JP2015526074A - Jak/stat阻害剤に対する治療反応の予測 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の治療方法に関する。
JAK−STAT経路は、サイトカイン受容体の下流の重要なシグナル伝達経路の内の1つである。リガンドがその受容体に結合すると、続いて、受容体に結合しているJAKが活性化される。STATタンパク質は、JAKによってリン酸化されると二量体化し、核に移行する。核内部で、活性化されたSTATタンパク質は、標的遺伝子の発現を調節する(ImadaらMolecular Immunology 2000、37:1〜11)。
本発明は、特定のバイオマーカーを使用して、STAT経路が活性化されている個体を選択できるという知見に基づいている。具体的には、表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現、例えば、癌に罹患している個体に由来する試料中の表1に挙げられるバイオマーカーのmRNA発現のレベルが対照と比較して上昇していることを利用して、該個体のSTAT経路が活性化されているかどうかを予測できることが判明した。
選択された患者において、表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、選択された患者に治療有効量のSTATシグナル伝達阻害剤、例えばJAK/STAT阻害剤を選択的に投与するステップ;または
試料において、表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していないことに基づいて、選択された対象にSTATシグナル伝達阻害剤、例えばJAK/STAT阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与するステップ
のいずれかを含む。
対象に由来する生物試料中の表1に挙げられる少なくとも1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
選択された患者において、表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、選択された患者に治療有効量のSTATシグナル伝達阻害剤、例えばJAK/STAT阻害剤を選択的に投与するステップ;または
試料において、表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していないことに基づいて、選択された対象にSTATシグナル伝達阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与するステップ
のいずれか、
との両方を含む。
対象に由来する生物試料中の表1に挙げられる少なくとも1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
その後に、選択された患者において表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、治療有効量のSTATシグナル伝達阻害剤、例えばJAK/STAT阻害剤を用いた治療のための対象を選択し、測定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップとを含む。
a)表1の2つ以上のバイオマーカーの発現レベルの上昇に基づいて、STATシグナル伝達阻害剤、例えばJAK/STAT阻害剤を用いた治療に患者が反応する可能性の上昇を判定するステップと、
b)判定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップとを含む、
STATシグナル伝達阻害剤、例えばJAK/STAT阻害剤に対する患者の反応性を予測するために伝達可能な形態の情報を作成するための方法を含む。
i)生物試料中の表1に挙げられる少なくとも1つもしくは複数のバイオマーカーの発現レベルの上昇を前記患者が示していることに基づいて、治療有効量の前記化合物もしくは薬学的に許容されるその塩が患者に投与されること、または
ii)生物試料中の表1に挙げられる少なくとも1つもしくは複数のバイオマーカーの発現レベルの上昇を前記患者が示していないことに基づいて、治療有効量のSTATシグナル伝達阻害剤以外の別の化合物が患者に投与されること、を特徴とする。
患者の遺伝子プロファイルが、治療的処置に対する患者の反応性を決定し得ることを示唆するまとまった証拠が増えてきている。癌を治療するために多数の治療法が利用可能であることを考慮すると、例えば、特定の薬物に対する反応に影響する遺伝因子の決定が、個人用に作られた治療計画を患者に提供するのに利用され得る。このような個人用に作られた治療計画は、代替の治療計画に関連し得る関連副作用を最小限に抑えつつ、患者に対する治療的利益を最大にする可能性を与える。したがって、患者が特定の治療法に反応する可能性があるかどうかを予測するのに使用され得る因子を同定することが必要とされている。
本発明において使用されるSTATシグナル伝達阻害剤には、STATシグナル伝達経路を直接的にまたは間接的に阻害し、結果として、1つまたは複数のSTATタンパク質のリン酸化を減少させる任意の分子が含まれ得る。このような阻害剤には、JAK阻害剤(別の状況では、本明細書においてJAK/STAT阻害剤と呼ばれる)、ALK阻害剤(別の状況では、本明細書において、ALK/STAT阻害剤と呼ばれる)、EGFR阻害剤(別の状況では、本明細書においてEGFR/STAT阻害剤と呼ばれる)、またはSRK阻害剤(別の状況では、本明細書においてSRK/STAT阻害剤と呼ばれる)が含まれ得る。
または薬学的に許容されるその塩である
[式中:T、U、およびVは、O、S、N、CR5、およびNR6から独立に選択され、
炭素原子、窒素原子、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族であり、
XはNまたはCR4であり、
nは0であるか、または
nは1であり、Yは、C1〜8アルキレン、C2〜8アルケニレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、または(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)qであり
(式中、前記C1〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレンは、1つ、2つ、または3つのハロ、OH、CN、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、またはC2〜8ジアルキルアミノで置換されていてもよい)、
Zは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの置換基で各々置換されていてもよく、
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’から独立に選択される1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換基で各々置換されていてもよく、
R4はHであり、
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10であり、
R6は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10であり、
R7は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R8は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R9およびR10は、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択されるか、
または、R9およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R11およびR12は、H、ハロ、OH、CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
RaおよびRa’’は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよく、
RbおよびRb’’は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよく;
RcおよびRdは、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルから独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されていてもよく;
または、RcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一緒になって、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されていてもよい4員、5員、6員、もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rc’’およびRd’’は、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されていてよく;
または、Rc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と一緒になって、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されていてもよい4員、5員、6員、もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
pは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6である]。
本発明のバイオマーカーには、表1に挙げられる任意の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、または7つの遺伝子などの1つまたは複数の遺伝子が含まれる。表1で特定される1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルを解析することによって、JAK/STAT経路が活性化されており、したがって、JAK/STATシグナル伝達経路の阻害剤、例えばJAK2阻害剤を用いた治療に反応する可能性が高い癌に罹患している個体を選択することが可能である。
増殖性疾患に罹患している個体から採取された細胞の任意の適切な試験試料が使用され得る。一般に、細胞の試験試料または組織試料は、生検または外科的切除によって、癌に罹患している対象から得られる。細胞、組織、または体液の試料は、針穿刺吸引生検によって取り出されてよい。この場合、シリンジに取り付けられた細い針が、皮膚を通して、関心対象の組織中へと挿入される。典型的には、針は、超音波またはコンピューター断層撮影(CT)画像法を用いて、関心対象の領域に導かれる。針が組織中に挿入された後で、シリンジを用いて真空状態が作り出され、その結果、細胞または体液が針を通って吸引され、シリンジ中に回収され得る。また、細胞または組織の試料は、切開生検またはコア生検によって取り出されてもよい。この場合、円錐形の、円柱形の、またはほんの少しの組織が、関心対象の領域から取り出される。一般に、CT画像法、超音波、または内視鏡が、このタイプの生検を導くのに使用される。より具体的には、癌性病変全体が、切除生検または外科的切除によって摘出されてよい。本発明において、典型的には、試験試料は、外科的切除の一環として取り出された細胞の試料である。
1つの例において、方法は、表1の遺伝子の内の1つまたは複数の発現を測定するステップを含む。関心対象の遺伝子配列は、遺伝子、例えば、遺伝子から転写されたRNAを特異的に検出するのに使用され得る薬剤を用いて検出され得る。
試料解析操作を容易にするために、装置からリーダーによって得られたデータは、デジタルコンピューターを用いて解析されてよい。典型的には、コンピューターは、装置からのデータを受領および保存するため、ならびに集められたデータを解析および報告するため、例えば、バックグラウンドの減算、対照が正しく機能したことの確認、シグナルの標準化、ハイブリダイズされた標的の量を決定するための蛍光データの解釈、およびバックグラウンドの標準化などのために、適切にプログラムされている。
本発明は、本明細書において説明されるバイオマーカーの発現レベルを測定するためのキットもさらに提供する。これらのキットは、JAK/STAT阻害剤を用いた治療の恩恵をだれが受けるかを判定するのにも有用である場合がある。キットは、試験試料の遺伝子発現を測定するのに使用され得る、表1で特定される遺伝子のプローブ/オリゴヌクレオチド/プライマーを含むことができる。1つの実施形態において、キットは、コンピューターシステムのメモリーにロードされることができ、かつ測定された発現値をリスクスコアに変換することができる発現プロファイル解析ソフトウェアを含む、コンピューターで読み取れる媒体を含む。キットは、核酸の対照、緩衝液、および使用説明書をさらに含んでよい。
本明細書において説明するSTATシグナル伝達阻害剤は、当技術分野において公知である通常かつ許容され得る様式のいずれかによって、単独でまたは1つもしくは複数の治療用作用物質と組み合わせて、治療有効量が投与されてよい。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、および他の因子に応じて、多岐にわたり得る。
mRNA発現に基づくシグネチャーを同定してp−STAT5陽性試料とp−STAT5陰性試料とを区別するために、本発明者らは、p−STAT5ウェスタンブロットデータと共に2セットの造血細胞株を使用した。独立した各セットは、Affymetrix U133Plus2アレイに由来するmRNA発現プロファイルデータを有している。発現値はすべてMAS5によって標準化し、2%トリム平均値は150である。
Zi,j=(Xi,j−μ)/(δ+ε)
Xi,jは、試料j中のプローブiについてのMAS5発現値である。
εは、標準偏差定数であり、MAS5発現値に対しては10が使用される。
第2段階は、特定の遺伝子セット中の遺伝子に由来するZi,jスコアを合算し、その遺伝子セット中の遺伝子数(number genes)の平方根を用いて標準化することによって、遺伝子セットアクティビティスコアを計算することである。
N−遺伝子セット中の遺伝子の数。
表5は、全細胞株における3種の遺伝子セットの遺伝子セットアクティビティスコアを提供する。
次いで、STAT5遺伝子シグネチャーを用いて、前臨床状況における(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルへの薬力学的反応を検査した。使用された試薬は、表7に示す。
(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(ルキソリチニブ)による遺伝子シグネチャーの調整を、in vivoでさらに検査した。1×10e7細胞/マウスのUKE−1細胞を、雌のNOD.SCIDマウス(Harlan)に移植した。腫瘍が約500mgに達した際、60mg/kgの(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルの1回量を経口投与した。処置後4時間目および24時間目に腫瘍試料を採取した。腫瘍溶解物中のpSTAT5の調整をウェスタンによって検査した。この腫瘍モデルにおける(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルによる4遺伝子シグネチャーの調整は、in vitroで観察されたものと一致している(図6)。
4遺伝子シグネチャーを、約7,200個のヒト血液癌試料を含む遺伝子発現プロファイルの大きなコレクションに適用した。急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄性白血病、MDSを伴う急性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性(prolymphoctic)白血病、慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、菌状息肉腫 セザリー症候群、骨髄異形成症候群、MDS、および前駆T細胞リンパ芽球性リンパ腫を含むALL試料は、正のシグネチャースコアを有するのに対し、T細胞リンパ腫白血病、未分化大細胞リンパ腫、非特定型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkett lymphoma)、慢性のリンパ球性白血病およびリンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、NK T細胞リンパ腫、非特定型末梢性T細胞リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、ならびにT細胞リンパ芽球性白血病などの適応症は、低い(負の)シグネチャースコアを示す。
Claims (27)
- 対象に由来する生物試料中の表1に挙げられる少なくとも2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルを測定し、それによって、JAK/STAT阻害剤に反応する可能性の上昇を予測するステップを含む、JAK/STAT阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法。
- 表1の任意の3つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 表1の任意の4つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH SOCS2、およびID1が含まれる、請求項3に記載の方法。
- 表1の任意の6つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも6つのバイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、およびEPORが含まれる、請求項5に記載の方法。
- PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、EPOR、およびEGR1の発現レベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- JAK/STAT阻害剤が、(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 血液悪性疾患が、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- JAK/STAT阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
選択された患者において、表1に挙げられる2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、選択された患者に治療有効量のJAK/STAT阻害剤を選択的に投与するステップ、または
試料において、表1に挙げられる1つまたは複数のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していないことに基づいて、選択された対象にJAK/STAT阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与するステップ
のいずれかを含む、方法。 - バイオマーカーに、PIM1、CISH SOCS2、およびID1が含まれる、請求項10に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、およびEPORが含まれる、請求項10に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、EPOR、およびEGR1が含まれる、請求項10に記載の方法。
- JAK/STAT阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表1に挙げられる少なくとも2つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
選択された患者において、表1に挙げられる2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、選択された患者に治療有効量のJAK/STAT阻害剤を選択的に投与するステップ、または
試料において、表1に挙げられる2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していないことに基づいて、選択された対象にJAK/STAT阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与するステップ
のいずれかとを含む、方法。 - 測定されるバイオマーカーの発現が、PIM1、CISH SOCS2、およびID1である、請求項14に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、およびEPORが含まれる、請求項14に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、EPOR、およびEGR1が含まれる、請求項14に記載の方法。
- JAK/STAT阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表1に挙げられる少なくとも2つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
その後に、選択された患者において表1に挙げられる2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、治療有効量のJAK/STAT阻害剤を用いた治療のための対象を選択し、測定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップと
を含む、方法。 - バイオマーカーに、PIM1およびCISHが含まれる、請求項18に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH SOCS2、およびID1が含まれる、請求項18に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、およびEPORが含まれる、請求項18に記載の方法。
- バイオマーカーに、PIM1、CISH、SOCS2、ID1、LCN2、EPOR、およびEGR1が含まれる、請求項18に記載の方法。
- JAK/STAT阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
選択された患者にJAK/STAT阻害剤を投与するステップを含み、前記選択された患者に由来する試料は、表1に挙げられる2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルが上昇していると判定されている、方法。 - 治療用量の(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩が、血液悪性疾患に罹患している対象に投与されているかを判定する方法であって、対象に由来する生物試料中の表1に挙げられる少なくとも2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現レベルを測定するステップであって、(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩の投与後に、生物試料中の表1に挙げられる少なくとも2つ以上のバイオマーカーのmRNA発現が減少している場合、治療用量の(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩が投与されたことが予測される、方法。
- JAK/STAT阻害剤が、(R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から24のいずれかに記載の方法。
- 試料中の表1に挙げられる2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するための複数の薬剤、および使用説明書を含むための、キット。
- a)表1の2つ以上のバイオマーカーの発現レベルの上昇に基づいて、JAK/STAT阻害剤を用いた治療に患者が反応する可能性の上昇を判定するステップと、
b)判定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップとを含む、
JAK/STAT阻害剤に対する患者の反応性を予測するために伝達可能な形態の情報を作成するための方法。
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