KR20200081417A - 아폽토시스 억제제 단백질을 표적화하는 신규 작용제 - Google Patents

아폽토시스 억제제 단백질을 표적화하는 신규 작용제 Download PDF

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KR20200081417A
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마우리지오 펠레치아
카를로 바지오
루카 감비니
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본원은 특히 XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 다른 IAP 단백질을 포함하는, Bir 도메인을 함유하는 다양한 아폽토시스 억제제 단백질들의 Smac 결합 부위를 표적화하는 신규 억제제의 사용 방법 및 조성물을 개시한다.

Description

아폽토시스 억제제 단백질을 표적화하는 신규 작용제
관련 출원의 교차참조
본원은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 도입된, 2017년 11월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/580,328호의 이익을 주장한다.
ASCII 파일로서 제출된 "서열목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록의 참조
기계 포맷 IBM-PC에서 MS 윈도우스 운영 시스템에 의해 2018년 10월 16일 생성된, 15,359 바이트의 파일 054156-501001WO_Sequence_Listing_ST25.txt로 작성된 서열목록은 본원에 참고로 도입된다.
아폽토시스 억제제 단백질(IAP)은 1개 내지 3개의 바큘로바이러스 IAP 반복부(BIR) 도메인의 존재를 특징으로 하는, 한 부류의 중요한 아폽토시스 조절제이다. 아폽토시스의 세포 억제제 단백질 1(cIAP1) 및 아폽토시스의 세포 억제제 단백질 2(cIAP2)는 종양 괴사 인자 수용체 매개 아폽토시스에 관여한다. 아폽토시스의 X-연관 억제제 단백질(XIAP)은 3종의 캐스파제(caspase), 즉 캐스파제-3, 캐스파제-7 및 캐스파제-9를 길항한다. XIAP의 제3 BIR 도메인(BIR3)은 캐스파제-9에 결합하여 이를 억제하는 반면, 제2 BIR 도메인(BIR2)은 캐스파제-3 및 캐스파제-7 둘 다에 결합하여 이들을 억제한다. 이 IAP들은 전형적으로 많은 종양 세포주들 및 인간 종양 조직에서 과다발현되므로, 다양한 항암 치료에 대한 암 세포의 내성에 있어서 중요한 역할을 한다. 단백질 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 BIR3 또는 BIR2 도메인의 넓은 선택적 억제는 파악하기 어려운 문제로 남아있다. 본원은 특히 당분야의 이 문제 및 다른 문제에 대한 해법을 개시한다.
한 양태에서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00001
R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -NHSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이다. 고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -B(OH)2, -NHSO2X3, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이다. R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 제1 모이어티 및 본원에 기재된 화합물의 제2 모이어티를 포함하는 화합물로서, 상기 제1 모이어티와 제2 모이어티가 공유 링커에 의해 연결된 것인 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 양태에서, 대조군에 비해 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 암 세포의 아폽토시스의 증가를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 이러한 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 암 세포의 아폽토시스의 유도를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
도 1. 화합물 139H3 및 139H2는 XIAP Bir3 선택적이다. 범-활성 화합물 GDG-0152는 기준물로서 표시되어 있다.
도 2. 화합물 139H8 및 139H7은 XIAP의 Bir2 도메인을 표적화한다. 화합물 139H7(위 좌측) 및 139H8(위 우측)의 화학 구조는 XIAP의 Bir2 도메인에 대한 DELFIA 대체 값과 함께 보고되어 있다. 노바티스(Novartis) 화합물 LCL-161에 대한 데이터는 기준물로서 보고되어 있다. 모든 3개의 화합물들에 대한 IC50 값은 약 1 μM이다. 138H7-P3은 139H7(P1)의 거울상이성질체이고, 음성 대조군으로서 표시되어 있다. 그러나, LCL-161과 달리, 상기 작용제들은 Bir3 도메인에 대한 활성을 갖지 않는다. XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 Bir3 도메인에 대한 LCL-161 IC50 값은 각각 53 nM, 10 nM 및 13 nM이다. 139H8 및 139H8의 경우 이 Bir3 도메인에 대한 IC50 값은 일반적으로 각각 > 5000 nM 및 > 10000 nM이다.
도 3a 내지 3d. ΔH 접근법에 의한 HTS의 개략도. 도 3a: 화합물의 위치 스캐닝(POS) 라이브러리는 먼저 고착 모이어티(삼각형)를 선택함으로써 조립될 필요가 있다. 이것은 공지된 내생성 또는 합성 억제제의 스크리닝 방법 및/또는 탈단편화 등에 의해 확인된 소정의 표적, 예를 들면, 최적화된 단편 히트에의 결합 및 인식을 위해 필수적인 임의의 바람직한 스카폴드일 수 있다. 그 후, 실시예에서 고착 단편(삼각형)에 의해 고정된 제1 위치를 가진 4-위치 합성 조합 라이브러리가 제조된다. n개의 원소들의 라이브러리의 사용 시, n x n개의 화합물들을 각각 함유하는 3 x n개의 혼합물들이 존재할 것이다. 따라서, 상기 접근법은 n x n x n개의 개별 화합물들의 합성 및 시험보다는 오히려 3 x n개의 혼합물들의 시험을 야기할 것이다. 예를 들면, 3개의 상이한 위치들에서 조립된 50개의 단편들의 라이브러리는 125,000개의 작용제(503) 개별 화합물들을 합성하고 시험하기보다는 오히려 150개의 혼합물들(50 x 3)을 합성하고 스크리닝함으로써 샘플링될 수 있었다. 도 3b: 3 x n개의 혼합물들의 엔탈피(ΔH) 스크리닝은 표적 단백질을 혼합물 용액 내로 1회 이상 주사함으로써 수행될 수 있다. 도 3c: 각각의 혼합물의 ΔH를 측정하고 각각의 위치에서 고정된 단편의 함수로서 작도함으로써, 각각의 위치에서 소정의 표적에 대한 결합의 최고 엔탈피를 제공하는 원소를 잠재적으로 확인한다. 도 3d: 따라서, 각각의 위치에 대한 바람직한 단편이 선택되고 최종 개별 시험 화합물이 합성된다. 생성된 화합물에 대한 결합의 해리 상수(Kd) 및 상대적 열역학은 등온 적정 열량측정법(ITC) 분석에 의해 측정되지만, 선택성은 일련의 관련 반대 표적들을 사용한 대체 생화학적 어세이에 의해 달성될 수 있다.
도 4a 내지 4d. ΔH 접근법에 의한 HTS를 사용한 BIR3 컨센서스 결합 모티프의 확인. 도 4a: 아미노산 서열 AVPI의 SMAC의 N-말단 아미노산 잔기와 복합체를 형성한 XIAP의 BIR3 도메인의 구조. 도 4b: AVPI 펩타이드 및 공지된 억제제 GDC-0152에 대한 ΔH 스크리닝 데이터. XIAP의 200 μM BIR3 도메인의 2.5 ㎕ 용액을, 50 μM 농도의 시험 억제제를 함유하는 셀 내로 4회 주사함으로써 측정을 수행하였다. ΔH의 값을 주사 2 내지 4의 평균으로서 계산하였다. 도 4c: 서열 AVPI(또는 AVPF)의 공지된 BIR3 결합 컨센서스 모티프를 확인시켜준, 3개의 양성 혼합물들(각각의 위치에 대해 하나씩)에 대한 ΔH 데이터에 의한 HTS. XIAP의 200 μM BIR3 도메인 2.5 ㎕를, 2,116개의 펩토이드(peptoid)로 구성된 1 mM의 각각의 혼합물을 함유하는 셀 내로 주사함으로써 수득된 제1점을 사용하여 ΔH를 계산하였다. 도 4d: 각각의 위치에 대한 3개의 음성 혼합물들에 대한 ΔH 데이터에 의한 HTS. 측정을 패널 도 4c에 표시된 바와 같이 수행하였다. 고착 원소를 함유하는 라이브러리의 집중된 성질 때문에, 대부분의 혼합물들에 대해 일반적으로 대략 -2 kcal/mol의 최소 ΔH 값이 관찰된다.
도 5a 내지 5c. 신규 XIAP-BIR3 결합제 Ala(pY)Pro(4F-Phe)의 라이브러리 데콘볼루션(deconvolution) 및 확인. 도 5a: 각각의 위치에 대한 가장 높은 순위 혼합물 및 선택된 낮은 순위 혼합물에 대한 ΔH 값의 요약. 위치 P2 및 P4에서, 각각 고정된 잔기 포스포티로신(pY) 및 4-플루오로-페닐알라닌(4F-Phe)을 가진 혼합물은 위치 P2 및 P4에서 각각 발린 및 이소류신을 함유하는 혼합물보다 더 높은 순위를 차지하였다. 위치 P3의 경우, 고정된 아미노산으로서 프롤린을 가진 혼합물은 가장 높은 순위로서 확인되었다. 도 5b: 2개의 혼합물들 Ala-pY-XX 및 Ala-XX-4FPhe 각각에 대한 ΔH 데이터에 의한 HTS. XIAP의 200 μM BIR3 도메인 2.5 ㎕를, 1 mM의 각각의 혼합물을 함유하는 셀 내로 주사함으로써 수득된 제1점을 사용하여 ΔH를 계산하였다. 도 5c: XIAP의 BIR3 도메인과 서열 AVPI의 테트라펩타이드 및 서열 A(pY)P(4F-Phe)의 신규 펩타이드의 결합에 대한 등온 적정 열량측정법(ITC) 데이터. 방법 단락에 기재된 바와 같이 측정을 수행하였다.
도 6a 내지 6d. A(pY)P(4F-Phe), GDC-0152 및 AVPI의 열역학 분석 후, XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 Bir3 도메인에 대한 선택성 연구. 도 6a: XIAP의 BIR3 도메인과 공지된 억제제 GDC-0152(보고된 구조)의 결합에 대한 등온 적정 열량측정법(ITC) 데이터. GDC-0152(ΔH = -5.16 kcal/mol, -TΔS = -4.44 kcal/mol, ΔG = -9.58 kcal/mol), AVPI(ΔH = -4.30 kcal/mol, -TΔS = -4.00 kcal/mol, ΔG = -8.30 kcal/mol) 및 A(pY)P(4F-Phe)(ΔH = -12.17 kcal/mol, -TΔS = 3.04 kcal/mol, ΔG = -9.13 kcal/mol)에 대한 측정된 열역학 파라미터도 보고되어 있다. 도 6b: XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 결합제 GDC-0152, AVPI 및 A(pY)P(4F-Phe)에 대한 DELFIA 대체 곡선. 도 6c: XIAP-BIR3 도메인의 결합 부위 내로의 A(pY)P(4F-Phe)의 도킹 자세는 위쪽 패널에 보고되어 있고; cIAP1-BIR3 도메인(PDB 3UW4)(Flygare, J. A. et al., 2012, J. Med. Chem. 55, 4101-4113)에 결합된 GDC-0152의 구조는 XIAP-BIR3 도메인(PDB 1G73)(Wu, G. et al., 2000, Nature, 1008-1012)과 겹쳐져 아래쪽 패널에 보고되어 있다. 이 모델들에 따르면, pY 잔기는 XIAP-BIR3의 결합 표면에서 Lys311과 직접 상호작용한다. 이러한 상호작용은 GDC-0152에는 존재하지 않는다. 도 6d: cIAP1 및 cIAP2가 Lys311 대신에 글루탐산 잔기를 함유한다는 것을 보여줌으로써, 선택적 결합제의 디자인을 위한 잠재적 잔기로서 이 아미노산을 확인시켜주는, XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인의 서열 정렬. 마찬가지로, XIAP-BIR3의 Lys299 및/또는 Lys297(또는 XIAP-BIR2, 또는 다른 IAP의 BIR2 또는 BIR3 도메인에서 동등한 Lys 잔기)는 여기에 도입된 동일한 친전자체에 의해 표적화될 수 있다.
도 7a 내지 7i. N-Me-AVPF-NH2, LCL161 및 화합물 1의 분자 도킹 및 열역학 분석 후, XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 선택성 연구. 도 7a: XIAP의 BIR3 도메인(PDB ID 2OPZ)의 결합 포켓 내로의 N-Me-AVPF-NH2의 도킹 자세. 도 7b: XIAP의 BIR3 도메인과 N-Me-AVPF-NH2 사이의 결합에 대한 등온 적정 열량측정법(ITC) 곡선: 도 7c: 각각 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 화합물 N-Me-AVPF-NH2에 대한 DELFIA 대체 곡선(XIAP, cIAP1 및 cIAP2에 대한 각각 IC50 값 108.2 nM, 48.2 nM 및 209 nM). 도 7d: XIAP의 BIR3 도메인(PDB ID 2OPZ)의 결합 포켓 내로의 임상 화합물 LCL161의 도킹 자세. 도 7e: XIAP의 BIR3 도메인과 LCL161 사이의 상호작용에 대한 등온 적정 열량측정법(ITC) 곡선. 도 7f: XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 화합물 LCL161에 대한 DELFIA 대체 곡선(XIAP, cIAP1 및 cIAP2에 대한 각각 IC50 값 52.7 nM, 10.4 nM 및 12.9 nM). 도 7g: XIAP의 BIR3 도메인(PDB ID 2OPZ)의 결합 포켓 내로의 화합물 1의 도킹 자세. 포스포네이트 기와 상호작용하는 XIAP BIR3 잔기 Lys311이 강조되어 있다. 도 7h: XIAP의 BIR3 도메인과 화합물 1 사이의 결합에 대한 등온 적정 열량측정법(ITC) 곡선. 도 7i: XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 화합물 1에 대한 DELFIA 대체 곡선(XIAP, cIAP1 및 cIAP2에 대한 각각 IC50 값 35 nM, 197.6 nM 및 364.3 nM).
도 8a 내지 8e. 열역학 파라미터의 크레이그(Craig) 도표는 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 선택적 억제제 및 범-억제제의 디자인을 안내하였다. 도 8a: 기준 화합물 N-Me-AVPF-NH2에 대한 열역학 파라미터의 관점에서 차이를 보여주는, δ(ΔH)의 함수로서 δ(-TΔS)의 크레이그 도표. 대각선(직선) 위 또는 근처에 있는 화합물은 기준 펩타이드의 유사한 친화성을 가질 것으로 예상되고; 대각선 아래에 있는 화합물은 활성의 증가를 제공할 것인 반면, 대각선에 있는 작용제는 N-Me-AVPF-NH2보다 더 낮은 효능을 가질 것이다. 위치 P2에서 N-Me-AVPF-NH2와 상이한 화합물은 원으로 표시되어 있는 반면, P3/P4 위치에서 상이한 화합물은 삼각형으로 표시되어 있고; 상이한 P2 및 P3/P4 치환기들의 조합으로부터 비롯된 화합물은 사각형으로 표시되어 있다. 도 8b: 열역학 크레이그 도표 분석에 근거하여 선택된 P2 및 P3/P4 치환기를 가진 화합물들의 조합의 개략도. 좌측에서, 화합물 2의 P2 원소와 화합물 19의 P3/P4 원소의 조합은 cIAP1/2에 비해 XIAP에 대한 더 높은 선택성을 나타내도록 디자인된 화합물 22를 생성하였다. 우측에서, 화합물 14의 P2 원소와 화합물 17의 P3/P4 원소의 조합은 IAP에 대한 범-작용제가 되도록 디자인된 화합물 31을 생성하였다. 도 8c: 합성된 화합물들에 대한 (열역학 크레이그 도표에 근거하여) 예측된 열역학 값과 실험적 열역학 값 사이의 상관관계 도표. 도 8d: XIAP의 BIR3 도메인과 화합물 22(좌측 패널) 또는 화합물 31(우측 패널) 사이의 결합에 대한 등온 적정 열량측정법(ITC) 곡선. 도 8e: XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 화합물 22(좌측 패널) 및 화합물 31(우측 패널)에 대한 DELFIA 대체 곡선. XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 화합물 22의 IC50 값은 각각 191 nM, > 1000 nM 및 > 1000 nM이다. XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 화합물 31의 IC50 값은 각각 37.1 nM, 4.5 nM 및 15 nM이다.
도 9a 내지 9k. 공유 XIAP BIR 억제제의 디자인 및 특징규명. 도 9a: XIAP의 BIR3 도메인(PDB ID 2OPZ)의 결합 포켓 내로의 화합물 32의 공유 도킹 자세. 화합물 32와 공유 결합을 형성하는 라이신 311은 강조되어 있다. 도 9b: 실온 및 단백질-리간드 비 1:2에서 10분 동안 항온처리한 후 화합물 32의 부재 및 존재 하에서 XIAP의 BIR3 도메인의 SDS-PAGE 겔 전기영동에 이은 쿠마시(Coomassie) 염색. 도 9c: 단백질-리간드 비 1:2에서 화합물 32의 부재(위) 및 존재(아래) 하에서 XIAP의 BIR3 도메인의 LC-MS 스펙트럼. 도 9d: XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 화합물 32에 대한 DELFIA 대체 곡선. XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 화합물 32의 IC50 값은 각각 11.3 nM, 180.4 nM 및 306.7 nM이다. 도 9e: XIAP의 BIR3 도메인(PDB ID 2OPZ)의 결합 포켓 내로의 화합물 34의 공유 도킹 자세. 화합물 34와 공유 결합을 형성하는 라이신 311은 강조되어 있다. 도 9f: 실온 및 단백질-리간드 비 1:2에서 10분 동안 항온처리한 후 화합물 34 및 부분입체이성질체 34*의 부재 및 존재 하에서 XIAP의 BIR3 도메인의 SDS-PAGE 겔 전기영동에 이은 쿠마시 염색. 도 9g: 단백질-리간드 비 1:2에서 화합물 34의 부재(위) 및 존재(아래) 하에서 XIAP의 BIR3 도메인의 LC-MS 스펙트럼. 도 9h: XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대해 시험된 화합물 34에 대한 DELFIA 대체 곡선. XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 화합물 34의 IC50 값은 각각 16.6 nM, >200 nM 및 353.3 nM이다. 도 9i: 실온 및 단백질-리간드 비 1:2에서 10분 동안 항온처리한 후 화합물 34의 부재 및 존재 하에서 XIAP, XIAP-BIR3 K311E 및 XIAP-BIR3 K322A의 BIR3 도메인의 SDS-PAGE 겔 전기영동에 이은 쿠마시 염색. 도 9j: 실온 및 단백질-리간드 비 1:2에서 10분 동안 항온처리한 후 화합물 34의 부재 및 존재 하에서 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인의 SDS-PAGE 겔 전기영동에 이은 쿠마시 염색. 도 9k: 화합물 34에 대한 DELFIA 대체 어세이에서 각각 XIAP-BIR3, XIAP-BIR3 K311E 및 XIAP-BIR3 K322A에 대한 용량-반응 곡선(XIAP-BIR3, XIAP-BIR3 K311E 및 XIAP-BIR3 K322A에 대한 각각 IC50 값 16.6 nM, 1039 nM 및 19.7 nM).
도 10a 내지 10e. ALL, MM 및 췌장암 세포주에서 LCL161, 화합물 31 및 화합물 34의 비교 세포 활성. 도 10a: ALL 세포주인 MOLT-4 세포를 48시간 동안 표시된 화합물로 처리한 후 이 세포의 세포 생존율을 평가하였다. 오차 막대는 삼중 판독결과의 SD이다. 도 10b: IAP 억제제는 IAP 단백질 수준의 분해를 유도한다. MOLT-4 세포를 3시간 동안 1 μM로 처리하였고 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2에 대해 고정하였다. β-액틴 블롯을 검출하여 동등한 샘플 적재를 보장하였다. 도 10c: 다발성 골수종 세포주를 48시간 동안 20 μM 농도의 표시된 화합물로 처리하였다. 오차 막대는 삼중 판독결과의 SD이다. 도 10d: 췌장암 세포주 BxPC3, PANC-1 및 MIA PaCa-2에서 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 기본 발현 수준의 웨스턴 블롯 분석. β-액틴 블롯을 검출하여 동등한 샘플 적재를 보장하였다. 도 10e: 화합물 34 및 화합물 31은 췌장암 세포주를 젬시타빈(gemcitabine)(GEM)에 상당히 민감하게 만든다. 먼저 세포를 24시간 동안 2회 용량의 GEM 또는 DMSO로 처리하였다. 다음날, 추가 24시간 동안 GEM 및 15 μM의 표시된 IAP 억제제를 함유하는 공-처리 배지로 배지를 보충하였다. 오차 막대는 사중 판독결과의 SD이다. *, P < 0.05; **, P < 0.005, ***, P < 0.0005, 및 **** P < 10-5.
도 11a 및 11b. NMe-Ala-Val-P3/P4에서 P3/P4 치환기에 대해 프로빙하도록 합성된 32개의 화합물들의 화학 구조. 각각의 화합물을 합성하였고 엔탈피 스크리닝 접근법을 이용하여 XIAP의 BIR3 도메인에 대해 시험하였다.
도 12. 화합물 31에 대한 DELFIA 대체 어세이에서 XIAP BIR3, XIAP BIR3 K311E 및 XIAP BIR3 K322A 각각에 대한 용량-반응 곡선.
도 13. 화합물 AT-406(cIAP1, cIAP2 및 XIAP의 BIR3 도메인에 대한 K는 각각 1.9 nM, 5.1 nM 및 66.4 nM임) 및 GDC-0152(cIAP1, cIAP2 및 XIAP의 BIR3 도메인에 대한 K는 각각 17 nM, 43 nM 및 28 nM임)에 대한 ITC 곡선.
도 14. 단백질-리간드 비 1:2에서 화합물 33의 부재(위) 및 존재(아래) 하에서 XIAP의 BIR3 도메인의 LC-MS 스펙트럼.
본원은 특히 단백질 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 Bir3 또는 Bir2 도메인을 광범위하게 및/또는 선택적으로 표적화하는 항암 요법을 위한 이 화합물들의 신규 조성물 및 사용 방법을 개시한다. 본원에 기재된 화합물들은 XIAP, cIAP1 및 cIAP2를 포함하는, Bir 도메인을 함유하는 다양한 아폽토시스 억제제 단백질들의 Smac 결합 부위를 표적화한다. 예를 들면, 이 작용제들은 XIAP의 Bir2 및 Bir3 도메인, 및 cIAP1 및 cIAP2의 Bir3 도메인을 포함하는 이 단백질들을 다양한 선택성 및 효능으로 억제한다. 이 화합물들은 이전에 보고된 분자와 화학적으로 상이할 뿐만 아니라, 이 표적들에 대한 그들의 선택성 면에서도 상이하다.
I. 정의
본원에서 사용된 약어들은 화학 및 생물학 분야 내에서 그들의 통상의 의미를 가진다. 본원에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에서 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.
치환기가 좌측에서 우측으로 작성된 그의 통상의 화학식에 의해 특정된 경우, 이 치환기는 구조를 우측에서 좌측으로 작성함으로써 생성될 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포괄한다. 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "알킬"은 완전히 포화될 수 있거나, 단일포화될 수 있거나 다중포화될 수 있고 1가 라디칼, 2가 라디칼 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 선형(즉, 비분지된) 또는 분지된 탄소 쇄(또는 탄소) 또는 이들의 조합을 의미한다. 알킬은 표기된 수의 탄소를 포함할 수 있다(예를 들면, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미한다). 알킬은 비환형화된 쇄이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 메틸, 동족체 및 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기들이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 불포화 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가진 알킬 기이다. 불포화 알킬 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차 동족체 및 이성질체가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알케닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 알키닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 완전히 포화될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 이중 결합 이외에 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "알킬렌"은 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되나 이것으로 한정되지 않는, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 이때 10개 이하의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 알킬렌 기가 본원에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 가진 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "알케닐렌"은 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들면, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 선형 또는 분지된 쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들면, N, S, Si 또는 P)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 헤테로알킬은 비환형화된 쇄이다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-S-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다(예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3). 헤테로알킬 모이어티는 1개의 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 임의적으로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 임의적으로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 임의적으로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 임의적으로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 임의적으로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알케닐은 하나 이상의 이중 결합 이외에 임의적으로 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알키닐은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 임의적으로 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
유사하게, 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이들로 한정되지 않는, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 쇄 말단들 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수도 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 연결 기의 화학식이 작성된 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 다를 나타낸다. 전술된 바와 같이, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로알킬 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 헤테로알킬 기, 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'을 포함한다. "헤테로알킬"이 언급된 후, 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R'' 등이 언급된 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''은 불필요하거나 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 명료성을 더하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 “헤테로알킬”은 본원에서 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R'' 등을 배제하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 버전을 의미한다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 방향족이 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로환이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아실"은 R이 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 -C(O)R을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아릴"은 함께 융합되거나(즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유 결합된 단일 고리 또는 다수의 고리(바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리들 중 적어도 하나가 아릴 고리인 함께 융합된 다수의 고리들을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기(즉, 융합된 고리들 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다수의 고리들)를 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 5개의 구성원을 갖고 다른 고리가 6개의 구성원을 갖고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 6개의 구성원을 갖고 다른 고리가 6개의 구성원을 갖고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 6개의 구성원을 갖고 다른 고리가 5개의 구성원을 갖고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비한정적 예로는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 벤조사이클로펜틸, 이미다졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 있다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템들 각각에 대한 치환기는 하기 허용가능한 치환기들의 군으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기 치환기는 고리 헤테로원자 질소에 -O- 결합될 수 있다.
스피로환형 고리는 인접 고리들이 단일 원자를 통해 부착되어 있는 2개 이상의 고리이다. 스피로환형 고리 내의 개별 고리는 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 스피로환형 고리 내의 개별 고리는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고 한 세트의 스피로환형 고리 내의 다른 개별 고리와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 스피로환형 고리 내의 개별 고리에 대한 가능한 치환기는 스피로환형 고리의 부분이 아닐 때 동일한 고리에 대한 가능한 치환기(예를 들면, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 대한 치환기)이다. 스피로환형 고리는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 스피로환형 고리 기 내의 개별 고리는 한 유형의 모든 고리들을 갖는 것을 비롯한, 바로 앞의 목록의 임의의 고리일 수 있다(예를 들면, 모든 고리들은 치환된 헤테로사이클로알킬렌이고, 이때 각각의 고리는 동일한 또는 상이한 치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있다). 스피로환형 고리 시스템을 지칭할 때, 헤테로환형 스피로환형 고리는 적어도 하나의 고리가 헤테로환형 고리이고 각각의 고리가 상이한 고리일 수 있는 스피로환형 고리를 의미한다. 스피로환형 고리 시스템을 지칭할 때, 치환된 스피로환형 고리는 적어도 하나의 고리가 치환되고 각각의 치환기가 임의적으로 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
부호 "
Figure pct00002
"는 화학적 모이어티가 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 부착되는 점을 표시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "알킬아릴렌"은 알킬렌 모이어티(본원에서 알킬렌 링커로서도 지칭됨)에 공유 결합된 아릴렌 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬아릴렌 기는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00003
알킬아릴렌 모이어티는 알킬렌 모이어티 또는 아릴렌 링커에서(예를 들면, 2번, 3번, 4번 또는 6번 탄소에서) (예를 들면, 치환기로), 예를 들면, 할로겐, 옥소, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -SO2F, SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬아릴렌은 비치환된다.
용어 "알킬헤테로아릴렌"은 알킬렌 모이어티(본원에서 알킬렌 링커로서도 지칭됨)에 공유 결합된 헤테로아릴렌 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬헤테로아릴렌 기는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00004
알킬헤테로아릴렌 모이어티는 알킬렌 모이어티 또는 헤테로아릴렌 링커에서 (예를 들면, 치환기로), 예를 들면, 할로겐, 옥소, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -SO2F, SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬헤테로아릴렌은 비치환된다.
상기 용어들(예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 이하에 제공되어 있다.
(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로서 지칭된 기들을 포함하는) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기는 0부터 (2m'+1)에 이르는 범위 내의 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택된 다양한 기들 중 하나 이상일 수 있으나 이들로 한정되지 않고, 이때 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R, R', R'', R''' 및 R''''은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 독립적으로 선택되고, 마찬가지로 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기는 하나 초과의 이 기들이 존재할 때 독립적으로 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R''는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 당분야에서 숙련된 자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대, 할로알킬(예를 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하기 위한 것임을 치환기의 상기 논의로부터 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고, 예를 들면, 0부터 방향족 고리 시스템의 개방 원자가의 총수에 이르는 범위 내의 수의 -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택되고; 이때 R', R'', R''' 및 R''''은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 기재된 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 독립적으로 선택되고, 마찬가지로 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기는 하나 초과의 이 기들이 존재할 때 독립적으로 선택된다.
고리(예를 들면, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌)에 대한 치환기는 고리의 특정 원자에 있기 보다는 오히려 고리에 있는 치환기(통상적으로 부유 치환기로서 지칭됨)로서 표시될 수 있다. 이러한 경우, 치환기는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있고(화학 원자가의 규칙을 따름), 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 경우, 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 한 구성원과 연결된 것으로서 표시된 치환기(단일 고리에 있는 부유 치환기)는 임의의 융합된 고리 또는 스피로환형 고리에 있는 치환기(다수의 고리들에 있는 부유 치환기)일 수 있다. 치환기가 특정 원자가 아닌 고리에 부착되고(부유 치환기), 그 치환기에 대한 첨자가 1보다 더 큰 정수일 때, 다수의 치환기들이 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 융합된 고리 또는 상이한 스피로환형 고리에 있을 수 있고, 각각의 치환기는 임의적으로 상이할 수 있다. 고리가 분자의 나머지 부분에 부착되는 점이 단일 원자로 한정되지 않는 경우(부유 치환기), 부착점은 화학 원자가의 규칙을 따르면서 고리의 임의의 원자일 수 있고 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 경우 임의의 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합된 고리 또는 스피로환형 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 고리, 융합된 고리 또는 스피로환형 고리가 하나 이상의 부유 치환기(분자의 나머지 부분에의 부착점을 포함하나 이것으로 한정되지 않음)를 가진 것으로 표시된 경우, 부유 치환기는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 고리 헤테로원자가 부유 치환기를 가진 구조 또는 화학식에서 하나 이상의 수소에 결합된 것으로 표시되는 경우(예를 들면, 고리 원자와 2개의 결합을 갖고 수소와 세 번째 결합을 가진 고리 질소), 헤테로원자가 부유 치환기에 결합될 때, 치환기는 화학 원자가의 규칙을 따르면서 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.
2개 이상의 치환기들은 임의적으로 연결되어, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리 형성 치환기는 반드시는 아니지만 전형적으로 환형 기본 구조에 부착된 상태로 발견된다. 한 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 인접 구성원에 부착된다. 예를 들면, 환형 기본 구조의 인접 구성원들에 부착된 2개의 고리 형성 치환기들은 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들면, 환형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기들은 스피로환형 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 비인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 있는 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 이때 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 있는 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 이때 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이로써 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 임의적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 있는 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의적으로 화학식 -(CRR')s-X'-(C''R''R''')d-의 치환기로 대체될 수 있고, 이때 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R'' 및 R'''은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P), 보로인(B) 및 규소(Si)를 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환기"는 하기 모이어티들로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) 옥소, 할로겐, -SO2F, -SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 및
(B) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(i) 옥소, 할로겐, -SO2F, SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 및
(ii) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(a) 옥소, 할로겐, -SO2F, SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 및
(b) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -SO2F, SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴).
본원에서 사용된 바와 같이, "크기-한정된 치환기" 또는 "크기-한정된 치환체 기"는 "치환기"에 대해 전술된 모든 치환기들로부터 선택된 기를 의미하고, 이때 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 치환기" 또는 "저급 치환체 기"는 "치환기"에 대해 전술된 모든 치환기들로부터 선택된 기를 의미하고, 이때 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 실시양태에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이 기들 중 적어도 하나 또는 전부가 적어도 하나의 크기-한정된 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이 기들 중 적어도 하나 또는 전부가 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본원의 화합물의 다른 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬일 수 있고/있거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 본원의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 페닐렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 청구범위, 실시예 단락, 도면 또는 표에 기재된 화학 종이다.
일부 실시양태에서, 치환된 또는 비치환된 모이어티(예를 들면, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌)는 비치환된다(예를 들면, 각각 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 알킬렌, 비치환된 헤테로알킬렌, 비치환된 사이클로알킬렌, 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 비치환된 아릴렌, 및/또는 비치환된 헤테로아릴렌이다). 일부 실시양태에서, 치환된 또는 비치환된 모이어티(예를 들면, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌)는 치환된다(예를 들면, 각각 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌이다).
일부 실시양태에서, 치환된 모이어티(예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 이때 치환된 모이어티가 복수의 치환기들로 치환된 경우, 각각의 치환기는 임의적으로 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 모이어티가 복수의 치환기들로 치환된 경우, 각각의 치환기는 상이하다.
일부 실시양태에서, 치환된 모이어티(예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 크기-한정된 치환기로 치환되고, 이때 치환된 모이어티가 복수의 크기-한정된 치환기들로 치환된 경우, 각각의 크기-한정된 치환기는 임의적으로 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 모이어티가 복수의 크기-한정된 치환기들로 치환된 경우, 각각의 크기-한정된 치환기는 상이하다.
일부 실시양태에서, 치환된 모이어티(예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되고, 이때 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환기들로 치환된 경우, 각각의 저급 치환기는 임의적으로 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환기들로 치환된 경우, 각각의 저급 치환기는 상이하다.
일부 실시양태에서, 치환된 모이어티(예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 치환기, 크기-한정된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 이때 치환된 모이어티가 치환기, 크기-한정된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기들로 치환된 경우, 각각의 치환기, 크기-한정된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의적으로 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 모이어티가 치환기, 크기-한정된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기들로 치환된 경우, 각각의 치환기, 크기-한정된 치환기 및/또는 저급 치환기는 상이하다.
본 개시의 일부 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성질체 형태들, 및 개별 이성질체도 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본 개시의 화합물은 당분야에서 합성하고/하거나 단리하기에 너무 불안정한 것으로서 공지되어 있는 화합물들을 포함하지 않는다. 본 개시는 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하기 위한 것이다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용함으로써 제조될 수 있거나, 통상의 기법을 이용함으로써 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 특정되어 있지 않은 한, 이 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자를 가짐으로써 동일한 분자량을 갖되, 원자의 구조적 정렬 또는 배열 면에서 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
본 개시의 일부 화합물들이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 호변이성질체 형태의 화합물들이 본 개시의 범위 내에 있다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 표시된 구조는 구조의 모든 입체화학적 형태들; 즉, 각각의 비대칭 중심의 R 및 S 배열도 포함하기 위한 것이다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 본 개시의 범위 내에 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 표시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 면에서만 상이한 화합물도 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 이중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C 또는 14C 농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 가진 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 개시의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소도 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 방사성을 나타내든 아니면 나타내지 않든, 본 개시의 화합물의 모든 동위원소 변경물들이 본 개시의 범위 내에 포함된다.
본원 전체에 걸쳐 대체가능한 것, 예를 들면, 하나 초과의 가능한 아미노산을 함유하는 각각의 아미노산 위치는 마쿠시 군으로 작성되어 있다는 것을 인지해야 한다. 구체적으로, 마쿠시 군의 각각의 구성원은 별도로 간주됨으로써, 또 다른 실시양태를 구성하고, 마쿠시 군은 단일 유닛으로서 해석되지 않아야 할 것으로 생각된다.
"유사체" 또는 "유사물"은 화학 및 생물학 내에서 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 또 다른 화합물(즉, 소위 "기준" 화합물)과 구조적으로 유사하되, 조성, 예를 들면, 상이한 원소의 원자에 의한 한 원자의 대체, 또는 특정 작용기의 존재, 또는 또 다른 작용기에 의한 한 작용기의 대체, 또는 기준 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체화학 면에서 상이한 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물과 기능 및 외관 면에서 유사하거나 필적할만하되, 구조 및 기원 면에서 그러하지 않은 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 하나 이상을 의미한다. 추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "로 치환된"은 특정된 기가 임의의 또는 모든 나열된 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 알킬 또는 헤테로아릴 기와 같은 기가 "비치환된 C1-C20 알킬, 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬로 치환되는" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
더욱이, 모이어티가 R 치환기로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된"으로서 언급될 수 있다. 모이어티가 R-치환되는 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 임의적으로 상이하다. 특정 R 기가 화학적 속(예컨대, 화학식 (I))의 설명에 존재하는 경우, 로마자체 알파벳 부호는 그 특정 R 기의 각각의 등장을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 다수의 R13 치환기들이 존재하는 경우, 각각의 R13 치환기는 R13A, R13B, R13C, R13D 등으로서 구별될 수 있고, 이때 각각의 R13A, R13B, R13C, R13D 등은 R13의 정의의 범위 내에서 임의적으로 상의하게 정의된다.
용어 "공유 변형제"는 화학에서의 그의 통상의 의미에 따라 사용되고, 제2 화학적 기와 공유 결합을 형성할 수 있는 화학적 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 공유 변형제는 아미노산 또는 단백질(예를 들면, 아미노산, 예를 들면, 라이신 또는 시스테인의 측쇄)과 공유 결합을 형성할 수 있는 화학적 기이다. "공유 변형제 모이어티"는 1가 공유 변형제이다. 일부 실시양태에서, 공유 변형제는 친전자체이고, 공유 변형제는 친핵체와 접촉하여 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있다.
본 개시의 화합물의 설명은 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 한정된다. 따라서, 기가 다수의 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 부합하고 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 주위 조건, 예컨대, 수성, 중성 및 여러 공지된 생리학적 조건 하에서 불안정할 가능성이 높은 것으로서 공지되어 있지 않을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨으로써, 본질적으로 불안정한 화합물을 피한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 상대적 무독성 산 또는 염기를 사용함으로써 제조된, 활성 화합물의 염을 포함하기 위한 것이다. 본 개시의 화합물이 상대적 산성 작용기를 함유할 때, 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 순수한 원하는 염기 또는 적합한 불활성 용매 중의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 있다. 본 개시의 화합물이 상대적 염기성 작용기를 함유할 때, 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 순수한 원하는 산 또는 적합한 불활성 용매 중의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 주석산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적 무독성 유기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염도 있다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들면, 문헌(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) 참조). 본 개시의 일부 특정 화합물들은 이 화합물들이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 둘 다를 함유한다.
따라서, 본 개시의 화합물은 염, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 산을 사용함으로써 형성된 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시는 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 비한정적 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 구연산염, 푸마르산염, 프로피온산염, 주석산염(예를 들면, (+)-주석산염, (-)-주석산염, 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석신산염, 벤조산염, 및 글루탐산과 같은 아미노산을 사용함으로써 형성된 염, 및 사차 암모늄 염(예를 들면, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등)이 있다. 이 염들은 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상의 방식으로 단리함으로써 재생된다. 모 형태의 화합물은 일부 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매에서의 가용성 면에서 다양한 염 형태들과 상이할 수 있다.
염 형태 이외에, 본 개시는 프로드러그 형태로 존재하는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적으로 변화되어 본 개시의 화합물을 제공하는 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 투여 후 생체내에서 전환될 수 있다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해, 예를 들면, 적합한 효소 또는 화학적 시약과 접촉할 때 본 개시의 화합물로 전환될 수 있다.
본 개시의 일부 화합물들은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본 개시의 일부 화합물들은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 개시에 의해 예상된 용도에 있어서 동등하고, 본 개시의 범위 내에 있다.
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 교환가능하게 사용되고, 이때 상기 중합체는 임의적으로 아미노산으로 구성되지 않은 모이어티에 접합될 수 있다. 상기 용어들은 천연 생성 아미노산 중합체 및 비천연 생성 아미노산 중합체뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 생성 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체에도 적용된다.
폴리펩타이드 또는 세포는 인공 또는 조작된 것이거나, 인공 또는 조작된 단백질 또는 핵산(예를 들면, 비천연 또는 비야생형)으로부터 유래하거나 이러한 단백질 또는 핵산을 함유할 때 "재조합"이다. 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드가 자연에서 발견될 때 이 폴리뉴클레오타이드를 정상적으로 플랭킹하는 뉴클레오타이드 서열과 연결되지 않도록, 벡터 또는 임의의 다른 이종 위치, 예를 들면, 재조합 유기체의 게놈 내로 삽입된 폴리뉴클레오타이드는 재조합 폴리뉴클레오타이드이다. 시험관내 또는 생체내에서 재조합 폴리뉴클레오타이드로부터 발현된 단백질은 재조합 폴리펩타이드의 일례이다. 마찬가지로, 자연에서 보이지 않는 폴리뉴클레오타이드 서열, 예를 들면, 천연 생성 유전자의 변이체는 재조합 폴리뉴클레오타이드 서열이다.
"공투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공투여될 수 있다. 공투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합으로(하나 초과의 화합물) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하기 위한 것이다. 따라서, 요구될 때, (예를 들면, 대사 분해를 감소시키기 위해) 제제를 다른 활성 물질과 조합할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 국소 경로에 의해, 또는 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 유화액, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제제화되어 경피 전달될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체접합체" 또는 "생체접합체 링커"는 생체접합체 반응성 기의 원자들 또는 분자들 사이에 생성된 연결을 지칭한다. 상기 연결은 직접적 또는 간접적 연결일 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, -NH2, -COOH, -N-하이드록시석신이미드 또는 -말레이미드)와 제2 반응성 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 설프하이드릴, 황 함유 아미노산, 아민, 아민 측쇄 함유 아미노산 또는 카복실레이트) 사이의 접합체는 예를 들면, 공유 결합 또는 링커(예를 들면, 제1 링커 또는 제2 링커)에 의한 직접적 생체접합체, 또는 예를 들면, 비공유 결합(예를 들면, 정전기 상호작용(예를 들면, 이온 결합, 수소 결합, 할로겐 결합), 반데르발스 상호작용(예를 들면, 쌍극자-쌍극자, 쌍극자-유도된 쌍극자, 런던 분산), 고리 적층(pi 효과), 소수성 상호작용 등)에 의한 간접적 생체접합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체접합체 또는 생체접합체 링커는 친핵성 치환(예를 들면, 아민 및 알코올과 아실 할라이드, 활성 에스테르의 반응), 친전자성 치환(예를 들면, 엔아민 반응), 및 탄소-탄소 및 탄소-헤테로원자 다중 결합에의 첨가(예를 들면, 마이클(Michael) 반응, 디엘스-알더(Diels-Alder) 첨가)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 생체접합체 화학반응(즉, 2개의 생체접합체 반응성 기들의 연결)의 이용을 통해 형성된다. 이 반응들 및 다른 유용한 반응은 예를 들면, 문헌(March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985; Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996; and Feeney et al., MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982)에 논의되어 있다. 일부 실시양태에서, 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 말레이미드 모이어티)는 제2 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 설프하이드릴)에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 할로아세틸 모이어티)는 제2 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 설프하이드릴)에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 피리딜 모이어티)는 제2 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 설프하이드릴)에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, -N-하이드록시석신이미드 모이어티)는 제2 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 아민)에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 말레이미드 모이어티)는 제2 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 설프하이드릴)에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 제1 생체접합체 반응성 기(예를 들면, -설포-N-하이드록시석신이미드 모이어티)는 제2 생체접합체 반응성 기(예를 들면, 아민)에 공유 부착된다. 생체접합체 반응성 기는 생체접합체 반응에서 생체접합체를 형성할 수 있는 기이다. 생체접합체 반응성 모이어티는 1가 생체접합체 반응성 기이다.
본원에서 생체접합체 화학반응을 위해 사용된 유용한 생체접합체 반응성 모이어티는 예를 들면, 하기 모이어티들을 포함한다:
(a) N-하이드록시석신이미드 에스테르, N-하이드록시벤즈트리아졸 에스테르, 산 할라이드, 아실 이미다졸, 티오에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 방향족 에스테르를 포함하나 이들로 한정되지 않는 카복실 기 및 이의 다양한 유도체들;
(b) 에스테르, 에테르, 알데하이드 등으로 전환될 수 있는 하이드록실 기;
(c) 할라이드가 나중에 친핵성 기, 예를 들면, 아민, 카복실레이트 음이온, 티올 음이온, 카바니온 또는 알콕사이드 이온으로 대체됨으로써, 새로운 기를 할로겐 원자의 부위에 공유 부착시키는 할로알킬 기;
(d) 디엘스-알더 반응에 참여할 수 있는 친디엔체 기, 예를 들면, 말레이미도 또는 말레이미드 기;
(e) 카보닐 유도체, 예를 들면, 이민, 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심의 형성을 통해, 또는 그리그나드(Grignard) 첨가 또는 알킬리튬 첨가와 같은 기작을 통해 후속 유도체화를 가능하게 하는 알데하이드 또는 케톤 기;
(f) 예를 들면, 설폰아미드를 형성하기 위해 아민을 사용하는 후속 반응을 위한 설포닐 할라이드 기;
(g) 디설파이드로 전환될 수 있거나, 아실 할라이드와 반응할 수 있거나, 금과 같은 금속에 결합될 수 있거나, 말레이미드와 반응할 수 있는 티올 기;
(h) 예를 들면, 아실화될 수 있거나, 알킬화될 수 있거나 산화될 수 있는 (예를 들면, 시스테인에 존재하는) 아민 또는 설프하이드릴 기;
(i) 예를 들면, 첨가환형화, 아실화, 마이클 첨가 등을 겪을 수 있는 알켄;
(j) 예를 들면, 아민 및 하이드록실 화합물과 반응할 수 있는 에폭사이드;
(k) 핵산 합성에 유용한 포스포르아미다이트 및 다른 표준 작용기;
(l) 금속 산화규소 결합;
(m) 예를 들면, 포스페이트 디에스테르 결합을 형성하기 위한 반응성 인 기(예를 들면, 포스핀)에의 금속 결합;
(n) 구리 촉매작용 첨가환형화 클릭 화학반응의 이용을 통해 알킨에 커플링된 아지드; 및
(o) 아비딘 또는 스트렙타비딘과 반응하여 아비딘-바이오틴 복합체 또는 스트렙타비딘-바이오틴 복합체를 형성할 수 있는 바이오틴 접합체.
생체접합체 반응성 기는 본원에 기재된 접합체의 화학적 안정성에 참여하지 않거나 이 화학적 안정성을 방해하지 않도록 선택될 수 있다. 대안적으로, 반응성 작용기는 보호기의 존재에 의해 가교결합 반응에의 참여로부터 보호될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체접합체는 불포화 결합의 반응으로부터 유도된 분자 독립체, 예컨대, 말레이미드 및 설프하이드릴 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세포"는 그의 게놈 DNA를 보존하거나 복제하기에 충분한 대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 지칭한다. 세포는 예를 들면, 온전한 막의 존재, 특정 염료에 의한 염색, 자손을 생성하는 능력, 또는 생식세포의 경우 제2 생식세포와 조합하여 생존 자손을 생성하는 능력을 포함하는, 당분야에서 잘 공지된 방법에 의해 확인될 수 있다. 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포를 포함할 수 있다. 원핵 세포는 세균을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 진핵 세포는 효모 세포, 및 식물 및 동물, 예를 들면, 포유동물로부터 유래한 세포, 곤충(예를 들면, 스포도프테라(spodoptera)) 및 인간 세포를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 세포는 천연적으로 비부착 세포이거나, 예를 들면, 트립신처리에 의해 표면에 부착하지 않도록 처리되어 있을 때 유용할 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대, 경감; 관해; 증상의 감소, 또는 환자가 손상, 병상 또는 질병을 더 잘 견딜 수 있게 하는 것; 퇴행 또는 쇠약 속도의 늦춤; 퇴행의 최종점을 덜 악화시키는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 복지의 개선을 포함하는, 손상, 질환(예를 들면, 암), 병상 또는 질병의 치료 또는 호전에 있어서 임의의 성공 지표를 지칭한다. 증상의 치료 또는 호전은 신체검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 파라미터에 근거할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 일부 방법들은 암의 발병률을 감소시키고/시키거나 암의 관해를 야기함으로써 암을 성공적으로 치료한다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 일부 실시양태에서, 암의 치료는 암 세포의 성장 또는 전파의 속도의 늦춤, 전이의 감소, 또는 전이성 종양의 성장의 감소를 포함한다. 용어 "치료" 및 이의 활용은 손상, 병상, 질병 또는 질환의 예방을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다.
"유효량"은 화합물의 부재에 비해 언급된 목적을 달성하기에(예를 들면, 투여에 의해 얻고자 하는 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 신호전달 경로를 감소시키거나, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키거나(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2에 의해 자극된 신호전달 경로를 감소시키거나, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 신호전달 경로 활성을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 일례는 "치료적 유효량"으로서도 지칭될 수 있는, 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 어구의 문법적으로 동등한 어구)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방 유효량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 예방 효과, 예를 들면, 손상, 질환, 병상 또는 질병의 발병(또는 재발)의 예방 또는 지연, 또는 손상, 질환, 병상 또는 질병, 또는 이들의 증상의 발병(또는 재발) 가능성의 감소를 야기할 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 일어나지는 않고, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 예방 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "활성 감소량"은 길항제의 부재에 비해 효소의 활성을 감소시키기 위해 요구된 길항제의 양을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "기능 파괴량"은 길항제의 부재에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 파괴하기 위해 요구된 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 의해 좌우될 것이고, 공지된 기법을 이용함으로써 당분야에서 숙련된 자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들면, 문헌(Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)); 문헌(Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)); 문헌(Pickar, Dosage Calculations (1999)); 및 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins) 참조).
"대조군" 또는 "대조군 실험"은 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 실험의 대상체 또는 시약이 실험의 절차, 시약 또는 변수의 누락을 제외하고 병행 실험에서와 같이 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 경우, 대조군은 실험 효과를 평가하는 데 있어서 비교의 표준으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 대조군은 (실시양태, 실시예, 도면 또는 표를 포함하는) 본원에 기재된 화합물의 부재 하에서 단백질의 활성(예를 들면, 신호전달 경로)의 측정치이다.
"접촉"은 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 적어도 2개의 상이한 종들(예를 들면, 생체분자를 포함하는 화합물, 또는 세포)이 반응하거나, 상호작용하거나 물리적으로 닿기에 충분히 가깝게 있게 하는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터 직접 생성될 수 있거나, 반응 혼합물에서 생성될 수 있는, 첨가된 시약들 중 하나 이상의 시약들로부터의 중간체로부터 생성될 수 있다는 것을 인식해야 한다.
용어 "접촉"은 2개의 종들이 반응하게 하거나, 상호작용하게 하거나 물리적으로 닿게 하는 것을 포함할 수 있고, 이때 상기 2개의 종들은 본원에 기재된 화합물 및 단백질 또는 효소(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 접촉은 본원에 기재된 화합물이 신호전달 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호작용하게 하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단백질-억제제 상호작용의 언급에 있어서 용어 "억제", "억제한다", "억제하는" 등은 억제제의 부재 하에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는 것(예를 들면, 감소시키는 것)(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2에 의해 자극된 신호전달 경로를 감소시키거나; XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 신호전달 경로에 대한 억제 활성을 감소시키는 것)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 억제는 신호 전달도입 경로 또는 신호전달 경로의 활성의 감소(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2를 수반하는 경로의 감소)를 지칭한다. 따라서, 적어도 부분적으로, 억제는 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하는 것, 활성화를 감소시키거나, 방지하거나 지연시키는 것, 또는 단백질(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2)의 신호전달 경로 또는 효소 활성 또는 양을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절하는 것을 포함한다.
용어 "조절제"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 또는 분자의 표적(예를 들면, 표적은 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2일 수 있음)의 물리적 상태를 대조군(예를 들면, 조성물의 부재)에 비해 증가시키거나 감소시키는 조성물을 지칭한다.
용어 "조절한다"는 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 하나 이상의 성질을 변화시키거나 변경시키는 작용을 지칭한다. "조절"은 하나 이상의 성질을 변화시키거나 변경시키는 과정을 지칭한다. 예를 들면, 표적 단백질에 대한 조절제의 효과에 적용될 때, 조절한다는 것은 표적 분자의 성질 또는 기능, 또는 표적 분자의 양을 증가시키거나 감소시킴으로써 변화시키는 것을 의미한다.
"환자" 또는 "필요로 하는 대상체"는 본원에서 제공된 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 질병을 앓고 있거나 이러한 질환 또는 질병에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 비한정적 예로는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 암소, 사슴 및 다른 비-포유동물이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
"질환" 또는 "질병"은 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환은 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2와 관련된(예를 들면, 이 단백질에 의해 야기된) 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환은 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2 신호전달 경로 활성과 관련된(예를 들면, 이 활성에 의해 야기된) 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환은 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2 신호전달 경로 활성의 과다발현과 관련된(예를 들면, 이 과다발현에 의해 야기된) 질환이다. 질환, 장애 또는 질병의 예로는 암이 있으나 이것으로 한정되지 않는다. 일부 경우, "질환" 또는 "질병"은 암을 지칭한다. 일부 추가 경우, "암"은 고형 암 및 림프 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 복부암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암, 간암종을 포함하는 간암, B 급성 림프모세포성 림프종, 비-호지킨 림프종(예를 들면, 버킷 림프종, 소세포 림프종 및 대세포 림프종) 및 호지킨 림프종을 포함하는 림프종, (AML, ALL 및 CML을 포함하는) 백혈병, 또는 다발성 골수종을 포함하는 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 암은 AML, ALL, CML, CLL을 포함하는 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 고형 종양 유방암, 삼중 음성 유방암, HER-2 음성 전이성 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 복부암, 고환암, 갑상선암, 요로상피암, 또는 캐스파제-3 결실을 가진 암을 포함하는, XIAP 과다발현에 의해 유도된 모든 재발 및/또는 화학내성 및/또는 방사선 내성 암들이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하는, 포유동물(예를 들면, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양들을 지칭한다. 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적 암은 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 복부암, 자궁암, 수모세포종, 대장암, 췌장암을 포함한다. 추가 예로는 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 요로방광암, 전구악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 대장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종 또는 전립선암이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 AML, ALL, CML, CLL을 포함하는 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 방광암, 뇌 신경교종, 고형 종양 유방암, 삼중 음성 유방암, HER-2 음성 전이성 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 간질 종양신경교종, 두경부암, 간세포 암종, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 복부암, 고환암, 갑상선암, 요로상피암, 또는 캐스파제-3 결실을 가진 암을 포함하는, XIAP 과다발현에 의해 유도된 모든 재발 및/또는 화학내성 및/또는 방사선 내성 암들이다.
용어 "백혈병"은 넓게는 혈액 형성 장기의 진행성 악성 질환을 지칭하고, 일반적으로 혈액 및 골수에서의 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발생을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 하기 (1) 내지 (3)을 기준으로 임상적으로 분류된다: (1) 질환의 지속기간 및 특성 - 급성 또는 만성; (2) 관여된 세포의 유형; 골수성(골수발생성), 림프성(림프발생성) 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액에서의 비정상적 세포의 수의 증가 또는 비-증가 - 백혈성 또는 무백혈성(아백혈성). 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적 백혈병은 예를 들면, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전구골수세포성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구증가증성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포성 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산성 백혈병, 그로스 백혈병, 털세포 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조혈모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모세포성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프발생성 백혈병, 림프모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 미세골수모세포성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모세포성 백혈병, 골수세포성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 내겔리(Naegeli) 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전구골수세포성 백혈병, 리더(Rieder) 세포 백혈병, 쉴링(Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
용어 "림프종"은 조혈 및 림프모양 조직(예를 들면, 혈액, 골수, 림프 또는 림프 조직)의 신생물을 지칭한다. 림프종의 비한정적 예로는 B 급성 림프모세포성 림프종, 비-호지킨 림프종(예를 들면, 버킷 림프종, 소세포 림프종 및 대세포 림프종) 또는 호지킨 림프종이 있다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성된 종양을 지칭하고 일반적으로 미소섬유성 또는 균질한 물질에 파묻힌 빽빽이 채워진 세포로 구성된다. 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티 육종, 지방 육종, 지질육종, 폐포 연부 육종, 법랑모세포성 육종, 포도형 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 에윙 육종, 근막 육종, 섬유모세포성 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발 색소침착 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, 림프종, T 세포의 면역모세포성 육종, 젠센(Jensen) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 쿠퍼(Kupffer) 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 중간엽종 육종, 골주위 육종, 망상구성 육종, 라우스 육종, 장액낭성 육종, 활막 육종, 또는 혈관확장성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 다른 장기의 멜라닌세포 시스템으로부터 비롯된 종양을 의미하기 위한 것이다. 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들면, 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만(Cloudman) 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절 흑색종, 조갑하 흑색종, 또는 표재 확산 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직을 침윤하여 전이를 발생시키는 경향을 나타내는 상피 세포로 구성된 악성 신규 성장을 지칭한다. 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적 암종은 예를 들면, 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 세엽세포 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포성 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 소공질 암종, 흉부 갑옷 암종, 피각 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 도관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 표피모양 암종, 선양 상피 암종, 외방성 암종, 궤양성 암종, 섬유성 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대세포성 암종, 선 암종, 과립막 세포 암종, 모상 암종, 간세포양 암종, 간세포 암종, 허들 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 암종, 유아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐(Krompecher) 암종, 쿨치스키(Kulchitzky) 세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체성 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질성 암종, 수질 암종, 멜라닌성 암종, 연성 암종, 점액 암종, 점액분비 암종, 점액세포성 암종, 점액표피모양 암종, 점막층 암종, 점액성 암종, 점액종성 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 암종, 골모양 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시 세포 암종, 펄프형 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더(schneiderian) 암종, 경화 암종, 음낭 암종, 인환(signet-ring) 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔레노이드(solanoid) 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체모양 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링(string) 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절성 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종 또는 융모 암종을 포함한다.
"XIAP 관련 암"(본원에서 "XIAP와 관련된 암"으로서도 지칭됨)은 비정상적인 XIAP 활성 또는 신호전달에 의해 야기된 암, 또는 XIAP 활성(예를 들면, 정상적 활성 또는 비정상적 활성)을 억제함으로써 치료될 수 있는 암을 지칭한다. XIAP의 비정상적 활성과 관련된 다른 암은 당분야에서 잘 공지되어 있고(문헌(Mohamed et al., Apoptosis 2017, 22, 1487-1509) 참조), 이러한 암의 확인은 당분야에서 숙련된 자의 기술 내에 있다.
"cIAP1 관련 암"(본원에서 "cIAP1과 관련된 암"으로서도 지칭됨)은 비정상적인 cIAP1 활성 또는 신호전달에 의해 야기된 암, 또는 cIAP1 활성(예를 들면, 정상적 활성 또는 비정상적 활성)을 억제함으로써 치료될 수 있는 암을 지칭한다. cIAP1의 비정상적 활성과 관련된 다른 암은 당분야에서 잘 공지되어 있고, 이러한 암의 확인은 당분야에서 숙련된 자의 기술 내에 있다.
"cIAP2 관련 암"(본원에서 "cIAP2와 관련된 암"으로서도 지칭됨)은 비정상적인 cIAP2 활성 또는 신호전달에 의해 야기된 암, 또는 cIAP2 활성(예를 들면, 정상적 활성 또는 비정상적 활성)을 억제함으로써 치료될 수 있는 암을 지칭한다. cIAP2의 비정상적 활성과 관련된 다른 암은 당분야에서 잘 공지되어 있고, 이러한 암의 확인은 당분야에서 숙련된 자의 기술 내에 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에게의 활성 작용제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕고 환자에게 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 비한정적 예로는 물, NaCl, 일반 생리식염수, 젖산이 첨가된 링거, 일반 수크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 염 용액(예컨대, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색소 등이 있다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 불리하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 색소 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 당분야에서 숙련된 자는 다른 약학 부형제가 본 발명에서 유용할 것임을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 담체에 의해 둘러싸여 있음으로써 담체와 연결되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 활성 화합물을 제제화하는 것을 포함하기 위한 것이다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체에게의 경구 투여, 좌약제, 국소 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 경막내, 비내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 서방출 디바이스, 예를 들면, 미니-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들면, 협측, 설하, 구개, 잇몸, 코, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 투여이다. 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "공투여한다"는 본원에 기재된 조성물을 하나 이상의 추가 요법, 예를 들면, 암 요법, 예컨대, 화학요법, 호르몬요법, 방사선요법 또는 면역요법의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여한다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공투여될 수 있다. 공투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합으로(하나 초과의 화합물) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하기 위한 것이다. 따라서, 제제는 원하는 경우 (예를 들면, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 유화액, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제제화되어, 국소 경로에 의해 경피 전달될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체에게의 경구 투여, 좌약제, 국소 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 경막내, 비내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 서방출 디바이스, 예를 들면, 미니-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 제제와 잘 맞는 비경구 및 경점막(예를 들면, 협측, 설하, 구개, 잇몸, 코, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 투여이다. 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 투여는 언급된 활성 작용제 이외의 임의의 활성 작용제의 투여를 포함하지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 서로 조합되어 사용될 수 있거나, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를 발현하는 세포와 관련된 질환(예를 들면, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2 관련 암)을 치료하는 데 유용한 것으로 공지된 다른 활성 작용제와 조합되어 사용될 수 있거나, 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나 활성 작용제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공투여는 제2 활성 작용제를 투여한지 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간 이내에 제1 활성 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 공투여는 두 활성 작용제들을 동시에, 거의 동시에(예를 들면, 서로 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분 또는 30분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공투여는 공제제화, 즉 두 활성 작용제들을 포함하는 단일 약학 조성물의 제조에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성 작용제들은 따로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 작용제 및/또는 보조제는 서로 연결될 수 있거나 접합될 수 있다.
비한정적 예로서, 본원에 기재된 화합물은 알킬화제(예를 들면, 사이클로포스프아미드, 이포스프아미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로르에타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아 등), 항-대사물질(예를 들면, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 류코보린, 카페시타빈, 사이타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 등), 식물 알칼로이드(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드(VP16), 에토포사이드 인산염, 테니포사이드 등), 항-종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금 기제 화합물(예를 들면, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴 등) 등을 포함하는 통상의 화학요법제와 공투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 도입된 문헌(Lessene et al, Nat Rev Drug Discov. 2008 Dec;7(12):989-1000)에 더 기재되어 있는 Bcl-2 패밀리 길항제(예를 들면, 베네토클락스(venetoclax) 또는 나비토클락스(navitoclax))와 공투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 스테로이드(예를 들면, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 타목시펜 및 성선자극호르몬 방출 호르몬 아고니스트(GnRH), 예컨대, 고세렐린을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상의 호르몬요법제와 공투여될 수도 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 면역자극제(예를 들면, 바실러스 칼메트-게렝(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체(예를 들면, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소(예를 들면, 항-CD33 단일클론 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 및 방사면역요법(예를 들면, 111In, 90Y 또는 131I에 접합된 항-CD20 단일클론 항체 등)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상의 면역요법제와 공투여될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 임의적으로 종양 항원에 대해 유도된 항체에 접합된 방사성핵종, 예컨대, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At 및 212Bi를 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상의 방사선요법제와 공투여될 수 있다.
암의 치료를 위한 치료적 용도에 있어서, 본 발명의 약학 조성물에서 사용된 화합물은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 초기 용량으로 매일 투여될 수 있다. 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 매일 용량 범위가 사용될 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료되는 질병의 중증도, 및 사용되는 화합물 또는 약물에 따라 변경될 수 있다. 예를 들면, 용량은 특정 환자에서 진단된 암의 유형 및 병기를 고려함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 환자에게 투여되는 용량은 시간의 경과에 따라 환자에서 유리한 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 용량의 크기도 특정 환자에게의 화합물의 투여 시 동반되는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 적절한 용량의 결정은 의사의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 더 작은 용량으로 시작된다. 그 후, 용량은 환경 하에서 최적 효과에 도달될 때까지 조금씩 증가시킴으로써 증가된다. 편의상, 총 매일 용량은 나누어질 수 있고, 원하는 경우 낮 동안 나누어 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 서로 조합되어 사용될 수 있거나, 암의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 작용제와 조합되어 사용될 수 있거나, 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나 활성 작용제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.
질환과 관련된 물질 또는 물질 활성 또는 기능의 맥락(예를 들면, 질환과 관련된 단백질, 비정상적 XIAP 활성과 관련된 암, XIAP 관련 암, 돌연변이체 XIAP 관련 암, 활성화된 XIAP 관련 암, 비정상적 cIAP1 활성, cIAP1 관련 암, 돌연변이체 cIAP1 관련 암, 활성화된 cIAP1 관련 암, 비정상적 cIAP2 활성, cIAP2 관련 암, 돌연변이체 cIAP2 관련 암, 활성화된 cIAP2 관련 암)에서 용어 "관련" 또는 "관련된"은 질환(예를 들면, 암)이 상기 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기되거나, 질환의 증상이 상기 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 비정상적 XIAP 활성 또는 기능과 관련된 암은 (전체적으로 또는 부분적으로) 비정상적 XIAP 활성 또는 기능(예를 들면, 효소 활성, 단백질-단백질 상호작용, 신호전달 경로)으로부터 비롯된 암, 또는 질환의 특정 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) 비정상적 XIAP 활성 또는 기능에 의해 야기된 암일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 병인제인 경우 질환과 관련된 것으로서 기재된 것은 질환의 치료를 위한 표적일 수 있다. 예를 들면, 비정상적 XIAP 활성 또는 기능과 관련된 암 또는 XIAP 관련 암은 증가된 XIAP 활성 또는 기능(예를 들면, 신호전달 경로 활성)이 암을 야기하는 경우 XIAP 조절제 또는 XIAP 억제제에 의해 치료될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비정상적"은 정상과 상이한 것을 지칭한다. 효소 활성을 기술하는 데 사용될 때, 비정상적은 정상 대조군, 또는 병들지 않은 정상 대조군 샘플의 평균보다 더 크거나 더 작은 활성을 지칭한다. 비정상적 활성은 질환을 초래하는 활성의 양을 지칭할 수 있고, 이때 (예를 들면, 본원에 기재된 화합물을 투여하거나 본원에 기재된 방법을 이용함으로써) 비정상적 활성을 정상적 양 또는 질환과 관련되지 않은 양으로 복귀시키는 것은 질환 또는 하나 이상의 질환 증상을 감소시킨다.
"항암제"는 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 항신생물성, 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 가진 조성물(예를 들면, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 본원에서 암의 치료 방법에 유용한 것으로 확인된 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 FDA 또는 미국 이외의 다른 국가의 유사한 규제 관청에 의해 암 치료용으로 승인된 작용제이다.
"화학요법" 또는 "화학요법제"는 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 항신생물성, 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 가진 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "친전자성"은 전자 밀도를 수용할 수 있는 화학적 기를 지칭한다. "친전자성 치환기", "친전자성 화학적 모이어티" 또는 "친전자성 모이어티"는 전자 쌍 또는 전자 밀도를 수용하여 결합을 형성함으로써 전자 공여 기, 예컨대, 친핵체와 반응할 수 있는 전자 부족 화학적 기, 치환기 또는 모이어티(1가 화학적 기)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 친전자성 치환기는 시스테인 잔기와 반응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 친전자성 치환기는 시스테인 잔기(예를 들면, XIAP 시스테인 잔기, cIAP1 시스테인 잔기, cIAP2 시스테인 잔기)와 공유 결합을 형성할 수 있고 "공유 시스테인 변형제 모이어티" 또는 "공유 시스테인 변형제 치환기"로서 지칭될 수 있다. 친전자성 치환기와 시스테인의 설프하이드릴 기 사이에 형성된 공유 결합은 가역적 또는 비가역적 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 친전자성 치환기는 라이신 잔기(예를 들면, XIAP 라이신 잔기)와 공유 결합을 형성할 수 있고, "공유 라이신 변형제 모이어티" 또는 "공유 라이신 변형제 치환기"로서 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친핵성"은 전자 밀도를 공여할 수 있는 화학적 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "신호전달 경로"는 한 성분에서의 변화를 하나 이상의 다른 성분으로 전달하고, 결과적으로 변화를 추가 성분으로 전달할 수 있는, 세포 성분과 임의적으로 세포외 성분(예를 들면, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 사이의 일련의 상호작용을 지칭하고, 상기 변화는 임의적으로 다른 신호전달 경로 성분으로 전파된다. 예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2 단백질(예를 들면, BIR 도메인, 예컨대, BIR3 또는 BIR2)과 본원에 기재된 화합물의 결합은 (예를 들면, 캐스파제-3, 캐스파제-7 및/또는 캐스파제-9와) XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 하나 이상의 단백질-단백질 상호작용, 또는 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2와 막 사이의 상호작용의 변화를 야기하여, 세포 성장, 증식 또는 생존의 변화를 야기할 수 있다.
용어 "아폽토시스 유도제"는 생물학에서의 그의 통상의 의미에 따라 사용되고 (예를 들면, 세포에서, 단백질과 접촉할 때, 또는 세포와 접촉할 때 상기 유도제의 부재에 비해) 아폽토시스를 증가시킬 수 있는 작용제를 지칭한다.
용어 "Bcl-2(B 세포 림프종 2) 패밀리 길항제"는 생물학에서의 그의 통상의 의미에 따라 사용되고 Bcl-2 패밀리 길항제의 부재에 비해 Bcl-2 패밀리 단백질의 활성 또는 기능을 감소시킬(예를 들면, 억제할) 수 있는 작용제를 지칭하고, 이때 Bcl-2 패밀리 단백질은 Bcl-2 상동성 도메인을 포함하는 단백질이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 단백질은 아폽토시스를 조절한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 단백질은 미토콘드리아 외막 투과화를 조절한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 Bcl-2 패밀리 단백질과 접촉할 수 있고 (예를 들면, Bcl-2 패밀리 길항제의 부재에 비해) Bcl-2 패밀리 단백질의 활성 또는 기능을 감소시킬 수 있다.
용어 "XIAP" 및 "아폽토시스의 X-연관 억제제 단백질"은 아폽토시스의 억제제 단백질 3(IAP3) 및 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 단백질 4(BIRC4)로서도 공지되어 있는 단백질(이의 상동체, 이소폼 및 기능적 단편을 포함함)을 지칭하고, 하나 이상의 BIR 도메인(예를 들면, BIR2 도메인 또는 BIR3 도메인)을 포함하는, 세포 아폽토시스 사멸에 관여하는 단백질이다. 일부 실시양태에서, XIAP 유전자에 의해 코딩된 XIAP 단백질은 엔트레즈(Entrez) 331, 유니프롯(UniProt) P98170, RefSeq(단백질) NP_001191330 또는 RefSeq(단백질) NP_001158(서열번호 1)에 기재되어 있거나 상응하는 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, XIAP 유전자는 RefSeq(mRNA) NM_001167.3에 기재된 핵산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, XIAP 유전자는 RefSeq(mRNA) NM_001204401.1에 기재된 핵산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, XIAP 단백질은 아미노산 서열 NP_001158.2를 지칭한다. 일부 실시양태에서, XIAP 단백질은 아미노산 서열 NP_001191330.1을 지칭한다. 일부 실시양태에서, XIAP 단백질은 하기 아미노산 서열을 가진다:
Figure pct00005
용어 "cIAP1" 및 "아폽토시스의 세포 억제제 단백질 1"은 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유단백질 2(BIRC2)로서도 공지된 단백질(이의 상동체, 이소폼 및 기능적 단편을 포함함)을 지칭하고, 하나 이상의 BIR 도메인(예를 들면, BIR2 도메인 또는 BIR3 도메인)을 포함하는, 세포 아폽토시스 사멸에 관여하는 단백질이다. 일부 실시양태에서, cIAP1 단백질은 엔트레즈 329, 유니프롯 Q13490, RefSeq(mRNA) NM_001256163, RefSeq(mRNA) NM_001166, RefSeq(단백질) NP_001157 또는 RefSeq(단백질) NP_001243092(서열번호 2)에 기재되어 있거나 상응하는 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, cIAP1은 RefSeq(mRNA) NM_001256163.1에 기재된 핵산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, cIAP1은 RefSeq(mRNA) NM_001166.4에 기재된 핵산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, cIAP1 단백질은 아미노산 서열 NP_001157.1을 지칭한다. 일부 실시양태에서, cIAP1 단백질은 아미노산 서열 NP_001243092.1을 지칭한다. 일부 실시양태에서, cIAP1 단백질은 하기 아미노산 서열을 가진다:
Figure pct00006
용어 "cIAP2" 및 "아폽토시스의 세포 억제제 단백질 2"는 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 단백질 3(BIRC3)으로서도 공지된 단백질(이의 상동체, 이소폼 및 기능적 단편을 포함함)을 지칭하고, 하나 이상의 BIR 도메인(예를 들면, BIR2 도메인 또는 BIR3 도메인)을 포함하는, 세포 아폽토시스 사멸에 관여하는 단백질이다. 일부 실시양태에서, cIAP2 단백질은 엔트레즈 330, 유니프롯 Q13489, RefSeq(mRNA) NM_001165, RefSeq(mRNA) NM_182962, RefSeq(단백질) NP_001156 또는 RefSeq(단백질) NP_892007(서열번호 3)에 기재되어 있거나 상응하는 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, cIAP2는 RefSeq(mRNA) NM_001165.4에 기재된 핵산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, cIAP2는 RefSeq(mRNA) NM_182962.2에 기재된 핵산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, cIAP2 단백질은 아미노산 서열 NP_001156.1을 지칭한다. 일부 실시양태에서, cIAP2 단백질은 아미노산 서열 NP_892007.1을 지칭한다. 일부 실시양태에서, cIAP2의 활성의 억제는 아폽토시스 경로의 조절(예를 들면, CASP9, RIPK1, TRAF1, TRAF2 또는 UBE2D2의 활성 또는 기능의 조절)이다. 일부 실시양태에서, cIAP2 단백질은 하기 아미노산 서열을 가진다:
Figure pct00007
용어 "BIR 도메인"은 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 전형적으로 아연 이온과 배위결합하는 3개의 보존된 시스테인 및 하나의 보존된 히스티딘을 포함하는, 단백질(예를 들면, 아폽토시스 경로에 관여하는 단백질)에서 발견된 구조적 모티프를 가진 도메인인 바큘로바이러스 IAP 반복부(BIR) 도메인을 지칭한다. BIR을 함유하는 단백질의 비한정적 예는 아폽토시스 억제제 단백질(IAP), BIRC1(NAIP), BIRC2(cIAP1), BIRC3(cIAP2), BIRC4(XIAP), BIRC5 또는 BIRC6으로서 공지되어 있다.
용어 "이탈기"는 화학에서의 그의 통상의 의미에 따라 사용되고, 본원에서 "이탈기 반응성 모이어티"로서도 지칭되는, 이탈기에 부착되는 원자 또는 화학적 모이어티 및 상보적 반응성 모이어티(즉, 이탈기 반응성 모이어티와 반응하는 화학적 모이어티)를 포함하여 이탈기 반응성 모이어티의 나머지 부분과 상보적 반응성 모이어티 사이에 새로운 결합을 형성하는 화학적 반응(예를 들면, 결합 형성, 환원성 제거, 축합, 가교커플링 반응) 후 분자로부터 분리되는 모이어티(예를 들면, 원자, 작용기, 분자)를 지칭한다. 따라서, 이탈기 반응성 모이어티와 상보적 반응성 모이어티는 상보적 반응성 기 쌍을 형성한다. 이탈기의 비한정적 예로는 수소, 수산화물, 유기주석 모이어티(예를 들면, 유기주석 헤테로알킬), 할로겐(예를 들면, Br), 퍼플루오로알킬설폰산염(예를 들면, 트리플레이트), 토실산염, 메실산염, 물, 알코올, 질산염, 인산염, 티오에테르, 아민, 암모니아, 플루오라이드, 카르복실산염, 페녹사이드, 보론산, 보론산염 에스테르 및 알콕사이드가 있다. 일부 실시양태에서, 이탈기를 가진 2개의 분자들은 접촉하고, 반응 및/또는 결합 형성(예를 들면, 아실로인(acyloin) 축합, 알돌(aldol) 축합, 클라이센(Claisen) 축합, 스틸(Stille) 반응) 시, 이탈기는 각각의 분자로부터 분리된다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 생체적합체 반응성 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 이탈기들(R6 및 2가 링커의 치환기)는 이탈기가 반응하거나, 상호작용하거나 물리적으로 닿기에 충분히 가깝게 있도록 접촉한다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 반응을 촉진하도록 디자인된다.
II. 화합물 및 조성물
한 양태에서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -NHSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이다. 고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이다. R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고; L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고; R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고; 고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고; R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X, 또는 -CH2X로부터 선택된 공유 변형제 모이어티를 포함하고; 이때 X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; 고리 A, L3, L6, R6, R1, L2, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4 또는 R5 중 하나만이 공유 변형제 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4 또는 R5 중 하나 초과(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 기는 공유 변형제 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R3은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R4는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X, -CH2X, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐 또는 -OCH2C≡CH이다. 일부 실시양태에서, R2는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R3은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R4는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R5는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다.
일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R31, R32, R40, R50, R101, R102 또는 R103 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X로부터 선택된 공유 변형제 모이어티를 포함하고; 이때 X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R31, R32, R40, R50, R101, R102 또는 R103 중 적어도 하나는 공유 변형제 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R31, R32, R40, R50, R101, R102 또는 R103 중 적어도 하나는 공유 변형제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R31, R32, R40, R50, R101, R102 또는 R103 중 하나만이 공유 변형제 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R31, R32, R40, R50, R101, R102 또는 R103 중 하나 초과(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 기는 공유 변형제 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R31, R32, R40, R50, R101, R102 또는 R103 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R7은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R8은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R9는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R31은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R32는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R40은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R50은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R101은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R102는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R103은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X를 포함한다. 일부 실시양태에서, R7은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R8은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R9는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R31은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R32는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R40은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R50은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R101은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R102는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다. 일부 실시양태에서, R103은 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X이다.
일부 실시양태에서, z3은 0이다. 일부 실시양태에서, z3은 1이다. 일부 실시양태에서, z3은 2이다. 일부 실시양태에서, z3은 3이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00011
상기 식에서, 고리 A, L3, R6, L6, R1, L2, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식 가진다:
Figure pct00012
상기 식에서, R6, L6, R1, L2, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00013
상기 식에서, L2, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00014
상기 식에서, R6, L6, R1, L2, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00015
상기 식에서, L2, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00016
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00017
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00018
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00019
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00020
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00021
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00022
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00023
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00024
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00025
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00026
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00027
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00028
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00029
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00030
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00031
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00032
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00033
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00034
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00035
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00036
상기 식에서, 고리 A, L3, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00037
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00038
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00039
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00040
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00041
상기 식에서, R6, R1, L2, R7, z7, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00042
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00043
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00044
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00045
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00046
상기 식에서, R6, R1, R2, R4, R5, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00047
상기 식에서, 고리 A, L3, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00048
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00049
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00050
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00051
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00052
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00053
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00054
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00055
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00056
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00057
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00058
상기 식에서, 고리 A, L3, L2, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00059
상기 식에서, 고리 A, L3, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00060
상기 식에서, 고리 A, L3, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00061
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00062
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00063
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00064
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00065
상기 식에서, L2, R7, z7, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00066
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00067
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00068
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00069
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00070
상기 식에서, R2, R3 및 z3은 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 바와 같다. W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, R10-치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CX1 3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CHX1 2이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2X1이다. 일부 실시양태에서, R1은 R10-치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 메틸이다.
R10은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 또는 -CHFOH이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C2H5이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CF2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CF2OH이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CHFOH이다.
일부 실시양태에서, L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH(CH2)1-5-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-5-, -(CH2)1-5O-, -(CH2)1-5NHC(O)-, -(CH2)1-5S-, -(CH2)1-5C(O)NH-, -O(CH2)1-5-, -(CH2)1-5NH-, -(CH2)1-5NH(CH2)1-5- 또는 -(CH2)1-5C(O)-이다.
일부 실시양태에서, L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH(CH2)1-3-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-3O-, -(CH2)1-3NHC(O)-, -(CH2)1-3S-, -(CH2)1-3C(O)NH-, -O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NH-, -(CH2)1-3NH(CH2)1-3- 또는 -(CH2)1-3C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이 아니다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH(CH2)1-3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NHC(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -OC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O(CH2)1-3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3NH(CH2)1-3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3NH(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2NH(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)NH(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3NH(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2NH(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)NH(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3NH(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2NH(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)NH(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)1-3C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)3C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)C(O)-이다.
일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이 아니다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NHC(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)O-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -OC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C1-C8 알킬렌, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C4 알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬렌, 2원 내지 6원 헤테로알킬렌 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 C5-C6 사이클로알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 아릴렌(예를 들면, C6-C10 아릴렌, C10 아릴렌 또는 페닐렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴렌, 5원 내지 9원 헤테로아릴렌, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌)이다.
일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C1-C8 알킬렌, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C4 알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 알킬렌(예를 들면, C1-C8 알킬렌, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C4 알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C1-C8 알킬렌, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C4 알킬렌)이다.
일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬렌, 2원 내지 6원 헤테로알킬렌 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬렌, 2원 내지 6원 헤테로알킬렌 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬렌, 2원 내지 6원 헤테로알킬렌 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬렌)이다.
R20은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C7 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 또는 비치환된 C8 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C7 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 L20-치환된 C8 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C7 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C8 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C2-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C2-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C2-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C1 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C1 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C1 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 C6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 2원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 2원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 2원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 3원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 3원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 3원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 4원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 4원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 4원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 5원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 5원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 5원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 또는 비치환된 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 R20-치환된 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 비치환된 6원 헤테로알킬렌이다.
일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
이다.
일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00085
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00086
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00087
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00088
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00089
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00090
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00091
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00092
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00093
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00094
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00095
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00096
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00097
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00098
이다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는
Figure pct00099
이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -NHSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R7-치환된 아릴 또는 R7-치환된 헤테로아릴이고, 이때 R7은 -SO2CH=CH2, -SO2X7, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X7, -B(OH)2, -NHSO2X7 또는 -CH2X7로부터 선택된 공유 변형제 모이어티이고, 이때 X7은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 일부 실시양태에서, R2는 R7-치환된 아릴이고, 이때 R7은 -SO2CH=CH2, -SO2X7, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X7, -B(OH)2, -NHSO2X7 또는 -CH2X7로부터 선택된 공유 변형제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R2는 R7-치환된 헤테로아릴이고, 이때 R7은 -SO2CH=CH2, -SO2X7, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X7, -B(OH)2, -NHSO2X7 또는 -CH2X7로부터 선택된 공유 변형제 모이어티이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -Cl, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -NHSO2F, -B(OH)2, -CHCH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 테트라졸릴, 비치환된 아지리디닐, 비치환된 옥시라닐, R7-치환된 또는 비치환된 2-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 3-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 4-피리딜,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -SO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -SO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -OSO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -NHSO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CHCH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CO-옥시라닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -CO-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -OCH2C≡CH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환된 아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 비치환된 옥시라닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 에폭시디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 2-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 3-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 4-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00108
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00109
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00110
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00111
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00112
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00113
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00114
이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00115
이다.
일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐, -CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX7 3, -OCHX7 2, -OCH2X7, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X7, -OSO2X7, -NHSO2X7, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R8-치환된 또는 비치환된 알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X7은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; z7은 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CX7 3이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CHX7 2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CH2X7이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CN이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -COH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NO2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO3H이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO4H이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHNH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -ONH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHSO2H이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHOH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OCX7 3이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OCHX7 2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OCH2X7이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(NH)NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -N=C(NH2)2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CH2SO3 -이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -PO3 -2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO3 -이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CH2PO3 -2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CH2SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(O)CHCH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHC(O)CH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO2X7이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OSO2X7이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHSO2X7이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CO-옥시라닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CO-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 에폭시디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 옥사지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OCH2C≡CH이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 R8-치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 R8-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 R8-치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐, -CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX7 3, -OCHX7 2, -OCH2X7, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R8-치환된 또는 비치환된 알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO2F이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OSO2F이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHSO2F이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CO-옥시라닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -CO-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 에폭시디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 옥사지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 -OCH2C≡CH이다.
일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 할로겐, -CX8 3, -CHX8 2, -CH2X8, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX8 3, -OCHX8 2, -OCH2X8, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X8, -OSO2X8, -NHSO2X8, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X8은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, -OCH2C≡CH, R9-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R9-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R9-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R9-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R9-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R9-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 옥소이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CCl3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CBr3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CI3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CHCl2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CHBr2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CHI2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2Br이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2I이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CN이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OH이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -COH이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NO2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SH이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO3H이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO4H이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHNH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -ONH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHSO2H이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHOH이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCCl3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCBr3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCI3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCHCl2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCHBr2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCHI2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCHF2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCH2Br이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCH2I이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCH2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -N3이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(NH)NH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -N=C(NH2)2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2SO3 -이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -PO3 -2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO3 -이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2PO3 -2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(O)CHCH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHC(O)CH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO2X8이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OSO2X8이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHSO2X8이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CO-옥시라닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CO-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 에폭시디닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 옥사지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OCH2C≡CH이다.
일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -OSO2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHSO2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R8은 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다.
일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 할로겐, -CX9 3, -CHX9 2, -CH2X9, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX9 3, -OCHX9 2, -OCH2X9, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X9, -OSO2X9, -NHSO2X9, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X9는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 옥소이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CCl3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CBr3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CI3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CHCl2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CHBr2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CHI2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2Br이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2I이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CN이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OH이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -COH이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NO2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SH이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO3H이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO4H이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHNH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -ONH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHSO2H이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(O)H이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHOH이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCCl3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCBr3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCI3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCHCl2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCHBr2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCHI2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCHF2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCH2Br이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCH2I이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCH2F이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -N3이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(NH)NH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -N=C(NH2)2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2SO3 -이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -PO3 -2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO3 -이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2PO3 -2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(O)CHCH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHC(O)CH2Cl이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO2X9이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OSO2X9이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHSO2X9이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CO-옥시라닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CO-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 에폭시디닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 옥사지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OCH2C≡CH이다.
일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO2F이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -OSO2F이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHSO2F이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -SO2CH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 -NHSO2CH=CH2이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5NH2, -(CH2)1-5COOH, -(CH2)1-5CONH2, -(CH2)1-5-테트라졸륨, -(CH2)1-5SO2NH2, -(CH2)1-5CONHSO2CH3, -(CH2)1-5CONHSO2CF3, -(CH2)1-5NHSO2CH3, -(CH2)1-5SO2NH2, -(CH2)1-5NHCOCl, -(CH2)1-5CONH-아지리딘, -(CH2)1-5NHCOCH=CH2, -(CH2)1-5CO-에폭사이드, -(CH2)1-5SO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 치환된 또는 비치환된 3-피리딜, 치환된 또는 비치환된 4-피리딜, 또는 -(CH2)1-5B(OH)2이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)COOH이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)CONH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5-테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5-테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4-테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3-테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2-테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)-테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5CONHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5CONHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4CONHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3CONHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2CONHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)CONHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5CONHSO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5CONHSO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4CONHSO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3CONHSO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2CONHSO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)CONHSO2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5NHCOCl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5NHCOCl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4NHCOCl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3NHCOCl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2NHCOCl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)NHCOCl이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5CONH-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5CONH-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4CONH-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3CONH-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2CONH-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)CONH-아지리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5NHCOCH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5NHCOCH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4NHCOCH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3NHCOCH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2NHCOCH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)NHCOCH=CH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5CO-에폭사이드이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5CO-에폭사이드이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4CO-에폭사이드이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3CO-에폭사이드이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2CO-에폭사이드이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1CO-에폭사이드이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)SO2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 4-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)1-5B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)5B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)4B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)3B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)2B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -(CH2)B(OH)2이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
이고, 이때 R7은 독립적으로 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -OPO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CO2 -, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -OCH2C≡CH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 아지리딘 또는 옥사지리딘이고; z7은 0 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, z7은 0이다. 일부 실시양태에서, z7은 1이다. 일부 실시양태에서, z7은 2이다. 일부 실시양태에서, z7은 3이다.
일부 실시양태에서, R2는 전기음성 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 화학식 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCH2F, -OCF3, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3 또는 -SO2NH2를 가진 전기음성 모이어티이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 하기 화학식을 가진 전기음성 모이어티이다:
Figure pct00124
상기 식에서, R7은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCH2F, -OCF3, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3 또는 -SO2NH2이다
일부 실시양태에서, R2는 (예를 들면, 라이신과 같은 아미노산 잔기와) 염 가교를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 화학식 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -OPO3 -2, -SO3 -, -CH2PO3 -2 또는 -CO2 -를 가진 염 가교를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 라이신 잔기와 염 가교를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 하기 화학식을 가진 염 가교를 형성할 수 있다:
Figure pct00125
상기 식에서, R7은 독립적으로 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -OPO3 -2, -SO3 -, -CH2PO3 -2 또는 -CO2 -이다.
일부 실시양태에서, R2는 공유 라이신 변형제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노산 잔기(예를 들면, 라이신 잔기)와 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 화학식 -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -B(OH)2, -NHSO2X2 또는 CH2X2를 가진 공유 라이신 변형제 모이어티이다. X2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 하기 화학식을 가진 공유 라이신 변형제 모이어티이다:
Figure pct00126
상기 식에서, R7은 독립적으로 -SO2X7, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X7, -B(OH)2, -NHSO2X7 또는 CH2X7이다. X7는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 하기 화학식을 가진 공유 라이신 변형제 모이어티이다:
Figure pct00127
상기 식에서, R7은 독립적으로 -SO2X7, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X7, -B(OH)2, -NHSO2X7, 또는 CH2X7이다. X7는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -NHSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R7-치환된 또는 비치환된 알킬, R7-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R7-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R7-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R7-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
또는
Figure pct00135
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00136
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00137
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00138
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00139
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00140
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00141
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00142
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00143
이다.
일부 실시양태에서, R7은 (예를 들면, 라이신과 같은 아미노산 잔기와) 염 가교를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 화학식 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -OPO3 -2, -SO3 -, -CH2PO3 -2 또는 -CO2 -를 가진 염 가교를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 라이신 잔기와 염 가교를 형성한다.
일부 실시양태에서, R7은 공유 라이신 변형제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R7은 아미노산 잔기(예를 들면, 라이신 잔기)와 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 화학식 -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -NHSO2F 또는 -B(OH)2를 가진 공유 라이신 변형제 모이어티이다.
일부 실시양태에서, L3은 결합, -C(O)NH-, 비치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 비치환된 알킬헤테로아릴렌, 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 결합, -C(O)NH-, -CH2-,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이다.
일부 실시양태에서, L3은 결합이다. 일부 실시양태에서, L3은 -C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L3은 비치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 비치환된 알킬헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 -C(O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00149
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00150
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00151
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00152
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00153
이다. 일부 실시양태에서, L3은 R30-치환된 또는 비치환된 아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 비치환된 아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 R30-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 비치환된 6원 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, R30-치환된 또는 비치환된 알킬렌, R30-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, R30-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, R30-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, R30-치환된 또는 비치환된 아릴렌, R30-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, R30-치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, R30-치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
또는
Figure pct00171
이다.
일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00172
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00173
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00174
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00175
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00176
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00177
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00178
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00179
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00180
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00181
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00182
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00183
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00184
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00185
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00186
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00187
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00188
이다. 일부 실시양태에서, -L3-(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00189
이다.
R30은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 C5-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 C5 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 고리 A는 고리 A가 L3에 결합되고 z3이 0일 때 비치환되고, 고리 A는 고리 A가 L3에 결합되고 z3이 0이 아닐 때 치환된다는 것은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 아지리디닐, 오지라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 1,2-디하이드로아조틸, 옥세타닐, 2H-옥세틸, 티에타닐, 2H-티에틸, 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2H-피라닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 티아닐 또는 디티아닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 (C6-C10) 아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) (C6-C10) 아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 (C6-C10) 아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 나프틸이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐(예를 들면, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 또는 1,2,4-트리아지닐)이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 치환된(예를 들면, R3-치환된) 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리미디닐, 푸리닐, 인돌리지닐, 피롤로피리아지닐, 피롤로피리미닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피리도피라지닐, 프테리디닐, 피라졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 또는 카르바졸릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 융합된 고리 아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 벤조사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, -(고리 A)-(R3)z3은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00190
일부 실시양태에서, -(고리 A)-(R3)z3은
Figure pct00191
이고, 이때 R3은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3은 -F이다. 일부 실시양태에서, R3은 전기음성 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 화학식 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCH2F, -OCF3, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3 또는 -SO2NH2를 가진 전기음성 모이어티이다.
일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -B(OH)2, -NHSO2X3, CH2X3, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -OH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCH2F, -OCF3, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3 또는 -SO2NH2이다.
일부 실시양태에서, R3은 전기음성 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 화학식 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCH2F, -OCF3, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3 또는 -SO2NH2를 가진 전기음성 모이어티이다.
일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R31-치환된 또는 비치환된 알킬, R31-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R31-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R31-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R31-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R31-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, R31-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R31-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R31-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R31-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
R31은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX31 3, -CHX31 2, -CH2X31, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX31 3, -OCHX31 2, -OCH2X31, -N3, -SO2X31, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X31, -B(OH)2, -NHSO2X31, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R32-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R32-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R32-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R32-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R32-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R32-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. X31은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R31은 독립적으로 -CH2F, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F이다.
일부 실시양태에서, R31은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, R32-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R32-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R32-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R32-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R32-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R32-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
R32는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32 3, -CHX32 2, -CH2X32, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX32 3, -OCHX32 2, -OCH2X32, -N3, -SO2X32, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X32, -B(OH)2, -NHSO2X32, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. X32는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R32는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R32는 독립적으로 -CH2F, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F이다.
일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -B(OH)2, -NHSO2X4, -CH2X4, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. X4는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2이다.
일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R40-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R40-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R40-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R40-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R40-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R40-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 -CH2F, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F이다.
일부 실시양태에서, R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -B(OH)2, -NHSO2X5, -CH2X5, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이다. X5는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R5는 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2이다.
일부 실시양태에서, R5는 독립적으로 -CH2F, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F이다.
일부 실시양태에서, R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R50-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R50-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R50-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R50-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R50-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R50-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
R40은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX40 3, -CHX40 2, -CH2X40, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX40 3, -OCHX40 2, -OCH2X40, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X40, -OSO2X40, -NHSO2X40, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. X40은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
R50은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX50 3, -CHX50 2, -CH2X50, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX50 3, -OCHX50 2, -OCH2X50, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X50, -OSO2X50, -NHSO2X50, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다. X50은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, R40 및 R50은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCBr3, -OCF3, -OCI3, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2F, -OCH2I, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHF2, -OCHI2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, L6은 결합이다. 일부 실시양태에서, L6은 비치환된 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 메틸, 치환된 또는 비치환된 에틸, 치환된 또는 비치환된 이소프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 n-부틸, 치환된 또는 비치환된 이소부틸, 치환된 또는 비치환된 sec-부틸, 치환된 또는 비치환된 펜틸, 치환된 또는 비치환된 헥실, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 이소프로필, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸, 비치환된 사이클로헥실, 비치환된 n-부틸, 비치환된 이소부틸, 비치환된 sec-부틸, 비치환된 펜틸, 비치환된 헥실, 또는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실, 사이클로헥실-CH2-, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 벤질이다.
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, R60-치환된 또는 비치환된 알킬, R60-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R60-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R60-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R60-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R60-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R60은 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCBr3, -OCF3, -OCI3, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2F, -OCH2I, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHF2, -OCHI2, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 알킬, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 알킬(예를 들면, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 또는 페닐)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 또는 페닐)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 또는 페닐)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이다.
일부 실시양태에서, L2, L3 및 L6은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌(예를 들면, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌(예를 들면, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴렌(예를 들면, C6-C10 또는 페닐렌), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌(예를 들면, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이다.
일부 실시양태에서, L2, L3 및 L6은 각각 독립적으로 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, L2, L3 및 L6은 각각 독립적으로 비치환된 알킬렌, 비치환된 헤테로알킬렌, 비치환된 사이클로알킬렌, 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 비치환된 아릴렌, 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00192
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00193
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00194
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00195
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00196
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00197
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00198
Figure pct00199
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00200
Figure pct00201
일부 실시양태에서, 화합물은하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00202
Figure pct00203
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00204
Figure pct00205
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 제1 모이어티 및 본원에 기재된 화합물의 제2 모이어티를 포함하는 화합물로서, 상기 제1 모이어티와 제2 모이어티가 2가 링커(예를 들면, 공유 링커, L100)에 의해 연결된 것인 화합물이 제공된다. 당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 2가 링커에 연결될 때, 제1 모이어티가 1가, 예를 들면,
Figure pct00206
이고, 제2 모이어티가 1가, 예를 들면,
Figure pct00207
이라는 것을 인식할 것으로 생각된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 제1 모이어티)은 반응(예를 들면, 교차커플링 반응) 후 2가 링커에 접합된다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기(예를 들면, R6)가 교차커플링 반응에 참여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기(예를 들면, R6) 또는 수소는 제1 모이어티를 2가 링커에 접합시키거나 제2 모이어티를 2가 링커에 접합시킬 때 이탈기로서 간주될 수 있다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00208
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다. L100은 공유 링커이다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00209
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다. L100은 공유 링커이다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00210
상기 식에서, R2, R3, L2, L3 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다. L100은 공유 링커이다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00211
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00212
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00213
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00214
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00215
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00216
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00217
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00218
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, L3, L6 및 z3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00219
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00220
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00221
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00222
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00223
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00224
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00225
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00226
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00227
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00228
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00229
일부 실시양태에서, 2가 링커에 접합된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00230
일부 실시양태에서, 링커(예를 들면, L100)는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 링커는 생체접합체 링커이다.
일부 실시양태에서, 링커(예를 들면, L100)는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, R101-치환된 또는 비치환된 알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 아릴렌, R101-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, R101-치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, R101-치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이다.
R101은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C7 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C8 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C7 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C8 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C7 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C8 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C2-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C2-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C2-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C1 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C1 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C1 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 C6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 2원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 2원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 2원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 3원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 3원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 3원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 4원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 4원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 4원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 5원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 5원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 5원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 6원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 또는 비치환된 7원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 R101-치환된 7원 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L100은 비치환된 7원 헤테로알킬렌이다.
일부 실시양태에서, 링커(예를 들면, L100)는 2가 포화 또는 불포화 지방족, 방향족, 헤테로방향족, 포화 또는 불포화 지방족 및 방향족, 포화 또는 불포화 지방족 및 헤테로방향족, 에테르, 티오에테르, 아미드, 아민, 에스테르, 카르바메이트, 우레아, 설폰아미드, 또는 아실-설폰아미드이다.
일부 실시양태에서, 링커(예를 들면, L100)는 치환된 또는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌(예를 들면, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌(예를 들면, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴렌(예를 들면, C6-C10 또는 페닐렌), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌(예를 들면, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이다.
일부 실시양태에서, 링커(예를 들면, L100)는 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된(예를 들면, 치환기, 크기-한정된 치환기, 또는 저급 치환기로 치환된) 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 링커(예를 들면, L100)는 비치환된 알킬렌, 비치환된 헤테로알킬렌, 비치환된 사이클로알킬렌, 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 비치환된 아릴렌, 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, L100은 화학식 -L100A-L100B-L100C-L100D-L100E-를 가진다. L100A, L100B, L100C, L100D 및 L100E는 각각 독립적으로 결합, -N(R101)-, -C(O)-, -C(O)N(R101)-, -N(R101)C(O)-, -N(H)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -O-, -S-, -NHC(O)NH-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 또는 생체접합체 링커이다.
일부 실시양태에서, L100은 화학식 -L100A-L100B-L100C-L100D-L100E-를 가진다. L100A, L100B, L100C, L100D 및 L100E는 각각 독립적으로 결합, -N(R101)-, -C(O)-, -C(O)N(R101)-, -N(R101)C(O)-, -N(H)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -O-, -S-, -NHC(O)NH-, R101-치환된 또는 비치환된 알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, R101-치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 R101-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 또는 생체접합체 링커이다.
R101은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -SF5, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 생체접합체 반응성 모이어티, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R101은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -SF5, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 생체접합체 반응성 모이어티, R102-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R102-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R102-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R102-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R102-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R102-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R101은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -SF5, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 생체접합체 반응성 모이어티, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
R102는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -SF5, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 생체접합체 반응성 모이어티, R103-치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), R103-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), R103-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), R103-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), R103-치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 R103-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R102는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -SF5, -B(OH)2, -SO2F7, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 생체접합체 반응성 모이어티, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
R103은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH2I, -OCH2F, -N3, -SF5, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 생체접합체 반응성 모이어티, 비치환된 알킬(예를 들면, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들면, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들면, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물의 약학 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그는 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물의 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
가 아니다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00233
또는
Figure pct00234
가 아니다.
일부 실시양태에서, L3은 5원 또는 6원 헤테로아릴이 아니다. 일부 실시양태에서, L3은 헤테로아릴이 아니다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이 아니다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실이 아니다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는 치환된 또는 비치환된 C6 사이클로알킬이 아니다. 일부 실시양태에서, -L2-R2는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다.
III. 약학 조성물
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염, 또는 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유효량의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 치료 유효량의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 제2 작용제(예를 들면, 항암제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 아폽토시스 증가제이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 Bcl-2 패밀리 길항제이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 베네토클락스 또는 나비토클락스이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 아브락산(abraxane) 또는 젬시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 젬시타빈이다. 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 치료 유효량의 제2 작용제를 포함한다.
약학 조성물은 본원에 개시된 조절제의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학 조성물에 포함된 화합물은 담체 모이어티에 공유 부착될 수 있다. 대안적으로, 약학 조성물에 포함된 화합물은 담체 모이어티에 공유 결합되지 않는다.
IV. 사용 방법
한 양태에서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는(예를 들면, 대조군에 비해 감소시키는) 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 XIAP의 활성 수준을 감소시키는(예를 들면, 대조군에 비해 감소시키는) 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 cIAP1의 활성 수준을 감소시키는(예를 들면, 대조군에 비해 감소시키는) 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는(예를 들면, 대조군에 비해 감소시키는) 방법이다. 일부 실시양태에서, 감소시키는 방법은 화합물의 부재에 비해 단백질(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2)의 활성 수준의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 XIAP(예를 들면, XIAP의 Bir3의 Lys311)를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 AML, ALL, CML, CLL을 포함하는 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 진행된 고형 종양, 방광암, 뇌 신경교종, 고형 종양 유방암, 삼중 음성 유방암, HER-2 음성 전이성 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 간질 종양, 신경교종, 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 간암, 폐암, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 비소세포 폐암, 편평 비소세포 폐암, 골육종, 난소암, 백금 불응성 난소암, 췌장암, 전이성 췌장암, 전립선암, 신장암, 횡문근육종, 피부암, 복부암, 고환암, 갑상선암, 요로상피암, 또는 캐스파제-3 결실을 가진 암을 포함하는, XIAP 과다발현에 의해 유도된 모든 재발 및/또는 화학내성 및/또는 방사선 내성 암들이다. 일부 실시양태에서, 암은 XIAP 관련 암(예를 들면, XIAP의 수준 또는 XIAP의 활성이 대조군에 비해 증가됨)이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 또는 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 AML이다. 일부 실시양태에서, 암은 ALL이다. 일부 실시양태에서, 암은 CML이다. 일부 실시양태에서, 암은 CLL이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행된 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 HER-2 음성 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 대장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위장 간질 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 수모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군이다. 일부 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 편평 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 골육종이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백금 불응성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 횡문근육종이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 복부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고환암이다. 일부 실시양태에서, 암은 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 요로상피암이다. 일부 실시양태에서, 암은 XIAP 과다발현에 의해 유도된 재발 및/또는 화학내성 및/또는 방사선 내성 암이다.
또 다른 양태에서, 암 세포의 아폽토시스의 증가를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 암 세포의 아폽토시스의 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 제2 작용제를 상기 대상체에게 투여하는 단계도 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 아폽토시스 증가제이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 Bcl-2 패밀리 길항제(예를 들면, 오블리머센(oblimersen), ABT-737, ABT-263(즉, 나비토클락스), ABT-199(즉, 베네토클락스))이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 베네토클락스 또는 나비토클락스이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 베네토클락스이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 나비토클락스이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 방사선을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, 상기 세포를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 암 세포의 아폽토시스의 유도를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 암 세포의 아폽토시스의 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 아폽토시스 증가제이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 Bcl-2 패밀리 길항제(예를 들면, 오블리머센, ABT-737, ABT-263(즉, 나비토클락스), ABT-199(즉, 베네토클락스))이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 베네토클락스 또는 나비토클락스이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 베네토클락스이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 패밀리 길항제는 나비토클락스이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 방사선을 상기 대상체에게 투여하는 단계도 포함한다.
한 양태에서, 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 암 세포를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 중간엽 세포이다.
또 다른 양태에서, 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, XIAP를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, cIAP1을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, cIAP2를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
또 다른 양태에서, 암 세포의 아폽토시스를 유도하는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포의 아폽토시스를 유도하는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, XIAP를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포의 아폽토시스를 유도하는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, cIAP1을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포의 아폽토시스를 유도하는(예를 들면, 대조군에 비해 증가시키는) 방법으로서, cIAP2를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
한 양태에서, 호흡 질환을 치료하는 방법으로서, 실시양태를 포함하는 본원에 기재된 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 호흡 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 호흡 질환은 폐 섬유증이다. 한 양태에서, 중간엽 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 BIR2에 비해 BIR3(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 BIR3 도메인)에 우선적으로 결합하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 BIR3에 비해 BIR2(예를 들면, XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 BIR2 도메인)에 우선적으로 결합하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)은 cIAP1에 비해 XIAP에 우선적으로 결합한다(예를 들면, 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 10000배, 100000배 또는 1000000배 더 강하게 우선적으로 결합한다). 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)은 cIAP2에 비해 XIAP에 우선적으로 결합한다(예를 들면, 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 10000배, 100000배 또는 1000000배 더 강하게 우선적으로 결합한다). 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)은 cIAP2에 비해 cIAP1에 우선적으로 결합한다(예를 들면, 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 10000배, 100000배 또는 1000000배 더 강하게 우선적으로 결합한다). 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)은 XIAP에 비해 cIAP1에 우선적으로 결합한다(예를 들면, 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 10000배, 100000배 또는 1000000배 더 강하게 우선적으로 결합한다). 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)은 cIAP1에 비해 cIAP2에 우선적으로 결합한다(예를 들면, 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 10000배, 100000배 또는 1000000배 더 강하게 우선적으로 결합한다). 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)은 XIAP에 비해 cIAP2에 우선적으로 결합한다(예를 들면, 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 10000배, 100000배 또는 1000000배 더 강하게 우선적으로 결합한다).
일부 실시양태에서, 상기 방법은 XIAP의 Bir3의 Lys311에 상응하는 아미노산에 공유 결합하는 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 XIAP의 Bir3의 Lys311에 공유 결합하는 화합물(예를 들면, 본원에 기재된 화합물)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포는 MOLT-4 세포(예를 들면, ALL 모델 세포)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 H929 또는 L363(예를 들면, 다발성 골수종 모델 세포)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 MM1S, RPMI 8226, LP1 또는 U266(예를 들면, 다발성 골수종 모델 세포)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 BxPC3 또는 PANC-1 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 LCL161 내성 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 화학내성 세포이다.
V. 실시양태
실시양태 1: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 I을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00235
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드 또는 -CO-아지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 1-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 I-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00236
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 아지리딘 또는 옥사지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 2: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 II를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00237
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드 또는 -CO-아지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 2-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 II-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00238
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 아지리딘 또는 옥사지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 3: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 III을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00239
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드 또는 -CO-아지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 3-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 III-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00240
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 아지리딘 또는 옥사지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 4: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 IV를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00241
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드 또는 -CO-아지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 4-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 IV-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00242
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 아지리딘 또는 옥사지리딘으로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환되고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X 및 Y는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 5: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 V를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00243
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 또는 -(CH2)nB(OH)2이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
실시양태 5-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 V-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00244
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nCO-아지리딘, -(CH2)nSO2F, -(CH2)nOSO2F, -(CH2)nNHSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, -(CH2)nB(OH)2, 에폭사이드, 아지리딘 또는 옥사지리딘이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
실시양태 6: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 VI을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00245
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 또는 -(CH2)nB(OH)2이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
실시양태 6-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 VI-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00246
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nCO-아지리딘, -(CH2)nSO2F, -(CH2)nOSO2F, -(CH2)nNHSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, -(CH2)nB(OH)2, 에폭사이드, 아지리딘, 또는 옥사지리딘이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2-, -(CH2)nCO-이고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
실시양태 7: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 VII을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00247
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 또는 -(CH2)nB(OH)2이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
실시양태 7-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 VII-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00248
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nCO-아지리딘, -(CH2)nSO2F, -(CH2)nOSO2F, -(CH2)nNHSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, -(CH2)nB(OH)2, 에폭사이드, 아지리딘, 또는 옥사지리딘이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-일 수 있고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
실시양태 8: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 VIII을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00249
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 및 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 또는 -(CH2)nB(OH)2이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘 또는 -OC2H5일 수 있고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 8-i: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 VIII-i을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00250
상기 식에서, R1은 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 또는 -CHFOH 중 임의의 기이고; R2는 -(CH2)nNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCONH2, -(CH2)n-테트라졸륨, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nCONHSO2CH3, -(CH2)nCONHSO2CF3, -(CH2)nNHSO2CH3, -(CH2)nNHCOCl, -(CH2)nCONH-아지리딘, -(CH2)nNHCOCH=CH2, -(CH2)nCO-에폭사이드, -(CH2)nCO-아지리딘, -(CH2)nSO2F, -(CH2)nOSO2F, -(CH2)nNHSO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, -(CH2)nB(OH)2, 에폭사이드, 아지리딘, 또는 옥사지리딘이고; R3은 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3, -OCF3, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F에 의한 일치환, 이치환 또는 삼치환을 나타내고; X는 C 또는 N이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, -F, -OH, -OCH3, -OCF3, 구아니딘, -OC2H5, -SO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2F, -B(OH)2 또는 -NHSO2F일 수 있고; Z는 -(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNHCH2- 또는 -(CH2)nCO-일 수 있고; R6은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-, 사이클로헥실-CH2, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질(치환되거나 비치환됨)이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시양태 9: 본 발명의 실시양태에 따라, 프로드러그 버전을 포함하는, 하기 화학식 IX를 가진 2가 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
D1-링커-D2
(IX)
상기 식에서, D1 및 D2는 화학식 I 내지 VIII의 화합물들 중 임의의 화합물이고; 링커는 에테르, 티오에테르, 아미드, 아민, 에스테르, 카르바메이트, 우레아, 설폰아미드, 아실-설폰아미드를 포함하는, 임의의 포화 또는 불포화 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족, 또는 포화 또는 불포화 지방족 및 방향족, 또는 지방족 및 헤테로방향족일 수 있다.
실시양태 10. 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 단일 작용제로서 제공되었거나 화학요법 또는 방사선을 포함하는 임의의 아폽토시스 유도 요법과 함께 제공된, 실시양태 1 내지 9로부터의 화합물들 중 임의의 화합물의 임의의 적합한 제제 또는 프로드러그를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 화학요법이 Bcl-2 패밀리 길항제, 예컨대, 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
본원에 기재된 예 및 실시양태는 예시하기 위한 것일 뿐이고 이들에 비추어 볼 때 다양한 변형 또는 변화가 당분야에서 숙련된 자에게 암시될 것이고 본원의 사상 및 범주 및 첨부된 청구범위 내에 포함되어야 한다고 생각된다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 도입된다.
VI. 추가 실시양태
실시양태 P1. 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00251
상기 식에서,
R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
R2는 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -B(OH)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고;
R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
상기 화합물은
Figure pct00252
이 아니다.
실시양태 P2. 실시양태 P1에 있어서, R1이 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 또는 -CHFOH인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P3. 실시양태 P1 또는 P2에 있어서, L2가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-5-, -(CH2)1-5O-, -(CH2)1-5NHC(O)-, -(CH2)1-5S-, -(CH2)1-5C(O)NH-, -O(CH2)1-5-, -(CH2)1-5NH- 또는 -(CH2)1-5C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P4. 실시양태 P1 또는 P2에 있어서, L2가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-3O-, -(CH2)1-3NHC(O)-, -(CH2)1-3S-, -(CH2)1-3C(O)NH-, -O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NH- 또는 -(CH2)1-3C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P5. 실시양태 P1 또는 P2에 있어서, L2가 결합인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P6. 실시양태 P1 내지 P5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 독립적으로 -Cl, -NH2, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2CF3, SO2F, -B(OH)2, -CHCH2, 비치환된 테트라졸릴, 비치환된 아지리디닐, 비치환된 옥시라닐, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 치환된 또는 비치환된 3-피리딜, 치환된 또는 비치환된 4-피리딜,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
또는
Figure pct00256
이고;
R7이 독립적으로 할로겐, -CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX7 3, -OCHX7 2, -OCH2X7, -NHC(NH)NH2, CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CHCH2, -COH, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X7이 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
z7이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P7. 실시양태 P1 내지 P5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 독립적으로 -(CH2)1-5NH2, -(CH2)1-5COOH, -(CH2)1-5CONH2, -(CH2)1-5-테트라졸륨, -(CH2)1-5SO2NH2, -(CH2)1-5CONHSO2CH3, -(CH2)1-5CONHSO2CF3, -(CH2)1-5NHSO2CH3, -(CH2)1-5SO2NH2, -(CH2)1-5NHCOCl, -(CH2)1-5CONH-아지리딘, -(CH2)1-5NHCOCH=CH2, -(CH2)1-5CO-에폭사이드, -(CH2)1-5SO2F, 치환된 또는 비치환된 2-피리딜, 치환된 또는 비치환된 3-피리딜, 치환된 또는 비치환된 4-피리딜, 또는 -(CH2)1-5B(OH)2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P8. 실시양태 P1 내지 P5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 독립적으로
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
또는
Figure pct00260
이고;
R7이 독립적으로 -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드 또는 -CO-아지리딘이고;
z7이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P9. 실시양태 P1 내지 P8 중 어느 한 실시양태에 있어서, L3이 결합, -C(O)NH-, 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P10. 실시양태 P1 내지 P8 중 어느 한 실시양태에 있어서, L3이 결합, -C(O)NH-,
Figure pct00261
또는
Figure pct00262
인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P11. 실시양태 P1 내지 P10 중 어느 한 실시양태에 있어서, -(고리 A)-(R3)z3이
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
또는
Figure pct00266
인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P12. 실시양태 P1 내지 P11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -OH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P13. 실시양태 P1 내지 P11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P14. 실시양태 P1 내지 P13 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P15. 실시양태 P1 내지 P14 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P16. 실시양태 P1 내지 P15 중 어느 한 실시양태에 있어서, L6이 결합인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P17. 실시양태 P1 내지 P15 중 어느 한 실시양태에 있어서, L6이 비치환된 메틸렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P18. 실시양태 P1 내지 P17 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 메틸, 치환된 또는 비치환된 에틸, 치환된 또는 비치환된 이소프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 n-부틸, 치환된 또는 비치환된 이소부틸, 치환된 또는 비치환된 sec-부틸, 치환된 또는 비치환된 펜틸, 치환된 또는 비치환된 헥실, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P19. 실시양태 P1 내지 P17 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 이소프로필, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸, 비치환된 사이클로헥실, 비치환된 n-부틸, 비치환된 이소부틸, 비치환된 sec-부틸, 비치환된 펜틸, 비치환된 헥실, 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P20. 실시양태 P1 내지 P17 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실, 사이클로헥실-CH2-, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 벤질인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P21. 실시양태 P6 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00267
상기 식에서, W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
실시양태 P22. 실시양태 P6 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00268
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
실시양태 P23. 실시양태 P6 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00269
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
실시양태 P24. 실시양태 P6 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00270
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
실시양태 P25. 실시양태 P1 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00271
실시양태 P26. 실시양태 P1 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00272
실시양태 P27. 실시양태 P1 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00273
실시양태 P28. 실시양태 P1 내지 P20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00274
상기 식에서, W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다.
실시양태 P29. 실시양태 P1 내지 P28 중 어느 한 실시양태의 화합물의 제1 모이어티 및 실시양태 P1 내지 P28 중 어느 한 실시양태의 화합물의 제2 모이어티를 포함하는 조성물로서, 상기 제1 모이어티와 제2 모이어티가 2가 링커에 의해 연결된 것인 조성물.
실시양태 P30. 실시양태 29에 있어서, 상기 링커가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌인 조성물.
실시양태 P31. 실시양태 29에 있어서, 상기 링커가 생체접합체 링커인 조성물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P32. 실시양태 29에 있어서, 상기 링커가 2가 포화 또는 불포화 지방족, 방향족, 헤테로방향족, 포화 또는 불포화 지방족 및 방향족, 포화 또는 불포화 지방족 및 헤테로방향족, 에테르, 티오에테르, 아미드, 아민, 에스테르, 카르바메이트, 우레아, 설폰아미드, 또는 아실-설폰아미드인 조성물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 P33. 실시양태 P1 내지 P32 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 P34. XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를 실시양태 P1 내지 P32 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P35. 암을 치료하는 방법으로서, 실시양태 P1 내지 P32 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P36. 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는 방법으로서, 실시양태 P1 내지 P28 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 이러한 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P37. 실시양태 P36에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 P38. 실시양태 P37에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 증가제인 방법.
실시양태 P39. 실시양태 P37에 있어서, 상기 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
실시양태 P40. 실시양태 P39에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
실시양태 P41. 실시양태 P36에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 P42. 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 실시양태 P1 내지 P28 중 어느 한 실시양태의 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P43. 실시양태 P42에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 P44. 실시양태 P43에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 유도제인 방법.
실시양태 P45. 실시양태 P44에 있어서, 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
실시양태 P46. 실시양태 P45에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
실시양태 P47. 실시양태 P42에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 S1. 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00275
상기 식에서,
R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
R2는 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고;
R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 독립적으로 할로겐, -CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX7 3, -OCHX7 2, -OCH2X7, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X7, -OSO2X7, -NHSO2X7, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R8-치환된 또는 비치환된 알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R8은 독립적으로 할로겐, -CX8 3, -CHX8 2, -CH2X8, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX8 3, -OCHX8 2, -OCH2X8, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X8, -OSO2X8, -NHSO2X8, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R9-치환된 또는 비치환된 알킬, R9-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 독립적으로 할로겐, -CX9 3, -CHX9 2, -CH2X9, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX9 3, -OCHX9 2, -OCH2X9, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X9, -OSO2X9, -NHSO2X9, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, X8 및 X9는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
실시양태 S2. 실시양태 S1에 있어서, R8이 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S3. 실시양태 S1 또는 S2에 있어서, R1이 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 또는 -CHFOH인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S4. 실시양태 S1 내지 S3 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-5-, -(CH2)1-5O-, -(CH2)1-5NHC(O)-, -(CH2)1-5S-, -(CH2)1-5C(O)NH-, -O(CH2)1-5-, -(CH2)1-5NH-, -(CH2)1-5NHCH2- 또는 -(CH2)1-5C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S5. 실시양태 S1 내지 S3 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-3O-, -(CH2)1-3NHC(O)-, -(CH2)1-3S-, -(CH2)1-3C(O)NH-, -O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NH-, -(CH2)1-3NHCH2- 또는 -(CH2)1-3C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S6. 실시양태 S1 내지 S3 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2가 결합인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S7. 실시양태 S1 내지 S6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 독립적으로 비치환된 테트라졸릴, 비치환된 아지리디닐, 비치환된 옥시라닐, 비치환된 에폭시디닐, R7-치환된 또는 비치환된 2-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 3-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 4-피리딜,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
또는
Figure pct00279
이고; z7이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S8. 실시양태 S1 내지 S6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 2-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 3-피리딜, 또는 R7-치환된 또는 비치환된 4-피리딜인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S9. 실시양태 S1 내지 S6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 독립적으로
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
또는
Figure pct00283
이고; R7이 독립적으로 -CH2F, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 옥사지리딘, 아지리딘 또는 -OCH2C≡CH이고; z7이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S10. 실시양태 S1 내지 S9 중 어느 한 실시양태에 있어서, L3이 결합, -C(O)NH-, 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S11. 실시양태 S1 내지 S9 중 어느 한 실시양태에 있어서, L3이 결합, -C(O)NH-, -CH2-,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
또는
Figure pct00288
인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S12. 실시양태 S1 내지 S11 중 어느 한 실시양태에 있어서, -(고리 A)-(R3)z3이
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
또는
Figure pct00293
인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S13. 실시양태 S1 내지 S12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -OH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S14. 실시양태 S1 내지 S12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S15. 실시양태 S1 내지 S14 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S16. 실시양태 S1 내지 S15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S17. 실시양태 S1 내지 S16 중 어느 한 실시양태에 있어서, L6이 결합인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S18. 실시양태 S1 내지 S16 중 어느 한 실시양태에 있어서, L6이 비치환된 메틸렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S19. 실시양태 S1 내지 S18 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 메틸, 치환된 또는 비치환된 에틸, 치환된 또는 비치환된 이소프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 n-부틸, 치환된 또는 비치환된 이소부틸, 치환된 또는 비치환된 sec-부틸, 치환된 또는 비치환된 펜틸, 치환된 또는 비치환된 헥실, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S20. 실시양태 S1 내지 S18 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 이소프로필, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸, 비치환된 사이클로헥실, 비치환된 n-부틸, 비치환된 이소부틸, 비치환된 sec-부틸, 비치환된 펜틸, 비치환된 헥실, 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S21. 실시양태 S1 내지 S18 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실, 사이클로헥실-CH2-, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 벤질인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S22. 실시양태 S1 내지 S21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00294
상기 식에서, W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고; z7은 0 내지 3의 정수이다.
실시양태 S23. 실시양태 S1 내지 S21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00295
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고; z7은 0 내지 3의 정수이다.
실시양태 S24. 실시양태 S1 내지 S21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00296
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고; z7은 0 내지 3의 정수이다.
실시양태 S25. 실시양태 S1 내지 S21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00297
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고; z7은 0 내지 3의 정수이다.
실시양태 S26. 실시양태 S1 내지 S25 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나가 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 -CH2X로부터 선택된 공유 변형제 모이어티를 포함하고; X가 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S27. 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00298
상기 식에서,
R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -NHSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2CH3, -SO2CX3 3, -SO2CH3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2CH3, -SO2CX4 3, -SO2CH3, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2CH3, -SO2CX5 3, -SO2CH3, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 CH2X로부터 선택된 공유 변형제 모이어티를 포함하고;
L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고;
R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
실시양태 S28. 실시양태 S1 내지 S27 중 어느 한 실시양태의 화합물의 제1 모이어티 및 실시양태 S1 내지 S27 중 어느 한 실시양태의 화합물의 임의적으로 상이한 제2 모이어티를 포함하는, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그로서, 상기 제1 모이어티와 제2 모이어티가 공유 링커에 의해 연결된 것인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00299
상기 식에서, L100은 공유 링커이다.
실시양태 S29. 실시양태 S28에 있어서, L100이 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S30. 실시양태 S28에 있어서, L100이 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S31. 실시양태 S28에 있어서, L100이 치환된 또는 비치환된 C4-C12 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 4원 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
실시양태 S32. 실시양태 S1 내지 S31 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 S33. XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를 실시양태 S1 내지 S31 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 S34. 암을 치료하는 방법으로서, 실시양태 S1 내지 S31 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 S35. 실시양태 S34에 있어서, 상기 암이 췌장암, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 또는 다발성 골수종인 방법.
실시양태 S36. 암 세포의 아폽토시스의 증가를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는 방법으로서, 실시양태 S1 내지 S31 중 어느 한 실시양태의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 이러한 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 S37. 실시양태 S34 내지 S36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 S38. 실시양태 S37에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 증가제인 방법.
실시양태 S39. 실시양태 S37에 있어서, 상기 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
실시양태 S40. 실시양태 S39에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
실시양태 S41. 실시양태 S37에 있어서, 상기 제2 작용제가 아브락산 또는 젬시타빈인 방법.
실시양태 S42. 실시양태 S37에 있어서, 상기 제2 작용제가 젬시타빈인 방법.
실시양태 S43. 실시양태 S34 내지 S36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 S44. 암 세포의 아폽토시스의 유도를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 실시양태 S1 내지 S31 중 어느 한 실시양태의 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 S45. 실시양태 S44에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 S46. 실시양태 S45에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 유도제인 방법.
실시양태 S47. 실시양태 S46에 있어서, 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
실시양태 S48. 실시양태 S47에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
실시양태 S49. 실시양태 S44에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예
아폽토시스의 X-연관 억제제 단백질(XIAP) 바큘로바이러스 IAP 반복부 3(Bir3) 도메인은 그의 N-말단에서 직접 결합함으로써 캐스파제-9를 억제한다. 이 결합은 아폽토시스 또는 프로그래밍된 세포 사멸의 억제를 초래한다. XIAP의 다른 도메인(Bir2)은 다른 캐스파제, 예컨대, 캐스파제-3 및 캐스파제-7을 억제하고, 다양한 XIAP 유사 단백질들, 예컨대, 특히 cIAP1 및 cIAP2, 서비빈(Survivin), 및 ML-IAP가 세포에 존재한다. 이 단백질들은 XIAP와 큰 유사성을 공유하지만 추가 또는 상이한 기능을 가진다. 이 항-아폽토시스 단백질들의 천연 길항제는 단백질 SMAC(캐스파제의 제2 미토콘드리아 활성화제)이고, 특히 그의 N-말단 테트라펩타이드 영역(일반적인 서열 AVPI 또는 AVPF)은 그의 활성을 책임진다. 따라서, 여러 SMAC 유래의 펩타이드들이 치료 화합물로서 제안되었다. 연구자들은 다양한 방법들에 의한 소분자 XIAP 억제제의 발견에 대해 보고하였고, 이 억제제들은 최근 리뷰 논문("Small molecule inhibitor of apoptosis proteins antagonists: a patent review" by Hird et al.)에 요약되어 있고, 일부를 제외하고 넓은 스펙트럼 활성을 갖거나, 주장에 의하면 XIAP의 Bir2에 대한 선택성을 가진 작용제이다. 본 발명자들이 아는 한, XIAP Bir3 선택적 작용제는 분명히 보고되지 않았다. 본원은 분자의 다양한 위치들에서 상이한 작용기를 갖고 강력하고 선택적일 것으로 기대되는 화합물을 개시한다. 따라서, 단백질 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 Bir3 또는 Bir2 도메인을 넓게 또는 선택적으로 표적화하는 혁신적인 항암 요법을 위한 이 작용제의 신규 조성물 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 강력한 선택적 XIAP Bir3 길항제는 본원에 기재된 (예를 들면, 화학식 I 내지 VIII의) 분자의 R2 또는 R7 치환기에 친전자체(예를 들면, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -SO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘)를 배치함으로써, 표적의 표면에 있는 특유의 잔기와 공유적으로 상호작용할 수 있는 화합물을 생성함으로써 수득될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 강력한 이중 선택적 XIAP 및 cIAP1 Bir3 길항제가 수득될 수 있다. 추가로, 일부 실시양태에서, XIAP 또는 cIAP1 및 cIAP3을 포함하는 패밀리의 다른 단백질로부터의 Bir3 도메인을 표적화하지 않는, 강력한 선택적 XIAP Bir2 길항제가 수득될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 신규 범-Bir3 활성 화합물이 수득된다. 본원은 XIAP의 Bir3 및 Bir2, 및 cIAP1 및 cIAP2를 포함하는 단백질 패밀리의 다른 구성원의 Bir3 및 Bir2를 표적화할 강력한 2가 작용제를 수득하는 수단을 제공한다.
실시예 1: XIAP BIR3 선택적 화합물
도 1에 나타낸 바와 같이, XIAP Bir3 선택적 화합물 139H3 및 139H2가 본원에 기재되어 있다. 범-활성 화합물 GDG-0152는 메드켐 익스프레스(MedChem Express)로부터 입수된 기준물로서 표시되어 있다. DELFIA 대체 어세이에서, 상기 화합물들은 각각 대략 25 nM, 12 nM 및 19 nM의 IC50 값으로 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 Bir3 도메인으로부터 바이오틴-표지된 AVPF 기준 펩타이드를 대체하는 데 있어서 강력하다. 대조적으로, 작용제 139H3 및 139H2는 각각 194 nM 및 228 nM의 IC50 값으로 XIAP의 Bir3 도메인에 대한 활성을 여전히 가지면서 cIAP1 및 cIAP2의 Bir3 도메인에 대한 훨씬 더 낮은 활성을 가진다.
화합물 139H3 및 139H2는 다른 범-XIAP 억제제에 비해 증가된 엔탈피로 XIAP의 Bir3 도메인에 결합한다. GDG-0152와 같은 범-활성 화합물은 통상적으로 약 3 내지 5 kCal/mol의 한정된 결합 엔탈피만으로 결합한다. 선택적 작용제 139H2 및 139H3은 이 표적에 대한 증가된 선택성으로 해석되는 증가된 결합 엔탈피를 표시하도록 디자인되었다. 본 실시예에서, GDG-0152 ΔH ~ -5.2 kcal/mol, Kd = 95 nM; 139H3(중간 패널) ΔH ~ -8.5 kcal/mol, Kd = 780 nM; 139H2(우측 패널) ΔH ~ 5.8 kcal/mol, Kd= 330 nM.
화합물 139H4는 XIAP 및 cIAP1의 Bir3 도메인을 표적화하나, cIAP2에 대한 선택성을 갖지 않는다. 화합물 139H4의 화학 구조는 3개의 표적들에 대한 DELFIA 대체 값과 함께 보고되어 있다. 139H4와 XIAP의 Bir3의 결합에 대한 ITC 데이터도 보고되어 있다.
화합물 139H9는 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 모든 Bir3 도메인들을 표적화한다. 화합물 139H9의 화학 구조는 3개의 표적들에 대한 DELFIA 대체 값과 함께 도 5에 보고되어 있다. 139H9와 XIAP의 Bir3의 결합에 대한 ITC 데이터도 보고되어 있다(Kd ~ 100 nM).
화합물 139H8 및 139H7은 XIAP의 Bir2 도메인을 표적화한다. 화합물 139H7(도 2의 위쪽 좌측) 및 139H8(도 2의 위쪽 우측)의 화학 구조는 XIAP의 Bir2 도메인에 대한 DELFIA 대체 값과 함께 보고되어 있다. 노바티스 화합물 LCL-161에 대한 데이터는 기준물로서 보고되어 있다. 모든 3종의 화합물들에 대한 IC50 값은 약 1 μM이다. 138H7-P3은 139H7(P1)의 거울상이성질체이고, 음성 대조군으로서 표시되어 있다. 그러나, LCL-161과 달리, 작용제들은 Bir3 도메인에 대한 활성을 갖지 않는다. XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 Bir3 도메인에 대한 LCL-161 IC50 값은 각각 53 nM, 10 nM 및 13 nM이다. 139H8 및 139H8의 경우 이들 Bir3 도메인에 대한 IC50 값은 일반적으로 각각 > 5000 nM 및 > 10000 nM이다.
실시예 2: 열역학 기반 접근법을 이용한 강력한 범-IAP 및 Lys-공유 XIAP 선택적 억제제의 디자인
최근에, 본 발명자들은 다수의 동속(congeneric) 작용제들에 대한, 또는 조합 라이브러리에서 결합 엔탈피의 신속한 측정이 꽤 효율적으로 달성될 수 있다고 보고하였다. 본 발명자들은 열역학 크레이그 도표의 이용이 강력한 선택적 활성 또는 범-활성 화합물을 디자인하기 위해 공통된 스카폴드에 있는 상이한 치환기들의 엔탈피 및 엔트로피 기여를 세밀히 조사하는 데 매우 유용할 수 있다는 것을 보여준다. 본 발명자들의 실시에 있어서, 상기 접근법은 XIAP의 BIR3 도메인에서 핵심 Lys 잔기를 확인하였다. 본 발명자들은 이러한 잔기를 공유적으로 표적화하여 강력한 선택적 작용제를 수득할 수 있다는 것을 처음으로 보고한다. 백혈병, 다발성 골수종 및 췌장암의 다양한 모델들에서의 예비 세포 연구는 유도된 작용제가 특히 범-IAP 길항제 및 임상 후보 LCL161에 대한 내성을 가진 세포주의 경우 잠재적으로 아주 흥미로운 활성 패턴을 가진다는 것을 암시한다.
아폽토시스 또는 프로그래밍된 세포 사멸은 체내의 원치 않는 또는 손상된 세포를 제거하도록 디자인된 천연 세포 과정이다. 건강한 조직에서, 이 천연 과정의 발생을 조절하도록 함께 작동하는 전구-아폽토시스성 단백질과 항-아폽토시스성 단백질 사이에 잘 조절된 균형이 존재한다. 그러나, 항-아폽토시스성 단백질의 발현의 불균형은 결함이 있는 아폽토시스를 초래할 수 있다. 화학요법, 방사선요법 및 면역요법이 아폽토시스를 유도하는 것을 목적으로 한다는 점을 고려할 때, 이 현상은 결과적으로 화학요법, 방사선요법 또는 심지어 면역요법에 대한 암 세포의 내성을 동반하면서 종양발생을 유발할 수 있다. 전구-아폽토시스성 캐스케이드 활성화의 공통된 결과는 세포 내용물을 분해하는 한 부류의 시스테인 단백질분해효소들(캐스파제들)의 최종 활성화이다. 아폽토시스의 핵심 조절제는 아폽토시스의 억제제 단백질(IAP)이다(1,2). 현재까지, 이 단백질 패밀리의 8개 구성원들이 확인되었고, 이들 중 X-연관 IAP(XIAP)는 캐스파제에 직접 결합함으로써 아폽토시스를 방해하는 것으로 밝혀졌다. 구조적으로, XIAP는 3개의 바큘로바이러스 IAP 반복부(BIR) 도메인을 함유하고, 제3 BIR 도메인(BIR3)은 캐스파제-9에 강력히 결합하여 이를 억제하는 반면, 제2 BIR 도메인(BIR2), 및 BIR1과 BIR2 사이의 링커는 이펙터 캐스파제인 캐스파제-3 및 캐스파제-7을 강력히 억제하는 것으로 밝혀졌다(3). XIAP 이외에, 상기 패밀리의 2개의 다른 구성원들, 즉 세포 IAP1(cIAP1) 및 세포 IAP2(cIAP2)는 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 2(TRAF2)와 상호작용하는 것으로 확인되었고, 생성된 복합체는 보고에 의하면 캐스파제-8의 활성화를 길항함으로써, TNF 수용체 매개 아폽토시스를 억제한다(4-7). 캐스파제 활성화를 방해하고 아폽토시스를 억제하는 이들의 능력으로 인해, XIAP, cIAP1 및 cIAP2가 많은 종양 세포주들 및 인간 종양 조직들에서 과다발현되어, 항암 치료에 대한 좋지 않은 예후를 부여한다는 것은 놀랍지 않다(8-12). 이 관찰결과는 이 단백질들의 가능한 효과적인 억제제에 대한 열렬한 약물 찾기를 고취시켰다(13-17). 상기 언급된 바와 같이, 아폽토시스는 엄격히 조절된 과정이고, 정상 세포에서 천연 IAP 억제제인 캐스파제의 제2 미토콘드리아 유래의 활성화제(SMAC)가 확인되었다. SMAC는 전구-아폽토시스성 신호 후 세포질 내로 방출될 때 cIAP1/2 및 XIAP 둘 다에 강력히 결합함으로써, 이들의 항-아폽토시스 활성을 방해하는 미토콘드리아 단백질이다(18-20). 세포질 내로의 미토콘드리아 방출 후 단백질분해성 SMAC 활성화는 그와 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 상호작용을 매개하는 서열 Ala-Val-Pro-Ile(AVPI)의 N-말단 테트라펩타이드를 노출시킨다. 구체적으로, 이량체 SMAC는 XIAP의 BIR2 및 BIR3 도메인 둘 다에 결합함으로써, XIAP와 캐스파제-9 및 캐스파제-3/7 둘 다의 결합을 길항한다(21-23). 대조적으로, cIAP1 및 cIAP2에서, SMAC AVPI N-말단 펩타이드는 이들의 BIR3 도메인에만 강력히 결합한다.5 이를 전제로, SMAC AVPI 펩타이드를 모방하는 작용제는 XIAP 및/또는 cIAP1/2 과다발현에 의해 유도된 종양에서 아폽토시스를 회복시키는 잠재적 신규 치료제로서 사용될 수 있다(24-45). cIAP1 또는 cIAP1/2에 대한 선택성을 가진 화합물들에 대한 소수의 예외가 존재하지만(30), 현재까지 보고된 대다수의 SMAC 모방체들은 이들이 XIAP, cIAP1 및 cIAP2를 강력히 억제한다는(23-26,28,30-43) 것을 의미하는 범-IAP 길항제이다. 현재까지, 여러 범-IAP 억제제들이 세포 및 동물 모델에서 단일 작용제로서 작동하는 것으로 밝혀졌고(6,19,26,36), 몇몇(7,20,27,37)은 임상 시험으로 진행되었다(4,24,26,27,42). 그러나, 기작 면에서, AVPI 모방체는 세포주, 및 cIAP1 또는 cIAP2에 비해 XIAP에 대한 소정의 작용제의 상대적 친화성에 따라 꽤 상이하게 작용하고, 패밀리의 모든 구성원들에 비해 한 구성원을 길항하는 것의 이점은 현재까지 풀리지 않은 문제로 남아있다(30,46). 중간 정도의 선택성을 가진 XIAP BIR2 도메인 길항제(47)를 제외하고, XIAP만을 표적화하는 강력한 선택적 작용제는 보고되지 않았다. 본 발명자들의 최근 연구에서, 본 발명자들은 열역학 기반 스크리닝 접근법을 이용하여 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인의 표면에 있는 작은 변경을 잠재적으로 표적화하여 이러한 작용제를 달성할 수 있다는 것을 보고하였다(48). 여기서, 본 발명자들은 XIAP의 BIR3 도메인을 가역적으로 또는 공유적으로 표적화하는 혁신적인 작용제로 이어지는 상세한 열역학 기반 구조-활성 관계 연구를 보고한다. 먼저, 본 발명자들은 결합 엔탈피 및 엔트로피의 조심스러운 고려가 강력한 범-활성 또는 선택적 화합물을 유도하는 데 이용될 수 있다는 것을 입증하였다. 추가로, 본 발명자들은 선택적 공유 XIAP 길항제가 XIAP의 표면에 있는 특유의 Lys 잔기를 조심스럽게 표적화함으로써 수득될 수 있다는 것을 입증하였다. 따라서, 보고된 작용제는 임상 표적으로서 cIAP1/2에 비해 XIAP의 상대적 잠재력을 해독하는 데 도움을 줄뿐만 아니라, 결합 부위 Lys 잔기를 표적화하는 공유 억제제를 디자인하는 길을 열 것이다. 마지막으로, 본 발명자들의 연구는 결합의 열역학 파라미터의 측정을 이용하여, 성공적으로 구조-활성 관계를 분석할 수 있고 길고 종종 예측불가능한 선도물질 도출(hit-to-lead) 최적화 과정을 안내하는 일반적인 길을 제공할 수 있다는 것을 입증하였다.
신규 IAP 길항제의 열역학 기반 디자인. 매우 최근에, 본 발명자들은 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2를 표적화하는 신규 결합 모티프를 확인하는 것을 목적으로 하는 집중 조합 라이브러리의 신규 엔탈피 기반 스크리닝 전략에 대해 보고하였다(48). 그 연구에서, X가 BIR3에 있는 SMAC 결합 포켓의 P2-P3-P4 위치를 점유하는 46개의 천연 아미노산 및 비천연 아미노산을 나타내는 구조 Ala-XXX(도 7a)의 약 100,000개의 화합물들의 테트라펩타이드 라이브러리는 서열 Ala-pTyr-Pro-(4F)Phe-NH2 또는 N-Me-Ala-(p-포스포노메틸)Phe-Pro-Phe-NH2의 XIAP BIR3에 대한 신규 컨센서스 모티프를 보여주었다(화합물 1, 도 7g). 그러나, 이 작용제는 기준 펩타이드에 대한 -7.8 kcal/mol의 결합 엔탈피(도 7a 내지 7c; 표 1) 또는 다른 범-IAP 억제제, 예컨대, LCL161(도 7d 내지 7f, ΔH = -5.2 kcal/mol), AT-406 또는 GDC-0156(ΔH = 각각 -6.5 kcal/mol 및 -5.2 kcal/mol; 도 13)에 대한 결합 엔탈피에 비해 XIAP BIR3에 대한 -12.2 kcal/mol의 현저히 높은 결합 엔탈피(ΔH)(도 7g 내지 7i)를 제공하였지만(26), cIAP1/2에 비해 XIAP의 BIR3 도메인을 억제하는 데 있어서 그다지 크지 않지만 고무적인 선택성을 나타내었다(도 7i)(48). 따라서, 본 발명자들의 연구 가설은 소정의 표적에 대한 결합의 가장 큰 ΔH를 나타내는 리간드의 선택이 가장 큰 선택성도 나타낼 것이라는 것이었다(49). 따라서, 본 발명자들은 확인된 신규 컨센서스 모티프를 기반으로 일반 서열 NMe-Ala-P2-Pro-Phe-NH2의 테트라펩타이드의 P2 위치에서 다양한 포스포노메틸 또는 포스페이트 생체등배전자체들을 반복적으로 합성하고 시험함으로써 신규 XIAP BIR3 표적화 작용제를 유도하고자 하였다(표 1). XIAP의 BIR3 도메인에의 결합의 엔탈피로 작용제들의 순위를 매기는 것은 P2에서 형식 음전하를 가진 화합물, 예컨대, 4-설폰-Phe(화합물 2, 표 1)이 XIAP의 BIR3 도메인에의 결합에 대한 가장 큰 -ΔH를 나타내고, 본 발명자들의 핵심 가설과 일치하게, 이 작용제들이 화합물 1의 경우 XIAP 및 cIAP1에 대한 각각 35 nM 및 197.6 nM의 IC50 값(도 7i), 및 화합물 2의 경우 XIAP 및 cIAP1에 대한 각각 38.3 nM 및 143.5 nM의 IC50 값(표 1)으로 cIAP1에 비해 특히 XIAP에 대한 가장 큰 선택성도 나타낸다는 것을 보여주었다. 본 발명자들이 최근에 기술한 바와 같이(48), 보고된 IC50 값은 해리 증강 란타나이드 형광 면역어세이(DELFIA) 대체 어세이 플랫폼에서 바이오티닐화된 AVPI 펩타이드로부터 소정의 표적의 결합을 대체하는 작용제의 능력을 표시한다. 효능 및 선택성이 P4 위치의 변경에 의해서도 달성될 수 있는지를 더 평가하기 위해, 본 발명자들은 P3/P4가 Pro-Phe 생체등배전자체를 표시하는 일반 서열 NMe-Ala-Val-P3/P4를 가진 다수의 화합물들을 디자인하고 합성하였고 엔탈피 스크리닝 접근법을 이용하여 XIAP의 BIR3 도메인에 대해 시험하였다(표 1, 도 11a 및 11b). 본 발명자들은 합성되고 시험된 32개의 화합물들 중에서 > 4 kcal/mol의 결합 ΔH를 나타낸 화합물을 선택하였다. 그러나, 선택된 작용제가 나중에 전체 등온 적정 열량측정법(ITC) 측정 및 DELFIA 대체 어세이에서 시험되었을 때, 본 발명자들은 ΔH 값과 해리 상수(Kd) 사이의 약한 상관관계를 발견하였는데, 이것은 각각의 작용제가 XIAP의 BIR3 도메인에의 결합에의 상이한 엔트로피 기여를 나타내었다는 것을 시사한다. 따라서, P2 및 P3/P4 원소들의 소정의 조합이 더 강력하고/하거나 더 선택적인 화합물을 생성할 수 있는지를 예측하기 위한 시도로, 본 발명자들은 기준 분자, 즉 NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2에 대하여 XIAP의 BIR3과의 결합에의 각각의 원소의 엔탈피 및 엔트로피 기여를 계산하였다. 본질적으로, NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2의 결합의 열역학을 고려하여(도 7b), 실험 값으로부터 차이 δΔH 및 δ(-TΔS) 값을 계산하였고 NMe-Ala-P2-Pro-Phe-NH2 화합물의 각각의 P2 원소(표 1) 및 NMe-Ala-Val-P3/P4 작용제의 각각의 P3/P4 원소(표 2)에 배정하였다. 본 발명자들은 각각의 작용제에 대한 δΔH 대 δ(-TΔS)의 열역학 크레이그 도표를 이용하여 데이터를 보고하는 것이 유용하다는 것을 발견하였다(도 8a). 이 도표에서, 대각선에 가까운 화합물은 XIAP BIR3에 대하여 기준 분자 NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2와 유사한 ΔG 값(따라서, 유사한 해리 상수)을 가질 것인 반면, 이 대각선에 평행한 파선에 있는 리간드는 기준 화합물보다 대략 4배 더 크거나(덜 강력함, 위쪽 선) 약 6배 더 작은(더 강력함, 아래쪽 선) 해리 상수를 가질 것이다(도 8a). 추가로, 본 발명자들의 이전 가설에 근거할 때, 결합의 더 큰 ΔH를 가진 화합물은 cIAP1 또는 cIAP2에 비해 XIAP BIR3에 대한 더 높은 선택성도 가질 수 있다. 따라서, 이 열역학 크레이그 도표의 유용성을 입증하기 위해, 본 발명자들은 XIAP의 BIR3 도메인에 대한 가장 큰 효능 또는 가장 큰 선택성을 부여할 수 있을 것으로 예측한 원소들의 적절한 조합을 선택하였다(도 8b). 따라서, 가장 큰 엔탈피와 너무 많은 효능 손실의 부재가 가장 잘 절충된 화합물들인 화합물 2(δΔH = -0.5 kcal/mol, δ(-TΔS) = 0 kcal/mol)와 화합물 19(δΔH = 0.3 kcal/mol, δ(-TΔS) = 0.2 kcal/mol)의 병합은 상기 두 화합물들로부터 유도된 예측된 가산 값에 현저히 가까운 -8.4 kcal/mol의 ΔH 값 및 0.1 kcal/mol의 -TΔS 값을 나타내는 화합물 22를 생성하였다(표 2, 도 8b 내지 8d). 마찬가지로, 가장 큰 결합 자유 에너지 ΔG를 가진 화합물들, 즉 화합물 14(δΔH = 1.4 kcal/mol, δ(-TΔS) = -2.3 kcal/mol)와 화합물 17(δΔH = 1.7 kcal/mol, δ(-TΔS) = -2.4 kcal/mol)의 병합은 상기 두 화합물들로부터 유도된 가산 값에 다시 현저히 가까운 -5.1 kcal/mol의 ΔH 값 및 -4.5 kcal/mol의 -TΔS 값을 가진 작용제 화합물 31을 생성하였다(표 2, 도 8b 내지 8d). 표 1 및 표 2에 보고된 작용제들의 체계적 병합은 열역학 크레이그 도표의 현저한 예측 능력을 보여주었다(도 8b 및 8c). 이 연구들로부터, 화합물 31은 가장 강력하였으나, 아마도 XIAP에 대한 보다 더 작은 결합 ΔH 때문에 특별히 선택적이지는 않은 반면, 화합물 22는 이 표적에 대한 그의 가장 큰 엔탈피 때문에 XIAP BIR3에 대해 가장 선택적일 것으로 예측되었다. 이 예측과 일치하여, 화합물 31은 각각 37.1 nM, 4.5 nM, 15 nM의 IC50 값으로 XIAP, cIAP1 및 cIAP2에 대한 DELFIA 어세이에서 SMAC 펩타이드를 대체하는 데 있어서 매우 강력하였다(도 8e, 표 3). 반면, 예측된 바와 같이, 화합물 22는 XIAP, 및 cIAP1 및 cIAP2에 대한 각각 대략 190.7 nM 및 >1000 nM의 IC50 값으로 XIAP 선택적이었다(도8e, 표 3).
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BIR3 도메인 잔기 Lys311을 표적화하는 강력한 선택적 공유 XIAP 길항제. 열역학 크레이그 도표의 이용이 신규 범-IAP(화합물 31) 및 중간 정도의 선택성을 가진 XIAP BIR3 작용제(화합물 22)를 유도하는 데 있어서 도움이 되지만, 본 발명자들은 가능하게는 XIAP, cIAP1 및 cIAP2 단백질들 사이의 차별적 특징으로서 XIAP의 잔기 Lys311을 확인시켜준, 본 발명자들의 도킹 연구(도 7a 내지 7i) 및 XIAP, cIAP1 및 cIAP2 사이의 서열 정렬에 의해 입증된 단일 점 돌연변이 분석을 이용하여 이 선택성에 대한 근거를 더 조사하였다. cIAP1 및 cIAP2에서, 이 위치는 글루탐산에 의해 점유되는 반면(48), 대다수의 다른 SMAC 결합 부위 잔기들은 상기 3종의 단백질들 사이에 보존된다. Lys311이 XIAP에 대한 본 발명자들의 작용제의 선택성에 관여할 가능성은 화합물의 성질에 의해서도 암시되고, 이때 작용제는 중성 화합물에 비해 가장 큰 결합 엔탈피 및 가장 큰 선택성을 나타내는 형식 음전하를 제시하는데, 이것은 가능한 염 가교 형성을 시사한다. 따라서, 본 발명자들의 대다수의 선택적 리간드들이 Lys311의 바로 맞은편에 병치될 가능성이 높다는 점을 고려하여, 본 발명자들은 이 잔기와 공유적으로 및 특이적으로 반응할 수 있는 친전자체를 함유하는 신규 P2 유도체를 유도하고자 하였다. 다양한 가능한 친전자체들 중에서(표 4), P2에서 L-디아미노프로피온산(L-Dap; 도 9a)의 측쇄에 배치된 설포닐 플루오라이드의 도입은 다른 하위구조의 자세를 변경시키지 않으면서 Lys311과 반응할 친전자체를 적당한 거리를 두고 병렬로 배치시킨다. 실제로, XIAP의 BIR3과 작용제 NMe-Ala-pSFB-Dap-Pro-Phe-NH2(화합물 32) 사이의 복합체의 SDS 겔 전기영동 및 질량 분광측정법 둘 다를 이용할 때 명확히 인식될 수 있는 바와 같이, 본 발명자들은 이 작용제가 XIAP의 BIR3과 공유 부가물을 효율적으로 형성한다는 것을 발견하였는데, 이때 pSFB-Dap는 P2에서 아미드 결합을 통해 L-Dap(L-디아미노프로피온산)의 측쇄 아미노 기에 커플링된 p-설포닐 플루오라이드 벤조산을 표시한다. cIAP1 및 cIAP2에 대한 각각 181 nM 및 304 nM의 IC50 값과 대조적으로, XIAP BIR3에 대한 이 화합물의 IC50 값은 11.3 nM이었다(도 9d, 표 4). 이 결과는 본 발명자들이 XIAP BIR3에만 존재하는 Lys311을 선택적으로 표적화할 수 있는 화합물을 디자인할 수 있다는 본 발명자들의 가설을 확인시켜주었다. 따라서, 이 공유 P2 치환기와 상기 확인된 P3/P4(또는 원칙적으로 임의의 이전에 확인된 P3/P4 치환기, 예컨대, 임상 후보 GDC-0152 또는 LCL161에 존재하는 P3/P4 치환기)의 적절한 조합은 강력한 선택적 XIAP 길항제를 유발할 수 있었다. 그러므로, 표 4에 나열된 바와 같이 여러 작용제들을 제조하였다. 이 작용제들 중에서 화합물 34(P3/P4에서 2-(3-플루오로벤질)-6-(피롤리딘-2-일)피라진을 가짐; 도 9e)는 XIAP BIR3에 대한 16.6 nM의 현저한 IC50 값을 나타내었고, cIAP1 및 cIAP2 단백질의 경우 > 200 nM의 IC50 값으로 이들 두 단백질들의 그다지 대단하지 않은 억제를 나타내었다(도 9h). SDS 겔 전기영동 및 질량 분광측정법 데이터는 이 작용제와 XIAP BIR3의 공유 상호작용(도 9f 및 9g)을 확인시켜주었으나, 이 작용제와 cIAP1 또는 cIAP2의 공유 상호작용을 확인시켜주지는 않았다(도 9j). 본 발명자들은 XIAP BIR3을 Lys311에서 Glu으로 돌연변이시켰을 뿐만 아니라(XIAP BIR3 K311E), 근처 Lys322도 Ala으로 돌연변이시킴으로써(XIAP BIR3 K322A), 공유 상호작용이 Lys311에 특이적인지를 더 확인하였다. SDS 겔 전기영동 데이터는 표적 단백질이 Lys311을 가질 때에만 공유 상호작용이 존재한다는 것을 확인시켜주었다(도 9i). 나아가, XIAP의 BIR3에서 글루탐산으로 Lys311을 돌연변이시키는 것은 화합물 34에 대한 DELFIA 대체 어세이에서 친화성의 하락도 초래하였는데(작용제가 Lys311Glu 돌연변이체에 대해 시험되었을 때 IC50 값은 야생형 BIR3의 사용 시 16.6 nM에서 > 1 μM까지 떨어진 반면, 억제는 Ala을 사용한 Lys322의 돌연변이에 의해 영향을 받지 않음, IC50 = 19.7 nM; 도 9k), 이것은 공유 화합물에 대한 표적으로서 XIAP BIR3 Lys311을 암시하는 본 발명자들의 SDS 겔 데이터를 더 명확히 입증한다.
Figure pct00304
신규 범-IAP 작용제 및 XIAP-BIR3 공유 작용제는 둘 다 LCL161 내성 세포주에 대해 효과적이고 세포주를 화학요법에 민감하게 만든다. 확인된 화합물의 세포 활성을 더 특징규명하기 위해, 본 발명자들은 LCL161 내성 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 세포주 MOLT-4에 대해 이들을 시험하였다. 세포 생존율 어세이는 LCL161이 cIAP1 및 cIAP2 둘 다의 유의미한 분해를 야기함에도 불구하고 이 세포주에 대해 특별히 활성을 갖지 않는다는 것을 확인시켜주었다. 대조적으로, 범-IAP 화합물 31 및 XIAP BIR3 공유 화합물 34(도 10a) 둘 다가 한 자릿수 마이크로몰 범위 내의 IC50 값으로 동등하게 효과적이었다. 흥미롭게도, 이 세포주에서 화합물 31은 그의 범-IAP 억제 활성에 의해 예상된 바와 같이 LCL161처럼 cIAP1 및 cIAP2 분해를 유도할 수 있었지만, 화합물 34(및 이의 불활성 부분입체이성질체 화합물 34*)는 이 단백질들의 분해를 유도하는 데 있어서 덜 효과적이었는데(도 10b), 이것은 이들 다른 2개의 IAP들에 비해 XIAP BIR3에 대한 그의 증가된 활성과 일치한다. 이 데이터를 더 확증하기 위해, 본 발명자들은 임상 시험에서 다발성 골수종에 대한 LCL161의 임상 적용을 고려하여 일군의 다발성 골수종(MM) 세포주들에 대해 본 발명자들의 작용제의 활성을 LCL161과 나란히 비교하였다. 시험된 6개의 MM 세포주들 중에서 2개의 세포주들은 LCL161 민감성을 갖는 것으로 공지되어 있는 반면(즉, H929 및 L363), 나머지 4개의 세포주들은 LCL161 내성을 갖는 것으로 공지되어 있다(즉, MM1S, RPMI 8226, LP1 및 U266). 일치하여, 본 발명자들은 LCL161이 특히 2개의 민감성 세포주들에서 활성을 가진다는 것을 발견하였고; 마찬가지로, 화합물 31 및 화합물 34 둘 다가 이 LCL161 민감성 MM 세포주들에서 거의 동등한 효능을 가졌다(도 10c). 그러나, MOLT-4를 사용하여 수득한 데이터와 일치하여, 화합물 31 및 34는 LCL161 내성 MM 세포주 RPMI 8226, LP1 및 U266에 대해 동등하게 효과적인 반면(그러나, 활성이 보다 더 낮은 그의 거울상이성질체 34*는 그러하지 않았음), 화합물 34만이 세포주 MM1S에 대해 효과적이었다(도 10c). 마지막으로, 본 발명자들의 작용제가 화학내성 세포주에서 암 세포 민감성을 회복시킬 수 있는지를 평가하기 위해, 본 발명자들은 다양한 췌장암 세포주들에서 젬시타빈과 함께 LCL161, 화합물 31 및 화합물 34를 시험하였다(도 10e). 단일 작용제로서의 젬시타빈의 효능을 고려할 때, SMAC 모방체의 효과는 젬시타빈에 가장 민감한 세포주(XIAP만을 발현하는 MIA PaCa-2; 도 10d)에서 가장 잘 가산적이다(도 10e). 그러나, 덜 민감한 세포주, 예컨대, BxPC3, 및 젬시타빈에 가장 큰 정도로 내성을 나타내는 세포주 PANC-1(둘 다 XIAP, cIAP1 및 cIAP2를 발현함; 도 10d)의 경우, LCL161 및 더 큰 정도로 화합물 31은 둘 다 젬시타빈에 의한 성장 억제를 유의미하게 회복시킬 수 있었다(도 10e). LCL161에 비해 본 발명자들의 작용제의 활성이 XIAP의 BIR2 도메인의 억제에 기인할 수 있다는 것을 배제하기 위해, BIR2 도메인을 발현시켰고 DELFIA 어세이를 더 개발하였고, 화합물을 시험하였다. 요약 표 5에 보고된 데이터는 본 발명자들의 작용제가 LCL161처럼 (마이크로몰 범위 내에서) 이 도메인에 대한 그다지 크지 않은 친화성을 나타낸다는 것을 시사하였다.
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약물 발견의 영역에서, 효과적인 치료제의 디자인은 선도물질 도출 최적화 과정으로서 공지된 긴 정교한 반복적 과정에 종종 의존한다. 이러한 과정에서, 효능을 증가시키고 대다수의 경우 소정의 표적에 대한 선택성도 증가시키기 위한 시도로 히트 화합물의 화학 구조를 반복적으로 변형시킨다. 일부 환경에서, 범-활성 화합물(즉, 소정의 단백질 부류의 여러 구성원들을 동시에 억제하는 작용제)이 최대 효능을 달성하는 데 바람직하거나 필요하다. 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 표적화하는 데 있어서, 이 연구는 통상적으로 기준 화합물을 대체하는 신규 화합물의 능력을 측정할 수 있는 생화학적 어세이를 이용한 시험 작용제의 효능 평가에 주로 의존한다. 따라서, 통상적으로 시험 작용제의 IC50 값을 측정함으로써 효능의 반복적 최적화를 따를 수 있고, 데이터는 해석되고 합성 및 시험의 새로운 반복을 안내하는 데 사용된다. 이 접근법은 가설을 공식화하는 데 사용될 수 있는, 시험 작용제와 표적(들) 사이의 복합체의 구조 데이터에 의해 뒷받침될 때 가장 적합하다. 최근에, 생물리학적 접근법의 이용은 먼저 단편 기반 약물 발견에서 초기 단편 히트를 발견하고 마지막으로 소수의 최적화된 작용제들을 검증하기 위한 스크리닝 수단으로서, 특히 PPI 길항제의 디자인을 위한 선도물질 도출 최적화 과정의 양 말단에서 도입되었다. 전통적으로, 상기 최적화 과정 동안 생화학적 IC50 측정은 작용제의 순위를 매기는 더 신속하고 비용 효과적인 수단을 제공하기 때문에 통상적으로 선호된다. 그러나, 본 발명자들은 다수의 동속 작용제들(49)에 대한, 또는 조합 라이브러리(48)에서 결합 엔탈피의 신속한 측정이 꽤 효율적으로 달성될 수 있다는 것을 최근에 보고하였다. 본 발명자들의 연구 가설은 가장 큰 결합 엔탈피를 나타내는 리간드가 소정의 표적에 대한 더 큰 효능뿐만 아니라 더 큰 선택성도 나타낼 것이라는 것이었다(48). 그러나, 본 발명자들은 예측불가능한 엔탈피/엔트로피 보상 기작이 소정의 분자의 결합 친화성을 결정하는 데 있어서 주된 역할을 하기 때문에, 이 가설이 특히 효능에 대해서는 부분적으로만 정확하다는 것을 발견하였다(50). 이 연구에서, 본 발명자들은 현재까지 발견된 대다수의 공지된 억제제들이 통상적으로 이 단백질 패밀리의 두 다른 구성원들, 즉 cIAP1 및 cIAP2에 대해 더 큰 효능을 가진다는 것을 고려하여 XIAP의 BIR3 도메인을 표적화하였다(51). 위치 P1 및 P3에서 각각 Ala 및 Pro 잔기(또는 모방체)를 변함없이 요구하는 반면, P2 및 P4에서 각각 지방족 및 방향족 잔기를 선호하는, 이 테트라펩타이드 모방체의 결합 성질은 잘 확립되어 있다(도 7a). 최근에, 본 발명자들은 놀랍게도 위치 P2가 포스포-티로신 잔기에 의해 점유될 수 있는 XIAP의 BIR3 도메인에 대한 엔탈피 스크리닝 캠페인의 이용이 XIAP BIR3에 대한 큰 결합 엔탈피를 가진 분자라는 결과로 이어진다는 발견하였다(48). 마찬가지로, AVPF 내의 P2 발린 잔기를 가수분해불가능한 4-포스포노메틸-Phe으로 대체하는 것은 증가된 결합 -ΔH를 가진 작용제(화합물 1)를 생성함으로써(도 7g 및 7h), 생화학적 대체 어세이에서 cIAP1/2에 비해 XIAP BIR3에 대한 상대적으로 더 큰 선택성을 갖게 만들었다(XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 각각 IC50 값 35 nM, 198 nM 및 364 nM; 표 1). 열역학 기반 구조-활성 관계(SAR) 연구를 이용하여 이 초기 작용제를 더 큰 강력한 선택적 화합물, 및/또는 더 강력한 범-활성 화합물로 최적화할 수 있는지를 평가하기 위해, 본 발명자들은 P2 위치에서 4-포스포노메틸-Phe의 생체등배전자체에 의한 다양한 치환, 및 P3/P4에서 피롤리딘-방향족 모이어티의 생체등배전자체에 의한 다양한 치환을 체계적으로 조사하였다(표 1, 도 11a 및 11b). 구체적으로, P2 및 P3/P4 원소의 소정의 조합이 더 강력하고/하거나 더 선택적인 화합물을 생성할 수 있는지를 예측하기 위한 시도로, 본 발명자들은 기준 분자, 즉 NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2에 대하여 XIAP의 BIR3 도메인과의 결합에의 각각의 P2 및 P3/P4 원소의 엔탈피 및 엔트로피 기여를 표로 작성하기로 결정하였다. 따라서, 차이 δΔH 및 δ(-TΔS) 값을 실험 ITC 곡선으로부터 표로 작성하였고 NMe-Ala-P2-Pro-Phe-NH2 화합물에서 각각의 P2 원소에 배정하였고 NMe-Ala-Val-P3/P4 작용제에서 각각의 P3/P4 원소에 배정하였다(표 1). 각각의 작용제에 대한 δΔH 대 δ(-TΔS)의 열역학 크레이그 도표를 이용한 이 값들의 보고(도 8a)는 각각의 원소에 대한 엔트로피-엔탈피 보상 현상의 가시화를 제공하였다. 실제로, 이 도표에서, 대각선 근처에 있거나 대각선에 있는 화합물은 ΔH 및 -TΔS 값과 관계 없이 기준 분자와 유사한 결합 ΔG(따라서, 유사한 해리 상수)를 가질 것이다. 예를 들면, P2에서 4-포스포노메틸-Phe 잔기(화합물 1, 표 1, 도 7g)는 수반된 엔트로피 손실에 의해 전체적으로 보상된 더 큰 결합 ΔH에도 불구하고 NMe-AVPF-NH2와 거의 동등한 효능을 가진다(표 1, 도 8a). 그러나, 개별 치환기의 엔트로피/엔탈피 보상을 변경시키는 것이 매우 어렵지만(50), 본 발명자들은 결합에의 그들의 개별 엔트로피 및 엔탈피 기여를 근거로 조합된 P2 및 P3/P4 원소들의 열역학 프로파일을 예측할 수 있는지를 검증하고자 하였다. 본 발명자들은 열역학 파라미터의 단순한 가산이 P2 및 P3/P4 원소의 다양한 조합을 함유하는 작용제에서 예측된 열역학 값(ΔH예측 및 -TΔS예측)과 실험적 열역학 값 사이의 현저히 가까운 일치를 야기하였다는 것을 발견하였다(도 8c, 표 2). 사실상, 본 발명자들은 단순한 관계식 ΔX예측 = ΔX기준 + δ(ΔX) P2 + δ(ΔX) P3/P4 을 이용하여 ΔH예측, -TΔS예측 및 ΔG예측를 예측할 수 있었는데, 상기 식에서 ΔX기준는 기준 작용제 N-Me-AVPF-NH2의 열역학 파라미터(ΔH = -7.8 kcal/mol, 및 -TΔS = -1 kcal/mol)이고, δ(ΔX) 값은 각각의 P2 및 P3/P4 원소에 대해 표 1에 기재된 바와 같이 계산된다. 예를 들면, 화합물 2의 P2 원소와 화합물 19의 P3/P4의 병합은 화합물 22(ΔH예측 = -8 kcal/mol, ΔH실험 = -8.8; -TΔS예측 = -0.8, -TΔS실험 = 0.1 kcal/mol)를 생성한 반면, 화합물 14 P2와 화합물 17 P3/P4의 병합은 화합물 31(ΔH예측 = -4.7 kcal/mol, ΔH실험 = -5.1; -TΔS예측 = -5.7, -TΔS실험 = -4.5 kcal/mol)을 생성하였다(도 8b). 조합된 분자들 및 이들 각각의 예측된 열역학 값 및 실험적 열역학 값의 완전한 목록은 표 2에 보고되어 있는 반면, 상관관계를 보여주는 도표는 도 8c에 보고되어 있다. 본 발명자들은 DELFIA 대체 어세이를 이용함으로써 측정된 열역학 Kd 값과 IC50 값 사이에 매우 우수한 상관관계도 발견하였다(표 3). 나아가, 이 작용제들의 선택성을 평가하기 위해, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 IC50 값도 측정하였다(표 3). 이 연구들로부터, 본 발명자들은 다양한 치환기들의 열역학 파라미터에서 거의 가산적 거동이 관찰될 수 있고 열역학 크레이그 도표가 결합의 예측된 원하는 열역학을 가진 치환기들의 적합한 조합을 선택하는 데 유용할 수 있다는 결론을 내렸다. 예를 들면, 가장 큰 결합 엔탈피를 부여할 수 있는 작용제의 선택은, 비록 작용제가 가장 큰 효능을 갖지 않을지라도 가장 큰 선택성을 갖게 만드는(표 3), XIAP BIR3에의 결합의 가장 큰 ΔH(ΔH = -14 kcal/mol; 도 8a, 표 2)를 가진 작용제인 화합물 28로 예시된 바와 같이 가장 큰 선택성과도 상관관계를 가졌다. 마찬가지로, 화합물 31은 상대적으로 더 작은 결합 엔탈피(ΔH = -5.1 kcal/mol; 도 8a, 표 2)를 나타내었기 때문에 덜 선택적일 것으로 예측되었지만, 실제로 실험적으로 관찰된 바와 같이(표 3), 가장 강력한 작용제들 중 하나였다. 이 연구들은 히트 분자의 다양한 치환기들에서 엔트로피 및 엔탈피 기여를 세밀히 조사하는 것을 목적으로 하는 열역학 측정이 선도물질 도출 최적화 과정 동안 가장 원하는 결합 프로파일을 가진 화합물을 선택하는 데 매우 효과적일 수 있다는 것을 명확히 암시하였다. 상기 접근법이 화합물 31과 같은 강력한 범-활성 화합물을 확인하는 데 매우 성공적이었지만, 주로 잘 공지된 문제인 엔탈피/엔트로피 보상 때문에 상대적으로 중간 정도의 선택성 조차도 종종 효능의 희생으로 달성되었다.
그러므로, 그 다음 본 발명자들은 관찰된 부분적 선택성을 이론적으로 설명하고 더 강력한 선택적 작용제를 디자인하고자 분자 모델링 연구를 수행하였다. 본 발명자들이 본 발명자들의 가장 최근 연구에서 인식한 바와 같이, P2 pTyr 유도체의 선택성의 합리적 원인이 되는 잔기는 Lys311이었고, 이 잔기는 cIAP1 및 cIAP2 둘 다에서 실제로 Glu 잔기이다. 최근에, 기존 리간드에 적절하게 배치된 친전자체의 도입에 의한 단백질의 활성 부위 내의 Lys 잔기의 공유 표적화를 성공적으로 입증한 몇몇 보고들이 등장하였다(52). 이 예는 활성 부위 촉매작용 및 비-촉매작용 Lys 잔기의 표적화(53,54) 뿐만 아니라, 아마도 가장 흥미롭게는, 공유 Mcl-1 억제제(55) 및 MDM2/P53 상호작용의 공유 억제제(56)의 최근 예에서와 같이 단백질-단백질 계면에서의 표면 노출된 Lys 잔기의 표적화도 포함한다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명자들의 작용제가 Lys311을 표적화할 수 있다는 본 발명자들의 관찰결과를 근거로 다양한 P2 위치들에서 설포닐 플루오라이드를 도입하였고(표 4), XIAP BIR3과 안정한 공유 결합을 형성하는 이 생성된 작용제의 능력을 다양한 수단들로 평가하였다. 본 발명자들은 분자 모델링을 이용하여, p-설포닐 플루오라이드-벤조산과 P2 디아미노프로피온산(Dap)의 측쇄의 커플링이 친전자체를 Lys311과 병치할 것이고 공유 결합을 형성할 수 있을 것이라고 예측할 수 있었다(도 9a). 흥미롭게도, 작용제 32(P2 p-설포닐-벤조산 Dap; P3/P4, Pro-Phe-NH2)는 SDS 겔 전기영동 및 질량 분광측정에 의해 검출될 때 XIAP BIR3과 안정한 공유 결합을 형성하였다(도 9b 및 9c). DELFIA 대체 어세이 패널에서, 화합물 32는 cIAP1 및 cIAP2에 비해 XIAP BIR3에 대해 유의미하게 더 큰 효능을 나타내었다(표 4, 도 9d). 공유 결합은설포닐 플루오라이드를 파라 위치에서 메타 위치로 바꿈으로써 불완전한 반응을 야기하고 활성을 감소시켰을 때 꽤 선택적이었다(표 4, 도 14). 다음으로, 본 발명자들은 화합물 22의 P3/P4 원소를 화합물 32에 도입하여 화합물 34를 수득함으로써(도 9e), 선택성을 보존하고(표 4) 분자의 tPSA를 감소시켰다(화합물 32 및 화합물 34에 대한 tPSA 값 각각 197 Å 및 140 Å). 본 발명자들은 피롤리디닐 모이어티에서 상이한 키랄성을 가진, 이 작용제의 2개의 부분입체이성질체들을 분리할 수 있었다. SDS 겔을 사용하여 XIAP BIR3에 대한 이 두 작용제들, 즉 화합물 34 및 34*를 시험함으로써, 하나의 작용제, 즉 화합물 34만이 상기 단백질과 공유 부가물을 형성하였고 그의 부분입체이성질체 화합물 34*는 그러하지 못하였다는 것을 명확히 보여주었다(도 9f). 더욱이, Lys311을 이 공유 작용제들에 의해 표적화된 잔기로서 더 확립하기 위해, 본 발명자들은 Lys311 또는 근처 Lys322(도 9a 내지 9k)가 각각 Glu 및 Ala으로 돌연변이되어 있는 단일 돌연변이체 단백질을 생성하였다. 화합물 34의 부재 및 존재 하에서 이 단백질들을 사용한 SDS 겔 전기영동은 Lys311을 보존한 야생형 BIR3 및 Lys322Ala 돌연변이체를 사용한 경우에만 실제로 공유 부가물을 보여준 반면, Lys311Glu 돌연변이체를 사용한 경우에는 공유 부가물이 관찰되지 않았다(도 9i). 마지막으로, 유사한 SDS 겔 전기영동 실험에서, 본 발명자들은 공유 부가물 형성이 화합물 34와 XIAP BIR3 사이에만 일어나고 cIAP1 또는 cIAP2의 BIR3 도메인을 사용한 경우에는 일어나지 않는다는 것도 인지하였다(도 9j). 일군의 BIR3 도메인에 대한 화합물 34의 IC50 값은 실제로 이 분자가 cIAP1 및 cIAP2에 비해 BIR3 XIAP에 대해 매우 강력하고 선택적이라는 것을 보여주었다(도 9h, 표 4). 따라서, XIAP의 BIR3에서 글루탐산을 사용한 Lys311의 돌연변이는 화합물 34에 대한 친화성의 하락을 초래한 반면, Lys322의 돌연변이는 활성에 영향을 미치지 않는다(도 9k). 그러므로, 열역학 기반 접근법은 두 부류의 가능한 신규 길항제들을 확인하였다: 신규 범-IAP 억제제인 화합물 31, 및 공유 XIAP BIR3 억제제인 화합물 34. 그 중에서도 특히 예측된 바와 같이, 화합물 31의 활성은 Lys311 또는 Lys322의 돌연변이에 의해 영향을 받지 않았다(도 12). 아마도, 공유 작용제의 또 다른 장점은 상대적으로 큰 tPSA(197 Å2)를 가진 화합물 1과 같은 하전된 가역적 작용제와 달리, 친전자체에 의한 하전된 모이어티의 교체가, 예를 들면, 화합물 34(tPSA = 140 Å2)에서와 같이 극성 표면적을 감소시켜, 추정컨대 세포 투과성을 증가시켰다는 점이다(57). 마지막으로, 화합물 31 및 LCL161은 둘 다 91 Å2의 유사한 tPSA 값을 가진다.
현재, 이 표적들에 대한 가장 진보된 작용제는 본 발명자들의 DELFIA 어세이에서 기준 AVPI 펩타이드를 대체하는 데 있어서 XIAP, cIAP1 및 cIAP2의 BIR3 도메인에 대한 각각 52.7, 10.4 및 12.9 nM의 IC50 값을 제공하는 노바티스 임상 후보 LCL161이다. 상기 작용제는 다발성 골수종 및 췌장암을 포함하는 다양한 적응증들에 대해 현재 임상 시험되고 있다. 다발성 골수종에서의 이 작용제의 활성은 완전히 이해되어 있지 않으나, XIAP 억제를 통해 암 세포를 아폽토시스에 민감하게 만들기보다는 오히려 cIAP1/2 억제의 결과로서 면역 반응을 활성화시키는 그의 능력에 주로 기인하는 것으로 의심된다(10,58). LCL161은 여러 세포주들에 대한 활성을 갖지 않고, 예를 들면, 소아 암 임상전 모델에 대한 단일 작용제로서 제한된 시험관내 및 생체내 활성을 보였다(59). 따라서, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL; 가장 흔한 유형의 소아 암) 세포주 MOLT-4는 상기 작용제에 민감하지 않은 것으로 보고되었다(60). 마찬가지로, 여러 MM 세포주들이 다양한 실험실들에서 시험되었고, 이들 중 대다수는 LCL161에 대한 내성을 나타내었다(61). 본 발명자들의 작용제들의 상이한 결합 및 선택성 프로파일 때문에, 본 발명자들은 이 세포주들에서 이 작용제들을 LCL161과 나란히 시험하고자 하였다. MOLT-4에 대해 작용제 31 및 34를 LCL161과 나란히 시험하였을 때, 본 발명자들은 LCL161이 cIAP1 및 cIAP2 분해를 유도하는 데 있어서 매우 효과적이지만(도 10B), 이 작용제는 세포 생존율을 억제하는 데 있어서 화합물 34 및 화합물 31 둘 다보다 더 작은 효능을 나타낸다는 것을 인지하였다(도 10a). 본 발명자들의 데이터가 이와 관련하여 여전히 추측에 근거하고 추가 조사가 필요할지라도, 이것은 아마도 XIAP BIR3에 대한 본 발명자들의 작용제의 증가된 친화성에 기인할 수 있다. 마찬가지로, 일군의 MM 세포주, 즉 LCL161 민감성 세포주(H929 및 L363; 도 10c) 및 LCL161 내성 세포주(RMPI, LP1 및 U266; 도 10c) 둘 다에 대해 작용제를 프로파일링하였을 때, 본 발명자들은 본 발명자들의 화합물 31 및 화합물 34가 이 세포주들에서 세포 증식을 동등하게 잘 억제한 반면(도 10c), 화합물 34만이 MMS1 세포주에 대해 효과적이었다는 것을 다시 관찰하였다. 모든 실험들에서, 화합물 34의 더 낮은 활성 거울상이성질체(즉, 화합물 34*)는 가능하게는 친전자체로 인한 비특이적 세포 사멸 효과를 배제할 정도로 효과적이지 않았다.
LCL161은 아브락산 및 젬시타빈과 함께 진행된 췌장암에 대해 현재 임상 시험되고 있다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01934634). 본 발명자들의 작용제가 젬시타빈(GEM) 민감성 BxPC3 및 MIA PaCa-2 세포주(도 10e), 및 GEM 내성 PANC-1 세포주(도 10e) 둘 다에서 GEM 활성을 향상시킬 수 있는지를 평가하기 위해, 본 발명자들은 본 발명자들의 작용제를 조합하여 시험하였다. GEM 민감성 MIA-PaCa-2 세포주의 경우, 본 발명자들은 화합물 31에 대해서만 기껏해야 중간 정도의 유의미한 가산적 효과를 발견하였다(도 10e). 그러나, 화합물 34 또는 화합물 31이 3종의 IAP들을 모두 발현하는 세포주 PANC-1 및 BxPC3과 함께 사용되었을 때, 본 발명자들은 GEM 내성 PANC-1 세포주에 대한 가장 현저한 효과를 생성하는 화합물 31의 사용 시 유의미한 상승작용을 관찰하였다(도 10e).
분명한 것은, 본 발명자들의 작용제에 비해 3종의 발암유전자들의 발현 및 조절과, LCL161의 상이한 활성 사이의 복잡한 상호작용은 어느 한 분자가 특정 세포주들 또는 상황에서 더 잘 작용하게 할 수 있다는 것이다(단일 약제 대 조합). 따라서, 종양학 및 다른 적응증, 예컨대, 폐 섬유증(62)에서의 본 발명자들의 작용제의 완전한 잠재력은 아직 완전히 확인되지 않았고, 이것은 추가 세포 기작 연구에 이은 상세한 생체내 약리학 및 효능 연구, 및 가능하게는 화합물 34에 대한 다양한 탄두들(war-heads)의 평가, 화합물 34 및 화합물 31 둘 다의 추가 P3/P4 치환기의 조사, 또는 이 작용제들의 동종이량체 또는 이종이량체 버전의 수득을 포함하는 추가 최적화의 수반을 요구할 것이다(33,35,51,63). 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 본 발명자들의 연구가 이 중요한 부류의 표적들의 억제에 대해뿐만 아니라, 선도물질 도출 최적화 과정의 안내 및 공유 작용제를 사용한 Lys 잔기의 표적화에 있어서 열역학 파라미터의 사용에 대해서도 여러 새로운 통찰력을 제공한다고 생각한다. 본 발명자들의 발견 및 고찰은 다른 표적, 특히 펩타이드 또는 펩타이드 모방체 성질의 리간드가 모듈 방식으로 디자인될 수 있는 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 수반하는 표적에 일반적으로 적용될 가능성이 있다. PPI가 주로 사용되지 않은 표적 공간을 나타낸다는 점을 고려하여, 본 발명자들은 본 발명자들의 연구가 이 어려운 부류의 약물 표적들에 대한 강력한 선택적 작용제의 확인 및 최적화를 안내하는 가능한 효과적인 전략에 대한 새로운 통찰력을 제공한다고 생각한다.
실시예 3: 재료 및 방법
일반 화학. 용매 및 시약을 상업적으로 입수하였고 추가 정제 없이 사용하였다. 농도를 확인하는 데 사용된 NMR 스펙트럼을 브루커 아반스(Bruker Avance) III 700 MHz에서 기록하였다. 고해상 질량 스펙트럼 데이터를 아질런트(Agilent) LC-TOF 기계에서 획득하였다. 루나(Luna) C18 10 μ 10 x 250 mm(페노메넥스(Phenomenex))에서 ChromNAV 시스템(JASCO)에 의해 제어되는 PDA 검출기 및 분획 수집기를 갖춘 JASCO 분취 시스템에서 > 95% 순도까지 RP-HPLC 정제를 수행하였다. 콤비플래시(CombiFlash) Rf(텔레다인 이스코(Teledyne ISCO))를 사용하여 중간체에 대한 RP 크로마토그래피 정제를 수행하였다. 메드켐 익스프레스로부터 LCL161을 입수하였다.
비천연 아미노산의 Fmoc 보호
Figure pct00306
비보호된 아미노산(1 당량) 및 Na2CO3(3.75 당량)을 THF/물(1:1)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. Fmoc 클로라이드(1.1 당량)를 THF에 용해시키고 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 감압 하에서 증발시켰고, 3 M HCl을 사용하여 pH를 0까지 낮추었다. 수성 층을 AcOEt로 추출하였고(3회) 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 생성된 미정제 물질을, 물/아세토니트릴(10% 내지 100%)을 사용하는 분취 RP 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 보호된 아미노산을 HRMS로 특징규명하였다.
Figure pct00307
일반 펩타이드 합성. 인노펩(Innopep) 또는 본 발명자들의 실험실은 리버티 블루(Liberty Blue) 펩타이드 합성기(CEM)에서 링크(Rink) 아미드 수지에 대한 표준 마이크로파-보조된 Fmoc 펩타이드 합성 프로토콜을 이용하였다는 점을 제외하고 표준 고체 상 합성 프로토콜을 이용하여 펩타이드를 합성하였다. 각각의 커플링 반응을 위해, 4.5 ㎖ DMF 중의 6 당량의 Fmoc-AA, 3 당량의 DIC 및 1 당량의 옥시마퓨어(OximaPure)를 사용하였다. 커플링 반응을 90℃에서 5분 동안 진행시켰다. 수지에 결합된 펩타이드를 90℃에서 3분 동안 DMF 중의 20% 피페리딘(2x3 ㎖)으로 처리함으로써 Fmoc 탈보호를 수행하였다.
TFA/TIS/물/페놀(94:2:2:2)을 함유하는 절단 칵테일을 사용하여 3시간 동안 링크 아미드 수지로부터 펩타이드를 절단하였다. 절단 용액을 상기 수지로부터 여과하고 감압 하에서 증발시켰고, 펩타이드를 Et2O에서 침전시키고 원심분리하고 높은 진공에서 건조하였다. 루나 C18 컬럼(페노메넥스), 및 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배(5% 내지 70%)를 이용한 분취 RP-HPLC로 미정제 펩타이드를 정제하였다. 최종 화합물을 HRMS로 특징규명하였다.
공유 화합물(32, 33, 34)의 일반 합성
Figure pct00308
리버티 블루 펩타이드 합성기(CEM)에서 링크 아미드 수지에 대한 표준 마이크로파-보조된 Fmoc 펩타이드 합성 프로토콜을 이용하여 화합물 33 및 34를 합성하였다. 각각의 커플링 반응을 위해, 4.5 ㎖ DMF 중의 6 당량의 Fmoc-AA, 3 당량의 DIC 및 1 당량의 옥시마퓨어를 사용하였다. 커플링 반응을 90℃에서 5분 동안 진행시켰다. 수지에 결합된 펩타이드를 90℃에서 3분 동안 DMF 중의 20% 피페리딘(2x3 ㎖)으로 처리함으로써 Fmoc 탈보호를 수행하였다.
2-클로로트리틸 클로라이드 수지(2CTC)에 대한 표준 Fmoc 펩타이드 합성 프로토콜을 이용하여 화합물 34를 합성하였다. 각각의 커플링 반응을 위해, 1.5 ㎖ DMF 중의 3 당량의 Fmoc-AA, 3 당량의 HATU 및 5 당량의 DIEA를 사용하였다. 커플링 반응을 실온에서 45분 동안 진행시켰다. 수지에 결합된 펩타이드를 15분 동안DMF 중의 20% 피페리딘(2x3 ㎖)으로 처리함으로써 Fmoc 탈보호를 수행하였다.
5분 동안 DMF 중의 4% N2H2(3x5 ㎖)를 사용함으로써 제거된, Dap의 직교적으로(orthogonally) 보호된 측쇄(ivDde)를 사용하여 수지에서 공유 탄두의 도입을 달성하였다. 그 다음, 하룻밤 커플링을 위해 DMF 중의 3-플루오로설포닐 또는 4-플루오로설포닐 벤조산(1.2 당량), HATU(2 당량) 및 DIEA(5 당량)의 용액을 상기 수지에 첨가하였다.
절단 조건은 합성에서 사용된 수지에 따라 선택되었다:
1. 3시간 동안 TFA/TIS/물/페놀(94:2:2:2)을 함유하는 절단 칵테일을 사용하여 링크 아미드 수지로부터 펩타이드를 절단하였다. 절단 용액을 상기 수지로부터 여과하고 감압 하에서 증발시켰고, 펩타이드를 Et2O에서 침전시키고 원심분리하고 높은 진공에서 건조하였다.
2. 2CTC 수지로부터 전체적으로 보호된 서열을 수득하기 위해 AcOH/TFE/DCM(1:2:7)을 함유하는 절단 칵테일을 사용하였다.
두 경우에서, 루나 C18 컬럼(페노메넥스), 및 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배(5% 내지 70%)를 이용한 분취 RP-HPLC로 미정제 펩타이드를 정제하였다. 최종 화합물을 HRMS로 특징규명하였다.
화합물 34의 합성
Figure pct00309
전체적으로 보호된 디펩타이드(1 당량) 및 원하는 아민(1.2 당량)을 THF에 용해시켰다. 그 다음, HATU(1.5 당량) 및 DIEA(2 당량)를 이 용액에 첨가하였고 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시켰고, 미정제 물질을 DCM에 용해시킨 후, 1 M HCl(2회), 포화 NaHCO3(2회), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조하고 증발시켰다. 그 다음, 미정제 물질을 디옥산 중의 4 M HCl 1 ㎖에 현탁하고 1시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 생성된 미정제 물질을, RP-HPLC를 이용하여 정제하였고, 최종 화합물을 HRMS로 특징규명하였다.
Figure pct00310
단백질 발현 및 정제. XIAP BIR3의 발현을 위해, XIAP 단편의 인간 BIR3 도메인(잔기 253-347) 및 N-말단 His 태그를 코딩하는 pET15b 벡터를 이. 콜라이(E. coli) BL21(DE3) 골드(Gold) 세포 내로 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 0.6 내지 0.7의 OD600에 도달할 때까지 37℃에서 100 ㎍/ℓ의 앰피실린을 가진 LB 배지로 옮긴 후, 25℃에서 하룻밤 동안 1 mM IPTG로 유도하였다. 세균을 모으고 4℃에서 초음파처리로 용해시켰다. 과다발현된 단백질을, Ni2+ 친화성 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 탈염 컬럼을 사용하여 용출된 단백질의 완충제를 50 mM MES pH = 6.0, 100 mM NaCl, 50 μM Zn(Ac)2 및 1 mM DTT로 구성된 수성 완충제로 교체하였다. Lys311이 Glu으로 돌연변이된(K311E) XIAP의 BIR3 도메인을 이전에 기재된 방식과 동일한 방식으로 발현시킨 반면; Lys322가 Ala으로 돌연변이된(K322A) XIAP의 BIR3 도메인을 이전에 기재된 바와 같이 발현시켰으나, Ni2+ 친화성 크로마토그래피 후 탈염 컬럼을 사용하여 단백질의 완충제를 25 mM TRIS pH = 7.5, 300 mM NaCl, 50 μM Zn(Ac)2 및 1 mM DTT로 교체하였다. N-말단 6xHis 태그를 가진 cIAP1 및 cIAP2의 재조합 BIR3 도메인을 리액션 바이올로지 코포레이션(Reaction Biology Corp.)(펜실베니아주 말번 소재)으로부터 입수하였다.
ITC 측정. TA 인스트루먼츠(Instruments)(델라웨어주 뉴캐슬 소재)로부터 입수된 친화성 ITC 오토샘플러를 이용하여 등온 적정 열량측정법 측정을 수행하였다. 단백질을 리간드 용액 내로 적정함으로써 가역적 방식으로 적정을 수행하였다. 작용제를 완충제 50 mM MES, pH = 6.0, 100 mM NaCl, 50 μM Zn(Ac)2 및 1 mM DTT에 용해시키는 25℃ 및 1%의 최종 DMSO 농도에서 모든 측정을 수행하였다. 주사기를 200 μM의 XIAP BIR3 도메인 용액으로 채웠고, 각각 2.5 ㎕의 15회 주사를, 25 μM의 화합물 용액을 함유하는 셀 내로 수행하였다. 75 rpm의 교반 속도를 이용하여 200초 간격으로 주사하였다. 반응 셀 용액 및 주사기 용액 각각을 위한 2개의 상이한 96웰 플레이트 내의 모든 용액들을 4℃에서 오토샘플러에 보관하였다. 반응 셀의 부피는 180 ㎕이나, 셀 컨디셔닝을 위해 그리고 공기의 도입을 피하기 위해 과량의 부피가 요구되기 때문에 630 ㎕를 적재하였다. 열역학 시그니처의 분석 및 해리 상수 측정을 위한 분석을 나노어날라이즈(NanoAnalyze) 소프트웨어(TA 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴캐슬 소재)로 수행한 후, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 내보냈다.
겔 전기영동. 10 mM의 각각의 단백질을 25 mM TRIS(pH 8), 150 mM NaCl, 50 μM 아세트산아연 및 1 mM DTT로 구성된 완충제에서 20 μM의 각각의 화합물과 함께 10분 동안 항온처리하였다. NuPAGE 12% 비스-트리스 미니 겔(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 사용한 SDS-PAGE 겔, 및 런닝 완충제로서 MES를 사용하는 겔 전기영동을 샘플에 대해 수행하였고, 제조자의 프로토콜에 따라 심플리블루 세이프스테인(SimplyBlue SafeStain)(라이프 테크놀로지스)으로 염색하였다.
세포주 및 항체. 인간 급성 림프모세포성 백혈병, 췌장암 세포주 및 다발성 골수종 세포주를 어메리칸 타입 컬처 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC; www.atcc.org), 및 미생물 및 세포 배양물의 라이프니츠 인스티튜트(Leibniz Institute) DSMZ-저먼 콜렉션(German Collection)(DSMZ; www.dsmz.de)으로부터 입수하였다: ATCC: MOLT-4(ATCC® CRL-1582™), BxPC-3(ATCC® CRL-1687™), PANC-1(ATCC® CRL-1469™), MIA PaCa-2(ATCC® CRL-1420™), MM.1S(ATCC® CRL-2974™), RPMI 8226(ATCC® CCL-155™), U266B1[U266](ATCC® TIB-196™), NCI-H929[H929](ATCC® CRL-9068™); DSMZ: LP-1(ACC 41), L363(ACC 49). 10% 태아 소 혈청, 100 유닛/㎖ 페니실린/100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 배지 1640 또는 DMEM L-글루타민에서 표준 포유동물 조직 배양 프로토콜 및 멸균 기법에 따라 세포를 배양하였다. 일차 항체 XIAP(카탈로그 번호 2045), cIAP1(카탈로그 번호 7065) 및 cIAP2(카탈로그 번호 3130)를 셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)로부터 구입하였고 1:1000 농도로 희석하였다. β-액틴 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지스(Santa Cruz Biotechnologies))를 적재 대조군으로서 사용하였다.
MTS 어세이. 성장 배지 중의 MM.1S, U266, L363, H929, LP1 및 RPMI 세포를 100 ㎕/웰(2.5x105개 세포/㎖)로 96웰 플레이트에 3회 반복하여 시딩하였고 20 μM의 상이한 화합물들에 노출시켰다. 성장 억제에 대한 약물의 효과를 48시간에서 측정하였다. 상기 표시된 시점에서, 20 ㎕의 MTS(프로메가 코포레이션(Promega Corporation), 매디슨 소재, WI CellTiter 96® AQueous 비방사성 세포 증식 어세이)를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 가습 5% CO2 대기 하에 37℃에서 1시간 내지 4시간 동안 항온처리하였다. 492 nm에서 마이크로타이터 플레이트 판독기에서 흡광도를 측정하였다. 검출 시약 대 세포 배양물의 비를 상업적으로 입수가능한 시험 키트의 권고에 따라 선택하였다.
세포 증식 어세이. 1일째 날, MOLT-4 세포를 모으고 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 무혈청 OPTI-MEM에 재현탁하였고, 이들을 96웰 플레이트에 웰당 20x10^3개 세포로 시딩하였다. 화합물 또는 DMSO를 각각 처리된 웰 또는 대조군 웰에 첨가하였고, 모든 웰들은 1%의 DMSO를 가졌다. 세포를 세포 배양 항온처리기 내에서 48시간 동안 더 항온처리하였다.
젬시타빈(GEM)과 IAP 억제제를 사용한 췌장암 세포 공-치료. 췌장암 세포를 96웰 플레이트에 웰당 30x10^3개 세포로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 상이한 농도의 GEM으로 처리하였다. 24시간 항온처리 후, 배지를 제거하였고 단독으로 또는 무혈청 배지 중의 15 μM IAP 억제제와 함께 동일한 GEM 농도로 다시 채웠고, 세포를 24시간 동안 더 항온처리하였다.
제조자의 설명서에 따라 ATPlite 1-단계 발광 어세이 시스템(퍼킨엘머(PerkinElmer))을 사용하여 세포 증식 어세이를 확인하였고, VICTOR X5 마이크로플레이트 판독기(퍼킨엘머)로 발광을 측정하였다. 마지막으로, 데이터를 작도하였고, 프리즘 그래프패드(Prism GraphPad) 버전 7을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. IC50은 대조군 웰에 비해 처리된 세포의 50% 성장을 억제하는 화합물의 농도이다. 이 실험을 3회 반복하였고, 각각의 농도를 삼중으로 시험하였다.
면역블롯 연구. 세포를 모았고 차가운 얼음 위에서 10분 동안 EDTA 무함유 단백질분해효소 억제제 칵테일 및 포스스탑(PhosStop)(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))으로 보충된 용해 완충제(20 mM 트리스, pH 7.4, 120 mM NaCl, 1% 트리톤 X-100, 0.5% 데옥시콜산나트륨, 0.1% SDS, 1% IGEPAL, 5 mM EDTA)로 용해시켰다. 용해물을 원심분리하였고, 상청액을 모았다. 단백질 함량을 정량하였고, NuPAGE 항산화제 및 LDS 샘플 완충제(써모피셔(ThermoFisher))를 사용하여 샘플을 제조하고 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 16 ㎍의 단백질을 함유하는 각각의 샘플을 4-12% NuPAGE 비스-트리스 프리캐스트 겔에 적재하고 PVDF 막으로 옮겼다. 상기 막을 TBS 중의 5% 탈지유 및 0.1% 트윈(Tween)(TBST)으로 차단하고 4℃에서 하룻밤 동안 일차 항체와 함께 항온처리하였다. 다음날, 막을 TBST로 세척하고 염소 항-마우스 HRP 이차 항체와 함께 항온처리하였다. 클래리티 웨스턴(Clarity Western) ECL 키트(바이오-라드(BIO-RAD))를 사용하여 항원-항체 복합체를 가시화하였다.
분자 모델링. 골드(Gold)[캠브리지 결정학 데이터 센터(www.ccdc.cam.ac.uk)] 및 단백질 데이터 뱅크 엔트리 2OPZ를 이용하여 화합물 N-Me-AVPF-NH2, 화합물 1, 화합물 32, LCL161 및 화합물 34를 도킹하였다. SYBYL-X 2.1.1(서타라(Certara), 뉴저지주 프린스톤 소재)을 이용하여 단백질 및 리간드 둘 다에 대한 도킹 준비를 수행하였다. SYBYL-X 2.1.1에서 실행된 MOLCAD를 이용하여 표면 도면을 준비하였다.
DELFIA(해리 증강 란타나이드 형광 면역어세이). 100 ㎕의 100 nM AVPI-바이오틴(AVPIAQKSEK-바이오틴)을 함유하는 용액을 96웰 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트(퍼킨엘머)의 각각의 웰에 첨가하고 1시간 동안 항온처리한 후, 3회 세척 단계를 수행하여 결합되지 않은 AVPI-바이오틴을 제거하였다. 그 후, 89 ㎕의 Eu-N1-표지된 항-6xHis 항체(퍼킨엘머) 1.56 nM(XIAP BIR3 및 cIAP1 BIR3의 경우) 또는 2.08 nM(cIAP2 BIR3의 경우) 용액, 및 11 ㎕의 단백질과 시험 화합물의 연속 희석물을 함유하는 혼합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 1시간의 항온처리 후, 시험 화합물에 의해 대체된, 결합되지 않은 단백질-Eu 항체 복합체를 제2 세척 단계를 통해 제거한 후, 200 ㎕의 DELFIA 증강 용액(퍼킨엘머)을 각각의 웰에 첨가하고 10분 동안 항온처리하였다. 각각 340 및 615 nm의 여기 및 방출 파장을 가진 VICTOR X5 마이크로플레이트 판독기(퍼킨엘머)를 이용하여 형광을 측정하였다. XIAP BIR3 및 cIAP1 BIR3의 경우 최종 단백질 농도는 30 nM이었고 cIAP2 BIR3의 경우 최종 단백질 농도는 15 nM이었다. XIAP BIR3 및 cIAP1 BIR3의 경우 사용된 최종 항체 농도는 22.2 ng/웰이었고 cIAP2 BIR3의 경우 사용된 최종 항체 농도는 29.7 ng/웰이었다. DELFIA 어세이 완충제(퍼킨엘머)를 사용하여 단백질, 펩타이드 및 항체 용액을 제조하였고, 항온처리를 실온에서 수행하였다. 모든 샘플들을 1% DMSO로 표준화하였고 % 억제로서 보고하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 버전 7로 계산하였다.
실시예 4: 추가 화합물 및 데이터
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
참고문헌
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
SEQUENCE LISTING <110> The Regents of the University of California Pellecchia, Maurizio Baggio, Carlo Gambini, Luca Udompholkul, Parima <120> NOVEL AGENTS TARGETING INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS (IAPS) <130> 054156-501001WO <150> US 62/580,328 <151> 2017-11-01 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Met Thr Phe Asn Ser Phe Glu Gly Ser Lys Thr Cys Val Pro Ala Asp 1 5 10 15 Ile Asn Lys Glu Glu Glu Phe Val Glu Glu Phe Asn Arg Leu Lys Thr 20 25 30 Phe Ala Asn Phe Pro Ser Gly Ser Pro Val Ser Ala Ser Thr Leu Ala 35 40 45 Arg Ala Gly Phe Leu Tyr Thr Gly Glu Gly Asp Thr Val Arg Cys Phe 50 55 60 Ser Cys His Ala Ala Val Asp Arg Trp Gln Tyr Gly Asp Ser Ala Val 65 70 75 80 Gly Arg His Arg Lys Val Ser Pro Asn Cys Arg Phe Ile Asn Gly Phe 85 90 95 Tyr Leu Glu Asn Ser Ala Thr Gln Ser Thr Asn Ser Gly Ile Gln Asn 100 105 110 Gly Gln Tyr Lys Val Glu Asn Tyr Leu Gly Ser Arg Asp His Phe Ala 115 120 125 Leu Asp Arg Pro Ser Glu Thr His Ala Asp Tyr Leu Leu Arg Thr Gly 130 135 140 Gln Val Val Asp Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Pro Arg Asn Pro Ala Met 145 150 155 160 Tyr Ser Glu Glu Ala Arg Leu Lys Ser Phe Gln Asn Trp Pro Asp Tyr 165 170 175 Ala His Leu Thr Pro Arg Glu Leu Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Tyr Thr 180 185 190 Gly Ile Gly Asp Gln Val Gln Cys Phe Cys Cys Gly Gly Lys Leu Lys 195 200 205 Asn Trp Glu Pro Cys Asp Arg Ala Trp Ser Glu His Arg Arg His Phe 210 215 220 Pro Asn Cys Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn Leu Asn Ile Arg Ser Glu 225 230 235 240 Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu 245 250 255 Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe 260 265 270 Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly 275 280 285 Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly 290 295 300 Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His 305 310 315 320 Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln 325 330 335 Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu 340 345 350 Val Arg Thr Thr Glu Lys Thr Pro Ser Leu Thr Arg Arg Ile Asp Asp 355 360 365 Thr Ile Phe Gln Asn Pro Met Val Gln Glu Ala Ile Arg Met Gly Phe 370 375 380 Ser Phe Lys Asp Ile Lys Lys Ile Met Glu Glu Lys Ile Gln Ile Ser 385 390 395 400 Gly Ser Asn Tyr Lys Ser Leu Glu Val Leu Val Ala Asp Leu Val Asn 405 410 415 Ala Gln Lys Asp Ser Met Gln Asp Glu Ser Ser Gln Thr Ser Leu Gln 420 425 430 Lys Glu Ile Ser Thr Glu Glu Gln Leu Arg Arg Leu Gln Glu Glu Lys 435 440 445 Leu Cys Lys Ile Cys Met Asp Arg Asn Ile Ala Ile Val Phe Val Pro 450 455 460 Cys Gly His Leu Val Thr Cys Lys Gln Cys Ala Glu Ala Val Asp Lys 465 470 475 480 Cys Pro Met Cys Tyr Thr Val Ile Thr Phe Lys Gln Lys Ile Phe Met 485 490 495 Ser <210> 2 <211> 618 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 2 Met His Lys Thr Ala Ser Gln Arg Leu Phe Pro Gly Pro Ser Tyr Gln 1 5 10 15 Asn Ile Lys Ser Ile Met Glu Asp Ser Thr Ile Leu Ser Asp Trp Thr 20 25 30 Asn Ser Asn Lys Gln Lys Met Lys Tyr Asp Phe Ser Cys Glu Leu Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Thr Tyr Ser Thr Phe Pro Ala Gly Val Pro Val Ser Glu 50 55 60 Arg Ser Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Tyr Thr Gly Val Asn Asp Lys 65 70 75 80 Val Lys Cys Phe Cys Cys Gly Leu Met Leu Asp Asn Trp Lys Leu Gly 85 90 95 Asp Ser Pro Ile Gln Lys His Lys Gln Leu Tyr Pro Ser Cys Ser Phe 100 105 110 Ile Gln Asn Leu Val Ser Ala Ser Leu Gly Ser Thr Ser Lys Asn Thr 115 120 125 Ser Pro Met Arg Asn Ser Phe Ala His Ser Leu Ser Pro Thr Leu Glu 130 135 140 His Ser Ser Leu Phe Ser Gly Ser Tyr Ser Ser Leu Ser Pro Asn Pro 145 150 155 160 Leu Asn Ser Arg Ala Val Glu Asp Ile Ser Ser Ser Arg Thr Asn Pro 165 170 175 Tyr Ser Tyr Ala Met Ser Thr Glu Glu Ala Arg Phe Leu Thr Tyr His 180 185 190 Met Trp Pro Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ser Glu Leu Ala Arg Ala Gly 195 200 205 Phe Tyr Tyr Ile Gly Pro Gly Asp Arg Val Ala Cys Phe Ala Cys Gly 210 215 220 Gly Lys Leu Ser Asn Trp Glu Pro Lys Asp Asp Ala Met Ser Glu His 225 230 235 240 Arg Arg His Phe Pro Asn Cys Pro Phe Leu Glu Asn Ser Leu Glu Thr 245 250 255 Leu Arg Phe Ser Ile Ser Asn Leu Ser Met Gln Thr His Ala Ala Arg 260 265 270 Met Arg Thr Phe Met Tyr Trp Pro Ser Ser Val Pro Val Gln Pro Glu 275 280 285 Gln Leu Ala Ser Ala Gly Phe Tyr Tyr Val Gly Arg Asn Asp Asp Val 290 295 300 Lys Cys Phe Cys Cys Asp Gly Gly Leu Arg Cys Trp Glu Ser Gly Asp 305 310 315 320 Asp Pro Trp Val Glu His Ala Lys Trp Phe Pro Arg Cys Glu Phe Leu 325 330 335 Ile Arg Met Lys Gly Gln Glu Phe Val Asp Glu Ile Gln Gly Arg Tyr 340 345 350 Pro His Leu Leu Glu Gln Leu Leu Ser Thr Ser Asp Thr Thr Gly Glu 355 360 365 Glu Asn Ala Asp Pro Pro Ile Ile His Phe Gly Pro Gly Glu Ser Ser 370 375 380 Ser Glu Asp Ala Val Met Met Asn Thr Pro Val Val Lys Ser Ala Leu 385 390 395 400 Glu Met Gly Phe Asn Arg Asp Leu Val Lys Gln Thr Val Gln Ser Lys 405 410 415 Ile Leu Thr Thr Gly Glu Asn Tyr Lys Thr Val Asn Asp Ile Val Ser 420 425 430 Ala Leu Leu Asn Ala Glu Asp Glu Lys Arg Glu Glu Glu Lys Glu Lys 435 440 445 Gln Ala Glu Glu Met Ala Ser Asp Asp Leu Ser Leu Ile Arg Lys Asn 450 455 460 Arg Met Ala Leu Phe Gln Gln Leu Thr Cys Val Leu Pro Ile Leu Asp 465 470 475 480 Asn Leu Leu Lys Ala Asn Val Ile Asn Lys Gln Glu His Asp Ile Ile 485 490 495 Lys Gln Lys Thr Gln Ile Pro Leu Gln Ala Arg Glu Leu Ile Asp Thr 500 505 510 Ile Leu Val Lys Gly Asn Ala Ala Ala Asn Ile Phe Lys Asn Cys Leu 515 520 525 Lys Glu Ile Asp Ser Thr Leu Tyr Lys Asn Leu Phe Val Asp Lys Asn 530 535 540 Met Lys Tyr Ile Pro Thr Glu Asp Val Ser Gly Leu Ser Leu Glu Glu 545 550 555 560 Gln Leu Arg Arg Leu Gln Glu Glu Arg Thr Cys Lys Val Cys Met Asp 565 570 575 Lys Glu Val Ser Val Val Phe Ile Pro Cys Gly His Leu Val Val Cys 580 585 590 Gln Glu Cys Ala Pro Ser Leu Arg Lys Cys Pro Ile Cys Arg Gly Ile 595 600 605 Ile Lys Gly Thr Val Arg Thr Phe Leu Ser 610 615 <210> 3 <211> 604 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 3 Met Asn Ile Val Glu Asn Ser Ile Phe Leu Ser Asn Leu Met Lys Ser 1 5 10 15 Ala Asn Thr Phe Glu Leu Lys Tyr Asp Leu Ser Cys Glu Leu Tyr Arg 20 25 30 Met Ser Thr Tyr Ser Thr Phe Pro Ala Gly Val Pro Val Ser Glu Arg 35 40 45 Ser Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Tyr Thr Gly Val Asn Asp Lys Val 50 55 60 Lys Cys Phe Cys Cys Gly Leu Met Leu Asp Asn Trp Lys Arg Gly Asp 65 70 75 80 Ser Pro Thr Glu Lys His Lys Lys Leu Tyr Pro Ser Cys Arg Phe Val 85 90 95 Gln Ser Leu Asn Ser Val Asn Asn Leu Glu Ala Thr Ser Gln Pro Thr 100 105 110 Phe Pro Ser Ser Val Thr Asn Ser Thr His Ser Leu Leu Pro Gly Thr 115 120 125 Glu Asn Ser Gly Tyr Phe Arg Gly Ser Tyr Ser Asn Ser Pro Ser Asn 130 135 140 Pro Val Asn Ser Arg Ala Asn Gln Asp Phe Ser Ala Leu Met Arg Ser 145 150 155 160 Ser Tyr His Cys Ala Met Asn Asn Glu Asn Ala Arg Leu Leu Thr Phe 165 170 175 Gln Thr Trp Pro Leu Thr Phe Leu Ser Pro Thr Asp Leu Ala Lys Ala 180 185 190 Gly Phe Tyr Tyr Ile Gly Pro Gly Asp Arg Val Ala Cys Phe Ala Cys 195 200 205 Gly Gly Lys Leu Ser Asn Trp Glu Pro Lys Asp Asn Ala Met Ser Glu 210 215 220 His Leu Arg His Phe Pro Lys Cys Pro Phe Ile Glu Asn Gln Leu Gln 225 230 235 240 Asp Thr Ser Arg Tyr Thr Val Ser Asn Leu Ser Met Gln Thr His Ala 245 250 255 Ala Arg Phe Lys Thr Phe Phe Asn Trp Pro Ser Ser Val Leu Val Asn 260 265 270 Pro Glu Gln Leu Ala Ser Ala Gly Phe Tyr Tyr Val Gly Asn Ser Asp 275 280 285 Asp Val Lys Cys Phe Cys Cys Asp Gly Gly Leu Arg Cys Trp Glu Ser 290 295 300 Gly Asp Asp Pro Trp Val Gln His Ala Lys Trp Phe Pro Arg Cys Glu 305 310 315 320 Tyr Leu Ile Arg Ile Lys Gly Gln Glu Phe Ile Arg Gln Val Gln Ala 325 330 335 Ser Tyr Pro His Leu Leu Glu Gln Leu Leu Ser Thr Ser Asp Ser Pro 340 345 350 Gly Asp Glu Asn Ala Glu Ser Ser Ile Ile His Phe Glu Pro Gly Glu 355 360 365 Asp His Ser Glu Asp Ala Ile Met Met Asn Thr Pro Val Ile Asn Ala 370 375 380 Ala Val Glu Met Gly Phe Ser Arg Ser Leu Val Lys Gln Thr Val Gln 385 390 395 400 Arg Lys Ile Leu Ala Thr Gly Glu Asn Tyr Arg Leu Val Asn Asp Leu 405 410 415 Val Leu Asp Leu Leu Asn Ala Glu Asp Glu Ile Arg Glu Glu Glu Arg 420 425 430 Glu Arg Ala Thr Glu Glu Lys Glu Ser Asn Asp Leu Leu Leu Ile Arg 435 440 445 Lys Asn Arg Met Ala Leu Phe Gln His Leu Thr Cys Val Ile Pro Ile 450 455 460 Leu Asp Ser Leu Leu Thr Ala Gly Ile Ile Asn Glu Gln Glu His Asp 465 470 475 480 Val Ile Lys Gln Lys Thr Gln Thr Ser Leu Gln Ala Arg Glu Leu Ile 485 490 495 Asp Thr Ile Leu Val Lys Gly Asn Ile Ala Ala Thr Val Phe Arg Asn 500 505 510 Ser Leu Gln Glu Ala Glu Ala Val Leu Tyr Glu His Leu Phe Val Gln 515 520 525 Gln Asp Ile Lys Tyr Ile Pro Thr Glu Asp Val Ser Asp Leu Pro Val 530 535 540 Glu Glu Gln Leu Arg Arg Leu Gln Glu Glu Arg Thr Cys Lys Val Cys 545 550 555 560 Met Asp Lys Glu Val Ser Ile Val Phe Ile Pro Cys Gly His Leu Val 565 570 575 Val Cys Lys Asp Cys Ala Pro Ser Leu Arg Lys Cys Pro Ile Cys Arg 580 585 590 Ser Thr Ile Lys Gly Thr Val Arg Thr Phe Leu Ser 595 600

Claims (67)

  1. 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00322

    상기 식에서,
    R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
    L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
    R2는 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고;
    R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R7은 독립적으로 할로겐, -CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX7 3, -OCHX7 2, -OCH2X7, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X7, -OSO2X7, -NHSO2X7, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R8-치환된 또는 비치환된 알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R8은 독립적으로 할로겐, -CX8 3, -CHX8 2, -CH2X8, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX8 3, -OCHX8 2, -OCH2X8, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X8, -OSO2X8, -NHSO2X8, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R9-치환된 또는 비치환된 알킬, R9-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 독립적으로 할로겐, -CX9 3, -CHX9 2, -CH2X9, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX9 3, -OCHX9 2, -OCH2X9, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X9, -OSO2X9, -NHSO2X9, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2, X3, X4, X5, X7, X8 및 X9는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
    z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R8이 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -CH3, -C2H5, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CF2OH 또는 -CHFOH인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  4. 제1항에 있어서, L2가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-5-, -(CH2)1-5O-, -(CH2)1-5NHC(O)-, -(CH2)1-5S-, -(CH2)1-5C(O)NH-, -O(CH2)1-5-, -(CH2)1-5NH-, -(CH2)1-5NHCH2- 또는 -(CH2)1-5C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  5. 제1항에 있어서, L2가 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-3O-, -(CH2)1-3NHC(O)-, -(CH2)1-3S-, -(CH2)1-3C(O)NH-, -O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NH-, -(CH2)1-3NHCH2- 또는 -(CH2)1-3C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  6. 제1항에 있어서 L2가 결합인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  7. 제1항에 있어서, R2가 독립적으로 비치환된 테트라졸릴, 비치환된 아지리디닐, 비치환된 옥시라닐, 비치환된 에폭시디닐, R7-치환된 또는 비치환된 2-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 3-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 4-피리딜,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    또는
    Figure pct00326
    이고; z7이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  8. 제1항에 있어서, R2가 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 2-피리딜, R7-치환된 또는 비치환된 3-피리딜, 또는 R7-치환된 또는 비치환된 4-피리딜인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  9. 제1항에 있어서, R2가 독립적으로
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    또는
    Figure pct00330
    이고; R7이 독립적으로 -CH2F, -CH2SO3 -, -PO3 -2, -SO3 -, -SO2NH2, -CH2PO3 -2, -CH2SO2NH2, -CF3, -Cl, -F, -CH3, -NO2, -C2H5, -OCH3, -OCF3, 구아니디노, 아크릴아미드, -2-클로로아세트아미드, -B(OH)2, -SO2F, -OSO2F, -NHSO2F, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -COH, -CO-에폭사이드, -CO-아지리딘, 에폭사이드, 옥사지리딘, 아지리딘 또는 -OCH2C≡CH이고; z7이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  10. 제1항에 있어서, L3이 결합, -C(O)NH- 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  11. 제1항에 있어서, L3이 결합, -C(O)NH-, -CH2-,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    또는
    Figure pct00335
    인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  12. 제1항에 있어서, -(고리 A)-(R3)z3이
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    또는
    Figure pct00340
    인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  13. 제1항에 있어서, R3이 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -OH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  14. 제1항에 있어서, R3이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -C2H5, -OH, -OCH3 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  15. 제1항에 있어서, R4가 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  16. 제1항에 있어서, R5가 독립적으로 수소, -F, -OH, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHC(NH)NH2인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  17. 제1항에 있어서, L6이 결합인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  18. 제1항에 있어서, L6이 비치환된 메틸렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  19. 제1항에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 메틸, 치환된 또는 비치환된 에틸, 치환된 또는 비치환된 이소프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 n-부틸, 치환된 또는 비치환된 이소부틸, 치환된 또는 비치환된 sec-부틸, 치환된 또는 비치환된 펜틸, 치환된 또는 비치환된 헥실, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  20. 제1항에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 이소프로필, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸, 비치환된 사이클로헥실, 비치환된 n-부틸, 비치환된 이소부틸, 비치환된 sec-부틸, 비치환된 펜틸, 비치환된 헥실, 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  21. 제1항에 있어서, R6이 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실, 사이클로헥실-CH2-, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 벤질인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    W1, W2 및 W3은 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
    z7은 0 내지 3의 정수이다.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00342

    상기 식에서,
    W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
    z7은 0 내지 3의 정수이다.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00343

    상기 식에서,
    W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
    z7은 0 내지 3의 정수이다.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00344

    상기 식에서,
    W1 및 W2는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
    z7은 0 내지 3의 정수이다.
  26. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나가 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 CH2X로부터 선택된 공유 변형제 모이어티를 포함하고; X가 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  27. 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00345

    상기 식에서,
    R1은 -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
    L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -OCH2X2, -SO2CH3, -SO2CX2 3, -SO2CH3, -SO2X2, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X2, -NHSO2X2, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 독립적으로 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, -OCH2X3, -SO2CH3, -SO2CX3 3, -SO2CH3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2CH3, -SO2CX4 3, -SO2CH3, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2CH3, -SO2CX5 3, -SO2CH3, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 -SO2CH=CH2, -SO2X, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X, -B(OH)2, -NHSO2X 또는 CH2X로부터 선택된 공유 변형제 모이어티를 포함하고;
    L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고;
    R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
    z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 제1 모이어티 및 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 임의적으로 상이한 제2 모이어티를 포함하는, 하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그로서, 상기 제1 모이어티와 제2 모이어티가 공유 링커에 의해 연결된 것인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00346

    상기 식에서,
    L100은 공유 링커이다.
  29. 제28항에 있어서, L100이 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  30. 제28항에 있어서, L100이 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  31. 제28항에 있어서, L100이 치환된 또는 비치환된 C4-C12 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 4원 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  33. XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  34. 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 또는 다발성 골수종인 방법.
  36. 암 세포의 아폽토시스의 증가를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제34항에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 증가제인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스(venetoclax) 또는 나비토클락스(navitoclax)인 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 제2 작용제가 아브락산(abraxane) 또는 젬시타빈(gemcitabine)인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 상기 제2 작용제가 젬시타빈인 방법.
  43. 제34항에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  44. 암 세포의 아폽토시스의 유도를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 유도제인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
  49. 제44항에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  50. 제28항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  51. XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 활성 수준을 감소시키는 방법으로서, XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2를 제28항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  52. 암을 치료하는 방법으로서, 제28항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 또는 다발성 골수종인 방법.
  54. 암 세포의 아폽토시스의 증가를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 증가시키는 방법으로서, 제28항의 화합물, 약학 염 또는 프로드러그를, 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 증가제인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
  59. 제55항에 있어서, 상기 제2 작용제가 아브락산 또는 젬시타빈인 방법.
  60. 제55항에 있어서, 상기 제2 작용제가 젬시타빈인 방법.
  61. 제52항에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  62. 암 세포의 아폽토시스의 유도를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 제28항의 화합물, 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그를, 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 치료 유효량의 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 제2 작용제가 아폽토시스 유도제인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 제2 작용제가 Bcl-2 패밀리 길항제인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 Bcl-2 패밀리 길항제가 베네토클락스 또는 나비토클락스인 방법.
  67. 제62항에 있어서, 치료 유효량의 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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