JP2019515915A - 甲状腺ベータアゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月22日に出願された米国仮特許出願第62/326,431号の優先権の利益を主張する。この出願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
の甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、X連鎖副腎白質ジストロフィーを処置する方法を本明細書に提供する。
Gは、-O-、-S(O)a-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、及び-N(C1〜C4アルキル)-からなる群から選択され;
aは、0〜2の整数であり;
Tは、-(CRa 2)m-、-CH=CH-、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)p-、-(CRa 2)pCH(NRc 2)-、-C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)nC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)-からなる群から選択され;
m=0〜3;
n=0〜2;
p=0〜1;
各Raは、独立して、水素、場合により置換された-C1〜C4アルキル、ハロゲン、-OH、場合により置換された-O-C1〜C4アルキル、-OCF3、場合により置換された-S-C1〜C4アルキル、-NRc 2、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、及び場合により置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;
各Rbは、独立して、水素、場合により置換された-C1〜C4アルキル、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、及び場合により置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;
各Rcは、独立して、水素、場合により置換された-C1〜C4アルキル、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、場合により置換された-C2〜C4アルキニル、及び場合により置換された-C(O)-C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、場合により置換された-C1〜C4アルキル、場合により置換された-S-C1〜C3アルキル、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、場合により置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、場合により置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRa 2)mアリール、場合により置換された(CRa 2)mシクロアルキル、場合により置換された(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、-ORd、-SRd、-S(O)1〜2Re、-S(O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(O)2Re、-N(Rb)S(O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から選択され;
各Rdは、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRb 2)nアリール、場合により置換された-(CRb 2)nシクロアルキル、場合により置換された-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され;
各Reは、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRa 2)nアリール、場合により置換された-(CRa 2)nシクロアルキル、及び場合により置換された-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRb 2)nアリール、場合により置換された-(CRb 2)nシクロアルキル、及び場合により置換された-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又はRf及びRgは一緒になって、場合により置換された複素環を形成し得て、これはO、NRb、及びSの群から選択される第2のヘテロ基を含有し得て、4個までの任意の置換基は、場合により置換された-C1〜C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、場合により置換されたフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択され;
各Rhは、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRb 2)nアリール、場合により置換された-(CRb 2)nシクロアルキル、及び場合により置換された-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルであり;
R5は、-OH、場合により置換された-OC1〜C6アルキル、-OC(O)Re、-F、-NHC(O)Re、-NHS(O)1〜2Re、-NHC(S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され;
Xは、P(O)YR11Y'R11であり;
Y及びY'は、それぞれ独立して、-O-、及び-NRv-からなる群から選択され;
Y及びY'が-NRv--であるとき、-NRv-に結合したR11は、独立して、-H、[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたCH2-ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その環式部分は、カーボネート若しくはチオカーボネート、場合により置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシを含有するか;又は
R11及びR11は一緒になって、-アルキル-S-S-アルキル-であり環式基を形成するか、若しくはR11及びR11は、一緒になって:
V、W、及びW'は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、場合により置換された1-アルケニル、及び場合により置換された1-アルキニルからなる群から選択されるか;
又はV及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、リンに結合した両方のY基から3原子離れた炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはアリールオキシカルボニルオキシで置換されているか;又は
V及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、これはリンに結合したYに対してベータ及びガンマ位においてアリール基に縮合しており;
V及びWは一緒になって、付加された3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子を含有する場合により置換された環式基を形成し、上記環式基は、リンに結合したYから3原子離れた前記炭素原子の1個に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
Z及びWは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
W及びW'は一緒になって、付加された2〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz,-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qは、2又は3の整数であり;
但し、場合により:
a)V、Z、W、W'は、全てが-Hとなることはなく;且つ
b)Zが-Rzであるときは、V、W、及びW'のうちの少なくとも1個は、-H、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルではない
ことを条件とし;
各Rzは、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各Rxは、独立して、-H、及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxは一緒になって、環式アルキル基を形成しており;
各Rvは、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]
の化合物;
並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグ並びにプロドラッグの薬学的に許容される塩[Gが-O-であるとき、Tは-CH2-であり、R1及びR2はブロモであり、R3はイソ-プロピルであり、R4は水素であり、且つR5は-OHであり、そしてXはP(O)(OH)2又はP(O)(OCH2CH3)2ではない];又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。
V、W、及びW'は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、場合により置換された1-アルケニル、及び場合により置換された1-アルキニルからなる群から選択されるか;
又はV及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、リンに結合した両方のY基から3原子離れた炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはアリールオキシカルボニルオキシで置換されているか;又は
V及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、これはリンに結合したYに対してベータ及びガンマ位においてアリール基に縮合しており;
V及びWは一緒になって、付加された3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子を含有する場合により置換された環式基を形成し、上記環式基は、リンに結合したYから3原子離れた前記炭素原子の1個に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
Z及びWは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
W及びW'は一緒になって、付加された2〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz,-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qは、2又は3の整数であり;
但し、場合により:
a)V、Z、W、W'は、全てが-Hとなることはなく;且つ
b)Zが-Rzであるときは、V、W、及びW'のうちの少なくとも1個は、-H、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルではない
ことを条件とし;
各Rzは、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各Rxは、独立して、-H、及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxは一緒になって、環式アルキル基を形成しており;
各Rvは、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]
基を形成している。
特定の実施形態では、本発明は、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
用語「アシル」は、当技術分野で認識され、一般式:ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)-により表わされる基を意味する。
を意味する。
により表わすことができる部分を意味する。
を意味する。
により表わされる基を意味する。
により表わすことができる。
[1]アシルオキシアルキルエステル、これは、文献(Farquharら、J.Pharm.Sci.72、324〜325頁(1983年))によく記載され、式Aにより表され、
[2]他のアシルオキシアルキルエステルが可能であり、その中には式Bに示されるなどの脂環式環が形成されている。これらのエステルは、脱エステル化で始まり続いて一連の脱離反応が起きる、仮定された一連の反応を通して、細胞内にリン含有のヌクレオチドを生み出すことが示されている(例えば、Freedら、Biochem.Pharm.38:3193〜3198頁(1989年))。
[3]アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして公知の、式A[式中、Rは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、及びアリールアミノであり;R'、及びR"は、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、及び脂環式である]で示されるようなこれらのダブルエステルの別のクラスは、β-ラクタム抗生物質の分野において研究されてきた(Tatsuo Nishimuraら、J.Antibiotics、1987年、40(1)、81〜90頁;概説として、Ferres、H.、Drugs of Today、1983年,19、499.を参照されたい)。更に最近では、Cathy,M.S.、ら(Abstract from AAPS Western Regional Meeting、1997年4月)は、(9-[(R)-2-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(PMPA)に関するこれらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルのプロドラッグが、イヌにおいて30%まで生物学的に利用可能であることを示した。
[4]アリールエステルもまた、ホスホネートプロドラッグとして使用されている(例えば、Erion、DeLambertら、J.Med.Chem.37:498、1994年;Serafinowskaら、J.Med.Chem.38:1372、1995年)。フェニルと同様にモノ置換及び多置換のフェニルプロエステルは、動物及びヒトにおいて実行された研究で親ホスホン酸を生み出した(式C)。別の手法では、Yがホスフェートに対してオルソ位のカルボン酸エステルであることが記載されている。Khamnei及びTorrence、J.Med.Chem.;39:4109〜4115頁(1996年)。
[5]ベンジルエステルもまた、親ホスホン酸を生み出すことが報告されている。場合によっては、パラ位にある置換基を使用することにより、加水分解を促進することができる。4-アシルオキシ又は4-アルキルオキシ基を有するベンジル類似体[式D、X=H、OR又はO(CO)R又はO(CO)OR]は、例えば、オキシダーゼ、エステラーゼなどの酵素の作用を通して、より容易に4-ヒドロキシ化合物を生み出すことができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992年);Brookら、WO91/19721に記載されている。
R'及びR"は、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、及び脂環式である。
[6]チオ含有のホスホネートプロエステルは、FBPase阻害剤の肝細胞への送達に有用であることが記載されている。これらのプロエステルは、式Eに示されるように、保護されたチオエチル部分を含有する。ホスホネートの1個以上の酸素は、エステル化され得る。脱エステル化をもたらす機構は遊離チオレートの生成を必要とするため、多様なチオール保護基が可能である。例えば、ジスルフィドは、レダクターゼを介したプロセスにより還元される(Puechら、Antiviral Res.、22:155〜174頁(1993年))。チオエステルもまた、エステラーゼを介した加水分解後に遊離チオレートを生み出す。Benzaria、ら、J.Med.Chem.、39:4958(1996年)。環式類似体もまた可能であり、単離されたラットの肝細胞においてホスホネートを遊離することが示された。
Yは、-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、脂環式、及びアルコキシカルボニルである]
などを含めて、場合により置換されている。
式E-3のプロドラッグは、「環式部分がカーボネート又はチオカーボネートを含有する、場合により置換された脂環式」の一例である。
[7]プロピルホスホネートプロエステルもまた、FBPase阻害剤を肝細胞内に送達するために使用され得る。これらのプロエステルは、式Fに示されるように、プロピル基の3位にヒドロキシル及びヒドロキシル基誘導体を含有し得る。R及びX基は、式Fに示されるように、環式環系を形成し得る。ホスホネートの1個以上の酸素は、エステル化され得る。
Xは、水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり;且つ
Yは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである。
[8]ホスホルアミデート誘導体は、式G及びHに示されるように、ホスフェートプロドラッグとして探求されてきた(例えば、McGuiganら、J.Med.Chem.、1999年、42:393及びそれに引用された文献)。
構造
ここで一般的に記載されている本発明は、以下の実施例を参照することにより更に容易に理解され、この実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態の単なる説明的な目的のために含まれるものであり、決して本発明を限定することを意図するものではない。
ヒト初代線維芽細胞。ヒト皮膚線維芽細胞を、大学医療センターの神経内科外来患者向け診療所(Neurology Outpatient Clinic)を通して、X−ALD患者から得た。書面によるインフォームドコンセントを各患者から取得した。X-ALD診断を、VLCFA及びABCD1変異解析により確認した。対照線維芽細胞を、男性の匿名ボランティアから、書面によるインフォームドコンセントと共に得た。線維芽細胞を、L-グルタミン及び4.5g/Lのグルコースと共に、10%のウシ胎仔血清、2.5mMのHEPES、100U/mlのペニシリン及び100U/mlのストレプトマイシンを補い、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養した。細胞を、37℃において、加湿した5%のCO2雰囲気で培養した。使用した全ての線維芽細胞株を、マイコプラズマに関してルーチン的に試験を行った。全ての試験は陰性であった。
処置投薬量変化の評定
2種の異なるX-ALD線維芽細胞株を、表3において見せるように、3投薬において4種の化合物を用いて繰り返してインキュベートした。
インキュベーション延長後の評定
4つのX-ALD細胞株を、10μMの4種の化合物1、2、3、及び4を用いてインキュベートした。ABCD2発現に対する処置効果を、3日目及び10日目に解析した。10日間のインキュベーションの間、組織培養培地及び化合物を、3日目及び6日目にリフレッシュした。
新規のVLCFA合成に対する10日間処置
5種の異なるX-ALD細胞株を、化合物1、2、3、及び4を10μMで、5mMの4PBA(4-フェニル酪酸ナトリウム)、又は0.1μMのソベチロムを用いて、6日間インキュベートした。6日目に、30μMのD3C22:0を添加し、ベータ酸化及び新規のD3C26:0合成に対する処置効果を評定した。6種の未処置の対照細胞と同様に5種の異なる未処置のX-ALD細胞を含めて、処置効果の評定を可能にした。全セットは、41実験で構成された。
新規のVLCFA合成に対する3日間処置
3種の異なるX-ALD細胞株を、化合物1、2、3及び4を10μMで、5mMのPBA、又は0.1μMのソベチロムを用いて、終夜16時間インキュベートした。16時間後、組織培養培地を、上述の化合物を含有する培地で置換し、30μMのD3C22:0を添加し、ベータ酸化及び新規のD3C26:0合成に対する処置効果を評定した。6種の未処置の対照細胞と同様に3種の異なる未処置のX-ALD細胞を含めて、処置効果の評定を可能にした。全セットは、27実験で構成された。同時に、QPCR解析用に、同一の処置を受けた細胞を培養した。図5を参照されたい。
げっ歯類における複数回投薬の評定(仮想例)
2〜4群の、少なくとも6週齢である12匹の雄のABCD1ノックアウトマウスに、化合物1か化合物3のいずれかを、0.5%のカルボキシメチルセルロース及び水を含む配合で、3〜5mg/kg及び10mg/kgの用量で投与する。浴型超音波処理機中で、約20分間室温で超音波処理することにより、均質懸濁液を得る。マウスに、該均質懸濁液を毎日、腹腔内注入により6週間投与する。
X-ALDのインビボモデルにおける化合物3の評価
材料及び方法
動物。雄のABCD1-/-マウスを、Taconic 129SvEvバックグラウンド系統を使用して開発した。動物を、げっ歯類設備において、12時間の点灯サイクル(午前7時〜午後7時点灯)及び制御温度(22℃)の下で、3〜4匹/ケージで収容した。これらの動物には標準のマウス固形飼料を与え、且つ自由に飲料水を利用できた。マウスは、各研究の開始時に月齢2〜3か月の間であった。
16匹のマウスの初回コホートを、化合物3又はプラセボを1日1回6週間受けるように、3:1に無作為化した。この初回コホートの結果を、図6に示し表4に要約する。化合物3を受けたマウスは、投薬開始後に、わずかに2週間で全血C26:0-LPCレベルにおいて急速な減少を実証した。処置された動物は、6週間を通して、C26:0-LPCの漸進的な低下を経験し続けた。対照動物は、比較すると、いかなる時点においても、平均C26:0-LPCの減少を実証しなかった。6週間の処置期間後に、化合物3を受けた動物は、ビヒクル対照と比較して、全血C26:0-LPCレベルにおいて40%の減少を実証した(p<0.0001)。
化合物3を用いた6週間のABCD1ノックアウトマウスの処置により、本実験で測定された全てのVLCFA-リゾ-PC分析種において減少がもたらされた。化合物3処置された動物とビヒクル処置された動物との間の、重大なC26:0-LPC分析種に関する差は、4及び6週時点の両方で有意であり、全血及び血漿の両方において効果が観察された。化合物3に対する応答は、漸進的であると考えられ、C26:0-LPCに対する処置とビヒクルとの効果の差は、研究過程にわたり一般に増加した。
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許文献は、それぞれ個々の刊行物又は特許文献が参照により組み込まれていると、詳細に且つ個別的に明記されているかの如く、その全容が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾がある場合は、本明細書のいかなる定義も含めて、本出願が統制するものとする。
主題発明の特定の実施形態が論じられる限りは、上述の明細書は、例証的なものであり限定的なものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を概観する際に、本発明の多くの変形が当業者には明白となるであろう。本発明の全範囲は、均等物及び本明細書の全範囲と共に、そのような変形と共に、特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
Claims (10)
- X連鎖副腎白質ジストロフィーを処置する方法であって、式I
Gは、-O-、-S(O)a-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、及び-N(C1〜C4アルキル)-からなる群から選択され;
aは、0〜2の整数であり;
Tは、-(CRa 2)m-、-CH=CH-、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)p-、-(CRa 2)pCH(NRc 2)-、-C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)nC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)-からなる群から選択され;
m=0〜3;
n=0〜2;
p=0〜1;
各Raは、独立して、水素、場合により置換された-C1〜C4アルキル、ハロゲン、-OH、場合により置換された-O-C1〜C4アルキル、-OCF3、場合により置換された-S-C1〜C4アルキル、-NRc 2、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、及び場合により置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;
各Rbは、独立して、水素、場合により置換された-C1〜C4アルキル、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、及び場合により置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;
各Rcは、独立して、水素、場合により置換された-C1〜C4アルキル、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、場合により置換された-C2〜C4アルキニル、及び場合により置換された-C(O)-C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、場合により置換された-C1〜C4アルキル、場合により置換された-S-C1〜C3アルキル、場合により置換された-C2〜C4アルケニル、場合により置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、場合により置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRa 2)mアリール、場合により置換された(CRa 2)mシクロアルキル、場合により置換された(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、-ORd、-SRd、-S(O)1〜2Re、-S(O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(O)2Re、-N(Rb)S(O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から選択され;
各Rdは、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRb 2)nアリール、場合により置換された-(CRb 2)nシクロアルキル、場合により置換された-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され;
各Reは、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRa 2)nアリール、場合により置換された-(CRa 2)nシクロアルキル、及び場合により置換された-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRb 2)nアリール、場合により置換された-(CRb 2)nシクロアルキル、及び場合により置換された-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又はRf及びRgは一緒になって、場合により置換された複素環を形成し得て、複素環はO、NRb、及びSの群から選択される第2のヘテロ基を含有し得て、4個までの任意の置換基は、場合により置換された-C1〜C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、場合により置換されたフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択され;
各Rhは、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、場合により置換された-C2〜C12アルキニル、場合により置換された-(CRb 2)nアリール、場合により置換された-(CRb 2)nシクロアルキル、及び場合により置換された-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルであり;
R5は、-OH、場合により置換された-OC1〜C6アルキル、-OC(O)Re、-F、-NHC(O)Re、-NHS(O)1〜2Re、-NHC(S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され;
Xは、P(O)YR11Y'R11であり;
Y及びY'は、それぞれ独立して、-O-、及び-NRv-からなる群から選択され;
Y及びY'が-NRv--であるとき、-NRv-に結合したR11は、独立して、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたCH2-ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その環式部分は、カーボネート若しくはチオカーボネート、場合により置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシを含有するか;又は
R11及びR11は一緒になって、-アルキル-S-S-アルキル-であり環式基を形成するか、若しくはR11及びR11は一緒になって:
V、W、及びW'は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、場合により置換された1-アルケニル、及び場合により置換された1-アルキニルからなる群から選択されるか;
又はV及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、リンに結合した両方のY基から3原子離れた炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはアリールオキシカルボニルオキシで置換されているか;又は
V及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、環式基はリンに結合したYに対してベータ及びガンマ位においてアリール基に縮合しており;
V及びWは一緒になって、付加された3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子を含有する場合により置換された環式基を形成し、前記環式基は、リンに結合したYから3原子離れた前記炭素原子の1個に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
Z及びWは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
W及びW'は一緒になって、付加された2〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz,-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qは、2又は3の整数であり;
但し:
a)V、Z、W、W'は、全てが-Hとなることはなく;且つ
b)Zが-Rzであるときは、V、W、及びW'のうちの少なくとも1個は、-H、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルではない
ことを条件とし;
各Rzは、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各Rxは、独立して、-H、及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxは一緒になって、環式アルキル基を形成しており;
各Rvは、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]
の甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグ並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩[Gが-O-であるとき、Tは-CH2-であり、R1及びR2はブロモであり、R3はイソ-プロピルであり、R4は水素であり、且つR5は-OHであり、そしてXはP(O)(OH)2又はP(O)(OCH2CH3)2ではない];又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグを、対象に投与することを含む方法。 - Gが、-O-及び-CH2-からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R5が、-OH、場合により置換された-OC1〜C6アルキル、及び-OC(O)Reから選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- R4が、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、場合により置換された-C1〜C12アルキル、場合により置換された-C2〜C12アルケニル、及び場合により置換された-C2〜C12アルキニルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- Tが、-O(CRb 2)(CRa 2)p-であり、pが、0又は1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- Y及びY'が、-O-であり、-O-に結合したR11が、独立して、-H、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、及び-C(Rz)2-OC(O)Ryからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- Y及びY'が-O-であるとき、R11及びR11が、一緒になって、
[式中:
V、W、及びW'は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、場合により置換された1-アルケニル、及び場合により置換された1-アルキニルからなる群から選択されるか;
又はV及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、リンに結合した両方のY基から3原子離れた炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはアリールオキシカルボニルオキシで置換されているか;又は
V及びZは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、環式基はリンに結合したYに対してベータ及びガンマ位においてアリール基に縮合しており;
V及びWは一緒になって、付加された3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子を含有する場合により置換された環式基を形成し、前記環式基は、リンに結合したYから3原子離れた前記炭素原子の1個に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
Z及びWは一緒になって、付加された3〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
W及びW'は一緒になって、付加された2〜5個の原子を介して結合して環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、且つ残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールでなければならず;
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz,-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qは、2又は3の整数であり;
但し:
a)V、Z、W、W'は、全てが-Hとなることはなく;且つ
b)Zが-Rzであるときは、V、W、及びW'のうちの少なくとも1個は、-H、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルではない
ことを条件とし;
各Rzは、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各Rxは、独立して、-H、及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxは一緒になって、環式アルキル基を形成しており;
各Rvは、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]
請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - Vが、置換されたアリールであり、且つW及びW'が、水素である、請求項7に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストが、5mg/日、10mg/日、1日おきに10mg、又は1日おきに15mgの用量で投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストが、毎日、1日おきに、又は間欠的に3か月間投与され、続いて1か月の期間、前記甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストが投与されない、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
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