FI119841B - Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi - Google Patents

Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI119841B
FI119841B FI20000061A FI20000061A FI119841B FI 119841 B FI119841 B FI 119841B FI 20000061 A FI20000061 A FI 20000061A FI 20000061 A FI20000061 A FI 20000061A FI 119841 B FI119841 B FI 119841B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxyphenyl
ethoxy
hydroxy
propionamide
hydroxamic acid
Prior art date
Application number
FI20000061A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20000061A (fi
Inventor
Hon-Wah Man
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of FI20000061A publication Critical patent/FI20000061A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119841B publication Critical patent/FI119841B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

SUBSTITUOITUJA ALKANOHYDROKSAAMIHAPPOJA JA MENETELMÄ TNFCC TASOJEN LASKEMISEKSI - SUBSTITUERADE ALKANOHYDRO-XAMSYROR OCH FÖRFARANDE FÖR SÄNKANDE AV TNFCC NIVÄER
Keksinnön kohteena ovat imido- ja amido- sub-5 stituoidut alkanohydroksaamihapot, niiden käyttö valmistettaessa lääkettä, joka laskee tuumorinekroosite-kijä OC:n tasoja nisäkkäällä ja tällaisten johdannaisten farmaseuttiset koostumukset
Tuumorinekroositeki j ä CC, tai TNFCC, on syto-10 kiini, jota etupäässä mononukleariset fagosyytit vapauttavat vastavaikutuksena suurelle määrälle immunosti-mulaattoreita. Annettuna eläimille tai ihmisille TNFCC aiheuttaa tulehdusta, kuumetautia, sydämeen ja verisuoniin liittyviä vaikutuksia, verenvuotoa, koagu-15 laatiota ja akuutin vaiheen reaktioita, jotka ovat samantapaisia kuin tavataan äkillisissä infektiotautien ja sokkitilojen aikana. Liiallinen tai säännöstelemätön TNFCC tuotanto on siten osallisena suuressa määrässä tautitiloja. Näihin kuuluvat endotoksemia ja/tai 20 toksinen sokkioireyhtymä (Tracy et ai., Nature 330, 662-664 (1987) ja Hinshaw et ai., Circ Shock 30, 279- 292 (1990)); kakeksia (Dezube et ai., Lancet 335 (8690), 662 (1990)) ja aikuisen hengitysvaikeusoireyh- tymä, jossa ARDS potilaiden keuhkoaspiraatiossa on 25 määritetty TNFOC pitoisuuksia, jotka ovat suurempia kuin 12000 pg/ml (Millar et ai., Lancet 2(8665), 712- 714 (1989)). Rekombinantti TNFCC:n systeeminen infuusio saa myös aikaan muutoksia, joita tyypillisesti voidaan havaita ARDS:ssä (Ferrai-Baliviera et ai., Arch. Surg. 30 124(12), 1400-1405 (1989)).
TNFCC näyttää aiheuttavan luun resorptiosaira-uksia, mukaan lukien artriitti. Aktivoituna leukosyytit tuottavat luun resorptiota, vaikutus, johon tiedot antavat ymmärtää että TNFOC myötävaikuttaa. (Bertolini 35 et ai., Nature 319, 516-518 (1986) ja Johnson et ai.,
Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)) . On myös osoi tettu, että TNFCC stimuloi luun resorptiota ja estää 2 luun muodostusta in vitro ja in vivo stimuloimalla os-teoklastimuodostusta ja aktivointia yhdistettynä os-teoblastitoiminnan estämiseen. Vaikka TNFa voi olla osallisena monissa luun resorptiosairauksissa, mukaan 5 lukien artriitti, mielenkiintoisin yhdyssidos sairauteen on assosiaatio tuumori- tai isäntäkudosten TNFCc:n tuotannon ja hyperkalsemiaan yhdistetyn pahanlaatuisuuden (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl) . s 3-10 (1990)) välillä. Käänteishyljinnässä lisääntyneet see-10 rumin TNFa-tasot on yhdistetty suuriin komplikaatioihin, jotka seuraavat akuuttia allogeenista luuydin siirtoa (Holler et ai., Blood. 75(4), 1011-1016 (1990)).
Aivomalaria on tappava erittäin äkillinen 15 neurologinen oireyhtymä, johon liittyy korkeita veren TNFa:n tasoja ja mitä vaikeimpia komplikaatioita esiintyy malariapotilailla. Seerumin TNFCC tasot korreloivat suoraan sairauden vaikeuden ja ennusteen kanssa potilaissa, joilla on akuutteja malariakohtauksia 20 (Grau et ai., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
Makrofagi-indusoidun angiogeneesin tiedetään välittyvän TNF(X:n avulla. Julkaisussa (Leibovich et ai., Nature, 329, 630-632 (1987)) on esitetty, että 25 TNFOC in vivo aiheuttaa kapillaariverisuonimuodostusta rotan sarveiskalvolla ja kehittyvän kananpojan korio-allantonisilla kalvoilla hyvin alhaisilla annoksilla ja ehdotetaan, että TNFCC on ehdokas aiheuttamaan an-giogeneesiä tulehduksessa, haavan korjaantumisessa ja 30 tuumorinkasvussa. TNFa tuotanto on myös yhdistetty syöpätiloihin, erityisesti indusoituihin tuumoreihin (Ching et ai., Brit. J. Cancer, (19559 72, 339-343, ja Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22 166-242 (1985)).
35 TNFa esittää myös osan kroonisissa keuhkotu- lehdussairauksissa. Piioksidipartikkeleiden kerrostuminen johtaa kivipölykeuhkoon, joka on sairaus, jossa 3 on koko ajan paheneva fibrioottisen reaktion aiheuttama hengitystoiminnan häiriö. Vasta-aineet TNFCC: lie estävät täysin piioksidin aikaansaamaan keuhkofibroosin hiirissä. (Pignet et ai., Nature, 344, 245-247 5 (1990)). Korkeita TNFCC tuotannontaso j a (seerumissa ja eristetyissä makrofageissa) on eläinmalleissa esitetty piioksidin ja asbestin aikaansaamassa fibroosissa (Bissonnette ai., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Alveolaarimakrofagien keuhkosarkoidoosipotilaista on 10 myös havaittu vapauttavan spontaanisti suuria määriä TNFCC: a verrattuna makrofageihin normaaleista luovuttajista (Baughman et ai., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
TNFCC on myös osallisena tulehduksellisessa 15 reaktiossa, joka seuraa reperfuusiota, jota sanotaan reperfuusiovaurioksi, ja on pääasiallinen kudosvaurion syy verenvuotovahingon jälkeen (Vedder et ai., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFOC muuttaa myös endotee- lisolujen ominaisuuksia ja sillä on erilaisia proko-20 agulantti vaikutuksia, kuten esim. kudostekijän proko-agulantti vaikutuksen lisäyksen tuottaminen ja antiko-agulantti proteiini C:n polun estäminen samoin kuin trombomoduliinin ekspression alaspäin säätäminen (Sherry et ai., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)). 25 TNFCC: 11a on pro-inflamatoorisia vaikutuksia, jotka yhdessä sen varhaisen tuotannon (tulehdustilan alkuvaiheen aikana) kanssa tekee siitä mahdollisen kudosvaurion välittäjän useissa tärkeissä sairauksissa mukaan lukien mutta ei rajoittuen myokardinaaliseen salpauk-30 seen, aivohalvaukseen ja verenkiertosokkiin. Erityisen tärkeä saattaa TNFCC:n aikaansaama adheesiomolekyylien, kuten esim. solujenvälisten (intersellulaarinen) adheesiomolekyylien (ICAM) tai endoteelisten leukosyyt-tiadheesiomolekyylien (ELAM) ulospuristuminen endotee-35 lisoluihin olla (Munro et ai., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).
4 TNF0C:n estäminen monoklonaalisilla anti-TNFa vasta-aineilla on osoitettu olevan suotuisa nivelreumassa (Elliott et ai., Int. J. Pharmac. 1995 17(2) 141-145) Chronin tautiin on yhdistetty korkeita TNFCC-5 tasoja (von Dulleman et ai., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135) ja TNFOC-vasta-ainehoidolla on saatu aikaan kliinistä hyötyä.
Lisäksi tiedetään nyt, että TNFCC on tehokas retrovirusreplikaation aktivaattori, mukaan lukien 10 HIV-l:n aktivointi (Duh et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poli et ai., Proc. Nat. Acad.
Sei. 87, 782-785 (1990); Monto et ai., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et ai., J. Immunol. 142 431-438 (1989); Poll et ai., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 15 (1992)). AIDS on tulos T-lymfosyyttien infektoitumi sesta immuunikatoviruksella (Human Immunodefiency Virus (HIV)). Ainakin kolme HIV tyyppiä tai kantaa on tunnistettu, so. HIV-1, HIV-2 ja HIV-3. HIV tartunnan seurauksena T-solun välittämä immuniteetti heikentyy 20 ja tartunnan saaneet yksilöt osoittavat vaikeita op portunisti-infektioita ja/tai epätavallisia neoplasme-ja. HIV:n pääsy T-lymfosyyttiin vaatii T-lymfosyytin aktivoitumisen. Muut virukset, kuten HIV-1 ja HIV-2, tartuttavat T-lymfosyytit T-solun aktivoinnin jälkeen 25 ja tällainen virusproteiini ekspressio ja/tai repli- kaatio välittyy tai ylläpidetään tällaisella T-soluaktivoinnilla. Kun kerran aktivoitunut T-lymfosyytti on infektoitunut HIV:llä T-lymfosyytin on jatkuvasti oltava ylläpidetty aktivoidussa tilassa 30 salliakseen HIV:in geeni ekspression ja/tai HIV repli-kaation. Sytokiinit, erityisesti TNFCC, osallistuvat aktivoituun T-solu välitettyyn HIV-proteiini ekspres-sioon ja/tai virusreplikatioon ylläpitäessään T-lymfosyytin aktivointia. Siksi häiriö sytokiinin toi-35 minnassa, kuten esim. sytokiini tuotannon ennalta ehkäisy tai esto, varsinkin TNFCCrn, HIV inf ektoiduissa 5 yksilöissä auttaa rajoittamaan HIV infektion aikaansaamaa T-lymfosyytti aktivaation ylläpitoa.
Monosyytit, makrofagit ja läheisesti yhteen kuuluvat solut, kuten esim. kupfer- ja gliasolut, ovat 5 myös osallisena HIV infektion ylläpitoon. Nämä solut, kuten T-solut, ovat kohteita virusreplikaatiolle ja virusreplikaation taso on riippuvainen solujen aktivoidusta tilasta (Rosenberg et ai., The Immunopatho-genesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 10 (1989)). Sytokiinien, kuten esim. TNF0C:n, on osoitettu aktivoivan HIV replikaatiota monosyyteissä ja/tai mak-rofageissa (Poli et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)), siksi sytokiinin tuotannon tai akti voinnin ennaltaehkäisyn tai estäminen auttaa rajoitta-15 maan HIV:n eteneminen niin kuin on esitetty T-soluja varten. Muut tutkimukset ovat tunnistaneet TNFOC: n yleisenä tekijänä HIV:n aktivoinnissa in vitro ja ovat tuoneet esiin selvän toimintamekanismin solujen sytoplasmassa löydetyn nukleaarisen säätelijäproteiinin 20 kautta, (Osborn et ai., PNAS, 86, 2336-2340). Lausunto ehdottaa, että TNFOC synteesin vähentämisellä voi olla antiviraalinen vaikutus HIV infektioihin vähentämällä transkriptiota ja siten viruksen tuotantoa.
Piilevän HIV:n AIDS virusreplikaatio T-25 solussa ja makrofagilinjoissa voidaan saada aikaan TNFOC: 11a (Folks et ai., PNAS 86, 2365-2368 (1989)).
Molekyylimekanismina virusta aiheuttavalle vaikutukselle on ehdotettu TNF0C:n kykyä aktivoida solujen sytoplasmassa löydetyn geenin säätelijäproteiinia 30 (NFkB) , joka edistää HIV replikaatiota sitoutumalla viruksen säätelijägeenisekvenssiin (LTR) (Osborn et ai., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). TNFOC: a AIDS assosioidussa kakeksiassa on esitetty korotetulla seerumin TNFOC: 11a ja spontaanin TNFOC tuotannon suurilla tasoil-35 la potilaiden perifeerisen veren monosyyteissä (Wright et ai., J.Immunol. 141(1), 99-104 (1988)). TNFCCa on yhdistetty muihin virusinfektioihin, kuten esim. syto- 6 megalosvirukseen (CMV), influenssa virukseen, adenovi-rukseen ja herpesvirusperheeseen samanlaisista syistä kuin edellä on esitetty.
Tumatekijä (nukleaarinen tekijä) KB (NFKB) on 5 pleiotrooppinen transkriptionaalinen aktivaattori (Leonardo, et ai., Cell 1989, 58, 227-29). NFKB on katsottu olevan osallisena transkriptioaktivaattorina suuressa määrässä sairauksia ja tulehduksellisia tiloja ja sen ajatellaan säätävän sytokiinitasoja mukaan 10 lukien mutta ei rajoittuen TNFCtran ja myös olevan HIV transkription aktivaattorina (Dbaibo et ai., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachlerie et ai., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et ai., J. Aquired Immune Defi-15 ciency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et ai., Bio- chem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et ai., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709.15; Suzuki et ai., Biochem. Mol. Bio. Int.
1993, 31(4), 693-700; Shakov et ai., 1990, 171, 35-47; 20 ja Staal et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). Siten NFKB sitoutumisen estäminen voi säätää sytokiini geenin(ien) transkriptiota ja tämän modulaation ja muiden mekanismien kautta olla käyttökelpoinen suuren määrän sairaustiloja estämisessä. Tässä esite-25 tyt yhdisteet voivat estää NFKB vaikutusta tumassa ja siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa suuria määriä sairauksia, mutta ei rajoittuen reumatoidiartriit-ti, reumatoidinen spondyliitti, osteoartriitti ja muut artriittiset tilat, septinen sokki, sepsis, endotok-30 siinisokki, käänteishyljintä, laihtuminen, Chronin tauti, tulehduksellinen suolisairaus, haavainen paksunsuolentulehdus (ulkeratiivinen koliitti), multippeli skleroosi, systemaattinen lupus erytrematosis, ENL leprassa, HIV, AIDS ja opportuni-infektiot AIDSrssa. 35 TNFCC ja NFKB tasoihin vaikuttaa molemminpuolinen takaisinkytkentä silmukka. Kuten edellä on esitetty 7 esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat sekä TNFCC että NFKB tasoihin.
Lukuisiin sellulaarisiin toimintoihin vaikuttavat adenosiini-3',5'-syklinen monofosfaatti (cAMP) 5 tasot. Tällaiset sellulaariset toiminnot voivat myötävaikuttaa tulehduksellisiin tiloihin ja sairauksiin mukaan lukien astma, tulehdus ja muita tiloja (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9),799-807, 1992)). On osoitettu, että cAMP:n lisääminen tulehduksellisis-10 sa leukosyyteissä estää niiden aktivaation ja seuraa-van tulehduksellisien välittäjäaineiden, mukaan lukien TNFCC ja NFKB vapauttamisen. Lisääntyvät cAMP tasot johtavat myös hengitysteiden sileiden lihasten relaksaatioon. Fosfodiesteraasit säätävät cAMP-tasoa hydro-15 lyysin avulla ja fosfodiesteraasi-inhibiittoreiden on osoitettu lisäävän cAMP-tasoja.
TNFa-tasojen laskeminen ja/tai cAMP-tasojen lisääminen muodostaa arvokkaan terapeuttisen strategian monen tulehduksellisen, tarttuvan, immunologisen 20 tai pahanlaatuisen sairauden hoitamisessa. Näihin kuu luvat mutta eivät rajoitu septinen sokki, sepsis, en-dotoksiinisokki, hemodynaaminen sokki ja sepsiksen oireyhtymä, post-iskeeminen reperfuusiovaurio, malaria mykobakteeri-infektio, meningitis, psoriasis, konges-25 tiivinen sydämeen vajaatoiminta, fibroosin aiheuttama sairaus, kakeksia, siirteen hyljintä, syöpä, autoimmuunisairaus, opportuni-infektiot AIDSrssa, reuma-toidiartriitti, reumatoidinen spondyliitti, osteoart-riitti ja muut artriittiset tilat, Chronin tauti, ul-30 keratiivinen koliitti, multippeli skleroosi, syste maattinen lupus erytrematosis, ENL leprassa, säteily-vamma ja runsashappinen keuhkorakkulaan liittyvä vaurio (hypertoksinen alveolaarinen vaurio). TNFcc:n tukahduttamiseen suunnatut aikaisemmat yritykset ovat 35 ulottuneet steroidien, kuten esim. deksametasonin ja prednisolonin, käytöstä sekä polyklonaalisten että mo- 8 noklonaalisten vasta-aineiden käyttöön (Beutler et ai., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Sidekudoksen perusaineen metalliproteinaasin (MMP) esto on yhdistetty TNF:n estoon. Mohler et ai., 5 Nature 370, 218 - 220 (1994). MMP:it tai matriksiinit ovat eritetyistä ja membraaniin sidotuista sinkkiendo-peptidaaseista koostuva perhe, jolla on avainosan sekä fysiologisessa että patologisessa kudosrappeutumises-sa. Kts. Yu et ai., Drugs & Aging, 1997, (3); 229 - 10 244; Wo j towics-Praga et ai., Int. New Drugs, 16: 61 - 75 (1997). Nämä entsyymit pystyvät hajottamaan so- lunulkoisen sidekudoksen perusaineen komponentteja, mukaan lukien säikeisiä ja ei-säikeisiä kollageeneja, fibronektiinia, laminiinia ja membraaniglykoproteiine-15 ja. Yleensä on olemassa herkkä tasapaino solun jakautumisen, sidekudosperusaineen synteesien ja sidekudos-perusaineen hajoamisen välillä (sytokiinien säätelemä), kasvutekijöiden ja soluperusaineen vuorovaikutuksien välillä. Patologisissa olosuhteissa tämä tasapai-20 no kuitenkin voidaan sekoittaa. Tilat ja sairaudet, joita on yhdistetty ei- toivottuihin MMP-tasoihin käsittävät, mutta eivät ole rajoitu, tuumori metastaasien tunkeutumista ja kasvua, nivelreumaa, osteoartriit-tia, luukatoa, kuten osteoporoosia, hampaan juurikal-25 von tulehdusta, ientulehdusta ja sarveiskalvon epider-maalin tai maha-haavaa.
Lisääntynyttä MMP-aktiviteettia on havaittu suuressa määrässä syöpiä, Denis et ai., Invest. New Drugs, 15: 175 - 185 (1987) ja yhdessä TNF kanssa, 30 MMP:ien uskotaan ottavan osaa angiogeneesin ja tuumo-rimeetastaasien(kasvain etäispesäkkeiden) tunkeutuviin prosesseihin.
Esillä oleva keksintö perustuu keksinnölle, että tietyt ei-polypeptidiyhdisteluokat, joita seuraa-35 vassa tullaan esittämään tarkemmin, laskevat TNFCC-tasoja, lisäävät cAMP-tasoja ja estävät fosfodieste-raasia.
9
Erityisesti keksinnön kohteena ovat (a) yhdisteet, joilla on kaava I:
O
Ri 11 V' 'R o || N-CH* μ R2X^R5# \cnU2n)—C-N —O-R4 R4’ 5 I.
j ossa R1 ja R2 ovat yhdessä, yhdessä esitettyjen hiiliatomien kanssa, joihin kukin on sidottu, o- 10 fenyleeni tai o-naftyleeni, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-2 substituentilla, joista kukin on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, johon kuuluu nitro, hydroksi, amino, dialkyyliamino, asyyliami-no, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jos-15 sa on 1 hiiliatomi ja halo; R3 on fenyyli, joka on substituoitu 2 substituentilla, joita on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkoksi, jossa on 5 hiiliatomia; 20 R4 on vety, alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi tai bentsyyli; R4' on vety tai alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi ; R5 on -CH2- tai -CO-; ja 25 n on 1; ja (b) mainittujen yhdisteiden, jotka sisältävät typpiatomin, jota voidaan protonisoida, happoadditio-suolat.
Ellei muutoin määritetä tarkoittaa termi al-30 kyyli yksiarvoista tyydytettyä haarautunutta tai suoraa hiilivetyketjua, jossa on 1 - 8 hiiliatomia. Tällaisia alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, 10 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli ja tert-butyyli. Alkoksi tarkoittaa alkyyliryhmää, joka on sidottu molekyylin jäljelle jäävään osaan eetterisellä happiatomilla. Tällaisia alkoksiryhmiä ovat metoksi, 5 etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sec-butoksi ja tert-butoksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään pätevien ammattilaisten valvonnassa TNFCC:n ei toivottujen vaikutusten ehkäisemiseksi ja fosfodiesteraasin ehkäi-10 semiseksi. Yhdisteet voidaan antaa hoitoa tarvitseville nisäkkäille suun kautta, peräsuolen kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolelta, yksin tai yhdessä muiden terapeuttisten aineiden, mukaan lukien antibiootit, steroidit jne., kanssa.
15 Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää paikallisesti hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä paikallisia sairaustiloja, joita TNFCc:n liiallinen tuotanto välittää tai pahentaa, kuten esim. virusinfektioita, esim. sellaisia joita her-20 pes virus aiheuttaa tai viruksen aiheuttama (virussyn-tyinen) sidekalvontulehdus, psoriasis, atooppinen der-matiitti jne.
Yhdisteitä voidaan myös käyttää nisäkkäiden, muiden kuin ihmisten, jotka ovat TNFCC tuotannon ennal-25 ta ehkäisyyn tai eston tarpeessa, eläinlääketieteelliseen hoitoon. TNFCC välitettyjä sairauksia eläimissä ovat edellä esitetyt sairaustilat, mutta erityisesti viruksen aiheuttamat infektiot. Esimerkkejä näistä ovat kissan immuunivajavuustila, hevosen näivetystauti 30 virus, vuohen niveltulehdusvirus, visna virus, ja mae-di virus samoin kuin muut lentivirukset.
Keksinnön kohteena ovat myös MMP-estävät yhdisteet, näiden koostumukset ja niiden käyttö hoidettaessa sairauksia ja ei toivottuun MMP:n tuotantoon 35 tai aktiviteettiin liittyviä sairauksia. Nämä yhdisteet pystyvät estämään sidekudoksen vioittumisen, ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ennaltaeh- 11 käistäessä tiloja, joihin kuuluu kudoksen vioittuminen. Näihin kuuluvat mutta eivät rajoitu, tuumori etäispesäkkeiden, tunkeutuminen ja kasvaminen, nivelreuma, osteoartriitti, luukato kuten osteoporoosi, 5 hampaiden juurikalvon tulehdus, ientulehdus, ja sarveiskalvon epidermaali tai maha-haava.
Keksinnön kohteena ovat siten lisäksi MMP-estävät kaavan I mukaiset yhdisteet, ja hoito menetelmiä, joihin kuuluu vaikuttavan määrän kaavan I mukai-10 sen yhdisteen antaminen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen:
Κ'γΐ X o I Y
R2^R5 N(C«H2„)—c—OH
15 II
jossa kukin R1, R2, R3, R5 ja n ovat niin kuin edellä on määritetty, reagoida hydroksyyliamiinihydro-kloridin tai alkoksiamiinihydrokloridin kanssa kytken-20 täaineen läsnäollessa. Reaktio tehdään yleensä iner-tissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa inertis-sä atmosfäärissä, kuten typen, alla. Voidaan käyttää huoneen lämpötilaa. Kun reaktio on olennaisesti valmis, tuotteet voidaan helposti eristää lisäämällä yk-25 sinkertaisesti vettä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joita tässä käytetään väliaineina on esitetty patenttijulkaisussa US 5,605,914, jonka selitys liitetään tähän viitejul-kaisuna. Lyhyesti tällaisia väliaineita voidaan val-30 mistaa antamalla kaavan III mukainen aminohappo: 12 X o
H2n-ch; V
n(C„H2„)—c-r14
III
jossa R14 on hydroksi tai suojaava ryhmä, rea-5 goida happoanhydridin, N-karbetoksi-imidin, dialdehy-din tai o-bromiaromaattisen hapon, kanssa.
Tässä käytetyt suojaavat ryhmät tarkoittavat ryhmiä, joita yleisesti ei löydetä lopullisista terapeuttisista yhdisteistä, mutta joita tarkoituksenmu-10 kaisesti tuodaan joihinkin synteesivaiheisiin suojaamaan ryhmiä, jotka muuten voisivat muuttua kemiallisten manipulaatioiden aikana. Tällaiset ryhmät poistetaan synteesin myöhemmässä vaiheessa ja yhdisteet, joissa on tällaisia suojaavia ryhmiä, ovat siten tär-15 keitä etupäässä kemiallisina väliaineina (vaikka jotkut johdannaiset myös osoittavat biologista aktiivisuutta) . Siksi suojaavan ryhmän tarkka rakenne ei ole kriittinen. Useita reaktioita tällaisten suojaavien ryhmien muodostamiseksi ja poistamiseksi on esitetty 20 suuressa määrässä standarditöitä, mukaan lukien esim. julkaisut "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Voi. I. Schröder and 25 Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie" Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, jotka liitetään referenssinä tähän.
Joissakin edellä mainituissa reaktioissa voi-30 daan käyttää nitroyhdistettä, jossa nitroryhmä muutetaan aminoryhmäksi katalyyttisella vedyttämisellä. Vaihtoehtoisesti suojattu aminoryhmä pilkkoa antamaan vastaava aminoyhdiste. Aminoryhmä voidaan suojata amidina käyttämällä lievissä olosuhteissa selektiivisesti 13 poistettavaa asyyliryhmää, erityisesti bentsyylioksi-karbonyylia, formyylia, tai alempaa alkanoyyliryhmää, joka on haarautunut 1- tai a- asemassa suhteessa kar-bonyyliryhmään, erityisesti tertiäärialkanoyyliä, ku-5 ten esim. pivaloyylia, alempialkanoyyliryhmää, joka on substituoitu a- asemassa suhteessa karbonyyliryhmään, kuten esim. trifluoriasetyyliä.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen keskus (joka on merkitty*) ja voi 10 esiintyä optisina isomeereinä. Näiden isomeerien kummatkin rasemaatit ja itse yksittäiset isomeerit samoin kuin diastereoisomeerit, kun on olemassa kaksi kiraa-likeskusta, kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Rasemaatit voidaan käyttää sellaisenaan tai erottaa 15 yksittäisiksi isomeereiksi mekaanisesti, esim. kroma- tografisesti käyttämällä kiraalista absorbenttia. Vaihtoehtoisesti yksittäiset isomeerit voidaan valmistaa kiraalisessa muodossa tai erottaa kemiallisesti seoksesta muodostamalla suoloja kiraalisen hapon tai 20 emäksen, kuten esim. 10-kamferisulfonihapon, kamferi- hapon, Ot-bromikamf orihapon, metoksietikkahapon, viini-hapon, diasetyyliviinihapon, omenahapon pyrrolidoni-5-karboksyylihapon yksittäisten enantiomeerien, ja sen tapaisten, kanssa ja tämän jälkeen vapautetaan toinen 25 tai molemmat toisistaan erotetut emäkset, valinnaises ti toistamalla menetelmää, niin että saadaan toinen tai kumpikin isomeeri olennaisesti vapaa toisesta, so. muodossa, jonka optinen puhtaus on > 95 %.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös 30 kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttä vät ei myrkylliset happoadditiosuolat. Tällaisia suoloja ovat sellaiset, joita saadaan orgaanisista ja epäorgaanisista hapoista, kuten esim. ilman rajoitusta kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikki-35 happo, metaanisulfonihappo, etikkahappo, viinihappo, maitohappo, meripihkahappo, sitruunahappo, omenahappo, maleiinihappo, sorbiinihappo, akoniittihappo, salisyy- 14 lihappo, ftaalihappo, embonyylihappo, enentyylihappo, ja sen tapaiset.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttä-5 vät ei myrkylliset suolat, kuten natriumsuola, kalium-suola, aluminiumsuola ja sen tapaiset, emäksien kanssa .
Ensimmäinen edullinen alaryhmä käsittää kaavan IV mukaisia yhdisteitä: 10
vU M
JOC 5'n_chC li /R4
In °“R
R11 IV.
joissa 15 kukin R4 ja R4’ toisistaan riippumatta on vety tai alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi; R5 on —CH2— tai -CO-; kukin R6 ja R7 on toisistaan riippumatta alk-oksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai sykloalkoksi, 20 jossa on 5 hiiliatomia; kukin R8, R9, R10 ja R11 on toisistaan riippu matta vety, nitro, hydroksi, amino, dialkyyliamino, asyyliamino, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alk-oksi, jossa on 1 hiiliatomi ja halo; ja 25 n on 1.
Kaavan IV yhdisteiden joukossa, ne, joissa jokin R8, R9, R10 ja R11 on vety, halo, alkyyli, jossa on 1 n- 4 hiiliatomia tai alkoksi, jossa on 1 hiiliatomi, ja ne, jossa jokin R8, R9, R10 ja R11 on amino, 30 hydroksi tai metyyli, ja jäljellä olevat R8, R9, R10 ja R11 ovat vety, ovat erityisen edullisia.
15
Vielä toinen edullinen alaryhmä käsittää kaavan V mukaisia yhdisteitä: R13 yU ά' JOI /-ch: b ,°h CH2-C—Nn ,
In R4 R11 5 V.
joissa R4' on vety tai alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi ; 10 R5 on C=0 tai CH2; kukin R12 ja R13 toisistaan riippumatta on alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai sykloalkoksi, jossa on 5 hiiliatomia; ja kukin R8, R9, R10 ja R11 toisistaan riippumatta 15 on vety, nitro, hydroksi, amino, dialkyyliamino, asyy-liamino, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 hiiliatomi ja halo.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden joukossa, ne, joissa kukin R8, R9, R10 ja R11 on vety, halo, alkyyli, 20 jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksi, jossa on 1 hiiliatomi ja ne, joissa jokin R8, R9, R10 ja R11 on amino tai hydroksi ja jäljelle jäävät R8, R9, R10 ja R11 ovat vety ovat erityisen edullisia.
Erityisen edullisiin yhdisteisiin kuuluvat 3-25 (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1-oksoisoin-dolinyyli)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-li)-N-metoksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaa-li-imidopropioniamidi, N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-30 metoksifenyyli)-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi, 16 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metok- sifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopropioniamidi, N- hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-ftaali-imidopro-5 pioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi- 3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi, N-hydroksi-3- (3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi- 3-(4-metyyliftaali-imido)propioniamidi, 3-(3-syklopen-10 tyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopropioniamidi , 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydrok- si-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[f]isoindol-2-yyli)propioniamidi, N-hydroksi-3-{3-(2-propoksi)-4-me-toksifenyyli}-3-ftaali-imidopropioniamidi, 3-(3-etok-15 si-4-metoksifenyyli)-3-(3,6-difluoroftaali-imido)-N- hydroksipropioniamidi, 3-(4-aminoftaali-imido)-3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, 3-(3-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksife-20 nyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3-(3- syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi ja N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(3-nitroftaali-imido) -propioniamidi.
25 Oraalisiin annostusmuotoihin kuuluvat table tit, kapselit, rakeet ja sen tapaisesti muodostetut, yhteen puristetut farmaseuttiset muodot, joissa on 1 -100 mg lääkettä yksikköannosta kohden. Isotonisia suolaliuoksia, jotka sisältävät 20 - 100 mg/ml, voidaan 30 käyttää parenteraalista antoa, johon kuuluu lihaksen sisäisesti, aivo-selkäydin nesteen alueelle, laskimonsisäisesti ja valtimonsisäisesti antoa, varten. Rek-taalista antoa voidaan tehostaa käyttämällä supposito-reja, joita valmistetaan tavanomaisista kantajista, 35 kuten esim. kaakaovoista.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät siis yhden tai useamman kaavan I mukaisen yhdisteen yhdessä 17 ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, laimennusaineen tai täyteaineen kanssa. Tällaisia koostumuksia valmistettaessa vaikuttavat ainesosat sekoitetaan tai laimennetaan tavallisesti täyteaineella 5 tai kapseloidaan sellaiseen kantajaan, joka voi olla kapselin tai pienen pussin muodossa. Kun täyteaine toimii laimennusaineena, se voi olla kiinteä aine, puolikiinteä aine tai liuos, joka toimii vehikkelinä, kantajana tai väliaineena vaikuttavaa ainesosaa var-10 ten. Siten koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, jauheiden, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuoksien, siirappien, pehmeiden ja kovien ge-latiinikapseleiden, suppojen, steriilien injektoitavien liuoksien ja steriilisesti pakattujen jauheiden 15 muodossa. Sopiviin täyteaineisiin kuuluvat laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelys, arabikumi, kalsiumsilikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrrolidinoni, selluloosa, vesi, siirappi ja metyyliselluloosa, koostumukset voivat li-20 saksi sisältää voitelevia aineita, kuten esim. talk kia, magnesiumstearaattia ja mineraaliöljyä, kostutus-aineita, emulgointiaineita ja suspendoimisaineita, säilöntäaineita, kuten esim. metyyli- ja propyylihyd-roksibensoaatteja, makeutusaineita tai tuoksuaineita.
25 Koostumuksista valmistetaan edullisesti yk- sikköannosmuotoja, joka tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksikköannoksia, jotka ovat sopivia jakamattomina annoksina, tai ennalta määrätty osa jakamattomasta annoksesta, joka tulee annostaa yhtenä ainoana 30 tai moninkertaisena annosmuotona ihmiselle tai nisäk käälle, jossa jokainen yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa ainetta, joka on laskettu tuottamaan haluttu terapeuttinen vaikutus yhdessä sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa. Käyttämällä ennes-35 tään tunnettuja menetelmiä koostumukset voidaan muo dostaa niin, että ne antavat välittömän, pitkäaikaisen 18 tai hidastetun vaikuttavan aineen vapautumisen potilaalle annostuksen jälkeen.
Entsyymisidottuja immunosorbentti määrityksiä TNFCtra varten voidaan tehdä tavanomaisella tavalla.
5 PBMC eristetään tavallisesta luovuttajasta Ficoll-Hypaque tiheyssentrifiguoinnilla. Soluja kasvatetaan RPMI:ssä, johon lisätään 10% AB+ seerumia, 2 mM L-glutamiinia, 100U/ml penisilliiniä ja 100 mg/ml streptomysiiniä. Lääkeaineet liuotetaan dimetyylisulfoksi-10 diin (Sigma Chemical) ja lisälaimennuksia tehdään lisätyssä RPMI:ssä. Lopullinen dimetyylisulfoksidi pitoisuus lääkeaineiden läsnä tai poissa ollessa PBMC suspensiossa on 0,25 paino-%. Lääkeaineet määritetään puoli-log laimennuksina aloittamalla 50 mg/ml. Lääke-15 aineet lisätään PBMC:iin (106 solua/ml) 96 kuoppaisille levyille yksi tunti ennen LPS lisäystä. Lääkeaineen läsnä tai poissa ollessa stimuloidaan PBMC (106 solua/ml) käsittelemällä 1 mg/ml LPS:a Salmonella min-nesotasta R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) . 20 Solut inkuboidaan lämpötilassa 37°C 28 - 20 h. Suspensiosta korjataan sato niistä määritetään heti TNFOt tasot tai ne pidetään jäätyneinä lämpötilassa -70°C (ei pidempään kuin 4 vuorokautta) kunnes ne määritetään. TNFGC-pitoisuus supernatantissa määritetään ihmis- TNFa 25 ELISA pakkauksella (ENDOGEN, Boston, MA) valmistajan ohjeiden mukaisesti.
Fosfodiesteraasi voidaan määrittää tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi käyttämällä Hill and Mitchellin menetelmää, kasvatetaan U937 soluja ihmisen 30 promonosyyttisestä solulinjasta määrään lxlO6 solua/ml ja solut kerätään talteen sentrifugoimalla. Solupel-letti, joka koostuu 1 x 109 solusta pestään fosfaatti-puskuroidulla suolaliuoksella ja jäädytetään tämän jälkeen lämpötilaan - 70°C kylmään homogenisaatiopus- 35 kuriin (20 mM Tris-HCl, pH 7,1 3 mM 2-merkaptoetanoli, 1 mM magnesium kloridia 0,1 mM etyleeniglykoli-bis-(β-aminoetyylieetteri)-N,N,N',N'-tetraetikkahappo (EGTA), 19 1 μΜ fenyylimetyylisulfonyylifluoridia (PMSF) ja 1 μg/ml leupeptina) myöhempää tai heti tapahtuvaa liuottamista varten. Solut homogenisoidaan 20 iskulla Doun-ce homogenisaattorissa ja supernatantti, joka sisältää 5 sytosolisen fraktion saadaan sentrifugoimalla. Supernatantti ladataan homogenisaatiopuskurilla. tasapino-tetulle Sephacryl S-200 kolonnille. Fosfodiesteraasi eluoidaan homogenisaatiopuskurilla nopeudella n. 0,5 ml/min ja fraktiosta määritetään fosfodiesteraasiakti-10 viteetti -/+ rolipram. Fraktiot, jotka sisältävät fos-fodiesteraasiaktiviteettia (rolipram herkkiä) yhdistetään ja tasataan (alikvotoidaan) myöhempää käyttöä varten.
Fosfodiesteraasi määritys tehdään Hill ja 15 Mitchellin esittämän menetelmän perusteella. Määritys tehdään kokonaistilavuudessa 100 μΐ, jossa on eri pitoisuus Celgeneyhdisteitä, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 5 mM magnesiumkloridia ja 1 μΜ cAMP, josta 1 % on 3H cAMP. Reaktiot inkuboidaan lämpötilassa 30°C 30 min ja lope-20 tetaan keittämällä 2 min. Fosfodiesteraasi IV sisältävän uutteen, jota käytetään tässä määrityksessä, määrä määritetään etukäteen niin, että reaktiot ovat lineaarisella alalla ja kuluttavat vähemmän kuin 15 % koko-naissubstraatista. Reaktion lopettamisen jälkeen näyt-25 teet jäähdytetään lämpötilassa 4°C ja tämän jälkeen ne käsitellään 10 μΐ 10 mg/ml käärmeen myrkkyä lämpötilassa 30°C 15 min. Käyttämätön substraatti poistetaan tämän jälkeen lisäämällä 200 μΐ kvaternääristä ammoni-umionivaihtohartsia (AG1-X8, Bio-Rad) 15 min aikana. 30 Näytteet lingotaan tämän jälkeen 3000 rpm:ssa 5 min ja 50 μΐ vesifaasista käytetään laskemiseen. Jokainen datapiste tehdään (kaksoiskappaleena) toistona ja aktiviteetti esitetään kontrollin prosenttina. Yhdisteen IC50 on siten määritetty vähintään kolmesta toisistaan 35 riippumattoman kokeen annosvastekäyrästä.
Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti esimerkeillä, jotka toimivat tämän keksinnön 20 luonteen esittäjänä, keksintöä ei rajata pelkästään edellä esitettyjä esimerkkejä koskevaksi vaan monet muunnokset ovat mahdollisia pysyttäessä patenttivaatimusten määrittämän keksinnöllisen ajatuksen puitteis-5 sa.
Esimerkki 1 3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi
Seosta, jossa on 3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-10 li)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propaanihappoa (15,0 g, 42.7 mmoolia) ja N,N'karbonyylidi-imidatsolia (7,27 g, 44.8 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (50 ml) typpihap-poatmosfäärissä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 h. Saatuun liuokseen lisätään hydroksyyliamiinihydroklo- 15 ridia (3,86 g, 55,5 mmoolia). Saatua suspensiota se koitetaan 18 h. Suspensioon lisätään vettä (150 ml) ja sekoittamista jatketaan 1 h. Suspensio suodatetaan, kiinteä aine, joka saadaan pestään vedellä (5 x 30 ml) ja eetterillä (2 x 20 ml) ja tämän jälkeen se kuiva-20 taan vakuumiuunissa yön yli (60°C, < 1 torr) , jolloin
saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli(-N-hydroksi- (1-oksoisoindolinyyli)propioniamidia valkoisena kiinteänä aineena (13,0 g, 82% saanto): smp, 167-168°C; 1H NMR
(DMSO-de) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) 2.81-2.86 (m, 25 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.96-4.04 (m, 2H, CH2) , 4.13 (d, J = 17.5 Hz, 1H, CHH) , 4.54 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH) , 5.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH) , 6.84-6.92 (m, 3H, Ar) , 7.43 -7.68 (m, 4H, Ar) , 8.83 (br.s, 1H, OH), 10.61 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.68, 30 35.04, 46.22, 51.20, 55.44, 63.73, 111.85, 112.19, 119.21, 122.78, 123.43, 127.83, 131.29, 131.85, 132.27, 141.67, 147.85, 148.42, 165.99, 166.82. Anal, laskettu C20H22N2O5: C, 64.85; H, 5.99; N, 7.56. Saatu: C, 64.73; H, 6.17; N, 7.36.
35 Samalla tavalla valmistetaan 3-(3-syklo- pentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyy-liftaali-imido)propioniamidia 2-(3-syklopentyylioksi- 21 4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imi-do)propaanihaposta (2,0 g, 4,7 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (842 mg, 5,19 mmoolia) ja hydroksyyli-amiinihydrokloridista (426 mg, 6,13 mmoolia) tetrahyd-5 rofuraanissa (10 ml). Tuotteena saadaan valkoinen kiinteä aine (1,34 g, 65% saanto): smp, 112,0-116,0°C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 1.56-1.87 (m, 8H, C5H8), 2.47 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 4.71-4.74 (m, 1H, OCH), 5.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H, 10 NCH), 6.88 (br s, 2H, Ar), 7.01 (br s, 1H, Ar), 7.61- 7.76 (m, 3H, Ar) , 8.79 (br s, 1H, OH), 10.59 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56, 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 131.60, 134.92, 15 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167.64, 167.75; Anal laskettu C24H26N2O6 1.2 H2O: C, 62.65; H, 6.22; N, 6.09. Saatu: C, 62.56; H, 6.12; N, 5.87.
Esimerkki 2 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-20 (4-metyyliftaali-imido)propioniamidi A. Seosta, jota sekoitetaan, ja jossa on 3-amino-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propaanihappoa (3,00 g, 12,5 mmoolia) ja 4-metyyliftaalihappoanhyd-ridiä (2,13 g, 12,5 mmoolia, 95%) etikkahapossa lämmi-25 tetään palautuslämpötilassa 18 h ajan. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan öljy. Saatua öljyä sekoitetaan etyyliasetaatilla (10 ml) , heksaanilla (10 ml) ja vedellä (30 ml) 30 min. Tuloksena saatu suspensio 30 suodatetaan. Kiinteä aine pestään vedellä (3 x 10 ml) ja heksaanilla (3 x 10 ml) ja kuivataan tämän jälkeen vakuumiuunissa yön yli (60°C, <1 torr), jolloin saadaan 3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(4-metyyliftaali-imido)propaanihappo valkoisena kiinteänä aineena (3,4 35 g, 71% saanto): smp, 134,0-136, 0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.47 (s, 3H, CH3) , 3.23 22 (dd, J = 6.7, 16.5 Hz, 1H, CHH) , 3.50 (dd, J = 9.2, 16.5 Hz, 1H, CHH), 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 6.9
Hz, 2H, CH2), 5.58 (dd, J = 6.7, 9.1 Hz, 1H, NCH) , 6.90-6.95 (m, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar), 7.61-7.76 5 (m, 3H, Ar), 12.4 (br s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 21.32, 36.09, 50.04, 55.45, 63.72, 111.79, 112.15, 119.29, 123.08, 123.58, 128.51, 131.35, 131.49, 134.95, 145.63, 147.75, 148.53, 167.67, 167.78, 171.72; Anal laskettu C21H21NO6: C, 65.79; H, 10 5.52; N, 3.65. Saatu: C, 65.46; H, 5.57; N, 3.31.
B. 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)propioniamidia valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3- (3-etoksi-4-metok-sifenyyli)-3-(4-metyyliftaali-imido)propaanihaposta 15 (2,40 g, 6,26 mmoolia), N,N'karbonyylidi-imidatsolista (1,12 g, 6,91 mmoolia) ja hydroksyyliamiini-hydrokloridista (530 mg, 7,62 mmoolia) tetrahydrofu-raanissa (8 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)-20 propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (2,19 g, 88% saanto): smp, 180,0-181,5°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.49 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 5.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH), 25 6.89 (br s, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar) , 7.61-7.74 (m, 3H, Ar), 8.78 (br s, 1H, OH), 10.57 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.67, 21.33, 34.31, 50.14, 55.45, 63.72, 111.75, 112.33, 119.61, 123.03, 123.52, 128.63, 131.32, 131.61, 134.88, 145.54, 147.67, 30 148.52, 166.02, 167.62, 167.73; Anal laskettu C21H22N2O6: C, 63.31; H, 5.57; N, 7.03. Saatu: C, 63.29; H, 5.69; N, 6.86.
Esimerkki 3 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyi)-N-35 hydroksi-3-ftaali-imidopropioniamidi A. Seosta, jossa on 3-amino-3-(3-syklopen-tyylioksi-4-metoksifenyyli)propaanihappoa (3,00 g, 23 10,8 mmoolia) ja natriumkarbonaattia (1,20 g, 11,3 mmoolia) aseetonitriilissä (30 ml) ja vedessä (30 ml), ja typpiatmosfäärissä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 min. Saatuun liuokseen lisätään N-etoksi-5 karbonyyliftaali-imidiä (2,36 g, 10,8 mmoolia). Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 h. Suurin osa liuotinta poistetaan tämän jälkeen vakuumissa. Liuokseen lisätään kloorivetyhappoa (6N) kunnes liuoksen pH on < 1, jolloin saadaan suspensio ja sekoitta-10 mistä jatketaan vielä 1 h. Suspensio suodatetaan, kiinteä aine pestään vedellä (2 x 10 ml) ja kuivataan tämän jälkeen vakuumiuunissa yön yli (60°C, < 1 torr), jolloin saadaan 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksife-nyyli)-3-ftaali-imidopropaanihappo valkoisena kiinteä-15 nä aineena (3,0 g, 68% saanto): smp, 168,0-169, 0°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 1.55-1.88 (m, 8H, C5H8) , 3.27 (dd, J = 6.9, 16.5 Hz, 1H, CHH) , 3.51 (dd, J = 8.9, 16.5 Hz, 1H, CHH), 3.71 (s, 3H, CH3) , 4.71-4.75 (m, 1H, CH) , 5.61 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.95 (m, 2H, 20 Ar) , 7.03 (br s, 1H, Ar), 7.81-7.91 (m, 4H, Ar), 12.4 (br s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 23.51, 32.14, 32.17, 36.07, 50.08, 55.52, 79.57, 112.15, 113.97, 119.39, 123.17, 131.09, 131.19, 134.66, 146.77, 149.16, 167.67, 171.72; Anal laskettu C23H23NO6: C, 25 67.47; H, 5.66; N, 3.42. Saatu: C, 67.21; H, 5.46; N, 3.45.
B. 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-syklopentyyli-30 oksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaali-imidopropaanihaposta (1,50 g, 3,67 mmoolia), N,N'-karbonyylidi-imidat-solista (653 mg, 4,03 mmoolia) ja hydroksyyliamiini-hydrokloridista (308 mg, 4,43 mmoolia) tetrahydrofu-raanissa (5 ml), jolloin saadaan 3-(3-syklopentyyli-35 oksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopro- pioniamidia, valkoisena kiinteänä aineena (1,45 g, 93% saanto): smp, 169,0-171, 0°C; 3H NMR (DMSO-d6) δ 1.54- 24 1.85 (m, 8H, C5H8) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.69 (s, 3H, CH3), 4.70-4.72 (m, 1H, CH) , 5.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH) , 6.87 (br s, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar), 7.79-7.87 (m, 4H, Ar), 8.78 (br s, 1H, OH), 10.58 5 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 23.51, 32.17, 34.23, 50.19, 55.53, 79.57, 112.08, 114.16, 119.69, 123.11, 131.16, 131.20, 134.59, 146.73, 149.17, 166.01, 167.63; Anal laskettu C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Saatu: C, 64.73; H, 5.60; N, 6.53.
10 Esimerkki 4 N-hydroksi-N-metyyli-3-(3-etoksi-4-metoksife-nyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi N-hydroksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisiindolinyyli)propioniamidia valmistetaan esi-15 merkin 1 menetelmän mukaisesti 3- (3-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propaanihaposta (1,0 g, 2,8 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (500 mg, 3,1 mmoolia) ja N-metyylihydroksyyliamiinihydroklo-ridista (300 mg, 3,5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 20 ml), jolloin saadaan N-hydroksi-N-metyyli-3-(3-etoksi- 4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (650 mg, 61% saanto): smp, 122,0-124,5°C; 3Η NMR (CDC13) δ 1.43 (t, J = 7.0
Hz, 3H, CH3), 3.14 (s, 3H, NCH3) , 3.37-3.48 (m, 2H, 25 CH2), 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.11 (d, J = 17.2 Hz, NCHH), 4.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H, NCHH), 5.95 (dd, J = 6.5, 10.9 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.97 (m, 3H, Ar), 7.34-7.55 (m, 3H, Ar) , 7.81 (d, J = 7.1
Hz, 1H, Ar), 9.44 (br s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 30 14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42, 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00, 170.17; Anal Laskettu C21H24N2O5: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Saatu: C, 65.56; H, 6.26; N, 7.09.
35 Esimerkki 5 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)propioniamidi 25 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)propioniamidia valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-5 metyyliftaali-imido)propaanihaposta (2,0 g, 4,7 mmoo- lia) , karbonyylidi-imidatsolista (842 mg, 5,19 mmoo-lia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridista (4,26 mg, 6,13 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-10 hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (1,34 g, 65% saanto): smp, 112,0-116, 0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.56-1.87 (m, 8H, C5H8), 2.47 (s, 3H, CH3), 3.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 4.71-4.74 (m, 1H, OCH) , 5.65 15 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.88 (br s, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar), 7.61-7.76 (m, 3H, Ar), 8.79 (br s, 1H, OH), 10.59 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56, 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 20 131.60, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167.64, 167.75/ Anal laskettu C24H26N2O6 1.2 H20: C, 62.65; H, 6.22/ N, 6.09. Saatu: C, 62.56/ H, 6.12/ N, 5.87.
Esimerkki 6 25 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3- (1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[f]isoindol-2-yyli)-propioniamidi A. 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1,3-diokso-2,3-di-hydro-lH-bentso[f]isoindol-2-yyli)propaanihappo val-30 mistetaan esimerkin 2A mukaisesti 3-amino-3-(3-etoksi- 4-metoksifenyyli)propaanihaposta (3,00 g, 12,5 mmoolia), 2,3-naftaleenidikarboksyylianhydridista (2,59 g, 12,5 mmoolia) etikkahapossa (20 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1,3-diokso-2,3-dihyd-35 ro-lH-bentso[f]isoindoli-2-yyli)propaanihappo kellertävänä kiinteänä aineena (4,9 g, 93% saanto): smp, 193, 0-194,0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 26 3H, CH3) , 3.34 (dd, J = 7.1, 16 Hz, 1H, CHH) , 3.57 (dd, J = 8.9, 16 Hz, 1H, CHH), 3.74 (s, 3H, C H3) , 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.71 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H, NCH) , 6.91-6.98 (m, 2H, Ar) , 7.09 (br s, 1H, Ar) , 5 7.74-7.78 (m, 2H, Ar), 8.23-8.27 (m, 2H, Ar), 8.50 (br s, 2H, Ar) , 12.5 (br s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.62, 36.03, 50.28, 55.43, 63.71, 111.79, 112.28, 119.45, 124.55, 126.87, 129.27, 130.24, 131.24, 135.03, 147.74, 148.57, 167.29, 171.75; Anal laskettu 10 C24H21NO6: C, 68.73; H, 5.05; N, 3.34. Saatu: C, 68.59; H, 5.25; N, 3.17.
B. 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[f]-isoindol-2-yyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän 15 mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1,3-diok-so-2,3-dihydro-lH-bentso[f]isoindol-2-yyli)propaaniha-posta (2,00 g, 4,77 mmoolia), N,N'-karbonyylidi-imidatsolista (889 mg, 5,48 mmoolia) ja hydroksyyli-amiinihydrokloridista (419 mg, 6,03 mmoolia) tetrahyd-20 rofuraanissa (8 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-me-toksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[f]isoindol-2-yyli)propioniamidi kellertävänä kiinteänä aineena (1,6 g, 77% saanto): smp, 197,0- 199, 0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H, 25 CH3), 3.11-3.28 (m, 2H, CH2) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-7.09 (m, 2H, Ar) , 7.10 (br s, 1H, Ar) , 7.74-7.78 (m, 2H, Ar), 8.23-8.27 (m, 2H, Ar), 8.49 (br s, 1H, Ar), 8.85 (br s, 1H, OH), 10.66 (br s, 1H, NH); 30 13C NMR (DMSO-de) δ 14.69, 34.27, 50.42, 55.45, 63.73, 111.73, 112.45, 119.82, 124.50, 127.04, 129.28, 130.26, 131.20, 135.05, 147.69, 148.58, 166.07, 167.30; Anal laskettu C24H22N2O6: C, 66.35; H, 5.10; N, 6.45. Saatu: C, 66.22; H, 5.24; N, 6.08.
35 Esimerkki 7 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-metoksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi 27
Seosta, jossa on 3-(3-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propaanihappoa (500 mg, 1,41 mmoolia) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolia (250 mg, 1,54 mmoolia) metyleenikloridissa (30 ml) ja 5 typpiatmosfäärissä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 min. Liuokseen lisätään O-metyylihydroksyyli-amiinikloridia (175 mg, 2,09 mmoolia), jonka jälkeen lisätään 1-metyylipiperidiiniä (0,26 ml, 2,14 mmoolia). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 h ja 10 lämmitetään tämän jälkeen palautuslämpötilassa 14 h. Jäähdytetty reaktioseos pestään kloorivetyhapolla (1 N, 25 ml), tyydytetään natriumbikarbonaatilla (25 ml), suolavedellä (25 ml) ja kuivataan tämän jälkeen natriumkarbonaatilla ja natriumsulfaatilla. Liuotin poiste-15 taan vakuumissa jolloin saadaan kiinteä aine, jota sekoitetaan 30 min eetterillä (10 ml) . Suspensio suodatetaan ja kiinteä aine pestään eetterillä (2 x 10 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenytyli)-N-metoksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valkoi-20 sena kiinteänä aineena (360 mg, 67% saanto): smp, 138,0-139, 5°C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.95 (dd, J = 4.6, 14.5 Hz, 1H, CHH) , 3.53 (dd, J = 11.2, 14.5 Hz, 1H, CHH), 3.62 (s, 3H, CH3) , 3.84 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.23 25 (d, J = 17.1 Hz, 1H, NCHH) , 4.46 (d, J = 17 Hz, 1H, NCHH), 5.49 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.78-6.99 (m, 3H, Ar,), 7.27-7.51 (m, 3H, Ar), 7.78 (dd, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 10.08 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.66, 37.52, 49.48, 54.94, 5.91, 64.01, 64.41, 30 111.37, 112.12, 119.26, 122.75, 123.54, 128.04, 131.38, 131.68, 132.58, 141.44, 148.56, 149.15, 167.81, 169.47. Anal, laskettu C21H24N2O5: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Saatu: C, 65.23; H, 6.52; N, 6.88.
Esimerkki 8 35 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy- li)-3-ftaali-imidopropioniamidi 28 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-li)-3-ftaali-imidopropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaali-imidopropaanihaposta (869 mg, 2,36 mmoolia), 5 N,N'-karbonyylidi-imidatsolista (410 mg, 2,53 mmoolia) ja O-bentsyylihydroksyyliamiinihydrokloridista (444 mg, 2,78 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (6 ml), jolloin saadaan N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaali-imidopropioniamidi valkoisena kiinteänä ai-10 neena (1,05 g, 94% saanto): smp, 165, 0-166, 0°C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 2.95 (dd, J = 5.8, 14.0 Hz, 1H, CHH) , 3.49 (t, J = 12.1 Hz, 1H, CHH) , 3.83 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.77 (br s, 2H, PhCH2) , 5.83 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 15 1H, NCH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.06-7.09 (m, 2H, Ar), 7.25-7.85 (m, 5H, Ar), 7.66-7.71 & 7.74-7.79 (2ms, 4H, Ar) , 8.34 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.68, 35.66, 51.54, 55.88, 64.34, 78.13, 111.32, 12.52, 120.08, 123.29, 128.52, 128.67, 129.06, 131.26, 20 131.76, 133.98, 134.98, 148.31, 149.15, 167.38, 168.26. Anal. Laskettu C27H26N206 : C, 68.34; H, 5.52; N, 5.90. Saatu: C, 68.36; H, 5.47; N, 5.74.
Esimerkki 9 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-25 li)-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-li)-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metok-sifenyyli)-3-(3-nitroftaali-imido)propaanihaposta 30 (1,30 g, 3,14 mmoolia), N,N'-karbonyylidi-imidat
solista (533 mg, 3,28 mmoolia) ja O-bentsyyli-hydroksyyliamiinihydrokloridista (550 mg, 3,45 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(3-nit-35 roftaali-imido)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (1,4 g, 86% saanto): smp, 137,0-139,0°C; ΧΗ NMR
(DMSO-de) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 3.05-3.16 29 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH2), 4.64 (s, 2H, PhCH2) , 5.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.87-7.02 (m, 3H, Ar) , 7.23-7.41 (m, 5H, Ar) , 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar) , 8.48 (s, 1H, Ar) , 8.62 5 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H, Ar) , 11.24 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) δ 14.64, 34.17, 50.76, 55.45, 63.71, 76.67, 111.68, 112.37, 118.02, 119.76, 124.70, 128.16, 128.62, 129.75, 130.42, 132.52, 135.74, 135.79, 147.73, 148.69, 151.50, 165.73, 165.99, 166.17. Anal.
10 laskettu C27H25N3O8: C, 62.42/ H, 4.85; N, 8.09. Saatu: C, 62.34/ H, 4.71; N, 8.05.
Esimerkki 10 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-li)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi 15 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy- li)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-me-toksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propaanihaposta (1,78 g, 5,00 mmoolia), N,N'-karbonyylidi-imidatso-20 lista (850 mg, 5,24 mmoolia) ja O-bentsyylihydrok- syyliamiinihydrokloridista (940 mg, 5,89 mmoolia) tet-rahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan N-bentsyy-lioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli(-3-(1-oksoisoindolinyyli) propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena 25 (1,73 g, 75% saanto): smp, 132,0-133,0°C; λΕ NMR (DMSO- de) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.83 (d, J = 7.8
Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.93-4.02 (m, 2H, CH2), 4.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH) , 4.51 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH), 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H, PhCHH) , 30 4.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H, PhCHH), 5.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.93 (m, 3H, Ar), 7.21-7.29 & 7.45-7.59 (m, 8H, Ar) , 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar) , 11.17 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) δ 14.66, 35.08, 46.18, 51.29, 55.43, 63.71, 76.69, 111.82, 112.11, 119.25, 35 122.82, 123.44, 127.85, 128.17, 128.75, 131.31, 131.61, 132.17, 135.86, 141.68, 147.88, 148.45, 30 166.26, 166.88. Anal, laskettu C27H28N2O5: C, 70.42/ H, 6.13; N, 6.08. Saatu: C, 70.31/ H, 6.07/ N, 5.88.
Esimerkki 11 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-5 ftaali-imidopropioniamidi 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopropioniamidi, valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaali-imi-dopropaanihaposta (l,00g, 2,71 mmoolia), N,N'-karbo- 10 nyylidi-imidatsolista (461 mg, 2,48 mmoolia) ja hyd- roksyyliamiinihydrokloridista (208 mg, 299 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (6 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopro-pioniamidia valkoisena kiinteänä aineena (800 mg, 77% 15 saanto): smp, 163, 0-165, 0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.90 (br s, 2H, Ar) , 7.02 (br s, 1H, Ar) , 7.86 (br s, 4H, Ar) , 8.79 (br s, 20 1H, OH), 10.59 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.67, 34.22, 50.18, 55.44, 63.71, 111.73, 112.36, 119.65, 123.11, 131.18, 131.21, 134.56, 147.67, 148.53, 165.97, 167.61. Anal, laskettu C2oH2oN206: C, 62.49; H, 5.24/ N, 7.29. Saatu: C, 62.43; H, 5.04; N, 25 7.20.
Esimerkki 12 N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifeenyyli)-3-ftaali-imidopropioniamidi N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifeenyyli)-3-ftaa-30 li-imidopropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-ftaali-imidopropaanihaposta (1,82 g, 5,12 mmoolia), N,N'- karbonyylidi-imidatsolista (870 mg, 5,39 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridista (391 mg, 5,63 mmoo-35 lia) tetrahydrofuraanissa (8 ml), jolloin saadaan N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifeenyyli)-3-ftaali-imidopropioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (1,52 g, 80% 31 saanto): smp, 186, 5-188,0°C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 3.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3) , 3.74 (s, 3H, OCH3), 5.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.91-6.92 (m, 2H, Ar) , 7.03 (br s, 1H, Ar), 7.85 (br s, 4H, Ar) , 5 8.82 (s, 1H, OH), 10.62 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dg) δ 34.33, 50.25, 55.52, 111.27, 111.67, 119.65, 123.17, 131.26, 134.63, 148.41, 148.56, 166.07, 167.69. Anal, laskettu Ci9Hi8N206: C, 61.62/ H, 4.90/ N, 7.56. Saatu: C, 61.29/ H, 4.72/ N, 7.47.
10 Esimerkki 13 3- (3-etoksi-4-metoksifeenyyli)-N-hydroksi-3-(3-nitrottaali-imido)propioniamidi 3-(3-etoksi-4-metoksifeenyyli)-N-hydroksi-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esi-15 merkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-3-3-nitroftaali-imido)propaanihaposta (3, 64 g, 8,66 mmoolia), N,N'-karbonyylidi-imidatsolista (1,50 g, 9,25 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklori-dista (672 mg, 9,67 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 20 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifeenyyli)-N-hydroksi-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (2,92 g, 77% saanto): smp, 162,5-163,5°C/ XH NMR (DMSO-dg) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.02 (dd, J = 7.5, 14.8 Hz, 1H, CHH) , 3.17 25 (dd, J = 8.3, 14.8 Hz, 1H, CHH), 3.72 (s, 3H, CH3) , 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.96 (m, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar) , 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H,
Ar) , 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 8.82 (s, 1H, OH), 30 10.62 (br s, 1H, NH) / 13C NMR (DMSO-dg) δ 14.66, 33.92, 50.59, 55.46, 63.74, 111.69, 112.59, 119.89, 122.48, 126.91, 128.43, 130.42, 133.13, 136.35, 144.33, 147.67, 148.67, 162.99, 165.70, 165.87. Anal, laskettu C20H19N3O8 + 0.4 moolia etyyliasetaattia: C, 55.83/ H, 35 4.86/ N, 8.96. Saatu: C, 55.86/ H, 4.94/ N, 8.73.
Esimerkki 14 32 N-hydroksi-3-{3-(2-propoksi)-4-metoksifenyy-li}-3-ftaali-imidopropioniamidi N-hydroksi-3-{3-(2-propoksi)-4-metoksifenyy-li}-3-ftaali-imidopropioniamidi valmistetaan esimerkin 5 1 menetelmän mukaisesti 3-{3-(2-propoksi)-4-metoksife- nyyli}-3-ftaali-imidopropaanihaposta (2,0 g, 5,2 mmoo-lia) , karbonyylidi-imidatsolista (1,02 g, 6,29 mmoo-lia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridista (481 mg, 6,92 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 10 N-hydroksi-3-{3-(2-propoksi)-4-metoksifenyyli}-3-ftaa-li-imidopropioniamidia valkoisena kiinteänä aineena (1,42 g, 68% saanto): smp, 119,0-121,0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3) , 1.243 (d, J = 6.0
Hz, 3H, CH3), 3.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 15 3H, CH3), 4.45-4.51 (m, 1H, CH) , 5.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH) , 6.91 (br s, 2H, Ar) , 7.05 (br s, 1H, Ar) , 7.84-7.86 (m, 4H, Ar), 8.79 (br s, 1H, OH), 10.60 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.80, 21.88, 34.19, 50.13, 55.49, 70.44, 112.18, 114.97, 120.12, 123.11, 131.13, 20 131.21, 134.59, 146.37, 149.51, 165.99, 167.62/ Anal laskettu C21H22N2O6 0.9 H20: C, 60.83; H, 5.79/ N, 6.76. Saatu: C, 60.83; H, 5.73; N, 6.56; H20, 4.02.
Esimerkki 15 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(3,6-difluo-25 roftaali-imido)-N-hydroksipropioniamidi 3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(3, 6-difluo-roftaali-imido)-N-hydroksipropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-me-toksifenyyli)-3-(3,6-difluoroftaali-imido)propaaniha-30 posta (580 mg, 1,43 mmoolia), karbonyylidi-imidatso lista (255 mg, 1,57 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihyd-rokloridista (120 mg, 1,73 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metok-sifenyyli)-3-(3,6-difluoroftaali-imido)-N-hydroksipro-35 pioniamidia valkoisena kiinteänä aineena (340 mg, 57% saanto): smp, 171,0-172,0°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.03 (dd, J = 7.9, 14.8 Hz, 33 1H, CHH) , 3.16 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, 1H, CHH) , 3.71 (s, 3H, CH3), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.878-6.95 (m, 2H, Ar) , 6.99 (br s, 1H, Ar), 7.74 (t, J h-f = 5.8 Hz, 2H, Ar) , 8.81 (br 5 s, 1H, OH), 10.61 (br s, 1H, NH) / 13C NMR (DMSO-dg) δ 14.64, 33.88, 50.29, 55.44, 63.71, 111.64, 112.44, 118.02 (t, J c-f = 9.2 Hz), 119.77, 125.47 (t, J c-f = 15 Hz), 130.42, 147.65, 148.59, 152.93 (dd, J C-f = 4.2, 261 Hz), 163.49, 165.84/ Anal laskettu 10 C20H18N2O6F2: C, 57.14/ H, 4.32/ N, 6.66. Saatu: C, 56.93/ H, 4.37/ N, 6.31.
Esimerkki 16 3-(4-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metok-sifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi 15 Seosta, jossa N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-3-(4-nitroftaali-imido)propioniamidia (2,3 g, 4,42 mmoolia) ja Pd(OH)2/C (600 mg) etyyliase-taatti/metanoli/tetrahydrofuraanissa (150 ml kutakin) ravistetaan vetyatmosfäärissä. 24 h jälkeen suspensio 20 suodatetaan Celite tyynyn läpi ja pestään tämän jälkeen metanolilla (30 ml) ja metyleenikloridilla (30 ml). Suodos väkevöidään vakuumissa jolloin saadaan öljy. Öljyä sekoitetaan etyyliasetaatilla (10 ml), jolloin saadaan 3-(4-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-me-25 toksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (1,8 g, 100% saanto): smp, 193,0- 195,0°C/ ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.57 (t, J = 7.9 Hz, 30 1H, NCH), 6.47 (br s, 2H, NH2) , 6.77 (dd, J = 2.0, 8.3
Hz, 1H, Ar) , 6.83-6.88 (m, 3H, Ar) , 6.99 (br s, 1H,
Ar), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 8.78 (br s, 1H, OH), 10.55 (1H, NH) / 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.69, 34.51, 49.75, 55.45, 63.73, 106.82, 111.74, 112.38, 116.32, 35 116.73, 119.60, 124.89, 131.85, 134.18, 147.62, 148.42, 155.00, 166.111, 167.70, 168.00/ Anal laskettu 34 C20H21N3O6: C, 60.14; H, 5.30; N, 10.52. Saatu: C, 60.00; H, 5.34; N, 10.30.
Esimerkki 17 N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-ok-5 soisoindolinyyli)propioniamidi N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-ok-soisoindolinyyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propaanihaposta (5,00 g, 14,7 mmoo-10 Ira), karbonyylidi-imidatsolista (2,49 g, 15,4 mmoo-lia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridista (1,30 g, 19,1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml), jolloin saadaan N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-oksoisoin-dolinyyli)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena 15 (4,1 g, 79% saanto): smp, 188,5-189, 5°C; 3Η NMR (DMSO- dG) δ 2.82-2.87 (m, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.74
(s, 3H, CH3), 4.15 (d, J = 17.5 Hz, NCHH) , 4.63 (d, J
= 17.5 Hz, 1H, NCHH), 5.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH) , 6.85-6.93 (m, 3H, Ar), 7.45-7.69 (m, 4H, Ar), 8.83 (br 20 s, 1H, OH), 10.60 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 35.11, 46.26, 51.25, 55.50, 111.09, 111.76, 119.19, 122.79, 123.43, 127.84, 131.29, 131.91, 132.27, 141.68, 148.27, 148.69, 166.03, 166.84; Anal laskettu C19H20N2O5: C, 64.04; H, 5.66; N, 7.86. Saatu: C, 64.08; 25 H, 5.55; N, 7.86.
Esimerkki 18 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-30 hydroksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3- (3- syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli) propaanihaposta (1,00 g, 2,53 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (430 mg, 2,66 mmoolia) ja hyd-35 roksyyliamiinihydrokloridista (230 mg, 3,29 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saadaan 3 —(3 — syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1- 35
oksoisoindolinyyli)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (950 mg, 91% saanto): smp, 183,0-184,5°C; XH
NMR (DMSO-d6) 5 1.54-1.82 (m, 8H, C5H8) , 2.82-2.86 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3) , 4.13 (d, J = 17.5 Hz, 5 NCHH) , 4.55 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH) , 4.73 (m, 1H, CH) , 5.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H, NCH), 6.85-6.93 (m, 3H,
Ar) , 7.47-7.70 (m, 4H, Ar), 8.84 (br s, 1H, OH), 10.60 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 23.50, 32.11, 32.18, 46.20, 51.17, 55.53, 79.52, 112.21, 114.00, 119.14, 10 122.78, 123.43, 127.85, 131.31, 131.86, 132.27, 141.65, 146.87, 149.07, 166.04, 166.91; Anal laskettu C23H26N2O5 0.7 H20: C, 65.30; H, 6.53; N, 6.62. Saatu: C, 65.59; H, 6.38; N, 6.65; H20, 2.94.
Esimerkki 19 15 N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy- li)-3-(4-nitroftaali-imido)propioniamidi N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyy-li)-3-(4-nitroftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-me-20 toksifenyyli)-3-(4-nitroftaali-imido)propaanihaposta (2,84 g, 6,85 mmoolia) , karbonyylidi-imidatsolista (1,22 g, 7,52 mmoolia) ja O-bentsyylihydroksyyli-amiinihydrokloridi (1,32 g, 8,27 mmoolia) tetrahydro-furaanissa (15 ml), jolloin saadaan N-bentsyylioksi-3-25 (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(4-nitroftaali-imido)- propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (2,1 g, 59% saanto): smp, 159, 0-161, 0°C; ΧΗ NMR (DMSO-dö) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.03 (dd, J = 7.7, 14.8 Hz, 1H, CHH) , 3.15 (dd, J = 8.0, 14.9 Hz, 1H, CHH) , 3.72 30 (s, 3H, CH3), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.64 (s, 2H, PhCH2) , 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.95 (m, 2H, Ar) , 6.99 (br s, 1H, Ar) , 7.23-7.41 (m, 5H,
Ar) , 8.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.14-8.18 (m, 1H,
Ar) , 8.26-8.31 (m, 1H, Ar) , 11.24 (br s, 1H, NH) ; 13C
35 NMR (DMSO-dg) δ 14.66, 34.09, 50.62, 55.46, 63.72, 76.69, 111.86, 112.46, 119.83, 122.47, 126.94, 128.18, 128.67, 130.28, 133.08, 135.79, 136.38, 144.36, 36 147.69, 148.68, 162.99, 165.69, 166.18. Anal, laskettu C27H25N3O8: C, 62.42; H, 4.85; N, 8.09. Saatu: C, 62.12; H, 4.92; N, 7.82.
Esimerkki 20 5 3-(3-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metok- sifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi
Seosta, jossa on N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi- 4-metoksifenyyli)-3-(nitroftaali-imido)propioniamidia (1,32 g, 2,54 mmoolia) ja 10% Pd/C(230 mg) etyyliase-10 taatti/metanolissa (150 ml kutakin) ravistetaan 50 60 psin H2~atmosfäärissä. 3 päivän jälkeen suspensio suodatetaan Celite tyynyn läpi ja tyyny pestään me- tanolilla (75 ml) ja metyleenikloridilla (75 ml). Suo-dos väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan öljy. Öljy 15 sekoitetaan eetterillä (20 ml), jolloin saadaan 3-(3-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (650 mg, 64% saanto): smp, 143,0-145,0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.16 (d, J = 7.8 20 Hz, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3) , 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.55 (br s, 2H, NH2), 6.98-7.08 (m, 5H, Ar) , 7.47-7.53 (m, 1H,
Ar) , 8.88 (br s, 1H, OH), 10.66 (1H, NH) ; 13C NMR
(DMSO-de) δ 14.70, 34.37, 49.65, 55.47, 63.75, 108.64, 25 110.68, 111.77, 112.39, 119.61, 121.40, 131.69, 132.03, 135.19, 146.48, 147.65, 148.47, 166.14, 167.81, 169.18; Anal laskettu C20H21N3O6: C, 60.14; H, 5.30; N, 10.52. Saatu: C, 59.76; H, 5.21; N, 10.30. Esimerkki 21 30 N-hydroksi-N-metyl-3-(3-etoksi-4-metoksife- nyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi N-hydroksi-N-metyl-3-(3-etoksi-4-metoksife-nyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-35 metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propaanihapos-ta (1,0 g, 2,8 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (500 mg, 3,1 mmoolia) ja N-metyylihydroksyyli- 37 amiinihydrokloridista (300 mg, 3,5 mmoolia) tetrahyd-rofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan N-hydroksi-N-metyl-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindo-linyyli)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena
5 (650 mg, 61% saanto): smp, 122,0-124,5°C; 1H NMR
(CDC13) δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.14 (s, 3H, NCH3), 3.37-3.48 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.11 (d, J = 17.2 Hz, NCHH), 4.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H, NCHH), 5.95 (dd, J = 6.5, 10 10.9 Hz, 1H, NCH) , 6.83-6.97 (m, 3H, Ar) , 7.34-7.55 (m, 3H, Ar), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 9.44 (br s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42, 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 15 148.65, 149.18, 170.00, 170.17; Anal laskettu C21H24N2O5: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Saatu: C, 65.56; H, 6.26; N, 7.09.
Esimerkki 22 20 N-hydroksi-3-(3-(1-metyyli)etoksi-4-metoksi- fenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi N-hydroksi-3-(3-(1-metyyli)etoksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-(1-25 metyyli)etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindoli- nyyli)propaanihaposta (500 mg, 1,35 mmoolia), karbo-nyylidi-imidatsolista (230 mg, 1,42 mmoolia) ja hyd-roksyyliamiinihydrokloridista (120 mg, 1,75 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saadaan N-30 hydroksi-3-(3-(1-metyyli)etoksi-4-metoksifenyyli)-3- (1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (4,1 g, 79% saanto): smp, 173,0-174,0°C; 3Η NMR (DMSO-de) δ 1.19 (d, J = 8.2 Hz, 3H, CH3) , 1.23 (d, J = 8.2 Hz, 3H, CH3), 2.82-2.85 (m, 2H, CH2) , 3.71 35 (s, 3H, CH3), 4.11 (d, J = 17.5 Hz, NCHH), 4.46-4.58 (m, 2H, CH, NCHH), 5.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H, NCH), 6.86-6.93 (m, 3H, Ar), 7.47-7.69 (m, 4H, Ar), 8.83 (br 38 s, 1H, OH), 10.60 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.99, 22.09, 35.17, 46.41, 51.35, 55.67, 70.61, 112.48, 115.08, 119.79, 122.97, 123.62, 178.05, 131.51, 132.04, 132.45, 141.83, 146.71, 149.63, 166.23, 5 167.07/ Anal laskettu C2iH24N205: C, 65.61; H, 6.29/ N, 7.29. Saatu: C, 60.58; H, 6.18; N, 6.47.
Esimerkki 23 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-hydroksittaali-imido)propioniamidi 10 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3- (3-hydroksiftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-me-toksifenyyli)-3-(3-hydroksiftaali-imido)propaanihapos-ta (0,70 g, 1,8 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista 15 (690 mg, 4,25 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklori- dista (380 mg, 5,47 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-hydroksiftaali-imido)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (580 mg, 80% saanto) : smp, 20 209, 0-210,0°C; 3Η NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J = 7.9
Hz, 1H, NCH) , 6.88 (br s, 2H, Ar) , 6.99 (br s, 1H,
Ar) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 7.22 (d, J = 7.1 25 Hz, 1H, Ar) , 7.58 (dd, J = 7.4, 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.88 (br s, 1H, OH), 10.58 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 24.73, 44.31, 59.77, 65.49, 73.77, 121.76, 122.40, 123.84, 124.29, 129.66, 133.41, 141.53, 143.24, 146.04, 157.66, 158.49, 165.49, 176.14, 176.39, 30 177.51; Anal laskettu C2oH20N207 : C, 60.00; H, 5.03; N, 7.00. Saatu: C, 59.99; H, 5.08; N, 7.03.
Esimerkki 24 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-hydroksiftaali-imido)propioniamidi 35 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3- (4-hydroksiftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3- (3-etoksi-4-metok- 39 sifenyyli)-3-(4-hydroksiftaali-imido)propaanihaposta (4,0 g, 10,4 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (2,02 g, 12,46 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklo-ridista (1,13 g, 16,3 mmoolia) tetrahydrofuraanissa 5 (20 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyy- li)-N-hydroksi-3-(4-hydroksiftaali-imido)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (1,8 g, 44% saanto): smp, 143,5-146, 0°C; 3Η NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, 10 CH3), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J = 7.9
Hz, 1H, NCH) , 6.89 (br s, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar) , 7.09-7.12 (m, 2H, Ar) , 7.66-7.69 (m, 1H, Ar) , 8.88 (br s, 1H, OH), 10.59 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) δ 24.71, 44.39, 60.08, 65.47, 73.75, 119.72, 15 121.76, 122.36, 129.66, 130.53, 131.37, 135.32, 141.49, 144.08, 157.68, 158.51, 173.43, 176.09, 177.49; Anal laskettu C2oH2oN207 + 0,35 H20: C, 59.07; H, 5.13; N, 6.89. Saatu: C, 58.84; H, 5.05; N, 7.26. Esimerkki 25 20 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3- (3-metyyliftaali-imido)propioniamidi 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-metyyliftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metoksi-25 fenyyli)-3-(3-metyyliftaali-imido)propaanihaposta (1,50 g, 3,91 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (698 mg, 4,30 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklori-dista (330 mg, 4,75 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-30 hydroksi-3-(3-metyyliftaali-imido)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (1,4 g, 90% saanto): smp, 165, 0-166, 5°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.61 (s, 3H, CH3) , 3.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 35 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.90 (m, 2H, Ar), 7.02 (br s, 1H, Ar) , 7.57-7.69 (m, 3H, Ar) , 8.80 (br s, 1H, OH), 10.59 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 40 14.71, 16.99, 34.21, 49.95, 55.45, 63.73, 111.72, 112.38, 119.70, 120.76, 127.79, 131.27, 131.67, 134.06, 136.66, 137.29, 147.65, 148.51, 166.06, 167.55, 168.31; Anal laskettu C21H22N2O6 + H20: C, 5 60.57; H, 5.81; N, 6.73. Saatu: C, 60.83; H, 5.72; N, 6.53.
Esimerkki 26 3-(3-aseetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi 10 3-(3-aseetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-aseetoamidoftaali-imido) -3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propaaniha-posta (2,0 g, 4,7 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista 15 (1,14 g, 7,03 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklori- dista (651 mg, 9,37 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 3-(3-aseetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (1,0 g, 48% saanto): smp, 20 117, 0-119, 0°C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.95 (m, 2H, Ar), 6.99 (br s, 1H, Ar) , 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H, Ar) , 25 7.77 (t, J = 7.45 Hz, 1H, Ar), 8.41-8.47 (m, 1H, Ar), 8.80 (br s, 1H, OH), 9.71 (s, 1H, NH) , 10.59 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 24.69, 34.20, 44.09, 60.04, 65.48, 73.79, 121.78, 122.43, 126.69, 127.97, 129.64, 135.83, 141.00, 141.44, 145.75,146.38, 157.70, 30 158.59, 175.97, 177.13, 178.19, 179.22; Anal laskettu C22H23N307 + 0.3 H20: C, 59.14; H, 5.32; N, 9.40. Saatu: C, 59.32; H, 5.33; N, 9.02.
Esimerkki 27 3-(4-aseetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-35 metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi 3-(4-aseetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi valmistetaan 41 esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(4-aseetoamido-ftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propaaniha-posta (2,0 g, 4,7 mmoolia) , karbonyylidi-imidatsolista (836 mg, 5,16 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklori-5 dista (391 mg, 5,63 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml), jolloin saadaan 3-(4-aseetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (0,9 g, 43% saanto): smp, 138,0-140,0°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 10 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.89 (br s, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H, Ar) , 7.77-7.86 (m, 2H, Ar) , 8.17 (br s, 1H, Ar) , 8.80 (br s, 1H, OH), 10.58 (br s, 2H, 15 2NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.69, 24.18, 34.27, 50.15, 55.43, 63.69, 111.68, 112.26, 112.46, 119.63, 123.11, 124.37, 124.79, 131.26, 132.76, 114.87, 147.65, 148.48, 165.98, 167.26, 169.22/ Anal laskettu C22H23N3O7: C, 59.86; H, 5.25/ N, 9.52. Saatu: C, 59.49; 20 H, 5.24; N, 9.40.
Esimerkki 28 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[e]isoindol-2'-yyli)propioniamidi 25 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3- (1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[e]isoindol-2'-yyli)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1,3-diok-so-2,3-dihydro-lH-bentso[e]isoindol-2'-yyli)propaani-30 haposta (1,50 g, 3,57 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (609 mg, 3,76 mmoolia) ja hydroksyyliamiini-hydrokloridista (287 mg, 4,13 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-35 ΙΗ-bentso[e]isoindol-2'-yyli)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (1,14 g, 74% saanto): smp, 160,0°C; ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.15 42
(d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 5.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH) , 6.88-7.07 (m, 3H, Ar), 7.71-7.88 (m, 3H, Ar) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 5 8.78 (m, 2H, OH, Ar) , 10.62 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR
(DMSO-de) δ 14.70, 34.40, 50.12, 55.44, 63.72, 111.72, 112.36, 118.39, 119.68, 122.79, 126.22, 127.09, 128.84, 129.16, 129.88, 130.75, 131.30, 135.48, 136.18, 147.70, 148.51, 168.09, 168.13, 168.89; Anal 10 laskettu C24H22N2O6 + 0.4 H20: C, 65.27; H, 5.20; N, 6.34. Saatu: C, 65.30; H, 5.17; N, 6.46.
Esimerkki 29 3-(4-tert-butyyliftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi 15 3-(4-tert-butyyliftaali-imido)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(4-tert-butyyli-ftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propaaniha-posta (2,0 g, 4,7 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista 20 (800 mg, 4,93 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydroklori- dista (377 mg, 5,43 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 3-(4-tert-butyyliftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (1,77 g, 85% saanto): 25 smp, 127,5-129, 5°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.24-1.44 (m, 12H, 4CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.66 (t, J = 7.8
Hz, 1H, NCH), 6.89 (br s, 2H, Ar) , 7.01 (br s, 1H,
Ar), 7.76-7.87 (m, 3H, Ar), 8.79 (br s, 1H, OH), 10.59 30 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.73, 30.76, 34.29, 35.48, 50.14, 55.46, 63.72, 111.69, 112.27, 119.59, 119.98, 123.07, 128.75, 131.28, 131.45, 131.55, 147.69, 148.49, 158.32, 166.07, 167.53, 167.85; Anal laskettu C24H28N2O6: C, 65.44; H, 6.41; N, 35 6.36. Saatu: C, 64.34; H, 6.29; N, 7.04.
Esimerkki 30 43 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-ΙΗ-bentso[e]-isoindol-2'-yyli)pro-pioniamidi 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-5 diokso-2,3-dihydro-ΙΗ-bentso[e]-isoindol-2'-yyli)pro-pioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1,3-diokso-2,3-di-hydro-lH-bentso[e]-isoindol-2'-yyli)propaanihaposta (0,90 g, 2,2 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (382 10 mg, 2,36 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridista (180 mg, 2,59 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[e]-isoindol-2'-yyli)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (150 15 mg, 15% saanto): smp, 218,0-220,0°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 3.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.75 (s, 3H, CH3), 5.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.88-7.01 (m, 2H, Ar) , 7.08 (br s, 1H, Ar) , 7.75-7.89 (m, 3H, Ar) , 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 8.40 (d, J = 8.2 20 Hz, 1H, Ar) , 8.78-8.81 (m, 2H, OH, Ar) , 10.62 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 34.42, 50.11, 55.48, 111.29, 111.66, 118.35, 119.59, 123.77, 126.21, 127.08, 128.80, 129.13, 129.84, 130.73, 131.38, 135.44, 136.16, 148.35, 148.53, 168.06, 168.09, 25 168.86; Anal Laskettu C23H20N2O6: C, 65.71; H, 4.79; N, 6.66. Saatu: C, 65.06; H, 4.62; N, 6.44.
Esimerkki 31 3-(3,4-dimetoksiftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-propioniamidi 30 3-(3,4-dimetoksiftaali-imido)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksi-propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3,4-dimetoksi- ftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydrok-sipropaanihaposta (0,83 g, 1,9 mmoolia), karbonyylidi-35 imidatsolista (501 mg, 3,09 mmoolia) ja hydroksyyli-amiinihydrokloridista (268 mg, 3,86 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jolloin saadaan 3-(3,4-dime- 44 toksiftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (130 mg, 15% saanto): smp, 158,0; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.08 (d, J = 7.8 Hz, 5 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.92 (s, 3H, CH3) , 3.94
(s, 3H, CH3), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J
= 7.9 Hz, 1H, NCH) , 6.89 (br s, 2H, Ar) , 7.00 (br s, 1H, Ar), 7.35-7.38 (m, 1H, Ar) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.78 (br s, 1H, OH), 10.56 (br s, 1H, NH) ; 13C 10 NMR (DMSO-dg) δ 14.65, 34.25, 50.03, 55.44, 56.61, 61.73, 63.71, 105.66, 111.74, 112.41, 117.11, 119.52, 119.68, 121.53, 123.48, 131.33, 147.61, 148.49, 157.65, 165.39, 166.00, 166.82; Anal Laskettu C22H24N208: C, 59.45; H, 5.44; N, 6.30. Saatu: C, 58.01; 15 H, 5.32; N, 6.02.
Esimerkki 32
Tabletteja, joissa jokaisessa on 50 mg N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindoli-nyyli)propioniamidia valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 Aineosat (1000 tablettia varten) N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli) -3- (1-oksoisoindoli-nyyli)propioniamidia 50,0 g laktoosia 50,7 g 25 vehnätärkkelystä 7,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.
30
Kiinteät ainesosat pakotetaan ensin seulan läpi, jonka reikäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen sekoitetaan vaikuttava aine, laktoosi, talkki magnesium-stearaatti ja puolet tärkkelyksestä keskenään. Toinen 35 puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on polyetyleeniglykoli ja 100 ml: a vettä. Saatu pasta li- 45 sätään jauhemaisiin aineisiin ja seos granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan läpi, jonka reikäkoko on 1,2 mm ja puristetaan tabletti-5 en, joiden halkaisija on n. 6 mm, ja jotka ovat koveria kummaltakin puolelta, muodostamiseksi.
Esimerkki 33
Tabletteja, joissa jokaisessa on 100 mg N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-ftaali-imidopro-10 pioniamidia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Ainesosat (1000 tablettia varten) N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli) -3-ftaali-imido-15 propioniamidia 100 g laktoosia 100 g vehnätärkkelystä 47,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g 20 Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seu lan läpi, jonka reikäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen sekoitetaan vaikuttava aine, laktoosi, magnesiumstea-raatti ja puolet tärkkelyksestä keskenään. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml vettä ja tämä 25 suspensio lisätään 100 ml:an kiehuvaa vettä. Saatu pasta lisätään jauhemaisiin aineisiin ja seos granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm läpi ja puristetaan 30 tableteiksi, joiden halkaisija on n. 6 mm, ja jotka ovat koveria kummaltakin puolelta, muodostamiseksi. Esimerkki 34
Purutabletteja, joissa jokaisessa on 75 mg 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imido-35 propioniamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Koostumus (1000 tablettia varten) 46 3- (3-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-N-hydroksi-3- ftaali-imidopropioniamidia 75,0 g mannitolia 230,0 g 5 laktoosia 150,0 g talkkia 21,0 g glysiiniä 12,5 g steariinihappoa 10.0 g sakkariinia 1,5 g 10 5%:sta gelatiiniliuosta q.s.
Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan, jonka reikäkoko on 0,25 mm, läpi. Mannitoli ja laktoosi sekoitetaan, granuloidaan lisäämällä gela-15 tiiniliuosta, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 2 mm, läpi, kuivataan lämpötilassa 50°C ja pakotetaan taas seulan, jonka reikäkoko on 1,7 mm, läpi. 3 —(3 — etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopro-pioniamidi, glysiini ja sakkariini sekoitetaan huolel-20 lisesti, tämän jälkeen lisätään mannitoli, laktoosi-granulaatti, steariinihappo ja talkki ja kokonaisuus sekoitetaan perinpohjaisesti ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 10 mm, muodostamiseksi, ja jotka ovat koveria kummaltakin puolelta, ja joiden 25 yläpuolella on halkaisu-ura.
Esimerkki 35
Tabletteja, joissa jokaisessa on 10 mg N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-okso-isoindolinyyli)propioniamidia, voidaan valmistaa seu-30 raavalla tavalla:
Koostumus (1000 tablettia varten) N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoiso-35 indolinyyli)propioniamidia 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g 47 polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g deminaralisoitua vettä q.s.
5
Kiinteät ainesosat pakotetaan ensin seulan läpi, jonka reikäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen sekoitetaan vaikuttava imidiainesosa, laktoosi, talkki mag-nesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä perinpohjai-10 sesti keskenään. Toinen puoli tärkkelyksestä suspen-doidaan 65 mitan vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on polyetyleeniglykoli ja 260 ml: a vettä. Saatu pasta lisätään jauhemaisiin aineisiin ja seosta sekoitetaan ja granuloidaan, jos on 15 tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan läpi, jonka reikäkoko on 1,2 mm ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 10 mm, ja jotka ovat koveria kummaltakin puolelta, ja joissa kummallakin puolella on hal-20 kaisu-ura, muodostamiseksi.
Esimerkki 36
Gelatiinikuivatäytekapseleita, joissa jokaisessa on 100 mg N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftalimidopropioniamidia, voidaan 25 valmista seuraavalla tavalla:
Koostumus (1000 kapselia varten) N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftalimido 30 propioniamidia 100,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaatti 8,0 g 35 Natriumlauryylisulfaatti seulotaan N- bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaali--imidopropioniamidiin seulan, jonka reikäkoko on 0,2 48 mm, läpi ja kummatkin ainesosat sekoitetaan perinpohjaisesti keskenään 10 min ajan. Tämän jälkeen lisätään mikrokiteinen selluloosa seulan, jonka reikäkoko on 0,9 mm, läpi ja kokonaisuus sekoitetaan taas perinpoh-5 jaisesti 10 min. Lopuksi magnesiumstearaatti lisätään seulan, jonka reikäkoko on 0,8 mm, läpi ja seosta sekoitetaan vielä 3 min, seos täytetään 140 mg annoksina koon 0 kokoisiin (pitkänomaisiin) gelatiinikuivatäyt-tökapseleihin.
10 Esimerkki 37 0,2%:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 3-(3-syklopentyylioksi-4-15 metoksifenyyli)-N-hydroksi- 3-ftaali-imidopropioniamidia 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaatti puskuria pH 7,4 300,0 g demineralisoitua vettä lisätään 2500,0 ml:an 20 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopropioniamidia liuotetaan 1000 ml: an vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Lisätään puskuriliuosta ja vettä niin, että kokonaisuu-25 deksi saadaan 2500 ml:a. Yksikköannosmuotojen valmistamista varten, laitetaan 1,0 tai 2,5 mitan annoksia lasiampulleihin (joissa jokaisessa on 2,0 tai vast.
5,0 mg imidiä).
Esimerkki 38 30 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3- (3-dimetyyliaminoftaali-imido)propioniamidi 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-dimetyyliaminoftaali-imido)propioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(3-etoksi-4-35 metoksifenyyli)-3-(3-dimetyyliaminoftaali-imido)pro- paanihaposta (0,31 g, 0,75 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (140 mg, 0,86 mmoolia) ja hydroksyyli- 49 amiinihydrokloridista (66 mg, 0,95 mmoolia) tetrahyd-rofuraanissa (5 ml), jolloin saadaan 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-dimetyyliaminoftaali-imido)propioniamidi keltaisena kiinteänä aineena (280 5 mg, 87% saanto): smp, 187,0-188, 6°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.01 (s, 6H, CH3) , 3.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH) , 6.88 (br s, 2H, Ar), 7.00 (br s, 1H, Ar), 7.19 (m, 2H, 10 Ar) , 7.57 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H, Ar) , 8.78 (br s, 1H, OH), 10.57 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.66, 34.42, 42.96, 49.88, 55.45, 63.72, 111.75, 112.41, 112.71, 113.74, 119.63, 122.32, 131.61, 133.94, 134.92, 147.60, 148.43, 149.75, 166.11, 15 166.76, 167.56; Anal Laskettu C22H25N306: C, 61.82; H, 5.89; N, 9.83. Saatu: C, 61.79; H, 5.90; N, 9.58.
Esimerkki 39 20 3-(6, 8-diokso(2H--1,3-dioksolaano[4,5-e]iso- indolin-7-yyli))-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hyd-roksipropioniamidi 3-(6,8-diokso(2H--1,3-dioksolaano[4,5-e]iso-indolin-7-yyli))-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hyd-25 roksipropioniamidi valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 3-(6,8-diokso(2H--1,3-dioksolaano[4,5-e]-isoindolin-7-yyli))-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)pro-paanihaposta (1,20 g, 2,90 mmoolia), karbonyylidi-imidatsolista (517 mg, 3,19 mmoolia) ja hydroksyyli- 30 amiinihydrokloridista (255 mg, 3, 66 mmoolia) tetrahyd-rofuraanissa (8 ml), jolloin saadaan 3-(6,8-diokso(2H--1,3-dioksolaano[4,5-e]isoindolin-7-yyli))-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi kellertävänä kiinteänä aineena (960 mg, 77% saanto): smp, 35 203, 0° C (hajoaa); ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.6
Hz, 3H, CH3), 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J = 50 7.3 Hz, 1H, NCH) , 6.33 (s, 2H, CH2) , 6.89 (br s, 2H,
Ar) , 6.99 (br s, 1H, Ar) , 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H,
Ar) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar) , 8.80 (br s, 1H, OH), 10.58 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.67, 5 34.18, 50.12, 55.46, 63.75, 104.31, 110.73, 111.76, 111.96, 112.37, 118.56, 119.62, 124.15, 131.25, 143.56, 147.66, 148.53, 154.12, 164.74, 165.99, 166.59; Anal Laskettu C21H20N2O8 + 1 H20 C, 56.50; H, 4.97; N, 6.28. Saatu: C, 56.22; H, 4.63; N, 6.28.
10 Esimerkki 40 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3,4-dimetyyliftaali-imido)propioniamidi 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3,4-dimetyyliftaali-imido)propioniamidi valmistetaan 15 esimerkin 16 menetelmän mukaisesti N-bentsyylioksi-3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(3,4-dimetyyliftalimi-do)propaaniamidista (0,63 g, 1,25 mmoolia),
Pd(OH)2/C(100 mg) ja vedystä (50 psi) etyyliasetaatissa ja metanolissa (30 ml kumpaakin), jolloin saadaan 20 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3, 4- dimetyyliftaali-imido)propioniamidi valkoisena kiinteänä aineena (430 mg, 84% saanto): smp, 197,0- 202,5°C; 3H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H,
CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.56 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J
25 = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 6.9
Hz, 2H, CH2), 5.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH), 6.89 (br s, 2H, Ar) , 7.00 (br s, 1H, Ar) , 7.59 (br s, 2H, Ar) ,
8.78 (br s, 1H, OH), 10.56 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR
(DMSO-dg) δ 13.22, 14.65, 19.33, 34.21, 49.88, 55.43, 30 63.72, 111.75, 112.40, 119.62, 120.39, 127.76, 129.33, 131.36, 134.71, 136.50, 145.13, 147.62, 148.48, 166.02, 167.32, 168.65; Anal laskettu C22H24N2O6 + 0.3 H20: C, 63.24; H, 5.93; N, 6.70. Saatu: C, 63.11; H, 5.88; N, 6.67.
35

Claims (23)

1. Hydroksaamihappojohdannainen, joka on va-5 littu ryhmästä, johon kuuluu (a) yhdisteitä, joilla on kaava: RV' Λ o JL /'“n i r2/^R5 C N —0-R4 R4' 10 jossa R1 ja R2 ovat yhdessä, yhdessä esitettyjen hiiliatomien kanssa, joihin kukin on sidottu, o-fenyleeni tai o-naftyleeni, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-2 substituentilla, joista kukin 15 on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, johon kuuluu nitro, hydroksi, amino, dialkyyliamino, asyyliami-no, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 hiiliatomi ja halo; R3 on fenyyli, joka on substituoitu 2 substi-20 tuentilla, joita on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkoksi, jossa on 5 hiiliatomia; R4 on vety, alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi tai bentsyyli;
25 R4 on vety tai alkyyli, jossa on 1 hiiliato mi ; R5 on —CH2— tai -CO-; ja n on 1; ja (b) mainittujen yhdisteiden, jotka sisältävät 30 typpiatomin, jota voidaan protonisoida, happoadditio-suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hydroksaa-mihappojohdannainen, tunnettu siitä, että yhdisteellä on kaava vU M XX 5·ν<ηί. » /R4 |,l N0-R4 R11 5 j ossa kukin R4 ja R4' toisistaan riippumatta on vety tai alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi;
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hydroksaa- 20 mihappoj ohdannainen, tunnettu siitä, että yksi substituenteista R8, R9, R10 ja R11 on amino ja jäljelle jäävät R8, R9, R10 ja R11 ovat vety.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hydroksaa-mihappojohdannainen, tunnettu siitä, että yksi 25 substituenteista R8, R9, R10 ja R11 on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia ja jäljelle jäävät R8, R9, R10 ja R11 ovat vety.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hydroksaa-mihappoj ohdannainen, tunnettu siitä, että R8,
30 R9, R10 ja R11 ovat vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hydroksaa-mihappojohdannainen, tunnettu siitä, että yhdisteellä on kaava R13 JOL 5'n_chv « '0H CH2 C—Nn , lii R R11 5 j ossa R4 on vety tai alkyyli, jossa on 1 hiiliatomi ;
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen hydroksaa-mihappojohdannainen, tunnettu siitä, että kukin
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen hydroksaa- mihappoj ohdannainen, tunnettu siitä, että yksi substituenteista R8, R9, R10 ja R11 on amino, hydroksi 25 tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja jäljelle jäävät R8, R9, R10 ja R11 ovat vety.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hydroksaa-mihappojohdannainen, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on valittu ryhmästä johon kuuluu - (3- 30 etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1- oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)propioniamidi, 3-(3-syklopentyylioksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-5 imidopropioniamidi, N-hydroksi-N-metyyli-3-(3-etoksi- 4-metoksifenyyli)-3-(1- oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3- (3- syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-metyyliftaali-imido)-propioniamidi, 3-(3-etoksi-4- 10 metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro- ΙΗ-bentso[f]isoindol-2-yyli)-propioniamidi, 3- (3- etoksi-4-metoksifenyyli)-N-metoksi-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-ftaali-15 imidopropioniamidi, N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi, N-bentsyylioksi-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-ftaali-imidopropioni-20 amidi, N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-ftaali- imidopropioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N- hydroksi-3-(3-nitroftaali-imido)propioniamidi, N- hydroksi-3-{3-(2-propoksi)-4-metoksifenyyli}-3-ftaali-imidopropioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-25 (3,6-difluoroftaali-imido)-N-hydroksipropioniamidi, 3- (4-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, N-hydroksi-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3- (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1-30 oksoisoindolinyyli)propioniamidi, N-bentsyylioksi-3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(4-nitroftaali-imido)-propioniamidi, 3-(3-aminoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, N-hydroksi-N-metyyli-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-(1-35 oksoisoindolinyyli)propioniamidi, N-hydroksi-3-(3-(1- metyyli)etoksi-4-metoksifenyyli) -3-(1-oksoisoindolinyyli)propioniamidi, 3-{3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-hydroksiftaali-imido)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(4-hydroksiftaali-imido)propioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3-5 metyyliftaali-imido)propioniamidi, 3-(3-asetoamido- ftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, 3-(4-asetoamidoftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-10 diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[e]isoindol-2- yyli)propioniamidi, 3-(4-tert-butyyliftaali-imido)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, 3- (3,4-dimetoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-bentso[e]-isoindol-2-yyli)propioniamidi, 3- 15 (3,4-dimetoksiftaali-imido)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-hydroksipropioniamidi, 3-(3-etoksi- 4- metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3- dimetyyliaminoftaali-imido)-propioniamidi, ja 3-(3- etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-3-(3, 4-20 dimetyyliftaali-imido)propioniamidi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-mihappojohdannaisen tehokkaan määrän käyttö valmistettaessa lääkettä, joka laskee ei toivottuja TNFa tasoja nisäkkäässä.
10 R5 on C=0 tai CH2; kukin R12 ja R13 toisistaan riippumatta on alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai sykloalkoksi, jossa on 5 hiiliatomia; ja kukin R8, R9, R10 ja R11 toisistaan riippumatta 15 on vety, nitro, hydroksi, amino, dialkyyliamino, asyy-liamino, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 hiiliatomi ja halo.
10 R5 on -CH2- tai -CO-; kukin R6 ja R7 on toisistaan riippumatta alk-oksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai sykloalkoksi, jossa on 5 hiiliatomia; kukin R8, R9, R10 ja R11 on toisistaan riippu- 15 matta vety, nitro, hydroksi, amino, dialkyyliamino, asyyliamino, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alk-oksi, jossa on 1 hiiliatomi ja halo; ja n on 1.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa- mihappojohdannaisen tehokas määrä ei toivottujen TNFa tasojen laskemiseksi nisäkkäässä.
12. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää riittävän määrän pa- 30 tenttivaatimuksen 1 mukaista hydroksaamihappojohdan- naista, joka annettuna yhtenä ainoana tai moninkertaisena annoksena laskee TNFCC-tasoja nisäkkäässä yhdessä kantajan kanssa.
13. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu 35 siitä, että koostumus sisältää riittävän määrän pa tenttivaatimuksen 1 mukaista hydroksaamihappojohdan-naista, joka annettuna yhtenä ainoana tai moninkertai sena annoksena estää sidekudoksen perusaineen metalli-proteinaasien ei toivottuja tasoja nisäkkäässä yhdessä kantajan kanssa.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-5 mihappojohdannaisen tehokkaan määrän käyttö valmistettaessa lääkettä, joka estää sidekudoksen perusaineen metalliproteinaasien ei toivottuja tasoja nisäkkäässä.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-mihappojohdannaisen tehokas määrä sidekudoksen perus- 10 aineen metalliproteinaasien ei toivottujen tasojen estämiseksi nisäkkäässä
16. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-mihappojohdannaisen tehokkaan määrän käyttö lääkkeen valmistuksessa, joka lääke laskee ei toivottuja TNFa 15 tasoja nisäkkäässä yhtenä ainoana tai moninkertaisena annoksena yhdessä kantajan kanssa.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-mihappojohdannaismäärän käyttö lääkkeen valmistuksessa annettavaksi yhtenä ainoana tai moninkertaisena annok- 20 sena TNFa tasojen laskemiseksi nisäkkäässä yhdessä kantajan kanssa.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-mihappojohdannaismäärän käyttö lääkkeen valmistuksessa annettavaksi yhtenä ainoana tai moninkertaisena annok- 25 sena ei toivottujen sidekudoksen perusaineen metalli-proteinaasitasojen estämiseksi nisäkkäässä yhdessä kantajan kanssa.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen hydroksaa-mihappojohdannaisen tehokkaan määrän käyttö lääkkeen 30 valmistuksessa, joka lääke estää ei toivotut sideku doksen perusaineen metalliproteinaasitasot nisäkkäässä yhtenä ainoana tai moninkertaisena annoksena yhdessä sopivan kantajan kanssa.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hydroksaa- 35 mihappo j ohdannainen, tunnettu siitä, että * edustaa kiraalikeskusta, jolla on R-konfiguraatio.
20 R8, R9, R10 ja R11 on vety, halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksi, jossa on 1 hiiliatomi.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hydroksaamihappo j ohdannainen, tunnettu siitä, että * edustaa kiraalikeskusta, jolla on S-konfiguraatio.
22. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu 5 siitä, että koostumus sisältää tehokkaan määrän pa tenttivaatimuksen 1 mukaista hydroksaamihappojohdan-naista käytettäväksi lääkkeenä PDE4:n estämiseksi nisäkkäässä yhtenä ainoana tai moninkertaisena annoksena yhdessä kantajan kanssa.
23. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää tehokkaan määrän pa tenttivaatimuksen 1 mukaista hydroksaamihappojohdan-naista käytettäväksi lääkkeenä MMP:n estämiseksi nisäkkäässä yhtenä ainoana tai moninkertaisena annoksena 15 yhdessä kantajan kanssa.
FI20000061A 1997-07-31 2000-01-12 Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi FI119841B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90397597A 1997-07-31 1997-07-31
US90397597 1997-07-31
PCT/US1998/015868 WO1999006041A1 (en) 1997-07-31 1998-07-30 SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS
US9815868 1998-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20000061A FI20000061A (fi) 2000-03-02
FI119841B true FI119841B (fi) 2009-04-15

Family

ID=25418328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20000061A FI119841B (fi) 1997-07-31 2000-01-12 Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6214857B1 (fi)
EP (1) EP1035848B1 (fi)
JP (1) JP2001511448A (fi)
KR (1) KR100716475B1 (fi)
CN (1) CN1265590A (fi)
AT (1) ATE238052T1 (fi)
AU (1) AU737008B2 (fi)
BR (1) BR9815895A (fi)
CA (1) CA2295295A1 (fi)
CZ (1) CZ299873B6 (fi)
DE (1) DE69813876T2 (fi)
ES (1) ES2196592T3 (fi)
FI (1) FI119841B (fi)
HU (1) HUP0003761A3 (fi)
NO (1) NO315043B1 (fi)
NZ (1) NZ502379A (fi)
PT (1) PT1035848E (fi)
RU (1) RU2199530C2 (fi)
TR (1) TR200000221T2 (fi)
WO (1) WO1999006041A1 (fi)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
CN1263731C (zh) 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
EP1035848B1 (en) 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels
US6455522B1 (en) 1998-02-11 2002-09-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP3492100B1 (en) 2001-06-26 2021-12-08 Amgen Inc. Antibodies to opgl
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
CA2481387A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
KR20050056247A (ko) * 2002-10-15 2005-06-14 셀진 코포레이션 골수형성이상증후군의 치료 및 관리를 위한 선택적인사이토킨 저해 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
KR20050062649A (ko) * 2002-10-31 2005-06-23 셀진 코포레이션 황반 변성의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
ZA200503655B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
NZ540546A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
DE60330187D1 (de) * 2002-12-30 2009-12-31 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
KR100831545B1 (ko) * 2003-03-06 2008-05-21 셀진 코포레이션 중추 신경계 장애의 치료 또는 관리를 위한 선택적사이토카인 억제 약물의 사용 방법 및 그를 포함하는조성물
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
EP1606256B1 (en) * 2003-03-12 2011-05-04 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
AU2004220457A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
DE10340739A1 (de) * 2003-09-04 2005-04-07 Satia Gmbh Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Mono- und Diacylglycerid-haltigen Emulgatoren
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
EP1755589A4 (en) * 2004-04-23 2007-11-07 Celgene Corp METHOD OF USING PDE4 MODULATORS AND COMPOSITIONS COMPRISING THEM FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF PULMONARY HYPERTENSION
CN1984652A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物
JP2007536222A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
MX2007005040A (es) * 2004-10-28 2007-06-19 Celgene Corp Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
JP5379000B2 (ja) 2006-07-31 2013-12-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ウロテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PA8782701A1 (es) * 2007-06-07 2009-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de urotensina ii
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
US9079896B2 (en) * 2008-08-02 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
UA103791C2 (uk) 2009-02-10 2013-11-25 Селджин Корпорейшн Композиція, що включає модулятор pde4, і спосіб її застосування для лікування, профілактики або супроводу туберкульозу
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
AR076859A1 (es) 2009-05-12 2011-07-13 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina moduladores alostericos positivos de receptores mglur2 , composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos y siquiatricos.
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
CN102993153B (zh) * 2012-12-29 2015-05-13 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102976974B (zh) * 2012-12-29 2015-01-21 吉首大学 苯基苄基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993152B (zh) * 2012-12-29 2015-04-01 吉首大学 尿素酶抑制剂异黄酮氧肟酸化合物及其合成和用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PT3096790T (pt) 2014-01-21 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combinações compreendendo moduladores alostéricos positivos ou agonistas ortostéricos do recetor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 e seu uso
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP3157520B1 (en) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
US10011611B2 (en) 2015-08-14 2018-07-03 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
KR102445637B1 (ko) * 2017-11-28 2022-09-22 솔브레인 주식회사 레벨링제 및 이를 포함하는 전기도금 조성물
JP2021522315A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 天津合美医▲薬▼科技有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソインドール誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE69610709T2 (de) 1995-07-26 2001-02-22 Pfizer N-aroyl-glycin-hydroxamsäure-derivate und verwandte verbindungen
EP1035848B1 (en) 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2000256A3 (cs) 2000-06-14
US20010049371A1 (en) 2001-12-06
ATE238052T1 (de) 2003-05-15
HUP0003761A3 (en) 2001-04-28
CA2295295A1 (en) 1999-02-11
FI20000061A (fi) 2000-03-02
AU737008B2 (en) 2001-08-09
NO996529D0 (no) 1999-12-28
EP1035848A1 (en) 2000-09-20
HUP0003761A2 (en) 2001-03-28
BR9815895A (pt) 2001-01-16
TR200000221T2 (tr) 2000-09-21
US6656964B2 (en) 2003-12-02
WO1999006041A1 (en) 1999-02-11
KR20010022429A (ko) 2001-03-15
DE69813876D1 (de) 2003-05-28
RU2199530C2 (ru) 2003-02-27
NO315043B1 (no) 2003-06-30
AU8674198A (en) 1999-02-22
EP1035848B1 (en) 2003-04-23
JP2001511448A (ja) 2001-08-14
US20040006096A1 (en) 2004-01-08
PT1035848E (pt) 2003-09-30
CN1265590A (zh) 2000-09-06
EP1035848A4 (en) 2001-05-23
ES2196592T3 (es) 2003-12-16
NO996529L (no) 2000-03-28
NZ502379A (en) 2002-10-25
US6214857B1 (en) 2001-04-10
DE69813876T2 (de) 2004-01-29
CZ299873B6 (cs) 2008-12-17
US7091356B2 (en) 2006-08-15
KR100716475B1 (ko) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119841B (fi) Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
FI121708B (fi) Substituoidut 1,3,4-oksadiatsolit
HU226558B1 (en) Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnfalpha
KR100614216B1 (ko) 치환된 알카노하이드록삼산을 유효성분으로 함유하는약학적 조성물
MXPA00001018A (es) Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodos para reducir niveles de tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119841

Country of ref document: FI