KR102407053B1 - 갑상선 베타-작용제의 사용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 X-연관 부신백질이영양증을 치료하는 유용한 방법을 제공한다.

Description

갑상선 베타-작용제의 사용

본 발명은 2016년 4월 22일에 출원된 미국 가특허출원 제62/326,431호를 우선권으로 주장한다. 본 출원은 이들 내용 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.

X-연관 부신백질이영양증(X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD라고도 함)은 신체 전체의 조직에 매우 장쇄인 지방산의 축적을 유발하는 퍼옥시좀 지방산 베타 산화의 장애이다. 가장 심하게 영향받는 조직은 중추 신경계의 미엘린, 부신 피질, 및 고환의 레이딕 세포이다. X-연관 장애이므로, X-ALD는 주로 남성에서 나타난다; 그러나, 이형접합체 여성의 약 50%가 나이가 들어서 몇가지 증상을 보인다. X-ALD의 가장 심각한 유형은 대뇌 ALD로 알려져 있으며, 뇌 조직에서 급속하게 진행되는 염증성 탈수초 과정을 특징으로 한다. 이 유형은 어린 시절에 더 흔하게 발생하며, 일반적으로 12세 미만의 어린이에게서 나타난다. 대뇌 ALD 환자는 일반적으로 3 내지 5년 안에 식물 상태로의 급속한 퇴행을 겪는다. X-ALD의 좀 더 일반적인 유형은 부신척수신경병(Adrenomyeloneuropathy, AMN)으로 알려져 있다. 이 유형의 질환은 나이가 들어서, 일반적으로 25세 내지 45세 사이에 나타난다. AMN은 척수 및 운동 뉴런에 영향을 미치지만, 염증 성분이나 뇌와 관련은 없다. AMN 환자는 먼저 걷기에 문제가 있고, 이어서 다리 마비가 오는 진행성 운동 장애로 이어진다.

ALD는 X 염색체에 위치한 ATP-결합 카세트 수송체 d1(ABCD1) 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다. ABCD1은 매우 장쇄인 지방산(VLCFA)을 분해하기 위해 퍼옥시좀으로 운반하는 기능을 한다. X-ALD에서, 결함이 있는 ABCD1가 VLCFA의 축적을 유도한다. X-ALD인 개체는 매우 높은 수준의 비분지되고 포화된, 매우 장쇄의 지방산, 특히 세로트산(26:0)을 나타낸다. X-ALD의 치료 선택권은, 치료법이 없고, 승인된 치료법이 없기 때문에, 제한적이다.

따라서, X-ALD를 치료하기 위한 개선된 방법이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제를 함유하는 약학 조성물을 대상체에 투여함을 포함하는, X-연관 부신백질이영양증을 치료하는 방법을 제공한다;

[화학식 I]

상기 식에서, R¹-R⁵, G, T 및 X는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 5mg/일, 10mg/일, 격일 마다 10mg, 또는 격일 마다 15mg의 투여량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 약학 조성물은 3개월 동안 매일, 격일 또는 간헐적으로 투여된 후, 약학 조성물을 투여하지 않는 1개월의 기간이 뒤따른다.

도 1은 ABCD2 발현에 대한 측정된 화합물의 효과를 보여주는 막대 그래프이다. 괄호 안의 숫자는 각 화합물의 농도를 μM 단위로 나타낸다.
도 2는 항온처리 3일 및 10일에 측정된 화합물의 qPCR 분석을 나타내는 플롯이다.
도 3은 VLCFA 베타-산화(패널 A), D3C26:0 합성(패널 B), 및 ABCD2 유도(패널 C)에 대한, 화합물 2 및 4로 X-ALD 세포주를 항온처리하는 효과를 나타내는 3개의 패널(패널 A 내지 C)이다 .
도 4는 VLCFA 베타-산화(패널 A) 및 데노보 VLCFA 합성(패널 B)에 대한, 화합물 1, 2, 3과 4, 4-PBA 및 소베티롬(sobetirome)으로 10일 동안 X-ALD 세포주를 항온처리하는 효과를 나타내는 2개의 패널(패널 A 및 B)을 포함한다.
도 5는 ABCD2 유도(패널 A), VLCFA 베타-산화(패널 B) 및 데노보 VLCFA 합성(패널 C)에 대한, 화합물 1, 2, 3과 4, 4-PBA 및 소베티롬으로 3일 동안 X-ALD 세포주를 항온처리하는 효과를 나타내는 3개의 패널(패널 A 내지 C)을 포함한다.
도 6은 시간 경과에 따른 초기 코호트의 전혈 내 C26:0-LPC 수준을 보여주는, 데이터를 도시한 선 그래프이다.
도 7은 시간 경과에 따른 제2의 코호트의 전혈 내 C26:0-LPC 수준을 보여주는, 데이터를 도시한 선 그래프이다.
도 8은 전혈 내 화합물 3의 C26:0 기준선으로부터의 변화를 보여주는, 데이터를 도시한 막대 그래프이다.
도 9는 시간 경과에 따른 초기 코호트의 혈장 내 C26:0-LPC 수준을 보여주는, 데이터를 도시한 막대 그래프이다.

특정 양태에서, 본 발명은 X-연관 부신백질이영양증(X-ALD)의 치료와 관련된 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 예컨대 치료적 유효량으로 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제를 대상체에 투여함을 포함하는, X-ALD의 치료 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 갑상선 수용체 베타 작용제는 포스폰산 함유 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물, 예컨대 그 내용 전체가 구체적으로는 이에 개시된 화합물 및 전구약물과 관련하여 본 명세서에 참고로서 포함되는 미국특허 제7,829,552호 및 미국특허 공개 제2009-0232879호에 개시된 것이다. 특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

G는 -O-, -S(O)_a-, -CH₂-, -CF₂-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, 및 -N(C₁-C₄ 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

a는 0 내지 2의 정수이며;

T는 -(CR^a ₂)_m-, -CH=CH-, -O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-, -S(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-, -N(R^b)(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-, -N(R^b)C(O)(CR^a ₂)_p-, -(CR^a ₂)_pCH(NR^c ₂)-, -C(O)(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nC(O)-, -(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)-, 및 -C(O)NH(CR^b ₂)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3이고;

n은 0 내지 2이고;

p는 0 내지 1이며;

각각의 R^a는 수소, 임의로 치환된 -C₁-C₄ 알킬, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 -O-C₁-C₄ 알킬, -OCF₃, 임의로 치환된 -S-C₁-C₄ 알킬, -NR^c ₂, 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알케닐, 및 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b는 수소, 임의로 치환된 -C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알케닐, 및 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^c는 수소, 임의로 치환된 -C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알키닐, 및 임의로 치환된 -C(O)-C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹ 및 R²는 할로겐, 임의로 치환된 -C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 -S-C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₄ 알키닐, -CF₃, -OCF₃, 임의로 치환된 -O-C₁-C₃ 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R³ 및 R⁴는 수소, 할로겐, -CF₃, -OCF₃, 시아노, 임의로 치환된 -C₁-C₁₂ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알키닐, 임의로 치환된 -(CR^a ₂)_m아릴, 임의로 치환된 -(CR^a ₂)_m사이클로알킬, 임의로 치환된 (CR^a ₂)_m헤테로사이클로알킬, -OR^d, -SR^d, -S(O)_1-2R^e, -S(O)₂NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C(O)OR^h, -C(O)R^e, -N(R^b)C(O)R^e, -N(R^b)C(O)NR^fR^g, -N(R^b)S(O)₂R^e, -N(R^b)S(O)₂NR^fR^g, 및 -NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

각각의 R^d는 임의로 치환된 -C₁-C₁₂ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알키닐, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n아릴, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n사이클로알킬, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n헤테로사이클로알킬, 및 -C(O)NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^e는 임의로 치환된 -C₁-C₁₂ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알키닐, 임의로 치환된 -(CR^a ₂)_n아릴, 임의로 치환된 -(CR^a ₂)_n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 -(CR^a ₂)_n헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^f 및 R^g는 수소, 임의로 치환된 -C₁-C₁₂ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알키닐, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n아릴, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R^f 및 R^g는 함께 O, NR^b, 및 S의 군으로부터 선택되는 제2의 헤테로기를 함유할 수 있는, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4개 이하의 임의의 치환기가 임의로 치환된 -C₁-C₄ 알킬, -OR^b, 옥소, 시아노, -CF₃, 임의로 치환된 페닐, 및 -C(O)OR^h로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^h는 임의로 치환된 -C₁-C₁₂ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알케닐, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알키닐, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n아릴, 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 -(CR^b ₂)_n헤테로사이클로알킬이며;

R⁵는 -OH, 임의로 치환된 -OC₁-C₆ 알킬, -OC(O)R^e, -F, -NHC(O)R^e, -NHS(O)_1-2R^e, -NHC(S)NH(R^h), 및 -NHC(O)NH(R^h)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 P(O)YR¹¹Y'R¹¹이고;

Y 및 Y'는 -O-, 및 -NR^v-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

Y 및 Y'가 -NR^v-이면, -NR^v-에 결합된 R¹¹은 -H, -[C(R^z)₂]_q-COOR^y, -C(R^x)₂COOR^y, -[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y, 및 -사이클로알킬렌-COOR^y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

Y 및 Y'가 -O-이면, -O-에 결합된 R¹¹은 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클릭 잔기가 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유하는 임의로 치환된 CH₂-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R^z)₂OC(O)NR^z ₂, -NR^z-C(O)-R^y, -C(R^z)₂-OC(O)R^y, -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y, -C(R^z)₂OC(O)SR^y, -알킬-S-C(O)R^y, -알킬-S-S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹¹ 및 R¹¹은 함께 -알킬-S-S-알킬-이어서 사이클릭기를 형성하거나, 또는 R¹¹ 및 R¹¹은 함께

기이되,

상기 기에서,

V, W 및 W'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개의 원자를 함유하는 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 인에 결합된 양쪽 Y기로부터 3번째 원자인 탄소 원자에 결합된 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이거나; 또는

V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 접합되는 탄소이고;

V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소 원자를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하고 인에 결합된 Y로부터 3번째 원자인 상기 탄소 원자들 중 하나에 결합된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭기를 형성하고;

Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;

W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 2개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;

Z는 -CHR^zOH, -CHR^zOC(O)R^y, -CHR^zOC(S)R^y, -CHR^zOC(S)OR^y, -CHR^zOC(O)SR^y, -CHR^zOCO₂R^y, -OR^z, -SR^z, -CHR^zN₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR^z ₂)OH, -CH(C≡CR^z)OH, -R^z, -NR^z ₂, -OCOR^y, -OCO₂R^y, -SCOR^y, -SCO₂R^y, -NHCOR^z, -NHCO₂R^y, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_q-OR^z, 및 -(CH₂)_q-SR^z로 이루어진 군으로부터 선택되고;

q는 2 또는 3의 정수이고;

임의로, 단,

a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니고;

b) Z가 -R^z이면, V, W 및 W'중 하나 이상은 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이 아니며;

각각의 R^z는 R^y 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^y는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^x는 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^x와 R^x는 함께 사이클릭 알킬기를 형성하고;

각각의 R^v는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되며;

단, G가 -O-이고 T가 -CH₂-이고 R¹ 및 R²가 브로모이고 R³이 이소-프로필이고 R⁴가 수소이고 R⁵가 -OH이면, X가 P(O)(OH)₂ 또는 P(O)(OCH₂CH₃)₂인 화합물, 그의 염, 에스테르 또는 전구약물은 제외한다.

특정 실시양태에서, G가 -O- 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, R⁵가 -OH, 임의로 치환된 -OC₁-C₆ 알킬, 및 -OC(O)R^e로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, R⁴가 수소, 할로겐, -CF₃, -OCF₃, 시아노, 임의로 치환된 -C₁-C₁₂ 알킬, 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알케닐, 및 임의로 치환된 -C₂-C₁₂ 알키닐로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, T가 -O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-이고, p가 0 또는 1이다.

특정 실시양태에서, Y 및 Y'가 -O-이고, -O-에 결합된 R¹¹이 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -C(R^z)₂-OC(O)R^y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시양태에서, Y 및 Y'가 -O-이면, R¹¹ 및 R¹¹이 함께

기를 형성하되,

상기 기에서,

V, W 및 W'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개의 원자를 함유하는 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 인에 결합된 양쪽 Y기로부터 3번째 원자인 탄소 원자에 결합된 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이거나; 또는

V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 접합되는 탄소이고;

V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소 원자를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하고 인에 결합된 Y로부터 3번째 원자인 상기 탄소 원자들 중 하나에 결합된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭기를 형성하고;

Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;

W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭기를 형성하되, 상기 사이클릭기에서 0 내지 2개의 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;

Z는 -CHR^zOH, -CHR^zOC(O)R^y, -CHR^zOC(S)R^y, -CHR^zOC(S)OR^y, -CHR^zOC(O)SR^y, -CHR^zOCO₂R^y, -OR^z, -SR^z, -CHR^zN₃, -CH₂아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR^z ₂)OH, -CH(C≡CR^z)OH, -R^z, -NR^z ₂, -OCOR^y, -OCO₂R^y, -SCOR^y, -SCO₂R^y, -NHCOR^z, -NHCO₂R^y, -CH₂NH아릴, -(CH₂)_q-OR^z, 및 -(CH₂)_q-SR^z로 이루어진 군으로부터 선택되고;

q는 2 또는 3의 정수이고;

임의로, 단,

a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니고;

b) Z가 -R^z이면, V, W 및 W'중 하나 이상은 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이 아니며;

각각의 R^z는 R^y 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^y는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^x는 -H, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^x 및 R^x는 함께 사이클릭 알킬기를 형성하고;

각각의 R^v는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, V가 치환된 아릴이고, W 및 W'가 수소이다.

특정 바람직한 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 하기 표 1에 나타낸 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물이다.

[표 1]

특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, X-ALD의 치료에서 인간 환자에게 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 대상체는 포유류, 예컨대 인간이다.

예시적인 약학 조성물

특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 청구항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 인간 또는 인간 이외의 포유동물과 같은 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여될 때, 상기 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 약학 조성물로서 투여되되, 상기 약학 조성물은 예컨대, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 다른 용매나 비히클, 예컨대 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일 또는 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 약학 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 경로 투여용(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 회피하는 주사 또는 이식과 같은 경로)인 경우, 상기 수용액에는 발열원(pyrogen)이 없거나, 또는 대체로 발열원이 없다. 부형제는 예컨대 작용제의 방출을 지연시키거나 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 장기를 선택적으로 표적하도록 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물(lyophile), 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 약물 전달 시스템, 예컨대 피부패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 점안약과 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 담체는 예컨대, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나, 또는 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용가능한 작용제를 함유할 수 있다. 상기 생리학적으로 허용가능한 작용제는 예컨대, 글루코오스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 착화제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 작용제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 예컨대 조성물의 투여 경로에 달려있다. 제제 또는 약학 조성물은 자기유화 약물 전달 시스템(selfemulsifying drug delivery system) 또는 자기미세유화 약물 전달 시스템(selfmicroemulsifying drug delivery system)일 수 있다. 약학 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는 다른 폴리머 매트릭스일 수 있는데, 이들은 예컨대 본 발명의 화합물을 그 안에 내포시킬 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 비독성이고 생리학적으로 허용가능하며, 제조 및 투여가 비교적 간단한 대사가능한 담체이다.

본원에서, "약학적으로 허용가능한"이라는 어구는, 합리적인 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.

본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 어구는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다 : (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 다른 비독성 상용 물질.

약학 조성물(제제)은 예컨대, 경구 투여(예컨대, 수용액 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서 드렌치(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(bolus), 분말, 과립, 혀에 적용할 페이스트); 구강 점막(즉, 설하)을 통한 흡수; 항문, 직장 또는 질 투여(예컨대, 페서리, 크림 또는 폼으로서); 비경구 투여(예컨대 멸균 용액 또는 현탁액으로 근육내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 척수강내 투여 포함); 비강 투여; 복강내 투여; 피하 투여; 경피 투여(예컨대 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소 투여(예컨대, 피부에 도포되는, 크림, 연고 또는 스프레이로서 또는 점안약으로서)를 포함하는 다수의 투여 경로 중 임의의 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입을 위하여 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물에 대한 상세한 내용은 예컨대, 미국특허 제6,110,973호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 뿐만 아니라 그 안에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.

제형는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 대상체, 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.

제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 부성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 회합한 다음, 필요하다면, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 형태(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제, 알약, 정제, 로젠지(향이 가해진 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 내의 용액이나 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액(emulsion)으로서, 또는 엘릭서(elixir) 또는 시럽으로서, 또는 패스틸(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스를 사용) 및/또는 구강 세정제 등의 형태일 수 있으며, 활성 성분으로서 소정 양의 본 발명의 화합물을 각각 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 드라제, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분을 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음 중 하나와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합한다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 완염제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활유; (10) 변형 또는 비변형된 사이클로덱스트린과 같은 착화제; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용할 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 바인더(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활유, 비활성 희석제, 방부제, 붕해제(예컨대, 소듐 녹말 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

상기 정제, 및 드라제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립과 같은 약학 조성물의 다른 고체 투여 형태는, 장용 코팅 및 약학-제형 기술 분야에 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 갖도록 임의로 스코링(scored) 되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 예컨대, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 사용하여 활성 성분의 서방 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예컨대, 박테리아 고정 필터를 통한 여과, 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입시키는 것에 의해 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 우선적으로, 지연된 방식으로, 위장관의 특정 부위에서만 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 매입(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기 설명된 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 재구성용 동결건조물, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에 일반적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용액, 사이클로덱스트린과 그의 유도체, 가용화제와 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

비활성 희석제 외에도, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제(perfuming agent) 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예컨대, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천과 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학 조성물의 제형은, 하나 이상의 활성 화합물을, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약으로 제공될 수 있다.

입에 투여하기 위한 약학 조성물의 제형은 구강 세정제 또는 구강 스프레이 또는 구강 연고로서 제공될 수 있다.

선택적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 기관내 장치를 통한 전달용으로 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방관, 요도, 요관, 직장 또는 장으로 전달하기 위해 특히 유용하다.

질내 투여에 적합한 제형은 또한 당 기술 분야에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.

국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 분사제와 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.

상기 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 활성 화합물 이외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연 또는 그의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 활성 화합물 이외에, 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본; 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상의 분사제를 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체로 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매체에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 개선제는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 플럭스의 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

안과 제형, 안 연고, 분말, 용액 등도 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제형은 미국특허 공개 제2005/0080056호, 제2005/0059744호, 제2005/0031697호 및 제2005/004074호 및 미국특허 제6,583,124호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다. 원하는 경우, 액상 안과 제형는 눈물관액, 안방수 또는 유리체액과 유사한 성질을 갖거나, 또는 이러한 유체와 상용성일 수 있다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여(예컨대, 점안제와 같은 점안 투여, 또는 이식을 통한 투여)이다.

본원에서 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"이라는 어구는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비-제한적으로, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 캡슐 내, 안와 내, 심장 내, 피부 내, 복강 내, 경기관, 피하, 표피하, 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척수 내 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균된 등장성 수성 또는 비수성 수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제, 제형을 의도된 수혈자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예컨대, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 향균제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시키는 것에 의해 보장될 수 있다. 조성물에 당, 염화 나트륨 등과 같은 등장제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약학 형태의 장기적인 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제를 포함함으로써 유발될 수 있다.

임의의 경우에는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 또한, 약물의 흡수 속도는 약물의 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 다르게는, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연되는 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 디포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머에 본 발명의 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주사가능한 디포 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 미세유화액에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예컨대, 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.

도입 방법은 또한 재충전가능한 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방성 폴리머 장치가 개발되어, 최근에 단백질성 바이오의약품을 포함하는, 약물의 조절된 전달에 대해 생체 내에서 시험되고 있다. 생분해성 및 비-분해성 폴리머 둘 다를 비롯한, 다양한 생체적합성 폴리머(하이드로겔 포함)는 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위하여 이식물의 형태로 사용될 수 있다.

약학 조성물 내의 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 유독하지 않으면서, 특정 환자에 대해 소망하는 치료 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양화할 수 있다.

선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물 또는 화합물의 조합 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물(들)의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 나이, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 좌우된다.

당업계의 통상적인 기술을 가진 의사는 필요한 약학 조성물의 치료 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예컨대, 의사는 소망하는 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 양보다 낮은 수준으로 약학 조성물 또는 화합물의 투여를 시작할 수 있고, 소망하는 효과가 달성될 때까지 점차적으로 투여량을 증가시킬 수 있다. "치료 유효량"은 소망하는 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 나이 및 병력에 따라 달라지는 것으로 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 환자 병태의 중증도, 치료받는 질병, 화합물의 안정성 및 요구되는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약제들의 다중 투여에 의해 더 많은 총 투여량이 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참고로 포함됨).

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 투여량은 치료 효과를 내는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 전술된 요인에 좌우될 것이다.

특정 실시양태에서, 상기 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 매일 투여될 수 있다. 요구되는 경우, 활성 화합물의 1일 유효 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로 별도로, 임의의 단위 투여 형태로 투여된 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 하위 투여량(sub-dose)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 매일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 격일로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 다중 1일 투여 스케쥴에 따라 환자에게 간헐적으로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물은 적어도 2일 및 무려 5일이나 다른 날에 투여된다. 다양한 1일 투여 스케쥴의 일 양태에서, 화합물은 적어도 2일 및 5일 연속되는 날에 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속으로 3일 동안 환자에게 투여되고 투여주기를 반복하기 전에 하루동안 투여하지 않는다.

특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 2, 3 또는 4개월 동안 매일, 격일 또는 간헐적으로 투여된 후 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가 투여되지 않은 기간(예컨대, 약물 휴지기)이 뒤따를 수 있다. 일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가 투여되지 않는 기간은 약 56일 내지 약 5일, 예컨대 약 49일, 예컨대 약 42일, 예컨대 약 35일, 예컨대 약 28일, 예컨대 약 21일, 예컨대 약 14일, 또는 예컨대 약 7일, 바람직하게는 28일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가 투여되지 않은 기간은 약 2개월 내지 약 1주, 예컨대 1개월일 수 있다.

특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 매일 약 1mg 내지 약 100mg, 예컨대 매일 약 1mg 내지 약 50mg, 예컨대 매일 약 1mg 내지 약 25mg, 예컨대 매일 약 1mg 내지 약 20mg, 예컨대 매일 약 5mg 내지 약 25mg, 예컨대 매일 약 5mg 내지 약 20mg, 또는 매일 약 5mg 내지 약 15mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 100mg/일, 50mg/일, 25mg/일, 20mg/일, 15mg/일, 10mg/일, 5mg/일, 또는 1mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 격일 마다 약 1mg 내지 약 100mg, 예컨대 격일 마다 약 1mg 내지 약 50mg, 예컨대 격일 마다 약 1mg 내지 약 25mg, 예컨대 격일 마다 약 1mg 내지 약 20mg, 예컨대 격일 마다 약 5mg 내지 약 25mg, 예컨대 격일 마다 약 5mg 내지 약 20mg, 또는 격일 마다 약 5mg 내지 약 15mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제는 격일 마다 100mg, 격일 마다 50mg, 격일 마다 25mg, 격일 마다 20mg, 격일 마다 15mg, 격일 마다 10mg, 격일 마다 5mg, 또는 격일 마다 1mg의 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 젖산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산 및 기타 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 화학식 1의 화합물의 분자 당 2개의 염산 분자와 같이, 염기 분자 당 1개 초과의 무기산 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 타르타르산 분자 당 2분자의 화학식 I의 화합물과 같이, 염기 분자 당 1개 미만의 무기산 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨트아민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 디아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 포타슘, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 소듐, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

또한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 함께 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물을 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터인 것이거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재되어 있거나, 또는 상기 용매로부터 우연한 것일 수 있다.

소듐 라우릴설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 조성물 중에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성(oil-soluble) 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제.

정의

용어 "아실"은 당업계에 공지되어 있고, 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.

용어 "아실아미노"는 당업계에 공지되어 있고, 아실기로 치환된 아미노기를 지칭하며, 예컨대, 일반식 하이드로카빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.

용어 "아실옥시"는 당업계에 공지되어 있고, 일반식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.

용어 "알콕시"는 산소가 부착된, 알킬기 바람직하게는 저급 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.

용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하며, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족기를 지칭하며, "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 모두를 포함하고, 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 상기 치환기는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있되, 이 탄소는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않는다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고, 하기에 기술한 바와 같이, 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬기, 카보사이클릴기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 또는 헤테로아릴기로 알케닐기를 치환하는 것이 고려된다.

"알킬"기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 비방향족 탄화수소이다. 일반적으로, 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 분지된 알킬기는 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지된 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬기는 또한 "저급 알킬"기로 지칭된다.

또한, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하며, 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족이나 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 탄화수소 사슬에서 치환된 잔기가 그 자체로 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴기, 뿐만 아니라, 에테르, 알킬티오, 카보닐(예컨대, 케톤, 알데하이드, 카복실레이트, 및 에스테르), -CF₃, -CN 등의 치환 및 비치환 형태를 포함할 수 있다. 치환된 알킬의 예는 하기에 기재되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF₃, -CN 등으로 더 치환될 수 있다.

용어 "C_x-y"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용되는 경우, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C_x-y 알킬"은 치환되거나 비치환된 포화 탄화수소기를 지칭하되, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬기를 포함한다. C₀ 알킬이 말단 위치에 있으면 수소를 나타내고, 내부에 있으면 결합을 나타낸다. 용어 "C_2-y알케닐" 및 "C_2-y알키닐"은 치환 또는 비치환된 불포화 지방족기를 지칭하되, 이 지방족기는 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환기는 유사하나, 이는 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.

본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 지칭하며, 일반 식 알킬S-로 표시될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 지방족기를 지칭하고, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐"을 모두 포함하며, 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 상기 치환기는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬기, 카보사이클릴기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 또는 헤테로아릴기로 알키닐기를 치환하는 것이 고려된다.

본원에 사용된 용어 "아미드"는,

기이며,

상기 식에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기를 나타내거나, 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.

용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 공지되어 있고, 비치환 및 치환된 아민과 이의 염 모두를 지칭하고, 예컨대 잔기는

또는

일 수 있으며, 상기 식에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기를 나타내거나, 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.

본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인, 치환 또는 비치환된 단일-고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게는 고리는 5원 내지 7원 고리, 보다 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 사이클릭고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하되, 상기 사이클릭 고리에서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 여기서 하나 이상의 고리가 방향족이며, 예컨대, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.

용어 "카르바메이트"는 당업계에 공지되어 있고,

또는

기로 지칭되며, 상기 식에서 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬기와 같은 하이드로카빌기를 나타내거나, 또는 R⁹ 및 R¹⁰은 개재된 원자(들)와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로 사이클을 형성한다.

본원에 사용된 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비방향족 카보사이클을 둘 다 포함한다. 비방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리, 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 둘 다 포함한다. "카보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 비사이클릭 고리를 포함한다. 비사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 원자가 2개의 고리 사이에서 공유되는 비사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "접합된 카보사이클"은 각각의 고리들이 두개의 인접한 원자를 다른 고리와 공유하는 비사이클릭 카보사이클로 지칭한다. 접합된 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리(예컨대, 페닐)는 포화 또는 불포화 고리(예컨대 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센)에 접합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한, 포화, 불포화 및 방향족 비사이클릭 고리의 임의의 조합은 카보사이클릭의 정의에 포함된다. "카보사이클"의 예로는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 접합된 카보사이클 예로는 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.

"사이클로알킬"기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 비사이클릭 고리를 포함한다. 일반적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 일반적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 비사이클릭 사이클로알킬의 제2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 비사이클릭 분자를 포함하되, 2개의 고리 사이에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 원자를 공유한다. 용어 "접합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 두개의 인접한 원자를 다른 고리와 공유하는 비사이클릭 카보사이클로 지칭한다. 접합된 비사이클릭 사이클로알킬의 제2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.

본원에 사용된 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

용어 "카보네이트"는 당업계에 공지되어 있고, -OCO₂-R¹⁰ 기를 지칭하되, R¹⁰은 하이드로카빌기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "카복시"는 화학식 -CO₂H로 표시되는 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "에스테르"는 -C(O)OR¹⁰ 기를 지칭하되, R¹⁰는 하이드로카빌기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 또다른 하이드로카빌기에 연결된 하이드로카빌기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카빌기의 에테르 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에테르의 예로는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 에테르는 "알콕시알킬"기를 포함하며, 일반식인 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자의 포화 또는 불포화 쇄를 지칭하되, 2개의 헤테로 원자는 인접하지 않는다.

용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5 내지 7원 고리, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 고리를 포함하되, 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 또한 용어 "헤테로 아릴" 및 "헤타릴"은 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템를 포함하되, 상기 고리 시스템에서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.

용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조로서, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 보다 바람직하게는 3 내지 7원 고리이되, 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 고리 구조를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템으로서, 상기 폴리사이클릭 고리 시스템에서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭이고, 예컨대 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 헤테로사이클릴기는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 옥소기로 치환될 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클릴"은 피롤리딘 및 피롤리디논을 모두 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하며, 일반적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 주쇄를 가지나, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 본원의 목적을 위해 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 트리플루오로메틸과 같은 기는 하이드로카빌인 것으로 간주하지만, 아세틸(연결된 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)는 그렇지 않다. 하이드로카빌기는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

용어 "저급"은, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용되는 경우, 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 수소-이외의 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는 이들이 단독으로 또는 상기 설명에서 하이드록시알킬 및 아르알킬과 같은 다른 치환기와 함께라도, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다(예컨대 이 경우, 아릴기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않는다).

본원에서 사용된 용어 "옥소"는 카보닐기를 지칭한다. 옥소 치환기가 옥소-치환된 사이클로알킬기(예컨대, 3-옥소-사이클로부틸)와 같은 달리 포화된 기에 존재하는 경우, 치환된 기는 여전히 포화된 기로 간주된다. 기가 "옥소"기에 의해 치환된 것으로 언급되는 경우, 이는 카보닐 잔기(즉, -C(=O)-)가 메틸렌 유닛(즉, -CH₂-)을 대체한다는 것을 의미할 수 있다.

용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 고리 (예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하되, 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통이며, 예컨대, 고리는 "접합된 고리"이다. 각각의 폴리사이클 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리 내에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.

용어 "실릴"은 3개의 하이드로카빌 잔기가 결합된 실리콘 잔기를 지칭한다.

용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환은 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 암묵적 단서를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비-사이클릭 및 사이클릭, 분지된 및 비분지된, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 1개 이상이고, 적절한 유기 화합물과 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예컨대 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. "비-치환된"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴"기 또는 잔기에 대한 언급은 함축적으로 치환 및 비치환된 변이체 모두를 포함한다.

용어 "설페이트"은 당업계에 공지되어 있고, -OSO₃H 기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.

용어 "설폰아미드"는 당업계에 공지되어 있으며, 일반식

또는

로 표시되는 기를 지칭하되, 상기 식에서 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카빌이거나, 또는 R⁹ 및 R¹⁰은 개재된 원자(들)와 함께, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.

용어 "설폭사이드"는 당업계에 공지되어 있으며, -S(O)-R¹⁰기를 지칭하되, R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다.

용어 "설포네이트"는 당업계에 공지되어 있으며, SO₃H 기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.

용어 "설폰"은 당업계에 공지되어 있으며, -S(O)₂-R¹⁰기를 지칭하되, R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR¹⁰기 또는 -SC(O)R¹⁰기를 지칭하되, R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르에 해당한다.

용어 "우레아"는 당업계에 공지되어 있으며, 일반식

로 표시될 수 있으며, 상기 식에서 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카빌을 나타내거나, 또는 R¹⁰과 함께 R⁹ 및 개재된 원자(들)의 존재는 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.

"보호기"는 분자의 반응성 기능기에 부착되는 경우, 작용기의 반응성을 가리거나, 감소시키거나, 또는 방지하는 원자단을 지칭한다. 일반적으로, 보호기는 합성 과정 중에 원하는대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 질소 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), tert-부톡시카보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오렌닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호기는 하이드록실기가 아실화(에스테르화)되거나 또는 알킬화된 것을 포함하되, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르, 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예컨대, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체, 및 알릴 에테르이나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물 중 하나 이상을 호스트에 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 병태의 임상적 증상(예컨대, 대상체 동물의 질병 또는 다른 원치 않는 상태)이 나타나기 전에 투여되는 경우, 치료는 예방적(즉, 원치 않는 병태로 발전하는 것에 대하여 호스트를 보호한다)인 반면에, 원치 않는 병태가 나타난 후에 투여되는 경우, 치료는 치료적(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화시키기 위한 것이다)이다.

용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서 본 발명의 치료 활성제(예컨대, 화학식 I의 화합물)로 전환되는 화합물을 포괄하고자 한다. 전구약물을 제조하는 통상적인 방법은 목적하는 분자를 나타내기 위해 생리학적 조건 하에서 가수 분해되는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함하는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 대상체 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카보네이트 (예컨대, 알콜이나 카복실산의 에스테르 또는 카보네이트)가 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 상기에서 기재된 제형에서 화학식 I의 화합물의 일부 또는 전체는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있는데, 예컨대 모(parent) 화합물 내 하이드록실이 에스테르 또는 카보네이트로 존재하거나, 또는 모 화합물에 존재하는 카복실산이 에스테르로서 존재한다.

표준 전구약물은 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제와 회합되는 작용기, 예컨대 HO-, HS-, HOOC-, R₂N-가 결합된 기를 사용하여 형성되고, 이는 생체 내에서 절단된다. 표준 전구약물은 카복실레이트 에스테르(기가 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬임) 뿐만 아니라 하이드록실, 티올 및 아민의 에스테르(결합된 기가 아실기, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 포스페이트 또는 설페이트임)를 포함하나, 이제 제한되지 않는다. 포스폰산의 표준 전구약물이 또한 포함되며, 화학식 I에서 R¹로 표시될 수 있다. 설명된 기는 예시적인 것이고, 모든 것을 망라한 것은 아니며, 당업자는 다른 공지된 다양한 종류의 전구약물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 본 발명의 범위 내에 있다. 전구약물은 생물학적으로 활성인 또는 생물학적으로 활성 화합물의 전구체인 화합물을 생산하기 위하여 일부 형태의 화학적 변형을 거쳐야 한다. 일부 경우에서, 전구약물은 대개 약물 자체 보다 생물학적 활성이 낮고, 개선된 경구 생체이용률, 약역학적 반감기 등을 통해 효능 또는 안전성을 개선시키는 역할을 한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물 에스테르"는 하기의 기 및 이들 기의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:

[1] 문헌(Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983))에 잘 개시되어 있고, 하기 화학식 A로 표시되는 아실옥시알킬 에스테르

[화학식 A]

상기 식에서, R, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 및 지환족(alicyclic)이다; (WO 제90/08155호; WO 제90/10636호 참조).

[2] 하기 화학식 B에 도시된 바와 같이 알리사이클릭 고리가 형성되는 다른 아실옥시알킬 에스테르가 가능하다. 이들 에스테르는 탈에스테르화로 시작하여 일련의 제거 반응이 뒤따르는 가상의 일련의 반응을 통해 세포 내에 인-함유 뉴클레오타이드(nucleotide)를 생성하는 것으로 밝혀졌다(예컨대, Freed et al., Biochem. Pharm. 38:3193-3198 (1989)).

[화학식 B]

상기 식에서 R은 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 사이클로알킬 또는 지환족이다.

[3] R이 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 및 아릴아미노이고; R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 및 지환족인 화학식 A에 도시된 바와 같이, 알킬옥시카보닐옥시메틸 에스테르로 공지된 이들 이중 에스테르의 다른 종류가, 베타-락탐 항생제의 분야에서 연구되었다(Tatsuo Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; for a review see Ferres, H., Drugs of Today, 1983,19, 499.). 보다 최근에 Cathy, M. S., et al.(AAPS Western Regional Meeting, April, 1997의 초록)은 (9-[(R)-2-포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)에 대한 이들 알킬옥시카보닐옥시메틸 에스테르 전구약물이 개에서 30%까지 생물학적으로 이용가능함을 입증하였다.

[4] 아릴 에스테르 또한 포스포네이트 전구약물로서 사용되고 있다(예컨대, Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38:1372, 1995). 페닐 뿐만 아니라 모노 및 폴리-치환된 페닐 프로에스테르는 동물과 사람에서 수행된 연구에서 모 포스폰산을 생성하였다(화학식 C). Y가 포스페이트에 대하여 오르쏘인 카복실산 에스테르인 다른 접근법이 개시되었다(Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115(1996)).

[화학식 C]

상기 식에서, Y는 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 하이드록시, 시아노 및 지환족이다.

[5] 벤질 에스테르는 또한 모 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되었다. 일부 경우에서, 파라-위치에 있는 치환기의 사용은 가수분해를 가속화할 수 있다. 4-아실옥시 또는 4-알킬옥시기를 갖는 벤질 유사체[화학식 D에서, X는 H, OR 또는 O(CO)R 또는 O(CO)OR]는 효소, 예컨대 옥시다제, 에스테라제 등의 작용을 통해 4-하이드록시 화합물을 더 용이하게 생성할 수 있다. 이러한 종류의 전구약물의 예는 Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345(1992); Brook, et al. WO 제91/19721호에 개시되어 있다.

[화학식 D]

상기 식에서 X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 퍼할로알킬, 할로 또는 알킬옥시카보닐이고;

R^' 및 R^"은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐 및 지환족이다.

[6] 간세포에 FBPase 억제제를 전달하는데 유용한 티오-함유 포스포네이트 프로에스테르가 기재되어 있다. 이들 프로에스테르는 하기 화학식 E에 도시된 바와 같이 보호된 티오에틸 잔기를 함유한다. 포스포네이트의 하나 이상의 산소는 에스테르화될 수 있다. 탈에스테르화를 유발하는 메카니즘이 유리 티올레이트의 생성을 요구하기 때문에, 다양한 티올 보호기가 가능하다. 예컨대, 디설파이드는 환원효소-매개 방법에 의해 환원된다(Puech et al., Antiviral Res., 22:155-174(1993)). 또한, 티오에스테르는 에스테라제-매개 가수분해 후 유리 티올레이트를 생성할 것이다(Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39:4958(1996)). 사이클릭 유사체도 또한 가능하고, 단리된 래트(rat) 간세포에서 포스포네이트를 유리시키는 것으로 밝혀졌다.

[화학식 E]

상기 식에서, Z는 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 알킬티오이다.

적합한 전구약물의 다른 예는 Biller 및 Magnin(미국특허 제5,157,027호); Serafinowska et al.(J. Med. Chem. 38, 1372(1995)); Starrett et al.(J. Med. Chem. 37, 1857(1994)); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180(1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853(1994)); 및 유럽특허출원 제0632048A1호에 의해 예시된 프로에스테르 종류를 포함한다. 기재된 구조적 종류 중 일부는, 임의로 치환되는데, 오메가 위치에서 부착된 접합된 락톤(하기 화학식 E-1 및 E-2) 및 메틸렌을 통해 인 산소에 결합된, 임의로 치환된 2-옥소-1,3-디옥솔렌(하기 화학식 E-3)을 들 수 있다:

상기 식에서, R은 -H, 알킬, 사이클로알킬 또는 지환족이고;

Y는 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 지환족 및 알콕시카보닐이다.

화학식 E-3의 전구약물은 사이클릭 잔기가 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유하는 "임의로 치환된 지환족"의 예이다.

[7] 프로필 포스포네이트 프로에스테르는 또한, FBPase 억제제를 간세포 내로 전달하는데 사용될 수 있다. 이들 프로에스테르는 하기 화학식 F에 도시된 바와 같이 프로필기의 3-위치에서 하이드록실 및 하이드록실기 유도체를 함유할 수 있다. R 및 X기는 화학식 F에 도시된 바와 같이 사이클릭 고리계를 형성할 수 있다. 포스포네이트의 하나 이상의 산소는 에스테르화될 수 있다.

[화학식 F]

상기 식에서,

R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;

X는 수소, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시카보닐옥시이며;

Y는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로겐, 수소, 하이드록시, 아실옥시, 아미노이다.

[8] 포스포르아미데이트 유도체는 하기 화학식 G 및 H에 도시된 바와 같이, 포스페이트 전구약물(예컨대, McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42:393 및 여기에서 인용된 참조문헌)로서 탐구되었다.

사이클릭 포스포르아미데이트는 또한 비-사이클릭 포스포르아미데이트에 비해 그들의 추측된 더 높은 안정성 때문에 포스포네이트 전구약물로서 연구되었다(예컨대, Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37:1857.).

뉴클레오타이드 전구약물의 다른 유형은 하기 화학식 K에 도시된 바와 같은 S-아실-2-티오에틸 에스테르 및 포스포르아미데이트의 조합물(Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981)로서 보고되었다.

[화학식 K]

치환된 에틸, 예컨대, McGuigan, et al. Bioorg Med. Chem. Lett., 3:1207-1210(1993)에 의해 개시된 바와 같은 비스(트리클로로에틸)에스테르, 및 Meier, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:99-104(1997)에 의해 보고된 페닐 및 벤질 조합 뉴클레오타이드 에스테르와 같은 다른 전구약물이 문헌 보고서를 기반하여 가능하다.

구조

는 R⁶는 R⁶이고, V는 W이고, W'는H이고, V 및 W가 둘 다 위를 향하거나 또는 둘 다 아래를 향하면, 인-산소 이중결합을 통해 지나가는 대칭면을 갖는다. 각각의 -NR⁶이 -O-로 대체된 구조에서도 마찬가지이다.

실시예

지금부터 일반적으로 기술된 본 발명은 단지 본 발명의 특정 양태 및 실시양태를 설명하기 위한 목적으로 포함된 이하의 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하려는 의도는 아니다.

실험 절차

인간 일차 섬유아세포. 인간 피부 섬유아세포는 대학 의료 기관의 신경 외래 환자 클리닉을 통해 X-ALD 환자에게서 수득되었다. 각 환자로부터 서면 동의서를 받았다. X-ALD 진단은 VLCFA 및 ABCD1 돌연변이 분석에 의해 확인하였다. 대조군 섬유아세포는 익명의 남성 자원 봉사자로부터 서면 동의서와 함께 수득하였다. 섬유아세포를 10% 우태 혈청, 2.5mM HEPES, 100U/ml 페니실린 및 100U/ml 스트렙토마이신이 보충된, L-글루타민 및 4.5g/L 글루코오스를 포함하는 둘베코 개질된 이글배지(DMEM)에서 배양하였다. 세포를 가습된 5% CO₂ 대기, 37℃에서 배양하였다. 사용된 모든 섬유아세포 세포주는 마이코플라스마에 대해 정기적으로 테스트되었다. 모든 검사 결과는 음성이었다.

저장 용액(stock solution) 제조. 표 2에 나타낸 바와 같이 화합물(화합물 1, 화합물 3 및 이들 각각의 활성 대사 산물, 화합물 2 및 화합물 4)의 양을 칭량하여 DMSO 내 10mM 저장 용액을 제조하였다. 저장 용액은 실온의 어두운 곳에 보관하였다. 각각의 항온처리를 위해, 필요한 조직 배양 배지의 양을 계산하고, 시험될 화합물의 최종 농도를 갖는 조직 배양 배지의 저장 용액을 제조하였다. 조직 배양 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 PBS로 한번 세척하고, 화합물과 함께 조직 배양 배지를 첨가하였다. 실험이 3일 초과로 지속될 경우, 3일 이후에 실험 종료까지 조직 배양 배지와 화합물을 (신선한 제형을 사용하여) 다시 채웠다.

[표 2]

정량적 PCR(qPCR) 분석. 전체 RNA는 추가적인 DNase 처리(Promega)가 추가된 제조 지침에 따라 TRIreagent(Sigma-Aldrich)를 사용하여 분리하였다. RNA 샘플의 정량화 및 검정을 위해 Nanodrop 2000(Thermo Fisher Scientific)을 사용하였다. 제1 가닥 cDNA 합성 키트(Roche)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. qPCR 분석을 위해 Light Cycler 480 SYBR Green I Master(Roche)를 사용하였다. 데이터 분석을 위해, Light Cycler 480 소프트웨어 릴리스 1.5.0 및 LinRegPCR 버전 2014.5(Ramakers et al., Neuroscience Letters 339: 62-66(2003))을 사용하였다. qPCR 데이터의 표준화를 위해 2개의 검증된 하우스키핑 유전자인 RPS14 및 H3F3A(그들의 발현 수준은 치료에 영향을 받지 않음)의 발현 수준의 기하평균을 사용하였다.

손상되지 않은 세포에서의 D ₃ -C22:0 베타-산화에 대한 처리 결과. 퍼옥시좀 베타-산화 활성은 기술된 바와 같이 30μM 중수소-표지된 C22:0(D3-C22:0)와 함께 세포를 항온처리함으로써 필수적으로 측정하였다(Kemp et al., Clinical Chemistry 50:1824-1826(2004)). 세포를 T75 플라스크 내 DMEM의 약 40%의 컨플루엔시(confluency)로 씨딩(seeding)하였다. 다음날, 배지를 30μM의 D3-C22:0을 함유하는 배지로 대체하고 최종 농도에서 화합물을 분석하였다. 조직 배양 배지에서 최종 DMSO 농도는 1%를 초과하지 않았다. 72시간마다, 조직 배양 배지 및 화합물은 다시 채워졌다. 실험 종료시에 세포를 수확하고(Valianpour et al., Molecular Genetics and Metabolism, 79:189-196(2003))에 기술된 바와 같이 VLCFA를 분석하였다.

손상되지 않은 세포에서의 D3-C26:0 합성에 대한 처리 결과. D3-C22:0로부터 D3-C26:0의 합성에 대한 본 발명의 특정 화합물의 효과를 대조군 및 X-ALD 환자로부터의 배양된 피부 섬유아세포에서 측정하였다. 세포를 T75 플라스크 내 DMEM에서 약 40%의 컨플루엔시로 씨딩하였다. 다음날, 배지를 30μM의 D3-C22:0을 함유하는 배지로 대체하고 분석된 화합물은 최종 농도이다. 조직 배양 배지에서 최종 DMSO 농도는 1%를 초과하지 않았다. 72시간마다, 조직 배양 배지 및 화합물은 다시 채워졌다. 실험 종료시에 세포를 수확하고(Valianpour et al., Molecular Genetics and Metabolism, 79:189-196(2003)) 기술된 바와 같이 VLCFA를 분석하였다.

VLCFA 측정. VLCFA는 Valianpour et al., Molecular Genetics and Metabolism, 79:189-196(2003)에 기술된 바와 같이 전자분무이온화 질량분석기(ESI-MS)에 의해 분석되었다.

실시예 1 - 다양한 처리 투여량의 평가

2개의 다른 X-ALD 섬유아세포 세포주를 표 3에 강조한 바와 같이 3가지 투여량으로 4가지 화합물과 함께 2벌씩 항온처리하였다.

[표 3]

100μM의 화합물 1 및 3과 함께 항온처리된 X-ALD 세포주 둘 다는 모두 24시간 이내에 사멸하였다. 이는 화합물 1과 3이 100μM에서 독성을 나타낸다는 것을 강력하게 의미한다. 0.1, 1 또는 10μM의 화합물 2와 4, 또는 0.1 또는 10μM의 화합물 1과 3을 투여받은 세포는 72시간 후에, 이의 증식 및 형태에 미루어 보아 건강해 보였다.

72시간 후, 세포를 수확하고 QPCR 분석을 위해 mRNA를 분리하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, ABCD2 발현에 대한 화합물 효과를 미처리된(DMSO) 세포주 내 ABCD2 발현 수준과 비교하였다. 4가지 시험 화합물 모두에서, 10μM이 가장 효과적이었다. 상기 농도에서 증식과 세포 형태에 대한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다.

실시예 2 - 연장된 항온처리 후 평가

4개의 X-ALD 세포주를 10μM의 4종의 화합물 1, 2, 3 및 4와 함께 항온처리하였다. 3일째 및 10일째에 ABCD2 발현에 대한 치료 효과를 분석하였다. 10일 항온처리 동안에, 조직 배양 배지 및 화합물을 3일째 및 6일째에 다시 채웠다.

3, 6, 10일째: 모든 세포가 건강해 보이고 증식은 정상이며 형태도 정상이다. 특이한 점은 없다. 3일 후에, 세포를 수확하고 QPCR 분석을 위해 mRNA를 분리하였다. 10일 후, 세포를 수확하고 QPCR 분석을 위해 mRNA를 분리하였다. 모든 샘플에 대해, cDNA 합성과 QPCR을 같은 날에 수행하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, ABCD2 발현에 대한 화합물 치료 효과를 3일째 및 10일째에, 미처리된(DMSO) 세포주 내 ABCD2 발현 수준과 비교하였다. 장기간의 노출은 ABCD2 유도에 상당한 영향을 미쳤다.

실시예 3 - 데노보(de novo) VLCFA 합성에 대한 10일 처리

5개의 상이한 X-ALD 세포주를 10μM의 화합물 1, 2, 3 및 4, 5mM 4PBA(소듐 4-페닐부티레이트), 또는 0.1μM 소베티롬과 함께 6일 동안 항온처리하였다. 6일째에, 베타-산화 및 데노보 D3C26:0 합성에 대한 처리 효과를 평가하기 위해 30μM D3C22:0을 첨가하였다. 처리 효과의 평가를 가능하게 하기 위해, 6개의 처리되지 않은 대조군 세포 뿐만 아니라 5개의 상이한 미처리된 X-ALD 세포를 포함시켰다. 전체 세트는 41개의 실험으로 구성된다.

도 4에 나타난 바와 같이, 미처리된 X-ALD 세포에서, 베타-산화 능력은 ~80%까지 감소하고 신규한 C26:0 합성은 ~4배 증가하였다. 양성 대조군인 4PBA는 대조군의 베타-산화를 ~50%까지, 정상화 VLCFA 합성을 정상 수준 가까이로 회복시켰다. 양성 대조군인 소베티롬은 VLCFA 베타-산화 또는 데노보 합성에 이로운 효과를 나타내지 않았다.

또한 실험 3에서 가장 활성인 화합물 1은 D3C26:0 데노보 합성에서 ~40% 감소를 유발했다.

실시예 4 - 데노보 VLCFA 합성에 대한 3일 처리

3개의 상이한 X-ALD 세포주를 10μM의 화합물 1, 2, 3 및 4, 5mM의 4PBA, 또는 0.1μM 소베티롬과 함께 밤새 항온처리하였다. 16시간 후에, 조직 배양 배지를 상기 화합물을 함유하는 배지로 대체하고, 베타-산화 및 데노보 D3C26:0 합성에 대한 처리 효과를 평가하기 위해 30μM의 D3C22:0을 첨가하였다. 처리 효과의 평가를 가능하게 하기 위해, 6개의 미처리된 대조군 세포 뿐만 아니라 3개의 상이한 미처리된 X-ALD 세포를 포함시켰다. 전체 세트는 27개의 실험으로 구성된다. QPCR 분석을 위해, 동일한 처리를 한 세포를 동시에 배양하였다. 도 5 참조.

실시예 5 - 설치류에서의 다중 투여량 평가 ( 예측 )

적어도 6주령인 ABCD1 녹아웃 수컷 마우스 12마리로 이루어진 2 내지 4개 그룹에는, 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스와 물을 포함하는 제형 내의 화합물 1 또는 화합물 3이 3 내지 5mg/kg 및 10mg/kg의 투여량으로 투여될 것이다. 균질 현탁액은 실온에서 약 20분 동안 배쓰(bath) 초음파분쇄기에서 초음파 처리하여 얻어질 것이다. 마우스에 6주간 매일 복강 내 주사로 균질 현탁액을 투여할 것이다.

6주 후에, ABCD2 발현 수준과 VLCFA 레벨의 변화가 혈장 및 조직 수준에 따라 평가될 것이다.

실시예 6 - X-ALD의 인 비보( in vivo ) 모델에서의 화합물 3의 평가

재료 및 방법

동물. 수컷 ABCD1 -/- 마우스는 Taconic 129SvEv 배경 균주를 사용하여 개발되었다. 동물은 설치류 시설에서 12시간 점등주기(7AM - 7PM 조명)와 조절된 온도 (22℃) 조건에서 3 내지 4마리/케이지로 수용하였다. 상기 동물은 표준 마우스 먹이를 먹고 자유롭게 식수에 접근하였다. 마우스는 각 연구가 시작될 때 2 내지 3개월령이었다.

연구 프로토콜. 마우스에게 약물 또는 비히클을 매일 1회 복강 내 주사하였다. 채혈을 위해, 멸균된 란셋을 사용한 안면 정맥 주사에 의해 ~50μL의 혈액을 얻었다. 혈액을 건조한 디포타슘 EDTA를 함유하는 1.5ml의 미세원심분리기 튜브에 모으고, -20℃에서 보관하기 전에 적어도 10회 약하게 뒤집어서 혼합하였다. 2주, 4주 및 6주 처리 후에 혈액을 이러한 방식으로 얻었다. 6주에 채혈한 후, 동물을 경추파열법으로 희생시켰다. 혈장 제조를 위한 추가적인 혈액은 심장 주사를 통해 수득하고, 혈액을 마이크로테이너 튜브에 넣었다. 뇌, 척수, 부신, 고환 및 간을 절제하고, 향후 분석을 위해 액체 질소로 급속 동결시켰다.

결과

16마리 마우스의 초기 코호트를 3:1로 무작위로 나누어 화합물 3 또는 플라세보를 6주간 매일 1회 투여하였다. 이 초기 코호트의 결과는 도 6에 나타나 있고 표 4에 요약되어 있다. 화합물 3을 투여받은 마우스는 투여 개시 후 2주 이내에 전혈 C26:0-LPC 수준의 급격한 감소를 보였다. 처리된 동물은 6주 동안 계속해서 C26:0-LPC에서의 점진적인 감소를 보였다. 그에 비해, 대조군 동물은 임의의 시점에서 평균 C26:0-LPC의 감소를 나타내지 않았다. 6주 처리 기간 후에, 화합물 3을 투여받은 동물은 비히클 대조군과 비교하여 전혈 C26:0-LPC 수준의 40% 감소를 보였다(p <0.0001).

[표 4]

유사한 결과가 다른 VLCFA-LPC 측정에서 나타났다; C20:0-, C22:0-, 및 C24:0-LPC의 평균 수준에서 통계적으로 매우 유의미한 감소가 관찰되었다.

초기 코호트의 고무적인 결과에 기초하여 제2의, 더 큰 코호트를 평가하였다. 총 20마리의 마우스를 1:1로 무작위로 나누어 화합물 3 또는 비히클을 IP 투여로 6주 동안 매일 투여하였다.

제2의 코호트의 결과는, 대조군과 비교하여, 전혈 VLCFA 수준의 유의하고 점진적인 감소를 입증하는 처리된 마우스로 초기 데이터를 확인하였다. 도 7은 처리 과정을 통해 시간 경과에 따른 C26:0-LPC 수준 변화를 보여준다. 화합물 3을 투여받은 동물은 6주때 비히클과의 비교 측면 및 기준선으로부터의 변화 측면 모두에서 VLCFA의 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다(도 8 및 표 5 참조). 분석된 다른 VLCFA(C20:0, C22:0, C24:0)에 대해서도 유사한 변화가 나타났다. 흥미롭게도, 이전 실험에서 관찰되지 않은 비히클 효과가 이 코호트에서 관찰되었다. 이는 로렌조 오일(Lorenzo's Oil)과 같은 약제에서 관찰된 것과 유사한 메커니즘을 통한 비히클의 지질-기반 특성의 결과일 수 있다.

화합물 3을 투여받는 동물은 6주간의 처리 후 전혈 C26:0-LPC 수준에서 약 0.11μM의 감소를 보였다(도 8). 기준선으로부터의 변화는 4주째 및 6주째에 유의미하였다. 비히클 처리 동물과 비교하여, 화합물 3의 처리는 6주째에 C26:0-LPC를 52% 감소시켰다(p <0.005, 표 5).

[표 5]

제2의 코호트 연구 동안, 혈액은 방법 섹션에서 기술한 바와 같이 수득하였다. 6주 시점에 혈장 VLCFA 분석이 가능하도록, 2, 4 및 6주째에 충분한 혈액을 모았다. 혈장 분석의 결과는 도 7 및 표 6에 나타나 있다. 혈장은 많은 사람들에 의해 VLCFA 수준의 보다 신뢰할만한 측정으로 간주되며, 이는 다른 분석물로부터의 분석적 간섭을 줄이는 것 뿐만 아니라 측정의 가변성을 줄이기 때문이다.

도 9와 표 6에 나타난 바와 같이, 화합물 3에 노출되면, C26:0, C24:0, C22:0 및 C20:0을 포함하는 광범위한 VLCFA의 감소가 유도된다. 이러한 효과는 비히클을 처리한 마우스에 비해 통계적으로 매우 유의미하였으며, 전혈에서 관찰된 사실 뿐만 아니라 제1의 처리 코호트에서 생성된 초기 데이터를 확인하는데 도움이 되었다. 흥미롭게도, 더 장쇄인 분석물에 대한 영향 감소 경향은 더 단쇄인 VLCFA에 대한 화합물 3의 영향이 신장 효소에 대한 기질 풀 감소를 유발함을 제안할 수 있다.

[표 6]

논의

ABCD1 녹아웃 마우스에 6주 동안 화합물 3을 처리하면 상기 실험에서 측정된 모든 VLCFA-lyso-PC 분석물들이 감소하였다. 가장 중요한 C26:0-LPC 분석물에서 화합물 3 처리된 동물과 비히클 처리된 동물의 차이는 4주 및 6주 시점 모두에서 유의미하였으며, 이러한 효과는 전혈 및 혈장 모두에서 관찰되었다. 화합물 3에 대한 반응은 점진적인 것으로 나타났고; C26:0-LPC에 대한 처리 및 비히클 영향들 간의 차이는 일반적으로 연구 과정 동안에 증가하였다.

유의미한 감소는 또한 기준선으로부터의 변화 분석에서도 관찰되었다. 화합물 3의 처리는 4 및 6주의 시점에서 비히클과 비교하여 전혈 VLCFAs의 기준선으로부터 유의미한 감소를 나타냈다. 점진적인 처리 결과 이외에도, 비히클에 대한 차이는 시간이 지남에 따라 통계적으로 더 유의미해졌다.

화합물 3에 노출되면 VLCFA 수준에 광범위한 영향을 미쳤다. 6주 처리 후, C20:0-, C22:0-, 및 C24:0-LPC의 유의미한 감소가 관찰되었다. 더 짧은 VLCFA 쇄 길이에 대해 더 큰 영향을 주는 경향은 시간 경과시 C26:0과 같은 더 장쇄인 VLCFA의 감소 촉진을 잠재적으로 유도하는, 신장 효소 기질 풀의 고갈을 제안할 수 있다.

참조 인용

본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 기재된 것처럼 이의 전체가 본원에 참고로 인용된다. 상충되는 경우, 본원에 기재된 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 지배할 것이다.

등가물

본 발명의 구체적인 실시양태들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이고 제한적이지 않다. 본 명세서 및 이하 청구범위를 검토할 시 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 함께 그 등가물의 전체 범위 및 상기 변형을 갖는 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (10)

1. 

   ,

   

   , 또는 그의 염 또는 에스테르로부터 선택되는 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제를 포함하는, X-연관 부신백질이영양증(X-linked adrenoleukodystrophy)을 치료하기 위한 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가

   

   , 또는 그의 염 또는 에스테르인 약학 조성물.
3. 제2항에 있어서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가

   

   인 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가

   

   , 또는 그의 염 또는 에스테르인 약학 조성물.
5. 제4항에 있어서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가

   

   인 약학 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 3개월 동안 매일, 격일, 또는 간헐적으로 투여되기 위한 것인, 약학 조성물.
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