JP6513019B2 - Iapインヒビター治療のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
(a)対象由来の生物学的試料を、対象から採取した生物学的試料中のTNFおよびRIPK1、ならびに以下のバイオマーカー:CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC5、CDYL、STK39およびMAPK14のうちの1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6または7つ)の発現のレベルについて試料アッセイすること、および
(b)試料が、対象が(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドなどのIAPインヒビターに対し増大した応答し易さを有することを示す発現のレベルを有することに基づき、対象に(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドなどのIAPインヒビターを選択的に投与することを含む、方法を含む。
IAPインヒビターを受ける患者の潜在的臨床利益を最大とするためには、IAPインヒビターに対してより応答し易い腫瘍を有する患者を選択できることが重要である。本明細書中で記載される方法は、IAPインヒビター処置から利益を得る可能性が高い患者を決定するために使用できる複数のバイオマーカーの同定に基づく。本発明のバイオマーカーは、日常的な臨床検査のために意図的に最適化させた。
本発明のバイオマーカーとしては、以下の遺伝子:CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC5、CDYL、STK39、MAPK14、TNFおよびRIPK1の3つ以上が挙げられる。上で特定した3つ以上のバイオマーカーの発現レベルを分析することによって、IAPインヒビターが治療的により有効である可能性が高いがんを有する個体を選択することが可能である。
本開示における使用のためのIAPインヒビターの例としては、任意のIAPインヒビターが挙げられる。1つの例において、本発明は、式M−L−M’の化合物を含み、式中、MおよびM’は、各々独立して、式(I)のモノマー部分であり:
R1は、(C1〜C4)アルキルまたは水素であり;
R2は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ−置換(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、ベンジル、HO−(C1〜C4)アルキル−またはCH3NHC(O)−であり;
R3は、(C1〜C4)アルキル、ハロ−置換(C1〜C4)アルキル、または水素であるか;
または、R2は、R2が結合している窒素原子と共に、R3と一緒になって、各々独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のさらなるヘテロ−環原子を任意選択で含む3〜6員ヘテロ環式環を形成し;
Qは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−OH、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−O−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NH2、−NH−(C1〜C4)アルキル、−N((C1〜C4)アルキル)2、−NH−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NHSO(C1〜C4)アルキル、−NHSO(フェニル)、−N((C1〜C4)アルキル)−SO(C1〜C4)アルキル、−N((C1〜C4)アルキル)−SO(フェニル)、−NHSO2(C1〜C4)アルキル、−NHSO2(フェニル)、−N((C1〜C4)アルキル)−SO2(C1〜C4)アルキル、または−N((C1〜C4)アルキル)−SO2(フェニル)であり;
oは、0、1、または2であり;
Aは、少なくとも1つのN環ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環であり;
Dは、結合、−C(O)−、−O−、−NH−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−N((C1〜C4)アルキル)−、−N((C1〜C4)アルキル−OH)−、−N((C3〜C6)シクロアルキル)−、−NHC(O)−、−N((C1〜C4)アルキル)C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)−、−N((C1〜C4)アルキル−CO2−(C1〜C4)アルキル)−、−(C1〜C4)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン、−CH(OH)−、−C(O)−(C1〜C4)アルキレン、−NH−(C1〜C4)アルキレン、−S−(C1〜C4)アルキレン、−S(O)−(C1〜C4)アルキレン、−SO2−(C1〜C4)アルキレン、−NHSO2(C1〜C4)アルキレン、−NHSO(C1〜C4)アルキレン、または−CH(R)−、であり、式中、Rは、NH2、−NH((C1〜C4)アルキレン)フェニル)、−NH(C1〜C4)アルキル、−O((C1〜C4)アルキレン)フェニル)または−O(C1〜C4)アルキルであり、ここで、((C1〜C4)アルキレン)フェニル)または(C1〜C4)アルキルは、ハロによって任意選択で置換されており;
A1は、H、CF3、フェニル、ナフチル、部分または完全飽和(C3〜C6)シクロアルキル、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜12員部分または完全飽和ヘテロ環、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、
ここで、前記フェニル、ナフチルおよび前記ヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ−置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、CN、またはNO2から各々独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、前記ヘテロ環および前記シクロアルキルは、フェニルまたは各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールと任意選択で縮合しており、前記ヘテロ環、前記シクロアルキル、前記縮合ヘテロ環および前記縮合シクロアキルは、オキソ、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ハロ−置換(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシによって任意選択で置換されており;
Wは、結合、(C1〜C10)アルキレン、(C1〜C10)アルケニレン、((C1〜C4)アルキレン)m−(Y)n−B、((C1〜C4)アルケニレン)m−(Y)n−Bであり、式中、mおよびnは、各々独立して0または1であり、Yは、フェニレン、ナフチレン、部分または完全飽和3〜6員シクロアルキレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む完全または部分飽和5〜6員ヘテロシクレン、または各々独立してO、S、またはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10−ヘテロアリーレンであり、Bは、結合、−O−、(C1〜C4)アルキレン、または−(CH2)(フェニレン)であり、
ここで、前記(C1〜C10)アルキレン、(C1〜C10)アルケニレン、(C1〜C4)アルキレン、または(C1〜C4)アルケニレン部分は、アルキレン鎖中に点在する酸素または窒素原子を任意選択で含み、オキソ、−CF3、フェニル、ナフチル、各々独立してO、S、またはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、部分または完全飽和5〜6員シクロアルキル、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む完全または部分飽和5〜6員ヘテロ環、および/または1つまたは複数のハロによって任意選択で置換されており、
ここで、前記部分または完全飽和ヘテロシクレンは、各々独立してオキソ、(C1〜C4)アルキル、またはハロから選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリーレンは、ハロまたは(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、前記フェニレン、前記フェニル、前記ナフチル、前記ナフチレン、前記シクロアルキレン、または前記シクロアルキルは、各々独立してハロ、−CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
または、Wが、((C1〜C4)アルキレン)m−(Y)n−Bまたは((C1〜C4)アルケニレン)m−(Y)n−Bであり、Lが、NR5−C(O)−X2−C(O)−NR5−または−NR5−S(O)2−X2−S(O)2−NR5−である場合、Bは、任意選択で、R5が結合している窒素と共にR5と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、1H−ピロリル、ピペリジニル、1H−インドリル、インドリニル、1H−ジヒドロイミダゾリル、1H−イミダゾリル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、オキサゾリジニル、およびチアゾリジニルからなる群より選択されるヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環は、各々独立して(C1〜C4)アルキル、−OH、またはオキソから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており;
Lは、−C(O)−NR5−X1−NR5−C(O)−、−S(O)2−NR5−X1−NR5−S(O)2−、−NR5−C(O)−X2−C(O)−NR5−、および−NR5−S(O)2−X2−S(O)2−NR5−からなる群より選択されるリンカー基であり、
式中、R5は、水素、(C1〜C4)アルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルであり;
X1は、
(i)結合、
(ii)(C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)p−、または(C1〜C10)アルキレン−NH(C1〜C6)アルキレン(式中、pは0、1または2である)、
(iii)フェニレン、ナプチレン、フルオレニレン、9H−フルオレン−9−オニレン、9,10−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−9,10−ジオニレン、部分または完全飽和(C3〜C8)シクロアルキレン、各々独立してO、S、またはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリーレン(ここで、前記フェニレンは、任意選択で(C5〜C6)シクロアルキルと縮合している)、
(iv)(フェニレン)−G−(フェニレン)、(式中、Gは、結合、O、S、−NH−、−N=N−、−S=S−、−SO2−、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、(C3〜C6)シクロアルキレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレンであり、ここで、前記フェニレンは、任意選択でフェニルに縮合している)、
(v)((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)s、または((C1〜C6)アルケニレン)r−Z1−((C1〜C6)アルケニレン)s(式中、rおよびsは、各々独立して0、1、または2であり;Z1は、−O−、−N=N−、(C3〜C6)シクロアルキレン、フェニレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテロアリーレンおよび前記ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリーレンに任意選択で縮合している)、または
(vi)(C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−(ここで、前記アルキレンは、アルキレン鎖中に点在する1〜6個の酸素原子、および任意選択で、アルキレン鎖中に点在する1〜2個のフェニレン基を含む)であるか;
または、X1は、任意選択で、R5基の両方が結合する窒素と共にR5基の両方と一緒になって、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを形成し;
X2は、
(i)結合、または−O−、−NH−、または−N((C1〜C4)アルキル)−、
(ii)(C1〜C10)アルキレン、−(O(C1〜C6)アルキレン)p−、−((C1〜C6)アルキレンO)q−、−O−((C1〜C6)アルキレンO)q−、(C2〜C10)アルケニレン、((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)p−、−O−((C1〜C10)アルキル)−O−、または(C1〜C10)アルキレン−NH(C1〜C6)アルキレン、または(C2〜C10)アルキニレン、(式中、pおよびqは、各々独立して1、2、または3である)、
(iii)フェニレン、ナプチレン、フルオレニレン、9H−フルオレン−9−オニレン、9,10−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−9,10−ジオニレン、部分または完全飽和(C3〜C8)シクロアルキレン、各々独立してO、S、またはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリーレン(ここで、前記フェニレンは、任意選択で(C5〜C6)シクロアルキルに縮合している)、
(iv)(フェニレン)−G−(フェニレン)、または−O−(フェニレン)−G−(フェニレン)−O−(式中、Gは、結合、O、S、−NH−、−N=N−、−S=S−、−SO2−、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン、(C3〜C6)シクロアルキレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレンであり、ここで、前記フェニレンは、任意選択でフェニルに縮合している)、
(v)((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)s、((C1〜C6)アルケニレン)r−Z1−((C1〜C6)アルケニレン)s、または−(O(C1〜C3)アルキレン)u−Z2−((C1〜C3)アルキレンO)v−、(式中、r、s、u、およびvは、各々独立して0、1、または2であり;Z1およびZ2は、−O−、−N=N−、(C3〜C6)シクロアルキレン、フェニレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリーレン(ここで、前記ヘテロアリーレンおよび前記ヘテロシクレンは、任意選択で、フェニル、フェニレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリーレンに縮合している)、または
(vi)(C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−(ここで、前記アルキレンは、アルキレン鎖中に点在する1〜6個の酸素原子、および任意選択で、アルキレン鎖中に点在する1〜2個のフェニレン基を含む)であり;
ここで、X1およびX2の前記(ii)群の部分は、1つまたは複数のフルオロ原子、またはハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、(C3〜C6)シクロアルキル、または各々独立してO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環から各々独立して選択される1〜2個の置換基によって各々独立して置換されており、ここで、前記フェニル、前記シクロアルキル、および前記ヘテロ環は、各々独立してハロ、(C1〜C4)アルキル、またはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、X1およびX2の前記(iii)および(iv)群の部分は、各々独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、アミノ、−OH、ベンジル、または縮合した5〜6員シクロアルキルから選択される1〜4個のsubstitutentsによって任意選択で置換されており、ここで、前記(C1〜C4)アルキル、前記(C1〜C4)アルコキシ、および前記縮合シクロアルキルは、ハロ、(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、X1およびX2の前記(v)群の部分は、各々独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはフェニルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
R1は、(C1〜C4)アルキル、重水素化メチル、または水素であり;
R2は、(C1〜C4)アルキルまたは水素であり;
R3は、(C1〜C4)アルキルまたは水素であり、または、
R1またはR2は、R1またはR2に結合している窒素と共に、R3と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成し;
R4は、
(i)(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、各々独立してO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロ環、または各々独立してO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリールであるか、または
(ii)R4a−(C1〜C6)アルキレン(式中、R4aは、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、各々独立してO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロ環、または各々独立してO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリールである)であり、
ここで、前記R4および前記R4aは、ハロ、ヒドロキシル、−SH、−CO2H、(C1〜C4)アルキル、ハロ−置換(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル−S−、−SO2、−NH2または−NO2から選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、ここで、前記のシクロアルキル部分および前記のヘテロ環部分の環員の1つは、任意選択でオキソまたはチオンと置き換えられ;
A、B、およびDは、CR5であり、Eは、Nであり、
A、BおよびEは、CR5であり、Dは、Nであり、
A、DおよびEは、CR5であり、Bは、Nであり、
B、DおよびEは、CR5であり、Aは、Nであり、
AおよびBは、両方ともNであり、DおよびEは、両方ともCR5であり、
AおよびEは、両方ともNであり、BおよびDは、両方ともCR5であるか、または
BおよびEは、両方ともNであり、AおよびDは、両方ともCR5であり(式中、R5は、各々独立してH、F、−CH3または−CF3から選択される);
Vは、式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)、または(1k)から選択される部分であり:
R6aおよびR6bは、各々独立してH、(C1〜C3)アルキル、Cl、またはCNであり、ここで、R6aおよびR6bの少なくとも1つは、Hまたは(C1〜C3)アルキルである);
Wは、結合または(C1〜C4)アルキレンであり;
R7は、各々独立して、ハロ、−CH3、−CF3、−CNまたは−OCH3であり;
pは、式(1a)または(1e)について0、1、2、3または4であり、
pは、式(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)または(1j)について0、1、2または3であり、
pは、式(1g)または(1h)について0、1または2であり;
Lは、−NR8−X1−NR8−であり、式中、各R8は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、またはハロ−置換(C1〜C4)アルキルから選択され、X1は、
(i)結合、
(ii)(C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、((C1〜C10)アルキレン)−(O(C1〜C6)アルキレン)q−、または(C1〜C10)アルキレン−NH(C1〜C6)アルキレン(式中、qは、0、1または2である)、
(iii)フェニレン、ナプチレン、フルオレニレン、9H−フルオレン−9−オニレン、9,10−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−9,10−ジオニレン、部分または完全飽和(C3〜C8)シクロアルキレン、各々独立してO、S、またはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリーレン(ここで、前記フェニレンは、任意選択で(C5〜C6)シクロアルキルに縮合している)、
(iv)(フェニレン)−G−(フェニレン)(式中、Gは、結合、O、S、−NH−、−N=N−、−S=S−、−SO2−、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン、(C2〜C10)アルキニレン、(C3〜C6)シクロアルキレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレンであり、ここで、前記フェニレンは、任意選択でフェニルに縮合している)、
(v)((C1〜C6)アルキレン)r−Z1−((C1〜C6)アルキレン)s、または((C1〜C6)アルケニレン)r−Z1−((C1〜C6)アルケニレン)s(式中、rおよびsは、各々独立して0、1、または2であり;Z1は、−O−、−N=N−、(C3〜C6)シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテロアリーレンおよび前記ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員部分または完全飽和ヘテロシクレン、または各々独立してO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリーレンに任意選択で縮合している)、または
(vi)(C1〜C20)アルキレンまたは−NH−((C1〜C20)アルキレン)−NH−(ここで、前記アルキレンは、アルキレン鎖中に点在する1〜6個の酸素原子、および任意選択で、アルキレン鎖中に点在する1〜2個のフェニレン基を含む)であるか;
または、X1は、任意選択で、R8基が結合した窒素と共にR8基の1つまたは両方と一緒になって、4〜14員ヘテロシクレン、(4〜6員ヘテロシクリル)−(C1〜C6)アルキレン−(4〜6員ヘテロシクリル)、またはビス−(4〜6員ヘテロシクレンを形成し、ここで、前記ヘテロシクレンおよび前記ヘテロシクリル部分は、任意選択でO、SおよびNから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、X1およびR8は、オキソまたは各々独立してヒドロキシルまたは(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており;
ここで、X1の前記(ii)群の部分は、1つまたは複数のフルオロ原子、またはハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、(C3〜C6)シクロアルキル、または各々独立してO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環から各々独立して選択される1〜2個の置換基によって各々独立して置換されており、ここで、前記フェニル、前記シクロアルキル、および前記ヘテロ環は、各々独立してハロ、(C1〜C4)アルキル、またはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、X1の前記(iii)および(iv)群の部分は、各々独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、アミノ、−OH、ベンジル、または縮合の5〜6員シクロアルキルから選択される1〜4個のsubstitutentsによって任意選択で置換されており、ここで、前記(C1〜C4)アルキル、前記(C1〜C4)アルコキシ、および前記縮合シクロアルキルは、ハロ、または(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
ここで、X1の前記(v)群の部分は、各々独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはフェニルから選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
R1およびR3は、各々独立してメチルまたはエチルであり;
R2は、H、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R4は、C1〜C4アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり;
R5は、Hであり;
Uは、式(V)の構造であり:
(a)Xは、Nであり;
R6、R6’、R7およびR7’は、Hであり;
RaおよびRbは、独立して、O、S、またはNの原子、またはC0〜8アルキルであり、ここで、アルキル鎖中の炭素原子のうちの1つまたは複数は、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、ここで、アルキルは、非置換または置換であり;
nは、0であり;
Rcは、Hであり;
Rdは、Ar1−D−Ar2であり、式中、Ar1およびAr2は、各々独立して置換または非置換のフェニルまたはhetであり、Dは、ハロによって任意選択で置換されたC1アルキルであり、ここで、Ar1のフェニルまたはhetは、(Rb)nおよびDの両方に結合しており、Ar2のフェニルまたはhetは、DおよびR5の両方に結合しているか;
(b)Xは、Nであり;
R6、R’6、R7、およびR’7は、Hであるか;または
R6は、−C(O)−C1〜C4アルキル−フェニルおよびR’6、R7であり、R’7は、Hであり;
RaおよびRbは、独立して、O、S、またはN原子、またはアルキル鎖中の炭素原子のうちの1つまたは複数がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよいC0〜8アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるかまたは置換であり;
nは、0であり;
Rcは、Hであり;
Rdは、Ar1−D−Ar2である(式中、Ar1およびAr2は、各々独立して置換または非置換のフェニルまたはhetであり、Dは、N(Rh)であり、式中、Rhは、H、Me、−CHO、−SO2、−C(O)、−CHOH、−CF3または−SO2CH3であり、ここで、Ar1のフェニルまたはhetは、(Rb)nおよびDの両方に結合しており、Ar2のフェニルまたはhetは、DおよびR5の両方に結合している)か;
(c)Xは、Nであり;
R6、R’6、R7、およびR’7は、Hであり;
RaおよびRbは、独立して、O、S、またはN原子、またはアルキル鎖中の炭素原子のうちの1つまたは複数がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよいC0〜8アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換または置換であり;
nは、0であり;
Rcは、Hであり;
Rdは、Ar1−D−Ar2であり、式中、Ar1およびAr2は、各々独立して、置換または非置換のフェニルまたはhetであり、Dは−O−であり、ここで、Ar1のフェニルまたはhetは、(Rb)nおよびDの両方に結合しており、Ar2のフェニルまたはhetは、DおよびR5の両方に結合しているか;または
(d)Xは、Nであり;
R6、R’6、R7、およびR’7は、Hであり;
RaおよびRbは、独立して、O、S、またはN原子、またはアルキル鎖中の炭素原子のうちの1つまたは複数がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子によって置き換わってもよいC0〜8アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換または置換であり;
nは、0であり;
Rcは、Hであり;
Rdは、Ar1−D−Ar2であり、式中、Ar1およびAr2は、各々独立して置換または非置換のフェニルまたはhetであり、Dは、S、S(O)、またはS(O)2であり、ここで、Ar1のフェニルまたはhetは、(Rb)nおよびDの両方に結合しており、Ar2のフェニルまたはhetは、DおよびR5の両方に結合しているか;
(e)Xは、Nであり;
R6、R’6、R7、およびR’7は、Hであり;
RaおよびRbは、独立して、O、S、またはN原子、またはアルキル鎖中の炭素原子のうちの1つまたは複数が、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていてもよいC0〜8アルキルであって、式中、アルキルは、非置換または置換であり;
nは、0であり;
Rcは、Hであり;
Rdは、Ar1−D−Ar2であり;
Ar1およびAr2は、各々独立して、置換または非置換のフェニルまたはhetであり、Dは、C(O)であり、ここで、Ar1のフェニルまたはhetは、(Rb)nおよびDの両方に結合しており、Ar2のフェニルまたはhetは、DおよびR5の両方に結合している
化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(1,4−フェニレンビス−(メチレン))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)−プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
(S,S,S)−N,N’−((1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジイル)ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);および
(S,S,S)−N,N’−(3,3’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−(5−((S)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(トリジュウテロメチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド);
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸ビス−{[(S)−6−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−5−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−オキソ−ヘキシル]−アミド};
デカン二酸ビス−{[(S)−6−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−5−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−オキソ−ヘキシル]−アミド};
デカン二酸ビス−({4−[(S)−3−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−アミド);
ノナン二酸ビス−{[(S)−6−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−5−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−オキソ−ヘキシル]−アミド};
ヘプタン二酸ビス−({4−[(S)−3−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−アミド);および
ノナン二酸ビス−({4−[(S)−3−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−アミド);
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオン
またはその薬学的に許容できる塩。
増殖性疾患を有する個体から採取した細胞の任意の適切な試験試料を使用できる。一般に、細胞の試験試料または組織試料は、がんを有する対象から生検または外科的切除術によって得られる。細胞、組織または体液の試料は、ニードル吸引生検によって取り出してもよい。このために、シリンジに取り付けられた微細な針を皮膚を通して目的の組織内に挿入する。この針は、代表的には、超音波またはコンピュータ断層撮影法(CT)画像化を用いて、目的の領域に導く。針が組織内に挿入されると、シリンジによって真空が作り出されることにより、細胞または体液がニードルを通じて吸引され、シリンジ内に回収できる。細胞または組織の試料はまた、切開生検またはコア生検によって取り出してもよい。このために、円錐形、円筒形、またはわずかな組織を目的の領域から取り出す。この種の生検を導くために、CT画像化、超音波、または内視鏡が一般に使用される。より詳細には、がん性病変全体を摘出生検または外科的切除によって取り出してもよい。本発明において、試験試料は、代表的に、外科的切除の一部として取り出された細胞の試料である。
1つの例において、本方法は、CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC5、CDYL、STK39、MAPK14、TNFおよびRIPK1のうち3つ以上の遺伝子の、目的の試料中での発現を決定することを含む。具体的には、本発明は、TNFおよびRIPK1ならびに以下のバイオマーカー:CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC5、CDYL、STK39およびMAPK14のうちの1つまたは複数の、目的の試料中での発現のレベルを決定することを含む。別の例において、本発明は、STK39およびCCL5の発現のレベルを決定することを含む。なお別の例において、本発明は、STK39の発現のレベルを決定することを含む。目的の遺伝子配列は、特異的にこの遺伝子を検出するために使用し得る薬剤、例えば、この遺伝子から転写されたRNAまたはこの遺伝子にコードされたポリペプチドを使用して、検出し得る。
試料分析操作を容易にするために、デバイスからのリーダーによって得られたデータは、デジタルコンピュータを用いて分析し得る。代表的には、コンピュータは、デバイスからのデータの受領および保存、ならびに収集したデータの分析および報告、例えば、バックグラウンドの減算、制御が適切に実施されたかの評価、シグナルの正規化、蛍光データを解釈してハイブリダイズされた標的の量を決定すること、バックグラウンドの正規化などのために、適切にプログラムされる。
本発明は、本明細書中で記載されたバイオマーカーの発現レベルを決定するためのキットをさらに提供する。このキットは、IAPインヒビターによる処置の利益を受ける人を決定するために有用であり得る。このキットは、表1において同定された遺伝子のプローブを含み得、試験試料の遺伝子発現を測定するために使用し得る。1つの実施形態において、このキットは、コンピュータシステムのメモリにロードされ得、測定された発現値をリスクスコアに変換し得る、発現プロフィール分析ソフトウェアを含む、コンピュータ可読媒体を含む。キットは、さらに、核酸対照、緩衝液および使用のための指示書を含み得る。
本明細書中で記載されたIAPインヒビターは、任意の通常許容できる当該分野で公知の様式を介して、本明細書で開示されたバイオマーカーに基づいてIAPインヒビターにより応答し易いことが決定されている個体に基づき、単独で、または1つまたは複数の治療剤と組み合わせて、治療有効量で選択的に投与し得る。治療有用量は、対象の疾患の重症度、年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力および他の要因に基づいて、広範に変動し得る。
IAPインヒビターに対する応答を予測するためのバイオマーカーを開発するために、薬理学的データを遺伝子データおよびmRNA発現データと共に統合する、統計学的な枠組みが用いられた。Cancer Cell Line Encyclopedia collection(Barretina JS、Caponigro G、Stransky Nら(2012) Nature;483:603-7)の一部として作成されたゲノムデータを用い、遺伝子コピー数、mRNA発現データおよび突然変異データが、1つの行列に集められた。72時間の増殖アッセイを用いた500株を超える腫瘍細胞株のパネルに対して、種々のIAPアンタゴニストの単剤細胞活性を評価した。これらの細胞株は、IC50データの分布、および個々の応答の手作業のキュレーションに基づき、感受性(sensitive)、中程度(intermediate)および抵抗性(refractory)のクラスに分類された。IAPアンタゴニスト感受性細胞株を抵抗性細胞株と識別可能であるゲノム「特徴」を同定するために、統計学的検定を適用した。TNFおよびRIPK1はとりわけ、異なるmRNA発現を示すトップランクの遺伝子であり、この2つの遺伝子は、1つまたはいくつかの細胞株が関与する以前の実験研究に基づき、IAPアンタゴニストに対するアポトーシス性の応答についての証拠を有する。したがって、限定された実験における以前の観察を大きなデータセットに対して系統的に拡大することができ、そのmRNAが抵抗性の株と比較して感受性の株において差次的に発現した、さらなる7つの遺伝子のセット(CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC5、CDYL、STK39およびMAPK14)が同定された。
本発明は以下の態様を含み得る。
[請求項1]
対象から採取した生物学的試料中のTNFおよびRIPK1、ならびに以下のバイオマ
ーカー:CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC5、CDYL、STK39お
よびMAPK14のうちの1つまたは複数のmRNA発現のレベルを決定することを含む
、がんを有する対象の生物学的試料を分析する方法であって、対照と比較したバイオマー
カーの発現のレベルが、対象がアポトーシスタンパク質インヒビター(IAP)のインヒ
ビターに対する増大した応答し易さを有するか否かの指標を提供する、方法。
[2]
がんを有する対象を(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−
[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル
}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドによる処置のために選
択する方法であって、対象から採取した生物学的試料中のTNF、RIPK1およびST
K39のmRNA発現のレベルを決定し、それにより、(S)−N−((S)−1−シク
ロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2
−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピ
オンアミドに対する増大した応答し易さを予測することを含む、方法。
[3]
がんを有する対象を選択的に処置する方法であって、
対象由来の生物学的試料を、対象から採取した生物学的試料中のTNFおよびRIPK
1、ならびに以下のバイオマーカー:CXLC10、CCL5、NFKBIA、HERC
5、CDYL、STK39およびMAPK14のうちの1つまたは複数の発現のレベルに
ついてアッセイすること、および
試料が、対象が(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4
−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−
2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドに対し増大した応答し易さ
を有することを示す発現のレベルを有することに基づき、対象に(S)−N−((S)−
1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾ
ール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ
−プロピオンアミドを選択的に投与することを含む、方法。
[4]
がんを有する対象をIAPインヒビターにより選択的に処置する方法であって、
対象がTNFおよびRIPK1の増大した発現のレベルならびにSTK39の低減した
発現のレベルを有する結果として、対象に対し、IAPインヒビターを投与することを含
む、方法。
[5]
がんを有する対象を(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−
[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル
}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドにより選択的に処置す
る方法であって、
対象がTNFおよびRIPK1の増大した発現のレベルならびにSTK39の低減した
発現のレベルを有する結果として、対象に対し、(S)−N−((S)−1−シクロヘキ
シル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル
]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンア
ミドインヒビターを投与することを含む、方法。
[6]
アッセイした発現のレベルが、少なくとも4つのバイオマーカーを含む、請求項1また
は請求項3に記載の方法。
[7]
アッセイした発現のレベルが、少なくとも5つのバイオマーカーを含む、請求項1また
は請求項3に記載の方法。
[8]
がんが、乳がん、卵巣がんまたは肺がんである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
[9]
mRNA発現レベルが、RT−PCRを用いて決定される、上記請求項のいずれかに記
載の方法。
[10]
試料中の先行請求項のいずれかに記載のバイオマーカーのmRNA発現のレベルを決定
するための複数の薬剤および使用のための指示書を含むキット。
Claims (8)
- 対象から採取した生物学的試料中のTNF、RIPK1およびSTK39を含むバイオマーカーのmRNA発現のレベルを決定すること、および
対照と比較したバイオマーカーの発現のレベルを、対象がアポトーシスタンパク質インヒビター(IAP)のインヒビターに対する増大した応答し易さを有するか否かの指標に用いること
を含む、がんを有する対象の生物学的試料を分析する方法。 - がんを有する対象が(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドに対する増大した応答し易さを有するか否かを予測する方法であって、対象から採取した生物学的試料中のTNF、RIPK1およびSTK39のmRNA発現のレベルを決定し、決定された発現レベルに基づき、前記応答し易さが予測される、方法。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含有する、がんを有する対象を選択的に処置するための医薬であって、当該対象が、
当該対象由来の生物学的試料が、対象から採取した生物学的試料中のTNF、RIPK1およびSTK39を含むバイオマーカーの発現のレベルについてアッセイされ、および
当該試料が、対象が(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドに対し増大した応答し易さを有することを示す発現のレベルを有すること
に基づき選択され、ここで、前記発現レベルが、対照と比較して、TNFおよびRIPK1の増大した発現のレベルならびにSTK39の低減した発現のレベルである、医薬。 - がんを有する対象を選択的に処置するための、IAPインヒビターを含む医薬であって、
当該対象が、対照と比較して、TNFおよびRIPK1の増大した発現のレベルならびにSTK39の低減した発現のレベルを有する、医薬。 - がんを有する対象を選択的に処置するための、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む医薬であって、
当該対象が、対照と比較して、TNFおよびRIPK1の増大した発現のレベルならびにSTK39の低減した発現のレベルを有する、医薬。 - がんが、乳がん、卵巣がんまたは肺がんである、請求項1または2に記載の方法。
- mRNA発現レベルが、RT−PCRを用いて決定される、請求項1または2に記載の方法。
- がんが、乳がん、卵巣がんまたは肺がんである、請求項3〜5のいずれかに記載の医薬。
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