ES2206965T3 - Composiciones oftalmicas que contienen polimeros de galactomanana y borato. - Google Patents
Composiciones oftalmicas que contienen polimeros de galactomanana y borato.Info
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Abstract
La invención se refiere a composiciones oftálmicas que contienen una cantidad de gelificante de una combinación de polisacáridos de galactomanan y boratos. Las composiciones gelifican total o parcialmente cuando se administran al ojo. La presente invención se refiere también a procedimientos para administración tópica oftálmica de las composiciones a los ojos.
Description
Composiciones oftálmicas que contienen polímeros
de galactomanana y borato.
La presente invención se refiere a la utilización
de adyuvantes en composiciones oftálmicas tópicas. En particular, la
presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden polímeros de galatomanana en combinación con boratos, y
a procedimientos para la administración controlada de agentes
farmacéuticamente activos a pacientes, en las que las composiciones
se administran en forma de líquidos que se espesan para formar geles
al efectuar la instilación en el ojo. La transición de líquido a
gel es debida principalmente a los cambios del pH y de la
concentración iónica.
Las composiciones oftálmicas tópicas han tomado
la forma de líquidos, pomadas, geles e implantes. Las composiciones
líquidas para una instilación en forma de gotas de agentes
farmacéuticamente activos al ojo proporcionan una administración
fácil, pero no siempre proporcionan una cantidad de dosificación
precisa, ya que porciones de líquido son expulsadas con frecuencia
al parpadear durante la administración o se drenan por el lagrimal
a la vía de paso nasal. Las pomadas y geles, que permanecen
normalmente en el ojo durante más tiempo que un líquido y por tanto
proporcionan una administración más precisa, interfieren con
frecuencia con la visión del paciente. Hay también disponibles
implantes oculares, tanto bioerosionables como no bioerosionables, y
permiten una administración menos frecuente del fármaco. Los
implantes, sin embargo, requieren una preparación compleja y
detallada y son frecuentemente molestos para el usuario. Un
problema adicional con los implantes no bioerosionables consiste en
que se deben extraer después de su utilización. Las patentes U.S.
nº 4.136.173 (Pramoda, et al.) y nº 4.136.177 (Lin, et
al.) dan a conocer la utilización de composiciones terapéuticas
que contienen goma de xantano y goma de algarrobilla que se
administran en forma líquida mediante instilación. Dichas
divulgaciones describen un mecanismo de transición de líquido a gel
que implica un cambio de pH. Los geles sensibles al pH, tales como
carbómeros, xantano, gellán y los anteriormente descritos, necesitan
ser formulados a, o por debajo del pKa de sus grupos ácidos
(típicamente a un pH de aproximadamente 2 a 5). Las composiciones
formuladas a un pH bajo, sin embargo, son irritantes para el ojo.
La patente U.S. nº 4.861.760 (Mazuel, et al.) da a conocer
composiciones oftálmicas que contiene goma de gellán, las cuales se
administran al ojo en forma de líquidos no gelificados y en forma
de gel después de la instilación debido a un cambio de la
concentración iónica. Dichos sistemas no implican la utilización de
pequeñas moléculas reticulantes, sino que en lugar de ello
proporcionan características de gel debido a su autorreticulación
durante los cambios de las condiciones iónicas. Se dan a conocer
geles que implican la reticulación de polisacáridos con boratos
para su utilización como fluidos de fracturación para pozos en las
patentes U.S. nº 5.082.579, nº 5.144.590 y nº 5.160.643. Dichas
patentes describen la utilización de boratos y polisacáridos para
la excavación de pozos de petróleo industriales.
La utilización oftálmica de los sistemas líquidos
gelificantes actuales presentan algunos inconvenientes. Por
ejemplo, los polímeros naturales, tales como la goma de xantano,
presentan el inconveniente de una variabilidad de lote a lote debida
a variaciones de la fuente y/o a controles de preparación limitados
durante el tratamiento. Dichas variabilidades causan cambios
indeseables importantes de las propiedades del compuesto, tales
como características de gelificación variables. Los sistemas
termogelificantes, tales como los copolímeros de bloques de
poli-óxido de etileno/poli-óxido de propileno (“PEO/PPO”) pierden
agua con el fin de formar geles, y por consiguiente dan como
resultado geles turbios. Los sistemas gelificantes basados en una
combinación de poli-alcohol vinílico
``(PVA'')-borato necesitan ser formulados a pH bajo,
y por tanto, pueden causar una irritación ocular al efectuar la
instilación. Otros sistemas gelificantes plantean problemas de
viscosidad, rehidratación e inestabilidad del punto de niebla
asociados con la esterilización en autoclave.
En la patente U.S nº 4.255.415 (Sukhbir et
al.) se ha dado a conocer la reticulación de
poli-alcohol vinílico con boratos. Dichas
composiciones consisten en geles preformados, y por tanto son
difíciles de dispersar. La publicación WIPO nº WO 94/10976
(Goldenberg et al.) da a conocer un sistema de administración
de PVA-borato de bajo pH que experimenta una
transición de líquido/gel. Dicho sistema presenta el inconveniente,
sin embargo, de efectos gelificantes limitados, y únicamente a
ciertas concentraciones de PVA que dependen del peso molecular del
PVA utilizado. Además, puesto que los sitios de reticulación son
ilimitados con dicho sistema, una gelificación local fuerte al
efectuar la adición de la base ha limitado su preparación, y por
tanto, se ha incluido probablemente polivinilpirrolidona en dichas
composiciones para superar el inconveniente. El nuevo sistema
gelificante de la presente invención no presenta la limitación
anteriormente mencionada.
La presente invención se refiere a composiciones
oftálmicas tópicas que comprenden polímeros de galactomanana y
compuestos de borato que proporcionan una administración controlada
de un fármaco al ojo. La invención se basa en un nuevo sistema
gelificante que comprende un polisacárido de galactomanana y un
agente reticulante basado en borato que forma un gel con aumentos
del pH y de la concentración iónica. En este nuevo sistema, los
bisdiol-boratos se reticulan con los grupos diol
cis de los restos de azúcar del polisacárido. Las
composiciones se administran en forma de líquidos o de líquidos
parcialmente gelificados (en lo sucesivo, “líquidos”) que se
espesan para formar geles al efectuar la instilación al ojo.
Alternativamente, las composiciones pueden no contener ningún agente
farmacéuticamente activo, y se pueden administrar al ojo para
lubricación o para complementar las lágrimas en el tratamiento, por
ejemplo, del síndrome del ojo seco.
El sistema gelificante de
galactomanana-borato de la presente invención
presenta varias ventajas sobre otros sistemas gelificantes. Una
ventaja consiste en que las composiciones de la presente invención
son soluciones transparentes y el gel resultante es asimismo
transparente como el cristal. Mientras que otros sistemas se pueden
volver opacos o turbios al efectuar la instilación, el gel
transparente como el cristal de la presente invención proporciona
una mayor claridad de visión al ojo tratado. Las composiciones de la
presente invención se pueden formular a un pH de ligeramente ácido
a neutro y necesitan únicamente un pequeño cambio de pH para
activar la gelificación (es decir, aproximadamente de 0,5 a 1,0
unidades de pH). Esta característica minimiza una posible irritación
del ojo que resulta de una exposición ácida, tal como la que puede
resultar con otros sistemas sensibles al pH que necesitan un cambio
de pH de aproximadamente 2,4 a aproximadamente 4,4 unidades de pH
(es decir, se formulan con un pH de aproximadamente 3 a 5). Los
polímeros de galactomanana son asimismo estables al calor y no
presentan ningún punto de niebla incluso durante las condiciones de
tratamiento en autoclave. Como tales, los problemas de viscosidad y
de rehidratación que resultan del aumento de escala del lote, tales
como los que existen con los sistemas de polímeros de PVA y
carbómeros, no están presentes con las composiciones que contienen
polímeros de galactomanana de la presente invención.
Los polisacáridos de galactomanana son no iónicos
y, en combinación con boratos a un pH de ácido a neutro, son
asimismo esencialmente no iónicos. Por tanto, el sistema polimérico
es completamente compatible con fármacos aniónicos, neutros y
catiónicos. Además, la eficacia conservante de los agentes de
conservación no queda comprometida por la presencia del polímero.
Típicamente, la eficacia del cloruro de benzalconio u otros agentes
de conservación catiónicos queda comprometida con polímeros
aniónicos, tales como gellán y carragenina, y puede ser necesario,
por tanto, un exceso de agente de conservación en dichos sistemas.
Los aumentos de la concentración de agentes de conservación pueden
aumentar asimismo la irritación y la toxicidad de la
composición.
El sistema gelificante de
galactomanana-borato de la presente invención
presenta otras ventajas. Los polímeros de galactomanana presentan un
peso molecular relativamente bajo y son por tanto fáciles de
preparar y de aumentar de escala. Los polímeros de galactomanana
están asimismo fácilmente disponibles y se han utilizado en
productos de alimentación y de aseo personal, de tal modo que se
considera que los polímeros son seguros. Además, el control o la
manipulación de las características de gelificación de las
composiciones gelificantes de galactomanana-borato
de la presente invención es relativamente sencillo en comparación
con los sistemas de la técnica anterior. Las propiedades
gelificantes de otros sistemas poliméricos individuales, tales como
ionómeros, p.ej., gellán y carrageninas, y termogeles, p.ej.
poloxaminas y polaxómeros, están asociadas típicamente con el peso
molecular y con el número de grupos funcionales de los polímeros.
Así, con el fin de cambiar el punto de gel o el grado de
gelificación de dichos sistemas de la técnica anterior, sería
necesario modificar el polímero de base - una actividad prolija. En
contraste con ello, manipulando simplemente la relación de borato a
galactomanana en las composiciones de la presente invención, hay
disponible una amplia gama de características gelificantes con el
fin de ajustar cuidadosamente las composiciones a los requisitos
previstos (véanse las Figuras 1 y 2). Además, tal como se ilustra en
la Figura 3, las galactomananas de la presente invención (p.ej.,
goma de guar) muestran una uniformidad gelificante y una
reproducibilidad excelentes, aunque se varíe el tipo o la fuente de
la galactomanana.
Todavía están presentes otras ventajas en las
composiciones de la presente invención. Las composiciones de
polímero de galactomanana y de reticulante basado en borato de la
presente invención son líquidas y, por tanto, fáciles de dispersar.
Algunos sistemas gelificantes, tales como la goma de gellán, tal
como se da a conocer en la patente U.S. nº 4.861.760 (Mazuel et
al.), son tixotrópicos, los cuales pueden necesitar una
agitación para aumentar la fluidez y la facilidad de administración.
Las composiciones de la presente invención contienen una
concentración relativamente baja de galactomanana (aproximadamente
del 0,2 al 0,5%) en comparación con algunos sistemas
termogelificantes, tales como los copolímeros de bloques de PEO/PPO,
que requieren concentraciones muy elevadas. Concentraciones
inferiores del polímero gelificante proporcionan una toxicidad
potencial inferior y una facilidad de conservación frente a una
contaminación microbiana sobre sistemas con concentraciones
superiores.
La utilización de la presente invención para la
preparación de un medicamento consiste en la administración tópica
de las composiciones que contienen
galactomanana-borato de la presente invención.
La presente invención se refiere asimismo a
procedimientos de esterilización de las galactomananas que implican
un tratamiento en autoclave.
La Figura 1 es una representación gráfica que
ilustra las características gelificantes de diversas
concentraciones de goma de guar en presencia de borato, en función
del pH.
La Figura 2 es una representación gráfica que
ilustra las características gelificantes de diversas
concentraciones de borato en presencia de goma de guar, en función
del pH.
La Figura 3 es una representación gráfica que
ilustra la uniformidad de las características gelificantes de tres
tipos/fuentes diferentes de goma de guar.
\newpage
La presente invención se refiere a composiciones
oftálmicas que comprenden uno o más polisacáridos de galactomanana y
uno o más compuestos de borato. La presente invención se refiere
asimismo a procedimientos de utilización de estas composiciones
para el tratamiento de diversos trastornos oftálmicos que incluyen
el síndrome del ojo seco, glaucoma, hipertensión ocular, infección,
alergia e inflamación.
Los tipos de galactomananas que se pueden
utilizar en la presente invención se derivan típicamente de goma de
guar, goma de algarrobilla y goma de tara. Tal como se utiliza en
la presente memoria, el término “galactomanana” se refiere a
polisacáridos derivados de las gomas naturales anteriormente
mencionadas o de gomas naturales o sintéticas similares que
contienen restos de manosa o de galactosa, o de los dos grupos,
como componentes estructurales principales. Las galactomananas
preferidas de la presente invención están constituidas por cadenas
lineales de unidades de
(1-4)-\beta-D-manopiranosilo
con unidades de
\alpha-D-galactopiranosilo unidas
mediante enlaces (1-6). Con las galactomananas
preferidas, la relación de D-galactosa a
D-manosa varía, pero será generalmente de
aproximadamente 1:2 a 1:4. Las galactomananas que presentan una
relación de D-galactosa: D-manosa de
aproximadamente 1:2 son muy preferidas. Adicionalmente, se incluyen
asimismo otras variaciones químicamente modificadas de los
polisacáridos en la definición de "galactomanana". Por ejemplo,
se pueden realizar sustituciones con hidroxietilo, hidroxipropilo y
carboximetilhidroxipropilo a las galactomananas de la presente
invención. Se prefieren particularmente variaciones no iónicas de
las galactomananas, tales como las que contienen grupos alcoxi y
alquilo (C1-C6) cuando se desea un gel blando (p.ej.
sustituciones con hidroxilpropilo). Son muy preferidas las
sustituciones en las posiciones de hidroxilo que no son cis.
Un ejemplo de sustitución no iónicas de una galactomanana de la
presente invención es hidroxipropil-guar, con una
sustitución molar de aproximadamente 0,4. Se pueden realizar
asimismo sustituciones aniónicas a las galactomananas. Se prefiere
particularmente una sustitución aniónica cuando se desean geles
fuertemente sensibles.
Los compuestos de borato que se pueden utilizar
en las composiciones de la presente invención son ácido bórico y
otras sales farmacéuticamente aceptables, tales como borato de
sodio (bórax) y borato de potasio. Tal como se utiliza en la
presente memoria, “borato” se refiere a todas las formas de borato
farmacéuticamente adecuadas. Los boratos son excipientes normales
en formulaciones oftálmicas debido a su buena capacidad reguladora
del pH fisiológico y a su seguridad y compatibilidad bien conocidas
con una amplia gama de fármacos y agentes de conservación. Los
boratos presentan asimismo propiedades bacteriostáticas y
fungistáticas intrínsecas, y por tanto ayudan a la conservación de
las composiciones.
Las composiciones de la presente invención
comprenden una o más galactomananas en una cantidad de
aproximadamente el 0,1 al 5% en peso/volumen ("p/v") y un
borato en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al 5% (p/v).
Preferentemente, las composiciones contendrán del 0,2 al 2,0% (p/v)
de galactomanana y del 0,1 al 2,0% (p/v) de un compuesto de borato.
Muy preferentemente, las composiciones contendrán del 0,3 al 0,8%
(p/v) de galactomanana y del 0,25 al 1,0% (p/v) de un compuesto de
borato. Las cantidades particulares variarán, dependiendo de las
propiedades gelificantes particulares deseadas. En general, la
concentración de borato o de galactomanana se puede manipular con el
fin de llegar a la viscosidad apropiada de la composición al
efectuar la activación para formar gel (es decir, después de la
administración). Como se muestra en las Figuras 1 y 2, manipulando
la concentración, ya sea de borato o de galatomanana, se proporciona
una gelificación más fuerte o más débil a un pH dado. Si se desea
una composición fuertemente gelificante, entonces la concentración
de borato o de galactomanana se puede aumentar. Si se desea una
composición gelificante más débil, tal como una composición
parcialmente gelificante, entonces se puede reducir la concentración
de borato o de galactomanana. Otros factores pueden influir sobre
las características gelificantes de las composiciones de la
presente invención, tales como la naturaleza y la concentración de
componentes adicionales en las composiciones, tales como sales,
agentes de conservación, agentes quelantes, etcétera. Generalmente,
las composiciones no gelificadas preferidas de la presente
invención, es decir, las composiciones todavía no activadas para
formar gel por el ojo, presentarán una viscosidad de
aproximadamente 5 a 1.000 cps. Generalmente, las composiciones
gelificadas preferidas de la presente invención, es decir, las
composiciones activadas para formar gel por el ojo, presentarán una
viscosidad de aproximadamente 50 a 50.000 cps.
Las galactomananas de la presente invención se
pueden obtener a partir de numerosas fuentes. Dichas fuentes
incluyen goma de guar, goma de algarrobilla y goma de tara, tal
como se describe adicionalmente más adelante. Además, las
galactomananas se pueden obtener asimismo por medio de vías
sintéticas clásicas o se pueden obtener mediante una modificación
química de galactomananas de origen natural.
La goma de guar es el endospermo molido de
Cyamopisis tetragonolobus (L) Taub. La fracción soluble en
agua (85%) se denomina “guarán” (peso molecular de 220.000), que
está constituido por cadenas lineales de unidades de
(1-4)-\beta-D-manopiranosilo
con unidades de
\alpha-D-galactopiranosilo unidas
mediante enlaces (1-6). La relación de
D-galactosa a D-manosa en el guarán
es de aproximadamente 1:2. La goma ha sido cultivada en Asia
durante siglos y se utiliza principalmente en productos de
alimentación y de aseo personal debido a su propiedad espesante.
Presenta de cinco a ocho veces el poder espesante del almidón. Sus
derivados, tales como los que contienen sustituciones de cloruro de
hidroxipropilo o de hidroxipropiltrimonio, han estado comercialmente
disponibles durante más de una década. La goma de guar se puede
obtener, por ejemplo, en las entidades
Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey), Hercules,
Inc, (Wilmington, Delaware) y TIC Gum. Inc. (Belcamp,
Maryland).
La goma de algarrobilla o goma de semillas de
algarroba es el endospermo refinado de la semilla del algarrobo,
ceratonia siliqua. La relación de galactosa a manosa para
este tipo de goma es aproximadamente de 1:4. El cultivo del
algarrobo es antiguo y bien conocido en la técnica. Este tipo de
goma está comercialmente disponible y se puede obtener en las
entidades TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland) y
Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey).
La goma de tara se deriva de la goma de semilla
refinada del árbol de tara. La relación de galactosa a manosa es
aproximadamente de 1:3. La goma de tara no se produce comercialmente
en los Estados Unidos, pero la goma se puede obtener a partir de
diversas fuentes fuera de los Estados Unidos.
Con el fin de limitar el grado de reticulación
para proporcionar una característica de gel más blanda, se pueden
utilizar galactomananas químicamente modificadas, tales como
hidroxipropil-guar. Galactomananas modificadas con
diversos grados de sustitución están comercialmente disponibles en
la entidad Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey).
Se prefiere particularmente hidroxipropil-guar con
una baja sustitución molar (p.ej., inferior a 0,6).
Se pueden añadir otros componentes a las
composiciones de la presente invención. Dichos componentes incluyen
generalmente agentes de ajuste de la tonicidad, agentes quelantes,
agentes farmacéuticamente activos, solubilizantes, agentes de
conservación, agentes de ajuste del pH y excipientes. Se pueden
añadir asimismo otro polímero o agentes monoméricos, tales como
polietilenglicol y glicerol para un tratamiento especial. Los
agentes de tonicidad útiles en las composiciones de la presente
invención pueden incluir sales, tales como cloruro de sodio,
cloruro de potasio y cloruro de calcio; los agentes de tonicidad no
iónicos pueden incluir propilenglicol y glicerol; los agentes
quelantes pueden incluir EDTA y sus sales; los agentes
solubilizantes pueden incluir Cremophor EL® y Tween 80; Otros
excipientes pueden incluir Amberlite® IRP-69; los
agentes de ajuste de pH pueden incluir ácido clorhídrico, Tris,
trietanolamina e hidróxido de sodio; y los agentes de conservación
adecuados pueden incluir cloruro de benzalconio,
Polyquartenium-1 y
polihexametilen-biguanida. La relación anterior de
ejemplos se proporciona para propósitos ilustrativos y no se
pretende que sea exhaustiva. Ejemplos de otros agentes útiles para
los propósitos anteriormente mencionados son bien conocidos en
formulaciones oftálmicas y se consideran en la presente
invención.
Se considera asimismo en la presente invención
una combinación del sistema gelificante de la presente invención con
sistemas gelificantes de la técnica anterior. Dichos sistemas
pueden comprender la inclusión de ionómeros, tales como xantano,
gellán, carragenina y carbómeros, y termogeles, tales como
etilhidroxietil-celulosa.
En general, las composiciones de la presente
invención se utilizarán para administrar diversos compuestos
farmacéuticamente activos al ojo. Dichos productos farmacéuticos
pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, agentes
antihipertensivos, antiglaucoma, neuroprotectores, antialérgicos,
mucosecretagogos, angiostáticos, anti-microbianos,
mitigadores del dolor y antiinflamatorios.
Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos que
se pueden incluir en las composiciones de la presente invención, y
que se pueden administrar mediante los procedimientos de la presente
invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: agentes
antiglaucoma, tales como betaxolol, timolol, pilocarpina,
inhibidores de anhidrasa carbónica y prostaglandinas; antagonistas
dopaminérgicos; agentes antihipertensivos posquirúrgicos, tales
como para-aminoclonidina (apraclonidina): agentes
antiinfecciosos, tales como ciprofloxacina y tobramicina; agentes
antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como
naproxeno, diclofenac, suprofeno, cerotolac, tetrahidrocortisol y
dexametasona; proteínas; factores del crecimiento, tales como factor
del crecimiento epidérmico; y agentes antialérgicos.
Opcionalmente, las composiciones de la presente
invención se pueden formular sin ningún compuesto farmacéuticamente
activo. Dichas composiciones se pueden utilizar para lubricar el
ojo o para proporcionar soluciones de lágrima artificial para
tratar, por ejemplo, el síndrome del ojo seco. En general, las
soluciones de lágrima artificial contendrán agentes de tonicidad,
polímeros y agentes de conservación, tal como se ha descrito
anteriormente. Las cantidades de galactomanana y de borato
contenidas en las soluciones de lágrima artificial variarán, tal
como se ha descrito anteriormente, pero se encontrarán generalmente
en una cantidad del 0,1 al 3,0% (p/v) y del 0,1 al 2,0% (p/v),
respectivamente.
En general, las composiciones de la presente
invención se formulan en dos partes. El polímero de galactomanana
se hidrata y se esteriliza (Parte 1). Se disuelven a continuación
en agua cualquier agente o agentes farmacéuticos y/u otros
componentes que se han de incluir en la composición y se
esterilizan por filtración (Parte II). Las partes I y II se
combinan seguidamente y se ajusta el pH de la mezcla resultante al
nivel previsto, generalmente de 6,0 a 7,0. Si el o los agentes
farmacéuticos que se han de incluir presentan una baja solubilidad
en agua, se añadirán generalmente los mismos en último lugar. En
ciertos casos, puede preferirse esterilizar el o los agentes
farmacéuticos independientemente, y a continuación se añaden
asépticamente conjuntamente el o los agentes y los otros
componentes.
La esterilización del polisacárido de
galactomanana se puede efectuar mediante tratamiento en autoclave.
Puesto que los polímeros experimentan una despolimerización en las
condiciones extremas del tratamiento en autoclave, se prefiere
generalmente un tratamiento en autoclave no acuoso. Esto se puede
efectuar dispersando el polímero en un líquido orgánico adecuado,
tal como polietilenglicoles de bajo peso molecular. La suspensión
resultante se puede tratar seguidamente en autoclave para
esterilizar el polímero. El polímero esterilizado se hidrata a
continuación asépticamente, antes de mezclarse con los otros
componentes.
El siguiente ejemplo ilustra un nuevo
procedimiento de esterilización de un polisacárido de galactomanana
de la presente invención.
De manera preliminar, se esterilizan por
tratamiento en autoclave un recipiente de mezcla (bote a presión de
acero inoxidable con una capacidad de 20 L), un filtro de
esterilización de 0,2 micrómetros, un recipiente receptor (bidón con
una capacidad de 20 L), un filtro de pulido de 4,5 micrómetros, un
filtro de esterilización de 0,2 micrómetros, un filtro de descarga
y el equipo de llenado.
En un vaso con pico equipado con un agitador en
la parte superior, se añade una cantidad pesada de polietilenglicol
400 (200 g). Mientras que se mezcla lentamente se dispersa una
cantidad pesada de goma de hidroxipropil (“HP”)-guar
(100 g). Se mezcla hasta homogeneización completa. En una botella
Schott con una capacidad de 500 ml, equipada con una varilla de
agitación magnética, se pesan exactamente 120,0 g de la dispersión
de goma de HP-guar/PEG-400. Se
prepara para esterilizar en autoclave. En una segunda botella
Schott idéntica con una capacidad de 500 ml se pesan exactamente
120,0 g de la misma dispersión. Se prepara para su utilización como
patrón durante el ciclo de tratamiento en autoclave. A las dos
botellas se les añaden 1,3 ml de agua purificada (cantidad
equivalente, en volumen, de la suspensión de microorganismos
utilizada para inocular a las botellas durante el estudio de
validación). Se mezclan cada una de las dos botellas durante 10
minutos utilizando una placa de agitación magnética. Se trata en
autoclave la dispersión de goma de
HP-guar/PEG-400 utilizando el ciclo
de tiempo-temperatura validado de 80 minutos a una
temperatura de 125ºC.
El otro conjunto de componentes que se ha de
incluir en la formulación final se puede preparar
independientemente mediante diversos procedimientos conocidos en la
técnica. La mezcla resultante se puede añadir mediante filtración
estéril al recipiente de mezcla, junto con la preparación de goma
de HP-guar/PEG-400.
Se transfiere asépticamente la dispersión
esterilizada de goma de
HP-guar/PEG-400 al recipiente de
mezcla esterilizado. Se enjuaga el contenido de la botella con agua
purificada esterilizada. Se lleva el contenido del recipiente de
mezcla exactamente al 95% del peso teórico del lote (19,0 litros o
19,06 kg) utilizando agua purificada estéril a temperatura ambiente.
Se deja que la suspensión de goma de HP-guar/PEG se
hidrate mientras que se mezcla, a una velocidad moderada, en el
recipiente de mezcla durante un periodo de tiempo mínimo de 2
horas. Se transfiere el contenido del recipiente de mezcla a través
del filtro de pulido previamente esterilizado de 4,5 micrómetros al
recipiente receptor previamente esterilizado equipado con una
varilla de agitación. Habrá alguna pérdida del contenido debida al
producto retenido en el alojamiento del filtro y en el cartucho del
filtro. (Si se utiliza un bote a presión como recipiente de mezcla,
la presión recomendada para una filtración de clarificación es
aproximadamente de 30 psi). Se comprueba y se ajusta el pH, si es
necesario, a un valor de 6,9 a 7,1 (objetivo 7,0) utilizando NaOH 1
N o HCl 1 N. Se necesitan aproximadamente de 3 a 4 ml de NaOH 1 N
por cada litro del peso del lote final para conseguir el pH
deseado. Se añade la cantidad suficiente (QS) hasta el peso del
lote final utilizando agua purificada estéril. Se mezcla a baja
velocidad durante un periodo de tiempo mínimo de 30 minutos.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
composiciones oftálmicas preferidas de la presente invención:
Lo siguiente es un ejemplo de una composición
oftálmica tópica que contiene timolol.
| Compuesto | Cantidad % (p/v) |
| Maleato de timolol | 0,68 * |
| Ácido bórico | 0,5 |
| Goma de guar | 0,5 |
| PEG-400 | 1,0 |
| Cloruro de sodio | 0,5 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 |
| Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico | QS para pH 6,5 |
| Agua purificada | QS |
| * El 0,68% de maleato de timolol es equivalente al 0,5% de timolol. |
La formulación anterior se obtiene preparando en
primer lugar una mezcla de la Parte I y la Parte II. La goma de guar
se dispersa en primer lugar en PEG-400 y se
esteriliza en autoclave para formar la Parte I. Los otros
componentes se disuelven en aproximadamente el 90% del volumen de
agua y se esterilizan por filtración en un recipiente receptor para
formar la Parte II. La Parte I se añade seguidamente a la Parte II
asépticamente. El pH se puede ajustar a continuación asépticamente
y el lote se lleva a continuación al peso (volumen) final. La
solución combinada se hace pasar a continuación a través de un
filtro de pulido de 1,0 \mum, asépticamente, para eliminar las
partículas.
Lo siguiente es otro ejemplo de una composición
oftálmica tópica que contiene timolol.
| Compuesto | Cantidad % (p/v) |
| Maleato de timolol | 0,34 * |
| Ácido bórico | 0,5 |
| Goma de guar | 0,25 |
| Glicerol | 1,0 |
| Cloruro de benzalconio | 0,005 |
| Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico | QS para pH 7,0 |
| Agua purificada | QS |
| * El 0,34 de maleato de timolol es equivalente al 0,25 de timolol |
La composición anterior se puede preparar de una
manera similar a la de la composición del Ejemplo 2.
Lo siguiente es un ejemplo de una solución de
lágrima artificial.
| Compuesto | Cantidad % (p/v) |
| Ácido bórico | 0,5 |
| Hidroxipropil-guar | 0,3 |
| Propilenglicol | 1,4 |
| Polyquaternium-1 | 0,0005 |
| Hidróxido de sodio/Acido clorhídrico | QS para pH 6,8 |
| Agua purificada | QS |
La composición anterior se puede preparar de una
manera similar a la de la composición del Ejemplo 2.
Claims (30)
1. Composición líquida oftálmica tópica que
comprende una o más galactomananas y uno o más compuestos de borato,
con un pH de ligeramente ácido a neutro, y en la que la
galactomanana y el compuesto de borato están contenidos en la
composición en concentraciones eficaces para obtener un gel
transparente o un gel parcial transparente al efectuar la
instilación a un ojo y al efectuar aumentos del pH y de la
concentración iónica.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el pH de la composición está comprendido entre 6,0 y 7,0.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que la concentración de la galactomanana es aproximadamente del
0,1 al 5% (p/v) y la concentración del compuesto de borato es
aproximadamente del 0,05 al 5,0% (p/v).
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la galactomanana se selecciona de
entre el grupo que consiste en goma de guar, goma de algarrobilla,
goma de tara y derivados químicamente modificados de las
mismas.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de borato se
selecciona de entre el grupo que consiste en ácido bórico, borato
de sodio, borato de potasio y combinaciones de los mismos.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la galactomanana es
hidroxipropil-guar, o goma de guar, y el compuesto
de borato es ácido bórico.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que la composición comprende hidroxipropil-guar, o
goma de guar, en una concentración del 0,2 al 2,0% (p/v) y ácido
bórico en una concentración del 0,1 al 2,0% (p/v).
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende además uno o más agentes
farmacéuticamente activos.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que el o los agentes farmacéuticamente activos se seleccionan de
entre el grupo que consiste en: agentes antihipertensivos,
antiglaucoma, neuroprotectores, antialérgicos, mucosecretagogos,
angiostáticos, antimicrobianos, mitigadores del dolor y
antiinflamatorios.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el agente farmacéuticamente activo se selecciona de entre el
grupo que consiste en: betaxolol, timolol, pilocarpina, inhibidores
de anhidrasa carbónica, prostaglandinas, apraclonidina,
ciprofloxacina, tobramicina, naproxeno, diclofenac, suprofeno,
cetorolac, tetrahidrocortisol, dexametasona, proteínas y factores
del crecimiento.
11. Utilización de una composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento del síndrome del ojo seco,
glaucoma, hipertensión ocular, infección, alergia o inflamación del
ojo.
12. Utilización en un procedimiento de
preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del
ojo seco, glaucoma, hipertensión ocular, infección, alergia o
inflamación del ojo, de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición es idónea para su
utilización como lubricante ocular o como composición de lágrima
artificial.
14. Solución de lágrima artificial que comprende
un polímero de galactomanana, un compuesto de borato y agua; en la
que la solución contiene el polímero de galactomanana en una
cantidad del 0,1 al 5,0% (p/v) y el compuesto de borato en una
cantidad del 0,05 al 5,0% (p/v), y no contiene ningún agente
farmacéuticamente activo.
15. Solución de lágrima artificial según la
reivindicación 14, en la que el compuesto de borato se selecciona
de entre el grupo que consiste en ácido bórico, borato de sodio,
borato de potasio y combinaciones de los mismos.
16. Solución de lágrima artificial según la
reivindicación 14 ó 15, en la que la galactomanana se selecciona de
entre el grupo que consiste en goma de guar, goma de algarrobilla,
goma de tara y derivados químicamente modificados de las
mismas.
17. Solución de lágrima artificial según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que la
galactomanana se selecciona de entre el grupo que consiste en guar
y derivados del mismo.
18. Solución de lágrima artificial según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en la que la
galactomanana es hidroxipropil-guar.
19. Solución de lágrima artificial según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en la que el compuesto
de borato comprende ácido bórico.
20. Solución de lágrima artificial según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en la que la
composición contiene el polímero de galactomanana en una
concentración del 0,1 al 3,0% (p/v) y el compuesto de borato en una
concentración del 0,1 al 2,0% (p/v).
21. Solución de lágrima artificial según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en la que la
composición presenta un pH de ligeramente ácido a neutro.
22. Solución de lágrima artificial según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en la que la
composición presenta un pH de 6 a 7.
23. Composición farmacéutica oftálmica estéril,
que comprende del 0,1 al 5% (p/v) de una galactomanana seleccionada
de entre el grupo que consiste en guar y derivados del mismo, del
0,05 al 5,0% (p/v) de un compuesto de borato, y agua.
24. Composición oftálmica estéril según la
reivindicación 23, en la que el compuesto de borato se selecciona
de entre el grupo que consiste en ácido bórico, borato de sodio,
borato de potasio y combinaciones de los mismos.
25. Composición oftálmica estéril según la
reivindicación 23 ó 24, en la que la galactomanana comprende
hidroxipropil-guar.
26. Composición oftálmica estéril según
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en la que el compuesto
de borato comprende ácido bórico.
27. Composición oftálmica estéril según
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en la que la
composición contiene hidroxipropil-guar en una
concentración del 0,2 al 2,0% (p/v) y ácido bórico en una
concentración del 0,1 al 2,0% (p/v).
28. Composición oftálmica estéril según
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en la que la
composición presenta un pH de ligeramente ácido a neutro.
29. Composición oftálmica estéril según
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en la que la
composición comprende además un agente farmacéuticamente
activo.
30. Composición oftálmica estéril según
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en la que la
composición es idónea para su utilización como lubricante ocular o
como composición de lágrima artificial.
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