JP2007524656A - 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法 - Google Patents

Abstract

さまざまなタイプの疼痛の治療、予防、改変および管理方法を開示する。特定の方法は、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを、単独であるいは第２の活性薬剤および／または手術、心理療法または理学療法と併用して、投与することを含んでなる。さらに、本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単位剤形およびキットも開示する。

Description

1. 発明の分野
本発明は、選択的サイトカイン阻害薬を、単独でまたは公知の治療薬と併用して、投与することからなる疼痛の治療、予防、改変および管理方法に関する。本発明はまた、医薬組成物ならびに投薬計画に関する。特に、本発明は、神経ブロックおよび／または他の疼痛症候群の標準的な治療法と共に、選択的サイトカイン阻害薬を使用することを包含する。

2. 発明の背景
疼痛は多様な障害の先導的な症状であり、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連したまたはそのような損傷から説明された不快な感覚ならびに感情的な経験として定義される。Merskey H, Bogduk N編, Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994。疼痛の認識は非常に主観的であるため、疼痛は効果的に診断しかつ治療するのが最も難しい病状のひとつである。疼痛は機能的能力の重大な悪化を招き、患者の仕事、社会生活、家族生活に支障をきたす。成人集団の約5パーセントは著しい心身障害を引き起こすほどに重症の疼痛に苦しんでいると推定される。Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Chapter 2, pp 15-26: T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice編, Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, London, 2003。

ほとんどの疼痛症状には、末梢からの神経入力の増加がみられる。感覚神経のインパルスは一次求心性ニューロンの軸索から脊髄の後角に伝わり、それらは、シナプスで興奮性アミノ酸と神経ペプチドを放出することによって、神経インパルスを後角ニューロンに伝播する。後角の投射ニューロンは末梢刺激についての情報を処理して、上行脊髄経路を経て脳に伝達する。Mannion, R.J.およびWoolf, C.J., Clin. J. of Pain 16: S144-S156 (2000)。

後角の投射ニューロンの発射は、それらが受け取る興奮性入力だけでなく、脊髄およびより高度な神経中枢からの抑制性入力によっても決定される。いくつかの脳領域は下行抑制経路に寄与している。これらの経路からの神経線維は、後角の他のニューロンまたは一次求心性ニューロンとともにシナプスで、内因性オピオイド、γ-アミノ酪酸(GABA)、セロトニンなどの抑制物質を放出して、侵害受容性伝達を抑制している。末梢神経の損傷は、様々なメカニズムを介して、後角ニューロンに対する抑制性コントロールの量を下方調整することによって、後角の興奮性を変化させうる。

C-侵害受容器の活性化または損傷された神経により後角ニューロンが反復してまたは長期的に刺激を受けると、後角ニューロンの興奮性および反応性の長期増加を引き起こし、これはその刺激よりも長時間続くことがある。後角ニューロンの疼痛過敏化はそれらの興奮性を増大させ、その結果、通常の入力に対して長くかつ強く応答する。一次求心性C線維におけるそのような持続的活動は、後角の形態的および生化学的変化をもたらし、かかる変化をもとに戻すことは困難であることが知られている。後角においては、いくつかの変化が中枢性の疼痛過敏化により生じることがわかってきた。それらには以下のものが含まれる：(i)脊髄ニューロンが該ニューロンによって通常作動される領域の外側で有害な刺激に応答するようになる、後角の受容体野のサイズの拡大、(ii)所与の有害な刺激に対する応答の強度および持続時間の増加（痛覚過敏）、(iii)通常の無害な刺激（例えば、機械的受容器の一次求心性Aβ線維からの刺激）に対して痛みを感じる応答（アロディニア(allodynia)）、および(iv)疼痛の非損傷組織への広がり（関連痛）。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000); およびMannion, R.J. & Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16:S144-S156 (2000)。

中枢性の疼痛過敏化は、損傷後に生じる持続的な疼痛および痛覚過敏を部分的に説明することができ、そして治癒期に損傷の保護を促すことによって適応目的を果たすことができる。しかしながら、中枢性の疼痛過敏化は、損傷が治癒した後も長く持続し、それにより慢性疼痛に至ることがある。疼痛過敏化はまた、慢性疼痛において重要な役割を果たしており、慢性疼痛が実際に引き起こしている刺激を空間的にも時間的にもしばしば越えてしまう理由を説明したり、また、確立された疼痛が急性の疼痛よりも抑制するのが難しい理由を説明するのに役立っている。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)。

2.1 疼痛のタイプ
2.1.1 侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、炎症性化学メディエーターのような有害な刺激が組織損傷、疾患または炎症の後に放出されるときに誘発されるものであり、損傷部位にある正常に機能する感覚受容器（侵害受容器）により検知される。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000)。侵害受容性疼痛の臨床例としては、限定するものではないが、化学薬品もしくは熱による熱傷、皮膚の切り傷および挫傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腱炎、および筋筋膜疼痛と関連した疼痛が挙げられる。

侵害受容器（感覚受容器）は組織の周辺の至るところに分布している。それらは、持続する場合には組織を傷つけると考えられる有害な刺激（例えば、熱的、機械的または化学的刺激）に敏感である。そのような刺激による末梢の侵害受容器の活性化は、2つの別個のタイプの一次求心性ニューロン（すなわち、伝導速度の遅い無髄C線維および伝導速度のより速い有髄Aδ線維）の発射を起こさせる。C線維は焼けるような痛みと関連しており、Aδ線維は刺すような痛みと関連している。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000); Besson, J.M. Lancet 353: 1610-15 (1999); およびPractical Management of Pain 編集P. Prithvi Raj. (第3版, Mosby, Inc. St Louis, 2000)中のJohnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11。大部分の侵害受容性疼痛は、AδタイプとCタイプの両方の一次求心性神経線維からのシグナル伝達を伴っている。

末梢の侵害受容器はプロスタグランジン、サブスタンスP、ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニンのような炎症性メディエーターにより、または、強力な、繰り返される、もしくは長期にわたる有害刺激により過敏化される。さらに、サイトカインおよび成長因子（例えば、神経成長因子）がニューロンの表現型と機能に影響を及ぼしうる。Besson, J.M. Lancet 353: 1610-15 (1999)。過敏化されると、侵害受容器はより低い活性化閾値および発火率の増加を示し、このことは、それらがより容易にかつより頻繁に神経インパルスを発生することを意味している。侵害受容器の末梢性の過敏化は、脊髄後角の中枢性の過敏化ならびに痛覚過敏やアロディニアのような臨床上の疼痛状態において重要な役割を果たしている。

炎症もまた、末梢の侵害受容器に別の重要な影響を及ぼしているようである。いくつかのC-侵害受容器はどのようなレベルの機械的または熱的刺激に対しても通常は応答せず、炎症の存在下でまたは組織損傷に応答して活性化されるにすぎない。そのような侵害受容器は「サイレント」侵害受容器と呼ばれており、内蔵および皮膚組織において確認されている。Besson, J.M. Lancet 353: 1610-15 (1999); Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)。

有害な刺激が様々な組織を通ってどのように処理されるかの相違は、侵害受容性疼痛の様々な特徴に寄与している。例えば、皮膚の疼痛は十分に局在化された、鋭い、ちくちくする、または焼ける感覚として説明されることが多いが、身体深部の疼痛は広汎性の、鈍い、またはずきずきする感覚として説明される。一般的に、疼痛の知覚には中枢神経系と総体的な体験が影響するので、疼痛の知覚と刺激の強さとの間には多様な関係が存在する。

2.1.2 神経因性疼痛
神経因性疼痛は神経系の損傷または障害を反映しており、IASP（国際疼痛学会）によって「神経系における一次的病変または機能的障害により開始または誘発される疼痛」と定義されている。Merskey H, Bogduk N編集, Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994。いくつかの神経因性疼痛は末梢神経系の損傷または機能障害が原因で起こる。損傷の結果、重要なトランスデューサー分子、伝達物質およびイオンチャンネルの発現に変化が生じ、末梢ニューロンの興奮性が改変されることとなる。Practical Management of Pain 編集P. Prithvi Raj. (第3版, Mosby, Inc. St Louis, 2000)中のJohnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11。神経因性疼痛の臨床例としては、限定するものではないが、糖尿病性ニューロパシーと関連した疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、および卒中後疼痛が挙げられる。

神経因性疼痛は通常、いくつかの明確に区別される特徴と関連しており、例えば、疼痛は継続的であるかまたは一時的であり、焼けつく、ひりひりする、ちくちくする、ずきずきする、電気ショックのような、刺す、締めつけられる、うずく、または散発的など、多様に説明される。逆説的に、熱刺激や機械的刺激の知覚低下をきたしている神経因性疼痛の患者には、しばしば部分的または完全な感覚欠損が存在している。異常または異例の不快な感覚（dysaesthesias）も存在し、患者を苦しめる一因となっている。その他の特徴は、通常は無害な刺激でも疼痛が起こる状態（アロディニア）または閾上刺激に応答する不釣合いの疼痛知覚（痛覚過敏）である。Practical Management of Pain 編集P. Prithvi Raj. (第3版, Mosby, Inc. St Louis, 2000)中のJohnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11; およびAttal, N. Clin. J. of Pain 16:S118-S130 (2000)。

複合性局所疼痛症候群(CRPS)は、通常、神経損傷の不在下（CRPSタイプI）または存在下（CRPSタイプII）で四肢を冒す種類の神経因性疼痛である。CRPSタイプIは反射性交感神経性萎縮症(RSD)として知られる症状を伴い、また、CRPSタイプIIはカウザルギーとして知られる症状を伴う。両タイプとも交感神経依存性疼痛症候群と一致するサブセットを有している。1993年に、IASPのスペシャルコンセンサス会議はこの疾患の診断および学術用語に取り組み、これら2つのサブタイプを含む用語CRPSを承認した。その後の研究および会議により、これらの定義が練り直されて、現在のガイドラインは非常に高い特異性(0.95)とともに高い感度(0.70)を提供している。Bruehlら Pain 81: 147-154 (1999)。しかしながら、何がこの疾患を引き起こすのか、または最良の治療法はどのようなものかに関して、一般的な合意はまだ得られていない。Paice, E., British Medical Journal 310: 1645-1648 (1995)。

CRPSは、多くの神経、骨および軟組織（四肢を含む）を冒す多重症状・多重系症候群であり、激烈な疼痛を特徴とする。これは130年前に初めて記載されたが、CRPSは依然としてあまり理解されていない。例えば、末梢および中枢の体性感覚、自律神経および運動のプロセシングの変化、ならびに交感神経系と求心性神経系の病的な相互作用が根本的なメカニズムとして提案されている。Wasnerらは、回復するCRPSの初期段階での皮膚交感神経性の血管収縮神経活性の完全な機能喪失を実証した。Wasner G., Heckmann K., Maier C., Arch Neurol 56(5): 613-20 (1999)。Kurversらは、CRPSのステージIでの微小循環異常に対する脊髄成分を提案し、これは神経原性炎症メカニズムを介して出現すると考えられた。Kurvers H.A., Jacobs M.J., Beuk R.J., Pain 60(3): 333-40 (1995)。血管異常の原因は不明であり、交感神経系(SNS)がこうした変化の発生に関与しているのか否かの問題も依然として議論されている。

米国での実際のCRPSの発生数はわかっておらず、この疾患の疫学に関して入手可能な情報は限られている。男女ともに罹患するが、この症候群は女性のほうに発生率が高く、小児集団を含めて、あらゆる年齢層において発生しうる。Schwartzman R.J., Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4): 531-6 (1993)。CRPSへと至った各種原因としては、限定するものではないが、頭部損傷、卒中、ポリオ、腫瘍、外傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、心筋梗塞、リウマチ性多発性筋痛、手術、腕神経叢障害、ギプス／副木による固定、小さな四肢損傷、および悪性疾患が挙げられる。

CRPSの症状としては、限定するものではないが、疼痛、自律神経機能障害、浮腫、運動障害、ジストロフィー、および萎縮が挙げられる。Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9): 654-6 (2000)。疼痛はきわめて激烈で容赦のないものであり、しばしば焼けつくような痛みとして説明される。全CRPS患者の90パーセントは、自然発生的な灼熱痛とアロディニア（allodynia；軽い触覚刺激による疼痛をさす）を訴える。医師がこの症候群に対して抱く困難性の多くは、疼痛が身体的所見から予想されるよりもかなり悪いという事実である。同上。疼痛はまた、腫れおよび関節痛、発汗の増加、温度および軽い接触への過敏性、ならびに皮膚の色の変化を伴う。実際、CRPSは疼痛のみの訴えでは診断がつかない。患者は感覚異常の兆候および症状だけでなく、過度の発汗、浮腫または皮膚の栄養変化を伴う血管機能障害を抱えていなければならない。

上述したように、IASPは、CRPSを2つのタイプ、すなわち、CRPSタイプI（RSDとも呼ばれる）およびCRPSタイプII（カウザルギーとも呼ばれる）に分類した。これら2つのタイプは、主に、誘発する事象がはっきりとした神経損傷を含んでいたか否かに基づいて区別される。CRPSタイプIは神経損傷以外の初期の侵害的事象の後で発生する。CRPSタイプIIは神経損傷の後にみられる。CRPSはさらに、その発生および徴候において3つの明確に区別されるステージ（病期）に分割される。しかし、この疾患の経過は患者ごとに予測することができないので、病期の判定は常にはっきりしているとはいえず、また、治療に役立つとも思われない。Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9): 654 (2000)。

ステージIつまり「早期RSD」では、疼痛はその損傷から予想されるよりも重症で、焼けつくまたはずきずきするような質の痛みである。それは四肢の物理的接触または感情の起伏に依存して増大しうる。患部は典型的には浮腫状になり、高体温か低体温であり、また、爪と毛髪の成長増加を示すことがある。放射線写真は初期の骨性変化を示すこともある。同上。

ステージIIつまり「確立されたRSD」では、浮腫状の組織が硬化する。皮膚は一般的に、網状皮斑またはチアノーゼを伴って、冷たくかつ発汗過多になる。毛髪は失われ、爪は隆起し、壊れやすく、脆くなる。手の乾燥が顕著になり、また、皮膚と皮下組織の萎縮が目立つようになる。疼痛は依然としてこの疾患の主な特徴として残る。それは通常一定しているが、患部へのなんらかの刺激により増大する。このステージでは硬直が現れる。放射線写真は広汎性の骨粗鬆症を示すことがある。同上。

ステージIIIつまり「後期RSD」では、疼痛が手足に広がる。疼痛は強さの点で小さくなるが、主な特徴として残る。突然の再発が自然発生的に起こりうる。不可逆的な組織損傷が生じ、皮膚は一般的に薄く、光沢を示す。浮腫は存在しないが、攣縮が生じることがある。Ｘ線フィルムは典型的には著しい骨の無機質脱落を示す。同上。

CRPSの全ステージにおいて、患者は重症の慢性疼痛に耐えており、ほとんどの患者は睡眠を妨げられている。CRPSは相当な罹病率を有することから、この疾患の自覚をうながすことが大切である。早期の効果的な治療により、個体におけるCRPSの影響を少なくすることができる。William D. Dzwierzynskiら, Hand Clinics Vol 10(1): 29-44 (1994)。

2.1.3 その他のタイプの疼痛
内臓痛は慣例的に体性痛の変形とみなされてきたが、神経学的作用機序において相違しうる。内臓痛はまた、炎症の存在下でのみ活性化される内蔵の一次求心性線維、サイレント侵害受容器を必要とすると考えられている。Cervero, F.およびLaird J.M.A., Lancet 353: 2145-48 (1999)。

内臓痛には特定の臨床的特徴がある：(i)それは全ての内臓から誘起されるわけではなく、また、常に内臓の損傷と関連しているわけでもない；(ii)中枢神経系(CNS)での内臓侵害受容性経路の組織化ゆえに、特に個別の内臓感覚経路が存在せず、また内臓の求心性神経線維の比率が低いために、それはしばしば広汎性で、あまり局在化されない；(iii)それは他の非内臓構造体のせいにされることがある；(iv)それは吐き気のような運動および自律神経反射と関連している。Practical Management of Pain 編集P. Prithvi Raj. (第3版, Mosby, Inc. St Louis, 2000)中のJohnson, B.W., Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11；およびCervero, F. & Laird J.M.A., Lancet 353: 2145-48 (1999)。

頭痛は一次および二次頭痛障害として分類される。最も普通に見られる2つの一次障害、すなわち偏頭痛と緊張型頭痛の病態生理学は複雑で、十分には理解されていない。最近の研究により、CNSへの侵害受容性入力は末梢の侵害受容器の活性化と過敏化のため増強され、そして侵害受容性インパルスの連続発射がCNSの二次および三次ニューロンの活性化と過敏化をもたらすことが示されている。こうして、中枢性の過敏化は偏頭痛と緊張型頭痛の開始および維持においてある役割を果たしているように思われる。Practical Management of Pain 編集P. Prithvi Raj. (第3版, Mosby, Inc. St Louis, 2000)中のJohnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11。

術後疼痛（例えば、手術中に引き起こされる外傷から組織に生じる疼痛）は侵害受容性入力の連続発射をもたらす。手術後には、損傷部位にサイトカイン、神経ペプチドおよび他の炎症性メディエーターを含む炎症性応答がみられる。これらの化学物質は外部刺激に対する過敏化および応答増加の原因となり、例えば、閾値の低下および閾上刺激に対する応答増加をもたらす。総合すると、これらのプロセスは末梢性および中枢性の疼痛過敏化に帰結する。Practical Management of Pain 編集P. Prithvi Raj. (第3版, Mosby, Inc. St Louis, 2000)中のJohnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11。

混合痛は侵害受容性成分と神経因性成分を有する慢性の疼痛である。例えば、特定の疼痛はある疼痛経路を介して開始され、別の異なる疼痛経路を介して持続され得る。混合痛状態の例としては、限定するものではないが、癌性疼痛や腰痛がある。

2.2 疼痛の治療
CRPS関連疼痛のための現在の治療法は、疼痛の管理および徹底的な理学療法を含み、これらは浮腫や関節の攣縮を防止するのに役立ち、また、疼痛を最小限に抑えるのに役立っている。激烈な疼痛を抑えるために、しばしば薬物療法と神経ブロックが利用される。局所神経ブロックは各種薬剤、例えば局所麻酔薬、ブレチリウム、ステロイド、カルシトニン、レセルピン、グアネチジンと共にBierブロック法を用いて行なわれる。Perez R.S.ら, J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26。特異的かつ選択的な交感神経節神経ブロックは、診断および治療の両目的のために行なわれる。選択的神経ブロックの論理的根拠は、交感神経系を遮断して感覚神経の活性化を低減させることである。神経ブロック処置で十分に制御できない患者は交感神経非依存性のCRPSでありうる。神経ブロックに無反応であると、疼痛は一般的に生涯にわたり続き、痛みが激烈なあまり衰弱してしまう。同上。

慢性疼痛の治療に現在用いられる薬物療法は、一般的に、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、カルシウムチャンネル阻害薬、筋弛緩薬、および全身性副腎皮質ステロイドを含む。しかし、患者はめったに完全な疼痛緩和を得ることはない。さらに、疼痛および自律神経系機能障害のメカニズムはあまり理解されていないので、治療はもっぱら経験に基づいて行なわれる。CRPS患者の5〜10パーセントは慢性型の疼痛を発症し、しばしば重症の身体障害を伴い、鎮痛薬を徹底して使用するようになる。したがって、疼痛を治療し管理するための安全で効果的な方法が依然として必要とされている。

2.3 選択的サイトカイン阻害薬
SelCID^TM(Celgene Corporation)または選択的サイトカイン阻害薬と呼ばれる化合物が合成されて試験された。これらの化合物はTNF-αの産生を強力に阻害し、かつLPSにより誘発されるIL1βおよびIL12に対してほどほどの阻害効果を示す。L.G. Corralら, Ann. Rheum. Dis. 58: (SupplI) 1107-1113 (1999)。

選択的サイトカイン阻害薬のさらなる特性決定により、それらは強力なPDE4阻害剤であることが示されている。PDE4はヒトの骨髄およびリンパ球系列の細胞に見出せる主要なホスホジエステラーゼイソ酵素のひとつである。この酵素は、至る所に存在する第２メッセンジャーcAMPを分解して、それを低い細胞内レベルに維持することによって、細胞の活動を調節するうえで重大な役割を果たしている。同上。PDE4活性が阻害されると、cAMPレベルが増加して、単球だけでなくリンパ球でのTNF-α産生の阻害を含めて、LPS誘発サイトカインのモジュレーションが生じる。

3. 発明の概要
本発明は、疼痛を治療、予防、改変または管理（例えば、鎮静時間を長くすること）する方法であって、かかる治療、予防、改変または管理が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート（包接化合物）もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる上記方法を包含する。

本発明の別の実施形態は、1種以上の選択的サイトカイン阻害薬を、疼痛の治療または予防に現在用いられている他の治療薬（例えば、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル阻害薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、αアドレナリン受容体アゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫機能改善薬、免疫抑制剤、高圧酸素、JNK阻害剤、およびコルチコステロイドなどであるが、これらに限らない）と併用することを包含する。

本発明のさらに別の実施形態は、1種以上の選択的サイトカイン阻害薬を、疼痛の治療、予防または管理に用いられる従来の治療法（例えば、手術、介入的方法（例：神経ブロック）、理学療法、および心理療法を含むが、これらに限らない）と組み合わせて用いることを包含する。

本発明はさらに、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含有する、疼痛の治療、予防、改変および／または管理に用いるための医薬組成物、単位剤形、ならびにキットを包含する。

4. 発明の詳細な説明
本発明は、一部には、本明細書に記載する化合物が、単独でまたは他の薬剤との併用で、さまざまなタイプおよび重症度の疼痛を効果的に治療、予防、改変および／または管理するように作用しうるという考えに基づくものである。理論によって制限されないが、本発明の化合物は、必ずしもそうではないが、鎮痛薬として作用しうる。特に、ある種の化合物はサイトカイン（例えば、TNF-α、IL-1β、IL 12、IL-4）の生産に劇的な影響を与えるので、それらが投与された損傷動物またはヒトのベースラインのもしくは正常な疼痛閾値を回復することによって、それらは「抗痛覚過敏薬」および／または「神経調節薬」として機能しうると考えられる。したがって、本発明の化合物は、一般的に刺激によって誘発された応答を減少させる鎮痛薬とは相違して、疼痛と関連した苦痛を抑制するかまたは侵害受容器の応答性を直接減少させるか、のいずれかによってその応答に耐える患者の能力を改変することで作用することができる。こうした理由のため、本明細書に記載する化合物は、侵害受容性疼痛だけでなく、実質的に異なる病因を有する他のタイプの疼痛（例えば、神経因性疼痛）の治療、予防、改変および管理にも使用できると考えられる。さらに、本発明の特定の化合物が作用すると考えられる独特の作用機序のために、それらは、全身投与したときでさえ一部の鎮痛薬（例えば、オピオイド）に典型的な有害作用（例えば、麻薬作用）を発生することなく、疼痛を緩和または軽減することができると考えられる。

本発明の第１の実施形態は、疼痛を治療、予防、改変または管理する方法であって、かかる処置が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる上記方法を包含する。本発明はさらに、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の混合痛、内臓痛、偏頭痛、頭痛および術後疼痛を含むがこれらに限らない、特定のタイプの疼痛の治療、予防、改変または管理に関する。

特に断らないかぎり、「侵害受容性疼痛」という用語には、限定するものではないが、化学薬品もしくは熱による熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の挫傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腱炎、または筋筋膜疼痛と関連している疼痛が含まれる。

特に断らないかぎり、「神経因性疼痛」という用語には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：CRPSタイプI、CRPSタイプII、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、カウザルギー、骨のズーデック萎縮、疼痛性ニューロジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性ニューロパシー、卒中後疼痛、梅毒性神経障害、または薬物（ビンクリスチン、ベルケード、サリドマイドなど）により医原的に誘発される痛みのある他の神経障害状態。

本明細書中で用いる「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」および「CRPSおよび関連症候群」という用語は、（自然発生的であろうと誘発されたものであろうと）疼痛、例えば、アロディニア（通常は痛みを感じない刺激に対して痛みの応答をすること）および痛覚過敏（通常はほんの弱い痛みの刺激に対して過敏に反応すること）；誘発する事象に不釣合いな疼痛（例えば、くるぶしの捻挫後に何年も続く重症の疼痛）；単一の末梢神経分布に限らない局所疼痛；皮膚の栄養変化（毛髪および爪の異常な成長、ならびに皮膚の潰瘍）と関連した自律神経系の機能障害（例えば、浮腫、血流の変化、発汗過多）；のうち1以上により特徴づけられる慢性の疼痛障害を意味する。

本発明の別の実施形態は、疼痛の閾値、発生および／または持続期間を改変または調整する方法であって、かかる改変または調整が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる上記方法を包含する。

本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグと、任意の担体とを含有する医薬組成物を包含する。

また、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグと、任意の担体とを含有する単位剤形も本発明により包含される。

本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を含んでなるキットを包含する。本発明はさらに、単位剤形を含んでなるキットを包含する。本発明により包含されるキットは追加の活性薬剤またはそれらの組合せをさらに含むことができる。

理論によって制限されないが、特定の選択的サイトカイン阻害薬と、疼痛の症状を治療するために用いられる他の薬物とは、疼痛の治療、改変または管理において相補的にまたは相乗的に作用することができると考えられる。したがって、本発明の一実施形態は、疼痛を治療、予防、改変および／または管理する方法であって、かかる処置が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート（包接化合物）もしくはプロドラッグ、および治療上または予防上有効な量の第２の活性薬剤を投与することを含んでなる上記方法を包含する。

第２の活性薬剤の例としては、限定するものではないが、疼痛の治療または予防に用いられる従来の治療薬、例えば、抗うつ薬、鎮痙薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル阻害薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫機能改善薬、αアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、および例えばPhysician's Desk Reference 2003に見いだせる他の治療薬が挙げられる。

本発明はまた、1種以上の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグ、および第２の活性薬剤を含有する医薬組成物、単位剤形、ならびにキットを包含する。例えば、キットは1種以上の本発明の化合物、および抗うつ薬、カルシウムチャンネル阻害薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、αアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、免疫機能改善薬、免疫抑制剤、鎮痙薬、または疼痛の症状を緩和または軽減することができる他の薬剤を含むことができる。
さらに、特定の選択的サイトカイン阻害薬は、疼痛治療に用いられる治療薬の投与に関連した有害な作用を減少または排除し、それにより患者への大量の治療薬の投与を可能にし、また、患者のコンプライアンスを向上させることができると考えられる。したがって、本発明の別の実施形態は、疼痛患者において第２の活性薬剤の投与に関連した有害作用を逆転、減少または回避する方法であって、かかる処置が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる上記方法を包含する。有害作用の例としては、限定するものではないが、吐き気、上胃部の苦痛、嘔吐、長期の出血、呼吸低下、代謝性アシドーシス、高体温、蕁麻疹、気管支収縮、血管神経性水腫、およびライ症候群が挙げられる。

本明細書の他のところで述べるように、疼痛の症状は理学療法、心理療法、およびある種の手術（例えば、選択的な体性または交感神経神経節の神経ブロックなど）を用いて治療することができる。理論によって制限されるものではないが、このような従来の治療法と選択的サイトカイン阻害薬を併用すると、従来の治療法に伴う合併症を軽減するような特異で予想外の相乗効果が得られると考えられる。したがって、本発明は、疼痛を治療、予防、改変および／または管理する方法であって、患者（例えば、ヒト）に、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを、外科手術（例えば、神経ブロック）、理学療法、心理療法またはその他の非薬物療法の前、間、あるいは後で、投与することを含んでなる上記方法を包含する。

4.1 選択的サイトカイン阻害薬
本発明で用いる化合物には、ラセミ体の、ステレオマー的に純粋な、およびステレオマー的に富化された選択的サイトカイン阻害薬、選択的サイトカイン阻害活性を有するステレオマー的およびエナンチオマー的に純粋な化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグが含まれる。本発明で用いるのに好適な化合物は、Celgene Corporation（NJ）から得られる公知の選択的サイトカイン阻害薬（Selective Cytokine Inhibitory Drug (SelCID^TM)）である。

本明細書中で用いるとき、特に断らない限り、「選択的サイトカイン阻害薬」および「SelCID^TM」という用語は、小分子の薬剤、例えば小さな有機分子であって、ペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖、または他の巨大分子ではない分子を包含する。好ましい化合物はTNF-αの生産を阻害するものである。また、化合物はLPSにより誘発されるIL1βおよびIL12に対してほどほどの阻害効果を示しうる。さらに好ましくは、本発明の化合物は強力なPDE4阻害剤である。

選択的サイトカイン阻害薬の具体例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：環状イミド、米国特許第5,605,914号および同第5,463,063号に開示；シクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリル、米国特許第5,728,844,5号、同第728,845号、同第5,968,945号、同第6,180,644号および同第6,518,281号；アリールアミド（例えば、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミド）、米国特許第5,801,195号、同第5,736,570号、同第6,046,221号および同第6,284,780号；イミド/アミドエーテルおよびアルコール（例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール）、米国特許第5,703,098号に開示；スクシンイミドおよびマレイミド（例えば、3-(3',4',5',6'-テトラヒドロフタルイミド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル）、米国特許第5,658,940号に開示；イミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸、米国特許第6,214,857号および国際公開WO 99/06041号に開示；置換フェネチルスルホン、米国特許第6,011,050号および同第6,020,358号に開示；フルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物、2003年12月29日付けの米国特許出願第10/748,085号に開示；置換イミド（例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン）、米国特許第6,429,221号に開示；置換1,3,4-オキサジアゾール（例えば、2-[l-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン）、米国特許第6,326,388号に開示；置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体（例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル）、米国特許第5,929,117号、同第6,130,226号、同第6,262,101号および同第6,479,554号に開示；2位がα-(3,4-ジ置換フェニル)アルキル基で置換され、4位および/または5位が窒素含有基で置換されたイソインドリン-l-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオン、WO 01/34606号および米国特許第6,667,316号に開示；ならびに、イミドおよびアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノエート）、WO 01/45702号および米国特許第6,699,899号に開示。その他の選択的サイトカイン阻害薬には、2003年3月5日付けの米国特許出願第60/452,460号（その内容をそのまま参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されたジフェニルエチレン化合物が含まれる。上記特許および特許出願のそれぞれは参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。

さらなる選択的サイトカイン阻害薬は合成化合物のファミリーに属し、その代表的な例として、3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミドおよび3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドが挙げられる。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬は、米国特許第5,698,579号、同第5,877,200号、同第6,075,041号および同第6,200,987号、ならびにWO 95/01348号（それぞれの内容をそのまま参照により本明細書に組み込むものとする）に開示された非ポリペプチド系環状アミドのクラスに属するものである。代表的な環状アミドには次式の化合物が含まれる：

[式中、
nは、1、2または3であり、
R⁵は、未置換または1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルキル、およびハロからなる群より選択され、
R⁷は、(i) フェニルもしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(ii) 未置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(iii) ナフチル、または(iv) ベンジルオキシであり、
R¹²は、-OH、炭素原子数1〜12のアルコキシ、または

であり、
R⁸は、水素、または炭素原子数1〜10のアルキルであり、
R⁹は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、-COR¹⁰、または-SO₂R¹⁰であり、ここで、
R¹⁰は水素、炭素原子数1〜10のアルキル、またはフェニルである]。

このクラスの具体的な化合物には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(l-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(l-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(l-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(l-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(l-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル; および
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル。

他の代表的な環状アミドには次式の化合物が含まれる：

[式中、
Zは

であり、ここで、
R^lは、(i) 3,4-ピリジン、(ii) ピロリジン、(iii) イミダゾール、(iv) ナフタレン、(v) チオフェン、または(vi) 炭素原子数2〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルカンの2価基であり、前記2価基は未置換であるか、フェニルにより置換されているか、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、もしくはハロで置換されたフェニルにより置換されており、前記2価基の2価結合は隣接環炭素原子上にあり、
R²は、-CO-または-SO₂-であり、
R³は、(i) 1〜3個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、(ii) ピリジル、(iii) ピロリル、(iv) イミダゾリル、(iv) ナフチル、(vi) チエニル、(vii) キノリル、(viii) フリル、または(ix) インドリルであり、
R⁴は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミダゾール2-イル、ベンゾキサゾール-2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、またはフェニルカルバモイルであり、
nは、1、2または3である]。

他の代表的な環状アミドには次式の化合物が含まれる：

[式中、
R⁵は、(i)未置換または1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、または(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの2価基（ここで、2価結合は隣接環炭素原子上にある）であり、
R⁶は、-CO-、-CH₂-、または-SO₂-であり、
R⁷は、(i) R⁶が-SO₂-であるとき水素、(ii) 炭素原子数1〜12の直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、(iii) ピリジル、(iv) フェニルもしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(v) 炭素原子数1〜10のアルキル、(vi) 未置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(vii) ナフチル、(viii) ベンジルオキシ、または(ix) イミダゾール-4-イルメチルであり、
R¹²は、-OH、炭素原子数1〜12のアルコキシ、または

であり、
nは、0、1、2、または3であり、
R^8’は、水素または炭素原子数1〜10のアルキルであり、
R^9’は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、-COR¹⁰、または-SO₂R¹⁰であり、ここで、
R¹⁰は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、またはフェニルである]。
他の代表的なイミドには次式の化合物が含まれる：

[式中、
R⁷は、(i) 炭素原子数1〜12の直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、(ii) ピリジル、(iii) フェニルもしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(iv) 未置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(v) ナフチル、(vi) ベンジルオキシ、または(vii) イミダゾール-4-イルメチルであり、
R^l2は、-OH、炭素原子数1〜12のアルコキシ、-O-CH₂-ピリジル、-O-ベンジル、または

であり、
nは、0、1、2、または3であり、
R^8’は、水素または炭素原子数1〜10のアルキルであり、
R^9’は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、-CH₂-ピリジル、ベンジル、-COR¹⁰、または-SO₂R¹⁰であり、ここで、
R¹⁰は、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、またはフェニルである]。
その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、国際公開WO 99/06041号および米国特許第6,214,857号（それぞれを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されたイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸が含まれる。この種の化合物の例としては、限定するものではないが、次式の化合物およびプロトン化可能な窒素原子を含む該化合物の酸付加塩が挙げられる：

[式中、
R¹およびR²は、それぞれ互いに独立している場合には、水素または低級アルキルであり、R¹およびR²がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になった場合には、未置換または1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、o-ナフチレン、またはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択され、
R³は、1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、炭素原子数1〜10のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数3〜6のシクロアルコキシ、C₄-C₆-シクロアルキリデンメチル、C₃-C₁₀-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群より選択され、
R⁴は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
R^4’は、水素、または炭素原子数1〜6のアルキルであり、
R⁵は、-CH₂-、-CH₂-CO-、-SO₂-、-S-、または-NHCO-であり、
nは、0、1または2である］。

本発明で用いる、さらなる具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(l-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(l-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(l-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(l-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(l-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド; および
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド。

本発明で用いる、さらなる選択的サイトカイン阻害薬には、置換フェネチルスルホン（そのフェニル基がオキソイソインジン基で置換されている）が含まれる。この種の化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,020,358号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるような、次式の化合物が挙げられる：

[式中、
*で表される炭素原子はキラル中心を構成し、
Yは、C=O、CH₂、S0₂、またはCH₂C=Oであり、
R^l、R²、R³およびR⁴のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR⁸R⁹であるか、または隣接炭素原子上のR^l、R²、R³およびR⁴の任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になってナフチリデンであり、
R⁵およびR⁶のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、シアノ、または炭素原子数18までのシクロアルコキシであり、
R⁷は、ヒドロキシ、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR^8'R^9'であり、
R⁸およびR⁹のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、R⁸およびR⁹の一方が水素で、他方が-COR¹⁰または-SO₂R¹⁰であるか、R⁸およびR⁹は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-（ここで、X^lは-0-、-S-または-NH-）であり、
R^8’およびR^9’のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、R^8’およびR^9’の一方が水素で、他方が-COR^10’または-SO₂R^10’であるか、R^8’およびR^9’は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH₂CH₂X²CH₂CH₂-（ここで、X²は-0-、-S-または-NH-）である]。

便宜上、上記の化合物はフェネチルスルホンとして示されているが、それらにはスルホンアミド（R⁷がNR^8'R^9'であるとき）も含まれることが理解されよう。

この種の化合物の特定のグループは、YがC=OまたはCH₂であるものである。

この種の化合物のさらなる特定のグループは、R^l、R²、R³およびR⁴のそれぞれが、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR⁸R⁹であり、R⁸およびR⁹のそれぞれが互いに独立して水素またはメチルであるか、R⁸およびR⁹の一方が水素で、他方が-COCH₃であるものである。

特定の化合物は、R^l、R²、R³およびR⁴の１つが-NH₂で、R^l、R²、R³およびR⁴の残りが水素であるものである。
特定の化合物は、R^l、R²、R³およびR⁴の１つが-NHCOCH₃で、R^l、R²、R³およびR⁴の残りが水素であるものである。
特定の化合物は、R^l、R²、R³およびR⁴の１つが-N(CH₃)₂で、R^l、R²、R³およびR⁴の残りが水素であるものである。
この種の化合物のさらに好適なグループは、R^l、R²、R³およびR⁴の１つがメチルで、R^l、R²、R³およびR⁴の残りが水素であるものである。
特定の化合物は、R^l、R²、R³およびR⁴の１つがフルオロで、R^l、R²、R³およびR⁴の残りが水素であるものである。
特定の化合物は、R⁵およびR⁶のそれぞれが、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシである。

特定の化合物は、R⁵がメトキシで、R⁶がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、およびベンゾシクロアルコキシであるものである。

特定の化合物は、R⁵がメトキシで、R⁶がエトキシであるものである。

特定の化合物は、R⁷がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはNR^8'R^9'であり、R^8’およびR^9’のそれぞれが互いに独立して水素またはメチルであるものである。
特定の化合物は、R⁷がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはNR^8'R^9'であり、R^8’およびR^9’のそれぞれが互いに独立して水素またはメチルであるものである。
特定の化合物は、R⁷がメチルであるものである。

特定の化合物は、R⁷がNR^8'R^9'であり、R^8’およびR^9’のそれぞれが互いに独立して水素またはメチルであるものである。
さらなる選択的サイトカイン阻害薬としては、2003年12月29日付の米国特許出願第10/748,085号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物が挙げられる。代表的な化合物は次式の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである：

[式中、
Yは、-C(O)-、-CH₂、-CH₂C(O)-、-C(O)CH₂-、またはSO₂であり、
Zは、-H、-C(O)R³、-(C_0-1アルキル)-SO₂-(C_1-4アルキル)、-C_1-8アルキル、-CH₂OH、CH₂(O)(C_1-8アルキル)、または-CNであり、
R^lおよびR²は、それぞれ独立して、-CHF₂、-C_l-8アルキル、-C_3-l8シクロアルキル、または-(C_l-l0アルキル)(C_3-18シクロアルキル)であって、R^lおよびR²の少なくとも１つはCHF₂であり、
R³は、-NR⁴R⁵、アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルであり、
R⁴およびR⁵は、互いに独立して、-H、-C_l-8アルキル、-OH、-OC(O)R⁶であり、
R⁶は、-C_1-8アルキル、-アミノ(C_1-8アルキル)、-フェニル、-ベンジル、または-アリールであり、
X₁、X₂、X₃、およびX₄は、互いに独立して、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH₂、-CF₃、-C_1-6アルキル、-(C_0-4アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、(C_0-4アルキル)-NR⁷R⁸、(C_0-4アルキル)-N(H)C(O)-(R⁸)、(C_0-4アルキル)-N(H)C(O)N(R⁷R⁸)、(C_0-4アルキル)-N(H)C(O)O(R⁷R⁸)、(C_0-4アルキル)-OR⁸、(C_0-4アルキル)-イミダゾリル、(C_0-4アルキル)-ピロリル、(C_0-4アルキル)-オキサジアゾリル、または(C_0-4アルキル)-トリアゾリルであるか、X₁、X₂、X₃、およびX₄の２つは、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し（例えば、X₁とX₂、X₂とX₃、X₃とX₄、X₁とX₃、X₂とX₄、またはX₁とX₄が3、4、5、6または7員環（芳香環であってもよい）を形成し、それによりイソインドリル環との二環系を形成する）、
R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、H、C_l-9アルキル、C_3-6シクロアルキル、(C_l-6アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、(C_l-6アルキル)-N(R⁷R⁸)、(C_l-6アルキル)-OR⁸、フェニル、ベンジル、またはアリールである]。

さらなる選択的サイトカイン阻害薬には、2003年3月19日付けの米国特許出願第10/392,195号、2003年3月20日付けの国際特許出願PCT/US03/08737号およびPCT/US03/08738号、2003年1月7日付けのG. Mullerらの米国仮特許出願第60/438,450号および第60/438,448号、2003年3月5日付けのG. Mullerらの米国仮特許出願第60/452,460号、ならびに2003年11月17日付けの米国特許出願第10/715,184号（これらの全てを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるエナンチオマー的に純粋な化合物が含まれる。好ましい化合物としては、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンのエナンチオマー、および3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのエナンチオマーが挙げられる。

本発明で用いるのに好適な選択的サイトカイン阻害薬は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドおよびシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、これらはCelgene Corp.（Warren, NJ）から入手可能である。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは次の化学構造を有する：

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第5,728,844号、同第5,728,845号、同第5,968,945号、同第6,180,644号および同第6,518,281号、ならびに国際公開WO 97/08143号およびWO 97/23457号（これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリルが含まれる。代表的な化合物は次式のものである：

[式中、
R^lおよびR²の一方はR³-X-で、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、またはR³-X-であり、
R³は、炭素原子数18までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、またはベンゾシクロアルキルであり、
Xは、炭素-炭素結合、-CH₂-、または-0-であり、
R⁵は、(i) 未置換または1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル（低級アルキルで置換されていてもよい）、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、または低級アルコキシから選択される）、(ii) ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接2価基（ここで、2価結合は隣接環炭素原子上にある）、(iii) 未置換または1〜3個の置換基で置換された、炭素原子数4〜10の隣接2価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはフェニルからなる群より選択される）、(iv) 低級アルキルでジ置換されたビニレン、または(v) 未置換もしくは低級アルキルでモノ置換またはジ置換されたエチレンであり、
R⁶は、-CO-、-CH₂-、または-CH₂CO-であり、
Yは、-COZ、-C≡N、-OR⁸、低級アルキル、またはアリールであり、
Zは、-NH₂、-OH、-NHR、-R⁹、または-OR⁹であり、
R⁸は、水素または低級アルキルであり、
R⁹は、低級アルキルまたはベンジルであり、
nは、0、1、2または3である]。

別の実施形態においては、R^lおよびR²の一方はR³-X-で、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、またはR³-X-であり、
R³は、炭素原子数10までのモノシクロアルキル、炭素原子数10までのポリシクロアルキル、または炭素原子数10までのベンゾシクロアルキルであり、
Xは、-CH₂-または-0-であり、
R⁵は、(i) ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接2価基（ここで、前記2価基の2つの結合は隣接環炭素原子上にある）、
(ii) 未置換または1〜3個の置換基で置換された、炭素原子数4〜10の隣接2価シクロアルキル（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはフェニルからなる群より選択される）、
(iii) ジ置換ビニレン（ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロにより置換される）、
(iv) 未置換または1〜2個の置換基で置換されたエチレン（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）、
R⁶は、-CO-、-CH₂-、または-CH₂CO-であり、
Yは、-COX、-C≡N、-OR⁸、炭素原子数1〜5のアルキル、またはアリールであり、
Xは、-NH₂、-OH、-NHR、-R⁹、-OR⁹、または炭素原子数1〜5のアルキルであり、
R⁸は、水素または低級アルキルであり、
R⁹は、アルキルまたはベンジルであり、
nは、0、1、2または3である。

別の実施形態においては、R^lおよびR²の一方はR³-X-で、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、HF₂CO、F₃CO、またはR³-X-であり、
R³は、炭素原子数18までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、
Xは、炭素-炭素結合、-CH₂-、-0-、または-N=であり、
R⁵は、(i) 未置換または1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル（低級アルキルで置換されていてもよい）、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、または低級アルコキシから選択される）、(ii) ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接2価基（ここで、2価結合は隣接環炭素原子上にある）、(iii) 未置換または1個以上の置換基で置換された、炭素原子数4〜10の隣接2価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはフェニルからなる群より選択される）、(iv) 低級アルキルでジ置換されたビニレン、または(v) 未置換もしくは低級アルキルでモノ置換またはジ置換されたエチレンであり、
R⁶は、-CO-、-CH₂-、または-CH₂CO-であり、
Yは、-COX、-C≡N、-OR⁸、炭素原子数1〜5のアルキル、またはアリールであり、
Xは、-NH₂、-OH、-NHR、-R⁹、-OR⁹、または炭素原子数1〜5のアルキルであり、
R⁸は、水素または低級アルキルであり、
R⁹は、アルキルまたはベンジルであり、
nは、0、1、2または3である。

他の代表的な化合物は次式のものである：

[式中、
Yは、-C≡NまたはCO(CH₂)_mCH₃であり、
mは、0、1、2または3であり、
R⁵は、(i) 未置換または1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）、(ii) ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの2価基（ここで、2価結合は隣接環炭素原子上にある）、(iii) 未置換または1個以上の置換基で置換された、炭素原子数4〜10の2価シクロアルキル（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、フェニル、またはハロからなる群より選択される）、(iv) ジ置換されたビニレン（ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロで置換される）、または(v) 未置換または1〜2個の置換基で置換されたエチレン（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）であり、
R⁶は、-CO-、-CH₂-、-CH₂CO-、または-SO₂-であり、
R⁷は、(i) 炭素原子数1〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(ii) 炭素原子数1〜12の環状もしくは二環状アルキル、(iii) ピリジル、(iv) 1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10の直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルキル、炭素原子数1〜10の直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルコキシ、CH₂R（ここで、Rは炭素原子数1〜10の環状もしくは二環状アルキル）、またはハロから選択される）、(v) 1〜3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロからなる群より選択される）、(vi) ナフチル、または(vii) ベンジルオキシであり、
nは、0、1、2または3である]。

別の実施形態においては、特定の選択的サイトカイン阻害薬は次式のものである：

[式中、
R⁵は、(i) ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの2価基（ここで、2価結合は隣接環炭素原子上にある）、(ii) 未置換または1個以上の置換基で置換された、炭素原子数4〜10の2価シクロアルキル（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、フェニル、またはハロからなる群より選択される）、(iii) ジ置換されたビニレン（ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロで置換される）、または(iv) 未置換または1〜2個の置換基で置換されたエチレン（前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）であり、
R⁶は、-CO-、-CH₂-、-CH₂CO-、または-SO₂-であり、
R⁷は、(i) 炭素原子数4〜12の環状もしくは二環状アルキル、(ii) ピリジル、(iii) 1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10の直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルキル、炭素原子数1〜10の直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルコキシ、CH₂R（ここで、Rは炭素原子数1〜10の環状もしくは二環状アルキル）、またはハロから選択される）、(iv) 1〜3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロからなる群より選択される）、(v) ナフチル、または(vi) ベンジルオキシであり、
Yは、-COX、-C≡N、-OR⁸、炭素原子数1〜5のアルキル、またはアリールであり、
Xは、-NH₂、-OH、-NHR、-R⁹、-OR⁹、または炭素原子数1〜5のアルキルであり、
R⁸は、水素または低級アルキルであり、
R⁹は、アルキルまたはベンジルであり、
nは、0、1、2または3である]。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第5,801,195号、同第5,736,570号、同第6,046,221号および同第6,284,780号（これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるアリールアミド（例えば、一具体例はN-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである）が含まれる。代表的な化合物は次式のものである：

[式中、
Arは、(i) 直鎖、分枝鎖、もしくは環状の炭素原子数1〜12の未置換アルキル、(ii) 直鎖、分枝鎖、もしくは環状の炭素原子数1〜12の置換アルキル、(iii) フェニル、(iv) 1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、(v) ヘテロ環、または (vi) 1個以上の置換基で置換されたヘテロ環（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）であり、
Rは、-H、炭素原子数1〜10のアルキル、CH₂0H、CH₂CH₂0H、またはCH₂COZであり、ここでZは、炭素原子数1〜10のアルコキシ、ベンジルオキシ、またはNHR¹（ここでR^lはHまたは炭素原子数1〜10のアルキル）であり、
Yは、i) 未置換または1個以上の置換基で置換されたフェニルもしくはヘテロ環（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、またはii) ナフチルである]。

前記化合物の特定の例は次式のものである：

[式中、
Arは、3,4-ジ置換フェニル（ここで、各置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）であり、
Zは、炭素原子数1〜10のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、または炭素原子数1〜10のアルキルアミノであり、
Yは、(i) 未置換または1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、各置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、または (ii) ナフチルである]。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第5,703,098号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるイミド/アミドエーテルおよびアルコール（例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)が含まれる。代表的な化合物は次式を有する：

[式中、
R¹は、(i) 直鎖、分枝鎖、もしくは環状の炭素原子数1〜12の未置換アルキル、(ii) 直鎖、分枝鎖、もしくは環状の炭素原子数1〜12の置換アルキル、(iii) フェニル、または (iv) 1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数3〜10のシクロアルキル、炭素原子数5〜12のビシクロアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、炭素原子数3〜10のシクロアルコキシ、炭素原子数5〜12のビシクロアルコキシ、またはハロから選択される）であり、
R²は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、またはアルコキシメチルであり、
R³は、(i) エチレン、(ii) ビニレン、(iii) 炭素原子数3〜10の分枝アルキレン、(iv) 炭素原子数3〜10の分枝アルケニレン、(v) 未置換または1個以上の置換基で置換された炭素原子数4〜9のシクロアルキレン（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜6のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜6のアシルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜12のアルコキシ、またはハロから選択される）、(vi) 未置換または1個以上の置換基で置換された炭素原子数4〜9のシクロアルケニレン（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜6のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜6のアシルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜12のアルコキシ、またはハロから選択される）、(vii) 未置換または1個以上の置換基で置換されたo-フェニレン（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜6のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜6のアシルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜12のアルコキシ、またはハロから選択される）、(viii) ナフチル、または (ix) ピリジルであり、
R⁴は、-CX-、-CH₂-または-CH₂CX-であり、
Xは、OまたはSであり、
nは、O、1、2または3である]。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第5,658,940号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるスクシンイミドおよびマレイミド（例えば、3-(3',4',5',6'-テトラヒドロフタルイミド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル）が含まれる。代表的な化合物は次式のものである：

[式中、
R^lは、-CH₂-、-CH₂CO-、または-CO-であり、
R²およびR³は、一緒になって、(i) 未置換または炭素原子数1〜10のアルキルもしくはフェニルで置換されたエチレン、(ii) 2個の置換基で置換されたビニレン（各置換基は、互いに独立して、炭素原子数1〜10のアルキルおよびフェニルからなる群より選択される）、または (iii) 未置換または１個以上の置換基で置換された炭素原子数5〜10の2価シクロアルキル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、未置換もしくは炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、ノルボルニル、フェニルまたはハロからなる群より選択される）であり、
R⁴は、(i) 直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子数4〜8の未置換アルキル、(ii) 未置換または１個以上の置換基で置換された炭素原子数5〜10のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、フェニルまたはハロからなる群より選択される）、(iii) １個以上の置換基で置換されたフェニル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、炭素原子数3〜10のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、炭素原子数3〜10のシクロアルコキシもしくはビシクロアルコキシ、フェニルまたはハロからなる群より選択される）、(iv) 未置換または１個以上の置換基で置換されたピリジンもしくはピロリジン（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、フェニルまたはハロからなる群より選択される）であり、
R⁵は、-COX、-CN、-CH₂COX、炭素原子数1〜5のアルキル、アリール、-CH₂0R、-CH₂アリール、または-CH₂OHであり、ここで、XはNH₂、OH、NHR、またはOR⁶であり、Rは低級アルキルであり、R⁶はアルキルまたはベンジルである]。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第6,429,221号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される置換イミド（例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン）が含まれる。代表的な化合物は次式を有する：

[式中、
R^lは、(i) 直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭素原子数1〜12のアルキル、(ii) フェニルもしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖または分枝鎖の炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、(iii) ベンジルもしくは1個以上の置換基で置換されたベンジル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）、または (iv) -Y-Ph（ここで、Yは直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭素原子数1〜12のアルキルであり、Phはフェニルもしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはハロから選択される）である）であり、
R²は、-H、分枝鎖もしくは非分枝鎖の炭素原子数1〜10のアルキル、フェニル、ピリジル、複素環、-CH₂-アリール、または-CH₂-複素環であり、
R³は、i) エチレン、ii) ビニレン、iii) 分枝鎖の炭素原子数3〜10のアルキレン、iv) 分枝鎖の炭素原子数3〜10のアルケニレン、v) 未置換または1〜2個の置換基で置換された炭素原子数4〜9のシクロアルキレン（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）、vi) 未置換または1〜2個の置換基で置換された炭素原子数4〜9のシクロアルケニレン（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）、または vii) 未置換または1〜2個の置換基で置換されたo-フェニレン（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、またはハロから選択される）であり、
R⁴は、-CXまたは-CH₂-であり、
Xは、OまたはSである]。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第6,326,388号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される置換1,3,4-オキサジアゾール（例えば、2-[l-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン）が含まれる。代表的な化合物は、次式の化合物、またはプロトン化されやすい窒素原子を含む該化合物の酸付加塩である：

[式中、
*で示した炭素原子はキラル中心を構成し、
Yは、C=O、CH₂、S0₂またはCH₂C=Oであり、
Xは、水素または炭素原子数1〜4のアルキルであり、
R^l、R²、R³およびR⁴のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH₂NR⁸R⁹、-(CH₂)₂NR⁸R⁹、または-NR⁸R⁹であるか、あるいは
隣接炭素原子上のR^l、R²、R³およびR⁴のうちの任意の2つは、示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、または2-ヒドロキシベンズイミダゾールであり、
R⁵およびR⁶のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子数18までのシクロアルコキシ、炭素原子数18までのビシクロアルコキシ、炭素原子数18までのトリシクロアルコキシ、または炭素原子数18までのシクロアルキルアルコキシであり、
R⁸およびR⁹のそれぞれは、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、R⁸およびR⁹の一方が水素で、他方が-COR¹⁰または-SO₂R¹⁰であるか、R⁸とR⁹が一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、または-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-（ここでX^lは-O-、-S-または-NH-）であり、
R¹⁰は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数6までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR¹¹R¹²、CH₂R¹⁴R^l5、またはNR¹¹R^l2であり、ここで、R¹⁴およびR¹⁵は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、R¹¹およびR^l2は、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、またはベンジルである]。

前記化合物の具体例は次式の化合物である：

[式中、
*で示した炭素原子はキラル中心を構成し、
Yは、C=O、CH₂、S0₂またはCH₂C=Oであり、
Xは、水素または炭素原子数1〜4のアルキルであり、
(i) R^l、R²、R³およびR⁴のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH₂NR⁸R⁹、-(CH₂)₂NR⁸R⁹、または-NR⁸R⁹であるか、あるいは
(ii) 隣接炭素原子上のR^l、R²、R³およびR⁴のうちの任意の2つは、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、または2-ヒドロキシベンズイミダゾールであり、
R⁵およびR⁶のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子数18までのシクロアルコキシ、炭素原子数18までのビシクロアルコキシ、炭素原子数18までのトリシクロアルコキシ、または炭素原子数18までのシクロアルキルアルコキシであり、
(i) R⁸およびR⁹のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、
(ii) R⁸およびR⁹の一方が水素で、他方が-COR¹⁰または-SO₂R¹⁰であり、ここで、R¹⁰は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数6までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR¹¹R¹²、またはCH₂R¹⁴R^l5であり、ここで、R¹¹およびR^l2は、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、R¹⁴およびR¹⁵は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであるか、
(iii) R⁸とR⁹は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、または-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-（ここで、X^lは-O-、-S-または-NH-）である]。

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、米国特許第5,929,117号、同第6,130,226号、同第6,262,101号および同第6,479,554号（これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体（例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル）が含まれる。代表的な化合物は次式のものである：

[式中、
(a) Xは-O-または-(C_nH_2n)-であり（ここで、nは0、1、2または3）、R¹は炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数10までのモノシクロアルキル、炭素原子数10までのポリシクロアルキル、または炭素原子数10までのベンゾ環式アルキルであるか、
(b) Xは-CH=であり、R¹は炭素原子数10までのアルキリデン、炭素原子数10までのモノシクロアルキリデン、または炭素原子数10までのビシクロアルキリデンであり、
R²は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、またはハロであり、
R³は、(i) 未置換もしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜5のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数10までのアルキル、炭素原子数10までのシクロアルキル、炭素原子数10までのアルコキシ、炭素原子数10までのシクロアルコキシ、炭素原子数10までのアルキリデンメチル、炭素原子数10までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、またはメチレンジオキシから選択される）、(ii) ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェン、(iii) 未置換もしくは1個以上の置換基で置換された炭素原子数4〜10のシクロアルキル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはフェニルから選択される）であり、
R⁴およびR⁵は、個々には水素であり、一緒になると炭素-炭素結合であり、
Yは、-COZ、-C≡N、または炭素原子数1〜5の低級アルキルであり、
Zは、-OH、-NR⁶R⁶、-R⁷、または-OR⁷であり、R⁶は水素または低級アルキルであり、R⁷はアルキルまたはベンジルである]。

前記化合物の具体例は次式のものである：

[式中、
(a) Xは-O-または-(C_nH_2n)-であり（ここで、nは0、1、2または3）、R¹は炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数10までのモノシクロアルキル、炭素原子数10までのポリシクロアルキル、または炭素原子数10までのベンゾ環式アルキルであるか、
(b) Xは-CH=であり、R¹は炭素原子数10までのアルキリデン、炭素原子数10までのモノシクロアルキリデン、または炭素原子数10までのビシクロアルキリデンであり、
R²は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、またはハロであり、
R³は、未置換もしくは1個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾール、またはチオフェン（各置換基は、独立して、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはフェニルから選択される）であり、
R⁴およびR⁵は、個々には水素であり、一緒になると炭素-炭素結合であり、
Yは、-COZ、-C≡N、または炭素原子数1〜5の低級アルキルであり、
Zは、-OH、-NR⁶R⁶、-R⁷、または-OR⁷であり、R⁶は水素または低級アルキルであり、R⁷はアルキルまたはベンジルである]。

特に好ましいニトリルは次式の化合物である：

[式中、(a) Xは-O-または-(C_nH_2n)-であり（ここで、nは0、1、2または3）、R¹は炭素原子数10までのアルキル、炭素原子数10までのモノシクロアルキル、炭素原子数10までのポリシクロアルキル、または炭素原子数10までのベンゾ環式アルキルであるか、
(b) Xは-CH=であり、R¹は炭素原子数10までのアルキリデン、または炭素原子数10までのモノシクロアルキリデンであり、
R²は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり、
R³は、(i) 未置換もしくは1個以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜5のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子数1〜10のアルコキシもしくはシクロアルコキシから選択される）、または(ii) 未置換もしくは1個以上の置換基で置換された炭素原子数4〜10のシクロアルキル（各置換基は、互いに独立して、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、またはフェニルから選択される）である]。

特に好ましいニトリルは次式の化合物である：

その他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、国際公開WO 01/34606号および米国特許第6,667,316号（これらを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される、2位がα-(3,4-ジ置換フェニル)アルキル基で置換され、4位および/または5位が窒素含有基で置換されたイソインドリン-1-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオンが含まれる。代表的な化合物は次式の化合物ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体である：

[式中、
XおよびX'の一方は=C=Oまたは=SO₂で、他方は=C=O、=CH₂、=SO₂または=CH₂C=Oであり、
nは、1、2または3であり、
R_lおよびR₂は、互いに独立して、(C_l-C₄)アルキル、(C_l-C₄)アルコキシ、シアノ、(C₃-C₁₈)シクロアルキル、(C₃-C_l8)シクロアルコキシ、または(C₃-C₁₈)シクロアルキル-メトキシであり、
R₃は、SO₂-Y、COZ、CNまたは(C_l-C₆)ヒドロキシアルキルであり、ここで、
Yは、(C_l-C₆)アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Zは、-NR₆R₇、(C_l-C₆)アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
R₆は、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₁₈)シクロアルキル、(C₂-C₅)アルカノイル、ベンジルまたはフェニルであり、これらのそれぞれはハロ、アミノまたは(C_l-C₄)アルキル-アミノで置換されていてもよく、
R₇は、Hまたは(C_l-C₄)アルキルであり、
R₄およびR₅は、一緒になって、-NH-CH₂-R₈-、NH-CO-R₈-、または-N=CH-R₈-を形成し、ここで、R₈は、CH₂、O、NH、CH=CH、CH=N、またはN=CHであり、あるいは
R₄およびR₅の一方はHで、他方はイミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、または式(A)：

の構造であり、ここで、
zは、0または1であり、
R₉は、H；未置換もしくはハロ、アミノ、(C_l-C₄)アルキル-アミノ、または(C₁-C₄)ジアルキル-アミノで置換された(C_l-C₄)アルキル、(C₃-C₁₈)シクロアルキル、(C₂-C₅)アルカノイル、または(C₄-C₆)シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；(C₂-C₅)アルコキシカルボニル；(C₃-C₅)アルコキシアルキルカルボニル；N-モルホリノカルボニル；カルバモイル；(C_l-C₄)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル；またはメチルスルホニルであり、
R₁₀は、H、(C_l-C₄)アルキル、メチルスルホニル、または(C₃-C₅)アルコキシアルキルカルボニルであるか、あるいは
R₉およびR₁₀は、一緒になって、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、または(C_l-C₂)アルキリデンを形成し、これらはそれぞれアミノ、(C₁-C₄)アルキル-アミノ、または(C_l-C₄)ジアルキル-アミノで置換されていてもよく、あるいは
R₄およびR₅は、両方とも式(A)の構造である]。

ある実施形態において、(i) R³が-SO₂-Y、-COZ、または-CNで、かつ(ii) R⁴とR⁵の一方が水素であるとき、zは0でない。別の実施形態においては、R⁹とR¹⁰が一緒になって、アミノ、(C₁-C₄)アルキル-アミノ、または(C_l-C₄)ジアルキル-アミノで置換された、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、または(C₁-C₂)アルキリデンである。別の実施形態では、R₄とR₅が両方とも式(A)の構造である。
具体的な化合物は次式の化合物およびそのエナンチオマーである：

さらなる具体的な化合物は次式のものである：

および

さらなる例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン; 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン; 7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベンズイミダゾール-6,8-ジオン; 7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ヒドロ-3-ピロリノ[3,4-e]ベンズイミダゾール-2,6,8-トリオン; 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン-1,3-ジオン; シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; 2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; 2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; 2-N,N-ジメチルアミノ-N-{2-[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド; N-{2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド; 4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロパ-l-エンイル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン; 4-(アミノメチル)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン; N-{2 [l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-l,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[lS-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; 4-アミノ-2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン; 4-アミノ-2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン; 2-クロロ-N-{2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドール-4-イル}アセトアミド; 2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; 4-アミノ-2-[lR-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 4-アミノ-2-[lR-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[lR-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン; 2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[lR-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; シクロペンチル-N-{2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; 3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド; 2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド; N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド; N-{2-[(lS)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド; 4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン; シクロプロピル-N-{2-[(lS)-l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; 2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン; N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド; シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; 2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; シクロプロピル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド; (3R)-3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド; (3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-l-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド; 3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド; (3R)-3-[7-(2-クロロアセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド; (3R)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド; 3-(1,3-ジオキソ-4-ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド; 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン; N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド; 2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド; 2-(ジメチルアミノ)-N-({2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド; 4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-[l-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン; N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; 2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン; 2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン; N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド; 2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン; 2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン; ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物および立体異性体。

さらに他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、国際公開WO 01/45702号および米国特許第6,699,899号（これらを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される、イミドおよびアミド置換されたアシルヒドロキサム酸（例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノエート）が含まれる。代表的な化合物は次式のものである：

[式中、
*で示した炭素原子はキラル中心を構成し、
R⁴は、水素または-(C=O)-R¹²であり、
R¹およびR¹²のそれぞれは、互いに独立して、炭素原子数1〜6のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、またはCHR^*(CH₂)_nNR^*R⁰であり、ここで、
R^*およびR⁰は、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、またはイミダゾリルメチルであり、
nは0、1または2であり、
R⁵は、C=O、CH₂、CH₂-CO-、またはSO₂であり、
R⁶およびR⁷のそれぞれは、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、炭素原子数3〜8のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子数18までのビシクロアルキル、炭素原子数18までのトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-インダニルオキシ、C₄-C₈-シクロアルキリデンメチル、またはC₃-C₁₀-アルキリデンメチルであり、
R⁸、R⁹、R^l0およびR¹¹のそれぞれは、互いに独立して、
(i) 水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、ハロであるか、または
(ii) R⁸、R⁹、R^l0およびR¹¹の１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、R⁸、R⁹、R^l0およびR¹¹の残りは水素であるか、または
(iii) R⁸およびR⁹が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、もしくはジアルキルであるとき、水素であるか、または
(iv) R^l0およびR^llが一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、もしくはジアルキルであるとき、水素であるか、または
(v) R⁹およびR^l0が一緒になってベンゾであるとき、水素である]。

さらに他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、2004年3月12日付けの米国特許出願第10/798,317号（これを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される、7-アミド-イソインドリル化合物が含まれる。代表的な化合物は次式の化合物：

[式中、
Yは、-C(O)-、-CH₂、-CH₂C(O)-、またはSO₂であり、
Xは、Hであり、
Zは、(C_0-4アルキル)-C(O)R³、C_1-4アルキル、(C_0-4アルキル)-OH、(C_1-4アルキル)-O(C_1-4アルキル)、(C_1-4アルキル)-SO₂(C_1-4アルキル)、(C_0-4アルキル)-SO(C_1-4アルキル)、(C_0-4アルキル)-NH₂、(C_0-4アルキル)-N(C_1-8アルキル)₂、(C_0-4アルキル)-N(H)(OH)、またはCH₂NSO₂(C_1-4アルキル)であり、
R_lおよびR₂は、独立して、C_l-8アルキル、シクロアルキル、または(C_1-4アルキル)シクロアルキルであり、
R³は、NR⁴R⁵、OH、またはO-(C_1-8アルキル)であり、
R⁴は、Hであり、
R⁵は、-OH、または-OC(O)R⁶であり、
R⁶は、C_1-8アルキル、アミノ-(C_1-8アルキル)、(C_1-8アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、C_3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールである]
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、あるいは次式の化合物：

[式中、
Yは、-C(O)-、-CH₂、-CH₂C(O)-、またはSO₂であり、
Xは、ハロゲン、-CN、-NR₇R₈、-NO₂、または-CF₃であり、
Zは、(C_0-4アルキル)-SO₂(C_1-4アルキル)、-(C_0-4アルキル)-CN、-(C_0-4アルキル)-C(O)R³、C_1-4アルキル、(C_0-4アルキル)OH、(C_0-4アルキル)O(C_1-4アルキル)、(C_0-4アルキル)SO(C_1-4アルキル)、(C_0-4アルキル)NH₂、(C_0-4アルキル)N(C_1-8アルキル)₂、(C_0-4アルキル)N(H)(OH)、(C_0-4アルキル)-ジクロロピリジン、または(C_0-4アルキル)NSO₂(C_l-4アルキル)であり、
Wは、-C_3-6シクロアルキル、-(C_1-8アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、-(C_0-8アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)-NR₇R₈、(C_0-8アルキル)-NR₇R₈、(C_0-4アルキル)-CHR₉-(C_0-4アルキル)-NR₇R₈であり、
R₁およびR₂は、独立して、C_1-8アルキル、シクロアルキル、または(C_1-4アルキル)シクロアルキルであり、
R³は、C_1-8アルキル、NR⁴R⁵、OH、またはO-(C_1-8アルキル)であり、
R⁴およびR⁵は、独立して、H、C_1-8アルキル、(C_0-8アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、OH、または-OC(O)R⁶であり、
R⁶は、C_1-8アルキル、(C_0-8アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、アミノ-(C_1-8アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールであり、
R₇およびR₈は、独立して、H、C_1-8アルキル、(C_0-8アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、またはそれらに結合している原子と一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し、
R₉は、C_1-4アルキル、(C_0-4アルキル)アリール、(C_0-4アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、(C_0-4アルキル)-ヘテロ環である]
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである。別の実施形態では、Wが以下の基である：

別の実施形態において、代表的な化合物は次式の化合物：

[式中、R₁、R₂およびR₃は、独立して、HまたはC_1-8アルキルであるが、ただし、R₁、R₂およびR₃の少なくとも１つは水素ではない]
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである。

さらに他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、2003年3月12日付けの米国仮特許出願第60/454,149号およびManらにより2004年3月12日に出願された「N-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物およびその医薬用途」と題するその米国非仮特許出願（米国出願番号が決定される予定である）（これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込むものとする）に開示される、N-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物が含まれる。代表的な化合物は次式の化合物：

[式中、
Yは、-C(O)-、-CH₂、-CH₂C(O)-またはSO₂であり、
R_lおよびR₂は、独立して、C_1-8アルキル、CF₂H、CF₃、CH₂CHF₂、シクロアルキル、または(C_1-8アルキル)シクロアルキルであり、
Z_lは、H、C_l-6アルキル、-NH₂-NR₃R₄またはOR₅であり、
Z₂は、HまたはC(O)R₅であり、
X₁、X₂、X₃およびX₄は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、NO₂、OR₃、CF₃、C_1-6アルキル、(C_0-4アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、(C_0-4アルキル)-N-(R₈R₉)、(C_0-4アルキル)-NHC(O)-(R₈)、(C_0-4アルキル)-NHC(O)CH(R₈)(R₉)、(C_0-4アルキル)-NHC(O)N(R₈R₉)、(C_0-4アルキル)-NHC(O)O(R₈)、(C_0-4アルキル)-O-R₈、(C_0-4アルキル)-イミダゾリル、(C_0-4アルキル)-ピロリル、(C_0-4アルキル)オキサジアゾリル、(C_0-4アルキル)-トリアゾリル、または(C_0-4アルキル)-ヘテロ環であり、
R₃、R₄およびR₅は、それぞれ独立して、H、C_1-6アルキル、O-C_l-6アルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールであり、
R₆およびR₇は、独立して、HまたはC_l-6アルキルであり、
R₈およびR₉は、それぞれ独立して、H、C_1-9アルキル、C_3-6シクロアルキル、(C_1-6アルキル)-(C_3-6シクロアルキル)、(C_0-6アルキル)-N(R₄R₅)、(C_l-6アルキル)-OR₅、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、またはC_3-7ヘテロシクロアルキルである]
およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、またはプロドラッグである。

さらに他の特定の選択的サイトカイン阻害薬には、限定するものではないが、2004年3月5日付けの米国特許出願第10/794,931号（参照により本明細書に組み込むものとする）に開示されるジフェニルエチレン化合物が含まれる。代表的な化合物は次式の化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物である：

[式中、
R_lは、-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R₉)₂、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ベンジル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり、
R₄は、-H、-N0₂、シアノ、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(O)(R₁₀)₂、-COOH、-NH₂、-OC(O)-N(R₁₀)₂であり、
R₅は、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、または置換もしくは未置換のアルケニルであり、
Xは、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のピリジン、置換もしくは未置換のピロリジン、置換もしくは未置換のイミダゾール、置換もしくは未置換のナフタレン、置換もしくは未置換のチオフェン、または置換もしくは未置換のシクロアルキルであり、
それぞれの場合のR₉は、独立して、-Hまたは置換もしくは未置換の低級アルキルであり、
それぞれの場合のR₁₀は、独立して、-Hまたは置換もしくは未置換の低級アルキルである]。別の実施形態では、代表的な化合物は次式の化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物である：

[式中、
R₁およびR₂は、独立して、-H、-CN、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R₉)₂、置換もしくは未置換のアリール、または置換もしくは未置換のヘテロアリールであり、
R_a、R_b、R_cおよびR_dは、互いに独立して、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、
R₃は、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、あるいはR₃は、R_aまたはR₄と一緒になって、-O-C(R₁₆R₁₇)-O-または-O-(C(R₁₆R₁₇))₂-O-を形成し、
R₄は、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、
R₅は、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、
R₆は、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、
R₇は、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、
R₈は、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロ環、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO₂、-OH、-OPO(OH)₂、-N(R₉)₂、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)-R₁₀、-NHS(O)₂-R₁₀、-S(O)₂-R₁₀、-NHC(O)NH-R₁₀、-NHC(O)N(R₁₀)₂、-NHC(O)NHSO₂-R₁₀、-NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂、-NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂)、または-NHC(O)-R₁₀-NH₂であり、あるいはR₈は、R_cまたはR₇と一緒になって、-O-C(R₁₆R₁₇)-O-または-O-(C(R₁₆R₁₇))₂-O-を形成し、
それぞれの場合のR₉は、独立して、-H、置換もしくは未置換の低級アルキル、または置換もしくは未置換のシクロアルキルであり、
それぞれの場合のR₁₀は、独立して、置換もしくは未置換の低級アルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換の低級ヒドロキシアルキルであるか、またはR₁₀は、それが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは未置換のヘテロ環を形成するか、またはR₁₀は適宜に-Hであり、
R₁₆およびR₁₇は、それぞれ独立して、-Hまたはハロゲンである]。

本発明の化合物は、市販されているか、または本明細書に開示される特許公報もしくは特許公開公報に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な化合物は、公知の分割剤またはキラルなカラム、さらには他の標準的な合成有機化学技術を用いて、不斉合成または分割することができる。

本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「製薬上許容される塩」という用語には、この用語の対象となる化合物の無毒性の酸付加塩および塩基付加塩が包含される。許容しうる無毒性の酸付加塩には、当技術分野で公知の有機酸および無機酸または塩基から誘導される酸付加塩が包含され、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸(embolic acid)、エナント酸などが挙げられる。

本質的に酸性である化合物は、種々の製薬上許容される塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の製薬上許容される塩基付加塩を調製するために使用できる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、またはカリウムの塩を形成する塩基である。好適な有機塩基としては、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)、リシン、およびプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「プロドラッグ」という用語は、化合物の誘導体であって、生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化、またはそれ以外の反応を受けて該化合物を提供することのできる誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体のような生加水分解性部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO₂、-ONO、または-ONO₂部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版 1995)、およびDesign of Prodrugs (H. Bundgaard編, Elselvier, New York 1985)に記載されているような公知の方法を用いて調製することができる。

本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、またはホスフェートを意味するが、ただし、1) 化合物の生物活性を妨害することなく、取込み、作用の持続、または作用の開始のような有利な特性をin vivoで化合物に付与することができるか；または2) 生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(例えば、アセトキシルメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、およびピバロイルオキシエチルエステル)、ラクトニルエステル(例えば、フタリジルエステルおよびチオフタリジルエステル)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、およびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアシルアミノアルキルエステル(例えば、アセトアミドメチルエステル)が挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式およびヘテロ芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

各種の選択的サイトカイン阻害薬は１つ以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。本発明は、そのような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、ならびにかかる形態の混合物の使用を包含する。例えば、選択的サイトカイン阻害薬のエナンチオマーを等しい量または等しくない量で含有する混合物は、本発明の方法および組成物において使用することができる。本明細書に開示される特定の化合物の、精製された(R)または(S)エナンチオマーは、他のエナンチオマーを実質的に含むことなく使用される。

本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「立体異性体的に純粋」とは、ある化合物の１つの立体異性体を含有し、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心をもつ化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の相対するエナンチオマーを実質的に含まないだろう。２つのキラル中心をもつ化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないだろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％以上のその化合物のある１つの立体異性体と、約20重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは、約90重量％以上のその化合物の１つの立体異性体と、約10重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含み、さらにより好ましくは、約95重量％以上のその化合物の１つの立体異性体と、約５重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは、約97重量％以上のその化合物の１つの立体異性体と、約３重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含むものである。

本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「立体異性体的に富化された」とは、約60重量％以上の化合物のある１つの立体異性体、好ましくは約70重量％以上、より好ましくは約80重量％以上の化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。

本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「エナンチオマー的に純粋」とは、１つのキラル中心をもつ化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「エナンチオマー的に富化された」とは、１つのキラル中心をもつ化合物の立体異性体的に富化された組成物を意味する。

描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描かれた構造をより重視すべきである点に留意されたい。このほか、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太線または破線で、明示されていない場合、その構造または構造の一部分には、そのすべての立体異性体が包含されると解釈するものとする。

4.2 第２の活性薬剤
第２の活性薬剤を、選択的サイトカイン阻害薬と一緒に本発明の方法および組成物において使用することができる。好ましい実施形態では、第２の活性薬剤は、疼痛を緩和するか、炎症反応を抑制するか、鎮静作用もしくは抗神経痛性作用を付与するか、または患者を楽にすることができる薬剤である。

第２の活性薬剤の例としては、限定するものではないが、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、αアドレナリン受容体アゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、ケタミン、麻酔薬、NMDA拮抗薬、免疫機能改善薬、免疫抑制剤、抗うつ薬、鎮痙薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル阻害薬、筋弛緩薬、コルチコステロイド、高圧酸素、JNK阻害薬、疼痛を緩和することが知られている他の治療薬、ならびにこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、プロドラッグ、および薬理的に活性な代謝産物が挙げられる。

麻薬（オピオイド）は激烈な痛みの治療に用いることができる。麻薬性鎮痛薬の例として、限定するものではないが、オキシコドン(OxyContin(登録商標))、硫酸モルヒネ(MS Contin(登録商標)、Duramorph(登録商標)、Astramorph(登録商標))、メペリジン(Demerol(登録商標))、フェンタニル経皮パッチ(Duragesic(登録商標))、およびその他の公知の従来の薬物が挙げられる；例えば、Physicians' Desk Reference, 594-595, 2851 および 2991(第57版, 2003)を参照のこと。オキシコドン(OxyContin(登録商標))はオピオイドの長期作用性形態であり、通常CRPSの初期および後期段階で使用される。硫酸モルヒネは、信頼できる予測可能な効果、安全性のプロファイル、ナロキソンを用いてモルヒネ作用をうち消すことの容易さゆえに、痛覚消失のために使用される。米国では、硫酸モルヒネはMS Contin(登録商標)、Duramorph(登録商標)、Astramorph(登録商標)という名称で販売されている。例えば、Physicians' Desk Reference, 594-595 (第57版, 2003)を参照のこと。フェンタニル経皮パッチ(Duragesic(登録商標))は、硫酸モルヒネよりかなり短い半減期を有する強力な麻薬性鎮痛薬である。メペリジン(Demerol(登録商標))およびヒドロモルホン(Dilaudid(登録商標))は疼痛の管理にも使用することができる。例えば、Physicians' Desk Reference, 2991(第57版, 2003)を参照のこと。

非麻薬性鎮痛薬および抗炎症薬は、好ましくは、妊娠および授乳中の疼痛の治療に用いられる。非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびcox-2阻害剤のような抗炎症薬は、典型的には、プロスタグランジン合成に関与するシクロオキシゲナーゼの活性を低下させることにより炎症反応と疼痛を抑制する。NSAIDは、疼痛症候群の初期段階において疼痛緩和をもたらしうる。抗炎症薬の例として、限定するものではないが、サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標))、ケトプロフェン(Oruvail(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)、Naprelan(登録商標)、Naprosyn(登録商標))、ケトロラック(Acular(登録商標))、およびその他の従来の薬物が挙げられる。具体的なcox-2阻害剤はセレコキシブ(Celebrex(登録商標))である。例えば、Physicians' Desk Reference, 1990, 1910-1914および2891(第57版, 2003); Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667および773 (第23版, 2002)を参照のこと。

抗うつ薬は、CNSにおけるセロトニンおよび／またはノルエピネフリンのシナプス濃度を、シナプス前膜によるそれらの再取込みを阻害することによって、増加させる。いくつかの抗うつ薬はまた、損傷した末梢求心性線維の発火率を低下させるナトリウムチャンネル遮断能を有する。抗うつ薬の例としては、限定するものではないが、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、およびその他の公知の薬物が挙げられる。例えば、Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831および3270 (第57版, 2003)を参照のこと。

また、鎮痙薬も本発明の実施形態において使用することができる。鎮痙薬の例として、限定するものではないが、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、トピラメート、ラモトリジン、ゾニサミド、およびチアガビンが挙げられる。例えば、Physicians' Desk Reference, 2563 (第57版, 2003)を参照のこと。

コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)、経口的に活性なクラスIb抗不整脈剤(例えば、メキシレチン)、カルシウムチャンネル阻害薬(例えば、ニフェジピン)、β-遮断薬(例えば、プロプラノロール)、α-遮断薬(例えば、フェノキシベンザミン)、およびα2-アドレナリン作動薬(例えば、クロニジン)もまた、選択的サイトカイン阻害薬と組み合わせて用いることができる。例えば、Physicians' Desk Reference, 1979, 2006および2190 (第57版, 2003)を参照のこと。

本発明において用いる具体的な第２の活性薬剤には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、エンブレル(Enbrel(登録商標))、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラック(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルフォキシド(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、ネフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、デキシトロメトロファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、およびフェノキシベンザミン。

4.3 治療および管理の方法
本発明の方法は、様々なタイプの疼痛を予防、治療、改変および／または管理する方法を包含する。本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「疼痛を予防する」という用語は、疼痛と関連した1以上の症状を抑制するまたはその重症度を低下させることを含むが、これらに限らない。疼痛と関連した症状としては、限定するものではないが、以下のものが含まれる：自律神経の機能障害、運動の開始不能、虚弱、震え、筋痙攣、筋緊張異常、筋萎縮、浮腫、硬直、関節痛、発汗の増加、温度に対する過敏性、軽い接触への過敏性（アロディニア）、皮膚の色の変化、高体温または低体温、爪と毛髪の成長増加、早期の骨性変化、網状皮斑またはチアノーゼを伴う発汗過多、毛髪の喪失、隆起した、壊れた、または脆い爪、手の乾燥、汎発性骨粗鬆症、不可逆的な組織損傷、薄くて光沢のある皮膚、関節の痙縮、および著しい骨の無機質脱落。

本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「疼痛を治療する」という用語は、疼痛の症状が現れた後に本発明の化合物または他の追加の活性薬剤を投与することを指し、一方、「予防する」は症状が現れる前に、特に疼痛のリスクがある患者に、投与することを指す。疼痛のリスクがある患者の例としては、限定するものではないが、外傷、神経障害、心筋梗塞、筋骨格障害および悪性疾患を有する患者が含まれる。疼痛症候群の家族歴のある患者も予防的処置にふさわしい候補である。

本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「疼痛を改変する」という用語は、疼痛の閾値、発生および／または持続期間を改変すること、または患者が疼痛に応答する方法を変えることを意図している。理論によって制限されるものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は抗痛覚過敏薬および／またはニューロモジュレーターとして作用しうると考えられる。一つの実施形態において、「疼痛を改変する」とは、異常に大きく反応する患者の疼痛応答（すなわち、特定の刺激に対して通常の疼痛より大きく感ずるレベル）を取り除き、ヒトまたは動物のシステムを正常な疼痛閾値の方に戻すことを包含する。別の実施形態では、「疼痛を改変する」とは、特定の強度の刺激に対する患者の疼痛応答を低減させることを包含する。別の実施形態では、「疼痛を改変する」とは、有効量の選択的サイトカイン阻害薬を投与する前の患者の疼痛閾値に対して患者の疼痛閾値を高めることを包含する。

本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「疼痛を管理する」という用語は、疼痛に苦しんでいた患者において疼痛の再発を防止すること、および／または疼痛に苦しんでいた患者が緩和状態のままでいる時間を長くすることを意図している。

本発明は、様々なステージおよび特定のタイプの疼痛症候群に罹患している患者において該疾患を治療、予防、改変および管理する方法を包含し、かかる疾患としては、限定するものではないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の混合痛、内臓痛、偏頭痛、頭痛および術後疼痛と称されるものが含まれる。特定のタイプの疼痛には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：化学薬品もしくは熱による熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の挫傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腱炎、または筋筋膜疼痛と関連した疼痛；CRPSタイプI、CRPSタイプII、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、カウザルギー、骨のズーデック萎縮、疼痛性ニューロジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性ニューロパシー、卒中後疼痛、梅毒性神経障害、および薬物（ビンクリスチン、ベルケード、サリドマイドなど）により医原的に誘発される痛みのある他の神経障害状態。

本発明はさらに、疼痛の治療を予め行なったが、標準的な治療法に十分応答しなかったまたは全く応答しなかった患者、ならびに疼痛の治療を前もって行なっていなかった患者において疼痛を治療、改変または管理する方法を包含する。疼痛患者はいろいろな臨床的徴候およびさまざまな臨床結果を示すので、患者に与える治療、改変または管理は予後に応じて変化しうる。医師は、個々の患者を治療するために効果的に用いることのできる特定の第２薬剤、手術の種類、および理学療法のタイプを、過度の実験を行なうことなく、容易に決定することができよう。

本発明により包含される方法は、1種以上の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを、疼痛に苦しんでいるかまたはそのように思われる患者（例えば、ヒト）に、投与することを含んでなる。

本発明の一実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬を経口的に、約1mg〜約10,000mg/日の量で1回量または分割量として投与する。具体的には、1日量の範囲を約1mg〜約5,000mg/日とし、さらに特定すると、約10mg〜約2,500mg/日、約100mg〜約800mg/日、約100mg〜約1,200mg/日、または約25mg〜約2,500mg/日とすべきである。患者を管理する際には、治療を比較的低用量（おそらく、約1mg〜約2,500mg）で開始し、その後必要ならば、患者の全体的な応答に応じて1回量または分割量として約200mg〜約5,000mg/日まで増加する。特定の実施形態では、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約400、800、1,200、2,500、5,000または10,000mg/日の量で2回に分割して投与することが好ましい。特定の実施形態では、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約400〜1,200mg/日の量で毎日、1日おきに、または他の治療計画で投与する。

一実施形態において、本発明は、侵害受容性疼痛を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、侵害受容性疼痛が身体的損傷（例えば、皮膚の切り傷または挫傷、化学薬品または熱による熱傷）、変形性関節症、慢性関節リウマチ、または腱炎から生じる。別の実施形態では、侵害受容性疼痛が筋筋膜疼痛である。

他の実施形態において、本発明は、神経因性疼痛を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、神経因性疼痛が卒中、糖尿病性ニューロパシー、梅毒性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、または薬物（ビンクリスチン、ベルケード、サリドマイドなど）により医原的に誘発される痛みのある他の神経障害と関連している。

さらなる実施形態において、本発明は、混合痛（すなわち、侵害受容性成分と神経因性成分の両方を伴う疼痛）を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。

本発明の他の実施形態は、内臓痛、頭痛（例えば、偏頭痛）、CRPSタイプI、CRPSタイプII、RSD、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、カウザルギー、骨のズーデック萎縮、疼痛性ニューロジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、自律神経機能障害、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、術後痛、脊髄損傷痛、中枢性卒中後疼痛、または神経根障害を治療、予防、管理および／または改変するために、患者に1種以上の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。

別の実施形態において、本発明は、サイトカインと関連した疼痛を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。一実施形態では、サイトカインの活性またはサイトカインの産生を抑制することが、結果的に、疼痛の治療、予防、管理および／または改変をもたらす。別の実施形態では、サイトカインがTNF-αである。別の実施形態では、サイトカインと関連した疼痛が侵害受容性疼痛である。別の実施形態では、サイトカインと関連した疼痛が神経因性疼痛である。

他の実施形態において、本発明は、炎症と関連した疼痛を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。

別の実施形態において、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)と関連した疼痛を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬を投与することを含んでなる。一実施形態では、MAPKがJNK (例えば、JNK1、JNK2またはJNK3)である。別の実施形態では、MAPKが細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK) (例えば、ERK1またはERK2)である。

他の実施形態において、本発明は、手術に伴う疼痛、一実施形態では計画された手術（すなわた、計画された損傷）に伴う疼痛を治療、予防、管理および／または改変するための方法に関し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、有効量の選択的サイトカイン阻害薬を投与することを含んでなる。この実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を計画手術の前、間および／または後に投与することができる。特定の実施形態では、患者に、約5〜25mg/日の選択的サイトカイン阻害薬を計画手術の約1〜21日前に、および／または約5〜25mg/日の選択的サイトカイン阻害薬を計画手術の約1〜21日後に投与する。別の実施形態では、患者に、約10mg/日の選択的サイトカイン阻害薬を計画手術の約1〜21日前に、および／または約10mg/日の選択的サイトカイン阻害薬を計画手術の約1〜21日後に投与する。

4.3.1 第２の活性薬剤を用いる併用療法
本発明の特定の方法は、第２の活性薬剤または活性成分と併用して、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。選択的サイトカイン阻害薬の例は本明細書に開示されている(例えば、セクション4.1を参照のこと)。第２の活性薬剤の例も本明細書に開示されている(例えば、セクション4.2を参照のこと)。

患者への選択的サイトカイン阻害薬および第２の活性薬剤の投与は、同一のまたは異なる投与経路により同時にまたは逐次的に行うことができる。特定の活性薬剤に利用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤それ自体(例えば、血流に入る前に分解を起こすことなく経口投与することができるかどうか)および治療対象の疾患に依存するであろう。選択的サイトカイン阻害薬の好ましい投与経路は経口である。本発明の第２の活性薬剤または成分の好ましい投与経路は、当業者に公知である。例えば、Physicians' Desk Reference, 594-597 (第57版, 2003)を参照のこと。

一実施形態では、第２の活性薬剤は、約1〜約3,500mg、約5〜約2,500mg、約10〜約500mg、または約25〜約250mgの量で、経口的、静脈内、筋肉内、皮下、経粘膜、または経皮的に1日1回または2回投与される。

第２の活性薬剤の具体的な量は、使用する特定の薬剤、治療または管理の対象となる疾患のタイプ、疾患の重症度および病期、ならびに選択的サイトカイン阻害薬と患者に併行して投与される任意の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。特定の実施形態では、第２の活性薬剤は以下に挙げるものである：サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Kineret(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミン、グアネチジン、ケトロラック(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、フェノキシベンザミン、またはこれらの組合せ、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、プロドラッグもしくは薬理学的に活性な代謝産物。

ヒドロモルホン(Dilaudid(登録商標))は、好ましくは、中程度から重度の疼痛を管理するために約2mgの初期量を経口的に、または約1mgを静脈内に投与する。例えば、Physicians' Desk Reference, 2991 (第57版, 2003)を参照のこと。硫酸モルヒネ(MS Contin(登録商標)、Duramorph(登録商標)、Astramorph(登録商標))は、好ましくは、患者がすでに麻薬性鎮痛薬を服用しているかにもよるが、約2mg IV/SC/IMの初期量で投与する。例えば、Physicians' Desk Reference, 594-595 (第57版, 2003)を参照のこと。患者に有害な副作用の兆候（特に、呼吸低下）が認められない限り、投与可能な量の固有の制限はない。さまざまなIV用量を使用することができ、通常は、所望の効果が得られるまでタイトレートする。長期に薬剤を使用していない患者では、2mg IV/SCほどで十分である。麻薬性鎮痛薬を長期間服用している患者では、一般に、より高用量が必要である。硫酸モルヒネはまた、即時放出型および遅延放出型製剤として経口形態でも利用される。長期作用性経口形態は1日2回投与すればよい。疼痛の症状が現れている間は即時放出型が必要とされ、その用量はこれまでの使用に左右される。オキシコドン(OxyContin(登録商標))は、オピオイドの長期作用性形態であり、疼痛症候群の初期および後期段階で用いられる。オキシコドン(OxyContin(登録商標))は、好ましくは、約10〜160mg量を1日2回投与する。例えば、Physicians' Desk Reference, 2851 (第57版, 2003)を参照のこと。メペリジン(Demerol(登録商標))は、好ましくは、約50〜150mg PO/IV/IM/SC量を3〜4時間ごとに投与する。メペリジン(Demerol(登録商標))の典型的な小児量は3〜4時間ごとに1〜1.8mg/kg (0.5〜0.8mg/lb) PO/IV/IM/SCである。例えば、Physicians' Desk Reference, 2991 (第57版, 2003)を参照のこと。フェンタニル経皮パッチ(Duragesic(登録商標))は経皮投与形態として入手可能である。大部分の患者はこの薬物を72時間の投与間隔で投与されるが、約48時間の投与間隔が必要な患者もいる。典型的な成人量は約25mcg/h (10cm²)、50mcg/h (20cm²)、75mcg/h (75cm²)、または100mcg/h (100cm²)である。例えば、Physicians' Desk Reference, 1775 (第57版, 2003)を参照のこと。

非麻薬性鎮痛薬および抗炎症薬、例えばNSAIDおよびcox-2阻害剤は、軽度から中程度までの疼痛患者の治療に用いることができる。イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標))は400〜800mg量を1日3回経口投与する。例えば、Physicians' Desk Reference, 1900-1904 (第57版, 2003); Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667および773(第23版, 2002)を参照のこと。ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)、Naprelan(登録商標)、Naprosyn(登録商標))も、好ましくは、軽度から中程度までの疼痛の緩和のために約275mg量を1日3回、または約550mgを1日2回使用する。例えば、Physicians' Desk Reference, 1417, 2193および2891 (第57版, 2003)を参照のこと。

抗うつ薬、例えばノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))もまた、慢性および／または神経因性疼痛の患者を治療するための本発明の実施形態において使用される。経口成人量は、典型的には、約25〜100mg量であり、200mg/日を超えないことが好ましい。典型的な小児量は、初期量として約0.1mg/kg POであり、耐薬性がある場合は約0.5〜2mg/日まで増量する。アミトリプチリン(Etrafon(登録商標))は、好ましくは、神経因性疼痛に約25〜100mg POの成人量で用いる。例えば、Physicians' Desk Reference, 1417および2193 (第57版, 2003)を参照のこと。

鎮痙薬、例えばガバペンチン(Neurontin(登録商標))もまた、慢性および神経因性疼痛の患者を治療するために使用される。好ましくは、ガバペンチンは約100〜1,200mg量を1日3回経口投与する。例えば、Physicians' Desk Reference, 2563 (第57版, 2003)を参照のこと。カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))は真の三叉神経痛と関連した疼痛の治療に用いる。成人の経口用量は、典型的には、初期量として約100mg量を1日2回であり、耐薬性がある場合は約2,400mg/日まで増量する。例えば、Physicians' Desk Reference, 2323-25 (第57版, 2003)を参照のこと。

一実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性薬剤は、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、選択的サイトカイン阻害薬が他方の薬剤と一緒に作用して、それらを別のやり方で投与した場合よりも大きな効果をもたらすように、ある順序で、ある時間間隔以内に投与する。例えば、第２の活性薬剤は、同時に、または異なる時点に任意の順序で連続的に投与することができるが、同時に投与しない場合には、所望の治療または予防効果が得られるように時間的に十分接近させてそれらを投与すべきである。一実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性薬剤は重なり合う時間帯にそれらの効果を発揮する。それぞれの第２の活性薬剤は別個に、任意の適切な形態で、適当な経路により投与してもよい。他の実施形態では、第２の活性薬剤の投与前、投与と同時、または投与後に選択的サイトカイン阻害薬を投与する。また、疼痛の予防手段として、または疼痛緩和のために手術を行なうこともできる。

各種の実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性薬剤は、約1時間未満の間隔をおいて、約1時間の間隔をおいて、約1時間から約2時間の間隔をおいて、約2時間から約3時間の間隔をおいて、約3時間から約4時間の間隔をおいて、約4時間から約5時間の間隔をおいて、約5時間から約6時間の間隔をおいて、約6時間から約7時間の間隔をおいて、約8時間から約9時間の間隔をおいて、約9時間から約10時間の間隔をおいて、約10時間から約11時間の間隔をおいて、約11時間から約12時間の間隔をおいて、24時間までの間隔をおいて、または48時間までの間隔をおいて、投与する。他の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性薬剤を同時に投与する。

他の実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性薬剤は、約2〜4日ずらして、約4〜6日ずらして、約1週間ずらして、約1〜2週間ずらして、または、2週間より多くずらして、投与する。

特定の実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬と、任意に第２の活性薬剤とは、患者に周期的に投与する。周期的療法は、第1の薬剤をある期間にわたり投与し、続いて第２の薬剤および／または第3の薬剤をある期間にわたり投与し、この逐次投与を繰り返すことを含む。周期的療法は、1以上の療法に対する耐性の発生を減らすことができ、1つの治療法の副作用を回避または軽減することができ、かつ／また、治療の効力を改善することができる。

特定の実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬と、任意に第２の活性薬剤とは、約3週間より短いサイクルで、およそ2週間ごとに1回、およそ10日ごとに1回、または毎週1回、投与する。1サイクルは、選択的サイトカイン阻害薬と、任意に第２の活性薬剤とを、サイクルごとに約90分間にわたり、サイクルごとに約1時間にわたり、サイクルごとに約45分間にわたり注入することで、投与することを含む。各サイクルは少なくとも1週間の休み、少なくとも2週間の休み、少なくとも3週間の休みを入れることができる。投与されるサイクル数は約1〜12サイクル、より一般的には約2〜10サイクル、さらに一般的には約2〜8サイクルである。

なおも他の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬を、連続注入または長い休止期間をおかない高頻度投与により、規則的な投薬計画で投与する。そのような規則的投与は休止期間を設けずに一定の間隔で投与する必要がある。典型的には、選択的サイトカイン阻害薬を、より低い用量で用いる。そのような投薬計画は、比較的低用量を長期間にわたり毎日投与することを含む。好ましい実施形態では、低用量の使用により、有害な副作用を最小限に抑えたり、休止期間をなくすことができる。特定の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬が、約24時間から約2日間まで、約1週間まで、約2週間まで、約3週間まで、約1ヶ月まで、約2ヶ月まで、約3ヶ月まで、約4ヶ月まで、約5ヶ月まで、約6ヶ月までにわたる長期の低用量または連続注入により送達される。当業者はこのような投薬計画を最適化することができる。

他の実施形態においては、治療のコースが患者に同時発生的に施され、すなわち、個々の用量の第２の活性薬剤が、別個に、しかし選択的サイトカイン阻害薬が第２の活性薬剤と一緒に作用しうるような時間間隔のうちに、投与される。例えば、ある成分は、2週間ごとに1回または3週間ごとに1回投与される他の成分と組み合わせて、1週間に1回投与することができる。言い換えると、投薬計画は、たとえ治療薬が同時にまたは同日中に投与されなくとも、同時発生的に行なわれる。

第２の活性薬剤は、選択的サイトカイン阻害薬と相加的に、より好ましくは相乗的に作用することができる。一実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬と1種以上の第２の活性薬剤とを同一の医薬組成物として同時に投与する。別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬と1種以上の第２の活性薬剤とを別個の医薬組成物として同時発生的に投与する。さらに別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を第２の活性薬剤の投与前または投与後に投与する。本発明は、選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性薬剤を同一のまたは異なる投与経路（例えば、経口および非経口）により投与することを包含する。特定の実施形態において、選択的サイトカイン阻害薬が、有害な副作用（毒性を含むがこれに限らない）を起こす可能性のある第２の活性薬剤と同時に投与される場合には、第２の活性薬剤を、有害な副作用が誘発される閾値より低い用量で有利に投与することができる。

4.3.2 疼痛管理介入技術との併用
さらに他の実施形態において、本発明は、疼痛管理介入技術と併用して（介入技術の前、間または後に）、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、疼痛を治療、予防、改変および／または管理する方法を包含する。疼痛管理介入技術の例としては、限定するものではないが、交感神経ブロックの使用、静脈内局部ブロックの使用、後索刺激装置の配置、または鎮痛薬送達用の髄腔内注入装置の配置が挙げられる。好適な疼痛管理介入技術は、疼痛によって冒された領域の交感神経系の活動を遮断する選択的神経ブロックを提供するものである。

選択的サイトカイン阻害薬と疼痛管理介入技術の併用は、特定の患者において予想以上に効果的である独特の治療計画を提供することができる。理論によって制限されるものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、疼痛管理介入技術と同時発生的に施した場合、相加的または相乗的効果を生み出すと考えられる。疼痛管理介入技術の一例は、各種薬剤（局所麻酔薬、例えばブピバカインおよびリドカイン、グアネチジン、ケタミン、ブレチリウム、ステロイド、ケトロラック、およびレセルピンを含むが、これらに限らない）と共にBIERブロックを用いる静脈内局部ブロックである。Perez R.S.ら, J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26。上肢に関係するCRPS症例の場合は、星状（頸胸）神経節ブロックを使用することができる。本発明はまた、体性神経ブロックの使用を包含し、このブロックは腕神経叢ブロックのさまざまな変形と共に連続硬膜外注入を伴う。体性神経ブロックの腋窩、鎖骨上、または鎖骨下アプローチも有用でありうる。

4.3.3 理学療法または心理療法との併用
さらに他の実施形態において、本発明は、理学療法または心理療法と併用して、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、疼痛を治療、予防、改変および／または管理する方法を包含する。

上述したように、疼痛の症状には血管運動機能不全および運動障害が含まれる。軽い重力負荷から漸進的でアクティブな重力負荷への一定した前進は、疼痛症候群の患者において非常に重要である。また、次第に増加する感覚刺激に対する緩やかな脱感作も役に立つ。ノーマライズされた知覚の緩やかな増加は、CNSにおける改変されたプロセッシングをリセットする傾向がある。したがって、理学療法は機能回復において重要な役割を果たしうる。理学療法の目標は、筋力と柔軟性を徐々に高めることである。

選択的サイトカイン阻害薬と理学療法の併用は、特定の患者において予想以上に効果的である独特の治療計画を提供することができると考えられる。理論によって制限されるものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、理学療法と同時発生的に施した場合、相加的または相乗的効果を生み出すと考えられる。

多くの疼痛に関する文献は、うつ病や不安といった、付随する行動的および精神医学的な病状に触れている。選択的サイトカイン阻害薬と心理療法の併用は、特定の患者において予想以上に効果的である独特の治療計画を提供することができると考えられる。理論によって制限されるものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、心理療法（例えば、バイオフィードバック、緊張緩和トレーニング、認知行動療法、および個人または家族の精神療法を含むが、これらに限らない）と同時発生的に施した場合、相加的または相乗的効果を生み出すと考えられる。

選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグは、理学療法または心理療法の前、間または後に投与される。特定の方法では、第２の活性薬剤も患者に投与される。

4.4 医薬組成物および単位剤形
医薬組成物は、個別の単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形には、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグが含まれる。本発明の医薬組成物および剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。

本発明の医薬組成物および剤形は、1つ以上の追加の活性成分を含むこともできる。したがって、本発明の医薬組成物および剤形には、本明細書に開示されている活性成分（例えば、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および第２の活性薬剤）が含まれる。場合により含まれる追加の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている(例えば、セクション4.2参照)。

本発明の単位剤形は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬腔内、もしくは直腸)、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、もしくは動脈内)、経真皮もしくは経皮投与を患者に行うのに好適である。剤形の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：錠剤；キャプレット剤；カプセル剤、例えば、軟質弾性ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散液剤；坐剤；散剤；エーロゾル剤(例えば、点鼻剤または吸入器)；ゲル剤；患者への経口または粘膜投与に好適な液体剤形、例えば、懸濁液剤(例えば、水性もしくは非水性の懸濁液剤、水中油型乳濁液剤、または油中水型乳濁液剤)、溶液剤、およびエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体剤形；および患者への非経口投与に好適な液体製剤を提供すべく用時調製することのできる無菌の固体(例えば、結晶質または非晶質固体)。

本発明の剤形の組成、形状、およびタイプは、典型的には、その用途により変化する。例えば、疾患の急性治療に使用する剤形には、同一疾患の慢性治療に使用する剤形よりも多量に1以上の活性成分が含まれうる。同様に、非経口剤形には、同一疾患の治療に用いる経口剤形よりも少量の活性成分が含まれうる。本発明に包含される特定の剤形が相互に相違する、これらのおよび他の方法については、当業者に自明であろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。

典型的な医薬組成物および剤形には、1種以上の賦形剤が含まれる。好適な賦形剤については、製薬分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書中に挙げられている。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形に含めるのに好適であるか否かは、当技術分野で周知のさまざまな要因（例えば、限定するものではないが、剤形を患者に投与する方法）に依存する。例えば、錠剤のような経口剤形には、非経口剤形に使用するには適切でない賦形剤が含まれうる。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の個々の活性成分にも依存しうる。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖のようないくつかの賦形剤により、または水に暴露したときに、加速される可能性がある。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。したがって、本発明は、乳糖、他の単糖類または二糖類を、含むにしても、少量しか含まない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書中で使用する場合、「乳糖フリー」という用語は、かりに存在するにしても、存在する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。

当技術分野で周知であり、例えば米国薬局方(USP) 25-NF20 (2002)に列挙されている、賦形剤を本発明の乳糖フリー組成物に含めることができる。一般的には、乳糖フリー組成物には、活性成分、結合剤／充填剤、および滑沢剤が、製薬上適合しうるかつ製薬上許容される量で含まれる。好ましい乳糖フリー剤形には、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。

水は一部の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明はさらに、活性成分を含む無水の医薬組成物および剤形を包含する。例えば、製剤の貯蔵寿命または経時安定性のような特性を調べるために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、水(例えば、5％)を添加することが、製薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水および熱は一部の化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造時、取扱い時、包装時、貯蔵時、輸送時、および使用時には通常、水分および／または湿気に曝されることから、製剤に及ぼす水の影響は、非常に重要になってくる。

本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水の成分または水分量の少ない成分を用いて水分または湿分の少ない条件下で調製することができる。乳糖と、一級または二級アミンを有する少なくとも1つの活性成分とを含有する医薬組成物および剤形は、製造時、包装時、および／または貯蔵時に水分および／または湿分と実質的に接触することが予想されるのであれば、無水であることが好ましい。

無水の医薬組成物は、その無水状態が保持されるように調製しかつ貯蔵しなければならない。したがって、水への暴露を防止することが知られている材料を用いて無水の組成物を包装し、それらを好適な処方キットに含めるようにすることが好ましい。好適な包装の例としては、気密フォイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明はさらに、活性成分の分解速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物および剤形を包含する。そのような化合物（本明細書中では「安定化剤」という）としては、抗酸化剤（例：アスコルビン酸）、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。

賦形剤の量および種類と同様に、剤形中の活性成分の量および特定の種類は、患者に投与する経路（ただし、これに限定されない）のような要因に依存して変化しうる。しかしながら、本発明の典型的な剤形には、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグが、約1〜約10,000mgの量で含まれる。典型的な剤形には、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグが、約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000または10,000mgの量で含まれる。特定の実施形態では、好ましい剤形が、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約400、800、または1,200mgの量で含む。典型的な剤形には、第２の活性薬剤が約1〜約3,500mg、約5〜約2,500mg、約10〜約500mg、または約25〜約250mgの量で含まれる。もちろん、第２の活性薬剤の特定の量は、使用する特定の薬剤、治療または管理の対象となる疼痛のタイプ、患者に同時発生的に投与される選択的サイトカイン阻害薬と任意の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。

4.4.1 経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、個別の剤形として、例えば、限定するものではないが、錠剤（例えば、噛むことのできる錠剤）、キャプレット剤、カプセル剤、および液剤（例えば、香味シロップ剤）として、提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性薬剤を含有しており、当業者に周知の製剤学的方法により調製可能である。概要については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。

本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って活性成分を少なくとも1種の賦形剤と均質混合状態に組み合わせることにより調製される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形に応じて多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液剤またはエーロゾル剤形で使用するのに好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびキャプレット剤）で使用するのに好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。

投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形を代表するものであり、この場合には、固体賦形剤が利用される。所望であれば、標準的な水系方式または非水系方式により錠剤にコーティングを施すことができる。そのような剤形は、任意の製剤学的方法により調製することができる。一般的には、医薬組成物および剤形は、活性成分を、液状担体、微細な固形担体、またはその両方と均質かつ緊密に混合してから、必要ならば、その混合物を所望の提示形態に成形することにより、調製される。

例えば、錠剤は、圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、場合により賦形剤と混合してから、好適な機械で圧縮することにより、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。

本発明の経口剤形で使用することのできる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物および剤形で使用するのに好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸化合物、トラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、No.2208、2906、2910）、微結晶性セルロース、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（入手先はFMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)として販売されている材料、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されいる微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103^TMおよびStarch 1500 LMが挙げられる。

本明細書中に開示されている医薬組成物および剤形で使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には、医薬組成物または剤形の約50〜約99重量パーセントの量で存在する。

崩壊剤は、水性環境に暴露したときに崩壊する錠剤を提供すべく、本発明の組成物で使用される。崩壊剤の含有量が多すぎる錠剤は、貯蔵時に崩壊する可能性があり、一方、含有量が少なすぎる錠剤は、所望の速度でまたは所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、多すぎたり少なすぎたりして悪影響がでるほど活性成分の放出を改変することのない十分量の崩壊剤を用いて、本発明の固形経口剤形を形成しなければならない。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプによって変化し、当業者であれば、容易に確定しうる。典型的な医薬組成物には、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量％の崩壊剤が含まれる。

本発明の医薬組成物および剤形で使用することのできる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレー類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物および剤形で使用することのできる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、製造元はW.R. Grace Co., Baltimore, MD)、合成シリカの凝結エーロゾル(販売元はDegussa Co., Plano, TX)、CAB-O-SIL(高熱反応二酸化ケイ素生成物、販売元はCabot Co., Boston, MA)、およびそれらの混合物が挙げられる。かりに使用するのであれば、滑沢剤は、典型的には、それが配合される医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。

本発明の好ましい固形経口剤形には、選択的サイトカイン阻害薬、無水乳糖、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、およびゼラチンが含まれる。

4.4.2 遅延放出剤形
本発明の活性薬剤は、当業者に周知である制御放出手段または送達器具により投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；ならびに同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、および同第5,733,566号（いずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いれば、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して、1種以上の活性成分の徐放または制御放出を行うことにより、さまざまな割合での所望の放出プロファイルを得ることができる。本明細書に記載のものを含めて当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の活性成分と共に使用すべく容易に選択することができる。したがって、本発明は、経口投与に適する1つの単位剤形、例えば、限定するものではないが、制御放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、およびキャプレット剤を包含する。

すべての制御放出医薬品は、それらの対応する非制御医薬品により達成される薬物療法に比して、薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適にデザインされた制御放出製剤の使用は、最小限の薬物を利用して最小限の時間で症状の治癒またはコントロールを行うことにより特徴づけられる。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の長期持続、投与回数の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。このほか、制御放出製剤を用いれば、作用の開始時間または薬剤の血中レベルのような他の特性に影響を及ぼすことができ、また副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすこともできる。

ほとんどの制御放出製剤では、速やかに所望の治療効果を生じる量の薬物(活性成分)を最初に放出させ、このレベルの治療効果または予防効果を長期間にわたり維持する量の薬物を徐々にかつ連続的に放出させるように、デザインされる。この一定レベルの薬物を生体内で維持するために、代謝されて生体から排泄される薬物の量を補充する速度で薬物を剤形から放出させなければならない。活性成分の制御放出は、種々の条件により、例えば、限定するものではないが、pH、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物により促進させることができる。

4.4.3 非経口剤形
非経口剤形は、患者に対して、種々の経路により、例えば、限定するものではないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内に、投与することができる。典型的には、それらの投与は混入汚染物に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口剤形は無菌であるか、または患者に投与する前に滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、そのまま注射できる状態にある溶液剤、製薬上許容される注射用媒体に溶解もしくは懸濁させることができる状態にある乾燥製品、そのまま注射できる状態にある懸濁液剤、および乳濁液剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の非経口剤形を提供するために使用することのできる好適な媒体は、当業者に周知である。例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：注射用水USP；水性媒体、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル注射液；水混和性媒体、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性媒体、例えば、限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル。

本明細書中に開示されている1種以上の活性成分の溶解性を増大させる化合物もまた、本発明の非経口剤形中に配合することができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を用いて、選択的サイトカイン阻害薬およびその誘導体の溶解性を増大させることができる。例えば、米国特許第5,134,127号を参照されたい(参照により本明細書に組み入れるものとする)。

4.4.4 局所および経粘膜剤形
本発明の局所および経粘膜剤形としては、スプレー剤、エーロゾル剤、溶液剤、乳濁液剤、懸濁液剤、または当業者に公知の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、洗口剤または経口ゲル剤として製剤化することができる。

本発明に包含される局所および経粘膜剤形を提供するために使用することのできる好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。その事実をふまえて、典型的な賦形剤としては、無毒でかつ製薬上許容される、溶液剤、乳濁液剤、またはゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。保湿剤または湿潤剤もまた、所望であれば、医薬組成物および剤形に添加することができる。そのような追加の成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。

医薬組成物または剤形のpHを調整することにより、1種以上の活性成分の送達を改善することも可能である。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整することにより、送達を改善することもできる。ステアレートのような化合物を医薬組成物または剤形に添加して1種以上の活性成分の親水性または親油性を改変することにより、送達を改善することも有利である。これに関連して、ステアレートは、製剤用の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として、役立ちうる。活性成分のさまざまな塩、水和物、または溶媒和物を用いることにより、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。

4.4.5 キット
典型的には、本発明の活性成分は、同時にまたは同一の投与経路で患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医師が使用したときに、患者への適正量の活性成分の投与を単純化できるキットを包含する。

本発明の典型的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくはクラスレートの剤形を含んでなる。本発明に包含されるキットは、追加の活性成分またはそれらの組合せをさらに含むことができる。追加の活性成分の例としては、限定するものではないが、抗うつ薬、鎮痙薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル阻害薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫機能改善薬、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、または本明細書中に開示される他の治療薬が挙げられる（例えば、セクション4.2を参照されたい)。

本発明のキットは、活性成分の投与に使用される器具をさらに含んでいてもよい。そのような器具の例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のキットは、1種以上の活性成分を投与するために使用することのできる製薬上許容される媒体をさらに含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与に供すべく用時調製しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に好適である微粒子フリーの無菌溶液を形成すべく活性成分を溶解させることのできる好適な媒体の入った密閉容器を備えることができる。製薬上許容される媒体の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：注射用水USP；水性媒体、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル注射液；水混和性媒体、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性媒体、例えば、限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル。

5. 実施例
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

5.1 薬理学的研究
疼痛は炎症反応によって開始され、TNF-αのような炎症性サイトカインの作用により維持される。TNF-αは侵害受容性疼痛と神経因性疼痛のいずれにおいても病理学的役割を担っていると考えられる。選択的サイトカイン阻害薬が発揮する生物学的作用の一つはTNF-α合成の低下である。選択的サイトカイン阻害薬はTNF-α mRNAの分解を高める。Schwann細胞におけるその発現の増加は、痛みを伴ったヒト神経障害において示されている。アロディニア患者の血清中では可溶性のTNF-α受容体が、アロディニアを訴えていない神経障害患者と比べて、増加している。このサイトカインは一次求心性侵害受容器において異所性活性を誘発することができ、それゆえに神経因性疼痛における痛覚過敏の原因でありうる。考えられる一つのメカニズムは、TNF-αが細胞において活動的なナトリウムイオンチャンネルを形成できるというものである。侵害受容器へのナトリウム流入の増加は、それらを異所性放電のほうへ向けると考えられる。このサイトカインは、それが神経損傷または神経機能障害の部位で活性化されると、病理学的役割を果たす可能性がある。

理論によって制限されるものではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、予め欠乏状態で使用されると、長期圧迫損傷モデルの神経因性疼痛にさらされたラットにおいて機械的アロディニアおよび熱的痛覚過敏を軽減することができる。神経内膜TNF-αを低下させることに加えて、これらの化合物は脊髄後角でmet-エンケファリン（重要な抗侵害受容性の神経伝達物質）の長期増加を引き起こしうる。また、選択的サイトカイン阻害薬はラットの炎症性痛覚過敏およびマウスのライジング(writhing)痛覚反応を抑制することもできる。さらに、これらの化合物はLPSにより誘発されるIL1βおよびIL12に適度の抑制効果を及ぼすこともできる。

本発明の好ましい化合物は強力なPDE4阻害剤である。PDE4はヒトの骨髄およびリンパ球系列の細胞に見出せる主要なホスホジエステラーゼイソ酵素のひとつである。この酵素は、至る所に存在する第２メッセンジャーcAMPを分解して、それを低い細胞内レベルに維持することによって、細胞の活動を調節するうえで重大な役割を果たしている。PDE4活性が阻害されると、cAMPレベルが増加して、単球だけでなくリンパ球でのTNF-α産生の阻害を含めて、LPS誘発サイトカインのモジュレーションが生じる。

特定の実施形態において、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理作用はin vitro研究で特徴づけられる。研究では、種々のサイトカインの産生に及ぼす該化合物の効果が確認される。ヒトPBMCおよびヒト全血のLPS刺激後のTNF-α産生の、該化合物による阻害をin vitroで検討した。in vitro研究では、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理活性プロファイルがサリドマイドより５〜50倍強力であることが示唆された。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理作用は、炎症性サイトカイン生成の阻害剤としてのその作用によるものと考えられる。

5.2 毒性研究
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドが心血管機能および呼吸機能に及ぼす影響を、麻酔したイヌで検討した。2群のビーグル犬（2匹/性別/群）を使用した。一方の群には媒体のみを3回投与し、他方の群には次第に増加する用量(400、800および1,200mg/kg/日)の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを3回投与した。全ての場合に、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドまたは媒体の用量は、頸静脈から注入することにより、少なくとも30分の間隔をおいて連続的に投与した。

3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドにより誘発される心血管および呼吸の変化は、媒体対照群と比較したとき、全ての用量で最小限度であった。

5.3 動物疼痛モデルを用いた研究
選択的サイトカイン阻害薬は、当技術分野でよく知られたいずれかの疼痛モデルを用いて、疼痛を治療、予防、管理および／または改変する能力について試験することができる。さまざまな動物疼痛モデルが、Hogan, Q., Regional Anesthesia and Pain Medicine 27(4): 385-401 (2002)に記載されており、この文献をそのまま本明細書中に組み入れるものとする。

侵害受容性疼痛モデルの例としては、ホルマリン試験、ホットプレート試験、およびテールフリック試験が挙げられる。ホルマリン試験、ホットプレート試験、およびテールフリック試験の例を以下に説明する。

最も普通に用いられる神経因性疼痛モデルは、Bennett、Selzer、およびChungのモデルである。Bountra, C., Munglani, R., Schmidt, W.K.編 Pain: Current Understanding. Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Inc., New York, 2003中のSiddall, P.J.およびMunglani, R., Animal Models of Pain, pp 377-384。BennettおよびSelzerのモデルはよく知られており、短時間で実施できる。Chungのモデルは大部分の動物における機械的アロディニアのためのもので、複雑ではあるが十分に確立されている。これらのモデルは、臨床状態での損傷および機能不全のいくつかを試みて模倣するための、ある範囲のアプローチを代表している。さらに、疼痛を伴う疾患の動物モデル（例えば、糖尿病性ニューロパシー、新しい骨癌、および内臓痛のモデル）も存在する。

5.3.1 ラットにおける持続的疼痛の測定のためのホルマリン試験
動物に選択的サイトカイン阻害薬または媒体（対照）を注射し、続いて肢の背面にホルマリンを注射する。動物を観察して、60分の間に注射した肢を痛さで縮める回数を数える。このモデルは、疼痛治療用の抗侵害受容性薬物の評価を可能にする。Abbott, F.ら Pain 60: 91-102 (1995)。

実験中は動物をダンボール製靴箱のケージに入れる。ホルマリン(50μ1; 0.5％)は、針(28.5G)を足指より上、足首より下に配置し、それを皮膚の表面に差し込むことにより後右肢の背面に注射する。注射直後にタイマーをスタートさせて、第一相の始まりとする。注射後10分間動物を観察し、動物が注射した肢を縮める回数を数える。最初のホルマリン注射の30分後に第二相を開始させる。次の20分間も、第一相と同様に縮める回数を数える。選択的サイトカイン阻害薬はホルマリン試験の24時間前までに約100〜約1,200mg/日の量で経口的に投与する。動物はそれらが処置される順序で繰り返される。試験期間の終了直後に、IACUCガイドラインに従ってCO₂窒息により動物を安楽死させる。

この研究中のある時点で予期しない事象を経験する動物はいずれも、獣医学的介入について評価される。標準的な獣医学的治療で回復しない動物は、IACUCガイドラインに従ってCO₂窒息により直ちに安楽死させる。

5.3.2 ラットにおける急性疼痛の測定のためのホットプレート試験
動物に選択的サイトカイン阻害薬または媒体（対照）を注射し、その後1度に1匹ずつホットプレートにのせる。熱刺激に応答する潜時を、動物が1本の肢をなめるのに要する時間量により測定する。Malmberg, A.およびYaksh, T., Pain 60: 83-90 (1995)。このモデルは、疼痛治療における抗侵害受容性薬物の評価を可能にする。Langermanら, Pharmacol. Toxicol. Methods 34: 23-27 (1995)。

最適なホットプレート温度を決定するためにモルヒネ処置を用いる。8〜10mg/kgの用量のモルヒネ（腹腔内）は、急性疼痛アッセイにおいて最高に近い抗侵害受容性応答を与える。このタイプの抗侵害受容性応答が上記用量のモルヒネにより観察される温度（およそ55℃）に装置を設定する。選択的サイトカイン阻害薬はホットプレート試験の24時間前までに約100〜約1,200mg/日の量で経口的に投与する。処置後の時間が経過したら、個々の動物の試験を開始する。1匹の動物をホットプレートにのせ、ストップウォッチまたはタイマーをすぐにスタートさせる。動物が侵害受容性応答（例えば、肢をなめる）を示すまで、または（加熱した表面に長くさらすことにより生じうる組織の損傷を最小限に抑えるため）30秒のカットオフ時間に達するまで、動物を観察する。動物をホットプレートからおろして、応答するまでのその潜時を記録する。カットオフ時間以前に応答しない動物については、カットオフ時間を応答時間として記録する。動物はそれらが処置される順序で繰り返される。実験直後に、IACUCガイドラインに従ってCO₂窒息により動物を安楽死させる。

この研究中のある時点で予期しない事象を経験する動物はいずれも、獣医学的介入について評価される。標準的な獣医学的治療で回復しない動物は、IACUCガイドラインに従ってCO₂窒息により直ちに安楽死させる。

5.3.3 ラットにおける急性疼痛の測定のためのテールフリック試験
動物に選択的サイトカイン阻害薬または媒体（対照）を注射し、その後光ビームを尾部に集める。この刺激に応答する潜時は、動物がその尾を振り動かすのに要する時間量により測定する。このモデルは、疼痛治療における抗侵害受容性薬物の評価を可能にする。Langermanら, Pharmacol. Toxicol. Methods 34: 23-27 (1995)を参照されたい。

選択的サイトカイン阻害薬はIACUCガイドラインに従ってテールフリック試験の24時間前までに約100〜約1,200mg/日の量で経口的に投与する。処置後の時間が経過したら、個々の動物の試験を開始する。1匹の動物をテールフリック装置にのせ、焦点に集めた光ビームを腹側の尾表面にあてる。応答潜時は、光線をあててから尾を振り動かすまでの時間である。動物が侵害受容性応答（例えば、尾を振り動かす）を示すまで、または（加熱した表面に長くさらすことにより生じうる組織の損傷を最小限に抑えるため）10秒のカットオフ時間に達するまで、動物を観察する。動物を光源から離し、応答するまでのその潜時を記録し、IACUCガイドラインに従ってCO₂窒息により動物を安楽死させる。光ビームの強度はベースライン潜時が2.5〜4秒となるように調整する。カットオフ時間以前に応答しない動物については、カットオフ時間を応答時間として記録する。動物はそれらが処置される順序で繰り返される。

この研究中のある時点で予期しない事象を経験する動物はいずれも、獣医学的介入について評価される。標準的な獣医学的治療で回復しない動物は、IACUCガイドラインに従ってCO₂窒息により直ちに安楽死させる。

5.3.4 局所カプサイシン誘発性熱アロディニアのためのモデル
熱アロディニアに特に有用なモデルは、局所カプサイシン誘発性熱アロディニアモデルである。Butelman, E.R.ら, J. of Pharmacol. Exp. Therap. 306: 1106-1114 (2003)。このモデルは、温水尾逃避反射モデルを改変したものである。Ko, M.C.ら, J. of Pharmacol. Exp. Therap. 289: 378-385 (1999)。簡単に説明すると、サルを温度制御室（20〜22℃）に配置した特注の椅子に座らせる。尾の毛を標準的なクリッパーで剃り、尾逃避反射の潜時を38℃と42℃の両方の温水刺激で、0.1秒ずつ増加しながら最大20秒と決めてベースラインを得る。ベースラインを決定した後、尾を穏やかに乾かして、イソプロピルアルコールパッドで油をふき取る。使用の約15分前に、70％エタノールと30％滅菌水からなる媒体中にカプサイシンを溶解して、最終カプサイシン濃度を0.0013または0.004 Mとする。この溶液(0.3mL)をガーゼパッチに少しずつ注入してパッチを飽和させるが、あふれ出るのを避ける。カプサイシン溶液をパッチに添加してから30秒以内に、カプサイシンパッチをテープで尾にしっかりと固定する。15分後、パッチを取り除き、38℃と42℃の両方の温水刺激での尾逃避反射試験を上記のように実施する。アロディニアはベースライン測定値と比較して尾逃避反射潜時の減少として検出される。アロディニアを軽減させる選択的サイトカイン阻害薬の能力を測定するために、カプサイシンパッチを貼る前（例えば、15分前、30分前、60分前、または90分前）に前記化合物を1回投与する。あるいはまた、選択的サイトカイン阻害薬のアロディニア逆転特性は、カプサイシンパッチを貼った後（例えば、直後、30分後、60分後、または90分後）に前記化合物を1回投与することにより判定することもできる。

カプサイシンモデルは、痛覚過敏およびアロディニアの治療に用いられる薬剤（例えば、バニロイド受容体1(VR1)アンタゴニストおよびAMPAアンタゴニスト）に適しているのに対して、UV皮膚熱傷はブラジキニンB1受容体アンタゴニスト、カンナビノイドアゴニスト、およびVR1アンタゴニストに適していると考えられる。カプサイシンモデルの臨床使用は、いくつかの臨床上使用される薬物（例えば、オピオイド、局所麻酔薬、ケタミンおよびガバペンチン）の抗痛覚過敏作用を支持している。内臓モデルは痛覚過敏モデルとしての可能性が今のところ不明であり、妥当性を確認する必要がある。

5.4 疼痛患者の臨床試験
本発明の選択的サイトカイン阻害薬、例えば、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを400〜1,200mg/日の量で疼痛症候群の患者に3〜6ヶ月間投与する。疼痛の強さに対する薬物治療の効果、日常生活の活動に及ぼす疼痛の影響、および他の疼痛薬物の使用について基礎的な評価を行なう。

特定の実施形態においては、従来の理学療法に応答せず、少なくとも1年間存在している上腕CRPSを有する患者で臨床試験を実施する。この疾患の早期には、患者は公式の自律神経試験（定量的軸索反射性発汗試験(QSART)、静止発汗、およびサーモグラフィー）により自律神経機能障害の明確な証拠を有する。これが利用できない場合は、臨床徴候の資料により自律神経機能障害（水分補給、体温、皮膚、爪または毛髪の成長の変化）がアロディニアおよび浮腫の症状とともに示される。患者は、400〜1,200mg/日の経口用量で3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドによる連続治療を受ける。応答は標準的な疼痛スケールを用いて評価し、例えば、疼痛の数値による疼痛スケール評価（Numeric Pain Scale Assessment）(VAS)、マッギール指数（McGill Index）を用いるクオリティー・オブ・ライフ（生活の質）、および臨床試験での客観的徴候（例えば、浮腫の可視的減少、発汗、皮膚の変色、体温の変化、皮膚の変化、毛髪と爪の成長、および細かな動的な動きなど）を利用しうる。連続的経口1日量として1,200mgを用いる治療は十分に許容される。選択的サイトカイン阻害薬により治療されるCRPS患者での研究は、これらの薬物がこの疾患において鎮痛薬としての利点を備えていることを示す。

本明細書に記載する本発明の実施形態は、本発明の範囲に含まれる単なる例示であり、本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することで、より一層理解されるだろう。

Claims (26)

1. 疼痛を治療、予防、改変または管理する方法であって、かかる治療、予防、改変または管理が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含んでなる、上記方法。
2. 前記患者に、治療上または予防上有効な量の少なくとも１種の第２の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 第２の活性薬剤が疼痛を緩和または軽減することができるものである、請求項２に記載の方法。
4. 第２の活性薬剤が、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル阻害薬、αアドレナリン受容体アゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、ケタミン、麻酔薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、免疫機能改善薬、免疫抑制剤、コルチコステロイド、鎮痙薬、cox-2阻害剤、高圧酸素、またはこれらの組合せである、請求項２に記載の方法。
5. 第２の活性薬剤が、サリチル酸アセテート、セレコキシブ、ケタミン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、プレドニゾン、ニフェジピン、クロニジン、オキシコドン、メペリジン、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、グリセオフルビン、アミトリプチリン、イミプラミン、またはドキセピンである、請求項２に記載の方法。
6. 疼痛が侵害受容性疼痛または神経因性疼痛である、請求項１に記載の方法。
7. 疼痛が、化学薬品もしくは熱による熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の挫傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腱炎、または筋筋膜痛と関連している、請求項６に記載の方法。
8. 疼痛が、糖尿病性ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛、複合性局所疼痛症候群、交感神経依存性疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、脊髄損傷痛、骨のズーデック萎縮、疼痛性ニューロジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経根障害、梅毒性神経障害、または薬物から誘発される痛みのある神経障害状態である、請求項６に記載の方法。
9. 複合性局所疼痛症候群がタイプIまたはタイプIIである、請求項８に記載の方法。
10. 痛みのある神経障害状態がビンクリスチン、ベルケードまたはサリドマイドにより医原的に誘発される、請求項８に記載の方法。
11. 疼痛が、内臓痛、偏頭痛、緊張型頭痛、術後痛、または侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の複合疼痛である、請求項１に記載の方法。
12. 選択的サイトカイン阻害薬の立体異性体がエナンチオマー的に純粋である、請求項１に記載の方法。
13. 選択的サイトカイン阻害薬が3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドである、請求項１に記載の方法。
14. 選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋である、請求項13に記載の方法。
15. 選択的サイトカイン阻害薬がシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである、請求項１に記載の方法。
16. 選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋である、請求項15に記載の方法。
17. 選択的サイトカイン阻害薬が式(I)：
    [式中、nは、1、2または3であり、
    R⁵は、未置換または1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルキル、およびハロからなる群より選択され、
    R⁷は、(i) フェニルもしくは1個以上の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(ii) 未置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される）、(iii) ナフチル、または(iv) ベンジルオキシであり、
    R¹²は、-OH、炭素原子数1〜12のアルコキシ、または
    であり、
    R⁸は、水素、または炭素原子数1〜10のアルキルであり、
    R⁹は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、-COR¹⁰、または-SO₂R¹⁰であり、ここで、R¹⁰は水素、炭素原子数1〜10のアルキル、またはフェニルである]
    で表される、請求項１に記載の方法。
18. 選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋である、請求項17に記載の方法。
19. 選択的サイトカイン阻害薬が式(II)：
    [式中、
    R¹およびR²は、それぞれ互いに独立している場合には、水素または低級アルキルであり、R¹およびR²がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になった場合には、未置換または1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、o-ナフチレン、またはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、前記置換基は、それぞれ独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、およびハロからなる群より選択され、
    R³は、1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、炭素原子数1〜10のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数3〜6のシクロアルコキシ、C₄-C₆-シクロアルキリデンメチル、C₃-C₁₀-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群より選択され、
    R⁴は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
    R^4’は、水素、または炭素原子数1〜6のアルキルであり、
    R⁵は、-CH₂-、-CH₂-CO-、-SO₂-、-S-、または-NHCO-であり、
    nは、0、1または2である］
    で表される、請求項１に記載の方法。
20. 選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋である、請求項19に記載の方法。
21. 選択的サイトカイン阻害薬が式(III)：
    [式中、
    *印の付いた炭素原子はキラル中心を構成しており、
    Yは、C=O、CH₂、SO₂、またはCH₂C=Oであり、
    R¹、R²、R³およびR⁴のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR⁸R⁹であり、あるいは連接炭素原子上のR¹、R²、R³およびR⁴のいずれか2つは、フェニレン環と一緒になって、ナフチリデンを形成し、
    R⁵およびR⁶のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、シアノ、または炭素原子数18までのシクロアルコキシであり、
    R⁷は、ヒドロキシ、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、ベンジル、または-NR^8’R^9’であり、
    R⁸およびR⁹のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはR⁸およびR⁹の一方は水素で、他方は-COR¹⁰または-SO₂R¹⁰であり、あるいはR⁸およびR⁹は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-（ここで、X¹は-O-、-S-または-NH-である）であり、
    R^8’およびR^9’のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはR^8’およびR^9’の一方は水素で、他方は-COR^10’または-SO₂R^10’であり、あるいはR^8’およびR^9’は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH₂CH₂X²CH₂CH₂-（ここで、X²は-O-、-S-または-NH-である）である]
    で表される、請求項１に記載の方法。
22. 選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋である、請求項21に記載の方法。
23. 疼痛を治療、予防、改変または管理する方法であって、かかる治療、予防、改変または管理が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、該患者の疼痛の症状を軽減または回避することに向けられた外科手術、心理または理学療法の前、間、あるいは後で、投与することを含んでなる、上記方法。
24. 選択的サイトカイン阻害薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、疼痛を緩和または軽減することができる第２の活性薬剤とを含有する医薬組成物。
25. 第２の活性薬剤が、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル阻害薬、αアドレナリン受容体アゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、ケタミン、麻酔薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、免疫機能改善薬、免疫抑制剤、コルチコステロイド、鎮痙薬、cox-2阻害剤、高圧酸素、またはこれらの組合せである、請求項24に記載の医薬組成物。
26. 第２の活性薬剤が、サリチル酸アセテート、セレコキシブ、ケタミン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、プレドニゾン、ニフェジピン、クロニジン、オキシコドン、メペリジン、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、グリセオフルビン、アミトリプチリン、イミプラミン、またはドキセピンである、請求項24に記載の医薬組成物。