JP2001511448A - 置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法 - Google Patents

置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法

Info

Publication number
JP2001511448A
JP2001511448A JP2000504855A JP2000504855A JP2001511448A JP 2001511448 A JP2001511448 A JP 2001511448A JP 2000504855 A JP2000504855 A JP 2000504855A JP 2000504855 A JP2000504855 A JP 2000504855A JP 2001511448 A JP2001511448 A JP 2001511448A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxyphenyl
ethoxy
hydroxy
propionamide
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000504855A
Other languages
English (en)
Inventor
ミュラー，ジョージ，ダブリュー
マン，ホン−ワー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2001511448A publication Critical patent/JP2001511448A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)

Abstract

(57)【要約】 イミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸は、哺乳動物におけるＴＮＦαレベルの減少し、ホスホジエステラーゼを阻害する。具体的な実施態様としては、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミドがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願に関する参照 本願は、１９９７年７月３１日付けで提出の米国特許出願第０８／９０３，９
７５号の一部継続出願である。
【０００２】 発明の分野 本発明は、イミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸(alkanohydroxamic
acid)、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis facto
r α)のレベルを減少させる方法、およびこのような誘導体の薬剤組成物に関す るものである。
【０００３】 発明の背景 腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免
疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。
動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならび
に急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase r
esponse)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多く
の疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショッ
ク症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６
６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Sho
ck)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら、 ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡＲ
ＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出
された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Mi
ller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９ 年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典
型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら
、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１ ９８９年）｝。
【０００４】 ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活 性化すると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に
寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Natu
re)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、
エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（ １９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞
の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。
ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な
関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高
カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(C
alci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝ 。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄
移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（ ４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００５】 大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候
群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患
者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発
作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９
年）｝。
【０００６】 マクロファージ誘導血管形成ＴＮＦα(macrophage-induced angiogenesis TNF
alpha)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(L
eibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年） ｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜に
おいてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、Ｔ ＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補である
と示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(condition)、特に誘発性腫瘍と 関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cance
r)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス
イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２ 、１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００７】 ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割
を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の
病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシ
リカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pign
et)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（ 血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産
生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビ
ッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３ ）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者から
の肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量の
ＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１
９９０年）｝。
【０００８】 ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再 灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主
な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２
６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子で
ある凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタ
ンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウ
ンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherr
y)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７ ７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、
以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック
(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエ イタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細
胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白 血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、 接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro) ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１
９８９年）｝。
【０００９】 モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で
有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマ
ク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベル
のＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら
、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１
２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【００１０】 さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活
性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９
８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. A
cad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラ ッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(
Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)
、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つ
のタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定
されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は
重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩ
Ｖの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他
のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタ
ンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介ま
たは維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球は
ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維
持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の
活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタ
ンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩ
Ｖに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(preventio
n)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって
、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１１】 単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまた
ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス
の複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛
ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイ ブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopatho
genesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝ 。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージに
おけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４
（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ
細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イ
ン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦα
が同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を
介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、
８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、
即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス
効果を有することが示唆される。
【００１２】 Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィ
ルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(
PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。活性を誘導するウィル スに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タ
ンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝
子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩ
Ｖの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３
６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは
、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベル
の任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イム
ノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦ αは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエ
ンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスに
よる感染に種々の役割を果たしている。
【００１３】 核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleio
tropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)
、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状
態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではな
いがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でも
あると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol
. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナシ ョル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４
〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０
、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン
デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、
１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド
バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３
年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオ
フィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１
８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イン
ト(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シ
ャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc.
Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(
Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ
結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機
構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載さ
れる化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定される
ものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の
関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、
るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節
性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見
感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、
相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記
のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を
与える。
【００１４】 多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベ
ルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(c
ondition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(
Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（ ９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は
炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディ
エイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた
、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼが加水分解を介し
てｃＡＭＰレベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤がｃＡＭＰレベルを
増加させることが示された。
【００１５】 したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、
多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ス
トラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗
血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic sho
ck)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reper
fusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心
不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection
)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウ マチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線に
よる損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従
来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン
等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用
までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４
、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１６】 マトリックスメタロプロテイナーゼ(matrix metalloproteinase)（ＭＭＰ）の
阻害はＴＮＦの阻害と関連していた。モーラー(Mohler)ら、ネーチャー(Nature)
、３７０、頁２１８〜２２０（１９９４年）。ＭＭＰ、またはマトリキシン(mat
rixin)は、生理学的及び病理学的双方の組織の分解に鍵となる役割を果たす分泌
され膜結合する亜鉛エンドペプチダーゼ(zinc endopeptidase)のグループである
。ユ(Yu)ら、ドラッグス アンド エージング(Drugs & Aging)、１９９７年、 （３）：頁２２９〜２４４；ウォトウィクツ−プラガ(Wojtowicz-Praga)ら、イ ント ニュー ドラッグス(Int. New Drugs)、１６：頁６１〜７５（１９９７年
）を参照。これらの酵素は、線維性及び非線維性コラーゲン、フィブロネクチン
、ラミニン、及び膜糖タンパク質などの、細胞外マトリックスの成分を分解でき
る。通常、細胞分裂、マトリックスの合成、及び（サイトカインの制御下での）
マトリックスの分解、成長因子、ならびに細胞マトリックスの相互作用の間には
繊細なバランスが存在する。しかしながら、病理学的な条件下では、このバラン
スは破壊されうる。望ましくないＭＭＰレベルに関連する症状及び病気としては
、以下に制限されるものではないが、腫瘍の転移、侵襲、及び成長、リウマチ様
関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症等のオステオペニア、歯周炎、歯肉炎、ならび
に角膜表皮または胃の潰瘍が挙げられる。
【００１７】 ＭＭＰ活性の上昇は広範な癌において検出され、デニス(Denis)ら、インヴェ スト ニュー ドラッグス(Invest. New Drugs)、１５：頁１７５〜１８５（１ ９８７年）、ＴＮＦを用いてなどで、ＭＭＰは血管形成及び腫瘍の転移の侵襲性
のプロセスにかかわりがあると信じられる。
【００１８】 詳細な説明 本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある分類の非ポリペプチド化合
物がＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらにホスホジエ
ステラーゼを阻害するという発見に基づくものである。
【００１９】 特に、本発明は、（ａ）下記式：
【００２０】
【化４】
【００２１】 ただし、 Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、相互に独立して存在する際には、水素、低級アルキル
であり、またはＲ1及びＲ2は、それぞれが結合する図示される炭素原子で、一緒
に結合する際には、非置換の若しくはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルベトキシ(carbethoxy)、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カル
バモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１
〜１０のアルコキシ、及びハロゲン(halo)からなる群よりそれぞれ独立して選ば
れる１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフタレン、若しくは
シクロヘキセン−１，２−ジイルであり； Ｒ3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ(carbethoxy)、カ ルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜
１０のアルコキシ、炭素原子数１〜１０のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素
原子数３〜６のシクロアルコキシ、Ｃ4−Ｃ6−シクロアルキリデンメチル(cyclo
alkylidenemethyl)、Ｃ3−Ｃ10−アルキリデンメチル(alkylidenemethyl)、イン
ダニルオキシ、及びハロゲン(halo)からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で
置換されたフェニルであり、 Ｒ4は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、またはベンジルであり ； Ｒ4'は、水素または炭素原子数１〜６のアルキルであり； Ｒ5は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−、または−
ＮＨＣＯ−であり；および ｎは、０、１、または２の値を有する、 の化合物；ならびに （ｂ）プロトン化されうる(protonate)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００２２】 特記しない限り、アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む１価の
飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性
酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアル
コキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げ
られる。
【００２３】 式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻
害し、ホスホジエステラーゼを阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必
要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と
組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。
【００２４】 本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる
感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー
性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在
的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２５】 本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibitio
n)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の
治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記し
たような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる 。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus) 、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウ ィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロ
ウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられ る。
【００２６】 本発明はまた、ＭＭＰ−阻害化合物、その組成物、ならびにＭＭＰの望ましく
ない産生または活性に関連する病気及び疾患の処置におけるその使用に関するも
のである。これらの化合物は、結合組織の損傷を阻害でき、組織の損傷にかかわ
る症状の処置または予防に有用である。これらとしては、以下に制限されるもの
ではないが、腫瘍の転移、侵襲、及び成長、リウマチ様関節炎、変形性関節症、
骨粗鬆症等のオステオペニア、歯周炎、歯肉炎、および角膜表皮または胃の潰瘍
が挙げられる。
【００２７】 ゆえに、本発明はさらに、式ＩのＭＭＰ−阻害化合物、および有効量の式Ｉに
よる化合物を投与することからなる処置方法を含むものである。
【００２８】 式Ｉの化合物は、カップリング剤の存在下で、下記式：
【００２９】
【化５】
【００３０】 ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びｎのそれぞれは上記定義と同様である、のカ
ルボン酸を塩酸ヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミン塩酸塩(alkoxyamine hydrochloride)と反応することによって、容易に調製される。反応は、通常、 窒素等の不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン等の不活性溶剤中で行なわれる。
周囲温度を使用することができる。反応が実質的に終了した際には、産物は、単
に水を加えることにより容易に単離できる。
【００３１】 中間体として使用される式ＩＩの化合物は、米国特許第５，６０５，９１４号
に記載されており、この公報の開示は参考により本明細書に取り入れられる。簡
潔にいうと、このような中間体は、下記式：
【００３２】
【化６】
【００３３】 ただし、Ｒ14はヒドロキシ若しくは保護基である、のアミノ酸と酸無水物、Ｎ−
カルベトキシイミド(N-carbethoxyimide)、ジアルデヒド、またはｏ−ブロモ芳 香族酸との反応を介して調製できる。
【００３４】 本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付から
ないが化学操作中に変換されるかもしれない基を保護するために合成のある段階
で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の後半の段階で除
去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的
活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したが
って、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の形成及び除去に
関する数多くの反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガ
ニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、
ティエッチ．ダブリュー(Greene, Th.W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウ
ィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」 、Ｉ巻、シュレーダー(Schrder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Aca
demic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オ
ルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェ イル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Ge
org Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多 くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れら
れる。
【００３５】 前記反応のいずれかにおいて、接触水素化によってアミノ基に変換されるニト
ロ基を有するニトロ化合物を使用してもよい。または、保護基を切断して、相当
するアミノ化合物を得てもよい。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可
能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しく
はα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第
３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例え
ば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００３６】 式Ｉの化合物は少なくとも一のキラル中心（「＊」によって示される）を有し
、光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の
異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際のジアステ
レオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもま
たはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械
的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(c
hiral form)で調製しても、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢 酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリド ン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)またはキ ラル塩基(chiral base)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方 を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分
離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)
を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３７】 本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid ad
dition salt)に関するものである。このような塩としては、例えば、以下に制限
されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、
酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸
、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)
、エナント酸などの有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００３８】 本発明はまた、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩などの塩基による
式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関
するものである。
【００３９】 第一の好ましいサブグループは、下記式：
【００４０】
【化７】
【００４１】 ただし、 Ｒ4は、水素または炭素原子数１〜４のアルキルであり； Ｒ4'は、水素または炭素原子数１〜４のアルキルであり； Ｒ5は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ6及びＲ7のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルベトキシ(carbethoxy)、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル
、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１
〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数３〜６のシクロア
ルキル、炭素原子数６〜１０のビシクロアルキル、インダニルオキシ、Ｃ4−Ｃ6 −シクロアルキリデンメチル(cycloalkylidenemethyl)、Ｃ3−Ｃ10−アルキリデ
ンメチル(alkylidenemethyl)、またはハロゲンであり； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ
、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、
炭素原子数１〜１０のアルコキシ、およびハロゲンであり；ならびに ｎは、１の値を有する、 の化合物が含まれる。
【００４２】 式ＩＶの化合物のうち、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれが水素、ハロゲン
、炭素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシであるも
の、ならびにＲ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の一がアミノ、ヒドロキシ、またはメチル
であり、かつ残りのＲ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が水素であるものが特に好ましい。
【００４３】 さらに好ましいサブグループは、下記式：
【００４４】
【化８】
【００４５】 ただし、 Ｒ4'は、水素または炭素原子数１〜４のアルキルであり； Ｒ5は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ12及びＲ13のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ、Ｃ4−Ｃ6−シクロアルキリデンメチル(c
ycloalkylidenemethyl)、Ｃ3−Ｃ10−アルキリデンメチル(alkylidenemethyl)、
またはインダニルオキシであり；ならびに Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ
、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、
炭素原子数１〜１０のアルコキシ、およびハロゲンである、 の化合物が含まれる。
【００４６】 式Ｖの化合物のうち、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれが水素、ハロゲン、
炭素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシであるもの
、ならびにＲ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の一がアミノまたはヒドロキシであり、かつ
残りのＲ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が水素であるものが特に好ましい。
【００４７】 特に好ましい化合物としては、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、３
−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソ
イソインドリニル）プロピオンアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキ
シ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド、Ｎ−ベンジ
ルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフ
タルイミド）プロピオンアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４
−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド
、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタル
イミドプロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル
）−３−フタルイミドプロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド
、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイ
ソインドリニル）プロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
３−フタルイミドプロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３
−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロ
ピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−
ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（４−アミ
ノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシプロピオンアミド、３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）
プロピオンアミド、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、及
びＮ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（
３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドが挙げられる。
【００４８】 経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬 剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compres
sed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生
理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与
経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバタ
ー等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる
。
【００４９】 したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬
上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成
物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しく
は賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうる
ような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は
活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体 、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末
、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセ
ル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であっ てもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム
、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及
びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウ
ム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロ
キシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料を さらに含んでいてもよい。
【００５０】 本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリ
ー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれ
ぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携し
て目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト
患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリ
ー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野に
おいて既知の方法を用いることによって患者に投与した後に活性成分が即座に、
一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００５１】 ＴＮＦαに関する酸素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわ
れる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから
単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／
ｍｌペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンが補足されるＲＰＭ
Ｉ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemi
cal)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸
濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度
は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍｌから出発して半−対数希釈(h
alf-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プ レート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍｌ）に添加する。薬剤の存在または不存在 下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍｌ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(
Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Biologic
al Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍ
ｌで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間イン
キュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαについて検定するあるいは検定
するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦαの濃度
を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOG
EN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００５２】 ホスホジエステラーゼは、既知のモデルで測定できる。例えば、ヒル及びミッ
チェル(Hill and Mitchell)の方法を用いて、ヒトの前単核細胞系のＵ９３７細 胞を１×１０6細胞／ｍｌまで生育させ、遠心によって収集する。１×１０9個の
細胞の細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、後で精製するために
−７０℃で凍結するあるいは即座に冷均質用緩衝液(homogenization buffer)（ ２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ２−メルカプトエタノール、
１ｍＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ エチレングリコール−ビス−（β−ア
ミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸（ＥＧＴＡ）、１μＭ フ
ェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、及び１μｇ／ｍｌ ロイペプ
チン）中で溶解する。細胞をダウンスホモジナイザー(Dounce homogenizer)で２
０ストロークで均質化し、細胞質ゾル画分を含む上清を遠心によって得る。次に
、上清を均質用緩衝液で平衡化されたセファクリルＳ−２００カラム(Sephacryl S-200 column)にのせる。ホスホジエステラーゼを約０．５ｍｌ／分の速度で均
質用緩衝液中に溶出させて、画分をホスホジエステラーゼ活性−／＋ロリプラム
(rolipram)について検定する。ホスホジエステラーゼ活性（ロリプラム(rolipra
m)感受性）を含む画分を溜め、後で使用するために分取する(aliquot)。
【００５３】 ホスホジエステラーゼ検定を、ヒル及びミッチェル(Hill and Mitchell)によ って記載される方法に基づいて行なう。検定は、様々な濃度のセルジーン(Celge
ne)化合物、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ 塩化マグネシウ ム及び１μＭ ｃＡＭＰ（うち１％は3Ｈ ｃＡＭＰであった）を含む全容１０ ０μｌ中で行なう。反応液を３０℃で３０分間インキュベートし、２分間煮沸す
ることによって終了させる。これらの実験に使用されるホスホジエステラーゼＩ
Ｖを含む抽出物の量は、反応が直線の範囲内にはいり、全基質の１５％未満を消
費するように予め決められる。反応終了後、サンプルを４℃に冷蔵した後、１０
μｌの１０ｍｇ／ｍｌ サケの毒液で３０℃で１５分間処理する。さらに、未使
用の基質を、２００μｌの第４級アンモニウムイオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、
バイラッド(BioRad)製）を１５分間添加することによって除去する。続いて、サ
ンプルを３０００ｒｐｍで５分間回転し、５０μｌの水相を計測用に採取する。
各データポイントを２連で行ない、活性をコントロールの割合（％）として表わ
す。さらに、化合物のＩＣ50を３回の独立した実験の最小値の用量反応曲線から
求める。
【００５４】 下記実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発
明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義
されると考えるべきである。
【００５５】 実施例１ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オ
キソイソインドリニル）プロピオンアミド 窒素下でのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）における３−（３−エトキシ−４
−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロパン酸（１５
．０ｇ、４２．７ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７．２
７ｇ、４４．８ミリモル）の混合液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液に
、塩酸ヒドロキシルアミン（３．８６ｇ、５５．５ミリモル）を添加した。得ら
れた懸濁液を１８時間攪拌した。この懸濁液に、水（１５０ｍｌ）を加え、１時
間攪拌し続けた。この懸濁液を濾過し、固体を水（５×３０ｍｌ）及びエーテル
（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、真空中で一晩（６０℃、＜１トール）乾燥する
ことによって、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを白色固体として得た
（１３．０ｇ、８２％収率）：融点，１６７〜１６８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）２．８１−２．８６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９６−４．０４（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），４．５ ４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），５．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８４−６．９２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．４３−７．６
８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），８．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１４．６８，３５． ０４，４６．２２，５１．２０，５５．４４，６３．７３，１１１．８５，１１
２．１９，１１９．２１，１２２．７８，１２３．４３，１２７．８３，１３１
．２９，１３１．８５，１３２．２７，１４１．６７，１４７．８５，１４８．
４２，１６５．９９，１６６．８２；Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ5に関して算出された分析値
：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６。実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ
，６．１７；Ｎ，７．３６。
【００５６】 同様にして、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ
−ヒドロキシ−３−（４−メチルフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフタルイミド）プロパン酸（
２．０ｇ、４．７ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（８４２ｍｇ、５．１
９ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４２６ｍｇ、６．１３ミリモル）か
ら調製した。生成物は白色固体である（１．３４ｇ、６５％収率）：融点，１１
２．０〜１１６．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５６−１．８７（
ｍ，８Ｈ，Ｃ5Ｈ8），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０９（ｄ，Ｊ＝７． ８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７１−４．７４（
ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８
８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．６１−
７．７６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５９
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．３４，２ ３．５３，３２．１９，３４．２９，５０．１２，５５．５４，７９．５６，１
１２．０６，１１４．１０，１１９．６５，１２３．０５，１２３．５３，１２
８．６２，１３１．２７，１３１．６０，１３４．９２，１４５．５８，１４６
．７２，１４９．１３，１６６．０３，１６７．６４，１６７．７５；Ｃ24Ｈ26 Ｎ2Ｏ6１．２Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，６．２２ ；Ｎ，６．０９。実測値：Ｃ，６２．５６；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．８７。
【００５７】 実施例２ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メ
チルフタルイミド）プロピオンアミド Ａ． 酢酸における３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
）プロパン酸（３．００ｇ、１２．５ミリモル）及び４−メチルフタル酸無水物
（２．１３ｇ、１２．５ミリモル、９５％）の攪拌溶液を、窒素下で１８時間加
熱して還流した。この混合液を室温まで冷却した。溶剤を真空中で除去すること
により、油を得た。得られた油を酢酸エチル（１０ｍｌ）、ヘキサン（１０ｍｌ
）及び水（３０ｍｌ）と共に３０分間拌した。得られた懸濁液を濾過した。固体
を水（３×１０ｍｌ）及びヘキサン（３×１０ｍｌ）で洗浄した後、真空中で一
晩（６０℃、＜１トール）乾燥することによって、３−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−（４−メチルフタルイミド）プロパン酸を白色固体とし
て得た（３．４ｇ、７１％収率）：融点，１３４．０〜１３６．０℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．
４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．５Ｈｚ，１Ｈ ，ＣＨＨ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３
．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），
５．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．９０−６．９
５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．６１−７．７
６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６５，２１．３２，３６．０９，５０．０４，５５．４ ５，６３．７２，１１１．７９，１１２．１５，１１９．２９，１２３．０８，
１２３．５８，１２８．５１，１３１．３５，１３１．４９，１３４．９５，１
４５．６３，１４７．７５，１４８．５３，１６７．６７，１６７．７８，１７
１．７２；Ｃ21Ｈ21ＮＯ6に関して算出された分析値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，５ ．５２；Ｎ，３．６５。実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，５．５７；Ｎ，３．３１
。
【００５８】 Ｂ． ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
（４−メチルフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（８ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−
フタルイミド）プロパン酸（２．４０ｇ、６．２６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９１ミリモル）及び塩酸ヒドロキシル
アミン（５３０ｍｇ、７．６２ミリモル）から実施例１の方法によって調製して
、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−
メチルフタルイミド）プロピオンアミドを白色固体として得た（２．１９ｇ、８
８％収率）：融点，１８０．０〜１８１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６５（ｔ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．６１−７．７４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．７８（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６７，２１．３３，３４．３１，５０．１４，５５． ４５，６３．７２，１１１．７５，１１２．３３，１１９．６１，１２３．０３
，１２３．５２，１２８．６３，１３１．３２，１３１．６１，１３４．８８，
１４５．５４，１４７．６７，１４８．５２，１６６．０２，１６７．６２，１
６７．７３；Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，
５．５７；Ｎ，７．０３。実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．８
６。
【００５９】 実施例３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
３−フタルイミドプロピオンアミド Ａ． 窒素下でのアセトニトリル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）における３
−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパン
酸（３．００ｇ、１０．８ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１１．
３ミリモル）の混合液を、室温で１５分間攪拌した。得られた溶液に、Ｎ−エト
キシカルボニルフタルイミド（２．３６ｇ、１０．８ミリモル）を添加した。得
られた混合液を室温で１８時間攪拌した。ほとんどの溶剤を真空中で除去した。
この溶液に、溶液のｐＨが１未満（＜１）になるまで塩酸（６Ｎ）を添加するこ
とにより懸濁液を得、１時間攪拌し続けた。この懸濁液を濾過し、固体を水（２
×１０ｍｌ）で洗浄した後、真空中で一晩（６０℃、＜１トール）乾燥すること
によって、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フ
タルイミドプロパン酸を白色固体として得た（３．０ｇ、６８％収率）：融点，
１６８．０〜１６９．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５５−１．８
８（ｍ，８Ｈ，Ｃ5Ｈ8），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨＨ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．
７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．６１ （ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８７−６．９５（ｍ，
２Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．８１−７．９１（ｍ，
４Ｈ，Ａｒ），１２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ２３．５１，３２．１４，３２．１７，３６．０７，５０．０８，５５ ．５２，７９．５７，１１２．１５，１１３．９７，１１９．３９，１２３．１
７，１３１．０９，１３１．１９，１３４．６６，１４６．７７，１４９．１６
，１６７．６７，１７１．７２；Ｃ23Ｈ23ＮＯ6に関して算出された分析値：Ｃ ，６７．４７；Ｈ，５．６６；Ｎ，３．４２。実測値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，５
．４６；Ｎ，３．４５。
【００６０】 Ｂ． ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）
における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタ
ルイミドプロパン酸（１．５０ｇ、３．６７ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール（６５３ｍｇ、４．０３ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン
（３０８ｍｇ、４．４３ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
フタルイミドプロピオンアミドを白色固体として得た（１．４５ｇ、９３％収率
）：融点，１６９．０〜１７１．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５
４−１．８５（ｍ，８Ｈ，Ｃ5Ｈ8），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
，５．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ
，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．７９−７．８７（ｍ，４Ｈ
，Ａｒ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５８（１Ｈ，ＮＨ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２３．５１，３２．１７，３４．２３，５０． １９，５５．５３，７９．５７，１１２．０８，１１４．１６，１１９．６９，
１２３．１１，１３１．１６，１３１．２０，１３４．５９，１４６．７３，１
４９．１７，１６６．０１，１６７．６３；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ6に関して算出された
分析値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，６４．７
３；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．５３。
【００６１】 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−
オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイ
ソインドリニル）プロパン酸（１．０ｇ、２．８ミリモル）、カルボニルジイミ
ダゾール（５００ｍｇ、３．１ミリモル）及びＮ−メチル−ヒドロキシルアミン
塩酸塩(N-methyl-hydroxylamine hydrochloride)（３００ｍｇ、３．５ミリモル
）から実施例１の方法によって調製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンア
ミドを白色固体として得た（６５０ｍｇ、６１％収率）：融点，１２２．０〜１
２４．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ
，ＣＨ3），３．１４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ
，ＣＨ2），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，ＮＣＨＨ），４．５１（ｄ，Ｊ ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．９Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８３−６．９７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．３４−７．
５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），９．
４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．７１ ，３６．０４，３８．１１，４８．１４，５２．３６，５５．９５，６４．５２
，１１１．４２，１１２．４２，１１９．４５，１２２．９５，１２３．６３，
１２８．０６，１３０．５７，１３１．８８，１４１．７２，１４８．６５，１
４９．１８，１７０．００，１７０．１７；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5に関して算出された
分析値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．２９。実測値：Ｃ，６５．５
６；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．０９。
【００６２】 実施例５ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
３−（４−メチルフタルイミド）プロピオンアミド ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−３−（４−メチルフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフタルイミド）プロパン酸（２．０ｇ、４
．７ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（８４２ｍｇ、５．１９ミリモル）
及び塩酸ヒドロキシルアミン（４２６ｍｇ、６．１３ミリモル）から実施例１の
方法によって調製して、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフタルイミド）プロピオンアミドを白
色固体として得た（１．３４ｇ、６５％収率）：融点，１１２．０〜１１６．０
℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５６−１．８７（ｍ，８Ｈ，Ｃ5Ｈ8）
，２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ） ，５．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ
，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．６１−７．７６（ｍ，３Ｈ
，Ａｒ），８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．３４，２３．５３，３２．１ ９，３４．２９，５０．１２，５５．５４，７９．５６，１１２．０６，１１４
．１０，１１９．６５，１２３．０５，１２３．５３，１２８．６２，１３１．
２７，１３１．６０，１３４．９２，１４５．５８，１４６．７２，１４９．１
３，１６６．０３，１６７．６４，１６７．７５；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ6１．２Ｈ2Ｏ に関して算出された分析値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．０９。実
測値：Ｃ，６２．５６；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．８７。
【００６３】 実施例６ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル
）プロピオンアミド Ａ． ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）−プロ
パン酸を、酢酸（２０ｍｌ）における３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）プロパン酸（３．００ｇ、１２．５ミリモル）、２，３−ナフ
タレンジカルボン酸無水物（２．５９ｇ、１２．５ミリモル）から実施例２Ａに
従って調製することによって、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドー
ル−２−イル）プロパン酸をわずかに灰色がかった白色の(off-white)固体とし て得た（４．９ｇ、９３％収率）：融点，１９３．０〜１９４．０℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．
３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８
．９，１６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０２（ ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ ，ＮＣＨ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，Ａｒ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．２３−８．２７（ｍ
，２Ｈ，Ａｒ），８．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），１２．５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６２，３６．０３，５０ ．２８，５５．４３，６３．７１，１１１．７９，１１２．２８，１１９．４５
，１２４．５５，１２６．８７，１２９．２７，１３０．２４，１３１．２４，
１３５．０３，１４７．７４，１４８．５７，１６７．２９，１７１．７５；Ｃ 24 Ｈ21ＮＯ6に関して算出された分析値：Ｃ，６８．７３；Ｈ，５．０５；Ｎ， ３．３４。実測値：Ｃ，６８．５９；Ｈ，５．２５；Ｎ，３．１７。
【００６４】 Ｂ． ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−
２−イル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）における３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）−プロパン酸（２．０
０ｇ、４．７７ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８８９ｍｇ
、５．４８ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４１９ｍｇ、６．０３ミリ
モル）から実施例１の方法によって調製して、３−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミドをわずかに灰
色がかった白色の(off-white)固体として得た（１．６ｇ、７７％収率）：融点 ，１９７．０〜１９９．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１１−３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３
．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），
５．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８７−７．０９（ｍ，２
Ｈ，Ａｒ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．７４−７．７８（ｍ，２
Ｈ，Ａｒ），８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．４９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，Ａｒ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ
，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６９，３４．２７，５０． ４２，５５．４５，６３．７３，１１１．７３，１１２．４５，１１９．８２，
１２４．５０，１２７．０４，１２９．２８，１３０．２６，１３１．２０，１
３５．０５，１４７．６９，１４８．５８，１６６．０７，１６７．３０；Ｃ24 Ｈ22Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６６．３５；Ｈ，５．１０；Ｎ，６
．４５。実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．０８。
【００６５】 実施例７ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキ
ソイソインドリニル）プロピオンアミド 窒素下での塩化メチレン（３０ｍｌ）における３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロパン酸（５００ｍｇ
、１．４１ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ、
１．５４ミリモル）の混合液を、室温で３０分間撹拌した。この溶液に、Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩(O-methyl hydroxylamine hydrochloride)（１７
５ｍｇ、２．０９ミリモル）を添加した後、１−メチルピペリジン（０．２６ｍ
ｌ、２．１４ミリモル）を添加した。この混合液を室温で２時間攪拌した後、１
４時間加熱して還流した。冷却された反応混合液を塩酸（１Ｎ、２５ｍｌ）、飽
和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した後、炭酸ナ
トリウム及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去することによって
固体を得、この固体をエーテル（１０ｍｌ）と共に３０分間攪拌した。この懸濁
液を濾過し、固体をエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄することによって、３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソ
インドリニル）−プロピオンアミドを白色固体として得た（３６０ｍｇ、６７％
収率）：融点，１３８．０〜１３９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４
１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４ ．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１４．５Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＨ），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），５
．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．７８−６．９
９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ，），７．２７−７．５１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．７８（
ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）； 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４．６６，３７．５２，４９．４８，５４．９ ４，５．９１，６４．０１，６４．４１，１１１．３７，１１２．１２，１１９
．２６，１２２．７５，１２３．５４，１２８．０４，１３１．３８，１３１．
６８，１３２．５８，１４１．４４，１４８．５６，１４９．１５，１６７．８
１，１６９．４７；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5に関して算出された分析値：Ｃ，６５．６１
；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．２９。実測値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，６．５２；Ｎ，
６．８８。
【００６６】 実施例８ Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタ
ルイミドプロピオンアミド Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フ
タルイミドプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）における３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−プロパン酸（８６
９ｍｇ、２．３６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４１０ｍ
ｇ、２．５３ミリモル）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(O-benzylh
ydroxylamine hydrochloride)（４４４ｍｇ、２．７８ミリモル）から実施例１ の方法によって調製して、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミドを白色固体として得た（１
．０５ｇ、９４％収率）：融点，１６５．０〜１６６．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９５（ｄｄ，
Ｊ＝５．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ
，１Ｈ，ＣＨＨ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2），５．８３（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．２５−７．８
５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），７．６６−７．７１及び７．７４−７．７９（２ｍｓ，
４Ｈ，Ａｒ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１４．６８，３５．６６，５１．５４，５５．８８，６４．３４，７８．１
３，１１１．３２，１２．５２，１２０．０８，１２３．２９，１２８．５２，
１２８．６７，１２９．０６，１３１．２６，１３１．７６，１３３．９８，１
３４．９８，１４８．３１，１４９．１５，１６７．３８，１６８．２６；Ｃ27 Ｈ26Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．５２；Ｎ，５
．９０。実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，５．４７；Ｎ，５．７４。
【００６７】 実施例９ Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３
−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（
３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフ
タルイミド）プロパン酸（１．３０ｇ、３．１４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール（５３３ｍｇ、３．２８ミリモル）及びＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（５５０ｍｇ、３．４５ミリモル）から実施例１の方法によ
って調製して、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドを黄色の固体として得
た（１．４ｇ、８６％収率）：融点，１３７．０〜１３９．０℃；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０５
−３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０９（ｑ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2），５．６
８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８７−７．０２（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ，Ａｒ），８．４８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），１１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６４，３４．１７，５０．７６，５５．４５，６ ３．７１，７６．６７，１１１．６８，１１２．３７，１１８．０２，１１９．
７６，１２４．７０，１２８．１６，１２８．６２，１２９．７５，１３０．４
２，１３２．５２，１３５．７４，１３５．７９，１４７．７３，１４８．６９
，１５１．５０，１６５．７３，１６５．９９，１６６．１７；Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ8 に関して算出された分析値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．０９。実
測値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，４．７１；Ｎ，８．０５。
【００６８】 実施例１０ Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１
−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（
１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキ
ソイソインドリニル）プロパン酸（１．７８ｇ、５．００ミリモル）、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール（８５０ｍｇ、５．２４ミリモル）及びＯ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（９４０ｍｇ、５．８９ミリモル）から実施例１の
方法によって調製して、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを白色固
体として得た（１．７３ｇ、７５％収率）：融点，１３２．０〜１３３．０℃； 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3），３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．５
Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ）
，４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＨ），４．６６（ｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＨ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
ＣＨ），６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．２１−７．２９及び７．
４５−７．５９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ），１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ１４．６６，３５．０８，４６．１８，５１．２９，５５．４３，６３．７１
，７６．６９，１１１．８２，１１２．１１，１１９．２５，１２２．８２，１
２３．４４，１２７．８５，１２８．１７，１２８．７５，１３１．３１，１３
１．６１，１３２．１７，１３５．８６，１４１．６８，１４７．８８，１４８
．４５，１６６．２６，１６６．８８；Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ5に関して算出された分析
値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，７０．３１；
Ｈ，６．０７；Ｎ，５．８８。
【００６９】 実施例１１ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイ
ミドプロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタル
イミドプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）における３−（３−
エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロパン酸（１．００ｇ
、２．７１ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４６１ｍｇ、２
．８４ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２０８ｍｇ、２．９９ミリモル
）から実施例１の方法によって調製して、３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミドを白色固体とし
て得た（８００ｍｇ、７７％収率）：融点，１６３．０〜１６５．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３
．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ ｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ，Ａｒ），７．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ａｒ），８．７９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ１４．６７，３４．２２，５０．１８，５５．４４，６３．７１，１１ １．７３，１１２．３６，１１９．６５，１２３．１１，１３１．１８，１３１
．２１，１３４．５６，１４７．６７，１４８．５３，１６５．９７，１６７．
６１；Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，５．２
４；Ｎ，７．２９。実測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．０４；Ｎ，７．２０。
【００７０】 実施例１２ Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロ
ピオンアミド Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプ
ロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）における３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−３−フタルイミドプロパン酸（１．８２ｇ、５．１２ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８７０ｍｇ、５．３９ミリモル）
及び塩酸ヒドロキシルアミン（３９１ｍｇ、５．６３ミリモル）から実施例１の
方法によって調製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−フタルイミドプロピオンアミドを白色固体として得た（１．５２ｇ、８０
％収率）：融点，１８６．５〜１８８．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
３．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ， ＮＣＨ），６．９１−６．９２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ
，Ａｒ），７．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ａｒ），８．８２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），
１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３４ ．３３，５０．２５，５５．５２，１１１．２７，１１１．６７，１１９．６５
，１２３．１７，１３１．２６，１３４．６３，１４８．４１，１４８．５６，
１６６．０７，１６７．６９；Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，
６１．６２；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．５６。実測値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，４．
７２；Ｎ，７．４７。
【００７１】 実施例１３ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニ
トロフタルイミド）プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に
おける３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ−フタ
ルイミド）プロパン酸（３．６４ｇ、８．８６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール（１．５０ｇ、９．２５ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミ
ン（６７２ｍｇ、９．６７ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３
−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニト
ロフタルイミド）プロピオンアミドを黄色の固体として得た（２．９２ｇ、７７
％収率）：融点，１６２．５〜１６３．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５ ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．８Ｈｚ
，１Ｈ，ＣＨＨ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．００（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６． ８７−６．９６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．
０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ａｒ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．８２（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ１４．６６，３３．９２，５０．５９，５５．４６，６３．７４，１１ １．６９，１１２．５９，１１９．８９，１２２．４８，１２６．９１，１２８
．４３，１３０．４２，１３３．１３，１３６．３５，１４４．３３，１４７．
６７，１４８．６７，１６２．９９，１６５．７０，１６５．８７；Ｃ20Ｈ19Ｎ 3 Ｏ8＋０．４モル酢酸エチルに関して算出された分析値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，
４．８６；Ｎ，８．９６。実測値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．７
３。
【００７２】 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３
−フタルイミドプロピオンアミド Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−
３−フタルイミドプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）におけ
る３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミド
プロパン酸（２．０ｇ、５．２ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（１．０
２ｇ、６．２９ミリモル）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（４８１ｍｇ、６．９
２ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３
−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオン
アミドを白色固体として得た（１．４２ｇ、６８％収率）：融点，１１９．０〜
１２１．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，３Ｈ，ＣＨ3），１．２４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１２
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．４
５−４．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣ
Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ）
，７．８４−７．８６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
，１０．６０（１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．８０， ２１．８８，３４．１９，５０．１３，５５．４９，７０．４４，１１２．１８
，１１４．９７，１２０．１２，１２３．１１，１３１．１３，１３１．２１，
１３４．５９，１４６．３７，１４９．５１，１６５．９９，１６７．６２；Ｃ 21 Ｈ22Ｎ2Ｏ6０．９Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５ ．７９；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．５６
；Ｈ2Ｏ，４．０２。
【００７３】 実施例１５ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタ
ルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフ
タルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（８ｍ
ｌ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジ
フルオロフタルイミド）プロパン酸（５８０ｍｇ、１．４３ミリモル）、カルボ
ニルジイミダゾール（２５５ｍｇ、１．５７ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルア
ミン（１２０ｍｇ、１．７３ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタ
ルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを白色固体として得た（３４０ｍ
ｇ、５７％収率）：融点，１７１．０〜１７２．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6）δ１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０３（ｄｄ，Ｊ
＝７．９，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４
．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９１（ｑ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ ），６．８７８−６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒ），７．７４（ｔ，ＪH-F＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），８．８１（ｂｒ ｓ ，１Ｈ，ＯＨ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ１４．６４，３３．８８，５０．２９，５５．４４，６３．７１， １１１．６４，１１２．４４，１１８．０２（ｔ，ＪC-F＝９．２Ｈｚ），１１ ９．７７，１２５．４７（ｔ，ＪC-F＝１５Ｈｚ），１３０．４２，１４７．６ ５，１４８．５９，１５２．９３（ｄｄ，ＪC-F＝４．２，２６１Ｈｚ），１６ ３．４９，１６５．８４；Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｆ2に関して算出された分析値：Ｃ， ５７．１４；Ｈ，４．３２；Ｎ，６．６６。実測値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，４．
３７；Ｎ，６．３１。
【００７４】 実施例１６ ３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド 酢酸エチル／メタノール／テトラヒドロフラン（各１５０ｍｌ）におけるＮ−
ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニ
トロフタルイミド）−プロピオンアミド（２．３ｇ、４．４２ミリモル）及びＰ
ｄ（ＯＨ）2／Ｃ（６００ｍｇ）の混合液を、水素下で振盪した。２４時間後、 懸濁液をセライト(Celite)のパッドで濾過した後、メタノール（３０ｍｌ）及び
塩化メチレン（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、油を得た。こ
の油を酢酸エチル（１０ｍｌ）で攪拌することによって、３−（４−アミノフタ
ルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプ
ロピオンアミドを黄色の固体として得た（１．８ｇ、１００％収率）：融点，１
９３．０〜１９５．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）
，３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ），５．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．４７（ｂｒ ｓ，２
Ｈ，ＮＨ2），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），６． ８３−６．８８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．
４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
，１０．５５（１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６９， ３４．５１，４９．７５，５５．４５，６３．７３，１０６．８２，１１１．７
４，１１２．３８，１１６．３２，１１６．７３，１１９．６０，１２４．８９
，１３１．８５，１３４．１８，１４７．６２，１４８．４２，１５５．００，
１６６．１１１，１６７．７０，１６８．００；Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ6に関して算出さ
れた分析値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．５２。実測値：Ｃ，６
０．００；Ｈ，５．３４；Ｎ，１０．３０。
【００７５】 実施例１７ Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソ
インドリニル）プロピオンアミド Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイ
ソインドリニル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）におけ
る３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）
プロパン酸（５．００ｇ、１４．７ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（２
．４９ｇ、１５．４ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．３０ｇ、１９
．１ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−（
３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオ
ンアミドを白色固体として得た（４．１ｇ、７９％収率）：融点，１８８．５〜
１８９．５oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８２−２．８７（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）， ４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，ＮＣＨＨ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．
８５−６．９３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．４５−７．６９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），
８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．６０（１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３５．１１，４６．２６，５１．２５，５５．５０，１１ １．０９，１１１．７６，１１９．１９，１２２．７９，１２３．４３，１２７
．８４，１３１．２９，１３１．９１，１３２．２７，１４１．６８，１４８．
２７，１４８．６９，１６６．０３，１６６．８４；Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ5に関して算
出された分析値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６。実測値：Ｃ，
６４．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，７．８６。
【００７６】 実施例１８ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロパン酸（１．００ｇ、２．５３ミ
リモル）、カルボニルジイミダゾール（４３０ｍｇ、２．６６ミリモル）及び塩
酸ヒドロキシルアミン（２３０ｍｇ、３．２９ミリモル）から実施例１の方法に
よって調製して、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを白色
固体として得た（９５０ｍｇ、９１％収率）：融点，１８３．０〜１８４．５o Ｃ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５４−１．８２（ｍ，８Ｈ，Ｃ5Ｈ8）
，２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４
．１３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，ＮＣＨＨ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ
，１Ｈ，ＮＣＨＨ），４．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．４７−７
．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．６０（
１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２３．５０，３２．１１，３ ２．１８，４６．２０，５１．１７，５５．５３，７９．５２，１１２．２１，
１１４．００，１１９．１４，１２２．７８，１２３．４３，１２７．８５，１
３１．３１，１３１．８６，１３２．２７，１４１．６５，１４６．８７，１４
９．０７，１６６．０４，１６６．９１；Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5０．７Ｈ2Ｏに関して 算出された分析値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，６．５３；Ｎ，６．６２。実測値：Ｃ
，６５．５９；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．６５；Ｈ2Ｏ，２．９４。
【００７７】 実施例１９ Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４
−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（
４−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフ
タルイミド）プロパン酸（２．８４ｇ、６．８５ミリモル）、カルボニルジイミ
ダゾール（１．２２ｇ、７．５２ミリモル）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１．３２ｇ、８．２７ミリモル）から実施例１の方法によって調製し
て、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−
（４−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドを黄色の固体として得た（２．１
ｇ、５９％収率）：融点，１５９．０〜１６１．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０３（ｄｄ，Ｊ
＝７．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４
．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９６（ｑ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2），５．６６（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）
，６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）
，８．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．１４−８．１８（ｍ，１
Ｈ，Ａｒ），８．２６−８．３１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），１１．２４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６６，３４．０９，５ ０．６２，５５．４６，６３．７２，７６．６９，１１１．８６，１１２．４６
，１１９．８３，１２２．４７，１２６．９４，１２８．１８，１２８．６７，
１３０．２８，１３３．０８，１３５．７９，１３６．３８，１４４．３６，１
４７．６９，１４８．６８，１６２．９９，１６５．６９，１６６．１８；Ｃ27 Ｈ25Ｎ3Ｏ8に関して算出された分析値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，４．８５；Ｎ，８
．０９。実測値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．９２；Ｎ，７．８２。
【００７８】 実施例２０ ３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド 酢酸エチル／メタノール（各１５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシ−３−
（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフタルイミド）−
プロピオンアミド（１．３２ｇ、２．５４ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２
３０ｍｇ）の混合液を、５０〜６０ｐｓｉのＨ2下で振盪した。３日後、懸濁液 をセライトのパッドで濾過し、パッドをメタノール（７５ｍｌ）及び塩化メチレ
ン（７５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、油を得た。この油をエー
テル（２０ｍｌ）で攪拌することによって、３−（３−アミノフタルイミド）−
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミ
ドを黄色の固体として得た（６５０ｍｇ、６４％収率）：融点，１４３．０〜１
４５．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７９（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６８
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ2） ，６．９８−７．０８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ，Ａ
ｒ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．６６（１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．７０，３４．３７，４９．６５，５５．４７ ，６３．７５，１０８．６４，１１０．６８，１１１．７７，１１２．３９，１
１９．６１，１２１．４０，１３１．６９，１３２．０３，１３５．１９，１４
６．４８，１４７．６５，１４８．４７，１６６．１４，１６７．８１，１６９
．１８；Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，５．
３０；Ｎ，１０．５２。実測値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．３
０。
【００７９】 実施例２１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−
オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイ
ソインドリニル）プロパン酸（１．０ｇ、２．８ミリモル）、カルボニルジイミ
ダゾール（５００ｍｇ、３．１ミリモル）及びＮ−メチル−ヒドロキシルアミン
塩酸塩(N-methyl-hydroxylamine hydrochloride)（３００ｍｇ、３．５ミリモル
）から実施例１の方法によって調製して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）
プロピオンアミドを白色固体として得た（６５０ｍｇ、６１％収率）：融点，１
２２．０〜１２４．５oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｔ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．３７−３．４
８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０２（ｑ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，ＮＣＨＨ），４ ．５１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．
５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８３−６．９７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），
７．３４−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
，Ａｒ），９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１４．７１，３６．０４，３８．１１，４８．１４，５２．３６，５５．９
５，６４．５２，１１１．４２，１１２．４２，１１９．４５，１２２．９５，
１２３．６３，１２８．０６，１３０．５７，１３１．８８，１４１．７２，１
４８．６５，１４９．１８，１７０．００，１７０．１７；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5に関
して算出された分析値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．２９。実測値
：Ｃ，６５．５６；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．０９。
【００８０】 実施例２２ Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（１−メチル）エトキシ−４−メトキシフェニル）
−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（１−メチル）エトキシ−４−メトキシフェニル
）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを、テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）における３−（３−（１−メチル）エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．３
５ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ、１．４２ミリモル）及
び塩酸ヒドロキシルアミン（１２０ｍｇ、１．７５ミリモル）から実施例１の方
法によって調製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（１−メチル）エトキシ−４
−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド
を白色固体として得た（４．１ｇ、７９％収率）：融点，１７３．０〜１７４．
０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ ，ＣＨ3），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８２−２．８
５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．１１（ｄ，Ｊ＝１
７．５Ｈｚ，ＮＣＨＨ），４．４６−４．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＣＨＨ），
５．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８６−６．９３（ｍ，３
Ｈ，Ａｒ），７．４７−７．６９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），８．８３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１０．６０（１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２ １．９９，２２．０９，３５．１７，４６．４１，５１．３５，５５．６７，７
０．６１，１１２．４８，１１５．０８，１１９．７９，１２２．９７，１２３
．６２，１７８．０５，１３１．５１，１３２．０４，１３２．４５，１４１．
８３，１４６．７１，１４９．６３，１６６．２３，１６７．０７；Ｃ21Ｈ24Ｎ 2 Ｏ5に関して算出された分析値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．２９
。実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，６．１８；Ｎ，６．４７。
【００８１】 実施例２３ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ヒ
ドロキシフタルイミド）プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−
ヒドロキシフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキ
シフタルイミド）プロパン酸（０．７０ｇ、１．８ミリモル）、カルボニルジイ
ミダゾール（６９０ｍｇ、４．２５ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３
８０ｍｇ、５．４７ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−（３
−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ
−フタルイミド）プロピオンアミドを黄色の固体として得た（５８０ｍｇ、８０
％収率）：融点，２０９．０〜２１０．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６ ．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１
８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
，Ａｒ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．８８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２４．７３，４４．３１，５９．７７，６５．４９，７ ３．７７，１２１．７６，１２２．４０，１２３．８４，１２４．２９，１２９
．６６，１３３．４１，１４１．５３，１４３．２４，１４６．０４，１５７．
６６，１５８．４９，１６５．４９，１７６．１４，１７６．３９，１７７．５
１；Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ7に関して算出された分析値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．０３
；Ｎ，７．００。実測値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．０８；Ｎ，７．０３。
【００８２】 実施例２４ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフタルイミド）プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ
）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキ
シフタルイミド）プロパン酸（４．０ｇ、１０．４ミリモル）、カルボニルジイ
ミダゾール（２．０２ｇ、１２．４６ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（
１．１３ｇ、１６．３ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフタル−イミド）プロピオンアミドを黄色の固体として得た（１．８ｇ、４４
％収率）：融点，１４３．５〜１４６．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６ ．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．０
９−７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８
．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２４．７１，４４．３９，６０．０８，６５．４ ７，７３．７５，１１９．７２，１２１．７６，１２２．３６，１２９．６６，
１３０．５３，１３１．３７，１３５．３２，１４１．４９，１４４．０８，１
５７．６８，１５８．５１，１７３．４３，１７６．０９，１７７．４９；Ｃ20 Ｈ20Ｎ2Ｏ7＋０．３５Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５９．０７；Ｈ， ５．１３；Ｎ，６．８９。実測値：Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．０５；Ｎ，７．２
６。
【００８３】 実施例２５ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メ
チルフタルイミド）プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−
メチルフタルイミド）プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）にお
ける３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−メチルフタルイ
ミド）プロパン酸（１．５０ｇ、３．９１ミリモル）、カルボニルジイミダゾー
ル（６９８ｍｇ、４．３０ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３３０ｍｇ
、４．７５ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−（３−エトキ
シ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メチルフタル−イミ
ド）プロピオンアミドを白色固体として得た（１．４ｇ、９０％収率）：融点，
１６５．０〜１６６．５oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１０（ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９８（
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ， ＮＣＨ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ
，Ａｒ），７．５７−７．６９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ
，ＯＨ），１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ）δ１４．７１，１６．９９，３４．２１，４９．９５，５５．４５，６３． ７３，１１１．７２，１１２．３８，１１９．７０，１２０．７６，１２７．７
９，１３１．２７，１３１．６７，１３４．０６，１３６．６６，１３７．２９
，１４７．６５，１４８．５１，１６６．０６，１６７．５５，１６８．３１；
Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ6＋Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，５． ８１；Ｎ，６．７３。実測値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．７２；Ｎ，６．５３。
【００８４】 実施例２６ ３−（３−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド ３−（３−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）における３−（３−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、４．７ミリモル）、カルボニルジ
イミダゾール（１．１４ｇ、７．０３ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（
６５１ｍｇ、９．３７ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−（
３−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを白色固体として得た（１．０ｇ、４８％
収率）：融点，１１７．０〜１１９．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，３．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６５（ｔ，Ｊ＝７． ８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．９９（
ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．
７７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．４１−８．４７（ｍ，１Ｈ，
Ａｒ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１
０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２４． ６９，３４．２０，４４．０９，６０．０４，６５．４８，７３．７９，１２１
．７８，１２２．４３，１２６．６９，１２７．９７，１２９．６４，１３５．
８３，１４１．００，１４１．４４，１４５．７５，１４６．３８，１５７．７
０，１５８．５９，１７５．９７，１７７．１３，１７８．１９，１７９．２２
；Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ7＋０．３Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５９．１４； Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４０。実測値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，５．３３；Ｎ，９
．０２。
【００８５】 実施例２７ ３−（４−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド ３−（４−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（８ｍｌ
）における３−（４−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−
メトキシフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、４．７ミリモル）、カルボニルジイ
ミダゾール（８３６ｍｇ、５．１６ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３
９１ｍｇ、５．６３ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−（４
−アセトアミドフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを黄色の固体として得た（０．９ｇ、４３％
収率）：融点，１３８．０〜１４０．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，３．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６４（ｔ，Ｊ＝７． ８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６９，２４．１ ８，３４．２７，５０．１５，５５．４３，６３．６９，１１１．６８，１１２
．２６，１１２．４６，１１９．６３，１２３．１１，１２４．３７，１２４．
７９，１３１．２６，１３２．７６，１１４．８７，１４７．６５，１４８．４
８，１６５．９８，１６７．２６，１６９．２２；Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ7に関して算出
された分析値：Ｃ，５９．８６；Ｈ，５．２５；Ｎ，９．５２。実測値：Ｃ，５
９．４９；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．４０。
【００８６】 実施例２８ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−イ
ル）プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−
イル）プロピオンアミド(3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dio
xo-2,3-dihydro-1H-benzo[e]-isoindol-2'-yl)propionamide)を、テトラヒドロ フラン（８ｍｌ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−
（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−
２’−イル）プロパン酸（１．５０ｇ、３．５７ミリモル）、カルボニルジイミ
ダゾール（６０９ｍｇ、３．７６ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２８
７ｍｇ、４．１３ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、３−（３−
エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プロピ
オンアミドを黄色の固体として得た（１．１４ｇ、７４％収率）：融点，１６０
．０oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３ Ｈ，ＣＨ3），３．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．７２（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８８−７．０７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），
７．７１−７．８８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
，Ａｒ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．７８（ｍ，２Ｈ
，ＯＨ，Ａｒ），１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ１４．７０，３４．４０，５０．１２，５５．４４，６３．７２， １１１．７２，１１２．３６，１１８．３９，１１９．６８，１２２．７９，１
２６．２２，１２７．０９，１２８．８４，１２９．１６，１２９．８８，１３
０．７５，１３１．３０，１３５．４８，１３６．１８，１４７．７０，１４８
．５１，１６８．０９，１６８．１３，１６８．８９；Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ6＋０．４
Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．３ ４。実測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．４６。
【００８７】 実施例２９ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）における３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフタルイミド）−３−（３−エト
キシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、４．７ミリモル）、カル
ボニルジイミダゾール（８００ｍｇ、４．９３ミリモル）及び塩酸ヒドロキシル
アミン（３７７ｍｇ、５．４３ミリモル）から実施例１の方法によって調製して
、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドを白色固体として得た（１
．７７ｇ、８５％収率）：融点，１２７．５〜１２９．５oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１．２４−１．４４（ｍ，１２Ｈ，４ＣＨ3），３．０９（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（ｑ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ ＣＨ），６．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ
），７．７６−７．８７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ
），１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １４．７３，３０．７６，３４．２９，３５．４８，５０．１４，５５．４６，
６３．７２，１１１．６９，１１２．２７，１１９．５９，１１９．９８，１２
３．０７，１２８．７５，１３１．２８，１３１．４５，１３１．５５，１４７
．６９，１４８．４９，１５８．３２，１６６．０７，１６７．５３，１６７．
８５；Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．４
１；Ｎ，６．３６。実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．０４。
【００８８】 実施例３０ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プロ
ピオンアミド ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プ
ロピオンアミド(3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydr
o-1H-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamide)を、テトラヒドロフラン（１０ｍ ｌ）における３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プロパン
酸（０．９０ｇ、２．２ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（３８２ｍｇ、
２．３６ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１８０ｍｇ、２．５９ミリモ
ル）から実施例１の方法によって調製して、３−（３，４−ジメトキシフェニル
）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プロピオンアミドを黄色の固体として得
た（１５０ｍｇ、１５％収率）：融点，２１８．０〜２２０．０oＣ；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７
２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．７４（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．７５−７．８９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．１７
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，
Ａｒ），８．７８−８．８１（ｍ，２Ｈ，ＯＨ，Ａｒ），１０．６２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３４．４２，５０．１１， ５５．４８，１１１．２９，１１１．６６，１１８．３５，１１９．５９，１２
３．７７，１２６．２１，１２７．０８，１２８．８０，１２９．１３，１２９
．８４，１３０．７３，１３１．３８，１３５．４４，１３６．１６，１４８．
３５，１４８．５３，１６８．０６，１６８．０９，１６８．８６；Ｃ23Ｈ20Ｎ 2 Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，４．７９；Ｎ，６．６６
。実測値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，４．６２；Ｎ，６．４４。
【００８９】 実施例３１ ３−（３，４−ジメトキシフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド ３−（３，４−ジメトキシフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオン−アミドを、テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）における３−（３，４−ジメトキシフタルイミド）−３−（３−エトキ
シ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパン酸（０．８３ｇ、１．９
ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（５０１ｍｇ、３．０９ミリモル）及び
塩酸ヒドロキシルアミン（２６８ｍｇ、３．８６ミリモル）から実施例１の方法
によって調製して、３−（３，４−ジメトキシフタルイミド）−３−（３−エト
キシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドを白色固体と
して得た（１３０ｍｇ、１５％収率）：融点，１５８．０；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０８（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９２（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８ ９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．３５−
７．３８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），
８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．６５，３４．２５，５０．０３，５５． ４４，５６．６１，６１．７３，６３．７１，１０５．６６，１１１．７４，１
１２．４１，１１７．１１，１１９．５２，１１９．６８，１２１．５３，１２
３．４８，１３１．３３，１４７．６１，１４８．４９，１５７．６５，１６５
．３９，１６６．００，１６６．８２；Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ8に関して算出された分析
値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．３０。実測値：Ｃ，５８．０１；
Ｈ，５．３２；Ｎ，６．０２。
【００９０】 実施例３２ 各々５０ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−
（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを含む錠剤は以下のようにし
て調製できる：
【００９１】
【表１】
【００９２】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。 次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプン
の半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を
１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られ
たペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。
この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、
圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９３】 実施例３３ 各々１００ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３
−フタルイミドプロピオンアミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９４】
【表２】
【００９５】 すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。 次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を
混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍ
ｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を
加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッ
シュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤
を形成する。
【００９６】 実施例３４ 各々７５ｍｇの３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−３−フタルイミドプロピオンアミドを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)
は以下のようにして調製できる：
【００９７】
【表３】
【００９８】 すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force) 。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒
して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッ
シュ幅の篩に再度強制的に通す。３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド、グリシン及びサッカリ
ンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタル
クを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断
溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９９】 実施例３５ 各々１０ｍｇのＮ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミドを含む錠剤は以
下のようにして調製できる：
【０１００】
【表４】
【０１０１】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活
性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの
半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液
を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得ら
れたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造
粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的
に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１
０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１０２】 実施例３６ 各々１００ｍｇのＮ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミドを含むゼラチン乾燥充填カプセル
(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１０３】
【表５】
【０１０４】 ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通してＮ−ベンジルオ
キシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピ
オンアミド中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶
性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間
よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩
を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼ
ラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中に それぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１０５】 実施例３７ ０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１０６】
【表６】
【０１０７】 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−３−フタルイミドプロピオンアミドを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィ
ルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位
服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の
分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミ
ドを含有する）。
【０１０８】 実施例３８ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ジ
メチルアミノフタルイミド）−プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−
ジメチルアミノフタルイミド）−プロピオンアミドを、テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ジメ
チルアミノフタルイミド）プロパン酸（０．３１ｇ、０．７５ミリモル）、カル
ボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８６ミリモル）及び塩酸ヒドロキシル
アミン（６６ｍｇ、０．９５ミリモル）から実施例１の方法によって調製して、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ジ
メチルアミノフタルイミド）プロピオンアミドを黄色の固体として得た（２８０
ｍｇ、８７％収率）：融点，１８７．０〜１８８．６oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０１（ｓ，６
Ｈ，ＣＨ3），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６３（ｔ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．
００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．５７（ｄｄ
，Ｊ＝７．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
，１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１ ４．６６，３４．４２，４２．９６，４９．８８，５５．４５，６３．７２，１
１１．７５，１１２．４１，１１２．７１，１１３．７４，１１９．６３，１２
２．３２，１３１．６１，１３３．９４，１３４．９２，１４７．６０，１４８
．４３，１４９．７５，１６６．１１，１６６．７６，１６７．５６；Ｃ22Ｈ25 Ｎ3Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，５．８９；Ｎ，９．８
３。実測値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，５．９０；Ｎ，９．５８。
【０１０９】 実施例３９ ３−（６，８−ジオキソ（２Ｈ−−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｅ］イソイ
ンドリン−７−イル））−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシプロピオンアミド ３−（６，８−ジオキソ（２Ｈ−−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｅ］イソ
インドリン−７−イル））−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ
−ヒドロキシプロピオンアミド(3-(6,8-dioxo(2H--1,3-dioxolano[4,5-e]isoind
olin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-N-hydroxypropionamide)を、テト
ラヒドロフラン（８ｍｌ）における３−（６，８−ジオキソ（２Ｈ−−１，３−
ジオキソラノ［４，５−ｅ］イソインドリン−７−イル））−３−（３−エトキ
シ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１．２０ｇ、２．９０ミリモル）、カ
ルボニルジイミダゾール（５１７ｍｇ、３．１９ミリモル）及び塩酸ヒドロキシ
ルアミン（２５５ｍｇ、３．６６ミリモル）から実施例１の方法によって調製し
て、３−（６，８−ジオキソ（２Ｈ−−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｅ］イ
ソインドリン−７−イル））−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドをわずかに灰色がかった白色の固体として得た
（９６０ｍｇ、７７％収率）：融点，２０３．０oＣ（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０８（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ， ＮＣＨ），６．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ） ，６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，
Ａｒ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），８．８０（ｂｒ ｓ，
１Ｈ，ＯＨ），１０．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ１４．６７，３４．１８，５０．１２，５５．４６，６３．７５，１ ０４．３１，１１０．７３，１１１．７６，１１１．９６，１１２．３７，１１
８．５６，１１９．６２，１２４．１５，１３１．２５，１４３．５６，１４７
．６６，１４８．５３，１５４．１２，１６４．７４，１６５．９９，１６６．
５９；Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ8＋１Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５６．５０； Ｈ，４．９７；Ｎ，６．２８。実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．６３；Ｎ，６
．２８。
【０１１０】 実施例４０ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４
−ジメチルフタルイミド）プロピオンアミド ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，
４−ジメチルフタルイミド）プロピオンアミドを、酢酸エチル及びメタノール（
各３０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−（３，４−ジメチルフタルイミド）プロピオンアミド（０．６
３ｇ、１．２５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１００ｍｇ）及び水素（５０ ｐｓｉ）から実施例１６の方法によって調製して、３−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフタルイミド）プ
ロピオンアミドを白色固体として得た（４３０ｍｇ、８４％収率）：融点，１９
７．０〜２０２．５oＣ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５６（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．６５（ｔ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），６．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．
００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ａｒ），８．７８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２２，１４．６５，１９．３３，３４．２１，４ ９．８８，５５．４３，６３．７２，１１１．７５，１１２．４０，１１９．６
２，１２０．３９，１２７．７６，１２９．３３，１３１．３６，１３４．７１
，１３６．５０，１４５．１３，１４７．６２，１４８．４８，１６６．０２，
１６７．３２，１６８．６５；Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6＋０．３Ｈ2Ｏに関して算出され た分析値：Ｃ，６３．２４；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．７０。実測値：Ｃ，６３．
１１；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．６７。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 31/45 31/45 31/513 31/513 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/66 209/66 491/056 491/056 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）下記式： 【化１】 ただし、 Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、相互に独立して存在する際には、水素、低級アルキル
    であり、またはＲ1及びＲ2は、それぞれが結合する図示される炭素原子で、一緒
    に結合する際には、非置換の若しくはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
    ルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、ア
    セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアル
    コキシ、炭素原子数３〜６シクロアルコキシ、Ｃ4−Ｃ6−シクロアルキリデンメ
    チル、Ｃ3−Ｃ10−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロゲンから なる群よりそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニ
    レン、ｏ−ナフタレン、若しくはシクロヘキセン−１，２−ジイルであり； Ｒ3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ 、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
    ロキシ、アミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコ
    キシ、炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選ば
    れる１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｒ4は、水素、炭素原子数１〜１０のアルキル、フェニル、またはベンジルであ り； Ｒ4'は、水素または炭素原子数１〜６のアルキルであり； Ｒ5は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−、または−
    ＮＨＣＯ−であり；および ｎは、０、１、または２の値を有する、 の化合物；ならびに （ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩 からなる群より選ばれるヒドロキサム酸誘導体。
  2. 【請求項２】 該化合物は下記式： 【化２】 ただし、Ｒ4及びＲ4'はそれぞれ、独立して水素または炭素原子数１〜４のアル キルであり； Ｒ5は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、または−ＣＯ−であり； Ｒ6及びＲ7のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
    ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキ
    ル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ、ま
    たはハロゲンであり； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ
    、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
    セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、
    炭素原子数１〜１０のアルコキシ、およびハロゲンであり；ならびに ｎは、１の値を有する、 を有する、請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれはハロゲン、炭素原子数
    １〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請求項２に記
    載のヒドロキサム酸誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の一がアミノでありかつ残りのＲ8 、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が水素である、請求項２に記載のヒドロキサム酸誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の一がアルキルでありかつ残りのＲ 8 、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が水素である、請求項２に記載のヒドロキサム酸誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は水素である、請求項２に記載のヒ
    ドロキサム酸誘導体。
  7. 【請求項７】 該化合物は下記式： 【化３】 ただし、Ｒ4'は、水素または炭素原子数１〜４のアルキルであり； Ｒ5は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ12及びＲ13のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
    炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ、Ｃ4−Ｃ6−シクロアルキリデンメチル、
    Ｃ2−Ｃ10−アルキリデンメチル、Ｃ6−Ｃ10−ビシクロアルコキシ、またはイン
    ダニルオキシであり；ならびに Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ
    、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
    セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、
    炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、およびハロ
    ゲンである、 を有する、請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体。
  8. 【請求項８】 Ｒ4は水素である、請求項７に記載のヒドロキサム酸誘導体 。
  9. 【請求項９】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、水素、ハロゲン、炭
    素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請求
    項７に記載のヒドロキサム酸誘導体。
  10. 【請求項１０】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の一がアミノ、ヒドロキシ、また
    はアルキルでありかつ残りのＲ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が水素である、請求項７に
    記載のヒドロキサム酸誘導体。
  11. 【請求項１１】 該化合物は３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
    −Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、３
    −（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソ
    イソインドリニル）プロピオンアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド、Ｎ−ベンジ
    ルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフ
    タルイミド）プロピオンアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４
    −メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド
    、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタル
    イミドプロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）−３−フタルイミドプロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
    ェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド
    、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイ
    ソインドリニル）プロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド、
    ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
    ３−フタルイミドプロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
    ンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３
    −｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロ
    ピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−
    ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（４−アミ
    ノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロ
    キシプロピオンアミド、３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−メトキシ
    −４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（３−アミ
    ノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロ
    キシプロピオンアミド、３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−シクロペ
    ントキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、Ｎ−ヒ
    ドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインド
    リニル）プロピオンアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メ
    トキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；３−（
    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（
    １−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、３−（３−メチルフタルイミ
    ド）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロ
    キシプロピオンアミド、３−（４−メチルフタルイミド）−３−（３−シクロペ
    ントキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（
    ３−ヒドロキシフタルイミド）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフ
    ェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（４−ヒドロキシフタルイミ
    ド）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
    プロピオンアミド、３−（３−メチルフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４
    −メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（４−メチルフ
    タルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
    プロピオンアミド、３−（３−ヒドロキシフタルイミド）−３−（３−エトキシ
    −４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（４−ヒド
    ロキシフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒ
    ドロキシプロピオンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（３−エトキシ
    −４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンア
    ミド、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロ
    キシ−３−（４−エチルフタルイミド）プロピオンアミド、３−（３−エトキシ
    −４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフタルイミ
    ド）プロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフタルイミド）プロピオンアミド、３−（３−
    エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メチルフタル
    イミド）プロピオンアミド、３−（３−アセトアミド−フタルイミド）−３−（
    ３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３
    −（４−アセトアミド−フタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
    ェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキ
    シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
    １Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プロピオンアミド、３−（４
    −ｔｅｒｔ−ブチルフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）
    −Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
    ［ｅ］イソインドール−２’−イル）プロピオンアミド、３−（３，４−ジメト
    キシフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒド
    ロキシプロピオンアミド、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−
    ヒドロキシ−３−（３−ジメチルアミノフタルイミド）−プロピオンアミド、３
    −（６，８−ジオキソ（２Ｈ−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｅ］イソインド
    リン−７−イル））−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒド
    ロキシプロピオンアミド、及び３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
    Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフタルイミド）プロピオンアミドから
    なる群より選ばれる、請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を哺乳動
    物に投与することからなる、該哺乳動物のＴＮＦαの望ましくないレベルを減少
    する方法。
  13. 【請求項１３】 １回若しくは複数の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動
    物におけるＴＮＦαのレベルを減少させるのに十分な量の請求項１に記載のヒド
    ロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】 １回若しくは複数の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動
    物における望ましくないレベルのマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する
    のに十分な量の請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含
    む薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】 有効量の請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体を哺乳動
    物に投与することからなる、該哺乳動物の望ましくないレベルのマトリックスメ
    タロプロテイナーゼを阻害する方法。
JP2000504855A 1997-07-31 1998-07-30 置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法 Pending JP2001511448A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90397597A 1997-07-31 1997-07-31
US08/903,975 1997-07-31
PCT/US1998/015868 WO1999006041A1 (en) 1997-07-31 1998-07-30 SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001511448A true JP2001511448A (ja) 2001-08-14

Family

ID=25418328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000504855A Pending JP2001511448A (ja) 1997-07-31 1998-07-30 置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6214857B1 (ja)
EP (1) EP1035848B1 (ja)
JP (1) JP2001511448A (ja)
KR (1) KR100716475B1 (ja)
CN (1) CN1265590A (ja)
AT (1) ATE238052T1 (ja)
AU (1) AU737008B2 (ja)
BR (1) BR9815895A (ja)
CA (1) CA2295295A1 (ja)
CZ (1) CZ299873B6 (ja)
DE (1) DE69813876T2 (ja)
ES (1) ES2196592T3 (ja)
FI (1) FI119841B (ja)
HU (1) HUP0003761A3 (ja)
NO (1) NO315043B1 (ja)
NZ (1) NZ502379A (ja)
PT (1) PT1035848E (ja)
RU (1) RU2199530C2 (ja)
TR (1) TR200000221T2 (ja)
WO (1) WO1999006041A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006508131A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いる方法および組成物
JP2006515310A (ja) * 2002-12-30 2006-05-25 セルジーン・コーポレーション フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
JP2007532642A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
JP2007536222A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
JP2010529126A (ja) * 2007-06-07 2010-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ウロテンシンｉｉ受容体拮抗薬

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
WO1998006692A1 (en) * 1996-08-12 1998-02-19 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
KR100716475B1 (ko) * 1997-07-31 2007-05-10 셀진 코오퍼레이션 치환된 알카노하이드록삼산 및 ＴＮＦα 농도 감소화 방법
AU2594799A (en) 1998-02-11 1999-08-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP4212470B2 (ja) 2001-06-26 2009-01-21 アムジェン フレモント インク． Ｏｐｇｌへの抗体
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
NZ536050A (en) 2002-04-12 2007-11-30 Celgene Corp Methods of identifying modulators of angiogenesis using stem cells with the proviso the stems cells are not totipotent
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
NZ570777A (en) 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
NZ539534A (en) * 2002-10-15 2008-06-30 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
NZ540185A (en) * 2002-10-31 2008-01-31 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
KR20050072790A (ko) * 2002-11-06 2005-07-12 셀진 코포레이션 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
BR0316259A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
JP2006519875A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系障害を治療するための選択的サイトカイン阻害剤
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
ES2436606T3 (es) 2003-03-12 2014-01-03 Celgene Corporation Compuestos de 7-amido-isoindolilo y sus usos farmacéuticos
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
KR101138064B1 (ko) * 2003-03-12 2012-04-23 셀진 코포레이션 Ｎ-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물 및 그의 제약학적용도
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
DE10340739A1 (de) * 2003-09-04 2005-04-07 Satia Gmbh Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Mono- und Diacylglycerid-haltigen Emulgatoren
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007533760A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、ｐｄｅ４モジュレーターの使用方法及びｐｄｅ４モジュレーターを含む組成物
BRPI0418800A (pt) * 2004-05-05 2007-10-16 Celgene Corp métodos de tratamento ou prevenção, e de controle, de uma doença mieloproliferativa, de redução ou prevenção de um efeito adverso, de aumento da eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica, e, kit
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2005302523A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2049120A4 (en) 2006-07-31 2011-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
EP2326644B1 (en) * 2008-08-02 2012-02-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Urotensin ii receptor antagonists
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
WO2010093588A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
CN103026229B (zh) 2010-06-15 2016-03-30 细胞基因公司 用于治疗银屑病的生物标志物
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CN102976974B (zh) * 2012-12-29 2015-01-21 吉首大学 苯基苄基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993152B (zh) * 2012-12-29 2015-04-01 吉首大学 尿素酶抑制剂异黄酮氧肟酸化合物及其合成和用途
CN102993153B (zh) * 2012-12-29 2015-05-13 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP3157520B1 (en) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
US10011611B2 (en) 2015-08-14 2018-07-03 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
KR102445637B1 (ko) * 2017-11-28 2022-09-22 솔브레인 주식회사 레벨링제 및 이를 포함하는 전기도금 조성물
JP2021522315A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 天津合美医▲薬▼科技有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソインドール誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
MX9800710A (es) 1995-07-26 1998-04-30 Pfizer Derivados de n-(aroil) glicina acido hidroxamico y compuestos relacionados.
KR100716475B1 (ko) * 1997-07-31 2007-05-10 셀진 코오퍼레이션 치환된 알카노하이드록삼산 및 ＴＮＦα 농도 감소화 방법

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006508131A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いる方法および組成物
JP2006515310A (ja) * 2002-12-30 2006-05-25 セルジーン・コーポレーション フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
JP2007532642A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
JP2007536222A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
JP2010529126A (ja) * 2007-06-07 2010-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ウロテンシンｉｉ受容体拮抗薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP1035848A4 (en) 2001-05-23
TR200000221T2 (tr) 2000-09-21
CN1265590A (zh) 2000-09-06
RU2199530C2 (ru) 2003-02-27
NO315043B1 (no) 2003-06-30
US6214857B1 (en) 2001-04-10
AU737008B2 (en) 2001-08-09
EP1035848B1 (en) 2003-04-23
NO996529L (no) 2000-03-28
FI20000061A (fi) 2000-03-02
HUP0003761A2 (en) 2001-03-28
ATE238052T1 (de) 2003-05-15
US6656964B2 (en) 2003-12-02
BR9815895A (pt) 2001-01-16
AU8674198A (en) 1999-02-22
CZ2000256A3 (cs) 2000-06-14
WO1999006041A1 (en) 1999-02-11
HUP0003761A3 (en) 2001-04-28
CA2295295A1 (en) 1999-02-11
KR20010022429A (ko) 2001-03-15
US20010049371A1 (en) 2001-12-06
FI119841B (fi) 2009-04-15
PT1035848E (pt) 2003-09-30
EP1035848A1 (en) 2000-09-20
KR100716475B1 (ko) 2007-05-10
US20040006096A1 (en) 2004-01-08
US7091356B2 (en) 2006-08-15
NO996529D0 (no) 1999-12-28
NZ502379A (en) 2002-10-25
DE69813876D1 (de) 2003-05-28
DE69813876T2 (de) 2004-01-29
CZ299873B6 (cs) 2008-12-17
ES2196592T3 (es) 2003-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001511448A (ja) 置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
JP4307567B2 (ja) 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミド類及び１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
JP4695259B2 (ja) ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用
JP4819998B2 (ja) 置換２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類およびＴＮＦαレベルを減少するためのこれらの使用
US6326388B1 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
EP1308444B1 (en) Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels
KR100614216B1 (ko) 치환된 알카노하이드록삼산을 유효성분으로 함유하는약학적 조성물
MXPA00001018A (es) Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodos para reducir niveles de tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050616

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20080821

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20080828

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090303

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090602

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090609

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090831

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091020