KR20130137011A

KR20130137011A - Jak-2 매개 병태의 치료 방법

Info

Publication number: KR20130137011A
Application number: KR1020137017256A
Authority: KR
Inventors: 그렉 데이빗 스미스; 로즈 피다; 마크 매리언 코왈스키
Original assignee: 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-11-29
Publication date: 2013-12-13
Also published as: SG190950A1; SG10201509919UA; MX2013006261A; AU2011335882B2; CA2819560A1; NZ611654A; EP2646029A1; EP2646029A4; JP2013544260A; EA201390815A1; ZA201304280B; CN103370068A; BR112013013684A2; WO2012071612A1; CN104473933A; JP2015212305A; AU2011335882A1; US20140073643A1

Abstract

본 발명은 N-(시아노메틸)-4-[2-[[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]-벤즈아미드 [CYT387] 또는 관련 화합물을, 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 유효한 양으로 빈혈이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 빈혈 치료 방법에 관한 것이다. 상기 빈혈 개체는 원발성 골수섬유증과 같은 골수증식성 장애를 앓고 있는 개체를 포함한다.

Description

JAK-2 매개 병태의 치료 방법 {TREATMENT OF JAK2-MEDIATED CONDITIONS}

본 발명은 야누스 키나제 2 또는 JAK2 효소에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 골수증식성 신생물 및 관련 장애, 뿐만 아니라 빈혈 등의 연관 병태들을 치료하는데 있어 JAK2 저해제의 용도에 관한 것이다.

JAK는 신호 전이 및 전사 활성인자 또는 STAT로 불리우는 단백질 군을 인산화하는 키나제이다. STAT는 인산화되면, 이량체화된 후 핵으로 전위되어, 특히 세포 증식을 유도하는 유전자들의 발현을 활성화한다.

JAK 패밀리의 단백질 티로신 키나제가 몇가지 주요 세포 타입들의 증식과 최종 기능에 대한 사이토카인 의존적인 조절에 주된 역할을 담당한다는 것은, JAK 키나제를 저해할 수 있는 제제가 이들 효소에 의존적인 질환 상태들을 예방하고 화학요법으로 치료하는데 유용할 수 있음을, 의미한다. 현재 공지된 4가지 JAK 패밀리 구성원 각각에 대한 강력하고 특이적인 저해제들이 면역 질환과 염증 질환을 일으키는 사이토카인의 작용을 저해하는 수단을 제공해 줄 것이다.

골수증식성 장애 (MPD)는, 특히 진성적혈구 증가증 (polycythemia vera: PV), 원발성 골수섬유증 (primary myelofibrosis: PMF), 혈소판 증가증 (hrombocythemia), 본태성 혈소판 증가증 (essential thrombocythemia: ET), 특발성 골수섬유증 (idiopathic myelofibrosis: IMF), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 전신 비만세포증 (systemic mastocystosis: SM), 만성 호중구성 백혈병 (chronic neutrophilic leukemia: CNL), 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndrome: MDS) 및 전신 비만세포 질환 (systemic mast cell disease: SMCD)을 포괄한다. JAK2는 JAK 패밀리에 속하는 키나제로서, 진성적혈구 증가증 (PV) 환자의 99%에서, 그리고 본태성 혈소판 증가증 (ET) 및 특발성 골소 섬유증 (MF) 환자의 50%에서 특이 돌연변이 (JAK2V617F)가 발견된 바 있다. 이 돌연변이는 JAK2를 활성화하는 것으로 생각되므로, JAK2 저해제가 이러한 타입의 질환 치료에 유용할 것이라는 주장에 비중이 실리고 있다.

원발성 골수섬유증은 특히 전형적으로 65세 이상의 환자들에서 발병하는 파괴적인 질환으로, 정상 수치 미만의 헤모글로빈 수준과, 백혈구 세포와 순환성 모세포(circulating blast)의 수준 증가가 나타난다.

현재 다수의 JAK 저해제들이 MPD 치료용으로 임상 개발 중에 있다. 이러한 것으로는 원발성 골수섬유증 치료용 INCB018424, 포스트-PV/ET 골수섬유증 치료용 XL019, SB1518 및 AZD1480, 그리고 JAK2V617F-양성 ET 치료용 TG101348을 포함한다. 아울러, CYT387로 지칭되는 페닐아미노 피리미딘 역시 원발성 골수섬유증, 진성적혈구 증가증으로 인한 이차적인 골수섬유증 및 본태성 혈소판 증가증으로 인한 이차적인 골수섬유증을 치료하기 위한 임상 실험 중인 물질이다.

본 발명의 목적은 원발성 골수섬유증과 같은 골수증식성 암을 앓고 있는 개체를 치료하는데 유용한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 골수증식성 암 및 기타 혈액 장애 또는 암을 앓고 있는 개체를 포함하여, 빈혈을 앓고 있는 개체의 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 유용한 방법을 제공하는 것이다.

CYT387 치료법의 효과가 특히 일정 기준에 부합되는 골수증식성 질환자에서 특히 현저하다는 것을 확인하게 되었다. 이러한 기준들 중 한가지 이상에 부합되는 환자는, 따라서, 이제 동정하여, 본 발명에 따라 CYT387 치료를 실시할 수 있다. 이들 환자는 JAK 저해제의 약물 효능에 대한 임상적인 지표인 유의한 빈혈 반응 및/또는 개선된 비장 반응을 통해 혜택을 얻게 된다.

CYT387의, 빈혈 반응으로서 주목할 만한, 헤모글로빈 수준에 대한 상당한 효과는, 이 화합물이 빈혈인 개체의 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이도록 하는데 유용하다는 것을 의미한다. 빈혈 환자는, 골수증식성 질환 등의 혈액암과 같은 혈액 장애의 결과로서, 항-암 제제를 이용한 화학요법 또는 약제 사용법(modality)으로 치료한 결과로서, 또는 기능성 적혈구 세포의 농도에 영향을 미치는 다른 의학적 병태의 결과로서, 헤모글로빈이 부족한 개체이다.

본 발명의 일 측면은, 개체에서 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 유효한 함량의 CYT387을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 빈혈 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 이와 관련하여, 본 발명은 빈혈 치료를 위한 CYT387의 용도를 제공한다. 구현예로서, 개체는 원발성 골수섬유증과 같은 골수증식성 암, 뿐만 아니라 진성적혈구 증가증 (PV) 또는 본태성 혈소판 증가증 (ET)으로 인한 이차적인 골수섬유증을 앓고 있는 빈혈 개체이다. 다른 구현예로, 개체는 골수이형성 증후군 (MDS)을 앓고 있는 빈혈 개체이다.

일 측면에서, 본 발명은, (1) 골수증식성 질환을 앓고 있거나 위험성이 있으며 아래 하나 이상의 기준에 부합되는 개체를 선별하는 단계; (2) 상기 선별된 개체에게 CYT387을 치료 유효량으로 투여하는 단계로서, 이로써 치료받은 개체에서 아래 하나 이상의 기준에 부합되지 않는 개체에 비해 개선된 빈혈 반응 및/또는 비장 반응을 나타내는 것을 포함하는, JAK1/2 저해제 또는 JAK2 저해제와 같은 JAK 저해제가 요구되는 의학적 병태를 앓고 있거나 위험성이 있는 개체를 치료하는 개선된 방법을 제공한다:

(i) 탈리도마이드 (thalidomide), 레날리도마이드 (lenalidomide), 포말리도마이드 (pomalidomide) 및 CYT387 이외의 다른 JAK 저해제 등의 JAK 저해제로부터 선택되는 약물을 이용한 이전 치료;

(ii) 1) 비장 크기 비대 및 2) 순환성 모세포의 비율 저하로부터 선택되는 1 또는 2가지의 임상 기준;

(iii) (1) EGF, TNF-α, G-CSF, IFN-α, MIP-1β, HGF, MIG 및 VEGF로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 수준 증가; (2) 이오탁신(eotaxin)의 수준 감소; 및 (3) EPO, 헵시딘 (hepcidin) 및 BMP-2로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 수준 변화로부터 선택되는 하나 이상의 생화학적 마커 기준.

관련 측면으로, 본 발명은, 개체 또는 개체로부터 수득되는 생물학적 샘플을 분석하는 단계, 전술한 하나 이상의 기준에 부합되는 개체를 식별하는 단계, 및 식별한 개체를 CYT387로 치료하는 단계를 포함한다. 마찬가지로, 또한, 본 발명은 개체 또는 개체로부터 수득되는 혈액 샘플을 분석하여 빈혈을 앓고 있는 개체를 식별하는 단계, 및 상기 동정한 개체를 내인성 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 유효한 양의 CYT387로 치료하는 단계를 포함한다.

구현예들에서, 개체는 원발성 골수섬유증을 앓고 있는 개체이다. 다른 구현예에서, 개체는 진성적혈구 증가증 (PV) 또는 본태성 혈소판 증가증 (ET)으로 인한 이차적인 골수섬유증을 앓고 있는 개체이다. 다른 구현예에서, 개체는 MDS를 앓고 있는 개체이다.

또 다른 구현예에서, 빈혈을 앓고 있는 개체는 원발성 골수섬유증, PV 또는 ET를 앓고 있는 개체일 수 있으며, 또한 혈액암 등의 광범위한 종류의 혈액 장애의 결과로서, 화학요법제로 치료받은 결과로서, 또는 만성 질환의 빈혈이나 다른 빈혈 요인의 결과로서, 빈혈을 앓고 있는 개체일 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 식별된 개체는 수혈 의존성 개체이다. 다른 구현예에서, 수혈 의존성 개체는, 수혈 비의존형이 되게 하며, 바람직하게는 이를 유지시키는 투약 요법을 이용하여, CYT387 또는 관련 화합물로 치료받는다.

본 발명의 다른 측면은 CYT387과 빈혈 등의 언급된 한가지 이상의 기준을 나타내는 개체에 대한 치료를 표시한 라벨을 포함하는 제조물(article of manufacture)을 제공한다.

본 발명의 관련 측면은 CYT387과 빈혈 등의 본원에 기술된 선별 기준에 따라 CYT387 치료 개체를 선별하는 방법이 교시된 인쇄된 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

이제 본 발명의 구현예들은 첨부된 도면을 들어 보다 상세하게 설명된다.

도 1은 진행 중인 I/II상 임상 실험의 용량 증가 및 용량 확정 단계에 등록된 원발성 골수섬유증, PV-후기 골수섬유증(post-PV myelofibrosis) 또는 ET-후기 골수섬유증을 앓고 있는 개체에서, 헤모글로빈 수준에 대한 CYT387의 효과를 도시한 그래프이다 (전체 환자; N=60). 또한, 베이스라인 헤모글로빈 수준이 < 10g/dL인 환자와 베이스라인에서 수혈 의존형인 개체를 합한 서브그룹에서의, 헤모글로빈 수준에 대한 CYT387의 효과도 도시한다. 이들 서브그룹은 베이스라인에서 빈혈이 현저한 것으로 간주될 것이다.
도 2는 진행 중인 I/II상 임상 실험의 용량 증가 및 용량 확정 단계에 등록된 원발성 골수섬유증, PV-후기 골수섬유증 또는 ET-후기 골수섬유증인 3가지 환자 서브그룹에서, 헤모글로빈 수준에 대한 CYT387의 효과를 나타낸 그래프이다. 이러한 서브그룹으로는, (1) 등록 전에 적혈구 세포 (RBC)를 자주 수혈받았던 모든 환자들 [베이스라인에서 Tx 의존형], (2) 수혈 비의존형으로 됨으로써 CYT387을 이용한 치료에 반응을 보인 수혈 의존성 환자의 서브그룹 [Tx 반응자], 및 (3) CYT387에 대해 충분한 반응은 나타내지 않았지만 반응자로서 분류된 수혈 의존형 환자의 서브그룹 [Tx 무-반응자].

CYT387은 CAS 등재 번호가 CAS 1056634-68-4인 페닐아미노피리미딘 화합물이며, 이의 화합물 명은 N-(시아노메틸)-4-[2-[[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]-벤즈아미드이고, 이의 구조는 아래에 나타낸다:

CYT387의 합성, 제형 및 치료학적 용도는 2008년 9월 18일에 공개된 WO 2008/109943과 Blood, 2010, 115(25):5232-40에 기술되어 있다. CYT387은 물론 필요에 따라 염, 용매화물 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다.

CYT387 외에도, 본 발명의 방법은 키나제-결합 프로프일 또는 시그니처를 공유하는 CYT387의 구조 유사체, 즉, 본원에서 "관련 화합물"로 지칭되는 화합물을 이용하여 구현될 수 있다.

"관련 화합물"은, JAK3에 비해 JAK2 및 JAK1에 대해 결합 및 저해 선호성을 나타내는 선택적인 JAK 저해 시그니처 측면에서, 그리고 하기 식에 대한 구조 일치성 측면에서, CYT387과 비슷한 화합물, 이의 이성질체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

상기 식 Ib에서,

Z는 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;

R¹은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CONHR₂, CON(R₂)2, CF₃, R²OR², CN, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1, 1-다이옥사이드, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 및 탄소 원자가 선택적 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1,1-다이옥사이드, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 이미다졸릴 또는 치환 또는 비치환된 피롤리디닐로 치환된 NR^Y 및/또는 O로 치환된, C_1-4알킬렌으로부터 선택되며;

R²는 치환 또는 비치환된 C_1-4알킬이고;

R^Y는 H 또는 치환 또는 비치환된 C_1-4 알킬이고;

R⁸은 R^XCN이고;

R^X는 최대 2개의 탄소 원자가 선택적으로 CO, NSO₂R¹, NR^Y, CONR^Y, SO, SO₂ 또는 O로 치환될 수 있는, 치환 또는 비치환된 C_1-4알킬렌이고;

R¹¹은 H, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬옥시이다.

용어 "C_1-4알킬"은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기들을 지칭한다. 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.

용어 "치환된"은 C_1-4 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알킬아릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 할로, 할로C_1-6 알킬, 할로 C_3-6사이클로알킬, 할로 C_2-6 알케닐, 할로 C_2-6 알키닐, 할로아릴, 할로헤테로사이클릴, 하이드록시, C_1-6 알콕시, C_2-6 알케닐옥시, C_2-6 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카르복시, 할로 C_1-6 알콕시, 할로 C_2-6 알케닐옥시, 할로 C_2-6 알키닐옥시, 할로아릴옥시, 니트로, 니트로 C_1-6 알킬 니트로 C_2-6 알케닐, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 아지도, 아미노, C_1-6 알킬아미노, C_2-6 알케닐아미노, C_2-6 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클아미노 아실, C_1-6 알킬아실, C_2-6 알케닐아실, C_2-6 알키닐아실, 아릴아실, 헤테로사이클릴아실, 아실아미노, 아실옥시, 알데하이도, C_1-6알킬설포닐, 아릴설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, C_1-6 알킬설페닐, C_2-6 알킬설페닐, 아릴설페닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 머캅토, C_1-6 알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 시아노 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알킬아릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 할로, 할로아릴, 할로헤테로사이클릴, 하이드록시, C_1-4 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, C_1-6 알킬아실, 아릴아실, 헤테로사이클릴아실, 아실아미노, 아실옥시, C_1-6알킬설페닐, 아릴설포닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "아릴"은 방향족 탄화수소의 단일, 다핵성, 공액된 또는 융합된 잔기를 지칭한다. 이의 예로는 페닐, 바이페닐, 테르페닐(terphenyl), 쿼터페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐, 디하이드로안트라세닐, 벤즈안트라세닐, 디벤즈안트라세닐 및 페난트레닐을 지칭한다.

용어 "불포화된 N-함유 5 또는 6원 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 질소를 포함하는 불포화된 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 적합한 N-함유 헤테로사이클릭기로는 질소 원자 1-4개를 포함하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴; 산소 원자 1-2개와 질소 원자 1-3개를 포함하는 불포환된 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭기, 예컨대 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사디아졸릴; 및 황 원자 1-2개와 질소 원자 1-3개를 포함하는 불포화된 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭기, 예컨대 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 포함한다.

바람직한 구현예에서, CYT387 관련 화합물은, R¹이 파라 위치에서 모르폴리닐로, 오르소 위치에서 H로 치환되고, Z가 탄소이고, R¹¹이 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시인, 화합물을 포함한다.

특히 바람직한 구현예에서, R⁸은 -C(O)-NH-CH₂-CN; -C(O)-NH-C(CH₃)₂CN; 또는 -NH-C(O)-CH₂-CN이다.

본 발명의 방법에 따라 사용가능한 CYT387와 관련된 구체적인 화합물들로는 하기를 포함한다:

N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;

N-(시아노메틸)-3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;

N-(시아노메틸)-3-메틸-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;

N-(시아노메틸)-2-메틸-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;

2-시아노-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤질)아세트아미드;

2-시아노-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-(3-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-(4-티오모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드.

4-(5-클로로-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;

4-(5-브로모-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드; 및

N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드.

본 방법에서, CYT387 또는 관련 화합물은 빈혈 또는 헤모글로빈 저하를 겪고 있는 개체에서 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이기 위해 사용된다. 빈혈 개체는 비슷한 연령 및 성별의 건강한 개체에서 정상인 수준 보다 낮은 내인성 헤모글로빈 수준을 가진다. 용인가능한 수준 또는 "정상" 수준은 현재 의학적인 실무에서 잘 확립되어 있다. 성인 남성 인간의 경우, 빈혈은 헤모글로빈 수준이 약 < 13.0g/dL인 경우로 판단되며, 임신하지 않은 성인 여성의 경우에는 헤모글로빈 수준이 약 < 12.0g/dL인 경우에 결핍으로 판단된다. 헤모글로빈 수준은 잘 확립된 기법으로 측정된다. 중증 빈혈의 상태는 헤모글로빈 수준이 약 < 8.0g/dL인 경우로 판단된다.

사용에 있어, CYT387 또는 관련 화합물은 개체의 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 유효한 양으로 빈혈 개체에게 투여된다. 따라서, 약물의 투여는 처리받은 개체에서의 추가적인 헤모글로빈 수준 감소를 저해하는 최소 효과를 가진다. 보다 바람직하게는, 약물의 투여는 개체에서 헤모글로빈 수준을 높이는 효과를 가진다.

CYT387 또는 관련 화합물로의 치료가 유익한 빈혈 개체는 암 환자 등의 화학요법이나 방사선요법을 받았거나 받고 있는 개체를 포함한다. 기능성 적혈구 세포의 수준을 결과적으로 낮추는 매우 다양한 화학요법제들이 알려져 있다. 아울러, CYT387 치료 후보인 개체는 적혈구 카운트 수치 저하가 결과적으로 발생되거나 또는 이와 관련된 혈액암 등의, 혈액 장애를 앓고 있는 개체이다. 구현예들에서, 치료할 개체는 골수이형성 증후군과 같은 혈액 병태들과 관련있거나 이로부터 기인한 빈혈을 앓고 있는 개체이다. 골수이형성 증후군 (MDS)은 혈액 혈구 감소증 및 과세포성 골수 (hypercellular bone marrow) 생성을 발생시키는, 무효 조혈(ineffective hematopoiesis)이 특징적인 질환 군을 지칭하는데 사용되는 용어이다. MDS는 전통적으로 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 전환될 위험성이 높기 때문에 '전-백혈병(preleukemia)'과 동의어로 간주되고 있다. AML으로의 진행과 임상적인 혈구 감소로의 귀결은 MDS의 사망과 이환의 주된 요인이다. MDS의 쇠약 증상으로는 피로, 창백, 감염 및 출혈이 있다. 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증 역시 MDS의 공통된 임상 증상들이다. 다른 구현예에서, 치료할 개체는, 다른 악성 혈액 병증과 관련된 빈혈, 적혈구 세포 등에 발생하는 만성 빈혈 질환인 재생 불량성 빈혈과 같이, 이러한 다른 혈액 병태와 관련있거나 이로부터 기인하는 빈혈을 가지고 있는 개체이다. 만성 빈혈 질환은 림프종 및 호지킨 질환 등의 특정 암; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환 및 류마티스성 다발근통 등의 자가면역 질환; 요로 감염, HIV 및 골수염 등의 장기 감염증; 심부전; 및 만성 신장 질환과 연관되어 있다. 아울러, 파괴 증가, 적혈구 세포의 생존 단축 및 비장 격리와 연관된 병태들로 기인한 빈혈을 앓고 있는 환자 역시 CYT387 치료가 유익할 수 있다. 이러한 병태들을 앓고 있는 환자는 따라서 헤모글로빈 감소 또는 결핍 상태를 개선시키기 위해 치료받을 수 있다.

특정 구현예에서, 치료할 개체는 탈라세미아(thalassemia)를 앓고 있는 빈혈 개체이다. 다른 구현예에서, 치료할 개체는 탈라세미아를 앓고 있는 개체 이외의 다른 개체이다.

구현예들에서, CYT387 또는 관련 화합물은 골수증식성 암 등의 골수증식성 질환으로 진단받은 개체에게로 투여되어, 질환의 예후를 개선시키며, 구현예들에서, 특히 질환과 연관된 헤모글로빈 결핍 또는 감소를 치료한다. 다른 구현예들에서, CYT387 또는 관련 화합물은 골수증식성 질환으로 진단받은 빈혈 개체 이외의 다른 빈혈 개체에게 투여된다. 이러한 유형의 치료가능한 개체는 골수증식성 질환과는 무관한 빈혈을 앓고 있는 개체이다.

"골수증식성 질환" 및 "골수증식성 암 (MPN)", 특히, 진성적혈구 증가증 (PV), 본태성 혈소판 증가증 (ET) 및 원발성 골수섬유증 (PMF)은, 하나 이상의 골수 기원 세포의 상대적인 과생산, 시험관내 성장 인자 독립적인 콜로니 형성, 골수 과세포성(marrow hypercellularity), 수외 조혈 (extramedullary hematopoiesis), 비장비대, 간 비대 및 혈전성 및/또는 출혈성 소인 등의, 생물학적, 병리학적 및 임상적인 특징 범위를 공유하는, 다양하지만, 상호-관련된 다능성 조혈 줄기 세포의 클론 장애(clonal disorder) 그룹이다. 골수증식성 암 연구 및 치료 (IWG-MRT)에 대한 국제적인 연구 그룹에서는 이러한 병태들을 정확하게 서술하여 정의를 확립한 바 있으며 (예, Vannucchi et al, CA Cancer J. Clin., 2009, 59:171-191), 이러한 질환에 대한 정의는 이러한 설명 목적으로 사용된다.

MPN 및 특히 PMF를 나타내는 개체, 특히 주목하게는 인간 환자는 전술한 IWG-MRT 기준을 이용하여 당해 기술 분야에서 식별가능하다. 특정 형태의 MPN에 대해 발병 위험성이 있는 개체는 질환의 초기 단계 형상을 보이는 개체이며, 예를 들어, PV (>95%), ET (60%) 및 PMF (60%)와 연관된 JAK2V617F 대립유전자 등의 유전자 마커를 가진 개체를 포괄할 수 있다. 또한, 개체는, 보다 초기 단계 형태의 증상들을 이미 나타내는 경우, MFN 형태에 대해 위험성이 있는 것으로 간주된다. 따라서, MFN을 나타내는 개체는 MPN에 후속하여 발병하는, 포스트-PV와 포스트-ET의 위험성이 있다.

MPN 환자, 특히 PMF 환자의 CYT387 치료 반응은, 본 발명에 따라, 개체가 아래 하나 이상의 기준을 근거로 CYT387 치료 대상으로 선별된 환자인 경우, 특히 확실하다:

(i) 탈리도마이드 (thalidomide), 레날리도마이드 (lenalidomide), 포말리도마이드 (pomalidomide) 및 CYT387 이외의 다른 JAK2 저해제로부터 선택되는 약물을 이용한 이전 치료;

(ii) (1) 작은 비장 크기 및 2) 낮은 비율의 순환성 모세포 중 한가지 또는 양자로부터 선택되는 임상 기준;

사전 환자 선별로 인해, CYT387 치료의 성과 개선은 빈혈 반응 및/또는 비장 반응에서의 상당한 개선으로 나타난다.

"빈혈 반응"은 환자의 헤모글로빈 수준 증가 또는 수혈에 의존하는 환자가 수혈에 비의존형이 되는 것을 의미한다. 적합하게는, 8주간 지속되는 헤모글로불린의 최소 2.0 g/dL 증가가 달성되며, 이는 국제 연구 그룹 (IWG)의 컨센서스 기준에 명시된 수준이다. 그러나, 보다 낮은 수준이지만, 여전히 의학적으로는 유의한 헤모글로빈 증가도 용어 "빈혈 반응"에 포함되는 것으로 간주된다.

"비장 반응"은 신체 검사에서 이전의 촉진가능한 비장을 촉진함으로써 또는 진단 이미지 촬영을 통해 평가하는 바와 같이 환자의 비장 크기 감소를 의미한다. IWG 컨센서스 기준에서는, 베이스라인(치료 전)에서 최소 10 cm인 비장 또는 베이스라인에서 5 cm 이상에서 촉진가능한 비장이 촉진되지 않게 되는, 촉진가능한 비장 거대증 (비장 확장)의 최소 50% 감소로 명시하고 있다. 그러나, 이보다 적은 수준의 감소도 용어 "비장 반응"에 포함되는 것으로 간주된다.

일 구현예에서, 선별된 환자는 이전에 약물 요법을 받아왔던 개체이다. 보다 구체적으로는, CYT387 치료를 위해 선별된 환자는 탈리도마이드 (CAN 번호 50-35-1) 또는 이의 유도체, 특히 레날리도마이드 (CAS 번호 191732-72-6)로 치료받았던 또는 현재 치료 중인 환자를 포괄한다. 이들 약물은 다발성 골수종을 치료하는데 둘다 사용되고 있으며, 또한 골수증식성 장애를 앓고 있는 환자들에서의 일부 효과가 있는 것으로 보인다. 후속적인 CYT387 치료를 통해 추가적인 효과를 달성하기 위해, 환자는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 유사 제제를 이용한 치료를 진행 중이거나, 또는 이들 약물의 효과가 나타나기 위한 충분한, CYT387 치료 개시와 상대적인, 시간대에 상기 약물들 중 하나로 치료받은 바 있을 것이다. 이러한 기준에 부합되는 환자는, 후속적으로 CYT387로 치료받을 경우, 이러한 약물 치료에 나이브(naive)한 환자에 비해, 유의한 빈혈 반응을 경험하게 된다. 바람직한 구현예에서, CYT387 환자는 레날리도마이드를 이용한 선행 요법을 받은 개체이다.

또한, CYT387 치료를 위해 선별된 환자는 CYT387 이외의 다른 JAK 저해제로 치료받았던 또는 치료 중인 환자를 포괄한다. 특히, INCB018424로 명명된 JAK 저해제 또는 TG101348로 명명된 JAK 저해제로 이미 치료받은 환자가, 이러한 선행 치료에 대해 나이브한 환자에 비해, CYT387 치료에 훨씬 우세한 비장 반응을 나타내는 것으로 확인되고 있다. 바람직한 구현예에서, CYT387 치료를 위해 선별된 환자는, CYT387 이외의 다른 JAK 저해제로 치료 받은 환자일 뿐만 아니라, 수혈 의존형인 환자이다. INCB018424는 시작 용량 15 또는 20 mg으로 1일 2회 po로 투여되며, 5 mg BID - 25 mg BID로 용량을 적정한다. TG101348은 680 mg /day로 결정된 최대 허용량 (MTD)으로 1일 1회 투여된다. CYT387을 제외한 JAK 저해제는 모든, 임의의 기타 JAK 저해제들을 포함하며, 특히 JAK 친화성, 선택성 또는 CYT387과는 다른 결합부를 가진 기타 JAK 저해제들을 포함한다. 이러한 특성은 JAK2 결정 구조와 US 7593820에 기술된 모델링 접근 및 활성 분석법으로 확인할 수 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 후속적인 CYT387 치료를 통해 추가적인 효과를 달성하기 위해, 환자는 다른 JAK2 저해제를 이용한 치료를 진행 중이거나 또는 JAK2 저해제의 효과가 환자에서 나타나기 위한 충분한, CYT387 치료 개시와 상대적인, 시간대에 이러한 약물로 치료받은 바 있을 것이다.

또한, CYT387 치료를 위해 선별된 환자는 검출가능한 단백질 마커의 수준이 변형된 환자를 포함한다. 보다 구체적으로, 특정 사이토카인 및 케모카인 등의 특정 단백질 마커의 수준이 증가된 환자는, CYT387로 치료받으면, CYT387 치료에 대한 빈혈 반응 및/또는 비장 반응 측면에서 유의한 효과를 경험할 수 있다. 구현예들에서, 아래 단백질 마커들 중 하나 이상의 수준 증가는, 환자가 CYT387 치료에 바람직한 후보임을 의미한다:

(1) EGF, 또는 상피 성장 인자, Swiss-Prot designation P01133의 서열 971 - 1023번 잔기들을 포함하는 성숙형 형태;

(2) TNF-α, 또는 종양 괴사 인자 α, Swiss-Prot designation P01375 서열의 77 - 233번 잔기를 포함하는 성숙한 가용성 형태;

(3) G-CSF, 또는 과립구 콜로니 자극 인자, Swiss-Prot designation P09919 서열의 30 - 207번 잔기들을 포함하는 성숙형 형태;

(4) IFN-α, 또는 인터페론 α, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 서브타입 성숙형 패밀리를 포함함;

(5) MIP-1β, 또는 대식세포 염증 단백질 1-β (현재 또한 C-C 모티프 케모카인 4 또는 CCL4로 알려져 있음), Swiss-Prot designation P13236 서열의 24 - 92번 잔기 또는 26 - 93번 잔기를 포함하는 성숙형 형태;

(6) HGF, 또는 간세포 성장 인자, Swiss-Prot designation P14210 서열을 기반으로 하며 495 - 728번 잔기를 가진 β 쇄와 32 - 494번 잔기를 가진 α 쇄를 포함하는 성숙형 형태;

(7) MIG, 또는 γ 인터페론에 의해 유도되는 모노카인 (현재 CXCL9로 알려져 있음), 이는 주화성 사이토카인 패밀리에 속함. Swiss-Prot designation Q07325 서열의 23 - 125번 잔기를 포함하는 성숙형 형태;

(8) VEGF, 또는 혈관 내피 성장 인자 A, Swiss-Prot designation P15692 서열의 27 - 232번 잔기를 포함하는 성숙형 형태.

CYT387 치료에 참여하는 환자들은, 처음에 전술한 임의의 하나 이상의 마커들의 수준 증가를 기반으로 선별된 경우, 유의한 비장 반응을 경험하게 된다. 증가된 수준은 정상 개체의 수준 보다 높은 수준이다.

CYT387 치료에 참여하는 환자는, 또한, 처음에 단백질 에오탁신의 수준 감소를 기반으로 선별된 경우, 유의한 빈혈 반응을 경험할 수 있다. 호산구 주화성 단백질이라고도 하며, Swiss-Prot designation P51671의 서열에서 24-97번 잔기들을 포함하는 이 단백질은, CCR3와의 상호작용을 통해 알레르기성 염증 반응의 주된 특징인 알레르기원에 대한 반응으로 호산구의 축적을 촉진시키도록 기능한다.

CYT387 치료를 위한 환자 선별에 이용가능한 또 다른 마커로는 EPO, 헵시딘 및 BMP-2의 수준 변화를 포함한다.

해당 마커의 "수준"은, 해당 환자에서 측정되는 수준이 정상 개체에서의 해당 수준과는 통계학적으로 유의한 범위로 상이한 경우에, 변형된, 즉 증가 또는 감소된 것으로 간주된다. 적합하게는 유의 수준이 0.05 이상인, 즉, 보다 나은 p 값을 달성할 만큼 충분한 정도로 변이된 마커 수준을 나타내는 환자가, CYT387 치료를 위한 후보로서 선별된다. 구현예들에서, p 값은 적어도 0.03, 0.02 또는 0.01이며, 바람직한 구현예에서, p 값은 적어도 0.009, 0.007, 0.005, 0.003, 0.001 또는 그 이상이다.

해당 마커의 수준은 전술한 마커를 검출하기 위해 이미 잘 확립되어 있는 분석을 이용하여 결정할 수 있다. 구현예들에서, 전혈 또는 이의 분획, 예컨대 혈장 또는 혈청과 같은 생물학적 샘플을 후보 환자로부터 추출함으로써 달성된다. 그런 후, 샘플을 처리하여, 필요에 따라 대상 마커를 농화시키고, 농화된 샘플 또는 순수 샘플(neat sample)을 예를 들어 마커에 선택적으로 결합하는 표지된 항체 등의 마커에 대한 검출가능한 리간드를 이용하여 분석한다. 다음으로 샘플에 존재하는 마커의 양을 반-정량적으로 또는 정량적으로 측정하여 값을 수득하고, 이를 건강한 개체에서의 상기 마커의 정상 수준인 기준 값과 비교한다. 전술한 바와 같이, 적어도 0.05의 p 값에 도달할 만큼 충분한 마커 수준 차이는 변이된 마커 수준의 유의성을 의미하며, 마커의 수준이 증가된 (또는 에오탁신의 경우, 수준이 감소된) 환자는 CYT387 치료의 후보이다.

또한, 비장 크기가 상대적으로 작은 환자와 순환성 모세포 또는 말초 모세포 수준이 증가된 환자 등의, 특정 임상 기준에 부합되는 환자들이 CYT387 치료를 위한 후보로서 적합하다. 이들 환자는 비장 반응 측면에서 CYT387 치료에 특히 잘 반응한다. 일 구현예에서, 선별된 환자는 아직 수혈 의존형으로 진행되지 않은 환자이다. 비장 비대는 촉진으로 평가된다. 비장 크기와 부피는 또한 초음파, CT 또는 MRI와 같은 진단 영상화를 통해 측정될 수도 있다. 정상적인 비장 크기는 두미 길이 (craniocaudal length)로 대략 11.0 cm이다.

또한, 순환성 모세포의 비율이 낮게 나타나는 환자도 CYT387 치료를 위한 후보로서 적합하다. 모세포는 정상적으로는 골수에서 발견되지만 말초혈에서는 발견되지 않는 미성숙 선구 세포이다. 이것은 정상적으로는 성숙한 혈액 세포들이 된다. 순환성 모세포의 낮은 비율은 말초혈 스미어에 대한 세포 형태학적 분석 뿐만 아니라 다변량 유세포 측정 및 면역조직 화학법으로 측정된다. 예후 인자 (prognostic factor)로서 >/= 1% 모세포가 사용된다.

본 발명은, 또한, CYT387을 MPN을 치료하기 위한 유효량으로 포함하는 용기를 포함하는, 제조물 및 키트를 제공한다. 상기 용기는, 단순하게는, 예를 들어 약 50 mg - 400 mg, 예컨대 150 mg, 200 mg 또는 300 mg의 함량으로, 단위 용량 (unit dose)의 CYT387을 각각 포함하는 제형(dosage form)인, 경구 제형으로 CYT387을 포함하는 병(bottle)일 수 있다. 상기 키트는 CYT387에 대한 대상을 선별하는 본 방법이 교시된 인쇄된 설명서를 추가로 포함할 것이다. 상기 제조물은 본 발명의 환자 선별 방법에 따른 개체에 대한 치료가 표시된 라벨 등을 포함할 것이다.

또한, 본 발명은 빈혈을 치료하기 위한 유효량으로 CYT387을 포함하는 용기를 포함하는 제조물 및 키트를 제공한다. 상기 용기는, 단순하게는, 예를 들어 약 50 mg - 400 mg, 예컨대 150 mg, 200 mg 또는 300 mg의 함량으로, 단위 용량 의 CYT387을 각각 포함하는 제형인, 경구 제형으로 CYT387을 포함하는 병일 수 있다. 상기 키트는 CYT387에 대한 대상을 선별하는 본 방법이 교시된 인쇄된 설명서를 추가로 포함할 것이다. 상기 제조물은 빈혈 개체에 대한 치료가 표시된 라벨 등을 포함할 것이다.

본 방법의 실시를 위해, CYT387 또는 관련 화합물은 표준 약학 실무에 따라 제형화된다.

화합물은 약제학적으로 허용가능한 양이온 염, 예를 들어 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬알모늄; 약제학적으로 허용가능한 무기 산의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 오르소포스포르산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕소산, 설팜산 및 브롬화수소산; 또는 약제학적으로 허용가능한 유기산의 염, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 시트르산, 락트산, 점액산(mucic acid), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 트리할로메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산(edetic acid), 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산, 발레르산 및 오로트산(orotic acid) 등의, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 아민기의 염은, 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아랄킬 모이어티 등의 적정 유기성 기를 가지는, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 화합물은, CYT387의 디하이드로클로라이드 염과 같은, CYT387의 염산 염이다.

화합물이 키랄 센터를 가지는 경우, 이 화합물은 정제된 거울이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 임의 비율의 입체이성질체들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 그러나, 혼합물은, 바람직한 이성질체가 바람직한 수준의 효능과 선택성을 제공하는 경우, 바람직한 이성질체를 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 97.5% 또는 99%로 포함하는 것이 바람직하다.

CYT387의 프로드럭 및 관련 화합물도 투여될 수 있다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카르복시산기를 가지는 화합물은 프로드럭으로 변환될 수 있다. 프로드런은 아미노산 잔기 또는 2 이상의 (예, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩타이드 체인이 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 및 카르복시산기에 펩타이드 결합을 통해 공유 결합으로 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3문자 기호로 일반적으로 지칭되는 20개의 천연 아미노산을 포함하며, 또한, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르블린, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함한다. 프로드럭은 또한 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 약물 화합물의 치환기에 공유 결합된 화합물도 포함한다.

화합물은 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 담체는, 조성물의 다른 성분과 혼화가능하며 개체에게 유해하지 않다는 의미에서, "약제학적으로 허용가능하"여야 한다. 조성물은 후술된 바와 같은 다른 치료 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 약학 제형화 기술 분야에 잘 알려져 있는 기법 등의 기법에 따라 바람직한 투여 방식에 적합한 유형 (예, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등)의 약학 첨가제를 사용함으로써, 제형화될 수 있다 (예, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins).

화합물은 약제학적으로 허용가능한 비독성 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 용량 제형의 형태로, 임의의 적절한 방식으로, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제 형태로서 경구 투여; 설하(sublingually) 투여; 볼(buccally) 투여; 예컨대, 피하(subcutaneous), 정맥내, 근육내, 경피, 진피내 또는 수조내(intracisternal) 주사(injection) 또는 주입(infusion) 기술에 의한 비경구 투여 (예를 들면, 멸균된 주사 가능한 수계 또는 비수계 용액, 또는 현탁액); 예컨대, 흡입 스프레이(inhalation spray) 또는 통기(insufflation)에 의한 경비(nasally) 투여; 예컨대, 크림, 또는 액체 또는 현탁제 형태의 눈 연고 형태로서의 국소 투여; 페서리, 탐폰 또는 크림 형태의 질내 투여; 또는 좌약 형태로서의 직장(rectally) 투여로 투여될 수 있다. 화합물은, 예컨대 속방형(immediate release) 또는 서방형(extended release)에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방형 또는 서방형 제형은 화합물을 포함하는 적절한 약학 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 특히 서방형의 경우에는, 피하 임플란트(subcutaneous implant) 또는 삼투 펌프(osmotic pump)와 같은 기구를 사용함으로써 달성될 수 있다.

투여하기 위한 약학 조성물은 편리하게는 투여량 단위 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 식 I의 화합물을 하나 이상의 보조 성분(accessory ingredient)을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 일반적으로 포함한다. 일반적으로, 상기 약학 조성물은 화합물을, 액상 담체 또는 미세하게 분쇄된 고상 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 조합하고, 경우에 따라서는, 상기 생성물을 원하는 제형 형태로 형상화함으로써 제조된다. 상기 약학 조성물에서, 화합물은 질환의 진행 또는 증상에 대해 원하는 효과를 유도하기에 충분한 양으로 포함된다. 경구 1일 1회 전달되는 경우, 단위 용량은 바람직하게는 50 mg - 30 mg의 범위이다. 이 양은 빈혈 수여체에서 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 효과적이다.

약학 조성물은 바람직하게는, 경구 사용, 예컨대 정제, 트로키제(troche), 로젠즈(lozenge), 수계 또는 유계 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 경구용 조성물은 약학 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은, 예를 들어, 약학적으로 안정적이고 입맛에 맞는 조제물(preparation)을 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제, 및 보존제 등의 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 혼합 형태로 시 I의 화합물을 포함한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제(granulating agent) 및 붕해제(disintegrating agent), 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 또는 아카시아 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 정제는, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써, 장기간 지속적인 작용을 제공하기 위해, 공지된 기술에 따라 코팅되거나, 코팅되지 않을 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 연장 물질(time delay material)이 사용될 수 있다. 이들로 코팅하여, 방출 조절형의 삼투성 치료 정제 (osmotic therapeutic tablet)를 만들 수 있다.

경구용 제형은, 또한, 화합물이 불활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 화합물이 물, 또는 오일 매질, 예컨대 피넛 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.

상기 수계 현탁제는 수계 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 형태로 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제로서는 현탁화제(suspending agent), 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이 있으며; 분산화제(dispersing agent) 또는 습윤화제(wetting agent)는 천연 포스파티드, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시에탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 헥시톨(hexitol) 및 지방산 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 헥시톨 무수물 및 지방산 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 상기 수계 현탁제는 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.

상기 유계 현탁제는 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 화합물을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 상기 유계 현탁제는 증점제, 예컨대 밀랍(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 감미제와, 향미제를 첨가하여, 맛있는 경구 조제물을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써, 보존 처리될 수 있다.

물을 첨가하여 수계 현탁제를 제조하는 데 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 형태로 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제는 이미 앞에서 언급한 것으로 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 존재될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼 (oil-in-water emulsion) 형태일 수 있다. 이러한 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 인지질, 예컨대 대두(soy bean), 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제도 포함할 수 있다.

시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 진통제(demulcent), 보존제, 향미제 및 착색제를 더 포함할 수 있다.

상기 약학 조성물은 살균된 주사가능한 수계 또는 유성(oleagenous) 현탁제 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 전술한 바와 같은 적정 분산제, 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여, 당해 기술 분야에 공지된 바에 따라, 제형화될 수 있다. 상기 주사가능한 살균 조제물은 또한 1,3-부탄 디올 중의 용액과 같은 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사용 살균 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 채택할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매들로는 물, 링거 액 (Ringer's solution) 및 소듐 클로라이드 등장 용액 (isotonic solution)이 있다. 아울러, 살균된 고정(fixed) 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드 등의 임의의 블랜드 고정 오일(fixed oil)이 사용될 수 있다. 그 외에도, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제형의 제조에 사용된다.

화합물은 예를 들어 당해 기술 분야에 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있는 수의학적 조성물 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있다. 이러한 수의학적 조성물의 예들은 하기 용도에 적합한 형태를 포함한다:

(a) 경구 투여, 외용, 예를 들어, 물약(drenches) (예, 수계 또는 비수계 용액 또는 현탁액); 정제 또는 볼루스; 사료 물질과 혼합하기 위한 산제, 과립제 또는 펠렛제; 혀에 사용하기 위한 페이스트제;

(b) 예컨대, 예를 들어 살균 용액 또는 현탁액으로서, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한; 또는 (적절한 경우) 젖꼭지를 통해 유선으로 현탁액 또는 용액을 도입하는, 유선내 주사에 의한, 비경구 투여;

(c) 예컨대 크림제, 연고제 또는 피부에 적용하기 위한 스프레이제로서, 국소 적용제; 또는

(d) 예컨대, 페서리제, 크림제 또는 폼제로서의 직장내 또는 질내 투여.

식별된 개체의 치료에서, 선택한 약물 화합물의 적정 단위 용량은 일반적으로 하루에 환자의 체중 (㎏) 당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이 용량은 1회 또는 다회 투여될 수 있다. 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg/일; 예컨대, 0.5 내지 약 100 mg/kg/일이 될 것이다. 적정 투여량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg/일, 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 이 범위내에서, 투여량은 0.05 내지 0.5 mg/kg/일, 0.5 내지 5 mg/kg/일, 또는 5 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 적정 단위 용량은 전형적으로 10 - 500 mgs, 예컨대 50 - 400 mgs, 예컨대 100, 150, 200, 250 또는 300 mgs일 것이다. 경구 투여의 경우, 조성물은, 바람직하게는, 활성 성분 1.0 - 1000 mg, 특히 활성 성분 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 mg을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 투여량은, 예를 들어, 치료할 환자에 대한 투여량을 치료학적 효과 및/또는 증상에 따른 조절을 위해, 이러한 임의 범위의 임의 용량으로 정해질 수 있다. 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 용법으로 투여되는 것이 바람직할 것이다.

일 구현예에서, CYT387은 150 mg 또는 300 mg의 단위 정제 용량으로 1일 1회 또는 2회로 경구 투여된다.

임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준과 투약 회수는 가변적일 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 배합, 특정 증상의 중증도, 및 숙주에 실시 중인 요법 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다.

약학 조성물은 전술한 병리학적 증상을 치료하는데 유용한 다른 치료학적 활성 화합물을 더 포함하거나 또는 이와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 치료로 사용하기 위한 적정 제제의 선택은 통상적인 약학 원칙에 따라 당해 기술 분야의 당업자에 의해 행해질 수 있다.

빈혈 개체를 치료하기 위해, CYT387은 빈혈 치료 약물, 화합물 또는 수혈, 철 보충, 에리트로포이에틴 또는 다르바포이에틴(darbapoietin) 치료법 등의 용법과 조합하여 투여될 수 있다. 골수증식성 장애를 나타내는 개체를 치료함에 있어, CYT387 또는 관련 화합물은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 전술한 것 등의 기타 JAK2 또는 JAK1/2 키나제 저해제와 조합하여, 하이드록시유레아 또는 아나그렐라이드와 조합하여, 또는 골수섬유증을 경감하기 위해 비스포스포네이트와 조합하여, 투여될 수 있다. 물론, 이들 환자는 CYT387 또는 관련 화합물의 투여를 포함하는 전체 치료법의 일부로서, 방사선 치료 또는 동종 골수 이식을 받을 수 있다.

본원에 언급된 모든 간행물들은 원용에 의해 본원에 포함된다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 광의적으로 기술된 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 이탈되지 않으면서 구체적인 구현예들로 나타낸 본 발명에 다수의 변형 및/또는 수정을 가할 수 있다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 본 구현예들은 모든 측면들에서 예시적이고 비제한적인 것으로 간주된다.

실시예들

CYT387은, 골수섬유증 등의 골수증식성 암으로 알려져 있는 혈관 병태 패밀리, 뿐만 아니라 혈관, 종양 및 염증 질환에서의 징후 등의 다수 장애와 관련있는 키나제 효소 JAK1 및 JAK2의 저해제이다. 골수섬유증은 환자의 골수가 반흔 조직(scar tissue)로 교체되고 치료 옵션이 한정적이거나 불충분한, 만성 쇠약성 질환이다.

CYT387의 합성

4-에톡시카르보닐페닐 붕소산 (23.11 g, 119 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (16.90 g, 113 mmol), 톨루엔 (230 mL) 및 탄산 나트륨 수용액 (2 M, 56 mL)의 혼합물을 왕성하게 교반하고, 질소를 현탁물에 15분간 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0] (2.61 g, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 다시 10분간 질소를 버블링한 다음, 혼합물을 100℃로 가열한 후, 밤새 75℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, 물 (100 mL)을 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 2가지 유기 추출물을 조합하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해 여과하여 농축한 다음, 수득되는 고형물을 메탄올 (100 mL)로 트리투레이션(trituration)하고 여과하였다. 고형물을 메탄올 (2x30 mL)로 세척한 다음 공기 건조하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (150 mL)과 디클로로메탄 (200 mL)에 용해하고, MP.TMT Pd-스케빈저 수지(Agronaut part number 800471) (7.5 g)와 함께 2일간 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 고형물을 디클로로메탄 (2x100 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축하여, 오프-화이트 고형물로서 에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트 (17.73 g, 60%)를 수득하고, 이를 디클로로메탄올 다시 세척하여, 다시 1.38 g 및 0.5 g 산물을 수득하였다.

에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트 (26.15 g, 99.7 mmol)와 4-모르폴리노아닐린 (23.10 g, 129.6 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (250 mL)에 현탁하였다. 여기에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (17.07 g, 89.73 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40시간 동안 환류 가열하고, 주변 온도로 냉각 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1:1 중탄산나트륨/물 포화 수용액 (총 1 L)으로 분할하였다. 유기상을 물 (2x100 mL)로 세척한 후 농축하였다. 수상을 디클로로메탄 (3x200 mL)으로 추출하였다. 이 과정 중에 석출되는 물질을 여과를 통해 수집하여, 제외시켰다. 액체 유기물을 조합하여 농축한 후, 메탄올 (200 mL)로 트리투레이션하고 여과하여, 추가적인 노란색 고형물을 수득하였다. 고형물을 모아 메탄올 (500 mL)에 현탁하고, 밤새 정치시킨 후, 초음파 처리하고 여과하였다. 고형물을 메탄올 (2x50 mL)로 세척하고, 건조한 다음, 에틸 4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 (35.39 g, 88%)를 수득하였다.

3:1의 메탄올/테트라하이드로푸란 (350 mL) 중의 에틸 4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 (35.39 g, 87.6 mmol) 용액에, 수산화 리튬(4.41 g, 183.9 mmol) 수용액 (90 mL)을 처리하였다. 이 혼합물을 2시간 환류 가열하고, 냉각한 후 농축하고, 이를 염산 (2M, 92.5 mL, 185 mmol)으로 산성화하였다. 다크 석출물을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 하 건조하였다. 고형물을 막자 사발을 사용하여 분말로 분쇄하고, 메탄올 (500 mL)로 트리투레이션한 다음, 다시 여과하여 4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조산을 질퍽거리는 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 에테르로 세척하고, 밤새 공기 건조한 다음 막자 사발로 미분으로 분쇄하였다. 매스 회수 (34.49 g)를 기초로 수율을 정량적으로 추측하였다.

DMF (400 mL) 중의 4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조산 (이론적으로, 32.59 g, 86.6 mmol) 현탁물에, 트리에틸아민 (72.4 mL, 519.6 mmol, 6 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물에 초음파를 처리하여 용해되게 하였다. 아미노아세토니트릴 염산염 (16.02 g, 173.2 mmol)을 첨가한 다음, N-하이드록시벤조트리아졸 (무수, 14.04 g, 103.8 mmol)과 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (19.92 g, 103.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁물을 밤새 왕성하게 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 5% 중탄산 나트륨 (400 mL)과 물(300 mL)로 희석하여 노란색 고형물을 수득하고, 이를 분쇄하여 여과하였다. 이 고형물을 물 100 mL 씩 사용하여 수차례 세척하고, 뜨거운 메탄올/디클로로메탄 (500 mL, 1:1)으로 트리투레이션한 다음, 부피 약 300 mL로 농축하고, 냉각 및 여과하였다. 고형물을 차가운 메탄올 (3x100 mL), 에테르 (200 mL) 및 헥산 (200 mL)으로 세척한 다음 건조하여, CYT387 (31.69 g, 88%)을 수득하였다. M.p. 238-243℃.

CYT387 임상 결과

CYT387의 안전성, 허용성 및 약동학적 행태를 평가하기 위해, 원발성 골수섬유증 (PMF) 및 PV-후기 또는 본태성 혈소판 증가증 (ET)-후기 골수섬유증 위험성이 높거나 보통 수준인 환자에서의, I 상 용량-증가 실험으로, 임상 실험을 설계하였다. 이차 목적은 골수섬유증 환자에 대한 CYT387 효과를 평가하는 것이었다. 28일 사이클로 1일 1회로 CYT387을 (부형제 없이 캡슐제로) 경구 투여하였다. 3번의 치료 사이클을 수행한 후 완전 관해까지는 아닌 효과를 달성한 환자의 경우, 증가는 질환 진행 또는 허가 불가한 독성 없이 최대 허용량까지 허용되었다. 용량 제한 독성 (DLT)이 파악되면, 용량-검증 코호트를 최대 허용량 (MTD) 및/또는 임상적인 유효량에서 시작하였다.

계속 모집 중인 120명 환자에 대한 I/II 상 실험에서 36명의 개체로부터 결과를 수득하였다. 이들 중, 18명은 용량 증가 단계였으며, 18명은 후속적인 용량 검증 단계였다. 20명의 개체 (56%)는 실험 돌입시 적혈구 세포 수혈-의존형이었다. 이전 치료로, 환자 10명 (환자 9명과 1명은 각각 INCB018424 및 TG101348로 치료됨)에서의 다른 JAK 저해제와 환자 9명에서의 포말리도마이드가 포함되었다. 간행물에서의 평균 치료 기간은 15주였다 (4-38 범위).

비장 반응 및 빈혈 반응 측면에서 CYT 효능에 대한 잠재적인 예측 인자가 본 실험에서 도출되었으며, 이를 아래 표 1 및 2에 나타낸다:

표 1 - 빈혈/비장 반응의 예측 인자 - 임상 변수

변수	빈혈 반응		비장 반응
	p-값 (모두 평가가능) n=42	p-값 (수혈 의존형) n=33	p-값 (모두 평가가능) n=53	p-값 (수혈 의존형) n=27
연령	NS	NS	NS	NS
*JAK2* V617F 부재	NS	NS	0.03	0.01
핵형	NS	NS	NS	NS
MF 변이	NS	NS	NS	NS
DIPSS-Plus 카테고리	NS	NS	NS	NS
베이스라인에서의 체질 증상 (가려움, 뼈 통증, 열)	NS	NS	NS	NS
WBC 또는 혈소판 카운트	NS	NS	NS	NS
작은 비장 크기	NS	NS	0.0004	0.04
베이스라인에서의 식은 땀 발생	0.09	0.03	NS	NS
순환성 모세포의 낮은 비율	0.08	0.03	0.04	0.07
선행 세포감소요법 (HU 포함)	NS	NS	NS	NS
선행 포말리도마이드 요법	NS	NS	NS	NS
선행 레날리도마이드 요법 선행 탈리도마이드 요법	0.008 0.04	0.001 0.03	NS NS	NS
선행 JAK 저해제 (INCB018424 또는 TG101348)	NS	NS	0.01	0.006
선행 ESA 요법	NS	NS	0.02	NS
IWG 비장 반응	NS	NS	n/a	NS
'1차-투약' 효과	NS	NS	NS	NS

표 2 - 빈혈/비장 반응의 예측 인자 - 마커

사이토카인	빈혈 반응		비장 반응
	모두 평가가능 (n=42)	수혈-의존형 (n=33)	모두 평가가능 (n=53)	수혈-의존형 (n=27)
EGF 증가	NS	NS	0.01	0.01
TNF-α 증가	NS	NS	0.01	0.05
G-CSF 증가	NS	NS	0.03	0.08
IFN-α 증가	NS	NS	0.02	0.03
MIP-1β 증가	NS	NS	0.006	0.004
HGF 증가	NS	NS	NS	0.01
MIG 증가	NS	NS	NS	0.01
VEGF 증가	NS	NS	0.03	0.008
에오탁신 감소	0.006	0.006	NS	NS

효능 결과:

빈혈 반응: 전체 빈혈 반응율은 63%였다. 빈혈 반응에 대해 평가가능한 환자 22명 (베이스라인 Hgb <10 g/dL 또는 적혈구 세포 수혈-의존형) 중, 환자 9명 (41%)이 골수증식성 암 연구 및 치료에 대한 국제 연구 그룹 (IWG-MRT) 기준에 따르면 "임상 개선 (CI)" 되었으며, 여기에는 기존에 INCB018424로 치료 받았던 4명 중 2명이 포함되었다. 다른 5명은 수혈 필요성 > 50% 감소를 경험하였다.

비장 크기 감소: 베이스라인에서 비장 거대증 (평균 20 cm; 범위 10-32 cm)을 앓고 있었던 30명의 평가 개체들 중 29명 (97%)에서 약간의 비장 크기 감소 (평균 9 cm; 범위 2-18 cm)가 나타났다. 환자 11명 (37%)에서는 촉진가능한 비장 크기의 최소 50% 감소가 나타나, 이들은 IWG-MRT 기준에 따라 CI로 분류되었으며, 여기에는 기존에 INCB018424로 치료 받았던 8명 중 3명 (38%)이 포함되어 있었다.

체질 증상 (constitutional symptom): 베이스라인에서 다음과 같은 증상을 가진 환자의 비율은 다음과 같다: 피로 (97%), 소양증 (22%), 식은 땀 (38%), 기침 (13%), 뼈 통증 (28%) 및 열 (16%). 최종 추적시, 이들 증상의 개선 (완전 해소; CR)은 각각 68% (16% CR), 86% (57% CR), 83% (75% CR), 75% (50% CR), 78% (44% CR) 및 100% (100% CR)로 기록되었다.

추가적인 분석을 통해, 개체들이 헤모글로빈 수준/빈혈 반응 측면에서 CYT387에 매우 우호적으로 반응한다는 것이 확인되었다. 도 1은 본 실험(최대 6개월 또는 그 이상)에 참가한 처음 60명의 환자 전체의 평균 헤모글로빈을 나타낸 것이다. 그래프는, CYT387을 처음 투약하였을 때, 베이스라인에서부터 경시적인 평균 헤모글로빈을 나타낸다. 또한, 그래프에는 IWG 기준에 의해 베이스라인에서 빈혈로 간주된 환자들의 "빈혈 평가" 환자를 나타낸 그래프 선도 표시되어 있다. 즉, 이들은 베이스라인 hgb가 < 10 g/dL이거나, 또는 베이스라인에서 수혈 의존형이다.

도 2는 CYT387에 반응하는 환자가 더이상 RBC 수혈을 받지 않음에도 불구하고 헤모글로빈의 보통 수준의 초기 증가를 지속한다는 것을 보여준다. 더이상 수혈받지 않는 이들 반응자들은 계속 수혈받아야하는 무-반응자의 평균 헤모글로빈 수준 보다 높은 평균 헤모글로빈 수준을 유지한다.

입증된 바와 같이, CYT387의 투여는 이들 환자에서의 명백하고 지속적인 헤모글로빈 수준 개선을 제공해준다.

추가적인 분석을 통해 하기한 내용들이 확인되었다:

진단을 통한 일시적인 반응(Interim Response)

반응 (n=165)	총 (n=165)
PMF (n%) 비장 반응/평가가능 빈혈 반응/평가가능	105/165 (63.6%) 22/82 (26.8%) 30/66 (45.5%)
PPV (n%) 비장 반응/평가가능 빈혈 반응/평가가능	36/165 (21.8%) 11/33 (33.3%) 6/14 (42.9%)
PET (n%) 비장 반응/평가가능 빈혈 반응/평가가능	24/165 (14.6%) 7/19 (36.8%) 10/18 (55.6%)

종래 치료받은 환자에서의 일시적인 반응

집단군	반응자
INCB018424로 이전에 치료 받은 바 있음	빈혈: 4/7 = 57.1% 비장: 3/10 = 30%
TG-101348로 이전에 치료 받은 바 있음	빈혈: 3/4 = 75% 비장: 1/4 = 25%
비특정화된 JAK2로 이전에 치료 받은 바 있음	빈혈: 2/3 = 66.7% 비장: 1/3 = 33.3%
임의의 JAK2로 이전에 치료 받은 바 있음	빈혈: 9/14 = 64.3% 비장: 5/17 = 29.4%
iMid (포말리도마이드, 탈리도마이드, 레블리마이드)로 이전에 치료 받은 바 있음	빈혈: 9/14 = 64.3% 비장: 6/11 = 54.5%

첫 투약에 따른 일시적인 반응 - 빈혈 반응

	첫 투여량
	150 QD	300 QD	150 BID
개시 투여량을 투여받는 평가 환자 수	32	39	21
반응자	16	21	7
%	50%	54%	33%*

독성 결과: 지금까지 개체 36명에서 독성을 평가하였다. 최고 용량 (400 mg/day)에서는, 6명 중 2명이 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하였으며 (증상이 없는 3등급의 고리파제혈증(hyperlipasemia)과 약물 금지시 재발되는 3등급의 두통을 각각 경험함); 따라서, 최대 허용량 (MTD)은 300 mg/day로 선언되었다. 용량-검증 단계에서는, 개체에게 임상적으로 유효한 것으로 판단된 2가지 용량 수준 중 한가지로 시작하였다: 150 mg/day (n=15) 및 300 mg/day (n=3). 개체 35명은 요약 개시에서 적극적 치료(active therapy) 중이었다: 100 mg/day (n=2), 150 mg/day (n=20), 300 mg/day (n=10), 및 400 mg/day (n=3).

CYT387은 매우 허용적이었다. 4등급의 혈액학적 독성은 관찰되지 않았다. 3등급의 혈액학적 부작용은 드물게 나타났으며, 트랜스아미나제 증가 (n=2), 알칼리 포스파타제 증가 (n=2), 두통/머리 압력 (n=2), 리파제 증가 (n=1) 및 QTc 연장 (n=1)이 포함되었다. 개체 13명 (36%)에서는 1등급의 현기증(lightheadedness)과 저혈압으로 특정되는 "1차-투약 효과"가 나타났으며; 이러한 현상은 자기-제어(self-limited) 반응으로, 일반적으로 3-4시간내에 해소되며, 드물게 재발하였다. 3/4등급의 혈소판 감소증은 개체 8명 (22%)에서 확인되었고, 치료-발생형(treatment-emergent)인 3등급 빈혈은 개체 1명 (3%)에서만 확인되었다. 치료-발생형의 3/4 등급의 호중구 감소증은 관찰되지 않았다.

Claims

빈혈 치료 방법으로서,
N-(시아노메틸)-4-[2-[[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]-벤즈아미드 [CYT387] 또는 관련 화합물을, 헤모글로빈 수준을 유지 또는 높이는데 유효한 양으로 빈혈이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 빈혈이 있는 개체는 골수증식성 장애를 앓고 있는 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제2항에 있어서, 상기 빈혈이 있는 개체는 원발성 골수섬유증(primary myelofibrosis)을 앓고 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제3항에 있어서, 상기 빈혈이 있는 개체는 원발성 골수섬유증으로 인한 이차적인 진성적혈구 증가증(polycythemia vera)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제3항에 있어서, 상기 빈혈이 있는 개체는 원발성 골수섬유증으로 인한 이차적인 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocythemia)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제2항에 있어서, 상기 빈혈이 있는 개체는 골수이형성 증후군(myelodisplastic syndrome)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 CYT387인 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제7항에 있어서, 상기 화합물이 CYT387의 디하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 빈혈이 있는 개체는 골수증식성 장애를 앓고 있지 않은 것을 특징으로 하는, 빈혈 치료 방법.
빈혈을 치료하기 위한 CYT387의 용도.
빈혈을 치료하기에 유용한 양의 CYT387을 포함하는 용기, 및
상기 용기에 첨부된, 빈혈 개체에 대한 치료를 표시한 라벨을 포함하는,
제조물.
빈혈을 치료하기에 유용한 양의 CYT387을 포함하는 용기, 및
상기 치료 방법이 교시된 인쇄된 설명서를 포함하는 키트.
JAK 저해제를 필요로 하는 의학적 병태를 앓고 있거나 위험성이 있는 개체에 대한 개선된 치료 방법으로서,
상기 방법은,
(1) 아래 (i) 내지 (iii)의 하나 이상의 기준에 부합하는 개체를 치료 대상으로 선별하는 단계:
(i) 탈리도마이드 (thalidomide), 레날리도마이드 (lenalidomide), 포말리도마이드 (pomalidomide) 및 CYT387 이외의 다른 JAK 저해제들로부터 선택되는 약물을 이용한 선행 치료;
(ii) (1) 비장 크기 비대 및 (2) 순환성 모세포(circulating blast)의 비율 저하로부터 선택되는 1 또는 2가지의 임상 기준;
(iii) (1) EGF, TNF-α, G-CSF, IFN-α, MIP-1β, HGF, MIG 및 VEGF로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 수준 증가; (2) 이오탁신(eotaxin)의 수준 감소; 및 (3) EPO, 헵시딘 (hepcidin) 및 BMP-2로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 수준 변화로부터 선택되는 하나 이상의 생화학적 마커 기준;
(2) 상기 선별된 개체에게 CYT387을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하며,
상기 방법을 통해, 치료받은 개체는 상기 임의의 기준에 부합되지 않는 개체에 비해 개선된 빈혈 반응 및/또는 비장 반응을 나타내는 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 JAK 저해제를 필요로 하는 병태가 골수증식성 암(myeloproliferative neoplasm)인 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
제14항에 있어서, 상기 골수증식성 암이 원발성 골수섬유증인 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 골수증식성 암이 원발성 골수섬유증으로 인한 이차적인 진성적혈구 증가증인 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 골수증식성 암이 원발성 골수섬유증으로 인한 이차적인 본태성 혈소판 증가증인 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체 또는 개체로부터 수득되는 생물학적 샘플을 스크리닝하여, 상기 하나 이상의 기준을 평가하는 예비 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
제18항에 있어서, 상기 개체로부터 수득되는 생물학적 샘플을 스크리닝하여 상기 하나 이상의 생물학적 마커의 수준을 평가하는 것을 특징으로 하는, 개선된 치료 방법.
MPN을 치료하기에 유용한 양의 CYT387을 포함하는 용기, 및
상기 용기에 첨부된, 제13항에 따라 식별된 개체에 대한 치료를 표시한 라벨을 포함하는,
제조물.
MPN을 치료하기에 유용한 양의 CYT387을 포함하는 용기, 및
제13항에 따른 방법이 교시된 인쇄된 설명서를 포함하는 키트.