TWI336257B - Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers - Google Patents

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1336257 玖、發明說明： I：發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於眼用組成物。特別地，本發明係關於包 5 含3種聚合物組份且可局部投藥之眼用組成物。 t先前技術3 發明背景 使用聚合物成份來配製可局部投藥之眼用組成物已被 熟知。聚合物成份會典型地予以配製於散浮液組成物内， 10 俾以增加生理安定性、協助不可溶解成份維持散浮、或協 助不可溶解成份可容易重新分散。於溶液組成物内，聚合 物成份係典型地被使用來增加組成物之黏性。 許多聚合物已被使用來配製可局部投藥之眼用組成 物。此等聚合物係包含：纖維素聚合物[例如：羥丙基甲基 15 纖維素、羥乙基纖維素、及乙基羥基乙基纖維素]。此等聚 合物亦包含：合成聚合物[例如：羧基乙烯聚合物及聚乙烯 醇]。此等聚合物亦包含：多醣[例如：黃原膠、瓜耳膠、及 聚葡萄糖]。 聚合物組合亦已被使用於眼用組成物中。已知某些聚 20 合物組合可藉由協同作用來影響黏性，於某些情形中，甚 至可令一種液體轉變為一種膠體。例如：美國專利案編號： 4，136，173所揭露之數種眼用組成物係包含一種由黃原膠與 刺攘豆膠所構成之組合。 一種令一可局部投藥之眼用組成物達成標的黏性之方 5 法會涉及添加一種呈一足量之聚合物成份。然而，所欲通 常是令可局部投藥之眼用組成物配製最少量之聚合物添加 物。在使用最少量聚合物濃度及材料成本之下，一種由一 種或數種聚合物所構成之攙合聚合物系統可以顯著增加一 組成物之黏性及潤滑性。 I：發明内容：j 發明概要 本發明係針對包含3種聚合物組份之眼用組成物。本發 明組成物係包含：羥丙基曱基纖維素、以及一種選自該包 含下列組合群組之2種聚合物組合：瓜耳膠與一種羧基乙稀 聚合物、瓜耳膝與羥乙基纖維素、瓜耳踢與聚葡萄糖、羥 乙基纖維素與一種羧基乙烯聚合物、以及聚葡萄糖與一種 缓基乙婦聚合物。本發明組成物可供用為人工淚液，且亦 可供用以輸送眼用藥物。 本發月之主要發現是具有一種協同增進黏性作用之特 定3種聚合物組合。 圖式簡單說明 币丄囫係顯 ’、别之組成物1-8(實施例2)的黏度，此圖 也明由&丙基甲基纖維素、瓜耳膠、及錄乙稀聚合物所 構成，3種聚合物系統具有顯著之協同作用。 第2圖係顯示該由經丙基甲基纖維素、瓜耳膠、及敌基 稀聚。物所構成之3種聚合物系統於經丙基甲基纖維素： 二基乙稀聚合物之濃度比例是3:1:1且酸驗值是7.0 時♦合物總濃度對黏度之作用。 t 較佳實施例之詳細說明 除非另有指明，所有列述之成份濃度皆是以重量/體積 %t(%w/v)。 本發明眼用組成物是水性組成物，且係包含一種由3 種聚合物成份所構成之組合：羥丙基甲基纖維素 (HPMC )、以及一種選自該包含下列組合群組之2種聚合 物組合：瓜耳膠（"Guar")與一種羧基乙烯聚合物 (〃carbomer〃）、瓜耳膠(Guar)與羥乙基纖維素（"HEC")、瓜耳 膠(Guar)與聚葡萄糖(dextran)、羥乙基纖維素(HEC)與羧基 乙烯聚合物(carbomer)、以及聚葡萄糖(dextran)與羧基乙烯 聚合物（carb〇mer)e所有此等型態之聚合物皆為已知，且被 使用於眼用組成物内。所有此等型態之聚合物亦可商業購 買。 、 經丙基甲基纖維素（HPMC)可商業購買自：D〇w Chemical Company，商品名：Meth〇cel®。羥丙基甲基纖維素 (HPMC)有多種等級。本發明眼用組成物最佳是使用 Methocel E4M (HPMC 2910)，其數量平均分子量是大約 86,000道耳吞(dalton)。配製於本發明組成物之HpMC濃度 大致上是0.05-0.5%，較佳是0.3%。 瓜耳膠(Guar)係包含：瓜耳膠及瓜耳膠衍生物（例如： 瓜耳膠之羥丙基或羥丙基三氣化銨衍生物）。瓜耳膠及其衍 生物被描述於美國專利案編號：6,316,5〇6，該案在此以全 部揭露内容併入本案作為參考資料。為了應用於本發明之 1336257 目的，瓜耳膠(Guar)係包含未取代瓜耳膠及其取代衍生物β 瓜耳膠及其許多衍生物可商業購買自：Rhone_Poulenc (Cranbury, New Jersey) ' Hercules, Inc.(Wilmington, Delaware)、TIC Gum，Inc. (Belcamp，Maryland)。本發明組 5 成物較佳是使用一種羥丙基瓜耳膠衍生物（〃HP-Guar ")。配 製於本發明組成物之瓜耳膠（Guar)濃度大致上是0.01-0.2 %，較佳是0.1%。 適用於本發明之羧基乙烯聚合物亦被已知為 "carbomer 〃或羧基聚合伸甲基。羧基乙烯聚合物可商業購買 10 自：Noveon，Inc. (Cleveland，Ohio)，商品名是Carbopol®。

Carbopol聚合物是以丙烯酸為主之交聯聚合物。Carb〇p〇1 是以烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇來進行交聯。Carb〇p〇1 聚合物是經Ckjoo烷基丙烯酸酯改質且以烯丙基季戊四醇來 進行交聯之丙烯酸聚合物。就羧基乙烯聚合物（carbomer) 15而言，本發明組成物較佳是使用一種以烯丙基蔗糖或烯丙 基季戊四醇交聯丙稀酸之聚合物，此聚合物之商品名是 Carbopol®974P。配製於本發明組成物之羧基乙烯聚合物 (carbomer)濃度大致上是0.01-0.2 %，較佳是0.1%。 經乙基纖維素（HEC)可商業賭買自：Hercules Inc. 2〇 (Aqualon Division)之多種等級，其等係包含：Natrasol 250 LR、Natrasol 250 MR、及Natrasol 250 HR。就經乙基纖維 素(HEC)而言，本發明組成物較佳是使用NF等級之材料， 此等級之商品名是Natrasol 250 HR。配製於本發明組成物 之羥乙基纖維素(HEC)濃度大致上是0.05-0.5 %，較佳是 8 1336257 0.1-0.2 %。 聚葡萄糖(dextran)可商業購買自：Amresco之多種等 級’其等係包含：Dextran 5、10、20、40、70、110、500、 及2000。就聚葡萄糖(dextran)而言’本發明組成物較佳是使 5用Dextran70(NOC等級，乾燥粉末）。配製於本發明組成物 之聚葡萄糖(dextran)濃度大致上是0.01-0.2 %，較佳是〇.1 %。 本發明水性組成物係包含呈比例1:1:1-3:3:3(最佳是 3:1:1)之3種特定聚合物成份，其中該列述比例之第1項是羥 10丙基甲基纖維素(HPMC)數量，該列述比例之第2及第3項則 分別是其他兩種聚合物之數量。3種聚合物成份之總濃度必 須落在0.1-1%之範圍内，較佳是0.3-0.9%，最佳是0.4-0.7%。 除了 3種所需聚合物成份之外，本發明水性組成物可以 包含其他賦形劑成份。例如：本發明組成物可以包含一種 15或數種藥學上可接受之緩衝劑、防腐劑（包含防腐佐劑）、非 離子性調節劑、界面活性劑、助溶劑、安定劑、舒適增進 劑、軟化劑、酸鹼值調節劑、及/或潤滑劑。除了該包含一 種防腐劑之組成物可包含聚合物防腐劑之外，本發明水性 組成物較佳是不包含任何一種除了由3種上述特定聚合物 20 成份所構成之協同組合之外的聚合物成份。當本發明組成 物於3種5«-合物中包含一種敌基乙稀聚合物(carbomer)時， 本發明組成物必須不包含任何一種離子性調節劑（例如：氯 化鈉）或其他的離子性賦形劑（例如：硼酸），這是因為此等 成份對組成物黏度具有一種顯著不利之作用。 9 本發明組成物之酸鹼裣範圍是5-9，較佳是6.5-7.5，最 佳是6.9-7.4。當本發明組成物於3種聚合物中包含一種羧基 乙稀聚合物(carbomer)時，本發明組成物之配製重點是必須 不超過標的酸驗值。當包含緩基乙烯聚合物(carbomer)之組 5 成物超過標的酸鹼值時，迅即添加調降酸鹼值之酸(例如： 氫氣酸)會抵消協同增進黏度。即使是相當少量之酸或鹽（大 約0.005%)皆對包含叛基乙浠聚合物(carbomer)之組成物黏 度具有顯著影響。 本發明組成物大致上具有一滲透壓範圍是220-320微 10 莫耳溶質/公升公斤（mOsm/kg)，較佳之滲透壓範圍是 235-260微莫耳溶質/公升公斤（mOsm/kg)。 本發明水性組成物適合供用為舒緩眼睛乾燥之人工淚 液。可選擇地，本發明組成物亦可供用為一種眼藥載劑。 適合配製於本發明組成物之眼用藥物係包含（但不限制 15 於）··抗青光眼藥劑（例如）：乙型阻斷劑[其包含：滴目露 (timolol)、貝特舒(betaxolol)、樂貝舒(lev〇betaxolol)、卡滴 露(carteolol)]、縮曈劑[包含：毛果芸香驗(pilocarpine)]、碳 酸酐抑制劑、前列腺素、血清素增進劑、毒繩驗(muscarin)、 多巴胺增進拮抗劑、腎上腺素增進拮抗劑[包含：亞普克尼 20 汀Opraclonidine)及布里蒙汀(brimonidine)]、抗血管新生藥 物劑、抗感染藥劑（其係包含）:昆諾(quinolones)[例如：赛普 樂辛（ciprofloxacin)]、以及胺基糖答[例如：妥布黴素 (tobramycin)及健他黴素(gentamycin)]、非類固醇及類固醇 抗發炎藥劑[例如：舒普樂芬（suprofen) '戴可樂芬 10 (diclofenac)、克多炎(ketorolac)、瑞美莎隆(rimexolone)、四 氫甲狀腺素]、抗過敏藥劑（包含:歐樂培丁(〇l〇patadine)。本 發明組成物亦可包含眼用藥物組合’（例如）由下列所構成之 組合：（i)一種選自包含貝特舒(betaxolol)及滴目露(timolol) 5群組之乙型阻斷劑、以及(ii)一種選自該包含下列群組之前 列腺素·樂通前列腺素(latan0pr0St)、15-縮酮-樂通前列腺 素（15-keto- latanoprost)、青服前列腺素(travaprost)、及異 丙基烏諾前列酿I。於一陽離子藥物之情形中，羧基乙烯聚 合物及/或其他配方成份之藥學性質及數量必須加以調 10整’俾使竣基乙烯聚合物與陽離子藥物之間的交互作用降 至最低。眼用藥物較佳是一種中性或帶負電荷藥物。 雖然配製於本發明組成物之藥物數量可以是任何一種 具有治療效用之數量，且可以視多項因素（包含選定藥物之 藥學性質及效力）而定，然而藥物總濃度大致上是大約5%或 15 更低。 本發明組成物較佳是配製成諸等可於眼睛投藥時不會 進行相轉變為一膠體之溶液。下列實施例所闡釋之本發明 組成物於眼睛投藥時皆不會凝膠。 下列實施例係更進一步闡述多種本發明具體例，但並 20不意欲以任一具體例來限制本發明範疇。 實施例 |紅例1 ·人工淚液組成物 表1顯示一種本發明人工淚液之代表配方。 11 1336257 表1 成份 濃度(％w/w) HPMC 2910 0.3 HP-Guar 0.1 Carbopol 974P 0.1 甘露醇 4.0 氫氧化鈉/氫氣酸(NaOH/HCl) 調整至酸鹼值7.0 純水 添加至100 表1所顯示之組成物可使用至少2種方法來進行配製。 一種方法係包含:緩慢添加下列成份、然後以下列順序攙合 入加熱至70-80°C純水（大約是所欲批次體積之80%):甘露 5 醇、HPMC 2910、Carbopol 974P、及HP-Guar(個別之成份 於添加之前皆必須等待前一項成份已充分攙合），其後以1N 氫氧化鈉（NaOH)調整酸鹼值，然後添加其餘數量之純水。 其後組成物進行121°C高壓滅菌3〇分鐘’接續於室溫下以持 續攪拌來進行冷卻。 10 表1所顯示之組成物可使用一種下述之可選擇方法來 進行配製。將加熱至70-80°C純水（大約是所欲批次體積之 6〇%)添加入第一容器中，其後接續攙合甘露醇、HPMC 2910、Carbopol 974P、及，個別之成份於添加之前皆必須 等待前一項成份已充分攙合。所產生之組成物進行121°C高 15 壓滅菌30分鐘，其後容許該組成物（"HPMC/Carbopol組成物 ")於室溫下以持續攪拌來進行冷卻。將純水（大約是所欲批 次體積之30%)添加入另一容器中’其後攙合HP-Guar。以1N 氫氧化鈉（NaOH)調整酸鹼值9，所產生之組成物進行121°C 高壓滅菌30分鐘，其後容許該組成物（"HP-Guar組成物〃)於 12 1336257 實施對黏度之協同作用（k丙基甲基纖維素+羥乙基纖維素+ 瓜耳膠(HPMC+HEC+Guar);羥丙基甲基纖維素+羥乙 基纖維素+羧基乙烯聚合物(HPMC+HEC+Carbomer》 配製表3所顯示之組成物，並以下列方法來測定其黏 5度：使用-布氏錐板式黏度計（Brookfield cone/plate viscometer) ’以編號42之錐板組合(30 i"pm，25。〇測定低黏 度樣品，以編號52之錐板組合(3 rpm , 25。〇測定高黏度樣 品（黏度超過20 cps)。兩位技術人員係個別製備指定樣品及 測定黏度數值（就一位技術人員而言，樣品數(n)=1)。各組 10 結果平均值顯示於表3。 表3 組成物(％w/v) 成份 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 甘露醇 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 HPMC 2910 — 0.3 一 — - 0.3 — —— 0.3 0.3 HP-Guar — - 0.1 — — 0.1 0.1 Carbopol 974P — - -- 0.1 一 —— ·· 0.1 0.1 Natrasol 250HR - — — — 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 氫氧彳撕氫氣 哪aOH/Hd) 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 鹼值 7.0 調整 至酸 驗值 7.0 調整 至酸 鹼值 70 調整 至酸 鹼值 7D 純水 添加 至100 添加 至100 添加 f 100 添加 $100 添加 至100 添加 至100 添加 至1Ό0 添加 至100 添加 $ 1〇〇 添加 $ 1ΠΠ 黏度(cps) 1.0 8.0 5.2 465.9 3.0 27.7 10.9 642.0 62.8 2ΰΧυυ 1300. 5 實質協同性 @ -- ~ - — 一 — Yes Yes 實質協同性合餘_咖和計，實質朗轉代表超過該 --*--1-1__I__|__·· — — Yes 14 15 1336257 實施全11:對黏度缺乏協同彳乍用（聚乙烯醇+軟骨膠硫酸鹽+ 聚乙稀"比<»各阔） 配製表4所顯示之組成物，並以下列方法來測定其黏 度·使用 布氏錐板式黏度計（Brookfield cone/plate 5 viscometer)，以編號42之錐板組合(3〇 rpm，25。〇測定低黏

度樣品，以編號52之錐板組合(3 rpm，25«c)測定高黏度樣 品(黏度超過20 cps)。兩位技術人員係個別製備指定樣品及 測定黏度數值（就一位技術人員而言，樣品數(n)=1)。各組 結果平均值顯示於表4。Airvol 523S是一種可商業購買之聚 10乙烯醇聚合物。軟骨膠硫酸鹽是一種可商業購買之聚合 物。K90是一種可商業購買之聚乙烯吡咯酮聚合物。 表4

組成物(％w/v) 成份 19 20 21 22 23 24 25 26 甘露醇 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 聚乙烯醇(PVA) (Airvol 523S) — 0.2 一 — 0.2 0.2 — 0.2 軟骨膠硫酸鹽 — — 0.2 - 0.2 — 0.2 0.2 聚乙烯吡咯酮 PVP(K90) - - ~ 0.2 - 0.2 0.2 0.2 氫氧化納/氫氣 酸(NaOH/HCl) 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 純水 添加至 100 添加至 100 添加至 1⑻ 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 黏度(cps) 1.0 1.5 1.3 1.4 1.7 1.9 1.8 2.3* 實質協同性 @ * ife Λϊ.Ι K.l /JiL I3fc OF — - — - ~ - No 實質協同‘土@=上巧種單一刼合物溶液之黏度總和計，實質協同性係代表超過該 總和之150% 15 15 1336257

對黏度缺乏協同作用(聚乙稀醇+軟骨膠硫酸鹽+缓基乙 稀聚合物，聚乙稀醇+¾乙稀対酮+叛基乙稀聚合 物；軟骨膠硫酸鹽+聚乙烯。比咯_+羧基乙烯聚合物） 配製表5所顯示之組成物，並以下列方法來測定其黏 5度：使用一布氏錐板式黏度計（Brookfield COne/plate viscometer)，以編號42之錐板組合(30 rpm，25。〇測定低黏 度樣品’以編號52之錐板組合(3 rpm，25。〇測定高黏产樣 品（黏度超過20 cps)。兩位技術人員係個別製備指定樣品及 測定黏度數值（就一位技術人員而言，樣品數(n)=1)。各組 10結果平均值顯示於表5。Airvol 523S是一種可商業購買之聚 乙稀醇聚合物。軟骨膠硫酸鹽是一種可商業購買之聚合 物。K90是一種可商業購買之聚乙烯„比咯酮聚合物。就聚乙 稀醇、軟骨膠硫酸鹽、及聚乙烯η比略酮而言，單一聚合物 溶液黏度可參見表4之實施例20-22。 !5 表5 組成物(％w/v) 成份 27 28 29 30 31 32 33 甘露醇 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 聚乙稀醇(PVA) (Airvol 523S) 一 0.2 — — - 0.2 0.2 軟骨膠硫酸鹽 - — 0.2 一 0.2 0.2 — 聚乙烯吡咯酮 PVPOC90) - 一 - 0.2 0.2 ~ 0.2 Carbopol 974P 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 氫氧化鈉/氫氯酸 (NaOH/HCl) 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸驗值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 調整至 酸鹼值 7.0 純水 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 黏度(Cps) 441.6 323.8 12.7 N/A1 16.72 14.2 N/A1 實質協同性@ 一 — — — — No No

16 1 聚乙烯吡哈酮(PVP)與Carbopol 974P二者不相容一可觀測到沉澱物 2 溶液配製是以下列特定順序攙合:甘露醇、軟骨膠硫酸鹽、聚乙烯吡咯酮 (PVP)、羧基乙烯聚合物(Carbopol 974P)。 實質協同性@=以3種單一聚合物溶液之黏度總和計，實質協同性係代表超過該 20 總和之150% 1336257 對黏度之協同作用〇至丙基甲基纖維素+羥乙基纖維素+ 瓜耳膠(HPMC+HEC+Guar);經丙基甲基纖維素+經乙 基纖維素+羧基乙烯聚合物(HPMC+HEC+Carbomer)) 配製表6所顯示之組成物，並以下列方法來測定其黏 5度：使用一布氏錐板式黏度計（Brookfield cone/plate viscometer)，以編號42之錐板組合(30 rpm，25。〇測定低黏 度樣品，以編號52之錐板組合(3 rpm，25。〇測定高黏度樣 品（黏度超過20 cps)。兩位技術人員係個別製備指定樣品及 測定黏度數值（就一位技術人員而言，樣品數(n)=1)。各組 鲁 10 結果平均值顯示於表6。

實質協眺m合物鎌 實施例7:聚合物比例對黏度之作用

聚合物比例對黏度之作用是藉由製備包含3種呈 1土3-3:3:3特定聚合物比例之組成物來進行測定。組成物顯 示如表7。黏度測定是使用一部B〇hlin流變儀（型號:cs. 17 1336257 以25°C剪切速率=0.8 l/s)。兩位技術人員係個別製備指定樣 品及測定黏度數值（就一位技術人員而言，樣品數(n)=1〇)。 各組結果平均值顯示於表7。 表7 組Θ 良物(％w/v) 成份 44 45 46 47 48 甘露醇 4.0 4.0 4.0 4.0 j 4.0 HPMC 2910 0.1 0.1 0.1 0.3 0.3 HP-Guar 0.1 0.1 0.3 0.1 0.3 Carbopol 974P 0.1 0.3 0.1 0.1 0.3 氫氧化鈉/氫氦酸 (NaOH/HCl) 調整至酸 鹼值7.0 調整至酸 鹼值7.0 調整至酸 鹼值7.0 調整至酸 鹼值7.0 調整至酸 驗值7 0 純水 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 添加至 100 聚合物比例 HPMC:Carbopol:HP-Guar 1:1:1 1:1:3 1:3:1 3:1:1 3:3:3 黏度(cps)[標準差] 2865 Γ7001 8450 【16551 101950 [28901 ~3660~~ Π411 145000 Γ14141 5 宜座旦:鹽對包含羧基乙烯聚合物組合之黏度的作用

配製表8所顯示之組成物，並測定添加鹽（氣化鈉(NaC1)) 對黏度的影響。個別之樣品黏度測定是使用一布氏錐板式 黏度計（Brookfield cone/plate viscometer)之編號52錐板組 合(3 rpm，25°C)。結果顯示於表8。 10 表8 组成物(％w/v) 成份 實施例1 X Y Z AA 甘露醇 4.0 4.0 4,0 4.0 4.0 HPMC 2910 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 Carbopol 974P 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 HP-Guar 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 氯化鈉(NaCl) 0 0.001 0.005 0.01 0.05 氫氧化納/氫氣酸 (NaOH/HCn 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸驗 值7,0 調整至酸鹼 值7 0 純水 添加至100 添加至100 添加至100 添加至100 添加至100 黏度(cps) 1569 1382 774 608 202 18 1336257 硼酸對包含羧基乙烯聚合物組合之黏度的作用 配製表9所顯示之組成物，並測定添加棚酸對點度的影 響。個別之樣品黏度測定是使用一布氏錐板式黏度計 (Brookfield cone/plate viscometer)之編號 52 錐板組合（3 5 rpm，25°C)。結果顯示於表9。 表9 組成物(％w/v) 成份 實施例1 X Y Z AA 甘露醇 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 HPMC 2910 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 Carbopol 974P 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 HP-Guar 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 硼酸 0 0.001 0.005 0.01 0.05 氫氧化納/氫氣 酸(NaOH/HCl) 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸鹼 值7.0 調整至酸鹼 值7.0 純水 添加至100 添加至100 添加至100 添加至100 添加至100 黏度(cps) 1250 1035 682 531 172 實施例10:聚合物總濃度對黏廇的影鑒 評估聚合物總濃度對包含HPMC 2910、HP-Guar、及 Carbopol 974P組合之組成物黏度的作用是使用5種只包含 · 10 三種特定聚合物、甘露醇、及純水之組成物。於個別之組 成物中’組成物係包含4.0%(w/w)之甘露醇，且調整酸鹼值 至7.0。在聚合物比例維持定值3:1:1(HPMC:HP-Guar:

Carbopol)之下’聚合物總濃度範圍是o.i-i.o。黏度測定是 使用一部Bohlin流變儀（型號:CS-10)以25°C剪切速率=0.8 15 ^)。測定結果（以10個量測值平均’樣品數(n)=10)係顯示 於表10及第2圖。 · 19 1336257 •表ίο 聚合物總濃度 黏度(cps) 0.1 48 ^~~ 0.25 83 ^^ 0.5 3087 s 〜 0.75 21,099 ^s 1.0 44,064 雖然本發明參照某些較佳具體例來做說明’然而必須 瞭解的是本發明亦可以在不偏離本發明精義或基本特徵之 下’以其他特定形式或此等之變異形式來做為具體例。因 5 此就所有的考量而言，上述具體例是闡釋本發明且不會限 制本發明範疇，本發明範疇是以檢附申請專利範圍而非上 述說明來予以界定。 【阖式簡單說明】 第1圖係顯示個別之組成物1-8(實施例2)的黏度，此圖 10 證明由羥丙基甲基纖維素、瓜耳膠、及羧基乙烯聚合物所 構成之3種聚合物系統具有顯著之協同作用。 第2圖係顯示該由羥丙基甲基纖維素、瓜耳膠、及綾基 乙烯聚合物所構成之3種聚合物系統於羥丙基甲基纖維素: 瓜耳膠：羧基乙烯聚合物之濃度比例是3:1:1且酸鹼值是7.0 15 時聚合物總濃度對黏度之作用。 【圖式之主要元件代表符號表】 (無) 20

Claims (1)

1. -1-2111463 專利申凊案申請專利範圍修正本 修正日期：99年8月 申請專利範圍： 丄月2严响正本 • . 種適合用以局部眼用投藥之水性組成物，其包含3種 對該組成物黏度具有協同作用之聚合物成份，其中該3 種聚合物成份是於〇.〇5_〇·5%(λν/ν)之濃度範圍的羥丙基 5 甲基纖維素、以及一選自包含下列組合的群組之2種聚 合物組合.瓜耳膠與一羧基乙烯聚合物、瓜耳膠與羥乙 基纖維素、瓜耳膠與聚葡萄糖、羥乙基纖維素與一羧基 乙烯聚合物、以及聚葡萄糖與一羧基乙烯聚合物，但有 條件是，設若該組成物包含一羧基乙烯聚合物時，該組 10 成物不包含氣化鈉或細复，且更進-步有條件是，該組 成物黏度係超過3種單一聚合物組成物之黏度總和之 150%’該3種聚合物分別僅含該3種聚合物成份之一者。 2.如申咕專利範圍第i項之組成物，其中該瓜耳膠成份是 經丙基瓜耳膠。 15 3.如中凊專利範圍第}項之組成物，其中該縣乙稀聚合 物疋以一以烯丙基蔗糖或彿丙基季戊四醇交聯丙烯酸 之聚合物。 4.如申4專利範圍第丨項之組成物，其中該3種聚合物成份 之總濃度是0.1-l%(w/v)。 20 5.如申凊專利範圍第4項之組成物，其中該3種聚合物成份 之總濃度是0.3-0.9%(w/v)。 6. 如申凊專利範圍第5項之組成物，其中該3種聚合物成份 之總濃度是0.4-0.7%(w/v)。 7. 如申凊專利範圍第丨項之組成物，其又包含—種成份是 21 選自該包含下列物質之群組：藥學上可接受之緩衝劑、 防腐劑（包含防腐佐劑）、非離子性調節劑、界面活性劑、 助溶劑、安定劑、舒適增進劑、軟化劑、酸驗值調節劑、 及/或潤滑劑。 8·如申請專職㈣1項之纽成物，其又包含-種眼用藥 物。 9. 如申請專利範圍第8項之,组成物，其”眼用藥物是選 自該包3下列物質之群組：抗青光眼藥劑、抗血管新生 藥劑、抗絲藥劑、非_醇及_醇抗發炎藥劑、生 長激素、免疫抑制劑，及抗過敏藥劑。 10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中㈣基甲基_ 素之濃度為0·3 w/v%或以下；缓基乙烯聚合物若存在， 其濃度為G.l w/v %或以下；瓜耳膠若存在，其濃度為 0·01-0·2 Wv % ;紅基纖維素若存在，其濃度為〇… w/v % ;聚葡萄糖聚合物若存在，其濃度為Q抓〇 2 _ %。 U·如申=專利範圍第i項之組成物，其中細基甲基纖維 素之濃度為0_3 w/v%;縣乙稀聚合物若存在，其濃产 為0.1 W/V % ;瓜耳膠若存在，其濃度為0.01-0.2 w/v % ; 羥乙基纖維素若存在，其濃度為〇.l-〇.2w/v%;聚葡萄 糠聚合物若存在’其濃度為0.01-0.2 w/v%。 Π.—種適合用以局部眼用投藥之水性組成物，其包含3種 對該組成物黏度具有協同作用之聚合物成份，其中該3 種聚合物成份是於〇.〇5_〇 5%(w/v)之濃度範圍的經丙基 1336257 曱基纖維素、以及一遠自包含下列組合的群組之2種聚 合物組合：瓜耳膠與羥乙基纖維素、瓜耳膠與聚葡萄 糖，但有條件是，該組成物黏度係超過僅分別含3種聚 合物成份之一的3種單一聚合物組成物之黏度總和之 5 150%。 13. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該瓜耳膠成份是 羥丙基瓜耳膠。 14. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該3種聚合物成 份之總濃度是0.1 -1 %(w/v)。 10 15.如申請專利範圍第12項之組成物，其中該3種聚合物成 份之總濃度是0.4-0.7%(w/v)。 16. 如申請專利範圍第12項之組成物，其又包含一種眼用藥 物。 17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該眼用藥物是選 15 自該包含下列物質之群組：抗青光眼藥劑、抗血管新生 藥劑、抗感染藥劑、非類固醇及類固醇抗發炎藥劑、生 長激素、免疫抑制劑，及抗過敏藥劑。 18. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中羥丙基曱基纖維 素之濃度為0.3 w/v %或以下；瓜耳膠若存在，其濃度為 20 0.01-0.2 w/v % ;羥乙基纖維素若存在，其濃度為0.1-0.2 w/v % ;聚葡萄糖聚合物若存在，其濃度為0.01-0.2 w/v %。 19. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中羥丙基曱基纖維 素之濃度為0.3 w/v %;瓜耳膠若存在，其濃度為0.01-0.2 23 1336257 w/v%;羥乙基纖維素箬存在，其濃度為〇 1〇 2 ; 聚葡萄糖聚合物若存在，其濃度為001_02w/v%。 20. —種將一種組成物用於製造一用以減輕眼睛乾燥之藥 . 劑的用途，該組成物係包含3種對該組成物黏度具有協 5 同作用之聚合物成份，其中該3種聚合物成份是於 0.05-0.5%(w/v)之濃度範圍的羥丙基甲基纖維素、以及— 選自包含下列組合的群組之2種聚合物組合：瓜耳膠與 一羧基乙烯聚合物、瓜耳膠與羥乙基纖維素、瓜耳膠與 聚葡萄糖、羥乙基纖維素與一羧基乙烯聚合物、以及聚 馨 to萄糖與一缓基乙聚合物，但有條件是，設若該组成 物包含一羧基乙烯聚合物時，該組成物不包含氯化鈉或 硼酸’且更進一步有條件是，該組成物黏度係超過僅分 別含3種聚合物成份之一的3種單一聚合物組成物之黏 度總和之150%。 15 21·如申請專利範圍第20項之用途，其中該瓜耳膠成份是羥 丙基瓜耳膠。 22.如申請專利範圍第20項之用途，其中該羧基乙烯聚合物 ® 是以一以烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯丙烯酸之 聚合物。 20 23.如申請專利範圍第20項之用途，其中該3種聚合物成份 是以1:1:1-3:3:3之比例存在，且該3種聚合物成份之總濃 度是〇.l-l%(w/v)。 24.如申請專利範圍第23項之用途，其中該3種聚合物成份 之總濃度是0.3-0·9%(\ν/ν)。 24 1336257 .如申請專職圍第24項之賴，其中初種聚合物成份 之總濃度是〇.4-〇.7%(w/v；)。 26. 如申請專利範圍第2G項之用途，其中該組成物主要是由 經丙基甲基纖維素、—缓基乙稀聚合物、經丙基瓜耳 膠、及甘露醇所構成，其中該組成物具有酸鹼值6 5.75 且有-渗透壓範圍是235•微莫耳溶質/ 斤 (mOsm/kg)。 A 27. 如申請專利範圍第2〇 …人… 奴用途其又包含-種成份是選 自该包含下列物質之群組：藥學， 助溶劑、紋劑、^非㈣劑、界祕性劑、 及/或潤滑劑。增進劑、軟化劑、酸驗值調節劑、 :請專利範圍第，項之用途，其又包含一種眼用藥 15 = 項之用途’其中該眼用藥物是選自 劑、抗感染_ = ^_ 新生藥 激素、免疫抑_ ^酵及翻醇抗發炎藥劑、生長 20 25 30.如申請專利範圍第"過敏樂劑。 之濃度為0.3 之用途’其中經丙基甲基纖維素 濃度為以下；聽乙稀聚合物若存在，其 ;瓜耳膠若存在，其濃度為 存在，其濃度為ο.1-0·2 %。 鬏合物若存在，其濃度為0.01-0.2 w/v 25 1336257 31.如申請專利範圍第20項’之用途，其中羥丙基甲基纖維素 之濃度為0.3 w/v %;羧基乙烯聚合物若存在，其濃度為 0.1\\^%;瓜耳膠若存在，其濃度為0,01-0.2一/¥°/〇; 羥乙基纖維素若存在，其濃度為0.1-0.2 w/v % ;聚葡萄 5 糖聚合物若存在，其濃度為0.01-0.2 w/v %。

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