guar com a composição de HPMC/Carbopol, e asséptica mente ajustar o pH final para 7,0, se necessário, com 1N de NaOH e/ou 1N de HCI, Exemplo 2: Efeito Sinergístico sobre a Viscosidade (HPMC + Guar + Carbômero) As composições apresentadas na Tabela 2 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscômetro de co-ne/placa Brookfield com o cone/placa número 42 fixado (30 rpm, a 25 °C) para as amostras menos viscosas (viscosidade menor do que 20 cps) e o cone/placa número 52 fixado (3 rpm, a 25 °G) para as amostras mais viscosas (viscosidade maior do que 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada série de resultados são mostradas na Tabela 2 e na Figura 1, TABELA 2 ® Sinergia Subst. = sinergia substancial: maior do que 150 % da soma simples das três respectivas soluções poliméricas isoladas.

Exemplo 3: Efeito Sínergístíco sobre a Viscosidade (HPMC + HEC + Guar; HPMC + HEC + Carbômero) As composições apresentadas na Tabela 3 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscômetro de cone/placa Brookfield com o cone/placa número 42 fixado (30 rpm, a 25 °C) para as amostras menos viscosas {viscosidade menor do que 20 cps) e o cone/placa número 52 fixado {3 rpm( a 25 °C) para as amostras mais viscosas {viscosidade maior do que 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada série de resultados são mostradas na Tabela 3. TABELA 3 ® Sinergia Subst. = sinergia substancial: maior do que 150 % da soma simples das três respectivas soluções polímérícas isoladas.

Exemplo 4: Falta de Efeito Sínergístico sobre a Viscosidade (Álcool Polivinllico + Sulfato de Condroítína + Polívínilpirrolidona) As composições apresentadas na Tabela 4 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscômetro de co-ne/placa Brookfield com o cone/placa número 42 fixado (30 rpm, a 25 °C) para as amostras menos viscosas (viscosidade menor do que 20 cps) e o cone/placa número 52 fixado (3 rpm, a 25 °C) para as amostras mais viscosas (viscosidade maior do que 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada série de resultados são mostradas na Tabela 4. Airvol 523S é um polímero de álcool polivinílico comercialmente disponível. O Sulfato de Condroitina é um polímero comercialmente disponível. K90 é um polímero de polivinilpirrolídona comercialmente disponível. TABELA 4 * precipitado leve transparente observado ® Sinergia Subst. = sinergia substancial: maior do que 150 % da soma simples das três respectivas soluções poliméricas isoladas.

Exemplo 5: Falta de Efeito Sínergístico sobre a Viscosidade (Álcool Polivinílico + Sulfato de Condroitina + Carbômero; Álcool Polivinílico + Polivinilpírrolidona + Carbômero: Sulfato de Condroitina + Polivinilpirro-lidona + Carbômero) As composições apresentadas na Tabela 5 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um víscõmetro de co-ne/placa Brookfield com o cone/placa número 42 fixado (30 rpm, a 25 °C) para as amostras menos viscosas (viscosidade menor do que 20 cps) e o cone/placa número 52 fixado (3 rpm, a 25°C) para as amostras mais viscosas (viscosidade maior do que 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada série de resultados são mostradas na Tabela 5. Airvol 523S é um polímero de álcool polivinílico comercial mente disponível. Sulfato de Condroitina é um polímero comercialmente disponível, K90 é um polímero de polivinilpírrolidona comercialmente disponível. As viscosidades das soluções poliméricas isoladas para álcool polivinílico, sulfato de condroitina e polivinilpirrolidona podem ser observadas na Tabela 4 - Exemplos 20 - 22. TABELA 5 * PVP era incompatível com Carbopol 974P - formou um precipitado ** Solução obtida somente por ordem específica de mistura: manitol, depois sulfato de condroitina, depois PVP, então carbômero. @ Sinergia Subst. = sinergia substancial: maior do que 150 % da soma simples das três respectivas soluções polímérícas isoladas.

Exemplo 6: Efeito Sinergístico sobre a Viscosidade (HPMC + HEC + Guar; HPMC + HEC + Carbômero) As composições apresentadas na Tabela 6 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscômetro de co- ne/placa Brookfield com o cone/placa número 42 fixado (30 rpm, a 25 °C) para as amostras menos viscosas (viscosidade menor do que 20 cps) e o cone/placa número 52 fixado (3 rpm, a 25 °C) para as amostras mais viscosas (viscosidade maior do que 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada série de resultados são mostradas na Tabela 6. TABELA 6 m Sinergia Subst. = sinergia substancial: maior do que 150 % da soma simples das três respectivas soluções poliméricas isoladas.

Exemplo 7: O Efeito da Relação de Polímero sobre a Viscosidade O efeito da relação de polímero sobre a viscosidade foi determinada mediante a preparação das composições contendo uma relação dos três polímeros designados que variaram de 1:1:1 a 3:3:3. As composições são mostradas na Tabela 5, A viscosidade foi determinada usando um Bohlin Rheometer Model CS-10 a 25 °C (taxa de cisa-Ihamento: 0,8 1/s). Duas pessoas independentemente prepararam as composições indicadas e determinaram os valores de viscosidade (n = 10 para cada pessoa). TABELA 7 Exemplo 8: Efeito de Sal sobre a Viscosidade para uma Combinação Polimérica que contém Carbômero As composições apresentadas na Tabela 8 foram preparadas para determinar o efeito da adição de sal (NaCI) sobre a viscosidade. A viscosidade de cada amostra foi determinada usando um viscômetro de cone/placa Brookfield (cone 52, 3 rpm). Os resultados são mostrados na Tabela 8 TABELA 8 Exemplo 9: Efeito de Acido Bórico sobre a Viscosidade para uma Combinação Polímérica que contém Carbômero As composições apresentadas abaixo na Tabela 8 foram preparadas para determinar o efeito da adição de ácido bórico sobre a viscosidade. A viscosidade de cada amostra foi determinada usando um viscômetro de cone/placa Brookfield (cone 52, 3 rpm). Os resultados são mostrados na Tabela 9 TABELA 9 Exemplo 10: Efeito da Concentração Total de Polímero sobre a Viscosidade O efeito da concentração total de polímero sobre a viscosidade das composições contendo uma combinação de HPMC 2910, HP-Guar e Carbopol 947P foi avaliado usando 5 composições contendo apenas os três polímeros designados, manitol e água purificada. Em cada caso, a composição continha 4,0 % <p/p) de manitol e tinha um pH ajustado de 7,0. As concentrações totais de polímero variaram de 0,1 a 1,0, com a relação de polímeros mantida constante em 3:1:1 (HPMC:HP-Guar:Carbopol). A viscosidade foi determinada usando um Bohlin Rheometer Model CS-10 a 25 °C (taxa de cisalhamento: 0,8 1/s). Os resultados (média de 10 medições, n = 10) são mostrados na Tabela 10 e Figura 2, TABELA 10 Â invenção foi descrita com referência a certas modalidades preferidas; no entanto, deve ser compreendido que ela pode ser personificada em outras formas ou variações específicas destas sem divergir do seu espírito ou características essenciais. As modalidades descritas acima são portando consideradas de serem ilustrativas em todos os respeitos e não-restritivas, o escopo da invenção sendo indicado pelas reivindicações anexas em vez da descrição precedente.

REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Composição aquosa adequada para a administração of-tálmica tópica, caracterizada pelo fato de que compreende três ingredientes poliméricos tendo um efeito sinergístico sobre a viscosidade da composição em que os três ingredientes poliméricos são hidroxipropil metilcelulose e uma combinação de goma guar e um polímero de car-boxivinila; contanto que a composição não contenha cloreto de sódio ou ácido bórico.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente de goma guar é hidroxipropil guar.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero de carboxivinila é um polímero de ácido acrílico reticulado com sacarose de alila ou alilpentaeritritol.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os três ingredientes poliméricos estão presentes em uma relação de 1:1:1 a 3:3:3, e a concentração total dos três ingredientes poliméricos varia de 0,1 a 1 % (p/v).

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a concentração total dos três ingredientes poliméricos varia de 0,3 a 0,9 % (p/v).

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a concentração total dos três ingredientes poliméricos varia de 0,4 a 0,7 % (p/v).

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ingrediente selecionado do grupo consistindo em agentes tamponantes farmaceuticamente aceitáveis; conservantes; agentes de ajuste da tonicidade não-iônicos; tensoativos; agentes solubilizantes; agentes estabilizantes; agentes de intensificação do conforto; emolientes; agentes de ajuste do pH e lubrificantes.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um fármaco oftálmico.

9. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o fármaco oftálmico é selecionado do grupo consistindo em agentes anti-glaucoma; agentes anti-angiogênese; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatórios não-esteroidais e esteroidais; fatores do crescimento; agentes imunossupressores; e agentes anti-alérgicos.

10. Composição aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente de hidroxipro-pil metilcelulose; um polímero de carboxivinila; hidroxipropil guar; e manitol, em que a composição possui um pH de 6,5 a 7,5 e uma os-molalidade na faixa de 235 a 260 mOsm/kg e é para uso como uma lágrima artificial.