NO315043B1

NO315043B1 - Substituerte alkanohydroxaminsyrer og fremgangsmåte for å redusere TNF-<alfa>-nivåer

Info

Publication number: NO315043B1
Application number: NO19996529A
Authority: NO
Inventors: George W Muller; Hon-Wah Man
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1999-12-28
Publication date: 2003-06-30
Also published as: CZ2000256A3; US20010049371A1; ATE238052T1; HUP0003761A3; CA2295295A1; FI20000061A; AU737008B2; NO996529D0; EP1035848A1; FI119841B; HUP0003761A2; BR9815895A; TR200000221T2; US6656964B2; WO1999006041A1; KR20010022429A; DE69813876D1; RU2199530C2; AU8674198A; EP1035848B1

Description

SUBSTITUERT ALKANOHYDROXAMINSYRER OG FREMGANGSMÅTE FOR Å REDUSERE TNF-O-NIVÅER

Den foreliggende oppfinnelse vedrører imido- og amido-substituerte alkanohydroxaminsyrer, fremgangsmåte for å redusere nivåer av tumor-nekrose-faktor-a i et pattedyr ved administrering derav, og farmasøytiske sammensetninger av slike derivater.

Tumor-nekrose-faktor-a, eller TNFa, er en cytokin som blir frigjort primært av enkjernete fagocyter som svar på et antall immunostimulatorer. Når administrert til dyr eller mennesker, forårsaker den inflammasjon, feber, kardiovaskulære effekter, blødning, koagulering og akutt faserespons lignende slike som blir observert under akutte infeksjoner og sjokktilstander. Usedvanlig stor eller ukontrollert TNFa-produksjon er således innblandet i et antall av sykdomstilstander. Disse innbefatter endotoksemia og/eller toksisk syndrom {Tracey et al., Nature 330,662-664 (1987) og Hinshaw et al.. Circ. Shock 30. 279-292 (1990)}; cachexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} og "Adult Respiratory Distress Syndrome" når TNFa konsentrasjon er i overskudd av 12,000 pg/ml har blitt påvist i pulmonart oppsuget materiale fra ARDS pasienter {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1 989)}. Systemisk infusjon av rekombinant TNFa resulterer også i forandringer som typisk ses i ARDS {Ferrai-Balivieraet al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.

TNFa synes å være involvert i skjelett-resorpsjon sykdommer, inkludert arteritt. Aktivert vil leukocytter produsere skjelett-resorpsjon, en aktivitet til hvilket vitenskapelig materiale antyder at TNFa bidrar. {Bertolini et al., Nature 319,516-518 (1986) og Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989).} TNFa har også vist seg å stimulere skjelettresorpsjon og hemme skjelett dannelse in vitro og in vivo ved stimulering av osteoblast dannelse og aktivering kombinert med hemming av osteoblast funksjon. Skjønt TNFa kan være involvert i flere skjelett-resorpsjonssykdommer, inklusivt arteritt, den mest åpenbare link til sykdom er tilknytningen mellom produksjon av TNFa ved tumor eller vertsvev og ondartethet i tilknytning til hyperkalsemi {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.). s.3-10 (1990)}. I Graft versus Host Reaction er økede serum TNFa nivåer blitt forbundet med vesentlig komplikasjon etterfulgt av akutt allogenisk skjelettmargtransplantasjoner {Holler et al., Blood,75(4), 1011-1016 (1990)}.

Cerebral malaria er et dødelig hyperakutt neurologisk syndrom forbundet med høye blodnivåer av TNFa og er den mest alvorlig komplikasjon som opptrer hos malaria-pasienter. Nivåer av serum TNFa samsvarte direkte med sykdomsgraden og prognosen hos pasienter med akutt malaria angrep { Grau et al, N. Engl. J. Med 320(24), 1586-1591

(1989)}.

Makrofag-indusert angiogenesis er kjent å bli formidlet av TNFa. Leibovich et al. (Nature, 329,630-632 (1987)} viste at TNFa forårsaker in vivo kapillar blodkardannelse i rotte-cornea og utviklingen av kylling-choiroallantoiske membraner ved meget små doser og antyder at TNFa forårsaker angiogenese ved inflammasjon, sårhelbredelse og tumor-vekst. TNFa-produksjon har også blitt forbundet med kreftlignende tilstander, spesielt induserte tumorer {Ching et al, Brit J. Cancer, (1955) 72,339-343, og Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22.166-242 (1985)}.

TNFa spiller også en rolle i området for kroniske pulmonare inflammatoriske sykdommer. Avsetningen av silikapartikler leder til silikose, en sykdom med gradvis tiltagende åndedrettsvikt forårsaket av en fibrotisk reaksjon. Antikropp til TNFa blokkerte fullstendig silika-forårsaket lungefibrose hos mus {Pignet et al, Nature, 344:245-247 (1990)}. Høye nivåer av TNFa-produksjon (i serumet og isolerte makrofager) har blitt vist i dyreforsøk av silika- og asbest-påvirket fibrose {Bissonnette et al. Inflammasjon 13(3), 329-339 (1989)}. Alveolare makrofager fra pulmonare sarkomatøse pasienter har også blitt funnet spontant å frigi store mengder av TNFa sammenlignet med makrofager fra normale donatorer {Baughman et al, J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36^*2 (1990)}.

TNFa er også implisert i betennelsesreaksjonen som følger reperfusjon, kallet reperfusjon-skade, og er en hovedårsak til vevskader etter blodtap {Vedder et al, PNAS 87,2643-2646

(1990)}. TNFa endrer også verdiene av endothel-celler og har forskjellige pro-koagulerende aktiviteter, slik som å produsere en økning i vevsfaktor pro-koagulerende aktivitet og undertrykkelse av det antikoagulerende protein Cs virkning så vel som nedregulering av ekspresjon av trombomodulin (Sherry et al, J. Cell Biol. 107,1269-1277 (1988)}. TNFa har pro-inflammatoriske aktiviteter som sammen med tidligere produksjon (under de begynnende stadier av et inflammatorisk forløp) gjør den til en sannsynlig frembringer av vevsskader ved flere alvorlige sykdommer inkludert, men ikke begrenset til myokardiell infarkt, slag og sirkulasjons-sjokk. Av spesiell viktighet kan være TNFa-indusert ekspresjon på adhesjonsmolekyler, slik som intercellular adhesjonsmolekyl (ICAM) eller endothel leukocytt-adhesjonsmolekyl (ELAM) på endothel-celler {Munro et al.., Am. J. Path. 135(1), 121-132(1989)}.

TNFa-blokkering med monoklonale anti-TNFa antikropper har vist seg å være fordelaktig ved reumatisk arteritt {Elliot et al. JntJ. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Høye nivåer av TNFa er assosiert med Crohn's sykdom {von Dullemen et ai, Gastroenterology, 1995 109(1),129-135}, og klinisk fordel har blitt oppnådd ved TNFa-antkropps-behandling.

Dessuten har det vært kjent at TNFa er en potent aktivator for retrovirus-replikasjon innbefattet aktivering av HTV-1. {Duh et al., Proe. Nat. Acad. s. 86,5974-5978 (1989); Poll et al., Proe. Nat. Acad.Sci. 87,782-785 (1990); Monto et al., Blood 79,2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142,431-438 (1989); Poll et al., AJDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197

(1992)}. AJDS forårsakes av infeksjon av T-lymfosytter med "Human Immunodeficiency Virus" (HIV). I det minste har tre typer eller stammer av HIV blitt identifisert, dvs, HTV-1, HIV-2 og HJV-3 . Som en konsekvens av HTV-infeksjon, blir T-celle formidlet immunitet svekket, og infiserte individer manifesterer alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HTV-inntreden i lymfocyttene krever T-lytnfosytt-aktivering. Andre viruser, slik som HTV-1, HTV-2 infiserer T-lymfosytter etter T-celle-aktivisering, og slik virus-protein-ekspresjon og/eller replikasjon blir formidlet eller opprettholdt av slik T-celle-aktivering. Er en aktivert T- lymfosytt blitt infisert med HTV, må T-lymfocyttene kontinuerlig bli opprettholdt i en aktivert tilstand for å tillate HTV-gene-ekspresjon og/eller HIV-replikasjon. Cytokiner, spesielt TNFa, er implisert i aktivert T-celle formidlet HJ.V-protein-ekspresjon og/eller virus- replikasjon ved å spille en rolle ved opprettholdelse av T-lymfosytt-aktivering. Derfor, interferens med cytokin aktivitet slik som ved forhindring eller hemming av cytokin produksjon, spesielt TNFa, hos et HTV-infisert individ, hjelper, understøtter derfor i å begrense opprettholdelse av T-lymfosytt forårsaket av HIV-infeksjon.

Monocytter, makrofager og beslektede celler, slik som kupffer- og glial-celler, har også vært implisert i opprettholdelse av HIV-infeksjonen. Disse celler, som T-celler,

er mål for virus-replikasjon, og nivået for virus-replikasjon er avhengig av aktiveringstil-standen til cellene. {Rosenberg et al., The lmmunopathogenesis of HIV- Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokiner, slike som TNFa, har vist seg å aktivere HIV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager {Poli et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 87,782-784

(1990)},derfor, forhindring eller hemming av cytokin-produksjon eller -aktivitet hjelper ved begrensning av HIV-progresjon for T-celler. Ytterligere studier har identifisert TNFa som en vanlig faktor ved aktivering av FflV in vitro og har fremskaffet en klar mekanisme for aktivering via et kjerneregulerende protein funnet i cytoplasma i celler (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Denne indikasjon tyder på at en reduksjon av TNFa-syntesen kan ha en antiviruseffekt ved HIV-infeksjoner, ved redusering av transkripsjon og således virusproduksjon.

AIDS-virus-repIikasjon av latent HIV i T-celle og makrofagre linjer kan påvirkes av TNFa (Folks et al, PNAS 86,2365-2368 (1989)}. En molekylær mekanisme for virus-påvirkende aktivitet blir formodet av TNFa's evne til å aktivere et genregulerende protein (NFkB) funnet i cytoplasmaet til celler som aktiverer HIV-replikasjon ved binding til virus-regulerende gen-sekvenser (LTR) {Osborn et al, PNAS 86, 2336-2340 (1989)). TNFa i AJDS assosiert cachexia blir framkalt av forhøyet serum TNFa og høye nivåer av spontan TNFa-produksjon i periferisk blod-monocytter fra pasienter {Wright et al, J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa er blitt innblandet ved forskjellige roller med andre virus-infeksjoner, slik som the cytomegalia-virus (CMV), influensa-virus, adenoidvirus og herpes-viruser av lignende grunner som de som er anført.

Kjernefaktoren kB (NFkB) er en pleiotropisk transkripsjonal aktivator (Lenardo, et al, Cell 1989, 58. 227-29). NFkB har blitt innblandet som en transkripsjonal aktivator ved en rekke sykdommer og inflammatoriske tilstander og er antatt å regulere cytokine nivåer omfattende, men ikke begrenset til TNFa og kan også være en aktivator for HIV-transkripsjon (Dbaibo, et al, J Biol. Chem. 1993,17762-66; Dun et al, Proe Nati. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al, Nature 1991,350, 709-12; Boswas et al, J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993,6,778-786; Suzuki et. al, Biochem. AndBiophys. Res. Comm. 1993,193, 277-83; Suzuki et ai, Biochem. AndBiophys. Res Comm. 1992,189,1709-15; Suzuki et al, Biochem. Mol Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proe. Nalt. Acad. Sei. USA 1990,171, 35-47; og Staal et al, Proe. NatLAcad. Sei. USA 1990, 87,9943-47). Inhibering av NFicB-binding kan således regulere transkripsjon av cytokine gen(er), og gjennom denne modulasjon og andre mekanismer er denne nyttig ved inhibering av et flertall av sykelige tilstander. Forbindelsene som beskrevet her, kan hemme virkningen av NFkB i kjemen og er således nyttig ved behandlingen av en rekke forskjellige sykdommer omfattende, men ikke begrenset til reumatisk arteritt, reumatisk spondylitt, osteo-arteritt, andre arteritiske tilstander, septisk sjokk, septis, endotoksisk sjokk, transplantert verts-sykdom, avvisning ("wasting"), Crohn's sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, uleerøs colitt, multippel sklerose , systemisk lupus erytematøs, ENL i spedalskhet, HIV, AIDS, og opportunistiske infeksjoner i AIDS. TNFa- og NFKB-nivåer blir innvirket av en innbyrdes tilbakekobling. Som anført ovenfor, innvirker forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse på nivåene av både TNFa og NFkB.

Mange cellefunksjoner blir formidlet av nivåer av adenosin 3',5-syklisk monofosfat (cAMP). Slike cellefunksjoner kan bidra til inflammatoriske tilstander og sykdommer inkludert astma, inflammasjon, og andre tilstander (Lowe og Cheng, Drugs of the Future, 17( 9), 799-807, 1992). Det har blitt vist at økningen av cAMP i inflammatoriske leukocytter hemmer deres aktivering og den etterfølgende frigjøring av inflammatoriske formidlere, inkludert TNFa og NTkB. Økede nivåer av cAMP leder også til avslapping av glatt luftveismuskulatur. Fosfodiesteraser kontrollerer nivået av cAMP ved hydrolyse og inhibitorer av fosfodiesteraser har vist seg å øke cAMP-nivåer.

Minskning av TNFa-nivåer og/eller økning av cAMP-nivåer utgjør således en verdifull terapeutisk strategi for behandling av mange inflammatoriske, infeksjøse, immunologiske eller ondartete sykdommer. Disse omfatter, men er ikke begrenset til septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsis syndrom, post-ischemisk reperfusjonsskade, malaria, mycobakteriell infeksjon, meningitt, psoriasis, congestiv hjertesvikt, fibrotisk sykdom, cachexia, transplantasjon-avvisning, cancer, autoimmun sykdom, opportunistiske infeksjoner av AIDS, reumatisk arteritt, reumatisk spondylitt, osteoarthrititt, andre artritiske tilstander, Crohn's sykdom, ulcerativ colititt, multippel sklerose, systemisk lupus erytromatosis, ENL i spedalskhet, bestrålningsskade og hyperoxisk alveolar skade. Tidligere bestrebelser ledet mot undertrykkelsen av virkningene av TNFa har strukket seg fra anvendelsen av steroider slik som dexamethason og prednisolon, til anvendelse av både polyklonale og monoklonale antikropper {Beutler et al, Science 234, 470-474 (1985), WO 92/11383}.

Matriks-metalloproteinase (MMP)-inhibibering har blitt forbundet med inhibiering av TNF. Mohler et al, Nature, 370,218-220 (1994). MMP'er, eller matrixiner, er en familie av utsondret og membran-bundet zink endopeptidaser som spiller en nøkkelrolle i både physio-logisk og patologisk degradering av vev, se Yu et al, Drugs & Aging, 1997, (3):229-244; Wojtowicz-Praga et al. Jnt. New Drugs, 16:61-75 (1997). Disse enzymer er egnet til å ned-bryte komponentene for ekstracellulære matrikser, inkludert fibrillære og ikke-fibrillære kollagener, fibronectin, laminin, og membrane glykoproteiner. Ordinært er det en delikat balanse mellom celledeling, matriks-syntese og matriks- degradering (under kontroll av cytokiner), vekstfaktorer og celle matriks-innvirkninger. Under patologiske betingelser kan denne balansen imidlertid bryte sammen. Tilstander og sykdommer forbundet med uønskede MMP-nivåer inkluderer, men er ikke begrenset til, tumor metastaser, spredning og vekst, reumatisk arteritt, osteoarteritt, osteopenias slik som osteoporose, periodontitt, gingivitt og sårdannelse på hornhinnens overhud eller i magesekken.

Øket MMP-aktivitet har blitt påvist i en rekke kreftformer, Denis et al. lnvest. New Drugs, 15: 175-185 (1987), og som med TNF, MMFer den antatt å være involvert i de angripende prosesser ved angiogenese og tumor metastase.

Den foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen at bestemte klasser av ikke-polypep-tid forbindelser, som blir mer fullstendig beskrevet nedenfor, minker nivåene av TNFa, øker cAMP-nivåene, og hemmer fosfodiesterase.

Spesielt er oppfinnelsen rettet på

(a) forbindelser med formelen:

hvori

R<1> og R<2>, når tatt tilsammen, sammen med de merkede karbonatomer til hvilket hver er bundet, o-fenylen, o-nafylen, eller syklohexen-1,2-diyl, usubstitutert eller substitutert med 1 til 4 substituenter hver valgt uavhengig fra gruppen bestående av nitro, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl med 1 til 10 karbon-atomer, alkoxy med 1 til 10 karbonatomer, sykloaloxy med 3-6 karbonatomer, halogen og C1-C3-alkylendioxy;

R<3> er fenyl substitutert med fra én til fire substituenter valgt fra gruppen bestående av alkoxy med 1 til 10 karbonatomer og sykloalkoxy med 3 til 6 karbonatomer.

R<4> er hydrogen, alkyl med 1 til 10 karbonatomer eller benzyl;

R4 er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer;

R<5> er -CH2- eller -CO- og

n har en verdi av 0,1, eller 2 og

( b) et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av nevnte forbindelser som inneholder et nitrogenatom egnet for å protoneres.

Dersom annet ikke er definert, angir betegnelsen alkyl en univalent mettet, forgrenet eller rettkjedet hydrokarbonkjede inneholdende fira 1 til 8 karbonatomer. Representative alkyl-grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, og tert-butyl. Alkoxy referer seg til en alkyl-gruppe bundet til den gjenværende del av molekylet gjennom et eterisk oksygenatom. Representative for slike alkoxy-grupper er metoxy, etoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy og tert-butoxy.

Forbindelsene i henhold til formel I blir anvendt, under overoppsyn av kvalifisert personell, til å hemme de uønskede virkninger av TNFa og å hemme fosfodiesterase. Forbindelsene kan administeres oralt, rektalt, eller parenteralt alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler, inkludert antibiotika, steroider, etc, til et pattedyr som er i behov for behandling.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også anvendes topikalsk ved behandling eller profylakse av topikalske sykdomstilstander formidlet eller forverret av usedvanlig stor TNFa-produksjon, henholdsvis slik som virus-infeksjoner, slike som er forårsaket av herpes-viruser eller virus-conjunktivitt, psoriasis, atopisk dermatitt, etc.

Forbindelsene kan også anvendes ved veterinær behandling av pattedyr bortsett fra mennesker ved behov av forbygging eller hemming av TNFa-produksjon. TNFa-formidlende sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, hos pattedyr inkluderer sykdomstilstander av den art som beskrevet ovenfor, men spesielt virusinfek-sjoner. Eksempler omfatter katte-imminsvikt virus, hest infektøs anaemia virus, caprine arteritt-virus, visna virus og maedi-virus, så vel som andre len ti-vimser.

Oppfinnelsen vedrører også MMP-inhiberende forbindelser, sammensetninger derav og deres anvendelse ved behandling av sykdommer og forstyrrelser forbundet med uønsket produksjon eller aktivitet av MMPer. Disse forbindelser er egnet til å hemme vevssammen-brudd, og er nyttige ved behandling eller forebyggelse av tilstander omfattende vevssammen-brudd. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, tumor-metastaser, spredning og vekst, reumatisk arteritt, osteoartritt, ostepenias slik som osteoporose, periodontitt, gingivitt og sår-dannelser på hornhinnens overhud eller i magesekken.

Oppfinnelsen omfatter således videre MMP-inhiberende forbindelser med formel I og metoder for behandling omfattende administering av en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til formel I.

Forbindelsene med formel I lar seg lett fremstille ved å la omsette en karboxylsyre med formelen:

i hvilke hver av R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og n er som definert ovenfor, med hydroxylamin hydroklorid eller alkoxyamin hydroklorid i nærvær av et koplingsmiddel. Generelt utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran under en inert atmosfære slik som nitrogen. Omgivelsestemperaturer kan anvendes.Når reaksjonen i det nærmeste er komplett, kan produktene lett isoleres ved tilsetning av vann.

Forbindelsene med formel II som her er anvendt som mellomprodukter, er beskrevet i U.S. patent nr. 5,605,914, hvilken beskrivelse er inkorporert her som referanse. Kort beskrevet kan slike mellomprodukter fremstilles gjennom reaksjonen av en aminosyre med formelen:

i hvilke R<14> er hydroxy eller en beskyttelsesgruppe med et syreanhydrid, et N-karbetoxyimid, et dialdehyd eller en o-bromaromatisk syre.

Beskyttelsesgrupper som anvendt her, angir grupper som generelt ikke blir funnet i de terapeutiske sluttprodukter, men som innføres i et syntesetrinn for å beskytte grupper som ellers kan bli endret i løpet av kjemiske manipulasjoner. Slike beskyttelsesgrupper blir fjernet ved et senere syntesetrinn, og forbindelser som bærer slike beskyttelsesgrupper, er således av viktighet primært som kjemiske mellomprodukter (skjønt noen derivater også utviser biologisk aktivitet). I henhold til dette er den nøyaktige struktur av beskyttelsesgrupper! ikke kritisk. Tallrike reaksjoner for dannelse og fjernelse av slike beskyttelsesgrupper er beskrevet i et antall standard verker omfattende bl. a. for eksempel, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York. 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups .in Organic Synthesis", Wiley, New York,1981; 'The Peptides", vol. I, Schroder og Lubke, Academic Press, London og New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utg., 5 vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, hvilke beskrivelser er inkorporert her som referanser.

I hvilken som helst av de oven-nevnte reaksjoner kan anvendes en nitroforbindelse hvoretter nitrogruppen kan omdannes til en aminogruppe ved katalytisk hydrering. Alternativt kan en beskyttet aminogruppe spaltes for å gi den tilsvarende aminoforbindelse.En amino-gruppe kan beskyttes som et amid ved anvendelse av en acylgruppe som selektivt lar seg fjerne under milde betingelser, spesielt benzyloxykarbonyl, formyl eller en lavere alkanoylgruppe som er forgrenet i 1- eller a-stillingen til karbonylgruppen, spesielt tertiært alkanoyl slik som pivaloyl, en lavere alkanoylgruppe som er substituert i a-stillingen til karbonylgruppen, som for eksempel trifluoroacetyl.

Forbindelsene med formel I har i det minste ett chiralit sentrum (angitt ved "<*>") og kan forefinnes som optiske isomerer. Begge racematene av disse isomerer og de individuelle isomerer så vel som diastereomerene, når det forefinnes to chirale sentra, er innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Racematene kan anvendes som slike eller kan separeres mekanisk i deres individuelle isomerer slik som ved hjelp av kromatografi ved anvendelse av en chiral absorbent. Alternativt kan de enkelte isomerer fremstilles i chiral form eller separeres kjemisk fra en blanding ved dannelse av salter med en chiral syre eller base, slik som de individuelle enantiomerer av 10-kamfersulfonsyre, kamfersyre, a-bromkamfersyre, metoxyeddiksyre, vinsyre, diacetylvinsyre, maleinsyre (eplesyre), pyrrolidon-5-karboxylsyre og lignende og frigjøring av en eller begge av de oppløste baser, eventuelt gjenta prosessen, for å oppnå enten én eller begge vesentlig fri fra den andre, det vil si med en optisk renhet på >95%.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de fysiologiske akseptable ikke-toksiske addisjonsalter av forbindelsen med formel I. Slike salter omfatter slike avledet fra organiske og uorganiske syrer slike som, uten begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre,

sorbinsyre, aconitinsyre, salicylsyre, ftalsyre, embonsyre, ønantsyre og lignende.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også fysiologiske akseptable ikke-toksiske salter av forbindelsen med formel I med baser slik som natriumsalt, kaliumsaltet, aluminiumsaltet og lignende.

En første foretrukket subgruppe omfatter forbindelser med formelen:

hvori

R<4> og R4' uavhengig er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R<s>er-C-0-eller-CH2s

hver av R<6> og R<7>, uavhengig av den andre er alkoxy med 1 til 4 karbonatomer, sykloalkoxy med 3 til 6 karbonatomer, bisykloalkyl med 6 til 10 karbonatomer, indanyloxy, C4-C6-sykloalkylidenemetyl, C3-Ci o-alkylidenmetyl;

hver av R<8>, R<9>, R1<0> og R1uavhengig av de andre, er hydrogen, nitro, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, alkoxy med 1 til 10 karbonatomer og halogen; og

n haren verdi på 1.

Blandt forbindelsene med formelen IV, er slike i hvilke hver av R<8>, R<9>, R<10> og R<11> er hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoxy med 1 til 4 karbonatomer, og slike i hvilke én av R<8>, R<9>, R10 og R<11> er amino, hydroxy eller metyl, og den gjenværende av R8, R9, R1<0> og R<1!> er hydrogen og er spesielt foretrukket.

En videre foretrukket subgruppe omfatter forbindelser med formelen:

II v \ Jt 1

R<4> er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer;

R5erC=0 eller CH2;

hver av R12 og R<13>, uavhengig av den andre, er alkoxy med 1 til 4 karbonatomer eller sylkoalkoxy med 3 til 6 karbonatomer; og

hver av R<8>, R<9>, R<10> og R<11>, uavhengig av den andre, er hydrogen, nitro, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, alkoxy med 1 til 10 karbonatomer, og halogen.

Blandt forbindelsene med formel V, er slike i hvilke hver av R<8>, R<9>, R<10> og R11 er hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoxy med 1 til 4 karbonatomer og slike i hvilke én av R8, R9, R10 og R<11> er amino eller hydroxy og gjenværende av R8, R9, R10 og R<1>', er hydrogen, spesielt foretrukket.

Spesielt foretrukne forbindelser omfatter 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-metoxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroftaIimido)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)- N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-ptaIimidopropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroptalimido)propionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-( 1 -oxo-isoindolinyl)propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-metyl- ptalimido)propionamid, 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]isoindol-2-yl)propionamid, N-hydroxy-3- {3-(2-propoxy)-4-metoxyfenyl }-3-ptalimidopropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3,6-difluoroptalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dirnetoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionarnid, 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-( l-oxoisoindolinyl)propionamid og N-benzyloxy-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroptaIimido)propionamid.

Orale doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler, dragéer og lignende formede, kompri-merte farmasøytiske utformninger inneholdende fra 1 til 100 mg medikament per enhetsdose. Isotoniske saltoppløsninger inneholdende fra 20 til 100 mg/ml kan anvendes for parenteral administrasjon som inkluderer intramuskulær, intrathecal, intravenøs og intra-arterielle rutiner ved administrering. Rektal administrasjon kan utføres ved anvendelse av suppositorier formulert fra konvensjonelle bærere slik som kakosmør.

Farmasøytiske sammensetninger omfatter således én eller flere av forbindelsene med formel I blandet med i det minste én farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens. Ved fremstilling av slike sammensetninger blir de aktive ingredienser vanligvis blandet med eller fortynnet med en eksipiens eller innelukket i en slik bærer som kan være i form av en kapsel eller luktepose. Når eksipiensen tjener som et fortynningsmiddel, kan det være i form av et fast-stoff, semi-faststoff eller et flytende materiale som tjener som en vehikkel, bærer eller medium for den aktive ingrediens. Sammensetningene kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injekserbare løsninger og sterilt inn-pakkede pulvere. Eksempler på egnede eksipienser omfatter Iaktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelse, gum acacia, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, poly-vinylpyrrolidinon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose, sammensetningene kan i tillegg omfatte smøremidler slik som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktemidler, emul-gerings- og suspensjonsmidler, konserveirngsmidler slik som metyl- og propylhydroxy-benzoater, søtningsmidler eller smaksstoffer.

Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i enhetsdoseirngsformer, hvilket betyr fysisk diskrete enheter egnet som en enhetsdosering, eller en forutbestemt del av en enhetsdose som kan administres i en enkel eller multippel doseringskur til humane subjekter og andre pattedyr, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekt i en blanding med en egnet farmasøytisk eksipiens. Sammensetningene kan formuleres slik at de fremskaffer en øyeblikkelig, vedvarende eller forsinket frigjøring av aktiv ingrediens etter administrering til pasienten ved anvendelse av prosedyrer som er velkjente for fagmannen.

Enzym-koplet immunosorbent analyser for TNFa kan utføres på en konvensjonell måte. PBMC blir isolert fra normale donorer ved hjelp av Ficoll-Hypaque densitet sentrifugering. Celler blir kultivert i RPMI supplert med 10% AB+ serum, 2mm L-glutamin, 100 U/ml penicillin og 100 mg/ml streptomycin. Medikamenter blir oppløst i dimetylsulfoxid (Sigma Chemical), og videre fortynninger blir gjort i supplementert RPMI. Den slutlige dimethyl-sulfoxid-konsentrasjonen i nærvær eller fravær av medikament i PBMC-suspensjonene er 0.25 vekt- %. Medikamenter blir analysert ved halv-log fortynninger utgående fra 50 mg/ml. Medikamenter blir tilsatt til PBMC (IO<6> celler/ml) i 96 "wells plates" en time før tilsetningen av LPS. PBMC (10<6> celler/ml) i nærvær eller fravær av medikament blir stimulert ved behandling med 1 mg/ml av LPS fra Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Celler blir deretter inkubert ved 37° C i 18-20 timer. Supernatanter blir høstet og analysert straks med hensyn til TNFa-nivåer eller holdt frossent ved -70°C (for ikke lenger enn 4 dager) inntil analysering. Konsentrasjonen av TNFa i supernatanten blir bestemt av human TNFa ELISA kits (ENDOGEN, Boston. MA) i henhold til anvisninger fra fabrikanten.

Fosfodiesterase kan bestemmes ved hjelp av konvensjonelle modeller. For eksempel ved anvendelse av metoden til Hill og Mitchell, får U937 celler av human promonocytisk celle-linje vokse til IxlO6 celler/ml og blir oppsamlet ved sentrifugering. En celle-pellet av lxlO<9->celler blir vasket i fosfat-bufret saltløsning og deretter frosset ved -70°C for senere rensning eller straks analysert i kold homogeniseirngsbuffer (20mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-merkaptoetanol, 1 mM magnesiumklorid, 0,1 mMetylenglycol-bis-(p-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre (EGTA), 1 \ iM fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF) og 1 ug/ml leupeptin). Celler blir homogenisert med 20 slag i et Dounce homogeniseringsapparat og supernatanten inneholdende den cytosoliske fraksjon blir oppnådd ved sentrifugering. Supernatanten blir deretter ladet på en Sephacryl S-200-kolonne equilibrert i homo-geniseringsbuffer. Fosfodiesterase blir eluert i homogeniseirngsbuffer med en hastighet på omtrent 0,5 ml/min og fraksjoner blir analysert for fosfodiesteraseaktivitet -/+ rolipram. Fraksjoner inneholdende fosfodiesteraseaktivitet (rolipram-sensitiv) blir forente og aliquotert for senere bruk.

Fosfodiesterase analyse blir utført basert på en prosedur beskrevet av Hill og Mitchell. Analysen blir utført i et totalt volum på 100 ul inneholdende vaierende konsentrasjoner av Celgene forbindelser, 50mM Tris-HCI, pH 7,5,5 mM magnesiumklorid og lujn cAMP av hvilke 1% var <3>H cAMP. Reaksjoner inkuberes ved 30°C i 30 minutter og avsluttes ved koking i 2 minutter. Mengden av fosfodiesterase IV inneholdende ekstrakt anvendt for disse eksperimenter blir forutbestemt, slik at reaksjonene er innen det liniære område, og at forbruket er mindre enn 15% av det totale substratet. Etter avslutning av reaksjonen, blir prøver nedkjølt ved 4°C og deretter behandlet med IOjjlI 10 mg/ml slangegift i 15 min. ved 30°C. Deke anvendt substrat blir fjernet ved tilsetning av 200 |il av en kvatrenær ammonium-ionebytter-harpiks (AG1-X8, BioRad) i 15 minutter. Prøver blir deretter sentrifugert ved 3000 opm. i 5 min. og 50 uj av den vandige fase blir tatt for telling. Hvert datapunkt blir utført i dublikat, og aktivitet blir uttrykt som prosentdel av kontrollen. ICso -et av forbindelsen blir deretter bestemt fra doseresponskurver ved et minimum av tre uavhengige eksperimenter.

De følgende eksempler vil tjene til ytterligere å beskrive naturen av denne oppfinnelsen , men skal ikke oppfattes som en begrensning av rammen for oppfinnelsen, hvilken ramme kun er definert av de ettefølgende patentkrav.

Eksempel 1

3- (3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid En blanding av 3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-3-( l-oxoisoindolinyl)propansyre (15,0 g, 42,7 mmol) og N,N'-karbonyldiimidazol (7,27 g, 44.8 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Til den resulterende oppløsning ble tilsatt hydroxylamin hydroklorid (3,86 g, 55,5 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 18 timer. Til suspensjonen ble tilsatt vann (150 ml), og omrøringen ble fortsatt 1

time. Suspensjonen ble filtrert, det faste stoffet ble vasket med vann (5 x 30 ml) og eter (2 x 20 ml), og ble deretter tørket i en vakuumovn over natten (60 °C, < 1 torr) og ga 3-(3-etoxy-4- metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid som et hvitt fast stoff (13,0 g, 82% utbytte): smp. 167-168°C 'H NMR (DMSO-do) 5 1,29 (f, /= 6.9 Hz, 3H, CH3) 2,81-

2,86 (m, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,96-4.04 (m,2H, CH2), 4.13 (d, J= 17. 5 Hz, 1H, CHH), 4.54 (d, J- 17,5 Hz, 1H, NCHff) 5,73 (t, J= 7,9 Hz. 1H, NCfl), 6,84-6,92 (m, 3H, Ar), 7,43 -7,68 (m, 4H, Ar), 8,83 (br.s, 1H, OH), 10,61 (br s, 1H, NH) ; <13>C NMR (DMSO-de) 5 14,68,35,04,46,22, 51,20, 55,44, 63,73,111,85,112,19,119,21,122,78,123,43, 127,83, 131,29, 131,85,132,27, 141,67, 147,85,148,42,165,99,166,82. Anal. kalkulasjon for C2oH22N205: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56. Funnet: C, 64,73; H, 6,17; N, 7,36.

På en lignende måte ble fremstilt 3 -(3 syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)- N-hydroxy-3-(4-metylftalimido)propionamid fra 3-(3 -syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3 -(4-metylftalimido)propansyre (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazol (842 mg, 5,19 mmol) og hydroxylaminhydrogenklorid (426 mg, 6,13 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml).Produktet er et hvitt fast stoff (1,34 g, 65% utbytte): smp, 112,0-116,0 °C;1 HNMR(DMSO-dé) 5 1,56-1,87 (m, 8H, C5H8), 2,47 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, J- 7,8 Hz. 2H, CH2), 3,70 (s, 3H, CH3), 4,71-4,74 (m, lH,OC#), 5,65 (t J= 7.8 Hz, 1H, NCtf), 6,88 (br s, 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,61-7,76 (m 3H, Ar), 8,79 (br s, 1 H. OH), 10,59 (br s, 1 H, NH) ; <I3>C NMR (DMSO-de) 5 21,34, 23,53, 32,19, 34,29, 50,12. 55,54,79,56,112,06.114,10,119,65,123,05,123,53,128,62, 131,27,131.60,134.92,145.58,146.72. 149,13,166,03,167,64,167,75; Anal. kalkulasjon for C24H26N2061,2 H20: C, 62,65; H, 6,22; N, 6,09. Funnet: C.62.56; H, 6.12; N, 5,87.

Eksempel 2

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-metyIftalimido)propionamid A: En omrørt oppløsning av 3-amino-3-(3-ethoxy-4-metoxyfenyl)propansyre

(3.00 g, 12.5 mmol) og 4-metylftalsyreanhydrid (2,13g, 12,5 mmol, 95%) i eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 18 timer . Blandingen ble tillatt å kjøle til værelses temperatur. Løsningmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Den resulterende olje ble omrørt med etylacetat (10 ml), hexan (10 ml) og vann (30 ml) i 30 minutter. Den resulterende suspensjon ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (3 x 10 ml) og hexan (3 x 10 ml) og ble deretter tørket i en vakuumovn over natten (60 °C. < 1 torr) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylftalimido)propansyre som et hvitt fast stoff (3,4 g, 71% utbytte): smp, 134,0-136,0 °C; 'H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, J= 6. 9 Hz, 3H, CH3) t 2,47 (s, 3H, CHi), 3,23 ( dd. J= 6.7,16,5 Hz, 1H. CHH). 3,50 ( dd, J= 9.2,16,5 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,97 ( q, J= 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,58 (dd, J = 6,7,9,1 Hz, 1H, NCfl), 6,90-6,95 (m, 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 12,4 (br s, 1H, OH) ; ,<3>C NMR (DMSO-

de) 5 14,65, 21,32,36,09,50,04, 55,45, 63,72,111,79,112,15,119,29,123,08,123,58, 128,51,131,35,131,49,134,95, 145,63,147,75,148,53,167,67,167,78,171,72. Anal. kalkulasjon for C21H2,N06: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65. Funnet: C.65.46; H, 5. 57; N, 3,31.

B: 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-metylptalimido)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-metyl-ptalimido)propansyre (2,40 g, 6,26 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (1,12 g, 6,91 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (530 mg, 7,62 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylptalimido)propionamid som et hvitt fast stoff (2,19 g, 88% utbytte): smp.: 180,0-181,5 °C; <!>H NMR (DMSO-de) 8 1,31 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3). 2,49 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 5,65 (t, J= 7,9 Hz, 1H, NCtf), 6,89 (br s, 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar). 7,61-7,74 (m, 3H, Ar), 8,78 (br s, 1H, OH), 10,57 (br s, 1H, NH) ; <I3>C NMR (DMSO-de) 5 14,67, 21,33, 34,31, 50,14,55,45, 63,72,111,75,112,33,119,61,123,03,123,52,128,63,131,32,131,61, 134,88,145,54,147,67,148,52, 166,02,167,62,167,73. Anal. kalkulasjon for C2iH22N206: C, 63,31; H, 5,57; N, 7,03. Funnet: C, 63,29; H. 5,69; N, 6,86.

Eksempel 3

3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid A. En blanding av 3-amino-3-(3-syklofentyloxy-4-metoxyfenol)propansyre (3,00 g, 10,8 mmol) og natriumkarbonat (1,20 g, 11,3 mmol) i acetonitril (30 ml) og vann (30 ml) under nitrogen ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 minutter. Til den resulterende løsning ble tilsatt N-etoxykarbonylptalimid (2,36 g, 10,8 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Størstedelen av løsningmidlet ble fjernet i vakuum. Til løsningen ble tilsatt saltsyre (6N) inntil pH til løsningen var < 1 for å gi en suspensjon, og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, det faste stoffet ble vasket med vann (2 x 10 ml) og ble deretter tørket i en vakuumovn overnatten (60 °C, < 1 torr) og ga 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-3-ptalimidopropansyre som et hvitt fast stoff (3,0 g, 68% utbytte): smp, 168,0-169,0 °C; 'H NMR (DMSO-d*) 5 1,55-1,88 (m, 8H, C$ H8), 3,27 (dd. /= 6.9,16,5 Hz, 1H, CHH), 3,51 (dd, J= 8,9,16,5 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s, 3H, CHj), 4,71-4,75 (m 1H, CH), 5,61 (dd, J= 6.9, 8,8Hz, 1H, NCff), 6,87-6,95 (m 2H,Ar), 7,03 (br s, 1H, Ar), 7,81-7,91 (m 4H, Ar), 12,4 (br s, 1H, OH) ; <13>C NMR (DMSO-de) 5 23,51,32,14, 32,17, 36,07, 50,08, 55,52,79,57, 112,15,113,97,119,39,123,17,131,09,131,19,134,66,

146,77,149,16,167,67,171,72; Anal kalkulasjon for C23H23NO6: C, 67,47; H, 5,66; N, 3,42. Funnet: C, 67,21; H, 5,46; N, 3,45.

B. 3 -(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid ble fremstilt med samme prosedyre fra eksempel 1 fra 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-3 - ptalimidopropansyre (1,50 g, 3,67 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (653 mg, 4,03 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (308 mg, 4,43 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og ga 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid som et hvitt fast stoff (l,45g, 93% utbytte): smp.: 169,0-171,0 °C; 'H NMR (DMSO-de) 8 1,54-1,85 (m, 8H, CsHs), 3,09 (d,7= 7.9 Hz. 2H, CH2, 3,69 (s, 3H, CH3), 4,70-4,72 (m, 1H, CH)- 5,67 (t. 7=7,9 Hz, 1H. NCH), 6,87 (br s, 2H, Ar). 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,79-7,87 (m, 4H, Ar), 8,78 (br s, 1H, OH), 10,58 (1H, Ntf): <13>C NMR (DMSO-de) 8 23,51,32,17, 34,23,15 50,19, 55,53. 79,57, 112,08,114,16,119,69,123,11,131,16,131,20,134,59,146,73,149,17,166,01,167,63; Anal. kalkulasjon for C23H24N206: C. 65.08; H, 5. 70; N, 6.60. Funnet: C, 64,73; H. 5,60; N, 6,53.

Eksempel 4

N-hydroxy-N-metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl) propionamid N-hydroxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -(1 -oxoisoindolinyl)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl) propansyre (1,0 g, 2,8 mmol), karbonyldiimidazol (500 mg. 3,1 mmol) og N-metylhydroxylaminhydroklorid (300 mg, 3,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga N-hydroxy-N-metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid som et hvitt fast stoff (650 mg, 61% utbytte): smp.: 122.0-124.5 °C; 'H NMR (CDC13) 8 1,43 (t, 7= 7,0 Hz, 3H, CH3), 3,14 (s, 3H, NC#j). 3,37 -3,48 (m, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, 7 = 7,0 Hz. 2H, CH2t 4,11 ( d, 7= 17,2 Hz, NCHfl), 4,51 ( d, J= il, 2 Hz, 1H,NCHH), 5,95 ( dd, J=6, 5t 10,9 Hz, 1H, NCfl), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar), 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d. 7=7,1 Hz, 1H, Ar). 9,44 (br s, 1H, OH) ; <13>C NMR (DMSO-dg) 8 14,71,36,04,38,11,48,14, 52,36,55,95, 64,52,111,42,112,42,119,45,122,95,123,63,128,06,130,57,131,88,141,72,148,65, 149,18,170,00,170,17. Anal. kalkulasjon for C21H24N2O5: C,65,61; H, 6,29; N, 7,29. Funnet: C, 65,56; H, 6,26; N, 7,09.

Eksempel 5

3-(3-sykIopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-metyIptaIimido)-propionamid 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-metyIptalimido)propionarrud ble

fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3 -(3 -syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-metylptalimido)propansyre (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazol (842 mg, 5,19 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (426 mg, 6,13 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy- 3- (4-metylptalimido)propionamid som et hvitt fast stoff (1,34 g, 65% utbytte): smp.: 112,0-116,0°C <!>H NMR (DMSO-de) 5 1,56-1,87 (m, 8H, C5H8). 2,47 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, /= 7,8 Hz, 2H, CH2), 3,70 (s, 3H, CH3). 4,71-4,74 (m, 1H. OCH), 5,65 (t, J= 7,8 Hz, 1H, NCfl), 6,88 (br s, 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 8,79 (br s, 1H, OH), 10,59 (br s, 1H, NH) ; <13>C NMR (DMSO-de) 821,34, 23,53, 32,19, 34,29, 50,12, 55,54, 79,56,112,06,114,10. 119,65,123,05,123,53, 128,62,131,27,131,60,134,92,145,58,146,72,149,13,166,03. 167,64,167,75. Anal kalkulasjon for C24H26N2061,2 H20: C, 62,65; H, 6,22; N, 6,09. Funnet: C, 62,56; H, 6,12; N,5,87.

Eksempel 6

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo(/]isoindol-2-yl)propionamid

A. 3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -(l,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-benzo[/]isoindol-2-yl)-propansyre ble fremstilt i henhold til eksempel 2A fra 3-amino-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyOpropansyre (3,00 g, 12,5 mmol), 2,3-naftalendikarboxylanhydrid (2,59 g, 12,5 mmol) i eddiksyre (20 rnl) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l,3 -dioxo-2,3 -dihydro-lH-benzo[/]isoindol-2-yl)propansyre som et hvitt fast stoff (4,9 g, 93% utbytte): smp.: 193,0-194,0 °C; 'HNMR (DMSO-de) 5 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3). 3,34 (dd, J = 7,1,16 Hz, 1H.CHH). 3,57 (dd, J = 8,9,16 Hz, 1H, CHH), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 ( q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,71 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,98 (m, 2H, Ar), 7,09 (br s, lH,Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,50 (br s, 2H, Ar), 12,5 (br s, lH,OH); <13>C NMR (DMSO-d6) 8 14,62, 36,03, 50,28, 55,43,63,71,111,79,112,28,119,45,124,55,126,87, 129,27,130,24,131,24,135,03,147,74,148,57, 167,29,171,75. Anal kalkulasjon for C24H2,N06: C, 68,73; H, 5,05; N, 3,34. Funnet: C, 68,59; H,5,25; N, 3,17.

B. 3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-5 benzo(/|-isoindol-2-yl)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3 -

etoxy-4-metoxyfenyl)-3-( l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo|/]isoindol-2-yl)propansyre (2,00 g, 4,77 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (889 mg, 5,48 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (419 mg, 6,03 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga 3 -(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3 -dihydro-lH-benzo[flisoindol-2-yl)propionamid som et hvitt fast stoff (1,6 g, 77% utbytte): smp,197,0-199,0 °C; <l>H NMR (DMSO-dg) 5 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3H, CH3), 3,11-3,28 (m, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,00 (q, /= 7.0 Hz, 2H, CH2), 5,79 (t, J= 7,8 Hz, 1H.NC/0, 6,87-7,09 (m, 2H, Ar), 7,10 (br s. 1H, Ar), 7,74-7.78 (m, 2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar). 8,49 (br s, 1H. Ar), 8,85 (br s, 1H, OH), 10,66 (br s. 1H, NH) ; ,<3>C NMR (DMSO-de) S 14,69, 34,27, 50,42, 55,45, 63,73, 111,73,112,45,119,82,124,50, 127,04,129,28, 130,26,131,20,135,05,147,69,148,58,166,07,167,30. Anal kalkulasjon for Cz^NzOe: C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45. Funnet: C. 66,22; H, 5,24; N, 6,08.

Eksempel 7

3-(3-etoxy-4-methoxyfenyl)-N-metoxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid En blanding av 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propansyre

(500 mg, 1,41 mmol) og N,N'-karbonyIdiimidazoI (250 mg, 1,54 mmol) i metylenklorid (30 ml) under nitrogen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Til løsningen ble tilsatt O-metylhydroxylaminhydroklorid (175 mg, 2,09 mmol) fulgt av tilsetning av 1-metyl piperidin (0,26 ml, 2,14 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelestemperatur. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer og ble derette oppvarmet ved tilbakeløp i 14 timer. Den kjølte reaksjonsblandingen ble vasket med saltsyre (IN, 25 ml), mettet natrium bikarbonat (25 ml), saltoppløsning (25 ml), og deretter tørket over natriumkarbonat og natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmiddel i vakuum ga et fast stoff som ble omrørt med eter (10 ml) i 30 minutter. Denne suspensjonen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med eter (2x 10 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-metoxy-3-(l-oxoisoindolinyl)-propionamid som et hvitt fast stoff (360 mg, 67% utbytte): smp.; 138,0-139,5 °C; <!>H NMR (CDC13) 5 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,95 (dd, J= 4.6,14,5 Hz, 1H, CHH), 3,53 (dd, J =11,2,14,5 Hz, 1H, CHH), 3,62 (s, 3H, CH3), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4,23 (d, J= 17,1 Hz, 1H, NCHH), 4,46 (d, J= 17 Hz, 1H, NCiT), 6,78-6,99 (m, 3H, Ar,), 7,27-7,51 (m, 3H, Ar), 7,78 (dd, J- 7,4 Hz. 1H, Ar), 10,08 (br s, 1H, NH); <13>C NMR (CDC13) 5 14,66, 37,52, 49,48, 54,94,5,91,64,01, 64,41,111,37,112,12,119,26,122,75,123,54,128,04, 131,38,131,68,132,58,141,44,148,56,149,15,167,81,169,47. Anal. kalkulasjon for

C2iH24N205: C, 65,61; H, 6,29; N, 7,29. Funnet: C, 65,23; H, 6,52; N, 6,88.

Eksempel 8

N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-ptalimidopropionamid N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -ptalimidopropionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-ptalimido-propansyre (869 mg, 2,36 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (410 mg, 2,53 mmol) og O-benzylhydroxylamin hydroklorid (444 mg, 2,78 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) og ga N-benzyloxy-3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-3-ptalimidopropionamid som et hvitt fast stoff (1,05 g. 94% utbytte): smp.: 165,0-166,0 °C;<1>H NMR (CDC13) 8 1,44 (t, 7 = 7,0 Hz, 3H, CH3), 2,95 (dd, 7= 5.8,14,0 Hz, 1H,CHH), 3,49 (t, 7 = 12,1 Hz, 1H, CHH), 3,83 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, 7 = 7,0 Hz, 2H,Ctf2), 4,77 (br s, 2H, PhC//2), 5,83 (dd, 7= 6,0.10,0 Hz, 1H, NCH), 6,79 (d, 7= 8.0Hz, 1H, Ar), 7,06-7,09 (m, 2H. Ar), 7,25-7,85 (m, 5H, Ar), 7,66-7,71 & 7,74-7,79 (2ms, 4H, Ar), 8,34 (br s, 1H, NH) ; <I3>C NMR (CDC13) 8 14,68, 35,66,51,54,55,88, 64,34,78,13,111,32,12,52, 120,08,123,29,128,52.128,67,129,06,131,26,131,76,133,98,134,98,148,31,149,15, 167,38,168,26. Anal. kalkulasjon for C27H26N206: C,68,34; H, 5,52; N, 5,90. Funnet: C, 68,36; H, 5,47; N, 5,74.

Eksempel 9

N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4 -metox<y>fen<y>l)-3-(3-nitro<p>talimido)<p>ro<p>ionamid N-benzyIoxy-3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3 -nitroptalimido)propionamid

ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroptalimido)propansyre (1,30 g, 3,14 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (533 mg, 3,28 mmol) og O-benzylhydroxylamin hydroklorid (550 mg, 3,45 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroptalimido)propionamid som et gult fast stoff (1,4 g, 86% utbytte): smp. 137,0-139,0 °C; <*>H NMR (DMSO-de) 8 1,30 (t, 7=6,8 Hz, 3H, CH3), 3,05-3,16 (rn, 2H,C//2), 3,72 (s, 3H, CH3), 4,09 (q, 7=6,8 Hz, 2H, CH2), 4,64 (s, 2H,PhCH2), 5,68 (t, 7=7,8 Hz, 1H NCH), 6,87-7,02 (m, 3H, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,11 (d, 7=8,1 Hz, 1H, Ar), 8,48 (s, 1H, Ar), 8,62 (dd, 7=1,8,8,2 Hz, 1H, Ar), 11,24, (br s, 1H, NH); <13>C NMR (DMSO-de), 8 14,64,34,17, 50,76, 55,45,63,71, 76,67 ,111,68,112,37,118,02,119,76,124,70,128,16,128,62,129,75,130,42,132,52, 135,74,135,79,147,73,148,69,151,50,165,73,165,99,166,17. Anal. kalkulasjon for C27H23N3O8: C, 62,42; H, 4,85; N, 8,09. Funnet: C, 62,34; H, 4,71; N, 8,05.

Eksempel 10

N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid N-benzyloxy-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid ble fremstilt ved en prosedyre fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propansyre (1,78 g, 5,00 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (850 mg, 5,24 mmol) og O-benzylhydroxylamin hydroklorid (940 mg. 5,89mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid som et hvitt fast stoff (1,73 g. 75%utbytte): smp.: 132,0-133,0 °C; <!>H NMR (DMSO-de) 8 1,29 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3).2,83(d, /=7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s. 3H, CH3). 3,93-4.02 (m, 2H, CH2), 4,09 (d. J=17,5Hz, 1H, NCHH). 4,51 (d, J= 17,5 Hz. 1H, NCHH), 4,59 (d, ./= 11,3 Hz, 1H, PhCHH), 4,66 (d, J= 11,2 Hz, 1H, PhCHff), 5,74 (t, J= 7,8 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,93(m, 3H, Ar), 7,21-7,29 & 7,45-7,59 (m, 8H, Ar), 7,68 ( d. J= 7,4 Hz. 1H, Ar), 11,17 (br s, 1H, NH) ; <13>C NMR (DMSO-de) 8 14,66,35,08,46,18, 51,29, 55,43,63,71,76,69, 111,82, 112,11,119,25,122,82,123,44,127,85,128,17,128,75,131,31,131,61,132,17,135,86, 141,68,147,88,148,45, 166,26.166,88. Anal.kalkulasjon for C27H28N2O5: C, 70,42; H, 6,13;N, 6,08. Funnet: C, 70,31: H, 6,07;N, 5,88.

Eksempel 11

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid

3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxy-3 -ptalimidopropionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-ptalimidopropansyre (1,00 g, 2,71 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (461 mg, 2,84 mmol) og hydroxylaminhydroklorid

(208 mg, 2,99 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) og ga 3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid som et hvitt fast stoff (800 mg, 77% utbytte): smp.: 163,0-165,0 °C;

'H NMR (DMSO-de) 81,31 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,11 (d, J= 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,97 (q,J= 6.9 Hz, 2H, CH2), 5,67 (f,/=7.8 Hz, 1H, NCH), 6,90 (br s, 2H, Ar), 7,02 (br s, 1H, Ar), 7,86 (br s, 4H, Ar), 8,79 (hr s, 1H, OH), 10,59 (br s, 1H, NH) ; <13>C NMR (DMSO-do) 8 14,67, 34,22, 50,18, 55,44, 63,71,111,73, 112,36, 119,65, 123,11, 131,18, 131,21,134,56,147,67,148,53,165,97,167,61.Anal.kalkulasjon for C^oNjOet C, 62,49; H, 5,24; N, 7,29. Funnet: C, 62,43; H, 5,04; N, 7,20.

Eksempel 12

N- hydroxy- 3-( 3, 4- dimetoxyfenyl)- 3- ptalimidopropionamid

N-hydroxy-3-(3 ,4-dimetoxyfenyl)-3-ptalimidopropionamid ble fremstilt ved prosedyren ved eksempel 1 fra 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3- ptalimidopropansyre (1,82 g, 5,12 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (870 mg, 5.39 mmol) og hydroxylamin hydroklorid (391 mg, 5,63 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga N-hydroxy-3-(3 ,4-dimethoxyfenyl)-3-ptalimidopropionamid som et hvitt fast stoff (1,52 g, 80% utbytte): smp.: 186.5-188.0 °C; 'H NMR (DMSO-de) 8 3,12 (d, J= 7,8 Hz, 2H, CH2). 3,72 (s, 3H, OC//3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 5,69 (t, J= 7,8 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,03 (br s, 1H, Ar), 7,85 (br s, 4H, Ar), 8,82 (s, 1H, OH), 10,62 (br s, 1H, NH) : <l3>C NMR (DMSO-de) 8 34,33, 50,25, 55, 52, 111,27, 111,67,119,65,123,17,131,26,134,63,148,41,148,56,166,07,167,69. Anal.kalkulasjon for C,9H18N206: C, 61,62; H, 4,90; N, 7, 56. Funnet: C, 61,29; H, 4,72; N, 7,47.

Eksempel 13

3-3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroptølirnido)propionarnid 3- (3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3 -(3-nitroptalimido)propionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3 -nitro-ptalimido)propansyre (3,64 g, 8,86 mmol), N,N'-karbonyldiimidazol (1,50 g, 9,25 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (672 mg, 9,67 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) og ga 3 -(3 -etoxy-4- metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3- nitroptalimido)propionamid som et gult fast stoff (2,92 g, 77% utbytte): smp.: 162,5-163,5 °C; <*>H NMR (DMSO-de) 8 1,31 (t. J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,02 (dd, J = 7,5, 14,8Hz. 1H, CHH), 3,17 ( dd, J= 8,3, 14,8 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 4,00 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,68 (t, J= 7,7 Hz, 1H, NCH), 6,87-6,96 (m, 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 8,05 (t, 7= 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,15 (d, J= 7.0 Hz, 1H, Ar), 8,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,82 (s, 1H, OH), 10,62 (br s, 1H, NH); <13>C NMR (DMSO-dg) 8 14,66, 33,92, 50,59, 55,46,63,74,111,69,112,59,119,89,122,48,126,91,128,43,130,42,133,13,136,35, 144,33,147,67,148,67,162,99,165,70,165,87. Anal.kalkulasjon for C20H19N3O8 +0.4 mole etylacetat: C, 55,83; H, 4,86; N, 8,96. Funnet: C. 55,86; H, 4,94; N, 8,73.

Eksempel 14

N-hydroxy-3-(3-(2-propoxy)-4-metoxyfenyl)-3-ptalimidopropionatamid N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-metoxyfenyl}-3-ptalimidopropionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-{3-(2-propoxy)-4-metoxyfenyl}-3-ptalimidopropansyre (2,0 g, 5,2 mmol), karbonyldiimidazol (1,02 g, 6,29 mmol), og hydroxylaminhydrolorid (481 mg, 6,92 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4metoxyfenyl }-3

ptalimidopropionamid som et hvitt fast stoff (1,42 g, 68% utbytte): smp, 119,0-121,0 °C;

'H NMR (DMSO-de) 8 1,24 (d, J= 6,0 Hz, 3H, CH3), 1,243 (d, J= 6,0 Hz, 3H, CH3), 3,12 (d, J= 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3). 4,45-4,51 (m, 1H, CH), 5,68 (t, 7=7,9Hz, 1H, NCH), 6,91 (br s, 2H, Ar), 7,05 (br s, 1H, Ar), 7,84-7,86 (m, 4H, Ar), 8,79 (br s, 1H, OH), 10.60 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dk) 8 21,80,21,88,34,19,50,13,55,49,70,44,112,18, 114,97,120,12,123,11,131,13,131,21,134,59, 146,37,149,51,165,99,167,62; Anal.kalkulasjon for C2|H22N2O60,9 H20: C, 60,83; H, 5,79; N, 6,76. Funnet: C, 60,83; H, 5,73; N, 6,56; H20,4,02.

Eksempel 15

3-3(-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3,6-dilfuoroptalimido)-N-hydroxypropionamid 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3,6-difluoroptalimido)-N-hydroxypropionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3 ,6-difluoroptalimido)propansyre (580mg, 1,43 mmol), karbonyldiimidazol (225 mg, 1,57 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (120 mg, 1,73 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3,6 -difluoroptalimido)-N-hydroxypropionamid som et hvitt fast stoff (340 mg, 57 % utbytte): smp.: 171,0-172,0 °C; 'H NMR (DMSO-ds) 8 1,32 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH3),

3,03 (dd, J= 7,9,14,8 Hz, 1H, CHH), 3,16 (dd, J= 8,1,14,9 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s,

3H, CH3), 3,91 (q, / = 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H, NCH), 6,878-6,95

(m, 2H, Ar), 6,99 (br s, 1H, Ar). 7.74 (t, J H.F = 5,8 Hz, 2H, Ar), 8,81 (br s, 1H, OH), 10.61 (br s, 1H, NH) ; <l3>C NMR (DMSO-de) 8 14,64, 33,88, 50,29,55,44,63,71, 111,64,112,44,118,02 (t, J C-f = 9,2 Hz), 119,77,125,47, (t,7 C F = 15 Hz).130'42> 147,65,148,59, 152,93 (dd, / c-f = 4,2,261 Hz), 163,49,165,84; Anal kalkulasjon for C2oHi8N206F2: C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Funnet: C, 56,93; H, 4,37; N, 6,31.

Eksempel 16

3-(4-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid En blanding av N-benzyloxy-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-nitroptalimido)-propionamid (2,3 g, 4,42 mmol) og Pd(OH)2/G (600 mg) i etyl acetat/metanol/tetrahydrofuran (150 ml

hver) ble rystet under hydrogen. Etter 24 timer ble suspensjonen filtrert gjennom et celittfilter og deretter vasket med metanol (30 ml) og metylenklorid (30 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga en olje.Oljen ble omrørt med etylacetat (10 ml) og ga 3-(4-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid som et gult fast stoff (1,8 g. 100% utbytte): smp.: 193,0-195,0 °C; 'H NMR (DMSO-de) 8 1,31 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH2), 3,05 (d, J= 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3, 3,96 (q, 7=7,0Hz, 2H, CH2). 5, 57 (t, J= 7,9 Hz, 1H, NCH), 6,47 (br s, 2H, NH2), 6,77 (dd, 7=2,0, 8,3 Hz. 1H, Ar), 6,83-6,88 (m, 3H, Ar), 6,99 (br s. 1H, Ar), 7,45 (d, /= 8.3 Hz.lH, Ar), 8,78 (br s. 1H, OH), 10,55 (1H, NH); <13>C NMR (DMSO-de) 8 14,69, 34,51,49,75, 55,45. 63,73, 106,82,111,74,112,38, 116,32,116,73,119,60,124,89,131,85,134,18,147,62,148,42,155,00, 166,111,167,70, 168,00. Anal. kalkulasjon for C20H21N3O6: C, 60,14; H, 5,30; N, 10,52.Funnet: C, 60,00; H, 5,34; N, 10,30.

Eksempel 17

N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxypfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propansyre (5,00 g, 14,7 mmol), karbonyldiimidazol (2,49 g, 15,4mmol) og hydroxylaminhydroklorid (1,30 g, 19,1 mmol) i tetrahvdrofuran (15ml) for å gi N-hydroxy-3 -(3 ,4-dimetoxyfenyl)-3-(l-oxoi$oindolinyl)propionamid som et hvitt fast stoff (4,1 g, 79% utbytte): smp., 188,5-189,5°C; 'H NMR (DMSO-ds) 8 2,82-2,87 (m, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH?), 4.15 (d, J= 17.5 Hz, NCH), 4,63 (d, /= 17.5 Hz, 1H, NCHH), 5,74 (t, J= 7,7 Hz, 1H, NCH), 6,85-6,93 (m, 3H, Ar), 7,45-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (br s, 1H, OH), 10,60 (1H, NH);<13 >C NMR (DMSO-dé) 8 35,11,46,26,51,25,55,50,111,09,111,76,119,19,122,79,123,43, 127,84,131,29,131,91,132,27,141,68,148,27,148,69,166,03,166,84; Anal. kalkulasjon for C,9H2oN205: C, 64,04; H, 5,66; N, 7,86. Funnet: C,64,08; H, 5,55; N. 7,86.

Eksempel 18

3-(3-sykIopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-( 1 -oxoisoindolinyl)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3- (3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propansyre (1,00 g, 2,53 mmol), karbonyl-diimidazol (430 mg, 2,66 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (230 mg, 3,29 mmol) i tetrahydrofuran 5

ml) og ga 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid som et hvitt fast stoff (950 mg, 91% utbytte): smp, 183,0-184,5; 'H NMR (DMSO-de) 8 1,54-1,82 (m, 8H, C5H8). 2,82-2,86 (m, 2H, CH2), 3,70 (s, 3H, CH3), 4,13 (d, 7= 17.5 Hz, NCHH), 4,55 (d, 7= 17.5 Hz, 1H, NCHH), 4,73 (m, 1H, CH), 5,74 (t, 7 =7,6 Hz, 1H, NCH), 6,85-6,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,70 (m, 4H. Ar), 8,84 (br s, 1H, OH), 10,60 (1H, NH); °C NMR (DMSO-de) 8 23,50, 32,11, 32,18,46,20, 51,17,55,53, 79,52, 112,21, 114,00,119,14, 122,78,123,43, 127,85,131,31,131,86,132,27, 141,65. 146,87,149,07,166,04.166,91: Anal kalkulasjon for C23H26N2O5 0,7 H20: C, 65,30; H, 6,53; N, 6,62.

Funnet: C. 65,59; H. 6,38; N, 6,65; H20,2,94.

Eksempel 19

N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-nitroptalimido)propionamid N-benzyloxy-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -(4-nitroptalimido)propionamid

ble fremstilt ved hjelp av samme prosedyre fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-nitroptalimido)propansyre (2,84 g, 6,85 mmol), karbonyldiimidazol (1,22 g,

7,52 mmol) og O-benzylhydroxylamin hydroklorid (1,32 g, 8,27 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) og ga N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3(4-nitroptalimido) propionamid som et gult fast stoff (2,1 g, 59% utbytte): smp., 159,0-161,0° C; 'H NMR (DMSO-de) 8 1,30 (t, 7= 6.9 Hz, 3H, CH3), 3,03 (dd, 7= 7,7,14,8 Hz, 1H, CHH), 3,15 (dd, 7= 8,0,14,9 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,96 ( g, 7= 6,9 Hz, 2H, CH2). 4,64 (s, 2H, PhCH2), 5,66 (t, 7= 7.8 Hz, 1H, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H. Ar), 6,99 (br s, 1H, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,06 (t, 7 =7,7 Hz, 1H, Ar), 8,14-8,18 (m, 1H, Ar), 8,26-8,31 (m, 1H, Ar), 11,24 (br s, 1H, NH); ,<3>C NMR (DMSO-de) 8 14,66,34,09, 50,62,55,46, 63,72,76,69,111,86,112,46,119,83,122,47, 126,94,128,18,128,67.130,28,133,08,135,79,136,38,144,36,147,69,148,68, 162,99.165,69,166,18. Anal. kalkulasjon for CÆsNaOg: C, 62,42; H, 4,85; N, 8,09. Funnet: C.62,12; H, 4,92: N, 7,82.

Eksempel 20

3-(3-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid En blanding av N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroptalimido) propionamid (1,32 g, 2,54 mmol) og 10% Pd/C (230 mg) i etyl acetat/metanol (150 ml hver) ble rystet under 50-60 psi med H2. Etter 3 dager ble suspensjonen filtrert gjennom et celittfilter og

filtret ble vasket med metanol (75ml) og metylenklorid (75 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga en olje. Oljen ble omrørt med eter (20 ml) og ga 3-(3-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid som et gult fast stoff (650 mg, 64% utbytte): smp, 143,0-145,0 °C; <l>H NMR (DMSO-de) 8 1,39 (t, 7= 6.9 Hz, 3H, CH3), 3,16 (d, 7= 7,8 Hz. 2H, CH2l) 3,79 (s, 3H, Ctf3). 4.05 (q, 7= 6,9 Hz, 2H, CH2), 5, 68 (t, 7= 7.8Hz, 1H, NCH), 6,55 (br s, 2H, N//2J, 6,98-7,08 (m, 5H, Ar). 7,47-7,53 (m, 1H, Ar), 8,88(br s, 1H, OH), 10,66 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) 8 14,70,34,37,49,65,55,47,63,75,108,64, 110,68,111,77, 112,39,119,61,121,40, 131,69. 132,03, 135,19,146,48,147,65, 148,47, 166,14,167,81,169,18. Anal. kalkulasjon for C20H21N3O6: C, 60,14; H, 5,30; N, 10,52. Funnet: C, 59,76; H, 5,21; N, 10,30.

Eksempel 21

N-hydroxy-N-metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)pn>pionamid N-hydroxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propansyre (1,0 g, 2,8 mmol), karbonyldiimidazol (500 mg, 3,lmmol) og N-metylhydroxylamin-hydroklorid (300 mg, 3,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga N-hydroxy-N-metyl-3-(3-ethoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l -oxoisoindolinyl)propionamid som en hvitt fast stoff (650 mg, 61% utbytte): smp, 122,0-124,5 °C; 'H NMR (CDC13) 8 1,43 (t, 7= 7,0 Hz, 3H, CH3), 3,14 (s, 3H, NCH3), 3,37-3,48 (m, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, 7 = 7,0 Hz, 2H, CH2) A, U ( d, J- 17,2 Hz. NCHH), 4,51 ( d, J= 17,2 Hz, 1H, NCHH). 5,95 ( dd. J=6, 5,10,9 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar), 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d, 7=7,1 Hz, 1H, Ar), 9,44 (br s, 1H, OH) ; <13>C NMR (DMSO-d6) 8 14,71,36,04,38,11.48,14,52,36, 55,95, 64,52, 111,42, 112,42, 119,45, 122,95, 123,63, 128,06, 130,57,131,88, 141,72, 148,65,149,18,170,00,170,17; Anal. kalkulasjon for C2iH24N20s: C, 65,61; H, 6,29; N, 7,29. Funnet: C, 65,56; H, 6,26; N, 7,09.

Eksempel 22

N-hydroxy-3-(3-(l-metyl)etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolin-yI)propionamid N-hydroxy-3-(3-( 1 -metyl)etoxy-4-metoxyfenyl)-3-( l-oxoisoindolinyl)propionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-(l-metyl)etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -(1 - oxoisoindolinyl)propansyre (500 mg, 1,35 mmol), karbonyldiimidazol (230 mg, 1,42 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (120 mg, 1,75 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og ga N-hydroxy-3-(3-(l-metyl)etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -(l-oxoisoindolinyl)propionamid som et hvitt fast stoff (4,1 g, 79% utbytte): smp, 173,0-174,0°C; 'HNMR (DMSO-de) 51,19 (d,7= 8,2 Hz, 3H, CHj), 1,23 (d. 7= 8,2 Hz, 3H, CH3), 2,82-2,85 (m, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 4,11 ( d, J= 17,5 Hz, NCHH), 4,46^,58 (m, 2H, CH, NCHH), 5,73 ( t, J= 7, 5 Hz, 1H, NCH), 6,86-6,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,69, (m, 4H, Ar). 8,83 (br s, 1H, OH), 10,60 (1H,H); <13>C NMR (DMSO-de) S 21,99, 22,09, 35,17,46,41,51,35, 55,67,70,61,112,48,115,08,119,79, 122,97, 123,62,178,05,131,51. 132,04,132,45,141,83,146,71,149,63,166,23,167,07; Anal. kalkulasjon for C21H24N2O5: C, 65,61; H, 6,29; N, 7,29. Funnet: C, 60,58; H, 6,18; N, 6,47.

Eksempel 23

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyptalimido)propionamid 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3 -(3-hydroxyptalimido)propionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-hydroxyptalimido)propansyre (0,70 g, 1,8 mmol), karbonyldiimidazol (690 mg, 4,25 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (380 mg, 5,47 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3 -(3-hydroxy-ptalimido)propionamid som et gult fast stoff (580 mg, 80% utbytte): smp.: 209,0- 210.0 °C; 'H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, 7=6.9Hz, 3H. CH3), 3,08 (d, 7= 7.9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J- 6.9Hz, 2H, CH2), 5,62 (t, 7= 7,9 Hz, 1H, NCH), 6,88 (br S. 2H, Ar), 6,99 (br s, 1H, Ar), 7,18(d. 7= 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,22 (d, 7= 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,58 (dd, 7= 7,4, 8,2 Hz.,lH, Ar). 8,88 (br s, 1H, OH), 10,58 (br s, 1H, NH); ,<3>C NMR (DMSO-de) S 24,73,5,44, 31,59,77,65,49,73,77, 121,76, 122,40, 123,84, 124,29,129,66, 133,41,141,53, 143,24,146,04,157,66, 158,49, 165,49, 176,14,176,39,177,51. Anal kalkulasjon for C20H20N2O7: C, 60,00; H, 5,03; N, 7,00. Funnet: C, 59,99; H, 5,08; N, 7,03.

Eksempel 24

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyptalimido)propionamid 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyptalimido)propionamid ble fremstilt ved prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-3 -(4-hydroxyptalimido)propansyre (4,0 g, 10,4 mmol), karbonyldiimidazol (2,02 g, 12,46 mmol) og hydroxylamin hydroklorid (1, 13 g. 16.3 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyptal-imido)propionamid som et gult fast stoff (1,8 g. 44% utbytte): smp, 143.5-146.0 °C; 'H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, 7=6.9 Hz.

3H, CH3), 3,09 (d, J= 7.9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J= 6,9Hz, 2H, CH2). 5,62 (t, J - 7,9 Hz, 1H NCH), 6,89 (br s. 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,09-7,12 (m, 2H, Ar), 7,66-7,69 (m, 1H, Ar), 8,88 (br s, 1H, OH), 10,59 (br s, 1H, NH); <!>C NMR (DMSO-de) 5 24,71,44,39,60,08,65,47. 73,75,119,72,121,76,122,36,129,66,130,53,131,37,135.32, 141,49,144,08,157,68,158,51, 173,43,176,09.177,49. Anal kalkulasjon for C20HioN207 +0,35 H20: C, 59,07; H, 5,13; N, 6,89. Funnet: C, 58,84; H, 5,05; N, 7,26.

Eksempel 25

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-rnetylptaIirnido)propionarnid 3-(3-Etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3 -metylptalimido)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3 - metylptalimido)propansyre (1,50 g, 3,91mmol), karbonyldiimidazol (698 mg, 4,30 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (330 mg, 4,75 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-metylptalimido) propionamid som et hvitt fast stoff (l,4g, 90% utbytte): smp.: 165,0-166,5 °C <*>H NMR (DMSO-de) 8 1,32 (t, /= 6.9 Hz.3H, CHj), 2,61 (s, 3H, CH3), 3,10 (d, /= 7.9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 5,66 (t, J= 7,8 Hz, 1H, NCH), 6,87-6,90 (m, 2H, Ar), 7,02 (br s, 1H, Ar), 7,57-7,69 (m, 3H, Ar), 8,80 (br s, 1H, OH), 10,59 (br s, 1H, NH); <I3>C NMR (DMSO-de) 6 14,71, 16,99, 34,21,49,95, 55,45,63.73,111,72,112,38,119,70,120,76,127,79,131,27,131,67, 134,06,136,66,137,29,147,65,148,51,166,06,167,55, 168,31; Anal kalkulasjon for C2,H22N206 + H20: C, 60..57; H, 5,81; N, 6,73. Funnet: C. 60,83; H, 5,72; N, 6,53.

Eksempel 26

3-(3-acetoamidoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid 3-(3 -acetoamidoptalimido)-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-acetoamidoptalimido)-3-(3 -etoxy-4-methoxyfenyOpropansyre (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazol (1,14 g, 7,03 mmol) og hydroxylamin hydroklorid (651 mg. 9,37 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga 3-(3-acetoamidoptalimido)-3-(3-etoxy-4-methoxyfenyl )-N-hydroxypropioamid som et hvitt fast stoff (1,0 g, 48% utbytte): smp. 117,0-119,0 °C; <J>H NMR (DMSO-de) 6 1,31 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CHj), 2,19 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH5), 3,98 (q, 7= 7,0 Hz, 2H, CH2), 5,65 (t, J= 7,8 Hz, 1H, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H. Ar), 6.99 (br s, 1H, Ar), 7,54 (d, J- 6,9 Hz, 1H, Ar). 7,77 (t, J= 7,45 Hz, 1H, Ar), 8,41-8,47 (m, 1H, Ar), 8,80 (br s,

1H, OH), 9,71 (s, 1H, NH), 10,59 (br s, 1H, NH) :13C NMR (DMSO-d6) 6 24,69,34,20, 44,09, 60,04,65,48,73,79,121,78,122,43,126,69,127,97,129,64,135,83,141,00,141,44, 145,75,146,38,157,70,158,59,175,97,177,13,178,19,179,22; Anal. kalkulasjon for C22H23N3O7 + 0.3 H20: C, 59,14; H, 5,32; N, 9,40. Funnet: C, 59,32; H, 5,33; N, 9,02.

Eksempel 27

3-(4-acetoamidoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxypropionamid 3 -(4-acetoamidoptalimido)-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren i eksempel 1 fra 3-(4-acetoamidoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propansyre (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazol (836 mg, 5,16 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (391 mg, 5,63 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga 3-(4-acetoamidoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid som et gult fast stoff (0,9 g, 43% utbytte): smp., 138,0-140,0 °C; <5>H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, /= 6,9 Hz. 3H, CH3), 2,12 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, /= 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H,C//j) 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,64 (t, J = 7,8 Hz. 1H, NCH), 6,89 (br s, 2H.Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,77-7,86 (m, 2H, Ar), 8,17 (br s. 1H, Ar), 8,80 (br s, lH.O/J), 10,58 (br s, 2H, 2NH) ; <13>C NMR (DMSO-de) 8 14,69, 24,18, 34,27, 50,15, 55,43,63,69, 111,68,112,26 112,46, 119,63, 123,11,124,37,124,79,131,26,132,76,114,87,147,65,148,48,165,98,167,26,169,22; Anal.kalkulasjon for C22H23N307: C; 59,86; H, 5,25; N, 9,52. Funnet: C, 59,49; H, 5,24; N. 9,40.

Eksempel 28

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindoI-2'-yl,)propionamid

3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-( 1,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-benzo[e]-isoindol-2'-yl)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren i eksempel 1 fra 3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l,3-dioxo-2 ,3-dihydro-H-benzo[e]isoindol-2'-yl)propansyre (1,50 g, 3,57 mmol), karbonyldiimidazol (609 mg, 3,76 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (287 mg, 4,13 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga 3 -(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)-propionamid som et gult fast stoff (1,14 g, 74% utbytte): smp.: 160,0 °C; ]H NMR (DMSO-de) 8 1,31 (t, J= 6,9 Hz. 3H, CH3), 3,15 (d, J= 7,8 Hz 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,99 (q, 7=7,0 Hz, 2H, CH2), 5,72 (t, J= 7,7 Hz. 1H,NC#), 6,88-7,07 (m, 3H, Ar), 7,71-7,88 (m, 3H, Ar), 8,15 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8,37 (d, J= 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,78 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-de) 8 14,70, 34,40, 50,12, 55, 44, 63,72,111,72, 112,36, 118,39,119,68, 122,79, 126,22,127,09, 128,84,129,16,129,88,130,75,131,30,135,48,136,18,147,70,148,51, 168,09,168,13, 168,89; Anal. kalkulasjon for C24H22N2O6 + 0.4 H20: C, 65,27; H, 5,20; N, 6,34. Funnet: C, 65,30; H, 5,17; N, 6,46.

Eksempel 29

3-(4-tert-butylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- hydroxypropionamid 3 -(4-tert-butylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(4-tert-butylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propansyre (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazol (800 mg, 4,93 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (377mg, 5,43 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga 3-(4-tert-butylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid som et hvitt fast stoff (1,77 g, 85% utbytte): smp.: 127,5-129,5 °C; <*>H NMR (DMSO-de) 5 1,24-1,44 (m, 12H, ACH3), 3,09 (d, J= 7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q. J= 6,9 Hz, 2H, CH2). 5,66 (t, J= 7,8 Hz, 1H, NCH), 6,89 (br s, 2H, Ar), 7,01 (br s, 1H, Ar), 7,76-7,87 (m, 3H, Ar), 8,79 (br, s, 1H, OH), 10,59 (br s, 1H. NH); <13>C NMR (DMSO-de) 5 14,73,30,76,34,29,35,48, 50,14,55,46,63,72,111,69,112,27,119,59,119,98,123,07. 128,75,131,28,131,45,131,55, 147,69,148,49,158,32,166,07,167,53,167,85; Anal kalkulasjon for C^sNjOe: C, 65,44; H, 6,41; N, 6,36. Funnet: C, 64,34; H, 6,29; N, 7,04.

Eksempel 30

3-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(lr3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]-isoindol-2v-yl)propionamid

3-(3 ,4-dimetoxyfenyl)-N-hydroxy-3-( l,3-dioxo-2,3 -dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamid ble fremstil ved ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3 -(3 ,4-dimetoxyfenyl-3 -(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)propansyre (0,90 g, 2,2 mmol), karbonyldiimidazole (382 mg, 2,36 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (180 mg, 2,59 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga 3-(3 ,4-dimetoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[e]isoindol-2'-yl)-propionamid som et gult fast stoff (150 mg, 15% utbytte): smp.:218,0-220,0°C; <]>H NMR (DMSO-de) 8 3,17 (d, J= 7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H,CH5), 3.75 (s, 3H, CH3), 5,74 ( t, J =7,8 Hz, 1H, NCH), 6,88-7,01 (m, 2H, Ar), 7,08 (br s, 1H, Ar), 7.75-7.89 (m, 3H, Ar), 8,17 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8,40 (d, J- 8,2Hz, 1H, Ar),

8,78-8,81 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (br s, 1H, NH); <13>C NMR (DMSO-de) 6 34,42,50,11, 55,48, 111,29,111,66,118,35,119,59,123,77,126,21,127,08,128,80,129,13,129,84, 130,73,131,38, 135,44,136,16,148,35, 148,53,168,06,168,09,168,86; Anal kalkulasjon for C23H20N2O6: C, 65,71; H. 4,79; N, 6,66. Funnet: C,65.06; H. 4.62; N, 6,44.

Eksempel 31

3-(3,4-dimetoxyptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid 3-(3,4-dimetoxyptalimido)-3-(3-etoxy-4-metox<y>fen<y>l)-N-h<y>drox<y>pro<p>ionarnid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3,4-dimethoxyptaIimido)-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropansyre (0,83 g, 1,9 mmol), karbonyldiimidazol (501 mg, 3,09 mmol) og hydroxylamin hydroklorid (268 mg, 3,86 inmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og ga 3-(3,4-dimetoxyftalimido)-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid som en hvitt fast stoff (130 mg, 15% utbytte): smp, 158,0°C; 'H NMR (DMSO-de) 8 1.31 (f,7=7.0 Hz, 3H, CH3), 3,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s. 3H, CH3), 3,92 (s, 3H. CH3). 3,94(s, 3H, CH3), 3,97 ( q, J= 7.0 Hz, 2H, CH2), 5,62 (t, /= 7.9 Hz, 1H NCH), 6,89(br s, 2H, Ar), 7,00 (br s, 1H, Ar), 7,35-7,3 8 (m, 1H, Ar), 7,54 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.78 (br s, 1H, OH), 10,56 (br s, 1H, NH); <13>C NMR (DMSO-de) 8 14,65, 34,25, 50,03, 55,44, 56,61,61,73, 63,71, 105,66,111,74,112,41,117,11,119,52, 119,68,121,53,123,48,131,33,147,61,148,49, 157,65,165,39,166,00,166,82; Anal.kalkulasjon for C21H24N2O8: C, 59,45; H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 58,01; H, 5,32; N, 6,02.

Eksempel 32

Tabletter, hver inneholdende 50 mg N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(l - oxoisoindolinyl)propionamid, blir fremstilt på følgende måte:

Bestanddeler (for 1000 tabletter)

De faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Den aktive ingrediensen, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen blir deretter blandet. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann, og denne suspensjonen blir tilsatt en kokende løsning av polyetylenglykolen i 100 ml vann. Den resulterende pastaen blir tilsatt til de pulverformede substanser, og blandingen blir granulert dersom nød-vendig ved tilsetning av vann. Granulatet blir tørret over natten ved 35°C, tvunget gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og sammenpresset til å danne tabletter med omtrent 6 mm diameter, er konkave på begge sider.

Eksempel 33

Tabletter, hver inneholdende 100 mg N-hydroxy-3 -(3 ,4-dimetoxyfenyl)-3 -ptalimidopropionamid, kan fremstilles på følgende måte.

Bestanddeler (for 1000 tabletter)

Alle faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Den aktive ingrediensen, laktosen, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen blir deretter blandet. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann, og denne suspensjonen blir tilsatt til 100 ml kokende vann. Den resulterende pastaen blir tilsatt til de pulverformede substanser, og blandingen blir granulert, dersom nødvendig ved tilsetning av vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35°C, tvunget gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og komprimert til å danne tabletter med en omtrentlig diamete på 6 mm, hvilke

tabletter er konkave på begge sider.

Eksempel 34

Tabletter for tygging, hver inneholdende 75 mg 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid, kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler {for 1000 tabletter)

Alle faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0.25 mm maskevidde. Mannitolen og laktosen blir blandet, granulert med tilsetning av gelatinløsning, tvunget gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørket ved 50°C og igjen tvunget gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy 3-ptalimidopropionamid, glycinet og sakkarinet blir omsorgsfult blandet, mannitolen, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumet blir tilsatt, og det hele blir grundig blandet og komprimert til å danne tabletter med omtrentlig diameter på 10 mm, som er konkave på begge sider med en brekkespalte på den øvre side.

Eksempel 35

Tabletter, hver inneholdende 10 mg N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid, kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler (for 1000 tabletter)

De faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0.6 mm maskevidde. Deretter blir den aktive imide ingrediesen, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen grundig blandet. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 65 ml vann, og denne suspensjonen blir tilsatt til en kokende løsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Den resulterende pastaen blir tilsatt til de pulverformede substanser, og det hele blir blandet og granulert, dersom nødvendig ved tilsetning av vann. Granulatet blir tørket overnatten ved 35°C, tvunget gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og komprimert til å danne tabletter med omtrentlig diameter på 10 mm, hvilke tabletter er konkave på begge sider og har en brekkespalt på den øvre side.

Eksempel 36

Gelatin tørr-fylte kapsler, hver inneholdende 100 mg N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-ptalimidopropionamid, kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler (for 1000 kapsler)

Natriumlaurylsulfatet blir siktet inn i N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyenyl)-3-phthalimidopropionamidet gjennom en sikt med 0,2 mm maskevidde, og de to komponentene blir intimt blandet i 10 minutter. Den mikrocrystalline cellulosen blir deretter tilsatt gjennom en sikt med 0,9 mm maskevidde, og det hele blir igjen grundig blandet i 10 minutter. Til slutt blir magnesiumstearatet tilsatt gjennom en sikt med 0,8 mm maskevidde, og etter blanding i ytterligere 3 minutter blir blandingen oppdelt i porsjoner med 140 mg hver til størrelse 0 (forlenget) gelatin tørrfylte kapsler.

Eksempel 37

En 0,2% injeksjons- eller infusjonsløsning kan fremstilles, for eksempel på følgende måte:

3-(3-sykIopentyloxy-4-metoxyenyl)-N-hydroxy-3 -ptalimidopropionamid blir oppløst i 1000 ml vann og filtrert gjennom et mikrofilter.

Bufferløsningen blir tilsatt, og det hele blir fylt opp til 2500 ml med vann. For å fremstille doseringsenhetsformer blir porsjoner på 1,0 eller 2,5 ml hver innført i glassampuller (hver inneholdende henholdsvis 2,0 eller 5,0 mg imid).

Eksempel 38

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimetylarrunoptelimido)-propionaniid 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxy-3-(3-dimetylaminoptalimido)-propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3 -(3-dimetylaminoptalimido)propansyre (0,31 g, 0,75 mmol), karbonyldiimidazol (140 mg, 0,86 mmol) og hydroxylaminhydroklorid (66 mg, 0,95mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimetylaminoptalimido)propionamid som et gult fast stoff (280 mg, 87% utbytte): smp. 187,0-188,6 °C; <!>H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, / = 7,0 Hz„ 3H, CH3), 3,01 (s, 6H, CH3), 3,08 (d, J= 7,9 Hz, 2H, CH2,), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, /=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,63 (t, J= 7,9 Hz, 1H, NCH), 6,88 (br s, 2H, Ar), 7,00 (br s, 1H, Ar), 7,19 (m, 2H, Ar). 7,57 (dd, J= 7,1, 8,3 Hz, 1H, lAr), 8,78 (br s, 1H, OH), 10,57 (br s, 1H, NH); <I3>C NMR (DMSO-de) 5 14.66, 34.42,42.96,49.88, 55.45,63.72, 111.75, 112.41,

112.71,113.74,119.63,122.32,131.61,133.94,134.92,147.60,148.43,149.75,166.11, 166.76,167.56. Anal. kalkulasjon for C22H25N3O6: C, 61.82; H, 5.89; N, 9.83. Funnet: C, 61.79; H, 5.90; N, 9.58.

Eksempel 39

3-(6.8-dioxo(2H--l,3-dioxolano [4^-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxypropionamid

3-(6.8-dioxo(2H—1,3-dioxolano [4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 1 fra 3-(6.8-dioxo(2H~ 1,3 -dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-yl))-3 -(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)propansyre (1.20 g, 2.90 mmol), karbonyldiimidazol (517 mg, 3.19 mmol) og hydroxylamin hydroklorid (255 mg, 3.66 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og ga 3-(6,8-Dioxo(2H--l,3-dioxoIano[4,5e]isoindol-7-yl))-3 -(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid som et hvitt fast stoff (960mg, 77% utbytte): smp.: 203,0° C (spaltet); 'H NMR (DMSO-de) 8 1.31 (t. 7= 6.6 Hz, 3H, CH3), 3.08 (d, 7= 7, 5 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, 7= 6,9Hz, 2H, CH2), 5.62 (t, 7= 7.3 Hz, 1H, NCH), 6.33 (s, 2H, CH2), 6.89 (br s, 2H, Ar) 6.99 (br s, 1H, Ar), 7.22 (d, 7= 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, 7= 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.80 (brs, 1H, OH), 10.58 (br s, 1H, NH) ; ,<3>C NMR (DMSO-de) 8 14.67, 34.18,50.12,55.46,63.75,104.31,110.73, 111.76, 111.96,112.37, 118.56, 119.62, 124.15,131.25,143.56, 147.66, 148.53,154.12, 164.74,165.99,166.59; Anal kalkulasjon for C21H20N2O8+IH2O: C, 56.50; H,4.97; N, 6.28. Funnet: C, 56.22; H, 4.63; N, 6.28.

Eksempel 40

3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimetylptalimido)propionamid 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3 ,4-dimetylptalimido)propionamid ble fremstilt ved hjelp av prosedyren fra eksempel 16 fra N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4 metoxyfenyl)-3-(3 ,4-dimethylptalimido)propanamid (0,63 g, 1,25 mmol), Pd(0H)2/C (100 mg) og hydrogen (50 psi) i etylacetat og metanol (30 ml hver) og ga 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimetylptalimido) propionamid som et hvitt fast stoff (430 mg, 84% utbytte): smp. 197,0-202,5 °C; 'H NMR (DMSO-de) 8 1,31 (t, 7= 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 3H, CH3, 3,09 (d, 7= 7, 9 Hz, 2H, CH2t) 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, 7= 6.9Hz, 2H, CH2), 5.65 (t, 7= 7,9 Hz, 1H, NCH), 6.89 (br s, 2H, Ar), 7.00 (br s, 1H, Ar), 7.59 (br s, 2H, Ar), 8.78 (br

s, 1H, OH), 10,56 (br s, 1H, Nfl); <13>C NMR (DMSO-de) § 13.22,14.65,19.33,34.21,49.88, 55.43, 63.72,111.75, 112.40,119.62,120.39,127.76,129.33,131.36,134.71,136.50, 145.13,147.62,148.48,166.02,167.32,168.65. Anal kalkulasjon for C22H24N2O6 + 0,3 H20: C, 63.24; H, 5.93; N, 6.70. Funnet: C, 63.11; H. 5.88;N, 6.67.

Eksempel 41 Terapeutiske data

Claims

1. Hydroxaminsyrederivat, karakterisert ved at den er valgt fra (a) gruppen bestående av forbindelser med følgende formel: hvori R<1> og R<2>, når tatt tilsammen, sammen med de merkede karbonatomer til hvilke hver er bundet, er o-fenylen, o-naftylen eller syklohexen-1,2-diyl, usubstitutert eller substitutert med 1 til 4 substituenter hver valgt uavhengig fra gruppen bestående av nitro, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, alkoxy med 1 til 10 karbonatomer, sykloalkoxy med 3 til 6 karbonatomer, halogen og Ci- C3-alkylendioxy; R3 er fenyl substitutert med fra én til fire substituenter valgt fra gruppen bestående av alkoxy med 1 ril 10 karbonatomer, og sykloalkoxy med 3 til 6 karbonatomer; R<4> er hydrogen, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, eller benzyl; R4 er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; Rs er -CH2- eller -CO-; og n har en verdi av 0,1 eller 2; og ( b) et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av nevnte forbindelser som inneholder et nitrogenatom egnet for å protoneres, forutsatt at R<4> er forskjellig fra metyl når R<3> er 4-metoksyfenyl.

2. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: hvori hver av R4 og R4 uavhengig er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R<5>er-CH2-,eller-CO-; hver av R<6> og R<7>, uavhengig av den andre, er alkoxy med 1 til 4 karbonatomer eller sykloalkoxy med 3 til 6 karbonatomer, hver av R<8>, R<9>, R<10> og R<11>, uavhengig av de andre, er hydrogen, nitro, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, alkoxy med 1 til 10 karbonatomer og halogen; og n haren verdi av 1.

3. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 2, karakterisert ved at hver av R<8>, R<9>, R<10> og R<11> er halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoxy med 1 til 4 karbonatomer.

4. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 2, karakterisert ved at R<8>, R<9>, R10 og R<11> er amino og den gjenværende av R<8>, R<9>, R10 og R11 er hydrogen.

5. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 2, karakterisert ved at én av R<8>, R<9>, R<10> og R<11> er alkyl, og den gjenværende av R<8>, R<9>, R<10> og R11 er hydrogen.

6. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 2, karakterisert ved at R8, R9, R1<0> og R<11> er hydrogen.

7. Hydroxaminsyrederivat i henold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har følgende formel: hvori R4 er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R<5>erC=OellerCH2; hver av R12 og R<13>, uavhengig av den andre, er alkoxy med 1 til 4 karbonatomer eller sylkoalkoxy med 3 til 6 karbonatomer; og hver av R<8>, R<9>, R<10> og R<11>, uavhengig av de andre, er hydrogen, nitro, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, alkoxy med 1 til 10 karbonatomer, og halogen.

8. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 7, karakterisert ved at R<4> er hydrogen.

9. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 7, karakterisert ved at hver av R<8>, R<9>, R10 og R<11> er hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoxy med 1 til 4 karbonatomer.

10. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 7, karakterisert vedat én av R<8>, R9, R<10> og R<n> er amino, hydroxy eller alkyl, og den gjenværende av R<8>, R9, R10 og R<11> er hydrogen.

11. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)-propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-metoxy-3-(l-oxoisoindolinyl)-propionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyly)-3-ptalimidopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroptalimido)-propionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-methoxyfenyl)-3-( 1 -oxoisoindolinyl)-propionamid, 3-(3-etoxy-4-rnetoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-ptalimidopropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroptalimido)-propionamidt N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)-propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfeny 1 )-N-hydroxy-3-(4-metylptalimido)-propionamid, 3-(3-syklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ptalimidopropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-benzo(/]isoindol-2-yl)-propionamid, N-hydroxy-3-{ 3-(2-propoxy)-4-metoxyfenyl}-3-ptal-imidopropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3,6-difluoroptalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoptalimido)-3-(3-metoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoptalimido)-3-(3-etoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminophthalimido)-3-(3-syklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)-propionamid, N-benzyloxy-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(3-nitroptalimido)-propionamid; 3-(3-syklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoisoindotinyl)-propionamid, 3-(3-metylptalimido)-3-(3-syklopentoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-metylptalimido)-3-(3-syklopentoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-hydroxyptalimido)-3-(3-syklopentoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-hydroxyptalimido)-3-(3-sykIopentoxy-4-metoxyfenyO-N-hydroxypropionamid, 3-(3-metylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-methylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-hydroxyptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-hydroxyptalimido)-3-(3-etoxy-4-methoxyfen y 1 )-N-h ydroxypropionamid, N-Hydrox y-N-metyl -3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(l-oxoisoindolinyl)-propionamid, 3-(3-syklo-pentyloxy-4-metoxyfenyl)-A^-hydroxy-3-(4-etylptalimido)-propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyptalimido)-propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyptalimido)-propionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-metyIptalimido)-propionamid, 3-(3-acetoamido-ptaiimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-A^-hydroxypropionamid, 3-(4-acetoamido-ptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hyclroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-enzo[e]isoindol-2'-yl)-propionamid, 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-A^-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]-isoindol-2'-yl)propionamid, 3-(4-tert-butylptalimido)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxypropionarnid, 3-(3,4-dimetoxyfenyI)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxy-2,3dihydro-lH-benzo[e]-isoindol-2,-yl)propionamid 3-(3,4-dimetoxy-ptalimido)-3-(3-etoxy-4-rnetoxyfenyI)-N-hydroxypropionarnid, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimetylaminoptalimido)-propionamid, 3-(6,8-dioxo(2H-l,3-dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-N-hydroxypropionamid og 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimetylptalimido)-propionamid.

12. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1 for fremstilling av medikamenter til bruk ved reduksjon av uønskede nivåer av TNFa i et pattedyr, hvor fremstillingen omfatter administrering av en dertil effektiv mengde av et hydroxaminsyrederivat.

13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en kvantitet av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 tilstrekkelig for administrering i en enkelt dose eller et flertall doser tilstrekkelig for å redusere nivåer av TNFa i et pattedyr i kombinasjon med en bærer.

14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en kvantitet av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 tilstrekkelig for administrering i en enkelt dose for å hemme uønskede nivåer av matrisemetalloproteinaser i et pattedyr i kombinasjon med en bærer.

15. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1 for fremstilling av medikamenter til bruk ved inhibitering av uønskede nivåer av matrise-metallproteinaser i et pattedyr, hvor fremstillingen omfatter administrering av en dertil effektiv mengde av et hydroxaminsyrederivat.

16. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 1, karakterisert ved at <*> representerer et chiralit sentrum med en R konfigurasjon.;

17. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 1, karakterisert ved at <*> representerer et chiralit sentrum med en S konfigurasjon.

18. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 2, karakterisert ved at hver av R8 og R<11>, uavhengig av de andre, er halogen, N-alkylamino eller hydrogen og R<5> er CO eller CH2.

19. Hydroxaminsyrederivat i henhold til krav 1, karakterisert ved at R<5> er CH2.

20. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 til bruk som et medikament for å hemme PDE4 i et pattedyr i en enkelt dose eller et flertall doser i kombinasjon med en bærer.

21. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 til bruk som et medikament for å hemme MMP i et pattedyr i en enkelt dose eller et flertall doser i kombinasjon med en bærer.

22. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 til bruk som et medikament for å hemme PDE 4 og MMP i et pattedyr i en enkelt dose eller et flertall doser i kombinasjon med en bærer.

23. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 til bruk som et medikament for å redusere uønskede nivåer av TNFa i et pattedyr i en enkelt dose eller et flertall doser i kombinasjon med en bærer og et andre farmasøytisk middel.

24. Anvendelse av en effektiv mengde av et derivat av hydroxaminsyre i henhold til krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av septisk sjokk, septis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsis syndrome, post-ischemisk repersusjonsskade, malaria, mycobakteriell infeksjon, meningitt, psoriasis, congestiv hjertesvikt, fibrotisk sykdom, cachexia, transplantasjon-avvisning, kreft, autoimmun sykdom, opportunistiske infeksjoner av AIDS, reumatisk arteritt, reumatisk spondylitt, osteoarthrititt, og andre artritiske tilstander, Crohn's sykdom, ulcerativ colititt, multippel sklerose, systemisk lupus erytromatosis, ENL i spedalskhet, bestrålningsskade, astma, eller hyperoxisk alveolar skade.

25. Anvendelse av en effektiv mengde av et derivat av hydroaminsyre i henhold til krav 1 i fremstilling av et medikament for behandling av kreft.

26. Anvendelse av en effektiv mengde av et derivat av hyroxaminsyre i henhold til krav 1 i kombinasjon med en andre farmasøytisk middel i fremstilling av et medikament for behandling av kreft.