MX2014008388A

MX2014008388A - Biomarcadores para el tratamiento de carcinoma hepatocelular.

Info

Publication number: MX2014008388A
Application number: MX2014008388A
Authority: MX
Inventors: Miran Kim; R Wands Jack; Sarah Beseme
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2012-01-13
Filing date: 2013-01-11
Publication date: 2014-11-14
Also published as: WO2013106686A1; AU2013202104A1; JP2015504677A; CN104737021A; CA2871535A1; EP2802877A1; US20130183675A1; US8901110B2; AU2013202104B2

Abstract

Proporcionados en la presente están los biomarcadores para carcinoma hepatocelular y usos de los mismos.

Description

BIOMARCADORES PARA EL TRATAMIENTO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR 1. CAMPO Se proporcionan en la presente biomarcadores para carcinoma hepatocelular y usos de los mismos. 2. ANTECEDENTES El carcinoma hepatocelular (HCC) , también conocido como hepatoma maligno, es la malignidad primaria más común del hígado y representa el 80-90% de los tumores hepáticos primarios. El HCC es una de las enfermedades malignas más comunes y devastadoras en todo el mundo, responsable de más de 1 millón de muertes anualmente en el mundo (Parkin et al., CA Cáncer J. Clin. 1999, 49, 33-64; Bruix et al., Cáncer Cell 2004, 5, 215-219) .

Los factores de riesgo principales para el desarrollo de HCC incluyen infección viral por hepatitis B o C, y enfermedad hepática alcohólica (Rustgi, Gastroenterol . Clin. North Am. 1981,16, 545-551; Bosch et al., Semin. Liver Dis. 1999,29, 271-285; Bosch et al., Gastroenterology 2004,127, S5-S16; oradpour et al., Eur. J. Gastro & Hepatol. 2005,17, 477-483; Koike et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 2008,23, S87-S91; de Oliveria Andrade, J. Glob. Infect. Dis. 2009,1, 33-37) . El HCC surge más comúnmente en los hígados cirróticos después de la infección con el virus de hepatitis B (HBV) o virus de hepatitis C (HCV) (Liaw, Semin. Liver Dis. 2005, 25, 40-47; Koike Clin. Gastroenterol . Hepatol. 2005,3, 132-135) . El HCC se asocia con infección por HBV en alrededor de 50% de los casos (Liaw, Semin. Liver Dis. 2005, 25, 40-47) . La infección de HCV es la causa del 70% de los casos de HCC en Japón (Hasan, et al., Hepatology, 1990, 12:589-591; El-Serag et al., N. Engl. J. Med. 1999,340, 745-750) . La incidencia de HCC se ha incrementado en los países Occidentales en años recientes debido a la propagación de la infección del virus de hepatitis C (HCV) (El-Serag, Hepatology 2002,36, S74-83; Trevisani et al., Carcinogenesis 2008,29, 1299-1305) .

El carcinoma hepatocelular es una enfermedad de importancia mundial, del cual no existe una terapia verdaderamente efectiva, particularmente para la enfermedad avanzada. Por lo tanto, existe una necesidad de biomarcadores para ayudar a un tratamiento de HCC y un método para predecir la capacidad de respuesta de un paciente de HCC a un tratamiento de HCC, por ejemplo, quimioterapia. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2 , MMP7 , CADM1 , PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

También se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2 , ASPH, IRS1, APK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

Adicionalmente se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

Además se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

Se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

Se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1 , CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

Se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12 , CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

Se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado el cual es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12 , CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, ST 17B, SPP1, AXIN2, M P7, CAD 1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, P7, CADM1 , PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CAD l, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, M P7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

Se proporciona en la presente un método para monitorear la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) administrar el compuesto del sujeto; d) obtener después de esto una segunda muestra biológica del sujeto; e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra, y f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en donde un nivel disminuido del biomarcador en la segunda muestra biológica indica una respuesta efectiva.

Se proporciona en la presente un método para monitorear la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) administrar el compuesto del sujeto; d) obtener después de esto una segunda muestra biológica del sujeto; e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra, y f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en donde un nivel disminuido del biomarcador en la segunda muestra biológica indica una respuesta efectiva.

Se proporciona en la presente un método para monitorear el cumplimiento de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel en una muestra control sin tratar del sujeto; en donde un nivel disminuido del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel en el control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.

Se proporciona en la presente un método para monitorear el cumplimiento de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1 , PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel en una muestra control sin tratar del sujeto; en donde un nivel disminuido del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel en el control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.

Se proporciona en la presente una disposición de sondas para determinar los niveles de dos o más biomarcadores en una muestra al hibridizar con uno o más de los polinucleótidos de los biomarcadores bajo condiciones estrictas, en donde los biomarcadores cada uno se selecciona independientemente de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, en donde los niveles de los biomarcadores se utilizan para seleccionar un sujeto para tratamiento de carcinoma hepatocelular (por ejemplo, carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado) con un compuesto del tratamiento; para predecir o monitorear la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento; o monitorear el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento.

Se proporciona en la presente una disposición de sondas para determinar los niveles de dos o más biomarcadores en una muestra al hibridizar con uno o más de ARNm de los biomarcadores bajo condiciones estrictas, en donde los biomarcadores cada uno se selecciona independientemente de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl , CA K2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CAD 1, PLCD4, CD24, en donde los niveles de los biomarcadores se utilizan para seleccionar un sujeto para tratamiento de carcinoma hepatocelular (por ejemplo, carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado) con un compuesto del tratamiento; para predecir o monitorear la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento; o monitorear el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento.

Se proporciona en la presente una disposición de anticuerpos para determinar los niveles de dos o más biomarcadores en una muestra, en donde los biomarcadores cada uno se selecciona independientemente de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAGl, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, en donde los niveles de los biomarcadores se utilizan para seleccionar un sujeto para tratamiento de carcinoma hepatocelular (por ejemplo, carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado) con un compuesto del tratamiento; para predecir o monitorear la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento; o monitorear el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento.

Se proporciona en la presente un panel de biomarcadores aislados que comprende dos o más biomarcadores, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, M P7, CADM1, PLCD4 , CD24.

Se proporciona en la presente un panel de biomarcadores aislados que comprende dos o más biomarcadores, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24.

Se proporciona en la presente un panel de biomarcadores aislados que comprende TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L.

Se proporciona en la presente un equipo para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica de un sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Los métodos, disposiciones, sondas, y equipos proporcionados en la presente se basan, en parte, en el descubrimiento de que un nivel incrementado de ciertas moléculas (por ejemplo, ARNm, ADNc, o proteínas) en una muestra biológica pueden utilizarse como biomarcadores para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4.fi-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente se basan en la comparación del nivel de uno o más biomarcadores en una muestra biológica de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un nivel de referencia de los biomarcadores o el nivel de un control. El nivel de biomarcador se utiliza para determinar o para predecir, por ejemplo, la probabilidad de la capacidad de respuesta del sujeto a un compuesto del tratamiento, tal como talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. .1 Breve Descripción de las Figuras La FIGURA. 1 muestra el cambio en los niveles de factor de transcripción de TCF-4 en lineas celulares de HCC, Focus y Hub7, después del tratamiento con lenalidomida ("LM") .

La FIGURA 2 muestra el cambio en la migración celular en las lineas celulares de HCC, Focus y Hub7, después del tratamiento con LM.

La FIGURA 3 muestra el efecto de LM y 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4.H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona ("Compuesto A") en la migración de células de HCC y la invasión en la linea celular de HAK-1A bien diferenciadas.

La FIGURA 4 muestra el efecto de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC y la invasión en la linea celular de HAK-IB pobremente diferenciado.

La FIGURA 5 muestra el efecto de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC y la invasión en la linea celular FOCUS bien diferenciada.

La FIGURA 6 muestra el efecto de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC en la linea celular de HAK-1A bien diferenciada utilizando el ensayo de cicatrización de herida.

La FIGURA 7 muestra el efecto de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC en la linea celular FOCUS pobremente diferenciada utilizando el ensayo de cicatrización de herida.

La FIGURA 8 muestra el efecto de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC en la linea celular de HAK-1B pobremente diferenciada utilizando el ensayo de cicatrización de herida.

La FIGURA 9 muestra la actividad transcripcional de TCF de las isoformas TCF-4 en una linea celular HCC (Huh7) y una linea celular sin HCC (HEK 293) .

La FIGURA 10 muestra el perfil de expresión de isoformas de TCF-4C, J y L en tejidos tumorales de HCC.

La FIGURA 11A muestra la sobreregulación de la expresión de TCF-4J en células de HCC humanas (Tumor relacionado con HBV y peritumor adyacente) .

La FIGURA 11B muestra la sobreregulación de la expresión de TCF-4J en células de HCC humanas (Tumor relacionado con HCV) .

La FIGURA 12 muestra el crecimiento de los tumores xenoinj ertados en ratones desnudos.

La FIGURA 13 muestra una lista de genes objetivo dependientes de TCF-4J en la linea celular de HCC que son sobreregulados .

La FIGURA 14 muestra la sobreregulación de los genes objetivo específicos de TCF-4J en los HCC humanos.

La FIGURA 15 es un dibujo de barra en 3-D, que indica los niveles de expresión de 10 genes seleccionados en las muestras tumorales ordenadas de acuerdo con el nivel de expresión de TCF-4J medido, para mostrar la correlación entre TCF-4J y la expresión de genes objetivo.

La FIGURA 16 muestra el cambio en la expresión de las isoformas TCF-4 en las lineas celulares de HCC, Focus y Hub7, después del tratamiento con LM.

La FIGURA 17 muestra que el Compuesto A no tiene efecto en la proliferación celular de HCC.

La FIGURA 18 es una ilustración esquemática de los modelos de xenoinjerto de HAKIA-J (estudio piloto) para estudiar el efecto de administración de LM y el Compuesto A para ratón.

La FIGURA 19 muestra los efectos anti-tumorales de LM y el Compuesto A en los modelos de xenoinjerto de HAKIA-J como se mide por la reducción del volumen de tumor (estudio piloto) .

La FIGURA 20 es una ilustración esquemática de los modelos de xenoinjerto de HAKIA-J para estudiar el efecto de administración de LM y el Compuesto A para ratón.

La FIGURA 21 muestra los efectos anti-tumorales de LM y el Compuesto A en los modelos de xenoinjerto de HAKIA-J como se mide por la reducción del volumen del tumor.

La FIGURA 22 muestra la reducción de la expresión de ARNm por LM y el Compuesto A en los modelos de xenoinjerto de HA 1A-J. 4.2 Definiciones El término "tratar", "que trata", o "tratamiento" se refiere a aliviar o anular una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, o uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad; o aliviar o erradicar la o las causas de la enfermedad misma.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para impedir el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas de una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, que se trata. El término también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una molécula biológica (por ejemplo, una proteína, enzima, ARN, o ADN) , célula, tejido, sistema, animal, o humano, la cual se está buscando por un investigador, veterinario, doctor en medicina, o médico. Además, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular. El término abarca una cantidad que mejora la terapia global, reduce, o evita los síntomas o causas de una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

El término "nivel" se refiere a la cantidad, acumulación, o índice de una molécula de biomarcador. Un nivel puede representarse, por ejemplo, por la cantidad o el índice de síntesis de un ARN mensajero (ARNm) codificado por un gen, la cantidad o el índice de síntesis de un polipéptido o proteína codificado por un gen, o la cantidad o el índice de síntesis de una molécula biológica acumulada en un fluido celular o biológico. El término "nivel" se refiere a una cantidad absoluta de una molécula en una muestra o a una cantidad relativa de la molécula, determinada bajo condiciones de estado estable o estado no estable.

El término "capacidad de respuesta" o "sensible" cuando se utiliza con referencia a un tratamiento se refiere al grado de efectividad del tratamiento en reducir o disminuir los síntomas de una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, que se trata. Por ejemplo, el término "capacidad de respuesta incrementada" cuando se utiliza con referencia al tratamiento de una célula o un sujeto se refiere a un incremento en la efectividad en reducir o disminuir los síntomas de la enfermedad cuando se mide utilizando cualesquier métodos conocidos en la técnica.

En ciertas modalidades, el incremento en la efectividad es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, o al menos alrededor de 50%.

El término "respuesta eficaz del paciente" se refiere a un incremento en el beneficio terapéutico a un paciente al tratar una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el incremento es al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, o al menos alrededor de 50%. Una "respuesta tumoral del paciente efectiva" puede ser, por ejemplo, disminución de alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 25%, alrededor de 50%, o alrededor de 100% en uno o más síntomas físicos de la enfermedad o el tamaño tumoral.

El término "posibilidad" se refiere a un incremento en la probabilidad de un evento. El término "posibilidad" cuando se utiliza con referencia a la efectividad de una respuesta del paciente al tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, contempla una probabilidad incrementada de que los síntomas de la enfermedad se reducirán o disminuirán.

El término "predecir" generalmente significa determinar o decir por adelantado. Cuando se utiliza para "predecir" la efectividad del tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, carcinoma hepatocelular) , por ejemplo, el término "predecir" puede significar que la posibilidad de que el resultado del tratamiento pueda determinarse en el principio, antes de que el tratamiento se comience, o antes de que el periodo de tratamiento haya avanzado sustancialmente .

El término "polipéptido", "proteína", o "péptido", como se utilizan en la presente intercambiablemente, se refieren a un polímero de dos o más aminoácidos en una disposición en serie, unida a través de uno o más enlaces de péptido. El término abarca proteínas, fragmentos de proteínas, análogos de proteína, oligopéptidos , y péptidos. Los aminoácidos del polipéptido, proteína, o péptido pueden ser aminoácidos de origen natural o aminoácidos sintéticos (por ejemplo, imita los aminoácidos de origen natural) . El polipéptido, proteína, o péptido pueden elaborarse sintéticamente o purificarse a partir de una muestra biológica. El polipéptido, proteína, o péptido también abarca polipéptidos modificados, proteínas, y péptidos, por ejemplo, un glicopolipéptido, glicoproteína, o glicopéptido; o un lipopolipéptido, lipoproteína, o lipopéptido.

El término "anticuerpo" se refiere a un polipéptido que específicamente une un epítopo (por ejemplo, un antígeno) . El término "anticuerpo" se utiliza en la presente en el sentido más amplio y cubre los anticuerpos totalmente ensamblados, fragmentos de anticuerpo los cuales retienen la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, Fab, F(ab' )2/ Ev, y otros fragmentos), anticuerpos de cadena simple, diacuerpos, quimeras de anticuerpo, anticuerpos híbridos, anticuerpos biespecífieos , y anticuerpos humanizados. El término "anticuerpo" también cubre tanto anticuerpos policlonales como monoclonales.

El término "expresado" o "expresión" se refiere a la transcripción de un gen para dar una molécula de ácido nucleico de ARN, por ejemplo, ARNm, al menos complementaria en parte con una región de una de las dos hebras de ácido nucleico del gen. El término "expresado" o "expresión" como se utiliza en la presente también se refieren a la traducción de una molécula de ARN para dar una proteína, un polipéptido o una porción de la misma.

Un ARNm que es "no regulado" generalmente se refiere a un incremento en el nivel de expresión del ARNm en respuesta a un tratamiento o condición determinado. Un ARNm que es "infraregulado" generalmente se refiere a una "disminución" en el nivel de expresión del ARNm en respuesta a un tratamiento o condición determinado. En algunas situaciones, el nivel de ARNm puede permanecer sin cambios tras un tratamiento o condición determinado. Un ARNm de una muestra de paciente puede ser "no regulado", es decir, el nivel de ARNm puede incrementarse, por ejemplo, por alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 90%, alrededor de 100%, alrededor de 200%, alrededor de 300%, alrededor de 500%, alrededor de 1,000%, alrededor de 5,000% o más del nivel de ARNm control comparativo o un nivel de referencia. Alternativamente, un ARNm puede ser "infraregulado", es decir, el nivel del nivel de ARNm puede disminuirse, por ejemplo, por alrededor de 99%, alrededor de 95%, alrededor de 90%, alrededor de 80%, alrededor de 70%, alrededor de 60%, alrededor de 50%, alrededor de 40%, alrededor de 30%, alrededor de 20%, alrededor de 10%, alrededor de 5%, alrededor de 2%, alrededor de 1% o menos del nivel de ARNm control comparativo o un nivel de referencia.

De forma similar, el nivel de un polipéptido, proteina, o péptido de una muestra de paciente puede incrementarse cuando se compara con un nivel de control o uno de referencia. Este incremento puede ser alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 90%, alrededor de 100%, alrededor de 200%, alrededor de 300%, alrededor de 500%, alrededor de 1,000%, alrededor de 5,000% o más del nivel de proteina control comparativo o un nivel de referencia. Alternativamente, el nivel de un biomarcador de proteina puede disminuirse. Esta disminución puede estar, por ejemplo, presente en un nivel de alrededor de 99%, alrededor de 95%, alrededor de 90%, alrededor de 80%, alrededor de 70%, alrededor de 60%, alrededor de 50%, alrededor de 40%, alrededor de 30%, alrededor de 20%, alrededor de 10%, alrededor de 5%, alrededor de 2%, alrededor de 1% o menos del nivel de proteína control comparativo o un nivel de referencia .

Los términos "determinar", "medir", "evaluar", "valorar" y "ensayar" se utilizan intercambiablemente en la presente para referirse a una forma de medición, que incluye determinar si un elemento está presente o no. La medición puede ser determinaciones cuantitativas y/o cualitativas. "Asegurar la presencia de" puede incluir determinar la cantidad de algo presente, así como también determinar si está presente o ausente.

Los términos "ácido nucleico" y "polinucleótido" se utilizan intercambiablemente en la presente para referirse a un polímero de nucleótidos, por ejemplo, desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, o compuestos, los cuales pueden hibridizar con un ácido nucleico de origen natural en una manera de secuencia específica análoga a la de dos de ácidos nucleicos de origen natural, por ejemplo, participan en interacciones de apareamiento de base Watson-Crick. Como se utiliza en la presente en el contexto de una secuencia de polinucleótido, el término "bases" (o "base") es sinónimo con "nucleótidos" (o "nucleótido") , es decir, la subunidad de monómero de un polinucleótido. Los términos "nucleósido" y "nucleótido" se pretenden para incluir aquellas porciones que contienen no solamente bases de purina y pirimidina conocidas, sino también otras bases heterociclicas que se han modificado. Tales modificaciones incluyen purinas o pirimidinas metiladas, purinas o pirimidinas aciladas, ribosomas alquilados u otros heterociclos . Además, los términos "nucleósido" y "nucleótido" incluyen aquellas porciones que contienen no solamente azúcares de ribosa y desoxirribosa convencionales, sino otros azucares también. Los nucleósidos o nucleótidos modificados también incluyen modificaciones en la porción de azúcar, por ejemplo, en donde uno o más de los grupos hidroxilo se remplazan con átomos de halógeno o grupos alifáticos, o son funcionalizados como éteres, aminas, o similares. El término "análogo" de un "ácido nucleico" o "polinucleótido" se refiere a una molécula que tiene una característica estructural que se reconoce en la literatura como que es un mimético, derivado, que tiene una estructura análoga, u otros términos similares, e incluye, por ejemplo, un polinucleótido que incorpora un nucleótido no natural, un mimético nucleótido tal como un nucleósido 2' -modificado, ácido nucleico péptido, fosfonato nucleósido oligomérico, y cualquier polinucleótido que tenga grupos sustituidos agregados, tal como grupos protectores o porciones de enlace.

El término "complementario" se refiere a la unión especifica entre los polinucleótidos basados en las secuencias de los polinucleótidos. Como se utiliza en la presente, un primer polinucleótido y un segundo polinucleótido son complementarios si se unen entre si en un ensayo de hibridación bajo condiciones estrictas, por ejemplo, si se produce un nivel determinado detectable de señal en un ensayo de hibridación. Las porciones de polinucleótidos son complementarias entre si, si siguen las reglas de pares de bases convencionales, por ejemplo, A se aparea con T (o U) y G se aparea con C, aunque pueden estar presentes regiones pequeñas (por ejemplo, de menos de alrededor de 3 bases) de secuencia, coincidencia, de inserción, o eliminadas.

El término "identidad de secuencia" o "identidad" en el contexto de dos secuencias de ácido nucleico se refieren a los recibos en las dos secuencias las cuales son las mismas cuando se alinean para correspondencia máxima sobre una ventana de comparación especificada identificada, y pueden tomar en consideración las adiciones, eliminaciones y sustituciones .

El término "identidad sustancial" u "homólogos" en sus diversas formas gramaticales en el contexto de polinucleótidos generalmente significan que un polinucleótido comprende una secuencia que tiene una identidad deseada, por ejemplo, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90% y al menos 95% de identidad de secuencia, comparada con una secuencia de referencia. Otra indicación de que las secuencias de nucleótido son sustancialmente idénticas es si dos moléculas hibridizan entre si bajo condiciones estrictas.

Como se utiliza en la presente, el término "enlace" puede utilizarse en la presente para indicar una unión directa o indirecta. En el contexto de estructuras químicas, "enlace" (o "enlazado") puede referirse a la existencia de un enlace químico directamente unido a dos porciones o indirectamente unido a dos porciones (por ejemplo, mediante un grupo de enlace o cualquier otra porción de intervención de la molécula. El enlace químico puede ser un enlace covalente, un enlace iónico, un complejo de coordinación, unión de hidrógeno, interacciones de van der aals, o de apilamiento hidrofóbico, o puede mostrar características de múltiples tipos de enlaces químicos. En ciertos casos, "enlace" incluye modalidades en donde la unión es directa y también modalidades en donde la unión es indirecta.

Los términos "aislado" y "purificado" se refieren al aislamiento de una sustancia (tal como ARNm o proteína) de tal manera que la sustancia comprende una porción sustancial de la muestra en la cual ésta reside, es decir, mayor que la sustancia que se encuentra típicamente en su estado natural o no aislado, típicamente, una porción sustancial de la muestra comprende, por ejemplo, más de alrededor de 1%, mayor que alrededor de 2%, mayor que alrededor de 5%, mayor que alrededor de 10%, mayor que alrededor de 20%, mayor que alrededor de 50%, o más, usualmente hasta alrededor de 90% a 100% de la muestra. Por ejemplo, una muestra de ARNm aislada puede comprender típicamente al menos alrededor de 1% del ARNm total. Las técnicas para purificar polinucleótidos son bien conocidas en el arte e incluyen, por ejemplo, electroforesis por gel, cromatografía por intercambio iónico, cromatografía por afinidad, clasificación de flujo, y sedimentación de acuerdo con la densidad.

El término "muestra biológica" como se utiliza en la presente se refiere a una muestra obtenida a partir de un sujeto biológico, que incluye una muestra de tejido biológico o de origen de fluido, obtenido, alcanzado, o recolectado in vivo o in situ. Una muestra biológica también incluye muestras de una región de un sujeto biológico que contiene, células o tejidos precancerosos o de cáncer. Tales muestras pueden ser, pero no se limitan a, órganos, tejidos, fracciones y células aisladas de un mamífero. Las muestras biológicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, lisato celular, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un organelo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina, una muestra de piel, y similares. En ciertas modalidades, las muestras biológicas incluyen, pero no se limitan a, sangre entera, sangre parcialmente purificada, PBMC, biopsias de tejido, y similares.

El término "analito" como se utiliza en la presente, se refiere a un componente conocido o desconocido de una muestra.

El término "agente de captura", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que enlaza a un ARNm o proteina a través de una interacción que es suficiente para permitir al agente unirse y concentrar el ARNm o proteina de una mezcla homogénea.

El término "sonda" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente de captura que se dirige a una secuencia de biomarcador de ARNm objetivo especifico. Por consiguiente, cada sonda de un conjunto de sonda tiene un biomarcador de ARNm objetivo respectivo. Un ARNm de sonda/objetivo doble es una estructura formada al hibridizar una sonda a su biomarcador de ARNm objetivo.

El término "sonda de ácido nucleico" o "sonda de oligonucleótido" se refiere a un ácido nucleico capaz de unirse a un ácido nucleico objetivo de secuencia complementaria, tal como los biomarcadores de ARNm proporcionados en la presente, aunque uno o más tipos de enlaces químicos, usualmente a través de pares de bases complementarias, usualmente a través de la formación de enlace de hidrógeno. Como se utiliza en la presente, una sonda puede incluir bases naturales (por ejemplo, A, G, C, o T) o modificadas ( 7-desazaguanosina, inosina, etc.). Además, las bases en una sonda pueden unirse por enlazamiento distinto de un enlace de fosfodiéster, siempre que no interfiera con la hibridación. Se entenderá por alguien con experiencia en la técnica que las sondas pueden unir secuencias objetivo que carecen de complementariedad completa con la secuencia de sonda dependiendo de la rigurosidad de las condiciones de hibridación. La sondas de preferencia se etiquetan directamente con isótopos, por ejemplo, cromóforos, lumíforos, cromógenos, o se etiquetan indirectamente con biotina a la cual un complejo de estreptavidina puede unirse después. Al ensayar por la presencia o ausencia de la sonda, uno puede detectar la presencia o ausencia de un biomarcador de ARNm objetivo de interés.

El término "condiciones de ensayo estrictas" se refieren a condiciones que son compatibles para producir pares de unión de ácido nucleico, por ejemplo, sondas y los ARNm objetivo, de complementariedad suficiente para proporcionar el nivel deseado de especificidad en el ensayo mientras que es generalmente incompatible con la formación de pares de unión entre los miembros de unión de complementariedad insuficiente para proporcionar la especificidad deseada. El término "condiciones de ensayo estrictas" generalmente se refiere a la combinación de condiciones de hibridación y lavado.

Una "etiqueta" o una "porción detectable" con referencia a un ácido nucleico, se refiere a una composición que, cuando se enlaza con un ácido nucleico, produce el ácido nucleico detectable, por ejemplo, por medios espectroscópicos, fotoquimicos, bioquímicos, inmunoquímicos , o químicos. Las etiquetas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, isótopos radioactivos, cuentas magnéticas, cuentas metálicas, partículas coloidales, tintes fluorescentes, enzimas, biotina, digoxigenina, haptenos, y similares. Un "ácido nucleico etiquetado o sonda de oligonucleótido" es generalmente uno que se enlaza, ya será covalentemente, a través de un enlazador o un enlace químico, o no covalentemente, a través de enlaces iónicos, fuerzas van der Waals, atracciones electrostáticas, interacciones hidrofóbicas, o enlaces de hidrógeno, a una etiqueta de tal manera que la presencia del ácido nucleico o sonda puede detectarse al detectar la presencia de enlace de etiqueta al ácido nucleico o sonda.

Los términos "reacción en cadena de polimerasa" o "PCR", como se utiliza en la presente se refieren generalmente a un procedimiento en donde cantidades pequeñas de un ácido nucleico, ARN y/o ADN, se amplifican como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,683,195 para Mullís. Generalmente, la información de secuencia de los extremos de la región de interés o más allá necesitan estar disponibles, de tal manera que los cebadores de oligonucleótido puedan designarse; estos cebadores serán idénticos o similares en secuencia a hebras opuestas de la plantilla que se amplifica. Los nucleótidos 5' terminales de los dos cebadores pueden coincidir con los extremos del material amplificado. El PCR puede utilizarse para amplificar las secuencias de ARN específicas, secuencias de ADN específicas del ADN genómico total, y el ADNc transcrito del ARN celular total, secuencias de bacteriófago o plásmido, etc. Véase generalmente Mullís et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 51: 263 (1987); Erlich, ed., PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989) .

El término "número de ciclo" o "CT" cuando se utiliza en la presente con referencia a los métodos de PCR, se refieren al número de ciclo de PCR en el cual el nivel de fluorescencia pasa a un nivel de umbral establecido determinado. La medición de CT puede utilizarse, por ejemplo, para niveles aproximados de ARNm en una muestra original. La medición de CT a menudo se utiliza en términos de puntaje de "dCT" o la "diferencia en el CT", cuando el CT de un ácido nucleico se sustrae del CT de otro ácido nucleico.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por alguien con experiencia ordinaria en la técnica el cual depende en parte de cómo el valor se mide o se determina. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 ó 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.05% de un valor o margen determinado.

El término "TCF" o "factor de célula T" se refieren a un miembro de las proteínas de la familia TCF/LEF, o una variante de los mismos. El término "variante de TCF" se pretende que incluya las proteínas sustancialmente homologas a un TCF nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácido que es de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de TCF, homólogos y fragmentos), cuando se compara con la secuencia de aminoácidos de un TCF nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de TCF es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un TCF nativo. Ejemplos de proteínas de la familia TCF/LEF incluyen, pero no se limitan a, TCF-1 (TCF7), LEF-1, TCF-3 (TCF7L1), y TCF-4 (TCF7L2). El TCF-4 humano incluye hTCF-4A, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-4I, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4M, y hTCF-4X. El TCF-4 también se refiere a una proteina codificada por el gen TCF7L2 o Gen 6934 en humanos (Castrop et al., Nucleic Acids Res. 1992, 20, 611, la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) .

El término "WISP2" o "proteina 2 de ruta de señalización inducible de WNT1" se refiere a una proteina codificada por el gen WISP2 en humanos, o una variante de los mismos. Véase, Pennica et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1999, 95, 14717-14722 , la descripción de cual se incorpora para referencia en su totalidad. Se pretende que el término "variante de WISP2" incluya proteínas sustancialmente homologas a un WISP2 nativo, es decir, proteínas que tengan una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de WISP2, homólogos y fragmentos), cuando se compara con la secuencia de aminoácido de un WISP2 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de WISP2 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un WISP2 nativo .

El término "ASPH" o "beta-hidroxilasa de aspartilo/asparaginilo" se refiere a una enzima que se codifica en humanos por el gen ASPH, o una variante del mismo. Véase, Korioth et al., Gene 1995, 150, 295-299; y Lim et al., Gene 2000, 255, 35-42; de los cuales la descripción de cada uno se incorpora para referencia en su totalidad. El término "variante de ASPH" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un ASPH nativo, es decir, proteínas que tengan una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de ASPH, homólogos, y fragmentos) , cuando se compara con la secuencia de aminoácido de un ASPH nativo. La secuencia de aminoácido de una variante de ASPH es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un ASPH nativo .

El término "IRSl" o "sustrato 1 de receptor de insulina" se refiere a una proteína que se codifica en humanos por el gen ISR-1, o una variante del mismo. Véase, Sun et al., Nature 1991, 352, 73-77; la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad. El término "variante de IRS1" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un IRS1 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de IRS1, homólogos y fragmentos), cuando se compara con la secuencia de aminoácidos de un IRS1 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de IRS1 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un IRS1 nativo .

El término "MAPK12" o "proteína cinasa 12 activada por mitógeno", también conocida como cinasa 6 regulada por señal extracelular (ERK6) o proteina cinasa 3 activada por tensión (SAPK3), se refiere a una enzima que se codifica en humanos por el gen MAPK12, o una variante del mismo. Se pretende que el término "variante de MAPK12" incluya proteínas sustancialmente homologas a un MAPK12 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos de origen natural 0 no natural (por ejemplo, derivados de MAPK12, homólogos y fragmentos) , cuando se compara con la secuencia de aminoácidos MAPK12 nativo. La secuencia de aminoácido de una variante de MAPK12 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una MAPK12 nativa.

El término "JAG1" se refiere a una proteína Jagged- 1 o una variante de la misma. El término "variante JAG1" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologadas a una JAG1 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de JAG1, homólogos, y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácido de un JAG1 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de JAG1 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una JAG1 nativa.

El término "CLDN2" o "claudin 2" se refiere a una proteina que se codifica en humanos por el gen CLDN2, o una variante del mismo. Se conoce que CLDN2 disminuye la impermeabilidad de la barrera epitelial. LEF-1 y TCF-4 se unen al promotor CLDN2 e incrementan la expresión de CLDN2 en células de ratón C57 epiteliales de mamíferos que expresan Wnt-1. ( ankertz et al., Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 1001-7). CLDN2 se sobre-expresa en cáncer colorrectal (Kinugasa et al, Anticancer Res. 2007; 27: 3729-34), e incrementa la tumorigenicidad de células cancerígenas del colon. El término "variante de CLDN2" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a una CLDN2 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de CLDN2, homólogos y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de una CLDN2 nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de CLDN2 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una CLDN2 nativa.

El término "STK17B" o "serina/treonina cinasa 17b" se refiere a una enzima que se codifica en humanos por el gen STK17B, o una variante del mismo. La cinasa 2 que induce a apoptosis relacionada con DAP cinasa y STK17B se han reportado que inducen apoptosis. (Sanjo et al, J Biol Chem 1998; 273: 29066-71) . El término "variante de STK17B" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a una ST 17B nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de STK17B, homólogos, y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de una ST 17B nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de STK17B es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una STK17B nativa .

El término "SPP1" o "fosfoproteína 1 secretada" se refiere a una proteína que se codificada en humanos por el gen SPP1, o una variante del mismo. Los códigos de SPP1 de osteopontina (OPN) . SPP1 se conoce que juega un papel en la remodelación ósea, anti-apoptosis, adhesión celular, y la migración celular. SPPl es un gen objetivo corriente abajo de TCF-4 en una línea celular epitelial de mama de rata (El-Tanani et al, Cáncer Res. 2001; 61: 5619-29) y en líneas celulares de cáncer de mama. OPN se sobre-expresa en el cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, carcinoma de mama, HCC, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, y melanoma. La sobre-expresión de OPN se asocia significativamente con el potencial metastásico de las lineas celulares de HCC, y con un pronóstico deficiente para pacientes con HCC. El nivel de plasma de OPN se reporta que se eleva en pacientes con HCC. Especialmente, la sensibilidad de OPN se considera que es mayor que otros marcadores. El término "variante de SPPl" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homólogas a un SPPl nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de SPPl, homólogos y fragmentos), en comparación con la secuencia de aminoácidos de una SPPl nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de SPPl es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un SPPl nativo.

El término "AXIN2" se refiere a una proteína que se codifica en humanos por el gen AXIN2, o una variante del mismo. AXIN2 es un miembro del complejo de destrucción ß-catenina. AXIN2 se conoce que es un gen objetivo corriente abajo en el cáncer de colon en humano (Jho et al, Mol Cell Biol. 2002; 22: 1172-1183), que controla la señal de Wnt a través de un bucle de realimentación negativa. La mutación de AXIN2 en CHC se informa que es de alrededor de 2.7% y 37.5%.

El término "variante de AXIN2" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a una AXIN2 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural, por ejemplo, derivados de AXIN2, homólogos y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de una AXIN2 nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de AXIN2 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una AXIN2 nativa.

El término "MMP7" o "matriz 7 metalopeptidasa" se refiere a una proteína que se codifica en humanos por el gen MMP7, o una variante del mismo. MMP7 se conoce que degrada los componentes de la membrana basal (tales como laminina, colágeno tipo IV, y entactina) . MMP7 se conoce que es un gen objetivo corriente abajo en el cáncer colorrectal.

(Schmalhofer et al., Methods Mol Biol. 2008; 468: 111-28). M P7 puede sobre-expresarse en cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, HCC, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, y cáncer de próstata. El término "variante MMP7" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un MMP7 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de MP7, homólogos, y fragmentos), cuando se compara con la secuencia de aminoácidos de una MMP7 nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de MMP7 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una MMP7 nativa .

El término "CADMl" o "molécula 1 de adhesión celular" se refiere a una proteina que se codifica en humanos por el gen CADMl, o una variante del mismo. CADMl se conoce que es un supresor tumoral en cáncer 1 de pulmón. Se reportó que CADMl media la adhesión intracelular . CADMl funciona como un gen supresor de tumores, y puede ser infra-regulado en cáncer de pulmón, HCC, y cáncer de páncreas. (Kuramochi et al., Nat. Genet 2001; 27:427-30). El término "variante de CADMl" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un CADMl nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de CADMl, homólogos y fragmentos), en comparación con la secuencia de aminoácidos de una CADMl nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de CADMl es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una CADMl nativa .

El término "ANXA1" o "anexina Al" se refiere a una proteina que se codifica en humanos por el gen ANXA1, o una variante del mismo. Un miembro de las proteínas de unión de fosfolípidos dependientes de Ca, la sobreexpresión de ANXAl se conoce que mejora la metástasis a través de la activación de NF-kB en las células del cáncer de mama. También se reportó que ANXAl regula la proliferación celular al inhibir la ciclina DI a través de la señalización de ERK1/2 MAPK en las células no cancerígenas. (Alldridge et al., Exp. Cell Res 2003; 290: 93-107). El término "variante de ANXAl" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a una ANXAl nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de ANXAl, homólogos, y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de una ANXAl nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de ANXAl es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una ANXAl nativa.

El término "CA K2N1" o "inhibidor I de proteína cinasa dependiente de calcio de calmodulina" se refiere a una proteína que se codifica en humanos por el gen CAMK2N1, o una variante del mismo. CAMK2N1 es un miembro de la familia de CAMK2N y potencialmente puede ser un biomarcador para el cáncer de próstata. El término "variante de CAMK2N1" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a una CAMK2N1 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de CAMK2N1, homólogos, y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de una CAMK2N1 nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de CAMK2N1 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a una CAMK2N1 nativa .

El término "PLCD4" o "fosfolipasa C, delat 4" se refiere a una proteina que se codifica en humanos por el gen PLCD4, o una variante del mismo. Se reportó que la sobreexpresión de PLCD4 sobre-regula la expresión de ErbBl/2, ruta de señalización de ERK, y proliferación en células de cáncer de mama. (Leung et al, Mol Cáncer 2004; 3: 15). PCLD4 se conoce que se sobre-expresa en hígado en regeneración que en hígado en reposo normal y en células tumorales tales como hepatoma. (Liu et al, J Biol Chem 1996; 271: 355-60). El término "variante de PLCD4" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un PLCD4 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de PLCD4, homólogos, y fragmentos), en comparación con la secuencia de aminoácidos de un PLCD4 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de PLCD4 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un PLCD4 nativo .

El término "GPR56" o "receptor acoplado a la proteina G 56" se refiere a una proteina que se codifica en humanos por el gen GPR56, o una variante del mismo. GPR56 pertenece a la familia del receptor acoplado a la proteina G (GPR) huérfana. El GPR56 se conoce que inhibe el crecimiento del tumor de melanoma y metástasis. (Xu, Adv Exp ed Biol 2010; 706: 98-108) . Se reportó que GPR56 es sobre-regulado en el tejido tumoral en comparación con el tejido normal, y se correlaciona significativamente con metástasis nodal e invasión tumoral en el carcinoma de esófago. El término "variante de GPR56" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un GPR56 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de GPR56, homólogos y fragmentos) , en comparación con la secuencia de aminoácidos de un GPR56 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de GPR56 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un GPR56 nativo .

El término "CD24" se refiere a una glicoproteína expresada en la superficie de la mayoría de los linfocitos B y la diferenciación de los neuroblastos . CD24 es un gen objetivo corriente abajo en cáncer de mama. (Shulewitz et al., Oncogene 2006; 25: 4361-9). CD24 se conoce que se asocia con anti-apoptosis , crecimiento tumoral y metástasis, y se sobre-regula en linfoma de células B, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón, HCC, cáncer de páncreas, y cáncer colorrectal . El término "variante de CD24" se pretende que incluya proteínas sustancialmente homologas a un CD24 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones, o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados de CD24, homólogos y fragmentos), cuando se compara con la secuencia de aminoácidos de un CD24 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante de CD24 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un CD24 nativo.

La práctica de las modalidades proporcionadas en la presente empleará, a menos que se indique de otra forma, técnicas convencionales de biología molecular, microbiología, e inmunología, las cuales se encuentran dentro de la experiencia de aquellos que trabajan en el arte. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Ejemplos de textos particularmente adecuados para consulta incluyen los siguientes: Sambrook et al., Molecular Cloning; A Laboratory Manual (2d ed.), 1989; Glover, ed. ADN Cloning, Volumes I y II, 1985; Gait, ed., Oligonucleotide Synthesls, 1984; Hames & Higgins, eds . Nucleic Acid Hybridization , 1984; Hames &. Higgins, eds . , Transcription and Translation, 1984; Freshney, ed., Animal Cell Culture, 1986; Immobilized Cells and Enzymes, IRL Press, 1986; Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London) ; Scopes, Proteln Purification : Principies and Practice (2d ed.; Springer Verlag, N.Y.), 1987; and eir and Blackwell, eds . Handbook of Experimental Immunology, Volumes I-IV, 1986. 4.3 Biomarcadores Un marcador biológico o "biomarcador" es una sustancia, el cambio y/o la detección de lo que indica un estado biológico particular, tal como, por ejemplo, la capacidad de respuesta de una enfermedad, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, para un tratamiento determinado, por ejemplo, un tratamiento por un compuesto de tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4.Y-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de las mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un factor de células T (TCF) o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-1, LEF-1, TCF-3, TCF-4, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es LEF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-3 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4 o una variante del mismo.

En ciertas modalidades, el biomarcador es una isoforma de TCF-4. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4A o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4B o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4C o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4D o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4E o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4F o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4G o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4H o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4I o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4J o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4 o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4L o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4M o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4X o una variante. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L.

Las isoformas TCF-4 son la base para la regulación transcripcional de genes activados por la señalización de WnVB-catenina en combinación con ß-catenina y otras proteínas. Estos factores de transcripción regulan también el factor de crecimiento de insulina/IGF-1, así como también las vías de señalización de Noten, todas las cuales son altamente activas en más de 95% del virus de hepatitis B (HBV) y virus de hepatitis C (HCV) relacionados con el carcinoma hepatocelular . Se describe en la presente que ciertas isoformas de TCF-4 regulan los genes que se encuentran implicados en la proliferación celular, migración celular y la invasión, así como la transformación celular como se mide por la formación de colonias en agar blando y el crecimiento tumoral en ratones desnudos inmunodeficientes .

En ciertas modalidades, el biomarcador es un factor de células T de humano (hTCF) o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-1, hLEF-1, hTCF-3, hTCF-4, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es hLEF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-3 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4 o una variante del mismo.

En ciertas modalidades, el biomarcador es una isoforma de hTCF- . En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4A, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4 D, hTCF-4E, hTCF-4 F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-41, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4M, hTCF-4X, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4A o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4B o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4C o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4D o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4E o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4F o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4G o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4H o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-41 o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4J o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4K o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4L o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4 o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4X o una variante. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son hTCF-4C, hTCF-4J, y hTCF-4L.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-1, LEF-1, TCF-3, TCF-4, o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de LEF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-3 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4 o una variante del mismo.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de una isoforma de TCF-4. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4A o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4B o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4C o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4D o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4E o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4F o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4G o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4H o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-41 o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4J o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4K o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4L o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4M o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4X o una variante. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son ARNm de TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de un factor de células T humanas (hTCF) o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-1, hLEF-1, hTCF-3, hTCF-4, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hLEF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-3 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4 o una variante del mismo.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de una isoforma de hTCF-4. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4A, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4 F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-41, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4M, hTCF-4X, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4A o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4B o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4C o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4D o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4E o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4F o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4G o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4H o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4I o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4J o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4K o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4L o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4M o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4X o una variante. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ARNm de hTCF-4C, hTCF-4J, y hTCF-4L.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-1, LEF-1, TCF-3, TCF-4, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de LEF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-3 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4 o una variante del mismo.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de una isoforma de TCF-4. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4A o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4B o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4C o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4D o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4E o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4F o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4G o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4H o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4I o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4J o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4K o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4L o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4M o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de TCF-4X o una variante. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ADNc de TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L .

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de un factor de células T de humano (hTCF) o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-1, hLEF-1 , hTCF-3, hTCF-4, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hLEF-1 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-3 o una variante del mismo. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4 o una variante del mismo.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de una isoforma de hTCF-4. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4A, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4 F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF- 1, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4M, hTCF-4X, o una variante de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4A o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4B o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4C o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4D o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4E o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4F o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4G o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4H o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4I o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4J o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4K o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4L o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4M o una variante. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc de hTCF-4X o una variante. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son ADNc de hTCF-4C, hTCF-4J, y hTCF-4L.

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4J dependiendo del gen objetivo o el producto del mismo. Los genes objetivo dependientes de TCF-4J incluyen, pero no se limitan a, los genes que codifican WISP2, ASF, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4 y CD24. Las combinaciones de uno o más de estos genes objetivo de TCF-4J también pueden utilizarse como un biomarcador. Uno o más de estos genes objetivo de TCF-4J también pueden opcionalmente combinarse con cualquiera de las isoformas de TCF-4 y utilizarse como un biomarcador.

En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son TCF-4C, TCF- J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7 , CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12 , CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, M P7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ARNm de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1 , CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CAD 1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ARNm de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ADNc de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2 , M P7, CADMl, PLCD4 , CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ADNc de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1 , PLCD4 , CD24, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ARNm de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ADNc de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos .

En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ARNm de CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, O una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, uno o más biomarcadores empleados en la presente son los ADNc de CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador proporcionado en la presente t se correlaciona con o es indicativo de la capacidad de respuesta de una enfermedad (por ejemplo, carcinoma hepatocelular) a un tratamiento, por ejemplo, un tratamiento por un compuesto de tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il ) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ADNc. El nivel del biomarcador puede determinarse utilizando los métodos proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, el biomarcador es una proteina. Cuando un biomarcador es un polipéptido, proteina o péptido, el nivel del biomarcador puede medirse al determinar el nivel de proteina, el nivel de ARNm, o la actividad enzimática del biomarcador. El nivel del biomarcador puede determinarse utilizando los métodos proporcionados en la presente .

El nivel de referencia puede determinarse por una pluralidad de métodos. En ciertas modalidades, el nivel de referencia es aquel que toma una decisión de tratamiento en función de si un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular tiene el nivel del biomarcador por arriba del nivel de referencia. Los sujetos que tienen un nivel de biomarcador mayor que el nivel de referencia tienen una probabilidad diferente de capacidad de respuesta al tratamiento que los sujetos que tienen un nivel del biomarcador inferior que el nivel de referencia. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se mide simultáneamente con la muestra biológica del sujeto. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se predetermina.

En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de una muestra del mismo sujeto que no contiene células de carcinoma hepatocelular . En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de una muestra de un grupo de sujetos que no contienen células de carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de una muestra de un grupo de sujetos que no tienen carcinoma hepatocelular. Un nivel incrementado del biomarcador se correlaciona positivamente con la capacidad de respuesta incrementada del sujeto a un tratamiento por un compuesto de tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il ) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular a partir del mismo sujeto. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra de las células hepáticas que no contienen células de carcinoma hepatocelular del mismo sujeto. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular a partir de un grupo de sujetos. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra de las células hepáticas que no contienen células de carcinoma hepatocelular de un grupo de sujetos. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra de un sujeto que no tiene el carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra de células hepáticas de un sujeto que no tiene el carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra de un grupo de sujetos que no tienen carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra de células hepáticas de un grupo de sujetos que no tienen carcinoma hepatocelular. Un nivel incrementado de uno o más biomarcadores en comparación con el nivel de la muestra control se correlaciona positivamente con la respuesta incrementada del sujeto a un tratamiento por un compuesto de tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- (5-amino-2-metoxi-4-oxo-4í-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, los biomarcadores proporcionados en la presente se determinan individualmente. En ciertas modalidades, dos o más de los biomarcadores proporcionados en la presente se determinan simultáneamente.

En ciertas modalidades, el nivel de un ácido nucleico biomarcador o polipéptido proporcionado en la presente se mide en una muestra biológica de un sujeto, por ejemplo, una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto. En ciertas modalidades, el ensayo de unión de afinidad se utiliza para medir el nivel del polipéptido biomarcador. Los ensayos de unión de afinidad que son aplicables para su uso en los métodos proporcionados en la presente incluyen tanto ensayos de fase soluble como sólida .

Un ejemplo de un ensayo de unión de afinidad de fase soluble es la inmunoprecipitación utilizando un agente de unión de biomarcador, por ejemplo, un reactivo de anticuerpo con el polipéptido de biomarcador. Ejemplos de ensayos de unión de afinidad en fase sólida incluyen ensayos de unión inmunohistoquimica y ensayos de unión de inmunoafinidad. Ejemplos de ensayos de unión de inmunoafinidad incluyen, pero no se limitan a, métodos de inmunohistoquimica, métodos de inmunotinción, ELISA y radioinmunoensayo (RIA) .

Un anticuerpo útil en los métodos proporcionados en la presente incluye anticuerpos policlonales y monoclonales . Un anticuerpo útil en los métodos proporcionados en la presente incluye anticuerpos de origen natural así como también anticuerpos de origen no natural, por ejemplo, anticuerpos de cadena simple, anticuerpos quiméricos, anticuerpos bifuncionales, anticuerpos humanizados, y fragmentos de unión de antígeno de los mismos.

La muestra biológica puede ser tejido del hígado o un fluido tal como sangre, suero, u orina. En ciertas modalidades, se obtiene la muestra de células de un sujeto a través de la biopsia. Una vez que se determina el nivel del biomarcador, este valor puede correlacionarse con datos clínicos sobre el paciente del cual se deriva la muestra, por ejemplo, la capacidad de respuesta de un paciente a un tratamiento determinado.

En ciertas modalidades, la muestra de células de un sujeto se obtiene mediante biopsia.

En ciertas modalidades, el nivel de sólo uno de los biomarcadores se monitorea. En ciertas modalidades, los niveles de dos o más de los biomarcadores se monitorean simultáneamente . 4.3.1 Uso de biomarcadores para identificar a un sujeto para tratamiento Basado, en parte, en el hallazgo de que el incremento o disminución detectable en ciertos biomarcadores se observa en sujetos con carcinoma hepatocelular quienes son sensibles a un tratamiento determinado (por ejemplo, un tratamiento por un compuesto del tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos), los niveles de estos biomarcadores pueden utilizarse para identificar a un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular (por ejemplo, HCC pobremente diferenciado) para el tratamiento por un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de la muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular del mismo sujeto. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de las muestras que no contienen células de carcinoma hepatocelular de un grupo de sujetos En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina simultáneamente con la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina independientemente de la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular del mismo sujeto. En ciertas modalidades, la muestra control es una muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular de un grupo de sujetos.

Por lo tanto, en una modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador en una muestra control se determina simultáneamente con la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador en una muestra control se determina independientemente de la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular.

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente se acoplan con un tratamiento por un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4íí-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Por lo tanto, en una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos .

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4-A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-41, TCF- J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, APK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4-?, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4 F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-41, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4 , hTCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, WISP2 , ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L .

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4íí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por lenalidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por lenalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por pomalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por pomalidomida .

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4íf-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4/í-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4.3.2 Uso de biomarcadores para predecir la eficacia Basado, en parte, en el hallazgo de que el incremento o disminución detectable en ciertos biomarcadores se observa en sujetos con carcinoma hepatocelular quienes son sensibles a un tratamiento determinado (por ejemplo, un tratamiento por un compuesto del tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, los niveles de estos biomarcadores pueden utilizarse para predecir la capacidad de respuesta de los sujetos al tratamiento.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de la muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular del mismo sujeto. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de la muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular de un grupo de sujetos En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina simultáneamente con la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina independientemente de la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular.

En ciertas modalidades, un nivel incrementado del biomarcador en la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular cuando se comparan con el nivel de referencia se correlacionan positivamente con la capacidad de respuesta incrementada del sujeto a un compuesto del tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4/í-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del suj eto; b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del suj eto; b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biolóqica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra; c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto al tratamiento con compuesto.

En ciertas modalidades, un nivel incrementado del biomarcador en la muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular en comparación cuando se comparan con la muestra control se correlaciona positivamente con la capacidad de respuesta incrementada del sujeto a un compuesto del tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4i?-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXAl, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2 , MP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF, CLDN2 , ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAM 2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, APK12, JAG1, o una combinación de los mismos .

En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4-A, TCF-4B, TCF-4C, TCF- 4D, TCF-4E, TCF-4F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-41, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CAD 1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4-A, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-4I, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4M, hTCF- 4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7 , CADMl, PLCD4 , CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4.fi-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por talidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por talidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por lenalidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por lenalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por pomalidomida . En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por pomalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, los biomarcadores se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador se mide en un ensayo in vitro para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento de carcinoma hepatocelular (por ejemplo, un tratamiento por un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente) , que comprende obtener una muestra de células del sujeto, cultivar las células en la presencia o ausencia de un compuesto del tratamiento, y probar las células para los niveles de los biomarcadores, en donde un nivel disminuido del biomarcador en la presencia del compuesto del tratamiento indica la posibilidad de la capacidad de respuesta del sujeto al compuesto del tratamiento. 4.3.3 Uso de los ANm como biomarcadores para identificar un sujeto para tratamiento Basado, en parte, en el hallazgo de que el incremento o disminución detectable en ciertos ARNm se observan en sujetos con carcinoma hepatocelular quienes son sensibles a un tratamiento determinado (por ejemplo, un tratamiento por un compuesto del tratamiento, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4íí-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos) , los niveles de los biomarcadores de ARNm pueden utilizarse para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular (por ejemplo, HCC pobremente diferenciado) para el tratamiento por un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra a un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra a un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra a un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm.

En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de una muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular del mismo sujeto. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina a partir de una muestra que no contiene células de carcinoma hepatocelular de un grupo de sujetos.

En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina simultáneamente con la muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el nivel de referencia se determina independientemente de la muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

Por lo tanto, en una modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control del sujeto; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control se determina simultáneamente con la muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular. En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control se determina independientemente de la muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular.

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente se acoplan con un tratamiento por un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Por lo tanto, en una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador de ARNm; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y (b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende : (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado, que comprende: (i) identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y (c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control; y (ii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto identificado que es probable que sea sensible al tratamiento.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7 , CAD l, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF, ISP2, ASPH, IRS1, APK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4, ISP2 , ASPH, IRS1, AP 12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4, WISP2 , ASPH, IRS1, APK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2 1 , o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF, CLDN2 , ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CA 2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF, WISP2 , ASPH, IRS1, APK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4-A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4D, TCF-4E , TCF-4F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4 , TCF-4X, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1 , CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, M P7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4-?, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4 F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-41, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4M, hTCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12 , CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1 , CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4C, hTCF- J, hTCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1 , CA K2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7 , CADMl, PLCD4 , CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de un ARNm de TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de un ARNm de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-dione, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por talidomida .

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por lenalidomida . En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por lenalidomida .

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por pomalidomida . En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por pomalidomida .

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible al tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4íf-quinazolin-3-il ) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado quien es probable que sea sensible al tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4tf-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm se mide en una muestra biológica obtenida a partir del sujeto.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm se mide en un ensayo in vitro para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto con un tratamiento de carcinoma hepatocelular, que comprende obtener una muestra de células del sujeto, cultivar las células en la presencia o ausencia de un compuesto del tratamiento, y probar las células para los niveles de los biomarcadores, en donde un nivel disminuido del biomarcador en la presencia del compuesto del tratamiento indica la posibilidad de la capacidad de respuesta del sujeto con el compuesto del tratamiento.

En ciertas modalidades, el nivel de sólo uno de los biomarcadores de ARNm se monitorea. En ciertas modalidades, los niveles de dos o más de los biomarcadores de ARNm se monitorean simultáneamente. 4.3.4 El uso de ARNm como biomarcadores para para predecir la eficacia Basado, en parte, en el hallazgo de que el incremento o disminución detectable en ciertos biomarcadores de ARNm se observan en sujetos con carcinoma hepatocelular quienes son sensibles a un tratamiento determinado (por ejemplo, un tratamiento por un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4 -quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos), los niveles de estos biomarcadores de ARNm pueden utilizarse para predecir la capacidad de respuesta de los sujetos al tratamiento.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; y b) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador de ARNm, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En ciertas modalidades, un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular cuando se compara con el nivel de referencia se correlaciona positivamente con la capacidad de respuesta incrementada del sujeto con un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control/ y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en una muestra que contiene células de carcinoma hepatocelular del sujeto; b) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; y c) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, que comprende : a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un compuesto del tratamiento, que comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador de ARNm en la muestra; c) determinar el nivel del biomarcador de ARNm en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador de ARNm en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

En ciertas modalidades, un nivel incrementado del biomarcador de ARNm en la muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular en comparación cuando se compara con la muestra control se correlaciona positivamente con la capacidad de respuesta incrementada del sujeto con un compuesto del tratamiento proporcionado en la presente, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4.H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF, WISP2 , ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2 , MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1 , o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF, ISP2, ASPH, IRS1, APK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4-A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4-?, hTCF-4B, hTCF-4C, hTCF-4D, hTCF-4E, hTCF-4 F, hTCF-4G, hTCF-4H, hTCF-4I, hTCF-4J, hTCF-4K, hTCF-4L, hTCF-4 , hTCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, M P7, CAD 1, PLCD , CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CAD 1, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, ISP2, ASPH, IRS1, AP 12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CADMl, PLCD4, CD24, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es un ARNm de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de un ARNm de TCF-4C, TCF-4J, y TCF-4L. En ciertas modalidades, el biomarcador es una combinación de un ARNm de hTCF-4C, hTCF-4J, hTCF-4L.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por talidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por talidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por lenalidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por lenalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por pomalidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por pomalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4#-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo- 4i7-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm se mide en un ensayo in vitro para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto con un tratamiento de carcinoma hepatocelular por un compuesto del tratamiento, que comprende obtener una muestra de células del sujeto, cultivar las células en la presencia o ausencia de un compuesto del tratamiento, y probar las células por los niveles de los biomarcadores de ARNm, en donde un nivel disminuido del biomarcador de ARNm en la presencia del compuesto del tratamiento indica la probabilidad de la capacidad de respuesta del sujeto con el compuesto del tratamiento.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4tf-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4i7-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por talidomida. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por talidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por lenalidomida . En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por lenalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por pomalidomida . En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por pomalidomida.

En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un tratamiento por 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4i7-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, los biomarcadores de ARNm se utilizan para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado con un tratamiento por 3- (5-amino-2-metil-4-oxo- 4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm se mide en una muestra biológica obtenida a partir del suj eto .

En ciertas modalidades, el nivel del biomarcador de ARNm se mide en un ensayo in vitro para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto con un tratamiento de carcinoma hepatocelular, que comprende obtener una muestra de células del sujeto, cultivar las células en la presencia o ausencia de un compuesto del tratamiento, y probar las células por los niveles de los biomarcadores, en donde un nivel disminuido del biomarcador en la presencia del compuesto del tratamiento indica la probabilidad de la capacidad de respuesta del sujeto con el compuesto del tratamiento.

En ciertas modalidades, el nivel de sólo uno de los biomarcadores de ARNm se monitorea. En ciertas modalidades los niveles de dos o más de los biomarcadores de ARNm s monitorean simultáneamente. 4.4 Compuestos de Tratamiento En algunas modalidades, el compuesto del tratamiento es un compuesto inmunomodulador . En una modalidad, los compuestos del tratamiento abarcan aquellos compuestos inmunomoduladores conocidos como IMIDS® de Celgene Corporation.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "compuesto inmunomodulador" abarca ciertas moléculas orgánicas pequeñas que inhiben La producción de monocitos TNF-a, IL-?ß, IL-12, IL-6, MIP-la, MCP-1, GM-CSF, G-CSF, y COX-2 inducidos por LPS . Los compuestos inmunomoduladores específicos se proporcionan en la presente.

TNF-a es una citosina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. TNF-a es responsable de un diverso margen de eventos de señalización dentro de las células. Sin que se limite por una teoría particular, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores proporcionados en la presente es la reducción de la producción de células mieloides TNF-a. En ciertas modalidades, los compuestos inmunomoduladores proporcionados en la presente mejoran la degradación de ARNm de TNF-a.

Ejemplos de los compuestos inmunomoduladores proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, ciano y derivados carboxi de estírenos sustituidos, tal como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5, 929, 117; l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il ) -isoindolinas y 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) -isoindolinas, tal como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,874,448 y 5,955,476; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas, tales como aquellas descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 5, 798, 368; 1-oxo- y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -isoindolinas (por ejemplo, derivados de 4-metilo de talidomida) , 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) ftalimidas sustituidas, y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindoles sustituidos, que incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,635,517, 6,281,230, 6,316,471, 6,403,613, 6,476,052, y 6,555,554; 1-oxo- y 1, 3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4- ó 5- del anillo indolina (por ejemplo, ácido 4-(4-amino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4-carbamoilbutanoico) descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin-1 , 3-diona sustituida en la posición 2- con 2, 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il (por ejemplo, 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il ) -4-aminoisoindolin-l-ona) descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipéptidas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,698,579 y 5,877,200; y compuestos isoindol-imida, tales como aquellos descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nos. 2003/0045552 y 2003/0096841, y la Solicitud International. No. WO 02/059106. La descripción de cada una de las patentes y las publicaciones de solicitud de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad .

Diversos compuestos inmunomoduladores proporcionados en la presente contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas de enantiómeros (por ejemplo, mezclas racémicas) o mezclas de diastereómeros . Los métodos proporcionados en la presente abarcan el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos así como también mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto inmunomodulador particular pueden utilizarse en métodos proporcionados en la presente. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando técnicas estándar, tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral . Véase, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es 1-oxo- o 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolina sustituida con amino en el anillo benzo, que incluye aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,635,517, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador tiene la estructura de la Fórmula I: I en donde uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en una modalidad, metilo .

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es: 1-oxo-2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-aminoisoindolina ( lenalidomida ) ; 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-aminoisoindolina (pomalidomida) ; o 1, 3-dioxo-2- ( 3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-aminoisoindol, o un isómero ópticamente puro del mismo. Los compuestos inmunomoduladores pueden obtenerse mediante métodos sintéticos estándar. Véase la Patente de los Estados Unidos No. 5,635,517, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos inmunomoduladores también se encuentran disponibles de Celgene Corporation, Warren NJ.

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es lenalidomida .

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es pomalidomida.

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es un 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -ftalimida sustituida o 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindol sustituido, que incluye aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y la Publicación Internacional No. WO 98/03502, la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es de la Fórmula: en donde: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de Ci_4, o alcoxi de Ci_4; o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de Ci_8; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_8, bencilo, o halo; con la condición de que R6 sea distinto de hidrógeno si X e Y son C=0 y (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4 es flúor o (ii) uno de R1, R2, R3, o R4 es amino.

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador es de la Fórmula: en donde R1 es hidrógeno o metilo.

En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador utilizado en los métodos proporcionados en la presente es enantioméricamente puro (por ejemplo, ópticamente puro, enantiómeros (R) o (S)) .

En otra modalidad, el compuesto del tratamiento es talidomida, es decir, 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1H-isoindol-1, 3 [2H) -diona.

En otras modalidades, el compuesto del tratamiento es una quinazolinona 5-sustituida, que incluye aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 7,635,700, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero del mismo, en donde: R1 es: hidrógeno; hále-(CH2)nOH; alquilo de Ci_6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; alcoxi de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; o - (CH2) nNHRa, en donde Ra es: hidrógeno; alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; - (CH2) n~ (arilo de 6 a 10 miembros); -C (O) - (CH2)n- (arilo de 6 a 10 miembros) o -C (O) - (CH2) n- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más de: halo; -SCF3; alquilo de C1-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; o alcoxi de Ci-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; -C (0) -alquilo de Ci-g, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más de halo; -C (0) - (CH2)n- (cicloalquilo de C3-C10 ) ; -C (0) - (CH2)n-NRbRc, en donde Rb y Rc son cada uno independientemente: hidrógeno; alquilo de C 1-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; alcoxi de C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; o arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; alquilo de C1-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; o alcoxi de C1-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; -C ( O ) - ( CH2 ) n-O-alquilo de Ci_6 ; o -C (O) - (CH2)n-0- (CH2)n- (arilo de 6 a 10 miembros) ; R2 es: hidrógeno; - ( CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; R3 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; y n es 0, 1, ó 2.

En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula V: V o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de la misma, en donde: R4 es: hidrógeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; o alcoxi de CI-6Í opcionalmente sustituido con uno o más de halo R5 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -0-alquilo de Ci-6; o alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; R6 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; y n es 0, 1, ó 2.

En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es: En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es un compuesto de la Fórmula VI: VI o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: Rd es: hidrógeno: alquilo de Ci_6 , opcionalmente sustituido con uno o más de halo; -C (O) -alquilo de Ci_8, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más de halo; -C (0) - (CH2)n-cicloalquilo de C3-i0; -C (0) - (CH2) n-NReRf, en donde Re y Rf son cada uno independientemente: hidrógeno; alquilo de Ci_6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; o alcoxi de Ci_6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; o -C (0) - (CH2) n-0- alquilo de Ci-6.

R7 es: hidrógeno; -(CH2)n0H; fenilo; -0- alquilo de Ci-6 ; o alquilo de Ci_6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; R8 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6 , opcionalmente sustituido con uno o más de halo; y n es 0, 1, o 2.

En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es: En ciertas modalidades, el compuesto tratamiento es 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4tf-quinazolin-3 piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es un Compuesto de la Fórmula VII: o una sal, solvato, o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde: R9 es: - (CH2) n- (arilo de 6 a 10 miembros); -C (O) - (CH2) n- (arilo de 6 a 10 miembros) o -C (O) - (CH2) n- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más de: halo; -SCF3; alquilo de C1-C6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; o alcoxi de C1-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; -C (O) - (CH2) n-NHRh, en donde R es: arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; alquilo de C1-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; o alcoxi de C1-6, el mismo sustituido opcionalmente con uno o más de halo; o -C(0)-(CH2)n-0-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) ; R9 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo de Ci-6/ o alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; R10 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más de halo; y n es 0, 1, o 2.

En ciertas modalidades, el compuesto del tratamiento es: Todos de los compuestos descritos en la presente pueden ser ya sea comercialmente adquiridos o preparados de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, los compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando agentes de resolución conocidos o columnas quirales así como también otras técnicas de química orgánica sintética estándar.

Los compuestos proporcionados en la presente pueden ser moléculas orgánicas pequeñas que tengan un peso molecular menor que alrededor de 1,000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas .

Debe observarse que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, a la estructura representada se le concederá más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas negritas o discontinuas, la estructura o porción de la estructura se interpreta como que abarca todos los estereoisómeros de ésta. 4.5 Métodos para Detectar Niveles de Biomarcador 4.5.1 Métodos para Detectar los Niveles de ARNm en una Muestra Varios métodos para detectar o cuantificar los niveles de ARNm se conocen en la técnica y son adecuados para su uso en los métodos proporcionados en la presente para medir el nivel del biomarcador. Métodos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, tinciones northern, ensayos de protección por ribonucleasa, y métodos a base de PCR. Cuando el biomarcador es una molécula de ARNm, la secuencia de ARNm, o un fragmento de la misma, puede utilizarse para preparar una sonda que es al menos parcialmente complementaria. La sonda puede entonces utilizarse para detectar la secuencia de ARNm en una muestra, utilizando cualquier ensayo adecuado, tal como los métodos a base de PCR, tinción Northern, o un ensayo con tira reactiva.

El método de ensayo puede variarse dependiendo del tipo de información de ARNm deseada. Métodos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, tinciones Northern y métodos a base de PCR (por ejemplo, qRT-PCR) . Los métodos tales como qRT-PCR también pueden cuantificar con precisión la cantidad de ARNm en una muestra.

Cualquier plataforma de ensayo adecuada puede utilizarse para determinar la presencia del ARNm en una muestra. Por ejemplo, un ensayo puede estar en la forma de una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de multipozos o una fibra óptica. Un sistema de ensayo puede tener un soporte sólido en el cual un ácido nucleico correspondiente al ARNm se une. El soporte sólido puede comprender, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una hoja, una esfera, un polisacárido, un tubo capilar, una película, una placa, o un portaobjetos. Los componentes de ensayo pueden prepararse y empacarse juntos con un equipo para detectar una ARNm.

El ácido nucleico puede etiquetarse, si se desea, para hacer una población de las ARNm etiquetadas. En general, una muestra puede etiquetarse utilizando métodos que se conocen bien en la técnica (por ejemplo, utilizando ADN ligasa, transferasa terminal, o al etiquetar la estructura principal de ARN, etc.; Véase, por ejemplo, Ausubel, et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995 and Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Tercera Edición, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.). En ciertas modalidades, la muestra se etiqueta con la etiqueta fluorescente. Los tintes fluorescentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, tintes de xantano, tintes de fluoresceína, tintes de rodamina, isocianato de fluoresceina (FITC), 6-carboxifluoresceína (FAM) , 6-carboxi-2 ' , 4 ' , 7 ' , 4 , 7-hexaclorofluoresceína (HEX) , 6-carboxi-4 ' , 5' -dicloro-2' , 7 ' -dimetoxifluoresceína (JOE o J) , N, ?,?' ^W-tetrametil-e-carboxirodamina (TAMRA o T), 6-carboxi-X-rodamina (ROX o R) , 5-carboxirodamina 6G (R6G5 o G5), 6-carboxirodamina 6G (R6G6 o G6) , y rodamina 110; tintes de cianina, por ejemplo, tintes Cy3, Cy5 y Cy7; tintes Alexa, por ejemplo, Alexa-flúor-555; coumarina, dietilaminocoumarina, umbeliferona; tintes de bencimida, por ejemplo, Hoechst 33258; tintes de fenantridina, por ejemplo, rojo Texas; tintes de etidio; tintes de acridina; tintes de carbazol; tintes de fenoxazina; tintes de porfirina; tintes de polimetina, tintes BODIPY, tintes de quinolina, pireno, clorotriacinilo de fluoresceina, RUO, Eosin, JOE, R6G, tetrametilrodamina, lisamina, ROX, y naftofluoresceína .

Los ácidos nucleicos pueden estar presentes en ubicaciones específicas, direccionables en un soporte sólido; cada una correspondiente a al menos una porción de las secuencias de ARNm de un biomarcador.

En ciertas modalidades, un ensayo de ARNm comprende las etapas de 1) obtener las sondas unidas a la superficie por uno o más biomarcadores; 2) hibridizar una población de ARNm a las sondas unidas a la superficie bajo condiciones suficientes para proporcionar una unión especifica; (3) remover los ácidos nucleicos no enlazados en la etapa de hibridación; y (4) detectar los ARNm hibridizados .

La hibridación puede llevarse a cabo bajo condiciones de hibridación adecuadas, las cuales pueden variar en rigurosidad cuando se desee. Las condiciones típicas son suficientes para complejos de sonda/objeto en una superficie sólida entre los miembros de unión complementarios, es decir, entre las sondas unidas a la superficie y los ARNm complementarios en una muestra.

En ciertas modalidades, se utilizan condiciones de hibridación estrictas. Las técnicas de hibridación estándar (por ejemplo, bajo condiciones suficientes para proporcionar la unión específica de los ARNm objetivo en la muestra a las sondas) se describen en Kallioniemi et al., Science 258:818-821 (1992) y WO 93/18186, la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Diversas guías para generar técnicas se encuentran disponibles, por ejemplo, Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Partes I y II (Elsevier, Amsterdam 1993) . Para descripciones de las técnicas adecuadas para hibridaciones in situ, Véase Gall et al. Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981); and Angerer et al. en Genetic Engineering: Principies and Methods (Setlow y Hollaender, Eds . ) Vol 7, páginas 43-65 (Plenum Press, New York 1985) . La selección de condiciones apropiadas incluyendo temperatura, concentración de sal, concentración de polinucleótido, tiempo de hibridación, y la rigurosidad de las condiciones de lavado, dependen del diseño experimental, incluyendo la fuente de una muestra, la identidad de los agentes de captura, el grado de complementariedad esperada, etc., y puede determinarse como una cuestión de experimentación de rutina para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.

Después del procedimiento de hibridación de ARNm, los polinucleótidos unidos a la superficie se lavan para remover los ácidos nucleicos. El lavado puede llevarse a cabo utilizando cualquier protocolo de lavado conveniente. En ciertas modalidades, las condiciones de lavado son estrictas. La hibridación de los ARNm objetivo para las sondas entonces se detecta utilizando técnicas estándar. 4.5.2 Métodos basados en PCR para Detectar los Niveles de ARNm en una Muestra En ciertas modalidades, el nivel de ARNm de un biomarcador se determina utilizando un método a base de PCR. Ejemplos de ensayos de PCR pueden encontrarse en la Patente de los Estados Unidos No. 6,927,024, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Ejemplos de los métodos de RT-PCR pueden encontrarse en la Patente de los Estados Unidos No. 7,122,799, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Ejemplos de métodos de PCR fluorescentes in situ pueden encontrarse en la Patente de los Estados Unidos No. 7,186,507, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad.

En ciertas modalidades, el PCR de transcripción inversa en tiempo real (qRT-PCR) se utiliza para la detección y cuantificación de los ARNm (Bustin, et al., Clin. Sci. , 2005, 109, 365-379) . Los resultados cuantitativos obtenidos por qRT-PCR son generalmente más informativos que los datos cualitativos. Ejemplos de los métodos a base de qRT-PCR pueden encontrarse en la Patente de los Estados Unidos No. 7,101,663, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad.

En contraste con la PCR transcriptasa inversa regular y el análisis por geles de agarosa, el PCR de tiempo real da resultados cuantitativos. Una ventaja adicional del PCR en tiempo real es el caso relativo y la conveniencia de uso. Los instrumentos para PCR en tiempo real, tal como Applied Biosystems 7500, se encuentran comercialmente disponibles. Los reactivos para PCR en tiempo real, tal como la química de Detección de Secuencia TaqMan, también se encuentran comercialmente disponibles.

Para determinar el número de ciclos en el cual la señal fluorescente asociada con una acumulación de amplicón particular cruza el umbral (denominado como CT) , los datos pueden analizarse, por ejemplo, utilizando un software vi.3 de Detección de Secuencia de Sistema 7500PCR en tiempo real, utilizando el método de cálculo de cuantificación relativa de CT comparativo. Utilizando este método, la respuesta se expresa como un cambio de veces en los niveles de expresión. En algunas modalidades, el nivel de umbral puede seleccionarse para determinarse automáticamente por el software. En algunas modalidades, el nivel de umbral se establece que se encuentra por arriba de la linea base, aunque suficientemente bajo para estar dentro de la región de crecimiento exponencial de una curva de amplificación. 4.5.3 Métodos para determinar biomarcadores de polipéptido o proteina Cuando el biomarcador es una proteina, polipéptido, o péptido, varios métodos de detección de proteina y cuantificación pueden utilizarse para medir el nivel del biomarcador. Cualquier método de cuantificación de proteina adecuado puede utilizarse en los métodos proporcionados en la presente. En ciertas modalidades, se utilizan métodos a base de anticuerpos. Métodos ejemplares que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, inmunotinción (tinción western) , ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzimas (ELISA) , inmunohistoquímica, citometria de flujo, disposición de cuentas citométricas, y espectroscopia de masa. Diversos tipos de ELISA se utilizan comúnmente, incluyendo ELISA directa, ELISA indirecta, y ELISA intercalada. 4.6 Equipos para Detectar los Niveles de Biomarcador En ciertas modalidades, se proporciona en la presente un equipo para detectar el nivel de ARNm de uno o más biomarcadores . En ciertas modalidades, el equipo comprende una o más sondas que enlazan específicamente a los ARNm de uno o más biomarcadores. En ciertas modalidades, el equipo comprende además una solución de lavado. En ciertas modalidades, el equipo comprende además reactivos para realizar un ensayo de hibridación, el aislamiento de ARNm o medio de purificación, medio de detección, así como también controles positivos y negativos. En ciertas modalidades, el equipo comprende además una instrucción para utilizar el equipo. El equipo se puede adaptar para el uso en el hogar, uso clínico, o uso en investigación.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presente un equipo para detectar el nivel de proteína de uno o más biomarcadores. En ciertas modalidades, los equipos comprenden una tira reactiva revestida con un anticuerpo que reconoce el biomarcador de proteína, soluciones de lavado, reactivos para realizar el ensayo, aislamiento de proteína o medios de purificación, medios de detección, así como también controles positivos y negativos. En ciertas modalidades, el equipo además comprende un instructivo para utilizar el equipo. El equipo puede adaptarse para su uso en el hogar, uso clínico, o uso en investigación.

Tal equipo puede emplear, por ejemplo, un tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa multipozos, o una fibra óptica. El soporte sólido del equipo puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una hoja, una esfera, un polisacárido, un tubo capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede, por ejemplo, ser un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido oral, un tejido gastrointestinal, un órgano, un organelo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina, o una muestra de piel. 5. EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se llevan a cabo utilizando técnicas estándar, las cuales son bien conocidas y rutinarias para aquellos con experiencia en el arte, excepto en donde se describe de otro modo en detalle. Los ejemplos se pretenden que sean simplemente ilustrativos. 5.1 Efecto de lenalidomida en el factor de transcripción de TCF-4 en las lineas celulares de HCC Las células Focus y Hub7 se trataron con 10 µ? de lenalidomida ("LM") en DMSO o DMSO como un control durante 24 horas. Las proteínas nucleares y citosólicas se extrajeron por separado y la expresión de TCF-4 se analizó por tinción western. La expresión nuclear de las isoformas larga y corta de TCF-4 se calificó utilizando ImageJ (NIH) y se normalizó por expresión de lamin. Como se muestra en la FIGURA 1, tras el tratamiento LM, la expresión de TCF-4, formas corta y larga, se disminuyeron en células pobremente diferenciadas ( Focus ) . 5.2 Efecto de lenalidomida y 3- (5-ami no-2-metil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona en migración celular e invasión Ensayo de Migración Celular: Células Focus y Hub7 se trataron con 10 µ? de LM en DMSO o DMSO como un control durante 24 horas. Las células se transfirieron en una cámara de migración (BD Biosciences) . La cámara inferior se llenó con un medio que contiene 10% de FBS como un quimioatrayente y se separó de la cámara superior por una membrana de poro de 8 µp?. Después de 16 horas, las células restantes en la cámara superior (células no migradas) se removieron y la célula unida a la parte inferior de la membrana (células migradas) se tiñeron con violeta cristal y se contaron utilizando Stereologer (SRC) en 10 campos distintos de la membrana. Como se muestra en FIGURA 2, el tratamiento LM inhibió la migración celular en una linea celular de HCC pobremente diferenciada (Focus) .

Ensayo de Invasión Celular: Células Focus y Hub7 se trataron con 10 µ? de LM en DMSO o DMSO como un control durante 24 horas. Las células se transfirieron en una cámara de migración revestida con Matrigel (BD Biosciences) . Después de 16 horas, las células invasivas conectadas a la parte inferior de la membrana se tiñeron/contaron y se normalizaron por el número de células migratorias en una cámara de migración no revestida correspondiente. La FIGURA 2 también muestra que el tratamiento de LM inhibió la invasión celular en una línea celular de HCC pobremente diferenciada (Focus) .

En otra serie de experimentos, los efectos de LM y 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona ("Compuesto A") en la migración de células de HCC se evaluaron utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en lo anterior, excepto que la línea celular de HAK-1A (línea celular de HCC bien diferenciada) se empleó. Como se muestra en FIGURA 3, se encontró que LM y el Compuesto A no afectaron la migración celular en la línea celular de HAK-1A.

En otra serie de experimentos, los efectos de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC y la invasión se evaluaron utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en lo anterior, excepto que la línea celular de HAK-1B (línea celular de HCC pobremente diferenciada) se emplearon. Como se muestra en FIGURA 4, se encontró que el LM y el Compuesto A inhibieron la migración celular en la linea celular de HCC de HAK-lB pobremente diferenciada. Además, se encontró que el Compuesto A (y LM en un grado mucho menor) inhibió la invasión en la linea celular de HCC de HAK-lB pobremente diferenciada.

En otra serie de experimentos, los efectos de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC y la invasión se evaluaron utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en lo anterior utilizando la linea celular FOCUS (linea celular de HCC pobremente diferenciada) . Como se muestra en FIGURA 5, se encontró que LM y el Compuesto A no inhibieron la migración celular de las células de HCC FOCUS pobremente diferenciadas. Sin embargo, se encontró que LM y el Compuesto A inhibieron la invasión celular de las células de HCC FOCUS pobremente diferenciadas.

En otra serie de experimentos, los efectos de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC se evaluaron utilizando el ensayo de cicatrización de herida en la linea celular de HAK-1A (linea celular de HCC bien diferenciada) . Se utilizaron los siguientes procedimientos. 1. Siembra de Células: Una rejilla en el lado inferior de la placa ( 60mm) se extrajo de acuerdo con el diagrama de papel. Las células se sembraron en 60 mm placa (destinada para células confluentes) . 2. Herida por rasguño: Utilizando una punta (verde), se realizó una herida por rasguño. La ubicación de las heridas se registró al anotarlas en un papel. SF DMEM + alícuota de tripsina se recuperaron a partir del incubador, y el medio/células de flotación de la placa se aspiraron. Las células se lavaron con DMEM + Tripsina para retirar las células que se han arañado completamente lejos de la herida. Después la placa se llenó con 4 mi de 10% de FBS DMEM. 3. Toma de fotografías: El marcador se incluyó en la parte superior del marco de imagen de modo que la misma área de la herida pueda mantenerse registrada. Después se tomaron fotografías de estas heridas durante los puntos de tiempo indicados. Los resultados se expresan como porcentajes del cierre de herida, como un índice de migración celular, normalizado al ancho inicial.

Como se muestra en FIGURA 6, se encontró que LM y el Compuesto A no afecta la migración celular en la línea celular de HAK-1A.

En otra serie de experimentos, los efectos de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC se evaluaron utilizando el ensayo de cicatrización de herida en la línea celular FOCUS (línea celular de HCC pobremente diferenciada) . Como se muestra en la FIGURA 7, se encontró que LM y el Compuesto A reducen la migración celular en la línea celular FOCUS pobremente diferenciada.

En otra serie de experimentos, los efectos de LM y el Compuesto A en la migración de células de HCC se evaluaron utilizando el ensayo de cicatrización de herida en la linea celular de HAK-IB (linea celular de HCC pobremente diferenciada) . Como se muestra en FIGURA 8, se encontró que el Compuesto A, aunque no LM, redujo la migración celular en la linea celular de HAK-IB pobremente diferenciada. 5.3 Actividad transcripcional de TCF de las isoformas de TCF-4 Las células (HEK 293 y Huh7) se co-transfectaron con el plásmido reportero de TCF TOPFlash y las isoformas C, J, o L de TCF-4 y ß-catenina como un co-activador . Un vector vacio (EV) se utilizó como un control para el nivel basal de la actividad de TCF y una forma negativa dominante (dn) de TCF-4 para la evaluación de la actividad transcripcional de TCF representada. Veinticuatro horas después de la transíección, las células se lisaron y la expresión del gen reportero (luciferasa) se cuantificó por quimioluminiscencia utilizando el Sistema de Ensayo de Luciferasa (Promega) . La actividad transcripcional de las isoformas de TCF-4 se muestra en la FIGURA 9. 5.4 Perfil de expresión de las isoformas de TCF-4 en el tejidos HCC de humano Se midieron los niveles de ARNm relativos de TCF-4C, J, y L en 20 pares de tumores de HCC y tejido hepático adyacente no involucrado correspondiente obtenidos a partir de individuos en donde 85% (17/20) de los tumores se relacionaron con HCV crónica. Se hicieron comparaciones para tres especímenes de hígado histológicamente normales por RT-PCR semicuantitativo . Entre las 20 muestras en pares, la sobreregulación de las tres isoformas, es decir, TCF-4C, J, y L, se encontró en 4 tejidos de tumor (FIGURA 10) . En la FIGURA 10, N, pT, y T representan muestras de hígado normales, tejido peritumoral, y tejido tumoral, respectivamente .

En otra serie de experimentos, el nivel de ARNm de TCF-4J se midió por RT-PCR en 27 tumores de HCC relacionados con HBV por pares y el peritumor adyacente correspondiente (FIGURA 11A) y en 20 tumores de HCC relacionados con HCV por pares (FIGURA 11B) . Los paneles derechos de las FIGURAS llA y 11B muestran el promedio del nivel de expresión de ARNm de TCF-4J. Como se muestra en estas figuras, se encontró que TCF-4J fue significativamente sobreregulado en el tumor, especialmente en el tumor pobremente diferenciado. 5.6 Efecto de la expresión de TCF-4J en el crecimiento de los tumores xenoinjertados en ratones desnudos Se utilizaron clones estables derivados de HAK-1A para experimentos de xenoinjerto; las células HAK-1A parenterales no formaron tumores en ratones desnudos. Clones estables de HAK-1A que sobreexpresan TCF-4J (células J) fueron altamente tumorigénicos . Aunque las células K generaron tumores pequeños, aparecieron más tarde (alrededor 40 días) después de la inyección de las células tumorales y crecieron muy lentamente. Las células de control (EV) no produjeron tumores. Las células (lxlO6) se inyectaron s.c. en ratones desnudos BALB/c macho de 5 semanas (n = 12) . El tamaño de tumor se midió en dos direcciones ortogonales utilizando un calibrador eléctrico dos veces por semana. Cuando el diámetro más largo alcanzó 10 mm, los ratones se sacrificaron. Como se muestra en la FIGURA 12, la expresión de isoforma TCF-4J promovió la tumorigénesis. 5.6 Sobrerregulación de los genes objetivo dependientes de TCF-4J El ARN total (50 ng) se extrajo a partir de las células estables que sobreexpresan HAK-1A-J o -K al utilizar Trizol se etiquetaron con Agilent Low-Input QuickAmp Labeling Kit. Todo el perfil de genoma de expresión se condujo en Whole Human Genome Microarray Kit, 4x44k, el cual incluye cinco portaobjetos de vidrio cada uno formateado con cuatro disposiciones de 44k de alta definición (Agilent Technologies) . El análisis de datos se realizó al utilizar el software de Feature Extraction (Agilent) y el resultado se resume en la Tabla 1.

Tabla 1. Sobrerrecrulacion del Gen La lista de los genes objetivo sobreregulados dependientes de la isoforma TCF-4J en la línea celular de HAK-1A se proporciona en la FIGURA 13. Se encontró que estos genes se relacionaron con tres rutas, es decir, Wnt/ß-catenina, IRS-1, y la señalización de Muesca, la cual se conoce que es importante en la patogénesis de HCC.

Los niveles de expresión de los genes objetivo se midieron por qRT-PCR en 47 tumores de HCC humanos en pares (designados "T" en la FIGURA 14) y el peritumor adyacente correspondiente (designado "pT") y tres tejidos hepáticos normales (designados "N") . La FIGURA 14 ilustra los niveles de expresión incrementados de los genes objetivo específicos de TCF-4J.

Un diagrama de barra en 3D que indica los niveles de expresión de 10 seleccionados en las muestras tumorales, ordenadas de acuerdo con el nivel de expresión de TCF-4J medido, se proporciona en la FIGURA 15. El nivel de expresión de TCF-4J se evaluó por RT-PCR semicuantitativo, y los valores se normalizaron para GAPDH. qRT-PCR se utilizaron para evaluar los niveles de expresión de los genes seleccionados, y los valores se normalizaron para ARNr 18S. Como se muestra en la FIGURA 15, los tumores con la expresión de TCF-4J alta tienden a tener una expresión incrementada de más genes objetivo. 5.7 Efecto de lenalidomlda en las isoformas TCF-4 Las lineas celulares de HCC (Focus y Hub7) se trataron con 10 µ? de LM en DMSO o DMSO como un control durante 24 horas. El ARN total se extrajo, se transcribió de manera inversa en ADNc y las isoformas TCF-4 se amplificaron por PCR. La expresión de TCF-4C, J, y L se analizaron por cuantificación del producto de PCR en gel y se normalizaron por la expresión del gen doméstico GAPDH utilizando ImageJ. Los resultados se muestran en la FIGURA 16. 5.8 Citotoxicidad de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona El ensayo de MTS se realizó para evaluar la toxicidad del Compuesto A para las lineas celulares de HCCs Huh7, FOCUS, HAK-1A y HAK-1B. El Compuesto A, en las diversas concentraciones varia de ?µ? a ???µ?, se incubó con las células especificadas durante 24 o 72 horas. Como se muestra en la FIGURA 17, no se observaron efectos en la proliferación celular de HCC para el Compuesto A. 5.9 Modelos de xenoinjerto de HAKIA-J - Estudio piloto Los efectos de LM y el Compuesto A en los modelos de xenoinjerto de HAKIA-J se examinaron en un estudio piloto utilizando 5 animales (ratones) . Una ilustración esquemática del procedimiento de estudio se mostró en la FIGURA 18. Los efectos antitumorales de LM y el Compuesto A se evaluaron seguidos del xenoinjerto al medir el volumen de tumor después del tratamiento por los fármacos . Como se muestra en la FIGURA 19, LM y el Compuesto A reducen significativamente el volumen de los tumores cuando se compara con el control. 5.10 Modelos de xenoinjerto de HAKIA-J Los efectos de LM y el Compuesto A en los modelos de xenoinjerto de HAKlA-J se examinaron utilizando 50 ratones macho de 4 semanas de edad. Una ilustración esquemática del procedimiento de estudio se mostró en la FIGURA 20. Los efectos antitumorales de LM y el Compuesto A se evaluaron seguidos del xenoinjerto al medir el volumen del tumor después del tratamiento por los fármacos. Como se muestra en la FIGURA 21, mientras se observó la reducción del volumen de tumor en los ratones tratados con LM y el Compuesto A, el Compuesto A redujo mucho más significativamente el volumen de tumores cuando se compara con los ratones tratados con el control o LM.

Los efectos de LM y el Compuesto A en los genes objetivo sensibles a TCF-4J en tumores de xenoinjerto HAK-1A se evaluaron al medir los niveles de expresión de ARNm de los genes objetivo dependientes de la isoforma TCF-4J en los tumores de xenoinjerto tratados con LM, el Compuesto A y el vehículo control. Se utiliza el siguiente procedimiento: ARN total se extrajo a partir de tumores utilizando el Reactivo TRIzol, y la transcripción inversa se realizó utilizando el Equipo de Síntesis de ADNc de Primera Hebra para RT-PCR (AMV) . El PCR en tiempo real cuantitativo se llevó a cabo en un instrumento y software de Mastercycler ep realplex, utilizando los reactivos de PCR SYBR Verde. La cuantificación relativa se realizó utilizando el método AACt, que se normaliza a ARNr 18S. Las curvas de disociación se generaron para evaluar la especificidad y pureza del producto de PCR. Como se muestra en FIGURA 22, se encontró que los niveles de ARNm de CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl y CAMK2N1 se redujeron seguidos del tratamiento por el Compuesto A.

A partir de lo anterior, se apreciará que las modalidades específicas se han descrito en la presente para el propósito de ilustración, diversas modificaciones pueden hacerse sin desviarse del espíritu y alcance de lo que se proporciona en la presente. Todas las referencias mencionadas en lo anterior se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, P7, CADM1 , PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

2. Un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CAD 1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

3. Un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2 , JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel de referencia del biomarcador.

4. Un método para identificar un sujeto que tiene carcinoma hepatocelular quien es probable que sea sensible a un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, M P7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; en donde el sujeto es probable que sea sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto es mayor que el nivel del biomarcador en la muestra control.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el carcinoma hepatocelular es un carcinoma hepatocelular pobremente diferenciado.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el nivel de solo uno de los biomarcadores se mide.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el biomarcador es TCF-4.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el biomarcador es hTCF-4.

9. El método de conformidad con la reivindicación 6 u 8, caracterizado porque el biomarcador es una isoforma de TCF-4.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el biomarcador es TCF-4A, TCF-4B, TCF-4C, TCF-4 D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, o TCF-4X.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el biomarcador es TCF-4C .

12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el biomarcador es TCF- J.

13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el biomarcador es TCF-4L.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los niveles de dos o más de los biomarcadores se monitorean simultáneamente.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el biomarcador es WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, JAG1, o una combinación de los mismos.

16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el biomarcador es CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, o una combinación de los mismos.

17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dos o más de los biomarcadores se seleccionan de los grupos que consiste de TCF-4, isoformas de TCF-4, TCF-4A, TCF-4B, TCF- 4C, TCF-4 D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXAl, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MP7, CADM1, PLCD4, CD24.

18. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dos o más de los biomarcadores se seleccionan del grupo que consisten de TCF-4, isoformas de TCF-4, TCF-4A, TCF-4B, TCF- 4C, TCF-4D, TCF-4E, TCF-4F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, y JAG1.

19. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dos o más de los biomarcadores se seleccionan de los grupos que consisten de TCF-4, isoformas de TCF-4, TCF-4A, TCF-4B, TCF- 4C, TCF-4 D, TCF-4E, TCF-4 F, TCF-4G, TCF-4H, TCF-4I, TCF-4J, TCF-4K, TCF-4L, TCF-4M, TCF-4X, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXA1, y CAMK2N1.

20. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dos o más de los biomarcadores se seleccionan de los grupos que consisten de TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, ISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, y JAG1.

21. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dos o más de los biomarcadores son TCF-4C, TCF-4J, TCF-4L, CLDN2, ASPH, JAG1, GPR56, ANXAl, y CAMK2N1.

22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles de uno o más de los biomarcadores se midieron al determinar los niveles de ARNm de los biomarcadores.

23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles de uno o más de los biomarcadores se midieron al determinar los niveles de ADNc de los biomarcadores.

24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles de uno o más de los biomarcadores se midieron al determinar los niveles de proteina de los biomarcadores.

25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto del tratamiento es talidomida, lenalidomida, pomalidomida, o 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto del tratamiento es talidomida .

2 . El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto del tratamiento es lenalidomida .

28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto del tratamiento es pomalidomida .

29. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto del tratamiento es 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2, 6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

30. Un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, ISP2, ASPH, IRS1, ????12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

31. Un método de un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra que contiene la célula de carcinoma hepatocelular del sujeto, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPP1, AXIN2, MMP7, CADMl, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

32. Un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CAMK2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CAD 1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; y c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.

33. Un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene carcinoma hepatocelular con un compuesto del tratamiento, caracterizado porque comprende: a) obtener una muestra biológica del sujeto; b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra, en donde el biomarcador se selecciona del grupo que consiste de TCF-4, WISP2, ASPH, IRS1, MAPK12, CLDN2, JAG1, GPR56, ANXA1, CA K2N1, STK17B, SPPl, AXIN2, MMP7, CADM1, PLCD4, CD24, y combinaciones de los mismos; c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra control, en donde un nivel incrementado del biomarcador en la muestra se correlaciona con una capacidad de respuesta incrementada del sujeto con el tratamiento con compuesto.