CN103026229B - 用于治疗银屑病的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于预测或监测对银屑病治疗效力的生物标志物。还提供了某些细胞标记物和mRNA水平作为预测银屑病治疗是否可能成功的生物标志物的用途。进一步地，这些基因或细胞标记物的表达可用于监测接受治疗的银屑病患者中治疗有效性的进展和患者顺应性。

Description

用于治疗银屑病的生物标志物
1.技术领域
本文提供了在银屑病的治疗之前和治疗期间对从皮肤活组织检查获得的样品中特异性生物标志物的监测。本文还提供了在治疗之前和治疗期间一种或多种特异性基因或蛋白质的表达的监测。
2.背景技术
银屑病是一种以角质形成细胞和内皮细胞的表皮过度增殖以及炎症细胞堆积（例如激活的T细胞）为特征的慢性自身免疫炎性皮肤病。GriffithsCE,J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.2003,17Suppl2:1-5;CreamerJD等人,Clin.Exp.Dermatol.1995,20(1):6-9。此外，最近有证据表明在银屑病的发病机制中涉及自然杀伤细胞（NK）和NKT细胞，因为这些细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），而干扰素-γ已经显示出在银屑病角质形成细胞增殖中起作用。BosJD等人,Br.J.Dermatol.2005,152(6):1098-107。
临床上，银屑病的主要症状是皮肤上有灰色或者银色鳞片状红斑，并且该红斑下面发炎。对于已提出的致病途径而言重要是细胞因子、趋化因子，以及由激活的角质形成细胞、树状细胞、嗜中性粒细胞和NKT细胞产生的其他炎症介质，认为它们诱导角质形成细胞增殖和淋巴细胞迁移。CreamerJD等人,Clin.Exp.Dermatol.1995,20(1):6-9;BosJD等人,Br.J.Dermatol.2005,152(6):1098-107;Bowcock等人,Nat.Rev.Immunol.2005,5(9):699-71。在银屑病皮肤损伤中促炎介质升高，其包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-12、IFN-γ和可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）。LaDucaJR等人，Dermatol.Clin.2001,19(4):617-35;DuanH等人,J.Dermatol.Sci.2001,26(2):119-24；Gottlieb等人,J.Immunol.2005,175(4):2721-9。此外，在银屑病损伤中观察到抗炎细胞因子IL-10的表达水平低。AsadullahK等人，Curr.DrugTargetsInflamm.Allergy.2004，3(2):185-92。
由于除了IL-10减少外，报道了银屑病的发病机理还涉及至少TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8和IL-12的上调，因此认为PDE4抑制剂在银屑病的治疗中可以提供治疗益处。对于可对特定治疗的预后和效力提供精确评价的银屑病的可靠生物标志物的存在需要。
3.发明内容
本文提供了用于预测或监测对银屑病治疗效力的生物标志物。
在一种实施方式中，本文提供了一种通过测量在治疗之前或治疗期间从患者获得的细胞中的一种或多种特定生物标志物来预测或监测对银屑病治疗效力的方法。在一种实施方式中，细胞是由皮肤活组织检查获得的。在另一种实施方式中，生物标志物包括，但不限于CD11c、CD3、CD56、Langerin、ICAM-1、HLA-DR和/或Foxp3。在一种实施方式中，治疗是给药本文在别处提供的PDE4调节剂。
在另一种实施方式中，本文提供了特定mRNAs作为预测或确定银屑病的治疗效力和治疗进展的生物标志物的用途。在一种实施方式中，可以使用角蛋白16、iNOS、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ和/或CXCL9的mRNA水平来预测治疗是否有可能在治疗银屑病中获得成功。进一步地，在治疗开始后，可以使用这些基因的表达来监测治疗的效力/进展。在一种实施方式中，所述治疗是给药本文在别处提供的PDE4调节剂。
在又一种实施方式中，提供了一种监测患者对药物治疗方案的顺应性的方法。所述方法包括获得来自患者的生物样品，测量该样品中至少一种本文提供的生物标志物的表达水平，以及确定与对照未处理的样品中表达水平相比，患者样品中表达水平是否增加或降低，其中表达水平增加或降低指示患者对药物治疗方案的顺应性。
在又一种实施方式中，提供了一种用于预测银屑病的有效治疗可能性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体、接触所述载体的核酸，其中所述核酸与本文提供的mRNA生物标志物的至少20、50、100、200、350个或更多个碱基互补，以及用于检测生物样品中mRNA表达的装置。
这样的试剂盒可以利用例如浸量尺（dipstrik）、膜、芯片、盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光学纤维。试剂盒的固体载体可以是例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、微粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球、多糖、毛细管、薄膜、平皿或载玻片。生物样品可以为例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、体液、血样、尿样或皮肤样品。生物样品可以为例如皮肤活组织检查。
4.详细说明
本文提供内容的部分地是基于发现了可以利用细胞样品中的某些分子或mRNA的存在和水平作为生物标志物以指示治疗银屑病的有效性或进展。尤其是，这些生物标志物能够用于预测、评价和追踪患者治疗的有效性或监测患者对治疗方案的顺应性。
4.1附图说明
图1图示出了在每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第4周和第12周，表皮细胞（CD11+树突细胞；CD3+T细胞；CD56+NK细胞；和朗氏细胞）的变化。
图2图示出了在应答者和非应答者中，每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第12周，表皮细胞（CD11+树突细胞；CD3+T细胞；CD56+NK细胞；和朗氏细胞）的变化。
图3图示出了在每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第4周和第12周，真皮细胞（CD11+树突细胞；CD3+T细胞；CD56+NK细胞；和朗氏细胞）的变化。
图4图示出了在应答者和非应答者中，每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第12周，真皮细胞(CD11+树突细胞；CD3+T细胞；CD56+NK细胞；和朗氏细胞)的变化。
图5图示出了在每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第4周和第12周，与银屑病的发病机制相关基因表达促炎症反应基因产物（IL-12/23p40；iNOS；IL-22；IL-8；DEFB4；MX1；角蛋白16；IL-17A；IL-23p19；IL-10；IFNγ；MIG；TNFα；和IL-2）的变化。
图6图示出了在应答者和非应答者中，在每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第12周，与银屑病的发病机制相关基因表达促炎症反应基因产物（IL-12/23p40；iNOS；IL-22；IL-8；DEFB4；MX1；角蛋白16；IL-17A；IL-23p19；IL-10；IFNγ；MIG；TNFα；和IL-2）的变化。
图7图示出了在每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第4周银屑病损伤皮肤的IFNγ基因表达的变化，和在每日两次（b.i.d.）给药20mg相同化合物之后第12周的PASI得分。
图8图示出了在每日两次（b.i.d.）给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺之后第4周银屑病损伤皮肤中Langerin染色的变化，和在每日两次（b.i.d.）给药20mg相同化合物之后第12周的PASI得分。
4.2定义
如本文使用的，且除非另有说明，术语“治疗”是指当患者患有银屑病时发生的降低银屑病的严重程度或阻止或减慢癌症进展的作用。
当关于治疗使用的术语“敏感性”和“灵敏性”是一个相对的术语，其是指治疗化合物在减轻或减少待治疗疾病的症状中的有效程度。例如，当对于细胞或患者的治疗使用的术语“增加敏感性”是指当使用本领域熟知的任何方法测量时，在减轻或减少银屑病的症状方面有效性增加至少5%以上。
如本文使用的，且除非另有说明，术语化合物的“治疗有效量”为在治疗或控制银屑病中足够提供治疗益处、或足够延迟或最小化与银屑病相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他治疗剂组合的量，该量在治疗或控制银屑病中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体治疗、减少或避免银屑病的症状或原因、或提高另外的治疗剂的治疗效果的量。
如本文使用的“有效患者反应”是指在患者的治疗益处方面的任何提高。“有效患者肿瘤反应”可以为例如银屑病的躯体症状（physicalsymptom）减少5%、10%、25%、50%或100%。
术语“可能性”泛指事件的概率增加。当关于患者反应的有效性使用的术语“可能性”通常是指减轻或减少银屑病症状的概率增加。
术语“预测”通常是指预先确定或告知。当使用“预测”银屑病治疗的有效性时，术语“预测”可以是指在最初、开始治疗之前或治疗周期基本上进展之前，可以确定结果的可能性。
如本文使用的术语“监测”通常是指监督、管理、调节、观察、追踪或监视活性。例如，术语“监测对银屑病的治疗效力”是指追踪在治疗患者或通常得自患者的细胞中的银屑病中的有效性。类似地，当独立地或在临床试验中与患者顺应性结合使用时，术语“监测”是指追踪或证实患者事实上按照如处方测试的治疗方案。
如本文使用的，术语“多肽”和“蛋白”在本文中可互换地使用，它们是指通过肽键连接的、串联阵列（serialarray）形式的三个以上氨基酸的氨基酸聚合物。术语“多肽”包括蛋白质、蛋白质片段、蛋白质类似物、低聚肽等。如本文使用的术语多肽也可以指肽。构成多肽的氨基酸可以是天然来源的，或者可以是合成的。多肽可以是由生物样品纯化的。
术语“抗体”在本文中以其广义使用，涵盖全组装抗体、保留特异性结合抗原能力的抗体片段（例如Fab、F(ab′)2、Fv及其他片段）、单链抗体、双特异抗体（diabodies）、抗体嵌合体、杂交抗体、双特异抗体（bispecificantibodies）、人源化抗体等。术语“抗体”涵盖多克隆抗体和单克隆抗体。
如本文使用的，术语“表达”是指由基因转录得到至少部分地与基因的两个核酸链之一的区域互补的RNA核酸分子。如本文使用的术语“表述”也指由RNA分子翻译得到蛋白质、多肽或其部分。
“上调的”mRNA通常为在给定治疗或条件下“增加”。“下调的”mRNA通常指响应给定治疗或条件时mRNA的表达水平“降低”。在某些情况下，在给定治疗或条件下mRNA水平可以保持不变。来自患者样品的mRNA可以“上调”，即mRNA的水平可以相对于比较的对照mRNA水平提高例如约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或更高。另外，mRNA可以“下调”，即mRNA的水平可以相对于比较的对照mRNA水平降低例如约99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或更低。
类似地，与未处理的对照相比，来自患者样品的多肽或蛋白质生物标志物的水平可以提高。该提高可以为比较的对照蛋白水平的约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或更高。另外，蛋白质生物标志物的水平可以降低。该降低可以为例如存在水平为比较的对照蛋白水平的约99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或更低。
术语“PDE4调节剂”是指抑制PDE4的分子或化合物。在一种实施方式中，PDE4调节剂可以为从CelgeneCorporation获得的那些（本文在别处提供的），其有效地抑制TNF-α生成，但对LPS诱导的IL-1β和IL-12显示出适当的抑制作用，并且甚至在高药物浓度下也不会抑制IL-6。另外，PDE4抑制剂倾向于产生适当的IL-10刺激。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.，58:(增刊I)1107-1113(1999)。
如本文使用的，术语“确定”、“测量”、“评估”、“评价”和“测定”通常是指任何形式的测量，并包括测定要素（element）是否存在或不存在。这些术语包括定量测定和/或定性测定。评价可以是相对的或绝对的。“评价...的存在”可以包括确定存在的某物的量，以及确定其是否存在或不存在。
术语“核酸”和“多核苷酸”在本文中可互换地使用，来描述由核苷酸组成的任何长度聚合物，例如脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或者合成产生的化合物，其能够与天然存在的核酸以类似于两个天然存在核酸的序列特异性方式杂交，例如可以参与Watson-Crick碱基配对相互作用。如本文使用的，在多核苷酸序列的语境中，术语“碱基”与“核苷酸”是同义词，即多核苷酸的单体亚单位。术语“核苷”和“核苷酸”意味着包括不仅包含已知的嘌呤和嘧啶碱基，而且也包含已经修饰的其他杂环碱基的那些部分。这样的修饰包括甲基化嘌呤或嘧啶、酰基化嘌呤或嘧啶、烷基化核糖或其他杂环。另外，术语“核苷”和“核苷酸”包括不仅包含常规核糖和脱氧核糖，而且也包含其他糖的那些部分。修饰的核苷或核苷酸也包括对糖部分的修饰，例如其中一个或多个羟基被卤素原子或脂肪基替换，或者被官能化为醚、胺等。“类似物”是指具有文献中公认的结构特征（如模拟物、衍生物）、具有类似的结构或其他类似项的分子，包括例如引入非天然核苷酸的多核苷酸、核苷酸模拟物如2′-修饰的核苷、肽核苷酸、寡聚核苷膦酸酯、以及具有附加取代基团（如保护基或连接部分）的任何多核苷酸。
术语“互补的”是指多核苷酸之间基于多核苷酸序列的特异性结合。如本文使用的，如果在严格条件下在杂交试验中第一多核苷酸和第二多核苷酸彼此结合，例如在杂交试验中它们产生给定或可检测水平的信号，则它们是互补的。如果多核苷酸部分符合常规碱基配对规则，例如A与T（或U）配对，G与C配对，则该多核苷酸部分是彼此互补的，但可能存在小区域（例如不到约3个碱基）的错配、插入或删除序列。
两个核酸序列的“序列同一性”或“同一性”是指当在特定比较窗上以最大一致性比对时相同的两个序列，并且可以考虑到添加、缺失和取代。
在多核苷酸的描述中以多种语法形式存在的术语“基本同一性”或“同源性”通常是指多核苷酸包括具有期望同一性的序列，例如与参照序列相比至少60%同一性、优选至少70%序列同一性、更优选至少80%、更优选至少90%和甚至更优选至少95%同一性。核苷酸序列基本上相同的另一个指征是两个分子是否在严格条件下彼此杂交。
如本文使用的，术语“结合”在本文中可用于指示直接或间接连接。在化学结构的描述中，“结合”可以是指存在直接连接两个部分或间接连接两个部分（例如经由连接基团或分子的任何其他插入部分）的化学键。化学键可以是共价键、离子键、配位络合、氢键键合、范德华相互作用、或疏水性堆积、或者可以显示出多种化学键的特征。在某些情况下，“结合”包括其中连接是直接的实施方式以及其中连接是间接的实施方式。
术语“分离的”和“纯化的”是指分离物质（如mRNA或蛋白质），以使得该物质包含其存在于其中的样品的实质性部分，即大于通常以其天然或未分离状态存在的物质。通常，样品的实质性部分包括例如大于1%、大于2%、大于5%、大于10%、大于20%、大于50%以上、通常高达约90%-100%的样品。例如，分离的mRNA样品通常可以包括至少约1%的总mRNA。用于纯化多核苷酸的技术是本领域公知的，包括例如凝胶电泳、离子交换层析、亲和色谱、流式分选（f1owsorting）和根据密度沉降。
如本文使用的，术语“样品”是指含有一种或多种感兴趣的组分的材料或材料的混合物，胆通常不一定是液体形式。
如本文使用的，“生物样品”是指从生物学受试者获得的样品，包括体内或原位获得、得到或收集的生物学组织或液体来源的样品。生物样品也包括来自包含癌变前或癌细胞或组织的生物学受试者部位的样品。这样的样品可以为，但不限于从哺乳动物分离的器官、组织、部分和细胞。示例性的生物样品包括，但不限于细胞溶解产物、细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、体液、血样、尿样、皮肤样品等。优选的生物样品包括，但不限于全血、部分纯化的血液、PBMC、组织活检等。
如本文使用的，术语“分析物”是指已知的或未知的样品成分。
如本文使用的，术语“捕获剂”是指通过足以使试剂结合并浓缩（concentrate）来自均相混合物的mRNA或蛋白质的相互作用来结合mRNA或蛋白质的试剂。
如本文使用的，术语“探针”是指针对特定目标mRNA生物标志物序列的捕获剂。因此，探针组的每一种探针都具有相应的目标mRNA生物标志物。探针/目标mRNA双链体为将探针杂交至其目标mRNA生物标志物形成的结果。
术语“核酸”或“寡核苷酸探针”是指能够经一种或多种类型的化学键，通常经互补碱基配对，通常经氢键形成，而结合互补序列的的目标核酸，如本文提供的mRNA生物标志物。如本文使用的，探针可以包括天然碱基（例如A、G、C或T）或修饰的碱基（7-去氮鸟苷、肌苷等）。另外，探针中的碱基可以通过不同于磷酸二酯键的连接（linkage）而结合，只要该连接不会干扰杂交即可。本领域技术人员应当理解，根据杂交条件的严格性，探针可以结合缺乏与探针序列的完全互补性的目标序列。所述探针优选地用同位素例如发色团、发光团（lumiphores）、色原体直接标记，或者用生物素间接标记，该生物素随后可以结合抗生蛋白链菌素复合物。通过测定存在或不存在探针，人们可以检测感兴趣的目标mRNA生物标志物存在或不存在。
术语“严格的测定条件”是指以下条件：对产生具有足够互补性的核苷酸结合对（例如探针和目标mRNA）而言是相容的，从而在测定中提供期望特异性水平，同时与在具有不足互补性的结合成员之间形成结合对而言一般是不相容的从而提供期望特异性。术语严格测定条件一般是指杂交和洗涤条件的组合。
关于核酸的“标记物”或“可检测部分”是指如下组合：当与核酸连接时，导致该核酸是可通过例如光谱、光化学、生物化学、免疫化学或化学方法检测的。示例性的标记物包括，但不限于放射性同位素、磁性珠粒、金属珠粒、胶体微粒、荧光染料、酶、生物素、地高辛、半抗原等。“标记的核酸或寡核苷酸探针”通常为如下中的一种：其通过连接基或化学键共价结合标记物，或者通过离子键、范德华力、静电引力、疏水性相互作用或氢键非共价结合标记物，使得可通过检测结合核酸或探针的标记物的存在来检测核酸或探针的存在。
如本文使用的，术语“聚合酶链反应”或“PCR”一般是指其中少量核酸、RNA和/或DNA为如例如在Mullis的美国专利No.4,683,195中描述的扩增的程序。通常，需要获得来自感兴趣区域末端或之外的序列信息，使得可以设计寡核苷酸引物；这些引物的序列与待扩增模板的相反链相同或类似。两种引物的5′端核苷酸可以与扩增物质的末端相符合。PCR可用于扩增特异性RNA序列，来自全部基因组DNA的DNA序列，和来自全部细胞RNA、噬菌体或质粒序列转录的cDNA等。一般参见Mullis等人，ColdSpringHarborSymp.Quant.Biol.，51:263(1987)；Erlich，ed.，PCRTechnology，(StocktonPress，NY，1989)。
当本文中使用关于PCR方法的术语“循环数”或“CT”时，是指荧光水平通过已设定阈值水平的PCR循环数。CT测量可用于例如估算原始样品中mRNA的水平。CT测量通常用在术语“dCT”或“CT差”评分中，此时从另一种核酸的CT减去一种核酸的CT。
如本文使用的，除非另有说明，术语“光学纯”是指包含化合物的一种光学异构体且基本上不含该化合物的其他异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的光学纯组合物将基本上不含该化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的化合物的光学纯组合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的光学纯化合物包含大于约80%重量的化合物的一种对映异构体和少于约20%重量的该化合物的其他对映异构体、更优选地大于约90%重量的化合物的一种对映异构体和少于约10%%重量的该化合物的其他对映异构体、甚至更优选大于约95%重量的化合物的一种对映异构体和少于约5%重量的该化合物的其他对映异构体、更优选大于约97%重量的化合物的一种对映异构体和少于约3%重量的该化合物的其他对映异构体、和最优选大于约99%重量的化合物的一种对映异构体和少于约1%重量的该化合物的其他对映异构体。
除非另有说明，本文提供的实施方式的实施将使用分子生物学、微生物学和免疫学的常规方法，所有这些方法都在本领域普通技术人员的技术范围内。这样的技术在文献中充分说明。用于会诊的特别合适的文本的实例包括下述：Sambrook等人(1989)MolecularCloning；ALaboratoryManual(第2版.)；D.NGlover编著(1985)DNACloning，第I卷和第II卷；M.J.Gait，编著(1984)OligonucleotideSynthesis；B.D.Hames&SJ.Higgins编著(1984)NucleicAcidHybridization；B.D.Hames&S.J.Higgins编著(1984)TranscriptionandTranslation；R.I.Freshney编著(1986)AnimalCellCulture；ImmobilizedCellsandEnzymes(IRLPress，1986)；ImmunochemicalMethodsinCellandMolecularBiology(AcademicPress，London)；Scopes(1987)ProteinPurification:PrinciplesandPractice(第2版；SpringerVerlag，N.Y.)；和D.M.Weir和C.C.Blackwell编著(1986)HandbookofExperimentalImmunology，第I-IV卷。
4.3生物标志物
本文提供了涉及使用细胞标记分子和mRNAs作为生物标志物来预测或确定银屑病的治疗效力的方法。可以使用细胞标记物或mRNA来确定治疗是否有可能在疾病细胞模型中获得成功。
生物标记物或“生物标志物”是一种其检测指示特定生物学状况例如银屑病进展的物质。在某些实施方式中，可以分别测定生物标志物，或者可以同时测定几种生物标志物。
在某些实施方式中，“生物标志物”指示可能与疾病危险或进展相关、或与疾病对给定治疗的敏感性相关的核酸表达水平的变化。在某些实施方式中，生物标志物为mRNA或cDNA。
在另外的实施方式中，“生物标志物”是指可能与治疗的敏感性相关或与疾病进展相关的某些细胞标记物的水平的变化。可以通过本领域已知的方法确定特性细胞标记物的相对水平。例如，可以使用基于抗体的方法，比如免疫印迹、酶联免疫吸附测定（ELISA）或其他方法。
4.3.1细胞标记物作为用于预测效力的生物标志物的用途
部分地基于发现在银屑病治疗期间观察到某些细胞标记物可检测的增加或减少，可以使用这些这些细胞标记物的水平作为用于预测可能的银屑病治疗敏感性的生物标志物。所述细胞标记物包括，但不限于CD11c、CD3、CD56、Langerin、ICAM-1、Foxp3和HLA-DR。可以分别监测这些生物标志物中的每一种，或者可以同时监测两种或多种所述生物标志物。
在某些实施方式中，这些生物标志物可用于预测患者中银屑病治疗的有效性。在一种实施方式中，测量从潜在患者获得的生物样品中的生物标志物水平。可选地，细胞标记物也可以用作体外测定以预测银屑病治疗成功性的生物标志物，其包括取得来自患者的细胞样品、在存在或不存在治疗化合物的条件下对其进行培养、和测试细胞中生物标志物水平的提高或降低。
因此，在一种实施方式中，本文提供了一种预测患者对银屑病的治疗是否有反应的方法，包括：
获得来自患者的细胞；
在存在或不存在治疗化合物的条件下培养该细胞；
测量选自CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、HLA-DR及其组合的细胞标记物的水平；和
将在存在治疗化合物条件下培养细胞中细胞标记物的水平与在不存在治疗化合物条件下培养细胞中细胞标记物的水平进行比较；
其中，在存在治疗化合物条件下细胞标记物的水平降低指示对治疗化合物的有效患者反应的可能性。
在一种实施方式中，仅监测一种细胞标记物的水平。在另一种实施方式中，同时监测两种或多种细胞标记物的水平。
在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是利用皮肤活组织检查获得的。在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的真皮区域获得的。在另一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的表皮区域获得的。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉)-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
在另一种实施方式中，本文提供了一种预测患者对银屑病的治疗是否有反应的方法，包括：
获得来自患者表皮区域的细胞；
在存在或不存在治疗化合物的条件下培养该细胞；
测量细胞中Langerin的水平；和
将在存在治疗化合物条件下培养的细胞中Langerin的水平与在不存在治疗化合物条件下培养的细胞中Langerin的水平进行比较；
其中，在存在治疗化合物条件下Langerin的水平降低指示对治疗化合物的有效患者反应的可能性。
在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是利用皮肤活组织检查获得的。在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的真皮区域获得的。在另一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的表皮区域获得的。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
4.3.2细胞标记物作为用于监测效力或患者顺应性的生物标志物的 用途
除了最初预测在银屑病患者中治疗有效性的可能性之外，可以通过监测上述细胞标记物的水平来跟踪银屑病治疗的进展。因此，在某些实施方式中，提供了一种评价或监测患者中银屑病治疗有效性的方法。从患者获得样品，并测量一种或多种上述生物标志物的水平，以确定与治疗开始之前的水平相比，其水平是否提高或降低。
生物标志物也可以用于追踪和调节个体患者的治疗有效性。生物标志物可用于搜集对患者治疗进行调节所需的信息，以增加或减少所需试剂的剂量。例如，可以使用生物标志物测试接受治疗化合物的患者，以观察剂量是否有效，或者是否需要更具侵袭性的治疗计划。
在一种实施方式中，本文提供了一种监测患者对银屑病治疗反应的方法，包括：
获得来自患者的生物样品；
测量生物样品中选自CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、Langerin、HLA-DR及其组合的细胞标记物的水平；和
向患者给药治疗化合物；
此后获得来自患者的第二生物样品；
测量第二生物样品中选自CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、Langerin、HLA-DR及其组合的细胞标记物的水平；和
比较从第一和第二生物样品获得的细胞标记物的水平；
其中，第二生物样品中细胞标记物的水平降低指示有效反应。
患者通过任何期望的方式比如例如皮肤活组织检查提供细胞样品。当需要跟踪治疗有效性时，可以按照例如每天、每周一次、每一个月两次、一个月一次、每两个月一次、每个季度一次、或每年一次采集样品。在一种实施方式中，在治疗之后4周进行一次测试，并且在治疗之后12周进行一次测试。通过跟踪这些生物标志物的水平，可以随时监测治疗有效性。
在一种实施方式中，仅监测一种细胞标记物的水平。在另一种实施方式中，同时监测两种或多种细胞标记物的水平。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的CD11c的水平，并且与第一生物样品中CD11c的水平相比，该降低为约30%、35%、40%或45%或更多。在另一种实施方式中，监测从表皮区域获得的CD11c的水平，并且与第一生物样品中CD11c的水平相比，该降低为约60%、65%、70%或75%或更多。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的CD3的水平，并且与第一生物样品中CD3的水平相比，该降低为约15%、20%、25%或30%或更多。在另一种实施方式中，监测从表皮区域获得的CD3的水平，并且与第一生物样品中CD3的水平相比，该降低为约25%、30%、35%或40%或更多。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的CD56的水平，并且与第一生物样品中CD56的水平相比，该降低为约15%、20%、25%或30%或更多。在另一种实施方式中，监测从表皮区域获得的CD56的水平，并且与第一生物样品中CD56的水平相比，该降低为约60%、65%、70%或75%或更多。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的Langerin的水平，并且与第一生物样品中Langerin的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是使用皮肤活组织检查获得的。在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的真皮区域获得的。在另一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的表皮区域获得的。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
在另一种实施方式中，本文提供了一种监测患者对银屑病治疗反应的方法，包括：
获得来自患者表皮区域的生物样品；
测量生物样品中Langerin的水平；
向患者给药治疗化合物；
此后获得来自患者表皮区域的第二生物样品；
测量第二生物样品中Langerin的水平；和
比较从第一和第二生物样品获得的Langerin的水平；
其中，第二生物样品中Langerin的水平降低指示有效反应。
在一种实施方式中，与第一生物样品中Langerin的水平相比，Langerin的水平降低量为5%、10%、15%或20%。
此外，患者通过任何期望的方式比如例如皮肤活组织检查提供细胞样品。当需要跟踪治疗有效性时，可以按照例如每天、每周一次、每一个月两次、一个月一次、每两个月一次、每个季度一次、或每年一次采集样品。在一种实施方式中，在治疗之后4周进行一次测试，并且在治疗之后12周进行一次测试。通过跟踪这些生物标志物的水平，可以随时监测治疗有效性。在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是使用皮肤活组织检查获得的。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
在其他实施方式中，这些生物标志物还可以用于追踪或进行人研究试验的质量控制，或者利用提供证实患者正在接受特定药物治疗的方式来监测患者对药物方案的顺应性。这些生物标志物可以用于结合例如患者治疗的控制、临床试验和基于细胞的研究。
在一种实施方式中，这些生物标志物可用于在个体治疗方案期间或者临床试验期间追踪患者顺应性。例如，可以在临床试验期间以设定的间隔跟踪生物标志物的水平，以确保纳入试验的患者按照指示服用药物。也可以利用程序来跟踪个体患者的治疗。例如，当测量特定生物标志物的水平时，与未处理的对照相比，生物标志物水平的改变指示至少部分患者对药物治疗方案有顺应性。生物标志物的水平改变量与阳性对照的改变量类似地指示对治疗方案的完全顺应性的可能性。
因此，在某些实施方式中，提供了一种用于评价患者对药物治疗方案的顺应性的方法。生物样品为从患者获得的，测量生物标志物的水平，并且与对照未处理样品的生物标志物的水平相比较。与未处理的对照样品的生物标志物水平相比，生物标志物的水平改变指示对方案有顺应性。
在一种实施方式中，本文提供了一种用于监测患者对银屑病的药物治疗方案的顺应性的方法，包括：
获得来自所述患者的生物样品；
测量生物样品中选自CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、Langerin、HLA-DR及其组合的细胞标记物的水平；和
确定与对照未处理的样品中表达水平相比，患者样品中表达水平是否降低；
其中，表达降低指示患者对所述药物治疗方案有顺应性。
患者通过任何期望的方式比如例如皮肤活组织检查提供细胞样品。当需要跟踪治疗有效性时，可以按照例如每天、每周一次、每一个月两次、一个月一次、每两个月一次、每个季度一次、或每年一次采集样品。通过跟踪这些生物标志物的水平，可以随时监测患者的顺应性。
在一种实施方式中，其中仅监测一种细胞标记物的水平。在另一种实施方式中，同时监测两种或多种细胞标记物的水平。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的CD11c的水平，并且与第一生物样品中CD11c的水平相比，该降低为约30%、35%、40%或45%或更多。在另一种实施方式中，监测从表皮区域获得的CD11c的水平，并且与第一生物样品中CD11c的水平相比，该降低为约60%、65%、70%或75%或更多。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的CD3的水平，并且与第一生物样品中CD3的水平相比，该降低为约15%、20%、25%或30%或更多。在另一种实施方式中，监测从表皮区域获得的CD3的水平，并且与第一生物样品中CD3的水平相比，该降低为约25%、30%、35%或40%或更多。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的CD56的水平，并且与第一生物样品中CD56的水平相比，该降低为约15%、20%、25%或30%或更多。在另一种实施方式中，监测从表皮区域获得的CD56的水平，并且与第一生物样品中CD56的水平相比，该降低为约60%、65%、70%或75%以或更多。
在一种实施方式中，监测从真皮区域获得的Langerin的水平，并且与第一生物样品中Langerin的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是利用皮肤活组织检查获得的。在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的真皮区域获得的。在另一种实施方式中，来自患者的样品细胞是从患者的表皮区域获得的。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
在另一种实施方式中，本文提供一种用于监测患者对银屑病的药物治疗方案的顺应性的方法，包括：
获得来自所述患者表皮区域的生物样品；
测量生物样品中Langerin的水平；和
确定与对照未处理的样品中表达水平相比，患者样品中表达水平是否降低；
其中，表达降低指示患者对所述药物治疗方案有顺应性。
在一种实施方式中，与第一生物样品中Langerin的水平相比，Langerin的水平降低量为5%、10%、15%或20%。
此外，患者通过任何期望的方式比如例如皮肤活组织检查提供细胞样品。当需要跟踪治疗有效性时，可以按照例如每天、每周一次、每一个月两次、一个月一次、每两个月一次、每个季度一次、或每年一次采集样品。在一种实施方式中，在治疗之后4周进行一次测试，并且在治疗之后12周进行一次测试。通过跟踪这些生物标志物的水平，可以随时监测治疗有效性。在一种实施方式中，来自患者的样品细胞是使用皮肤活组织检查获得的。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
4.3.3mRNAs作为用于预测效力的生物标志物的用途
部分地基于发现在银屑病治疗期间观察到某些mRNA可检测的减少，可以使用这些这些mRNAs的水平作为用于预测可能的银屑病治疗敏感性的生物标志物。mRNAs包括，但不限于角蛋白16、iNOS、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ和/或CXCL9的mRNA。可以分别监测这些生物标志物中的每一种，或者可以同时监测两种或多种生物标志物。
在某些实施方式中，这些生物标志物可用于预测患者中银屑病治疗的有效性。在一种实施方式中，测量从潜在患者得到的生物样品中的生物标志物水平。可选地，细胞标记物也可以用作体外测定以预测银屑病治疗成功性的生物标志物，包括取得来自患者的细胞样品、在存在或不存在治疗化合物的条件下对其进行培养、和测试细胞中生物标志物水平的提高或降低。
因此，在一种实施方式中，本文提供了一种预测患者对银屑病的治疗是否有反应的方法，包括：
获得来自患者的细胞；
在存在或不存在治疗化合物的条件下培养该细胞；
测量选自角蛋白16、iNOS、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γCXCL9的mRNA及其组合的mRNA的水平；和
将在存在治疗化合物条件下培养的细胞中的mRNA水平与在不存在治疗化合物条件下培养的细胞中的mRNA水平进行比较；
其中，在存在治疗化合物条件下mRNA的水平降低指示对治疗化合物的有效患者反应的可能性。
在一种实施方式中，其中仅监测一种mRNA的水平。在另一种实施方式中，同时监测两种或多种mRNA的水平。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
4.3.4mRNAs作为用于监测效力或患者顺应性的生物标志物的用 途
除了最初预测在银屑病患者中治疗有效性的可能性之外，可以通过监测上述mRNAs的水平来跟踪银屑病治疗的进展。因此，在某些实施方式中，提供一种评价或监测患者中银屑病治疗有效性的方法。从患者获得样品，并测量一种或多种上述mRNA的水平，以确定与治疗开始之前的水平相比，其水平是否提高或降低。
生物标志物也可以用于追踪和调节个体患者的治疗有效性。生物标志物可用于搜集对患者治疗进行调节所需的信息，以增加或减少所需试剂的剂量。例如，可以使用生物标志物测试接受治疗化合物的患者，以观察剂量是否有效，或者是否需要更具侵袭性的治疗计划。
在一种实施方式中，本文提供了一种监测患者对银屑病治疗反应的方法，包括：
获得来自患者的生物样品；
测量生物样品中选自角蛋白16、iNOS、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γCXCL9的mRNA及其组合的mRNA的水平；
向患者给药治疗化合物；
此后获得来自患者的第二生物样品；
测量第二生物样品中选自角蛋白16、iNOS、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γCXCL9的mRNA及其组合的mRNA的水平；和
比较获自第一和第二生物样品的mRNA的水平；
其中，第二生物样品中mRNA的水平降低指示有效反应。
患者通过任何期望的方式比如例如皮肤活组织检查提供细胞样品。当需要跟踪治疗有效性时，可以按照例如每天、每周一次、每一个月两次、一个月一次、每两个月一次、每个季度一次、或每年一次采集样品。在一种实施方式中，在治疗之后4周进行一次测试，并且在治疗之后12周进行一次测试。通过跟踪这些生物标志物的水平，可以随时监测治疗有效性。
在一种实施方式中，其中仅监测一种mRNA的水平。在另一种实施方式中，同时监测两种或多种mRNA的水平。
在一种实施方式中，监测IL-12/IL-13p40mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-12/IL-13p40mRNA的水平相比，该降低为约80%、85%、90%或95%或更多。
在另一种实施方式中，监测iNOSmRNA的水平，并且与第一生物样品中iNOSmRNA的水平相比，该降低为约50%、55%、60%或65%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-22mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-22mRNA的水平相比，该降低为约65%、70%、75%或80%或更多。
在另一种实施方式中，监测IL-8mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-8mRNA的水平相比，该降低为约65%、70%、75%或80%或更多。
在一种实施方式中，监测DEFB4mRNA的水平，并且与第一生物样品中DEFB4mRNA的水平相比，该降低为约45%、50%、55%或60%或更多。
在另一种实施方式中，监测MX-1mRNA的水平，并且与第一生物样品中MX-1mRNA的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，监测角蛋白16mRNA的水平，并且与第一生物样品中角蛋白16mRNA的水平相比，该降低为约50%、55%、60%或65%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-17AmRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-17AmRNA的水平相比，该降低为约60%、65%、70%或75%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-23p19mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-23p19mRNA的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-10mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-10mRNA的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，监测IFN-γmRNA的水平，并且与第一生物样品中IFN-γmRNA的水平相比，该降低为约30%、35%、40%或45%或更多。
在一种实施方式中，监测CXCL9mRNA的水平，并且与第一生物样品中CXCL9mRNA的水平相比，该降低为约20%、25%、30%或35%或更多。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
在其他实施方式中，这些生物标志物还可以用于追踪或进行人研究试验的质量控制，或者利用提供证实患者正在接受特定药物治疗的方式来监测患者对药物方案的顺应性。这些生物标志物可以用于结合例如患者治疗的控制、临床试验和基于细胞的研究。
在一种实施方式中，这些生物标志物可用于追踪在个体治疗方案期间或者临床试验期间患者顺应性。例如，可以在临床试验期间以设定的间隔跟踪生物标志物的水平，以确保纳入试验的患者按照指示服用药物。也可以使用程序跟踪个体患者的治疗。例如，当测量特定生物标志物的水平时，与未处理的对照相比生物标志物的水平改变指示至少部分患者对药物治疗方案有顺应性。生物标志物的水平改变量与阳性对照的改变量类似指示对治疗方案的完全顺应性的可能性。
因此，在某些实施方式中，提供一种用于评价患者对药物治疗方案的顺应性的方法。生物样品为从患者获得的，测量生物标志物的水平，并且与对照未处理样品的生物标志物的水平相比较。与未处理的对照样品的生物标志物水平相比，生物标志物的水平改变指示对方案有顺应性。
在一种实施方式中，本文提供一种用于监测患者对银屑病的药物治疗方案的顺应性的方法，包括：
获得来自所述患者的生物样品；
测量第二生物样品中选自角蛋白16、iNOS、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γCXCL9的mRNA及其组合的mRNA的水平；和
确定与对照未处理的样品中表达水平相比，患者样品中表达水平是否降低；
其中，表达降低指示患者对所述药物治疗方案有顺应性。
患者通过任何期望的方式例如皮肤活组织检查提供细胞样品。当需要跟踪治疗有效性时，可以按照例如每天、每周一次、每一个月两次、一个月一次、每两个月一次、每个季度一次、或每年一次采集样品。通过跟踪这些生物标志物的水平，可以随时监测患者的顺应性。
在一种实施方式中，其中仅监测一种细胞标记物的水平。在另一种实施方式中，同时监测两种或多种细胞标记物的水平。
在一种实施方式中，监测IL-12/IL-13p40mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-12/IL-13p40mRNA的水平相比，该降低为约80%、85%、90%或95%或更多。
在另一种实施方式中，监测iNOSmRNA的水平，并且与第一生物样品中iNOSmRNA的水平相比，该降低为约50%、55%、60%或65%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-22mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-22mRNA的水平相比，该降低为约65%、70%、75%或80%或更多。
在另一种实施方式中，监测IL-8mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-8mRNA的水平相比，该降低为约65%、70%、75%或80%或更多。
在一种实施方式中，监测DEFB4mRNA的水平，并且与第一生物样品中DEFB4mRNA的水平相比，该降低为约45%、50%、55%或60%或更多。
在另一种实施方式中，监测MX-1mRNA的水平，并且与第一生物样品中MX-1mRNA的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，监测角蛋白16mRNA的水平，并且与第一生物样品中角蛋白16mRNA的水平相比，该降低为约50%、55%、60%或65%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-17AmRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-17AmRNA的水平相比，该降低为约60%、65%、70%或75%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-23p19mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-23p19mRNA的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，监测IL-10mRNA的水平，并且与第一生物样品中IL-10mRNA的水平相比，该降低为约40%、45%、50%或55%或更多。
在一种实施方式中，监测IFN-γmRNA的水平，并且与第一生物样品中IFN-γmRNA的水平相比，该降低为约30%、35%、40%或45%或更多。
在一种实施方式中，监测CXCL9mRNA的水平，并且与第一生物样品中CXCL9mRNA的水平相比，该降低为约20%、25%、30%或35%或更多。
在一种实施方式中，治疗化合物为本文在别处提供的PDE4抑制剂。在另一种实施方式中，治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。在另一种实施方式中，治疗化合物为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
4.4PDE4调节剂
在某些实施方式中，本文提供的生物标志物可用于预测或监测PDE4调节剂治疗银屑病的效力。本文提供的PDE4调节剂包括外消旋的、立体异构纯的和立体异构富集的PDE4调节剂，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构的和对映异构体纯的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。本文提供的某些化合物为已知的CelgeneCorporation，NJ的PDE4调节剂。
除非另有说明，如本文使用的术语“PDE4调节剂”涵盖小分子药物，例如不是肽、蛋白质、核苷酸、低聚糖或其他大分子的小有机分子。优选的化合物抑制TNF-α生成。化合物也可以对LPS诱导的IL1β和IL12具有适度的抑制作用。更优选地，本文提供的化合物为高效PDE4抑制剂。
PDE4调节剂的具体实例包括，但不限于在美国专利号5,605,914和5,463,063中公开的环状亚胺；美国专利号5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利号5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中的芳基酰胺（例如实施方式为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′,4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺）；在美国专利号5,703,098中公开的酰亚胺/酰胺醚和醇（例如3-苯二甲酰亚氨基-3-(3′,4′-二甲氧基苯基)-丙-1-醇）；在美国专利号5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺（例如3-(3′,4′,5′,6′-四氢邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3”,4”-二甲氧基苯基)丙酸甲酯）;在美国专利号6,214,857和WO99/06041中公开的亚氨基和酰氨基取代的链烷异羟肟酸（alkanohydroxamicacids）；在美国专利号6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；在美国专利公开号2004/0204448中公开的氟烷氧基-取代的1,3-二氢异吲哚基化合物；在美国专利号6,429,221中公开的取代的二酰亚胺（例如2-苯二甲酰亚氨基-3-(3′,4′-二甲氧基苯基)丙烷）；在美国专利号6,326,388中公开的取代的1,3,4-噁二唑（例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1,3-二酮）；在美国专利号5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物（例如，3,3-双-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈）；在WO01/34606和美国专利No.6,667,316中公开的2-位被α-(3,4-二取代的苯基)烷基取代和在4-和/或5-位被含氮基团的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1,3-二酮，例如环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺、环丙基-N-{2-[1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺、和环丙基-N-{2-[1-(R)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；和在WO01/45702和美国专利号6,699,899中公开的亚氨基和酰氨基取代的酰基异羟肟酸（例如，(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。其他的PDE4调节剂包括在美国专利公开号2005/0014727中公开的二苯基乙烯化合物，将其全文并入本文作为参考。其他的PDE4调节剂包括在美国专利公开号2006/0025457和2006/0084815中公开的异吲哚啉化合物。其他具体的PDE4调节剂包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮及其立体异构体。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮公开在WO03/080049中。将每个本文提及的专利和专利申请的全文并入本文作为参考。
其他的PDE4调节剂属于合成化合物家族，其典型实施方式包括3-(1,3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1,3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
本文提供的各种PDE4调节剂包含一个或多个手性中心，并且可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本文的方法和组合物涵盖使用这样的化合物的纯立体异构体形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本文提供的方法和组合物中使用包括等量或不等量的特定PDE4调节剂的对映异构体的混合物。这些异构体可以不对称地合成或利用标准技术比如手性柱或手性拆分试剂进行拆分。参见，例如Jacques，J.等人，Enantiomers，RacematesandResolutions(Wiley-Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel，E.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268（E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN，1972）。
如本文使用的，且除非另有说明，术语“光学纯”是指包含化合物的一种光学异构体且基本上不含该化合物的其他异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的光学纯的组合物基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的光学纯的组合物基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的光学纯化合物包含大于约80%重量的化合物的一种对映异构体和少于约20%重量的该化合物的其他对映异构体、大于约90%重量的化合物的一种对映异构体和少于约10%%重量的该化合物的其他对映异构体、大于约95%重量的化合物的一种对映异构体和少于约5%重量的该化合物的其他对映异构体、大于约97%重量的化合物的一种对映异构体和少于约3%重量的该化合物的其他对映异构体、或大于约99%重量的化合物的一种对映异构体和少于约1%重量的该化合物的其他对映异构体。
某些特定的PDE4调节剂属于在美国专利号5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987和WO95/01348中公开的一类非多肽环酰胺，将其分别并入本文作为参考。代表性的环酰胺包括下式的化合物：
其中n的值为1、2或3；
R5为未取代的邻-亚苯基或被1至4个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷基和卤素；
R7为（i）苯基或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；（ii）未取代的苄基或被1至3个选自下述的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素，（iii）萘基，和（iv）苄氧基；
R12为-OH、1至12个碳原子的烷氧基，或
R8为氢或1至10个碳原子的烷基；和
R9为氢、1至10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1至10个碳原子的烷基或苯基。
该类具体化合物包括，但不限于：
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(3,4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其他的代表性PDE4调节剂包括下式的化合物：
其中Z为：或R4-
其中：
R1为下述基团的二价残基：（i）3,4-吡啶，（ii）吡咯烷，（iii）咪唑，（iv）萘，（v）噻吩，或（vi）未取代的或被苯基取代的2至6个碳原子的直链或支链烷烃，或者被下述基团取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素，其中所述残基的二价键位于连位的环碳原子上；
R2为-CO-或-SO2-；
R3为（i）被1至3个各自独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素，（ii）吡啶基，（iii）吡咯基，（iv）咪唑基，（iv）萘基，（vi）噻吩基，（vii）喹啉基，（viii）呋喃基或（ix）吲哚基；
R4为丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、十二烷基肌氨酰基（sarcosyl）、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并亚氨酰-2-基（benzimidol-2-yl）、苯并噁唑基-2-基、苯磺酰基、甲基苯基磺酰基或苯基羰基；和
n的值为1、2或3；
其他代表性的环酰胺包括下式的化合物：
其中：
R5为（i）未取代的邻-亚苯基或被1至4个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氧基氨基、二烷氧基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素，或（ii）吡啶、吡咯烷、咪唑（imidizole）、萘或噻吩的二价残基，其中所述二价键位于连位的环碳原子上；
R6为-CO-、-CH2-或-SO2-；
R7为（i)氢，如果R6为-SO2-，（ii）1至12个碳原子的直链、支链的或环状烷基，（iii）吡啶基，（iv）苯基或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基，或卤素，（v）1至10个碳原子的烷基，（vi）未取代的苄基或被1至3个选自下述的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素，（vii）萘基，（viii）苄氧基,或（ix）咪唑-4-基甲基；
R12为-OH、1至12个碳原子的烷氧基，或
n的值为0、1、2或3；
R8′为氢或1至10个碳原子的烷基；和
R9′为氢、1至10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1至10个碳原子的烷基或苯基。
其他的代表性二酰亚胺包括下式的化合物：
其中：
R7为（i）1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基，（ii）吡啶基，（iii）苯基，或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素，（iv）未取代苄基或被1至3个选自下述的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素，（v）萘基，（vi）苄氧基，或（vii）咪唑-4-基甲基；
R12为-OH、1至12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基或
其中，n的值为0、1、2或3；
R8′为氢或1至10个碳原子的烷基；和
R9′为氢、1至10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1至4个碳原子的烷基或苯基。
其他的具体PDE4调节剂包括在WO99/06041和美国专利号6,214,857中公开的亚氨基和酰氨基取代的链烷异羟肟酸，将所述文献各自并入本文作为参考。这样的化合物的实例包括，但不限于：
其中：
R1和R2当彼此独立时各自为氢、低级烷基，或者R1和R2当与各自结合的所述碳原子连接在一起时为邻-亚苯基、邻-亚萘基、或环己烯-1,2-二基，其为未取代的或被1至4个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3为被1至4个选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、1至10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3至6个碳原子的环烷氧基、C4-C6环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基和卤素；
R4为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
R4’为氢或1至6个碳原子的烷基；
R5为-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1、2或3；或
所述化合物的酸加成盐。
本文提供的另外的具体PDE4调节剂包括，但不限于：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
N-羟基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3,6-二氟苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-乙酰氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
本文提供的另外的PDE4调节剂包括在苯乙基上被氧代异吲哚啉基取代的苯乙基砜。这样的化合物的实例包括，但不限于在美国专利号6,020,358（将其并入本文作为参考）中公开的那些，其包括下述的：
其中指定*的碳原子构成手性中心；
Y为C=O、CH2、SO2或CH2C=O；R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、或-NR8R9；或者相邻碳原子的R1、R2、R3和R4中任两个与所述的亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自彼此独立地为氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、氰基或至多18个碳原子的环烷氧基；
R7为羟基、1至8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8′R9′；
R8和R9各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9之一为氢，且另一个为-COR10或-SO2R10，或者R8和R9结合在一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；和
R8′和R9′各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8′和R9′之一为氢，且另一个为-COR10′或-SO2R10′，或者R8′和R9′结合在一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2为-O、-S-或-NH-。
应当理解，虽然为方便起见将上述化合物称为苯乙基砜（phenethylsulfones），但是当R7为NR8′R9′时其包括磺酰胺。
特定组的这类化合物为其中Y为C=O或CH2的那些。
进一步具体组的这类化合物为：其中R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基、或-NR8R9，其中R8和R9各自彼此独立地为氢或甲基或R8和R9之一为氢，而另一个为-COCH3。
具体的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为-NH2，而R1、R2、R3和R4中其余的为氢的化合物。
具体的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为-NHCOCH3而R1、R2、R3和R4中其余的为氢的化合物。
具体的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为-N(CH3)2而R1、R2、R3和R4中其余的为氢的化合物。
进一步优选的组的这类化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为甲基而R1、R2、R3和R4中其余的为氢的化合物。
具体的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为氟而R1、R2、R3和R4中其余的为氢的化合物。
具体的化合物为其中R5和R6各自彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物为其中R5为甲氧基且R6为单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体的化合物为其中R5为甲氧基且R6为乙氧基的化合物。
具体的化合物为其中R7为羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′各自彼此独立地为氢或甲基。
具体的化合物为其中R7为甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′各自彼此独立地为氢或甲基。
具体的化合物为其中R7为甲基的化合物。
具体的化合物为其中R7为NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′各自彼此独立地为氢或甲基。
另外的PDE4调节剂包括在美国专利公开号2004/0204448（将其并入本文作为参考）中公开的氟烷氧基-取代的1,3-二氢异吲哚基化合物。代表性的化合物具有下式：
其中
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；
Z为-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；
R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，并且R1和R2中至少一个为CHF2；
R3为-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；
R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6为-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基、或-芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R-7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中两个可以结合在一起形成环烷基或杂环烷基环（例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，其可以是芳环，从而与异吲哚基环形成二环系统）；和
R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另外的PDE4调节剂包括在美国专利公开号2003/0187052、2004/0167199和2005/0014727和国际专利公开号WO2003/080048和WO2003/080049中公开的对映异构体纯的化合物，将所述文献全部并入本文作为参考。在一种实施方式中，化合物为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的对映异构体和3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
在某些实施方式中，PDE4调节剂为3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，这两个化合物都是从CelgeneCorp.，Warren，NJ.可获得。3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺具有下述化学结构：
其他的PDE4调节剂包括，但不限于在美国专利号5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281及WO97/08143和WO97/23457中公开的环烷基酰胺和环烷基腈，将所述文献各自并入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中：
R1和R2之一为R3-X-而另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3为至多18个碳原子的单环烷基、二环烷基或苯并环烷基；
X为碳-碳键、-CH2-或-O-；
R5为（i）未取代的邻-亚苯基或被1至3个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基或氨基甲酰基（其为未取代的或被低级烷基取代）、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰氨基或低级烷氧基；（ii）吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的连位二价残基，其中二价键位于连位环碳原子上；（iii）4-10个碳原子的连位二价环烷基或环链烯基，其为未取代的或被1至3个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；（iv）被低级烷基二取代的亚乙烯基；或（v）未取代的亚乙基或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z为-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9
R8为氢或低级烷基；
R9为低级烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
在一种实施方式中，R1和R2之一为R3-X-而另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3为至多10个碳原子的单环烷基、至多10个碳原子的多环烷基或至多10个碳原子的苯并环烷基；
X为-CH2-或-O-；
R5为（i）吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的连位二价残基，其中二价残基的两个键位于连位的环碳原子上；
（ii）4-10个碳原子的连位二价环烷基，其为未取代的或被1至3个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或苯基；
（iii）二取代的亚乙烯基，被下述基团取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；
（iv）未取代的亚乙基或被1至2个各自独立地选自下述的取代基取代的亚乙基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子取代的烷基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COX、-C≡N、-OR8、1至5个碳原子的烷基或芳基；
X为-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1至5个碳原子的烷基；
R8为氢或低级烷基；
R9为烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一种实施方式中，R1和R2之一为R3-X-而另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；
R3为单环烷基、二环烷基、至多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X为碳-碳键、-CH2-、-O-或-N=；
R5为（i）未取代的邻-亚苯基或被1至3个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基或氨基甲酰基（其为未取代的或被低级烷基取代)、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰氨基或低级烷氧基；（ii）吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的连位二价残基，其中二价键位于连位环碳原子上；（iii）4-10个碳原子的连位二价环烷基或环链烯基，其为未取代的或被1个以上各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或（v）未取代的亚乙基或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COX、-C≡N、-OR8、1至5个碳原子的烷基或芳基；
X为-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1至5个碳原子的烷基；
R8为氢或低级烷基；
R9为烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其他的代表性化合物具有下式：
其中：
Y为-C≡N或CO(CH2)mCH3；
m为0、1、2或3；
R5为（i）未取代的邻-亚苯基或被1至3个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、至4个碳原子的烷氧基、或卤素；（ii）吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键位于连位的环碳原子上；（iii）4-10个碳原子的二价环烷基，其为未取代的或被一种或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；（iv）二取代的亚乙烯基，被下述基团取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；或（v）未取代的亚乙基或被1至2个各自独立地选自下述的取代基取代的亚乙基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子取代的烷基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6为-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7为（i）1至12个碳原子的直链或支链烷基；（ii）1至12个碳原子的环烷基或二环烷基；（iii）吡啶基；（iv）被一种或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或二环的烷基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或二环的烷氧基，CH2R（其中R为1至10个碳原子的环烷基或二环烷基）、或卤素；（v）被一个至三个各自独立地选自下述的基团取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至4个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素；（vi）萘基；或（vii）苄氧基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一种实施方式中，PDE4调节剂具有下式：
其中：
R5为（i）吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键位于连位的环碳原子上；（ii）4-10个碳原子的二价环烷基，其为未取代的或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；（iii）二取代的亚乙烯基，被下述基团取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；或（iv）未取代的亚乙基或被1至2个各自独立地选自下述的取代基取代的亚乙基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子取代的烷基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6为-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7为（i）4至12个碳原子的环烷基或二环烷基；（ii）吡啶基；（iii）被一种或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或二环的烷基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或二环的烷氧基，CH2R（其中R为1至10个碳原子的环烷基或二环烷基），或卤素；（iv）被一个至三个各自独立地选自下述的基团取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至4个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素；
（v）萘基；或（vi）苄氧基；和
Y为COX、-C≡N、OR8、1至5个碳原子的烷基或芳基；
X为-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1至5个碳原子的烷基；
R8为氢或低级烷基；
R9为烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于在美国专利号5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺（例如，一种实施方式为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺），将所述文献各自并入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中
Ar为（i）1至12个碳原子的直链、支链、或环状、未取代的烷基；（ii）1至12个碳原子的直链、支链、或环状、取代的烷基；（iii）苯基；（iv）被一种或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素；（v）被一种或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R为-H、1至10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z为1至10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1（其中R1为H或1至10个碳原子的烷基）；和
Y为i）苯基或杂环环，其为未取代的或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素，或ii）萘基。化合物的具体实例具有下式：
其中：
Ar为3,4-二取代的苯基，其中每个取代基各自独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、和卤素；
Z为1至10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1至10个碳原子的烷基氨基；和
Y为（i）未取代的苯基或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、和卤素，或（ii）萘基。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于在美国专利号5,703,098（将其引入本文作为参考）中公开的酰亚胺/酰胺醚和醇（例如3-苯二甲酰亚氨基-3-(3′,4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇）。代表性的化合物具有下式：
其中：
R1为（i）1至12个碳原子的直链、支链、或环状、未取代的烷基；（ii）1至12个碳原子的直链、支链、或环状、取代的烷基；（iii）苯基；或（iv）被1个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1至10个碳原子的烷基、3至10个碳原子的环烷基、5至12个碳原子的二环烷基、1至10个碳原子的烷氧基、3至10个碳原子的环烷氧基、5至12个碳原子的二环烷氧基、和卤素；
R2为氢、1至8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；
R3为（i）亚乙基，（ii）亚乙烯基，（iii）3至10个碳原子的支链亚烷基，（iv）3至10个碳原子的支链亚烯基，（v）4至9个碳原子的环亚烷基，其为未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至6个碳原子的烷基取代的氨基、被1至6个碳原子的酰基取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至12个碳原子的烷氧基、和卤素，（vi）4至9个碳原子的环亚烯基，其为未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至6个碳原子的烷基取代的氨基、被1至6个碳原子的酰基取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至12个碳原子的烷氧基、和卤素，（vii）未取代的邻-亚苯基或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至6个碳原子的烷基取代的氨基、被1至6个碳原子的酰基取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至12个碳原子的烷氧基、和卤素，（viii）萘基，或（ix）吡啶基；
R4为-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X为O或S；和
n为0、1、2或3。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于在美国专利号5,658,940（将其并入本文作为参考）中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺（例如3-(3′,4′,5′,6’-五氢苯二甲酰亚氨基)-3-(3”,4”-二甲氧基苯基)丙酸甲酯（methyl3-(3’,4’,5’6’-petrahydrophthalimdo)-3-(3”,4”-dimethoxyphenyl)propionate））。代表性的化合物具有下式：
其中：
R1为-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3结合在一起为(i)未取代的或被1-10个碳原子或苯基取代的亚乙基，（ii）被两个各自彼此独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基取代的亚乙烯基，或（iii）5-10个碳原子的二价环烷基，其为未取代的或被一种或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基（其为未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代）、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、降冰片基（norbornyl）、苯基或卤素；
R4为（i）4至8个碳原子的直链或支链的未取代的烷基，（ii）5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，其为未取代的或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的支链、直链或环状的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素，（iii）被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、3至10个碳原子的环烷基或二环烷基、3至10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素，（iv）吡啶或吡咯烷，其为未取代的或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和
R5为-COX、-CN、-CH2COX、1至5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
其中X为NH2、OH、NHR或OR6，
其中R为低级烷基；和
其中R6为烷基或苄基。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利号6,429,221(将其并入本文作为参考)中公开的取代的二酰亚胺（例如2-苯二甲酰亚氨基-3-(3′,4′-二甲氧基苯基)丙烷）。代表性的化合物具有下式：
其中：
R1为（i）1至12个碳原子的直链、支链或环状的烷基，（ii）苯基或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素，（iii）苄基或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素，或（iv）-Y-Ph，其中Y为1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基，且Ph为苯基或被一个或多个各自彼此独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R2为-H、1至10个碳原子的支链或无支链的烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3为i）亚乙基，ii）亚乙烯基，iii）3至10个碳原子的支链亚烷基，iv）3至10个碳原子的支链亚烯基，v）4至9个碳原子的环亚烷基，其为未取代的或被1至2个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi）4至9个碳原子的环亚烯基，其为未取代的或被1至2个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素，或vii）未取代的邻-亚苯基或被1至2个各自独立地选自下述的取代基取代的邻-亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或卤素；以及
R4为-CX或-CH2-；
X为O或S。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利号6,326,388(将其并入本文作为参考)中公开的取代的1,3,4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1,3-二酮)。代表性的化合物具有下式：
其中：
指定*的碳原子构成手性中心；
Y为C=O、CH2、SO2或CH2C=O；
X为氢或1至4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1至8个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
相邻碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任两个与描述的苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自彼此独立地为氢、1至4个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、至多18个碳原子的环烷氧基、至多18个碳原子的双环烷氧基、至多18个碳原子的三环烷氧基或至多18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9之一为氢而另一个为-COR10或-SO2R10，或者R8和R9结合在一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH=NCH=CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-，
R10为氢、1至8个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、至多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12，
其中R14和R15彼此独立地为氢、甲基、乙基或丙基，和
其中R11和R12彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和
所述化合物的酸加成盐，其包含容许质子化的氮原子。
在其他实施方式中，PDE4调节剂具有下式：
其中：
指定*的碳原子构成手性中心；
Y为C=O、CH2、SO2或CH2C=O；
X为氢、或1至4个碳原子的烷基；
（i）R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1至8个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
（ii）相邻碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任两个与它们结合的所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自彼此独立地为氢、1至4个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、苯并环烷氧基、至多18个碳原子的环烷氧基、至多18个碳原子的双环烷氧基、至多18个碳原子的三环烷氧基或至多18个碳原子的环烷基烷氧基；
（i）R8和R9各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或
（ii）R8和R9之一为氢而另一个为-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1至8个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、至多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中R11和R12各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基，并且R14和R15彼此独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或
（iii）R8和R9结合在一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH=NCH=CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-。
其他的具体PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利号5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物（例如3,3-双-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈），将所述文献各自引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中：
（a）X为-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，且R1为1至10个碳原子的烷基、至多10个碳原子的单环烷基、至多10个碳原子的多环烷基或至多10个碳原子的苯并环烷基，或
（b）X为-CH=，且R1为至多10个碳原子的亚烷基、至多10个碳原子的单环亚烷基或至多10个碳原子的二环亚烷基；
R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3为（i）未取代的苯基或被1个或多个各自独立地选自下述的取代基取代的苯基：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至5个碳原子的烷基取代的氨基、至多10个碳原子的烷基、至多10个碳原子的环烷基、至多10个碳原子的烷氧基、至多10个碳原子的环烷氧基、至多10个碳原子的亚烷基甲基、至多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基、或亚甲基二氧基；（ii）吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；（iii）4-10个碳原子的环烷基，其为未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基；
R4和R5各自独立为氢或R4和R5结合在一起形成碳-碳键；
Y为-COZ、-C≡N或1至5个碳原子的低级烷基；
Z为-OH、-NR6R6、-R7或-OR7，R6为氢或低级烷基；且R7为烷基或苄基。
在其他实施方式中，PDE4调节剂具有下式：
其中：
（a）X为-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，且R1为1至10个碳原子的烷基、至多10个碳原子的单环烷基、至多10个碳原子的多环烷基或至多10个碳原子的苯并环烷基，或
（b）X为-CH=，且R1为至多10个碳原子的亚烷基、至多10个碳原子的单环亚烷基或至多10个碳原子的二环亚烷基；
R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3为吡咯烷、咪唑或噻吩，其为未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或苯基；
R4和R5各自独立地为氢或R4和R5结合在一起形成碳-碳键；
Y为-COZ、-C≡N或1至5个碳原子的低级烷基；
Z为-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6为氢或低级烷基；且R7为烷基或苄基。
在某些实施方式中，PDE4调节剂为下式的腈：
其中：
（a）X为-O-或-(CnH2n)-其中n的值为0、1、2或3，且R1为至多10个碳原子的烷基、至多10个碳原子的单环烷基、至多10个碳原子多环烷基或至多10个碳原子的苯并环烷基，或
（b）X为-CH=，且R1为至多10个碳原子的亚烷基，或至多10个碳原子的单环亚烷基；
R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；和
R3为（i）苯基或萘基，其为未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、或被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至5个碳原子的烷基取代的氨基、1至10个碳原子的烷氧基或环烷氧基；或（ii）4至10个碳原子的环烷基，其为未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或苯基。
实例为下式的腈：
其他的PDE4调节剂包括，但不限于在WO01/34606和美国专利号6,667,316中公开的、在2-位被α-(3,4-二取代的苯基)烷基取代且在4-位和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1,3-二酮，将所述文献并入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
和其可药用盐和立体异构体，
其中：
X和X′之一为=C=O或=SO2，且X和X′的另一个为=C=O、=CH2、=SO2或=CH2C=O；
n为1、2或3；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；
R3为SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟烷基，其中：
Y为(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
Z为-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
R6为H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，其各自可以任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
R7为H或(C1-C4)烷基；
R4和R5结合在一起提供-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N=CH-R8-，其中；
R8为CH2、O、NH、CH=CH、CH=N或N=CH；或
R4和R5之一为H，而R4和R5中的另一个为咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式（A）的结构，
其中：
z为0或1；
R9为：H；(C1-C4)烷基，(C3-C18)环烷基，(C2-C5)烷酰基，或(C4-C6)环烷酰基，任选地被下述基团取代：卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基、或(C1-C4)二烷基-氨基；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗琳子基羰基；氨基甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨基甲酰基；或甲基磺酰基；和
R10为H、(C1-C4)烷基、甲基磺酰基、或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或
R9和R10结合在一起提供-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或(C1-C2)亚烷基，任选地被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或
R4和R5都具有式（A）的结构。
在一种实施方式中，当（i）R3为-SO2-Y、-COZ或-CN，和（ii）R4或R5之一为氢时，z不为0。在另一种实施方式中，R9和R10结合在一起形成-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或(C1-C2)亚烷基，被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代。在另一种实施方式中，R4和R5都具有式(A)的结构。
示例性的化合物具有下式：
及其对映异构体。进一步示例性的化合物具有下式：
进一步的实例包括，但不限于：2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4,5-二硝基异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4,5-二氨基异吲哚啉-1,3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-3-二氢吡咯并[3,4-e]苯并咪唑-6,8-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]氢-3-二氢吡咯并[3,4-e]苯并咪唑-2,6,8-三酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-3-二氢吡咯并[3,4-f]喹喔啉-1,3-二酮；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-N,N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基甲酰胺；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]异吲哚啉-1,3-二酮；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1,3-二酮；4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基异吲哚啉-1,3-二酮；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1,3-二酮；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代-异吲哚-4-基}乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异吲哚啉-1,3-二酮；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1,3-二酮；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-[1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1,3-二酮；N-{2-[1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；3-(1,3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；4-[[二(甲基磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]异吲哚啉-1,3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1,3-二酮；2-[1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲基磺酰基)氨基]异吲哚啉-1,3-二酮；及其可药用盐、溶剂化物和立体异构体。
其他的PDE4调节剂还包括，但不限于，在WO01/45702和美国专利号6,699,899中公开的亚氨基和酰氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯，将所述文献引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中：
指定*的碳原子构成手性中心；
R4为氢或-(C=O)-R12，
R1和R12各自彼此独立地为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或
CHR*(CH2)nNR*R0，
其中R*和R0彼此独立地为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n=0、1或2；
R5为C=O、CH2、CH2-CO-或SO2；
R6和R7各自彼此独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、3至8个碳原子的环烷氧基、卤素、至多18个碳原子的二环烷基、至多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧基、2-茚满基氧基、C4-C8-环亚烷基甲基、或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11各自彼此独立地为
（i）氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氧基氨基、二烷氧基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、卤素，或
（ii）R8、R9、R10和R11之一为包括低级烷基的酰氨基，而R8、R9、R10和R11中其余的为氢，或
（iii）氢，当R8和R9结合在一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基时，或
（iv）氢，当R10和R11结合在一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基时，或
（v）氢，当R9和R10结合在一起为苯并时。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利公开号2004/0254214（将其并入本文作为参考）中公开的7-酰氨基异吲哚基化合物。代表性的化合物具有下式：
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为H；
Z为(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基);
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基、或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4为H；
R5为–OH或-OC(O)R6;
R6为C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；或下式：
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为氢、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；
Z为(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W为-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基、或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立地H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6为C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基或者可以与它们连接的原子结合在一起形成3至7元杂环烷基或杂芳基环；
R9为C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在一种实施方式中，W为
在另一种实施方式中，代表性的化合物具有下式：
其中：
R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，条件是R1、R2和R3中的至少一个不为H；
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利公开号2006/0025457（将其并入本文作为参考）中公开的异吲哚啉化合物。代表性的化合物列在下表1中，还涵盖了其可药用前药、盐、溶剂化物和立体异构体：
表1
在另一种实施方式中，还提供了2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4,5-二硝基异吲哚啉-1,3-二酮及其酸加成盐。在另一种实施方式中，还提供了2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4,5-二硝基异吲哚啉-1,3-二酮的盐酸盐。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利公开号2006/0084815中公开的异吲哚啉化合物，将其并入本文作为参考。代表性的化合物为环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[1,3,4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺及其可药用盐、溶剂化物、前药和立体异构体，其具有下述化学结构：
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利公开号2004/0259873中公开的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，将其并入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基、或(C1-8-烷基)环烷基；
Z1为H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2为H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4各自独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)，(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立地H或C1-6-烷基；
R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基（piperizinyl）、吡咯烷基、吗琳基或C3-7-杂环烷基；
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其他的PDE4调节剂包括，但不限于，在美国专利公开号2005/0014727（将其并入本文作为参考）中公开的二苯基乙烯化合物。代表性的化合物具有下式：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，
其中：
R1为CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4为-H、-NO2、氰基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5为取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的烷氧基、或取代的或未取代的链烯基；
X为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的吡咯烷、取代的或未取代的咪唑、取代的或未取代的萘、取代的或未取代的噻吩或取代的或未取代的环烷基；
R9每次出现时独立地为-H或取代的或未取代的低级烷基；和
R10每次出现时独立地为-H或取代的或未取代的低级烷基。
在另一种实施方式中，代表性的化合物具有下式：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，
其中：
R1和R2独立地为-H、-CN、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3与Ra或与R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8与Rc或与R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R9每次出现时独立地为-H、取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的环烷基；
R10每次出现时独立地为取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的低级羟烷基，或者R10与其连接的氮形成取代的或未取代的杂环，或者当合适时R10为-H；和
R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
在一种实施方式中，本文提供的化合物为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，其分别具有下述结构：
或其可药用盐、溶剂化物或前药。在另一种实施方式中，还涵盖这些化合物的立体异构体。
所有描述的化合物可通过商业购得或按照本文公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。进一步，可以不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其他标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
本文使用的化合物可以是具有分子量小于约1,000g/mol的小有机分子，它们不是蛋白质、肽、寡核苷酸、低聚糖或其他大分子。
在一个具体的实施方式中，PDE4调节剂为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺：
或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一种实施方式中，PDE4调节剂为环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺：
或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。
应当注意到，如果描述的结构和结构提供的名称之间存在矛盾，则以描述的结构为准。另外，如果结构或结构一部分的立体化学没有以例如粗体或虚线表示，则将该结构或结构部分解释为涵盖其所有立体异构体。
4.5用于检测样品中mRNA或蛋白水平的方法
可以使用用于检测mRNA或蛋白质生物标志物的水平差异的任何合适的方法。在某些实施方式中，待检测的生物标志物为mRNA分子。在其他实施方式中，用于测量基因或蛋白质表达的方法可以包括方法比如cDNA杂交、流式细胞仪、免疫荧光、免疫印迹、ELISAs或微点-抗体免疫荧光测定（microspotted-antibodyimmunofluorescenceassay）、基于抗体的浸渍测定（dipstickassay）、细胞计数珠阵列或其他常见的mRNA或蛋白质检测方法。
4.5.1检测样品中mRNA水平的方法
检测或定量mRNA水平的一些方法是本领域已知的。示例性的方法包括，但不限于RNA印迹法、核糖核酸酶保护测定、基于PCR的方法等。当生物标志物为mRNA分子时，可以使用mRNA序列或其片段制备至少部分互补的探针。然后，可以利用任何合适的测定，如基于PCR的方法、RNA印迹法、浸量尺测定等，使用该探针检测样品中mRNA序列。
在其他实施方式中，可以准备用于测试生物样品中免疫调节活性的核酸测定。测定通常包含固体载体和至少一个接触载体的核酸，其中核酸对应于在患者的免疫调节治疗期间表达改变的mRNA的至少一部分。该测定也可以具有检测样品中mRNA的表达改变的工具。
测定方法可以根据期望的mRNA类型信息而改变。示例性的方法包括，但不限于RNA印迹法和基于PCR的方法（例如，qRT-PCR）。诸如qRT-PCR的方法也可以精确地定量样品中mRNA的量。
可以使用任何合适的测定平台来确定样品中mRNA的存在。例如，测定可以是浸量尺、膜、芯片、盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光学纤维的形式。测定系统可以具有固体载体，对应于mRNA的核酸附在其上。固体载体可以包括例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜（membrane）、微粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球、多糖、毛细管、薄膜（film）、板或载玻片。测定组分可以一起准备或包装成检测mRNA的试剂盒。
如果期望的话，可以对核酸进行标记，以制备标记mRNA群。一般而言，可以使用本领域众所周知的方法（例如DNA连接酶、末端转移酶或标记RNA主链等；参见例如Ausubel等人，ShortProtocolsinMolecularBiology，第3版，Wiley&Sons1995和Sambrook等人，MolecularCloning：ALaboratoryManual，第3版，2001ColdSpringHarbor，N.Y.）标记样品。在某些实施方式中，采用荧光标记物标记样品。示例性的荧光染料包括，但不限于占吨染料荧光素染料、玫瑰红染料、异硫氰酸荧光素（FITC）、6羧基荧光素（FAM）、6羧基-2′,4′,7′,4,7-六氯荧光素（HEX）、6羧基4′,5′-二氯-2′,7′-二甲氧基荧光素（JOE或J）、N,N,N′,N′-四甲基-6-羧基罗丹明（TAMRA或T）、6羧基X罗丹明（ROX或R）、5羧基罗丹明6G（R6G5或G5）、6羧基罗丹明6G（R6G6或G6）和罗丹明110；花青染料，例如Cy3、Cy5和Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-荧光-555；香豆素、二乙氨基香豆素、伞形酮；苯甲亚胺染料，例如Hoechst33258；菲啶染料，例如德克萨斯红；乙啡啶（ethidium）染料；吖啶染料；carbazole染料；吩噁嗪染料；卟啉染料；聚次甲基染料；BODIPY染料、喹啉染料、芘、荧光素Chlorotriazinyl、R110、伊红、JOE、R6G、四甲基罗丹明、丽丝胺、ROX、萘并荧光素（Napthofluorescein）等。
核苷酸可以存在于固体载体上的特定、可寻址的位置；各自对应于当处理细胞或患者中免疫调节化合物时差别化表达的mRNA序列的至少一部分。
典型的mRNA测定方法可以包含步骤（1）获得表面结合受试者探针；（2）在足够提供特定结合的条件下，将mRNA群杂交至表面结合探针，（3）杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核苷酸；和（4）检测杂交的mRNA。在每个这些步骤中使用的试剂及其使用条件可以根据具体应用而变化。
杂交可以在合适的杂交条件下进行，所述条件可以根据需要在严格性方面不同。典型的条件足够在互补的结合成员，即表面-结合受试者探针和样品中互补的mRNA之间的固体表面上产生探针/目标复合物。在某些实施方式中，可以采用严格杂交条件。
杂交通常在严格杂交条件下进行。标准杂交技术（例如在足够提供样品中的目标特异性结合探针的条件下）描述在Kallioniemi等人，Science258:818-821(1992)和WO93/18186中。一般技术的一些指导是可获得的，例如Tijssen，HybridizationwithNucleicAcidProbes,，第I和节第II节（Elsevier，Amsterdam1993）。对于适于原位杂交的技术说明而言，参见Gall等人,Meth.Enzymol.，21:470-480(1981)；和Angerer等人的GeneticEngineering:PrinciplesandMethods(Setlow和Hollaender，Eds.)第7卷，第43-65页（PlenumPress，NewYork1985）。合适的条件，包括温度、盐浓度、多核苷酸浓度、杂交时间、洗涤条件的严格性等的选择都将取决于试验设计，包括样品来源、捕获剂的性质、预期互补程度等，并可以由本领域普通技术人员作为常规实验问题进行确定。
本领域技术人员将容易地认识到可以使用可选的但可比较的杂交和洗涤条件提供类似的严格条件。
在mRNA杂交过程之后，通常洗涤表面结合的多核苷酸以除去未结合的核苷酸。可以使用任何方便的洗涤方案进行洗涤，其中洗涤条件通常很严格，如上所述。然后，使用标准技术检测目标mRNA与探针的杂交。
4.5.2检测mRNA生物标志物的基于PCR的方法
也可以使用诸如基于PCR的方法的其他方法来跟踪mRNA生物标志物的表达。PCR方法的实例可以在文献中找到。PCR测定的实例可以在美国专利号6,927,024中找到，将其全文并入本文作为参考。RT-PCR方法的实例可以在美国专利号7,122,799中找到，将其全文并入本文作为参考。荧光原位PCR的方法描述在美国专利号7,186,507中，将其全文并入本文作为参考。
在某些实施方式中，可以使用实时逆转录-PCR（qRT-PCR）进行RNA目标的检测和定量（Bustin等人，2005，Clin.Sci.，109:365-379）。qRT-PCR获得的定量结果通常比定性数据更有用。因此，在某些实施方式中，基于qRT-PCR测定可以用于测量基于细胞测定期间的mRNA水平。qRT-PCR方法也用于检测患者治疗。基于qRT-PCR方法的实例可以在例如美国专利号7,101,663中找到，将其全文并入本文作为参考。
与正常逆转录酶-PCR和琼脂糖凝胶分析相对，实时PCR得到定量结果。实时PCR的另一个优点是相对容易且使用方便。用于实时PCR的仪器比如AppliedBiosystems7500以及试剂都是商业可获得的，试剂比如TaqManSequenceDetectionchemistry。例如，可以按照制造商的说明使用基因表达测定。这些试剂盒是用于人类、小鼠和大鼠mRNA转录产物的快速、可靠的检测和定量的预配制的基因表达测定。示例性的PCR程序例如为在50°C下2分钟，在95°C下10分钟，在95°C下15秒40个循环，然后在60°C下1分钟。
为了测定与阈值交叉的具体扩增子累积相关荧光信号所处的循环数（称为CT），可以使用例如7500实时PCRSystemSequenceDetection软件v1.3，利用比较CT相对定量计算方法分析数据。使用该方法，输出表示为表达水平的变化倍数。在某些实施方式中，可以选择阈值水平以由软件自动测定。在某些实施方式中，阈值水平社顶为高于基准，但足够低至扩增曲线的指数增长区域内。
4.5.3检测多肽或蛋白质生物标志物的方法
当生物标志物为蛋白质时，可以使用一些蛋白质检测和定量方法来测量生物标志物的存在。可以使用任何合适的蛋白质定量方法。在某些实施方式中，使用基于抗体的方法。可使用的示例性的方法包括，但不限于免疫印迹（蛋白质印迹）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、免疫组织化学、流式细胞仪、细胞计数珠阵列、质谱学等。通常使用一些类型的ELISA，包括直接ELISA、间接ELISA和夹心ELISA。
4.6用于检测mRNA生物标志物的试剂盒
在某些实施方式中，可以制备用于检测mRNA生物标志物的试剂盒。所述试剂盒可以包括，例如包括可以结合对于银屑病感兴趣的mRNA生物标志物的寡核苷酸的探针或探针组。也可以包括进行洗涤液、杂交测定的试剂、mRNA分离或纯化工具、检测工具以及阳性和阴性对照。试剂盒也可以包括使用试剂盒组分的说明。试剂盒可以定制成家庭应用、临床应用或研究应用。
4.7检测多肽或蛋白质生物标志物的试剂盒
在某些实施方式中，可以制备用于检测蛋白水平的试剂盒。该试剂盒可以包括例如涂有识别蛋白质的抗体的浸量尺、洗涤液、进行测定的试剂、蛋白质分离或纯化工具、检测工具，以及阳性和阴性对照。试剂盒也可以包括使用试剂盒组分的说明。试剂盒可以定制成家庭应用、临床应用或研究应用。
5.实施例
除非其中另外详细描述，使用本领域技术人员所熟知的和常规的标准技术进行下述实施例。实施例仅仅用于示例说明。
5.1在组织学分析中的银屑病生物标志物
对临床试验中的20名患者进行皮肤活组织检查，其中向银屑病患者给药20mg的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺，1天2次。在治疗后第4周和第12周进行皮肤活组织检查。
活组织检查接受组织学分析，其中评价皮肤活组织检查的H&E染色部分和在用角蛋白16、CD3、CD11c、ICAM-1、Langerin、CD56、Foxp3和HLA-DR的抗体染色皮肤活组织检查的冷冻部分之后的反应。该分析因此包括评价皮肤损伤中表皮生长/分化、T细胞和DC亚型的皮肤浸润、调节T细胞的存在和炎症调节分子的存在。
在分析的20个病例中，在基准活组织检查中，有19个病例显示出良好的或有效的银屑病损害。在基准损伤活组织检查中，一个具有最小的表皮反应，因此不符合基准活组织检查中有效寻常银屑病的组织学标准。在第29天，10个病例基于表皮增生减少和/或角蛋白16染色减少而显示出银屑病改善。使用所有的厚度测定值，在在第4周表皮厚度减少23%（在双边检验中，p=0.07或接近统计显著性）。在85天的活组织检查中，9个病例显示出疾病改善，5个病例显示出没有角蛋白16染色。在此时间点，表皮厚度减少的中值为34%（p-值0.049）。因此，对整个组而言，表皮厚度的减少量显著。银屑病显示出自发改善是非常不常见的，因此在定量方面，其中表皮变成K16-（角蛋白16阴性）的5个病例是高度显著的。
至于这些活组织检查中白细胞浸润，在第29天和第85天的活组织检查中，测量T细胞减少，但是反应的不均匀性不会导致整体减少的统计显著性。CD11c标记人类皮肤中的髓样树突细胞。通常，真皮中存在固有的CD11c+细胞群，但是银屑病显示出皮肤CD11c+DCs增加和CD11c+细胞向皮肤损害表皮中的不合适迁移。在第4周和第12周的活组织检查中，皮肤CD11c+DC减少，在第4周的活组织检查中中值减少45%是高度显著的（p=0.001）。分别在第4周和第12周，表皮CD11c+浸润更强的减少（73-84%）。两组减少都高度显著（0.001或更好）。这可以表明治疗化合物对髓样白细胞比对T细胞具有更强的抑制作用。在处理期间，即第4周至第12周，CD56+细胞（NK细胞或NK-T细胞）的改变最小。在第85天的活组织检查中，注意到表皮朗氏细胞有很小的增加，这与采用有效治疗使该细胞群正常化一致。
炎症相关分子ICAM-1和HLA-DR的表达减少，同时表皮厚度或K16染色反映出疾病改善。这些是炎症的定性标记物，因此该变化不能定量和进行统计分析。然而，一个病例显示出ICAM-1和HLA-DR染色的进行性减少的良好实例，同时表皮增生减少。
皮肤损害的真皮中存在的Foxp3+细胞随时间减少，同时T细胞减少。一个病例显示出该结果的良好实例。这表明其作用机制更多地与活性炎症的抑制相关，而不与通过TregT细胞群的炎症抑制相关。
在某些组织学分析中观察到的结果概述如下：
表2
5.2基因组分析中的生物标志物
通过实时RT-PCR测量各种炎症分子的mRNA丰度，并将表达标准化成管家基因HARP（人酸性核糖体蛋白）。由mRNA水平评价的的炎症标记物包括趋化因子CXCL9、β-防御素（DEFB4）、干扰素-γ、IL-10、IL-17a、IL-22、IL-8、角蛋白16、MX-1、IL-12/23p40、IL-23p19、iNOS和TNF。这些为活化的DC群、Th1、Th17、Th22T细胞和干扰素反应基因（MX-1、CXCL9）或IL-17（防御素）产生的炎症分子。还通过mRNA水平来测量角蛋白16，以评价表皮对其他方式的反应。
在第12周，K16mRNA的中值减少78%（p=0.045），其证实银屑病得到全面改善，如在该相同时间点通过表达厚度测量评价的。K16mRNA的减少值高于表皮厚度的减少值，因为该角蛋白仅仅在反应性（增生性）表皮中产生。正常表皮具有一个厚度值，因此厚度减少的最大情形是达到正常值。
从组织学分析来看，CD11c+髓样白细胞显示出与损害中的T细胞更一致的减少。从基因组的观点来看，iNOS、p40和p19基因是炎症（CD11c+）DC的产物。在第4周，标准化的iNOSmRNA减少了61%（p=0.015），在第12周，减少了100%（p=0.005）。这与减少炎症皮肤损害中生物活性TNF的药物核心机制一致。
CD11c+DC中的另一个TNF诱导的基因为IL-12/23p40基因。在第4周和第12周的活组织检查中，一个p40常用探针组显示出显著减少。不受特定理论的限制，该减少的预测信息是IL-和/或IL-23的水平将降低，接着Th1、Th17和Th22T细胞活化减少，随后IL-17或干扰素信号的下游基因减少。在第12周，标准化的IL-17AmRNA水平降低了49%（p=0.023），并且在第12周，标准化的IL-22mRNA水平降低了100%（p=0.001）。
DEFB4是由IL-17在角质形成细胞中诱导的防御素。在第4周，DEFB4的标准化水平降低了47%（p=0.036），并且在第12周的活组织检查中，降低了45%（p=0.011）。IL-8也是由IL-17在角质形成细胞中诱导的。在第4周的活组织检查中，该炎症趋化因子的正常化表达降低了76%（p=0.001），并且在第12周的活组织检查中降低了66%（p=0.017）。不希望受到特定理论的限制，IL-8的数值降低较大（与DEFB4相比），可能反映出IL-8受TNF的共同调节和研究药物可能减少TNF信号的事实。
也一致地观察到活组织检查中标准化的MX-1mRNA的减少：在第4周中值减少51%（p=0.005），且在第12周减少52%（p<0.001）。这很可能反映出其他干扰素（1型干扰素）减少，其不能通过基因组探针直接测量。
将结果概括在下表中：
表3
5.3银屑病的治疗
在评价化合物在顽固性寻常银屑病中的安全性、耐受性和效力的2期、多中心、开放-标记研究中，研究来自用(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺处理的受试者的皮肤活组织检查中该化合物的药效学作用。皮肤活组织检查采集来自基准时未参与皮肤和参与皮肤，和用(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺20mgBID处理之后4周和12周的参与皮肤。
评价在该试验中20名患者的皮肤活组织检查。通过免疫组织化学分析活组织检查的一组细胞标记物（角蛋白16、CD3、CD11c、ICAM-1、Langerin、CD56、Foxp3和HLA-DR），以评价皮肤损害中的表皮生长/分化、T细胞和树突细胞(DC)的皮肤浸润、调节T细胞的存在、和炎症-调节分子的存在。
ICAM-1、Foxp3和HLA-DR的抗体染色是定性的，并且注意到这些标记物没有显著变化。总而言之，在第4周和第12周，在表皮（图1）和真皮（图3）中的炎症髓细样CD11c+DC（也称为TIP-DC，TNF-和iNOS-生成的DCs）存在显著减少。特别地，如图1所示，髓样DC对银屑病的表皮病理学浸润受到的抑制最强。在表皮和真皮中，CD3+T细胞存在显著减少，并且在表皮中CD56+NK细胞存在显著减少。
另外，分别地评价应答者和非应答者中从活组织检查观察到的减少。一般而言，应答者（在第12周的PASI变化75%以上）中比非应答者中在表皮（图2）和真皮（图4）中的细胞浸润减少更大。在表皮（图1）而不是真皮（图3）中，Langerin（朗氏细胞（LC）的标记物）稍微增加，尽管该作用不是统计学显著的，但是其主要归于非应答者中表皮中LC增加（图2）。
通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)测量已知参与银屑病发病机理的促炎症反应基因产物的表达。关于基因表达，iNOS和IL-12/IL-23p40mRNA减少，同时IL-17A和IL-22mRNA减少，指示Th1、Th17和Th22途径受到抑制（图5）。在第4周和第12周的活组织检查中，IL-12/23p40mRNA水平显示出显著降低。在第12周，标准化的IL-17AmRNA水平降低了49%，并且在第12周，标准化的IL-22mRNA水平降低了100%。DEFB4（由IL-17在角质形成细胞中诱导的防御素）在第4周的活组织检查中减少了55%，且在第12周的活组织检查中减少了82%。IL-8（由IL-17在角质形成细胞中诱导的）在在第4周的活组织检查中减少了76%，且在第12周的活组织检查中减少了66%。
另外，分别地评价应答者和非应答者中基因表达的减少。一般而言，应答者中比非应答者中的基因表达抑制更大（图6）。该分析的结果强烈支持(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺在寻常银屑病中的生物活性的机制涉及髓样树突细胞的抑制和有助于Th1、Th17和Th17促炎症反应途径的基因的抑制。
5.4采用PASI评分将细胞浸润和基因表达方面的变化相关联
为了确定与PASI评分变化相关的细胞浸润或基因表达方面的变化，使用Spearman级序相关法（Spearmanrank-ordercorrelationmethod）进行相关分析。如表4所示，观察到在第4周表皮中CD56+NK细胞的减少和PASI评分的降低之间显著相关（p=0.009）。观察到在第4周表皮中CD11c+髓样DC的减少和PASI评分的降低之间强的趋势（p=0.052）。
表4PASI评分从基准（0周）的变化%和相关皮肤活组织检查参数的相关相关性
*包括同时具有PASI%变化值和活组织检查参数%变化值的受试者。
**p-值用于检验级-序%变化的无相关性。
如下表5所示，在第4周的基因表达变化和PASI变化之间，DEFB4（p=0.005）、MX-1（p=0.008）和IL-12/IL-23p40（p=0.033）存在显著相关性。在第12周，PASI评分降低与DEFB4（p=0.009）、IL-17A（p=0.03）、K16（p=0.001）和iNOS（p=0.033）的表达降低之间存在显著相关性。在第12周，也观察到PASI评分和IL-8的表达的强趋势（p=0.051）（表14.2.20.4）。
表5.PASI评分从基准（0周）的变化%和相关炎症生物标志物的基因表达的相关性
*包括同时具有PASI%变化值和活组织检查参数%变化值的受试者。
**p-值用于检验级-序%变化的无相关性。
另外，为了确定在第4周细胞浸润或基因表达的具体变化，该变化可以预测如在第12周PASI-75或更大所定义的最终临床反应，进行Spearman级-序相关分析。例如，如果在第4周IFN-γ/hARP比降低-70%至-100%，则预测受试者将具有PASI-75反应；否则不具有PASI-75反应。从该分析可见，在第4周IFN-γ表达的变化和在第12周PASI评分的随后变化之间发现了显著相关性（p=0.04）（图7）。如图7所示，在第12周具有PASI-75反应的四位受试者中，有三位在第4周显示出IFNγ的变化在-70%至-100%，指示该预测模型的准确性为75%。实际上，在第12周获得PASI-75或更好的三位受试者在第4周显示出皮肤中IFN-γ基因表达降低100%。另外，在第12周不具有PASI-75反应的所有八位受试者均显示出IFNγ变化小于70%的降低，指示准确性为100%。
另外，该分析可以设定为指定PASI-75反应为IFNγ表达在-60%至-100%之间的变化。当进行该分析时，分别地，对于PASI-75反应的预测准确性为约75%，并且对于非PASI-75反应的预测准确性为约80%。因此，监测受试者的皮肤或外周血中IFN-γ表达降低可以提供一种对于最终获得有利临床反应的早期预测方法。
另一种有用的预测性标记物可以是在第4周真皮中Langerin（朗氏细胞或LC的标记物）的量减少。类似于IFNγ分析，如果真皮中Langerin染色在第4周减少-70%至-100%，则预测受试者将具有PASI-75反应；否则不具有PASI-75反应。如图8所示，在第12周具有PASI-75反应的四位受试者中，有三位在第4周显示出Langerin变化在-70%至-100%之间，指示该预测模型的准确性为75%。另外，具有非PASI-75反应的十位受试者中有九位在第12周显示出Langerin变化小于70%的减少，指示准确性为90%。
根据上述内容，应当理解，尽管为了说明的目的本文已经描述了特定实施方式，但是在不背离本文提供的内容的精神和范围下，可以进行各种修改。将上述提及的所有参考文献全文并入作为参考。

Claims (23)

1.测量选自CD3、CD56及其组合的细胞标记物的水平的试剂在制备用于预测患者是否对银屑病的治疗有反应的试剂盒中的用途，所述试剂盒的使用包括以下步骤：
获得来自患者皮肤的细胞；
在存在或不存在治疗化合物的条件下培养所述皮肤细胞；
测量选自CD3、CD56及其组合的细胞标记物的水平；和
将在存在治疗化合物条件下培养的细胞中所述细胞标记物的水平与在不存在治疗化合物条件下培养的细胞中所述细胞标记物的水平进行比较；
其中，在存在治疗化合物条件下所述细胞标记物的水平降低指示对所述治疗化合物的有效患者反应的可能性，所述治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，仅监测一种细胞标记物的水平。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，同时监测两种或更多种细胞标记物的水平。
4.测量细胞中Langerin的水平的试剂在制备用于预测患者是否对银屑病的治疗有反应的试剂盒中的用途，所述试剂盒的使用包括以下步骤：
获得来自患者表皮区域的细胞；
在存在或不存在治疗化合物的条件下培养所述细胞；
测量所述细胞中Langerin的水平；和
将在存在治疗化合物条件下培养的细胞中Langerin的水平与在不存在治疗化合物条件下培养的细胞中Langerin的水平进行比较；
其中，在存在治疗化合物条件下Langerin的水平降低指示对所述治疗化合物的有效患者反应的可能性，所述治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。
5.测量生物样品中选自CD3、CD56、Langerin及其组合的细胞标记物的水平的试剂在制备用于监测患者对银屑病治疗的有反应的试剂盒中的用途，所述试剂盒的使用包括以下步骤：
获得来自患者皮肤的第一生物样品；
测量所述第一生物样品中选自CD3、CD56、Langerin及其组合的细胞标记物的水平；
向患者给药治疗化合物；
此后获得来自患者皮肤的第二生物样品；
测量所述第二生物样品中相同细胞标记物的水平；和
比较获自第一和第二生物样品的细胞标记物的水平；
其中，所述第二生物样品中所述细胞标记物的水平降低指示出有效反应，所述治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，监测获自真皮区域的CD3水平，并且与所述第一生物样品中的CD3水平相比，所述降低为15％、20％、25％或30％或更多。
7.根据权利要求5所述的用途，其中，监测获自表皮区域的CD3水平，并且与所述第一生物样品中的CD3水平相比，所述降低为25％、30％、35％或40％或更多。
8.根据权利要求5所述的用途，其中，监测获自真皮区域的CD56水平，并且与所述第一生物样品中的CD56水平相比，所述降低为15％、20％、25％或30％或更多。
9.根据权利要求5所述的用途，其中，监测获自表皮区域的CD56水平，并且与所述第一生物样品中的CD56水平相比，所述降低为60％、65％、70％或75％或更多。
10.根据权利要求5所述的用途，其中，监测获自真皮区域的Langerin水平，并且与所述第一生物样品中的Langerin水平相比，所述降低为40％、45％、50％或55％或更多。
11.测量选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平的试剂在制备用于预测患者对银屑病的治疗是否有反应的试剂盒中的用途，所述试剂盒的使用包括以下步骤：
获得来自患者皮肤的细胞；
在存在或不存在治疗化合物的条件下培养所述皮肤细胞；
测量选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平；和
将在存在治疗化合物条件下培养的细胞中的mRNA水平与在不存在治疗化合物条件下培养的细胞中的mRNA水平进行比较；
其中，在存在治疗化合物条件下mRNA的水平降低指示对所述治疗化合物的有效患者反应的可能性，所述治疗化合物为(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，仅监测一种mRNA的水平。
13.根据权利要求11所述的用途，其中，同时监测两种或更多种mRNA的水平。
14.测量生物样品中选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平的试剂在制备用于监测患者对银屑病治疗的反应的试剂盒中的用途，所述试剂盒的使用包括以下步骤：
获得来自患者皮肤的第一生物样品；
测量所述生物样品中选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平；
向所述患者给药治疗化合物；
此后获得来自所述患者皮肤的第二生物样品；
测量所述第二生物样品中选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平；和
比较来自第一和第二生物样品的mRNA的水平；
其中，所述第二生物样品中mRNA的水平降低指示有效反应，所述治疗化合物为(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，监测IL-22mRNA的水平，并且与所述第一生物样品中的IL-22mRNA水平相比，所述降低为65％、70％、75％或80％或更多。
16.根据权利要求14所述的用途，其中，监测DEFB4mRNA的水平，并且与所述第一生物样品中的DEFB4mRNA水平相比，所述降低为45％、50％、55％或60％或更多。
17.根据权利要求14所述的用途，其中，监测MX-1mRNA的水平，并且与所述第一生物样品中的MX-1mRNA水平相比，所述降低为40％、45％、50％或55％或更多。
18.根据权利要求14所述的用途，其中，监测IL-17AmRNA的水平，并且与所述第一生物样品中的IL-17AmRNA水平相比，所述降低为60％、65％、70％或75％或更多。
19.测量生物样品中选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平用于监测患者对银屑病的药物治疗方案的顺应性的试剂盒中的用途，所述试剂盒的使用包括以下步骤：
获得来自所述患者皮肤的生物样品；
测量所述生物样品中选自IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1的mRNA及其组合的mRNA的水平；和
确定与对照未处理样品中的表达水平相比，患者样品中的表达水平是否降低；
其中，表达降低指示患者对所述药物治疗方案有顺应性，治疗化合物为(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，监测IL-22mRNA的水平，并且与所述对照未处理样品中的IL-22mRNA水平相比，所述降低为65％、70％、75％或80％或更多。
21.根据权利要求19所述的用途，其中，监测DEFB4mRNA的水平，并且与所述对照未处理样品中的DEFB4mRNA水平相比，所述降低为45％、50％、55％或60％或更多。
22.根据权利要求19所述的用途，其中，监测MX-1mRNA的水平，并且与所述对照未处理样品中的MX-1mRNA水平相比，所述降低为40％、45％、50％或55％或更多。
23.根据权利要求19所述的用途，其中，监测IL-17AmRNA的水平，并且与所述对照未处理样品中的IL-17AmRNA水平相比，所述降低为60％、65％、70％或75％或更多。
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