KR20200138724A - Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도 - Google Patents

Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200138724A
KR20200138724A KR1020207026502A KR20207026502A KR20200138724A KR 20200138724 A KR20200138724 A KR 20200138724A KR 1020207026502 A KR1020207026502 A KR 1020207026502A KR 20207026502 A KR20207026502 A KR 20207026502A KR 20200138724 A KR20200138724 A KR 20200138724A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bcl
inhibitor
group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020207026502A
Other languages
English (en)
Inventor
따쥔 양
이판 차이
더글라스 동 팡
꾸앙펑 왕
꾸오친 차이
Original Assignee
어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20200138724A publication Critical patent/KR20200138724A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Bcl-2 억제제(또는 Bcl-2/Bcl-xl 이중 억제제)와 BTK 억제제를 포함하고, 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공하는 병용 제품이 본원에 제공된다.

Description

Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도
본 발명은 의약의 기술분야에 속하며, 특히 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품, 및 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환)의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
자가사멸(세포예정사)은 신체가 병에 걸릴 경우 암과 같은 다양한 질환을 유발할 수 있는 비정상적이거나 필요 없는 세포를 제거하는 자연적인 경로이다.
항자가사멸 Bcl-2 단백질은 많은 질환과 연관되어 있다. Bcl-2 계열 단백질은 미토콘드리아-매개 자가사멸 경로에서 주요 조절인자이다. 자가사멸로부터의 탈출은 인간 암의 특징 중 하나이며 임상 약물 내성의 일반적인 원인이다.
브루톤 티로신 키나제(BTK)는 Tec 계열의 구성원에 속한다. 이는 고유의 N-말단 도메인, 즉 PH(플렉스트린 상동성) 도메인, TH(Tec 상동성) 상동 도메인, SH3(Src 상동성 3) 도메인, SH2(Src 상동성 2) 도메인, 및 촉매 도메인(SH1/TK(Src 상동성 1/티로신 키나제) 도메인 또는 키나제 도메인이라고도 함)으로 구성된다(Akinley et al: Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development, Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:59). B 림프구의 정상적인 발달 동안, BTK 유전자의 서로 다른 단백질 영역의 정확한 발현은 B세포와 다양한 형질도입 경로의 기능에 중요한 역할을 한다.
BTK 기능 하류에는 성장 인자, B세포 항원, 케모카인, 및 선천성 면역 수용체를 포함하여, 세포 증식, 생존, 분화, 운동, 혈관형성, 사이토카인 생성, 항원 발현 등과 같은 다양한 세포 프로세스를 개시하는 다양한 수용체가 있다. 따라서, BTK는 많은 조혈 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하며, B세포 활성화, 발달, 생존, 및 신호전달에서도 중요하다(Kurosaki, Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling. Curr OP Imm, 1997, 9 (3): 309-18).
자가면역 질환에서의 BTK의 역할에 대한 증거는 BTK-결핍 마우스 및 BTK-충분 마우스 모델의 시험에 의해 제공되었다(Kil LP, et al: Bruton's tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic Leukemia. Am J Blood Res 2013, 3(1): 71-83). 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 마우스 모델에서, BTK-결핍 마우스는 만성 림프구성 백혈병을 완전히 제거하고, BTK의 과발현은 백혈병의 발병을 가속화시키고 사망률을 증가시킨다.
분자 생물학의 발전에 따라, 분자 표적 요법은 의료 연구(특히, 종양 연구)에서 많은 관심을 받았다. 대부분의 종양의 생물학적 거동은 단일 신호전달 경로에 의해 좌우되지 않고 다중 신호전달 경로에 의해 좌우된다. 따라서, 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 단일 약물 용량을 감소시키고, 단일 약물 부작용을 감소시키고/시키거나, 시너지적 방식으로 작용할 수 있는, 상이한 표적 단백질 및/또는 상이한 신호전달 경로의 조합을 위한 프로토콜 및 제품이 당업계에 필요하다.
종래 기술의 요구를 충족시키기 위해, 본 발명은 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품, 및 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환)의 치료 및/또는 예방에 있어서 이의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명의 제1 양태는 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 다른 양태는 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있는 대상체에게 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 대상체는 이브루티닙에 면역성 또는 내성이 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염이며,
[화학식 I-A]
Figure pct00001
식 중,
A3은
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
이고;
E3은 탄소 원자이고
Figure pct00005
는 이중 결합이거나;
E3은 -C(H)-이고
Figure pct00006
는 단일 결합이거나;
E3은 질소 원자이고
Figure pct00007
는 단일 결합이고;
X31, X32, 및 X33은 각각 독립적으로, -CR38= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R31a와 R31b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하고;
R31a와 R31b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R32는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R32a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R33은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R34a)(R34b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R35는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36a, R36c, R36e, R36f, 및 R36g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36b 및 R36d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R37은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R38은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00008
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00009
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I]
Figure pct00010
[화학식 II]
Figure pct00011
[화학식 III]
Figure pct00012
또는
[화학식 IV]
Figure pct00013
식 중,
A1 고리는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고;
치환 또는 비치환 X11은 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y11은 (CH2)n-N(R11 a)2 및
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q11은 O, O(CH2)1-3, NR11 c, NR11 c(C1-3 알킬렌), OC(=O)(C1-3 알킬렌), C(=O)O, C(=O)O(C1-3 알킬렌), NHC(=O)(C1-3 알킬렌), C(=O)NH, 및 C(=O)NH(C1-3 알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z11은 O 또는 NR11 c이고;
R11 및 R12는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', SR1', NR1'R1'', COR1', CO2R1', OCOR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', NR1'COR1'', NR1'CONR1''R1''', NR1'C=SNR1''R1''', NR1'SO2R1'', SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', NR1'R1'', OCOR1', CO2R1', COR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', C1-3 알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1', R1'', 및 R1'''은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알킬렌헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1'과 R1'', 또는 R1''과 R1'''은 이들이 결합되는 원자와 함께 3 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고;
R14는 수소, 할로, C1-3 알킬, CF3, 또는 CN이고;
R15는 수소, 할로, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이고;
R16은 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', SR1', NR1'R1'', CO2R1', OCOR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', NR1'COR1'', NR1'CONR1''R1''', NR1'C=SNR1''R1''', NR1'SO2R1'', SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
치환 또는 비치환 R17은 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)0-3-시클로알킬, (CH2)0-3-시클로알케닐, (CH2)0-3-헤테로시클로알킬, (CH2)0-3-아릴, 및 (CH2)0-3-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 수소, 할로, NO2, CN, CF3SO2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 a는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 b는 수소 또는 알킬이고;
R11 c는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1, r1, 및 s1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R21은 SO2R2'이고;
R22는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
R23은 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
R24는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드이고;
R25는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드이고;
R26은 H, 할로겐, 및 알킬, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택되고;
R21b는 H 또는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
n2, r2, 및 s2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 더 바람직하게는, r2 및 s2는 모두 2이고 n2는 3, 4, 또는 5이고, 더 바람직하게는, n2, r2, 및 s2는 모두 2이고,
R2'는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 표 4의 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 화합물 72 및 화합물 88로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, BTK 억제제는 이브루티닙, ICP-022, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB3111, ONO/GS-4059, 스페브루티닙(CC-292 또는 AVL-292), CNX-774, 올무티닙(HM61713, BI1482694), M7583, HM71224, PCI-32765 라세미 화합물, GDC-0853, ONO-4059, 자누브루티닙, RN486, PCI-32765, CGI-1746, QL47, LFM-A13, (±)-자누브루티닙, SNS-062, BMS-935177, Btk 억제제 2, 에보브루티닙, 이브루티닙-비오틴, BMX-IN-1, GDC-0834, 및 CB1763으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태이다.
본 발명의 제2 양태는 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제3 양태는 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태는 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 암은 혈액 악성종양이다.
바람직하게, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종(MM), 소세포 폐암(SCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 혈액 악성종양은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 또는 여포성 림프종(FL)이다.
일부 구현예에서, 질환의 예방 및/또는 치료 방법은 Bcl-2 억제제, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 하루에 약 0.0025 내지 1500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 질환의 예방 및/또는 치료 방법은 BTK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 하루에 약 0.0025 내지 1000 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
Bcl-2 억제제(또는 Bcl-2/Bcl-xl 이중 억제제)와 BTK 억제제를 포함하고, 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공하는 병용 제품이 본원에 제공된다.
도 1은 WST 실험에서 악성 종양 세포의 증식에 대한 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 억제 효과를 나타낸다: OCI-LY8(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)), SU-DHL-4(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)), OCI-LY1(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)), DOHH2(여포성 림프종(FL)), RPMI-8226(다발성 골수종(MM)), KMS-11(다발성 골수종(MM)), Z-138(맨틀세포 림프종(MCL)).
도 2는 인간 OCI-LY1(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 3은 인간 DOHH2(여포성 림프종, FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 4는 인간 DOHH2(여포성 림프종, FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 5는 인간 OCI-LY1(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 6은 화합물 6과 이브루티닙을 이용한 시험관내 병용 처치에 의한 여포성 림프종(FL) 및 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 세포의 증식의 시너지적 억제를 나타낸다. 도 6의 A 및 B는 각각 인간 FL DOHH-2 및 DLBCL OCI-LY1으로부터의 세포 생존율 시험을 나타낸다.
도 7은 화합물 6과 이브루티닙을 이용한 시험관내 병용 처치에 의한 여포성 림프종(FL) 및 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 세포의 자가사멸의 시너지적 유도를 나타낸다. 도 7의 A는 10 nM(DOHH-2) 또는 15 nM(OCI-LY1)의 화합물 6, 100 nM(DOHH-2) 또는 150 nM(OCI-LY1)의 이브루티닙, 또는 이들의 병용으로 24시간 동안 처치된 DOHH-2 및 OCI-LY1 세포주에서의 아넥신 V 및 프로피디움 요오드화물(PI) 공동 염색에 의한 자가사멸 세포의 유세포 분석을 나타낸다. 도 7의 B는 도 7의 A에 따른 아넥신 V-양성, PI-양성, 또는 이중 양성 DOHH-2의 백분율을 나타낸다. 도 7의 C는 도 7의 A에 따른 아넥신 V-양성, PI-양성, 또는 이중 양성 OCI-LY1의 백분율을 나타낸다.
도 8은 DOHH2 세포 및 DOHH2R-이브루티닙 세포의 성장에 대한 이브루티닙의 억제 효과를 나타낸다. DOHH2R-이브루티닙 세포는 이브루티닙에 대한 내성을 나타낸다.
도 9는 DOHH2 세포 및 DOHH2R-이브루티닙 세포의 성장에 대한 화합물 6과 ABT-199의 억제 효과를 나타낸다.
도 10은 DOHH2 세포 및 DOHH2R-이브루티닙 세포의 성장에 대한 화합물 88의 억제 효과를 나타낸다.
정의
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는 BTK 효소의 활성을 억제하는 물질, 또는 BTK 효소를 분해하는 물질, 또는 BTK 효소의 수준을 감소시키는 유전자 도구를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "내성"은 치료제(예를 들어, BTK 억제제, 이브루티닙)에 내성이 있거나 반응하지 않음을 의미한다. 예를 들어, 치료제로 치료를 받음에도 불구하고 종양 세포의 수가 여전히 증가한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 일반적으로 유리염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키거나 유리산을 적합한 유기염기 또는 무기염기와 반응시켜 제조된 유리산 또는 유리염기의 염을 의미한다. 이 용어는 본 발명의 임의의 화합물에 사용될 수 있다. 대표적인 염은 아세트산염, 베실산염, 벤조산염, 중탄산염, 황산수소염, 주석산수소염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄포설포네이트, 탄산염, 염화물, 클라불란산염, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에탄디설포네이트, 에스톨산염, 에실산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글루콘산염, 글루탄산염, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레조시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토네이트, 요오드화물, 이세티온산염, 락트산염, 락토바이온산염, 라우린산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메탄설포네이트, 브롬화메틸, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레산염, 뮤케이트, 나프탈렌설포네이트, 질산염, N-메틸글루코사민염, 옥살산염, 팜산염(디하이드록시나프탈레이트), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투론산염, 칼륨염, 살리실산염, 나트륨염, 스테아르산염, 아아세트산염, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리에티오디드, 트리메틸아민염, 및 발레르산염을 포함한다. -COOH와 같은 산성 치환기가 존재하는 경우, 투여 형태로 사용하기 위해 암모늄염, 모르폴린염, 나트륨염, 칼륨염, 바륨염, 칼슘염 등이 형성될 수 있다. (예를 들어, 리모노이드 화합물 또는 1,1-디메틸비구아니드에) 아미노기 또는 피리딜기와 같은 염기성 헤테로아릴기 등의 염기성 기가 존재하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 피루브산염, 말론산염, 석신산염, 시트르산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 벤조산염, 신남산염, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 피크르산염 등과 같은 산성 염이 형성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 화합물 또는 약제(예를 들어, 본원에 청구된 병용 제품)가, 화합물 또는 약제가 적용되지 않은 대상체에 비해, 질환 또는 병태(예를 들어, 암)에 적용시 대상체에서 질병의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시킬 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환 또는 병태의 증상의 감소, 완화, 또는 개선, 잠재적 대사로 인한 증상의 개선, 질환 또는 증상의 억제, 예컨대 질환 또는 장애의 진행 방지, 질환 또는 병태의 개선, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태로 인한 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 비정상적이고 제어되지 않은 세포 성장으로 인한 새로운 신생물 또는 종양을 의미한다. 비제한적인 예는 본 발명의 설명에 기재된 예시적인 암을 포함한다. 용어 "암"은 전암성 암세포 및 악성 암세포를 모두 수반하는 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 이용매화물(disolvate), 모노용매화물(monosolvate), 반용매화물(hemisolvate)과 같은 용매 분자의 조합, 물리적 결합, 및/또는 용매화이다. 본 발명의 화합물은, 화합물의 약리적 활성 또는 독성에 크게 영향을 주지 않고 약리적 동등물로서 작용할 수 있는 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화물 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간(예를 들어, 환자) 및 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 닭, 원숭이 등)을 포함하는 의미이다. 대상체가 인간 환자(보통 60 kg의 체중으로 계산)인 경우, 본원에 기재된 용량은 달리 명시되지 않는 한, 실험 동물에 대한 변환 계수로 수행된 변환(예를 들어, 인간 용량 = 마우스 용량 / 12.3)에 의해 얻을 수 있다(Kin Tam. "Estimating the "First in human" dose-a revisit with particular emphasis on oncology drugs, ADMET & DMPK 1 (4) (2013) 63-75). 당업자는 상식에 기초하여, 그리고 대상체의 비중량, 질환의 유형 및 중증도, 및 기타 인자에 따라 용량을 합리적으로 조정할 수 있으며, 이렇게 조정된 기술적 해결책 모두는 본 발명에 청구된 기술적 해결책의 범위 내에 속한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "예방 및/또는 치료 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 투여 약제 또는 화합물의 양(예를 들어, 용량)을 의미한다. 결과는 병태 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 독성 부작용을 일으키지 않으면서 질환 또는 병태의 임상 증상의 유의한 감소를 제공하는 화합물 또는 약제(예를 들어, 본원에 청구된 병용 제품)의 양이다.
본원에 사용된 용어 "용량"은 대상체 체중의 킬로그램(kg) 당 활성 물질의 중량(예를 들어, 밀리그램(mg))을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 BCL-2 또는 BTK의 억제와 같은 효과를 측정하는 검정에서 최대 효과의 50% 억제를 달성하는, 특별히 시험된 화합물 또는 약제의 양, 농도, 또는 용량을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실온"은 25℃ ± 1℃를 의미한다. 동시에, 실험 온도가 명시되지 않은 경우, 온도는 실온이다.
본원에 사용된 용어 "약"은 수식하는 값의 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 가장 바람직하게는 ±2%를 의미하므로, 당업자는 수식된 값에 따라 용어 "약"의 범위를 명확하게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족 고리", "복소환", "헤테로시클로알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬알킬", 및 "할로겐"은 당업계에서의 통상적인 의미를 가지며, 당업자는 일반적인 지식에 의해 또는 종래 기술(예를 들어, 전체 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO 2018/027097)을 참조하여 그 의미를 이해할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 용어 "이브루티닙"은 하기 화학식을 갖는 화합물이다.
Figure pct00017
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 양태는 Bcl-2 억제제와 BTK 억제제를 포함하거나 이들로 이루어진 병용 제품에 관한 것이다. 본 발명의 제1 양태는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하거나 이들로 이루어진 병용 제품에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있는 대상체에게 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 대상체는 이브루티닙에 면역성 또는 내성이 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-A]
Figure pct00018
식 중,
A3은
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
이고;
E3은 탄소 원자이고
Figure pct00022
는 이중 결합이거나;
E3은 -C(H)-이고
Figure pct00023
는 단일 결합이거나;
E3은 질소 원자이고
Figure pct00024
는 단일 결합이고;
X31, X32, 및 X33은 각각 독립적으로, -CR38= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R31a와 R31b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하고;
R31a와 R31b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R32는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R32a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R33은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R34a)(R34b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R35는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36a, R36c, R36e, R36f, 및 R36g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36b 및 R36d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R37은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R38은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I-A의 화합물에서, 변수 R32a의 정의에서 "X"는 할로겐을 지칭한다. 또한, 상기 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물이며, 식 중 A3은 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, 및 A-9로 이루어진 군으로부터 선택되고; R34a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R36a, R36c, R36e, R36f, 및 R36g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-b]
Figure pct00025
식 중,
E3은 탄소 원자이고
Figure pct00026
는 이중 결합이거나; E3은 -C(H)-이고
Figure pct00027
는 단일 결합이거나; E3은 질소 원자이고
Figure pct00028
는 단일 결합이고;
R31a와 R31b는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R31a와 R31b는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R32는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R33은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R34a)(R34b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-c]
Figure pct00029
식 중,
Y3은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R32 및 R34a는 화학식 I-b와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-d의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-d]
Figure pct00030
식 중,
Y3은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R32 및 R34a는 화학식 I-b와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-e의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-e]
Figure pct00031
식 중,
Y3은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R32 및 R34a는 화학식 I-b와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-f의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-f]
Figure pct00032
식 중,
Y3은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A3, X31, X32, 및 X33은 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-g]
Figure pct00033
식 중,
Y3은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A3은 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-1이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-2이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-3이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-4이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-5이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-6이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-7이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-8이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-9이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A3은 A-10이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-h]
Figure pct00034
식 중,
Y3은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, X31, X32, X33, R32, 및 R34a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X31, X32, 및 X33은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1은 -CF=이고, X32 및 X33은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X31 및 X33은 모두 -CH=이고, X32는 -CF=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X31 및 X32는 모두 -CH=이고, X33은 -CF=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X31은 -N=이고, X32 및 X33은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X31 및 X33은 각각 -CH=이고, X32는 -N=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, I-f, 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X31 및 X32는 모두 -CH=이고, X33은 -N=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-c 내지 I-h 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 Y3은 -O-이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-c 내지 I-h 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 Y3은 -CH2-이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A 또는 I-h 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R32는 -NO2이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-g 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R34a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00035
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A 또는 I-f 내지 I-h 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R34a, R35, R36a, 및 R37은 각각 독립적으로, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00036
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R32a는 수소 또는 플루오로이고 R34a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
[화학식 I-i]
Figure pct00037
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R34a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00038
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 1의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 2의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 3의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00054
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I]
Figure pct00055
[화학식 II]
Figure pct00056
[화학식 III]
Figure pct00057
또는
[화학식 IV]
Figure pct00058
식 중,
A1 고리는
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이고;
치환 또는 비치환 X11은 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y11은 (CH2)n-N(R11 a)2 및
Figure pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q11은 O, O(CH2)1-3, NR11 c, NR11 c(C1-3 알킬렌), OC(=O)(C1-3 알킬렌), C(=O)O, C(=O)O(C1-3 알킬렌), NHC(=O)(C1-3 알킬렌), C(=O)NH, 및 C(=O)NH(C1-3 알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z11은 O 또는 NR11 c이고;
R11 및 R12는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', SR1', NR1'R1'', COR1', CO2R1', OCOR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', NR1'COR1'', NR1'CONR1''R1''', NR1'C=SNR1''R1''', NR1'SO2R1'', SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', NR1'R1'', OCOR1', CO2R1', COR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', C1-3 알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1', R1'', 및 R1'''은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알킬렌헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1'과 R1'', 또는 R1''과 R1'''은 이들이 결합되는 원자와 함께 3 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고;
R14는 수소, 할로, C1-3 알킬, CF3, 또는 CN이고;
R15는 수소, 할로, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이고;
R16은 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', SR1', NR1'R1'', CO2R1', OCOR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', NR1'COR1'', NR1'CONR1''R1''', NR1'C=SNR1''R1''', NR1'SO2R1'', SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
치환 또는 비치환 R17은 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)0-3-시클로알킬, (CH2)0-3-시클로알케닐, (CH2)0-3-헤테로시클로알킬, (CH2)0-3-아릴, 및 (CH2)0-3-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 수소, 할로, NO2, CN, CF3SO2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 a는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 b는 수소 또는 알킬이고;
R11 c는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1, r1, 및 s1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R21은 SO2R2'이고;
R22는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
R23은 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
R24는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드이고;
R25는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드이고;
R26은 H, 할로겐, 및 알킬, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택되고;
R21b는 H 또는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
n2, r2, 및 s2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 더 바람직하게는, r2 및 s2는 모두 2이고 n2는 3, 4, 또는 5이고, 더 바람직하게는, n2, r2, 및 s2는 모두 2이고,
R2'는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I, II, 또는 III에서의 R11과 R12 또는 R12와 R13은 함께 고리를 형성할 수 있다. 다른 구현예에서, R1'과 R1" 또는 R1"과 R1"'은 이들이 부착되는 원자와 함께 3~7원의 고리를 형성할 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, X11은 알킬렌기이고, 다른 바람직한 구현예에서는 C1-3 알킬렌이다.
일부 구현예에서, Y11은 다음과 같다.
Figure pct00062
바람직한 구현예에서, n1은 2이다. 다른 바람직한 구현예에서, R11b는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
일부 바람직한 구현예에서, Q11은 O, O(CH2)1-3, C(=O)O(CH2)1-3, OC(=O)(CH2)1-3, 또는 C(=O)O(C3H7)1-3이다. 다른 구현예에서, Q11은 O, OCH2, C(=O)OCH2, C(=O)O(CH2)2, C(=O)O(CH2)3, OC(=O)CH2, 또는 C(=O)O(CH(CH3)CH2)이다.
일부 구현예에서, Z11은 O, NH, 또는 N(C1-3 알킬)이다. 바람직한 구현예에서, Z11은 O, NH, 또는 NCH3이다.
일부 구현예에서, R11은 SO2R1', SO2NR1'R1", NR1'SOR1", H, 또는 알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, R11은 SO2(C1-3 알킬), SO2N(C1-3 알킬)2, NHSO2(C1-3 알킬), H, 또는 C1-3 알킬이다. R11의 바람직한 구현예는 SO2CH3이다.
일부 구현예에서, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로알킬이다. R12는 할로겐일 수도 있다. 일부 바람직한 구현예에서, R12 및 R13은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. R12는 Cl 또는 F일 수도 있다.
일부 구현예에서, R14는 H 또는 할로, 바람직하게는 H, Cl, 또는 F이다. 다른 구현예에서, R15는 H, 할로, 또는 C1-3 알킬, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, 또는 Cl이다. 다른 구현예에서, R16은 H, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, R16은 H, F, Cl, C1-3 알킬, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
일부 구현예에서, R17은 (CH2)0-3-시클로알킬 또는 (CH2)0-3-헤테로시클로알킬이다. 바람직한 구현예에서, R17은 (CH2)0-3-시클로알킬이고, -OH로 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R17은 다음과 같다.
Figure pct00063
일부 구현예에서, R18은 CF3SO2 또는 CF3이다. 다양한 구현예에서, R11a, R11b, 및 R11c는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 아래 표 4의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 하기 구조식으로 표시되는 (R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)설파모일)-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카보닐옥시)에틸포스폰산(즉, 때로는 "화합물 72"로 약칭되는, 상기 표의 화합물 72) 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00076
화합물 72는 높은 친화력으로 Bcl-2, Bcl-xL, 및 Bcl-w 단백질에 선택적으로 결합하며, IC50은 각각 1.6 nM, 4.4 nM, 및 9.3 nM이다. 화합물 72는 Mcl-1에 약하게 결합한다. 화합물 72는 화학 구조적 변형에 의해, 혈액 순환에서 1세대 BCL-2 억제제의 혈소판 독성 결함을 효과적으로 감소시키지만, 조직에서 특이적 효소 활성화를 얻어 종양 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다. 혈소판 독성은 10~30배 감소하지만, 활성은 1세대 BCL-2 억제제 활성의 약 10배이다. 화합물 88은 화합물 72의 활성 대사산물이다. 화합물 72는 2세대 새로운 표적 BCL-2 단백질 억제제이다.
본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 하기 구조식으로 표시되는 (R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐))-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)-설파모일-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카복실산(즉, 때로는 "화합물 88"로 약칭되는, 상기 표의 화합물 88) 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00077
본 발명의 제약 조성물에서의 상기 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 WO2014/113413A1에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
상기 화학식 I, II, 또는 III의 화합물은, 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2014/113413A1에 개시된 바 있다. 상기 일반 화학식 IV는, 전문이 본원에 참조로 포함되는 PCT/CN2019/070508에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BTK 억제제는 이브루티닙, ICP-022, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB3111, ONO/GS-4059, 스페브루티닙(CC-292 또는 AVL-292), CNX-774, 올무티닙(HM61713, BI1482694), M7583, HM71224, PCI-32765 라세미 화합물, GDC-0853, ONO-4059, 자누브루티닙, RN486, PCI-32765, CGI-1746, QL47, LFM-A13, (±)-자누브루티닙, SNS-062, BMS-935177, Btk 억제제 2, 에보브루티닙, 이브루티닙-비오틴, BMX-IN-1, GDC-0834, 및 CB1763으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙(ACP-196), 및 BGB3111로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, BTK 억제제는 하기 구조식을 갖는 이브루티닙이다.
Figure pct00078
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025 내지 1500 mg/일의 양으로 투여된다. 바람직하게, Bcl-2 억제제의 1일 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg, 30 mg 내지 900 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 900 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 700 mg, 30 mg 내지 600 mg, 30 mg 내지 500 mg, 30 mg 내지 490 mg, 30 mg 내지 487 mg 등이며, BTK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025 내지 1000 mg/일의 양으로 투여된다. 바람직하게, BTK 억제제의 1일 용량은 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 73 mg, 80 mg, 90 mg, 97.6 mg, 100 mg, 122 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 10 mg 내지 1000 mg, 20 mg 내지 950 mg, 30 mg 내지 900 mg, 50 mg 내지 650 mg, 60 mg 내지 600 mg, 70 mg 내지 450 mg, 73 mg 내지 400 mg, 73 mg 내지 550 mg, 73 mg 내지 522 mg, 97.6 mg 내지 600 mg, 97.6 mg 내지 600 mg, 97.6 mg 내지 700 mg, 97.6 mg 내지 800 mg, 97.6 mg 내지 950 mg, 122 mg 내지 500 mg, 122 mg 내지 600 mg, 122 mg 내지 700 mg, 122 mg 내지 800 mg, 97.6 mg 내지 900 mg, 73 mg 내지 1000 mg 등이다.
특정 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 약 0.005 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 250 mg/일, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 약 10 mg/주 내지 약 1000 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 900 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 800 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 700 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 640 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 600 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 500 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 400 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 300 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 200 mg/주, 또는 약 20 mg/주 내지 약 100 mg/주, 예를 들어 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 mg/주의 양으로 투여되며, BTK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 0.0025 내지 1000 mg의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg이다. 특정 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 1주일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 3회, 1주일에 4회, 1주일에 5회, 1주일에 6회, 1주일에 7회의 빈도로 투여된다.
바람직하게, BTK 억제제의 1일 용량은 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 73 mg, 80 mg, 90 mg, 97.6 mg, 100 mg, 122 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 10 mg~1000 mg, 20 mg~950 mg, 30 mg~900 mg, 50 mg~650 mg, 60 mg~600 mg, 70 mg~450 mg, 73 mg~400 mg, 73 mg~550 mg, 73 mg~522 mg, 97.6 mg~600 mg, 97.6 mg~600 mg, 97.6 mg~700 mg 97.6 mg~800 mg, 97.6 mg~950 mg, 122 mg~500 mg, 122 mg~600 mg, 122 mg~700 mg, 122 mg~800 mg, 97.6 mg~900 mg, 73 mg~1000 mg 등이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태이다.
본 발명의 제2 양태는 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질환은 BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있다. 특정 구현예에서, 질환은 이브루티닙에 면역성 또는 내성이 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A, 화합물 I-b, 화합물 I-c, 화합물 I-d, 화합물 I-e, 화합물 I-f, 화합물 I-g, 화합물 I-h, 화합물 I-i), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I, II, III, 또는 IV), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 화합물 72 또는 화합물 88이다.
일부 구현예에서, BTK 억제제는 이브루티닙, ICP-022, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB3111, ONO/GS-4059, 스페브루티닙(CC-292 또는 AVL-292), CNX-774, 올무티닙(HM61713, BI1482694), M7583, HM71224, PCI-32765 라세미 화합물, GDC-0853, ONO-4059, 자누브루티닙, RN486, PCI-32765, CGI-1746, QL47, LFM-A13, (±)-자누브루티닙, SNS-062, BMS-935177, Btk 억제제 2, 에보브루티닙, 이브루티닙-비오틴, BMX-IN-1, GDC-0834, 및 CB1763으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙(ACP-196), 및 BGB3111로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, 약제는 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제는 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 BTK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같은 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 암은 BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있다. 특정 구현예에서, 암은 이브루티닙에 면역성 또는 내성이 있다.
또한, 본 발명에 기재된 암은 부신암, 림프상피종, 선방세포 암종, 림프종, 청신경종, 급성 림프구성 백혈병, 말단흑자흑색종, 급성 골수성 백혈병, 선단한선종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 호산구성 백혈병, 간암, 급성 적혈구성 백혈병, 소세포 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 비소세포 폐암, 급성 거핵모구성 백혈병, MALT 림프종, 급성 단핵구성 백혈병, 악성 섬유 조직구종, 급성 전골수성 백혈병, 악성 말초 신경초종, 선암종, 악성 트리톤 종양, 선낭 암종, 맨틀세포 림프종, 선종, 변연부 B세포 림프종, 유선종 치원성 종양, 비만세포 백혈병, 선편평 암종, 종격동 생식세포 종양, 지방 조직 신생물, 유방의 수질 암종, 부신 피질 암종, 수질 갑상선 암종, 성인 T세포 백혈병/림프종, 수모세포종, 공격성 NK세포 백혈병, 흑색종, AIDS-관련 림프종, 수막종, 폐포 횡문근육종, 메르켈세포 암종, 폐포 연조직 육종, 중피종, 법랑모세포 섬유종, 전이성 요로상피 암종, 역형성 대세포 림프종, 혼합 뮬러 종양, 역형성 갑상선암, 점액성 종양, 혈관면역모구 T세포 림프종, 다발성 골수종, 혈관근지방종, 근육 조직 신생물, 혈관육종, 균상식육종, 성상세포종, 점액성 지방육종, 비정형 기형 횡문근 종양, 점액종, B세포 만성 림프구성 백혈병, 점액육종, B세포 전림프구성 백혈병, 비인두 암종, B세포 림프종, 신경종, 기저세포 암종, 신경모세포종, 담도암, 신경섬유종증, 방광암, 신경종, 모세포종, 결절성 흑색종, 골암, 안구암, 브레너 종양, 핍지교종, 갈색종양, 핍지교종, 버킷 림프종, 호산성과립세포종, 유방암, 시신경집 수막종, 뇌암, 시신경 종양, 암종, 구강암, 상피내암, 골육종, 암육종, 난소암, 연골 종양, 판코스트 종양, 백악종, 유두 갑상선 암종, 골수성 육종, 부신경절종, 연골종, 송과체모세포종, 척색종, 송과체종, 융모막암종, 뇌하수체 종양, 맥락막 신경총 유두종, 뇌하수체 선종, 신장의 투명 세포 육종, 뇌하수체 종양, 두개인두종, 형질세포종, 피부 T세포 림프종, 다배아종, 자궁경부암, 전구체 T 림프모구성 림프종, 대장암, 원발성 중추신경계 림프종, 디고스병, 원발성 삼출액 림프종, 결합조직성 소원형세포 종양, 원발성 복막암, 확산성 거대 B세포 림프종, 전립선암, 배아형성장애 신경상피 종양, 췌장암, 미분화배세포종, 인두 암종, 배아 암종, 복막 가성점액종, 내분비선 종양, 신장세포 암종, 내배엽동 종양, 신장 수질 암종, 장질환-관련 T세포 림프종, 망막모세포종, 식도암, 횡문근종, 태아 속의 태아, 횡문근육종, 섬유종, 리히터 증후군, 섬유육종, 직장암, 여포성 림프종, 육종, 여포성 갑상선암, 신경초종, 신경절신경종, 정상피종, 위장암, 세르톨리세포 종양, 생식세포 종양, 성기삭-생식선 간질성 종양, 임신성 융모막암종, 반지세포 암종, 거대세포 섬유모세포종, 피부암, 골의 거대 세포 종양, 소원형청색세포 종양, 신경교 종양, 소세포 암종, 다형성 교모세포종, 연조직 육종, 신경교종, 소마토스타틴종, 대뇌신경교종, 검댕 사마귀, 글루카곤종, 척추 종양, 성선모세포종, 비장 변연부 림프종, 과립막세포 종양, 편평세포 암종, 음양모세포종, 활막육종, 담낭 암종, 세자리병, 위암(gastric cancer), 소장암, 털세포 백혈병, 편평세포 암종, 혈관모세포종, 위암(stomach cancer), 두경부암, T세포 림프종, 혈관주위세포종, 고환암, 혈액 악성종양, 간모세포종, 갑상선암, 간비장 T세포 림프종, 이행세포 암종, 호지킨 림프종, 인후암, 비호지킨 림프종, 요막관 암종, 침습성 소엽 암종, 비뇨생식기암, 장암, 요로상피 암종, 신장암, 포도막 흑색종, 후두암, 자궁암, 악성흑색점, 우상 암종, 치명적인 정중선 암종, 시각경로 신경교종, 백혈병, 외음부암, 고환 간질 종양, 질암, 지방육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 폐암, 선림프종, 림프관종, 신장모세포종, 및 림프관육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게, 암은 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 혼성 계통 백혈병, NUT 정중선암, 다발성 골수종, 소세포 폐암, 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부암, 식도암, 난소암, 대장암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 암은 혈액 악성종양이다.
더 바람직하게, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종(MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 혈액 악성종양은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 여포성 림프종(FL)으로부터 선택된다.
바람직하게, 암은 B세포 증식 질환이다. 더 바람직하게, B세포 증식 질환은 확산성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B세포 림프종, 림프절 변연부 B세포 림프종, 맨틀세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 혈관내 거대 B세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 림프종 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환은 자가면역 질환이다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있다. 특정 구현예에서, 자가면역 질환은 이브루티닙에 면역성 또는 내성이 있다.
또한, 본 발명에 기재된 자가면역 질환은 염증성 장질환, 관절염, 루푸스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그래브스병, 쇼그렌증후군, 다발성 경화증, 길랭-바레증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 셀리악병, 굿파스쳐증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 가족성 자율신경이상증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 및 외음부통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 질환은 염증성 질환이다. 일부 구현예에서, 염증성 질환은 BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있다. 특정 구현예에서, 염증성 질환은 이브루티닙에 면역성 또는 내성이 있다.
또한, 본 발명에 기재된 염증성 질환은 천식, 충수염, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유선염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 제3 양태는 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다. 또한, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환은 상기 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같은 본 발명의 제2 양태에 기재된 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 질환은 BTK 억제제(예컨대, 이브루티닙)에 면역성 또는 내성이 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A, 화합물 I-b, 화합물 I-c, 화합물 I-d, 화합물 I-e, 화합물 I-f, 화합물 I-g, 화합물 I-h, 화합물 I-i), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I, II, III, 또는 IV), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 화합물 72 또는 화합물 88이다.
일부 구현예에서, BTK 억제제는 이브루티닙, ICP-022, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB3111, ONO/GS-4059, 스페브루티닙(CC-292 또는 AVL-292), CNX-774, 올무티닙(HM61713, BI1482694), M7583, HM71224, PCI-32765 라세미 화합물, GDC-0853, ONO-4059, 자누브루티닙, RN486, PCI-32765, CGI-1746, QL47, LFM-A13, (±)-자누브루티닙, SNS-062, BMS-935177, Btk 억제제 2, 에보브루티닙, 이브루티닙-비오틴, BMX-IN-1, GDC-0834, 및 CB1763으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙(ACP-196), 및 BGB3111로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 BTK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같은 1일 용량으로 투여된다.
본 발명의 제4 양태는 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제2 양태에 기재된 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 질환은 BTK 억제제(예컨대, 이브루티닙)에 면역성 또는 내성이 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A, 화합물 I-b, 화합물 I-c, 화합물 I-d, 화합물 I-e, 화합물 I-f, 화합물 I-g, 화합물 I-h, 화합물 I-i), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I, II, III, 또는 IV), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 화합물 72 또는 화합물 88이다.
일부 구현예에서, BTK 억제제는 이브루티닙, ICP-022, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB3111, ONO/GS-4059, 스페브루티닙(CC-292 또는 AVL-292), CNX-774, 올무티닙(HM61713, BI1482694), M7583, HM71224, PCI-32765 라세미 화합물, GDC-0853, ONO-4059, 자누브루티닙, RN486, PCI-32765, CGI-1746, QL47, LFM-A13, (±)-자누브루티닙, SNS-062, BMS-935177, Btk 억제제 2, 에보브루티닙, 이브루티닙-비오틴, BMX-IN-1, GDC-0834, 및 CB1763으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙(ACP-196), 및 BGB3111로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, BTK 억제제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, 약제는 제약 조성물의 형태이거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제약 조성물의 형태(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태)의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제약 조성물의 형태(바람직하게는, 투여 단위 형태)의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제는 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 0.017 mg/kg, 0.083 mg/kg, 0.17 mg/kg, 0.33 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1 mg/kg, 1.16 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.67 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.33 mg/kg, 4.17 mg/kg, 5 mg/kg, 5.83 mg/kg, 6.67 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.67 mg/kg, 7.83 mg/kg, 8 mg/kg, 8.12 mg/kg, 8.16 mg/kg, 8.33 mg/kg, 9.17 mg/kg, 10 mg/kg, 10.83 mg/kg, 11.66 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13.33 mg/kg, 14.17 mg/kg, 15 mg/kg, 15.83 mg/kg, 16.67 mg, 및 각각의 적용 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.017 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.083 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.17 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.33 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.5 mg 내지 15 mg/kg, 0.5 mg 내지 13.33 mg/kg, 0.5 mg 내지 11.67 mg/kg, 0.5 mg 내지 10 mg/kg, 0.5 mg 내지 8.33 mg/kg, 0.5 mg 내지 8.16 mg/kg, 0.5 mg 내지 8.12 mg/kg 등의 용량으로 매일 투여되고, BTK 억제제는 0.17 mg/ kg, 0.33 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1 mg/kg, 1.17 mg/kg, 1.22 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.62 mg/kg, 1.67 mg/kg, 2.03 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.33 mg/kg, 4.17 mg/kg, 5 mg/kg, 5.83 mg/kg, 6.67 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.67 mg/kg, 7.83 mg/kg, 8 mg/kg, 8.17 mg/kg, 8.33 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.17 mg 내지 8.33 mg/kg, 0.33 mg 내지 7.5 mg/kg, 0.5 mg 내지 6.67 mg/kg, 0.83 mg 내지 5.83 mg/kg, 1 mg 내지 5 mg/kg, 1.16 mg 내지 4.17 mg/kg, 1.22 mg 내지 3.33 mg/kg, 1.22 mg 내지 2.5 mg/kg, 1.22 mg 내지 2.03 mg/kg, 1.62 mg 내지 8.33 mg/kg, 1.62 mg 내지 8 mg/kg, 1.62 mg 내지 7.5 mg/kg, 1.62 mg 내지 5 mg/kg, 1.62 mg 내지 2.5 mg/kg, 1.22 mg 내지 1.62 mg/kg 등의 용량으로 매일 투여된다. 특정 구현예에서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 약 10 mg/주 내지 약 1000 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 900 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 800 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 700 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 640 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 600 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 500 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 400 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 300 mg/주, 약 10 mg/주 내지 약 200 mg/주, 또는 약 20 mg/주 내지 약 100 mg/주, 예를 들어 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 mg/주의 용량으로 매일 투여된다.
마지막으로, WO 2018/027097은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 모델
본 발명은 하기 실시예 및 대조예에 의해 추가로 설명된다. 그러나, 이들 실시예 및 대조예는 단지 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용되는 것이고, 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
실시예 1. 본 발명에 사용된 일반적인 실험 방법
(1) WST 실험
수용성 테트라졸륨염(WST)을 기반으로 한 CCK-8(세포 계수 키트-8)(Shanghai Liji Medical Technology Co., Ltd.에서 구입)로 항증식 효과를 시험하였다(문헌[Ishiyama M, Tominaga H, Shiga M et al., A combined assay of cell viability and in vitro cytotoxicity with a highly water-soluble tetrazolium salt, neutral red and crystal violet. Biol. Pharm. Bull 19 (11) 1518-1520 (1996), Vol. 19, No. 11; 및 Tominaga H, Ishiyama M, Ohseto F et al., A water-soluble tetrazolium salt useful for colorimetric cell viability assay. Anal. Commun., 1999, 36, 47-50] 참조). 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 서로 다른 농도의 시험 물질로 72시간 동안 처치하였다. 3개의 상이한 농도의 화합물 6(세부사항은 도 1을 참조)으로 9개의 상이한 농도의 BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙, 이때 9개의 농도는 10-2과 102 사이에서 3× 구배로 선택)를 72시간 동안 작용시켜, 화합물 6과 약물의 병용 효과를 시험하였다. 각각의 시험 용량을 3개의 복제 웰로 시험하였다.
일반적으로, 9가지 용량의 시험 물질을 선택하고, 96-웰 플레이트에 100 μl/웰로 첨가하였다. 병용 실험의 경우, 두 시험 물질의 최종 부피는 100 μl/웰이다. 각각의 시험 용량을 3개의 복제 웰로 시험하였다. 동일한 플레이트에서, 3~6개의 웰을 선택하고, 대조군으로서 100 μl의 희석 용액을 첨가하고, 다른 3~6개의 웰을 블랭크 대조군으로서 사용하였다. 블랭크 대조군 웰 외에, 동일한 96-웰 플레이트의 (검출시 세포 대조군의 세포가 단지 웰의 바닥을 덮었음을 보장하기에 적절한 수의 세포가 들어있는) 각각의 웰에 100 μl의 세포 부유액을 첨가하였다. 배양 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 37℃로 배양하였다. 배양 종료시, 부착 세포의 경우, 시험할 웰의 구 용액을 제거하고, 100 μl/웰의 CCK-8 시험 용액(10%의 CCK-8, 5%의 FBS가 들어있는 상응하는 배지)을 첨가하였다. 부유 세포의 경우, 20 μl/웰의 CCK-8 원액을 직접 첨가하였다. 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 2~4시간 동안 37℃로 연속적으로 인큐베이션하였다.
마이크로플레이트 리더(SpectraMax Plus 384, Molecular Devices, LLC., 미국)로 A450 nm에서 OD 값을 측정하였다. 3개의 복제 웰의 평균 OD 값을 사용해 다음의 식에 의해 세포 생존율의 백분율을 계산하였다.
(시험 웰의 O.D. - 블랭크 대조군 웰의 O.D.) / (세포 대조군 웰의 O.D. - 블랭크 대조군 웰의 O.D.) × 100.
IC50는 Graphpad Prism 6.0 소프트웨어의 비선형 회귀 데이터 분석법을 이용해 계산되었다.
병용 시험의 경우, 세포 생존율은 단일 약물 대조군의 3개의 복제 웰의 평균 OD 값을 정규화하여 계산되었다. 병용 곡선의 IC50을 단일 약물 곡선과 비교하고, 병용군의 곡선이 왼쪽으로 이동되었는지 관찰을 더하여 두 화합물의 시너지 효과를 판단하였다.
(2) 생체내 약력학 실험의 평가 방법
세포 접종에 의해 인간 종양 면역결핍 마우스의 피하 이종이식 종양 모델을 수립하였다: 대수 성장기의 종양 세포를 회수하여 계수하고 1×PBS에 재부유시키고, 세포 부유 농도를 2.5~5×107/mL로 조정하였다. 1 mL 주사기(4번 바늘)를 사용하여, 면역결핍 마우스의 오른쪽 옆구리에 종양 세포를 피하 접종하였다(5~10×106/0.2 mL/마우스). 모든 동물 실험은 GenePharma Co., Ltd. 및 Ascentage Pharma Group Co., Ltd.의 실험실 동물 사용 및 관리 방법에 따라 엄격하게 수행되었다. 관련 매개변수의 계산은 중국 CFDA "세포독성 항종양 약물의 비임상 연구 기법에 대한 지침(Guidelines for Non-Clinical Research Techniques of Cytotoxic Antitumor Drugs)"을 참조하였다. 실험 동물의 공급원은 다음 표에 나타나 있다.
실험 동물 공급원
종양 모델 실험 번호 접종 동물의 수 품종 동물 공급원(라이선스 번호)
OCI-LY1 APS-EF-82-2017- OCI-LY1 30 NOD SCID Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. SCXK(베이징) 2016-0006
DOHH2 SZ-EF-11-2017-DOHH2 100 CB17/SCID Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. SCXK(베이징) 2016-0006
DOHH2 SZ-EF-01-2018-DOHH2 95 CB17/SCID Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. SCXK(베이징) 2016-0006
OCI-LY1 APS-EF-82-2017- OCI-LY1 80 NOD SCID Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. SCXK(베이징) 2016-0006
실험 동안 동물 체중 및 종양 크기를 주 2회 측정하였다. 종양 성장을 주기적으로 관찰하였고, 종양이 100~200 mm3의 평균 부피로 성장했을 때 종양 크기와 마우스 체중에 따라 동물을 무작위로 그룹화하였다. 동물의 상태와 사망을 매일 관찰하였다. 일상적인 모니터링은 실험 동물의 활동, 급식 및 급수 상황, 체중 증가 또는 감소, 눈, 털 및 기타 이상을 포함하여, 종양 성장과 치료가 정상적인 동물 행동에 미치는 영향을 포함하였다. 실험 동안 관찰된 사망과 임상 증상을 가공전 데이터에 기록하였다. 전체 투여 작업, 마우스 체중과 종양 부피의 측정은 무균 시험대에서 수행되었다. 실험 프로토콜에 따른 최종 투여의 종료 후, 혈장과 종양 조직을 회수하여, 무게를 재고, 사진을 찍었다. 혈장과 종양 샘플을 동결시키고 -80℃에 보관하였다.
종양 부피(TV)는 TV = a×b2/2로서 계산되었고, 식에서 a와 b는 각각, 측정된 종양의 길이와 폭을 나타낸다. 상대적 종양 부피(RTV)는 RTV=Vt/V1로서 계산되었고, 식에서 V1은 그룹화 및 투여 시점의 종양 부피이고, Vt는 투여 후 특정 일째 측정된 종양 부피이다. 항종양 활성의 평가 지수는, 상대적 종양 증식률 T/C(%) = (TRTV / CRTV) × 100%로서 계산된 상대적 종양 증식률 T/C(%)이었으며, 식에서 TRTV는 처치군의 RTV이고, CRTV는 비히클 대조군의 RTV이고; 종양 관해율(%)은 (처치 후 종양이 있는 마우스에서의 SD(안정적인 질환), PR(종양의 부분 퇴행), 및 CR(종양의 완전 퇴행)의 수) / 군의 총 마우스 수 × 100%로서 계산되었다.
체중의 변화 % = (측정된 체중 - 그룹화 시점의 체중) / 그룹화 시점의 체중 × 100%.
치료 효능의 평가 기준: 중국 CFDA "세포독성 항종양 약물의 비임상 연구 기법에 대한 지침"(2006년 11월)에 따라, T/C(%) 값이 40% 이하이고 통계 분석이 p<0.05로 나타난 경우에 효과적인 것으로 판단되었고; 약물의 용량은 마우스의 체중이 20%보다 많이 감소하거나 약물 관련 사망률이 20%를 초과한 경우에 심각하게 독성인 것으로 간주되었다.
시너지 분석은 다음의 식에 의해 수행되었다: 시너지 계수 = ((A / C) × (B / C)) / (AB / C); A = A만 투여된 군의 RTV 값; B = B만 투여된 군의 RTV 값; C = 비히클 대조군의 RTV 값; AB = A와 B가 병용투여된 군의 RTV 값(Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3): 255-278). 시너지 계수가 1보다 크면, 시너지 효과가 있었고, 시너지 계수가 1이면 상가 효과가 있었고, 시너지 계수가 1보다 작으면 길항 효과가 있었다.
실시예 2. Bcl-2 억제제로서 예시적 화합물(화합물 3, 6, 및 13)의 제조
(1) 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드(화합물 3)의 합성
Figure pct00079
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(1.75 g, 3 mmol), 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드(1.43 g, 4.5)의 혼합물을 EDCI(1.15 g, 6 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(550 mg, 4.5 mmol) 및 디클로로메탄(40 ml)에서 실온에서 밤새 반응시킨 후, 물을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 컬럼으로 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥소)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드(1.7 g, 64.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz,1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.4Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m,2H), 3.41 - 3.25 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.38(m, 2H).
(2) (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐) 설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)) 메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 13)의 합성
Figure pct00080
화합물 3의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H),3.29 (dq, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 6H).
마찬가지로, WO 2018/027097을 구체적으로 참조하여, 화합물 13의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 화합물 6을 제조하였다.
[화합물 6]
Figure pct00081
실시예 3. 다양한 악성 종양 세포에 대한 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 (1)에 기재된 바와 같다. 다음의 악성 종양 세포에서 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용에 대한 세포 생존율(%)을 WST 실험으로 측정하였다. OCI-LY8(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)), SU-DHL-4(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)), OCI-LY1(확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL)), DOHH2(여포성 림프종(FL)), RPMI-8226(다발성 골수종(MM)), KMS-11(다발성 골수종(MM)), Z-138(맨틀세포 림프종(MCL)).
(2) 실험 결과
도 1에 도시된 바와 같이, 다양한 혈액 악성 세포에서, 화합물 6과 BTK 억제제 이브루티닙의 병용은 종양 세포의 증식에 대한 증가된 억제 효과를 나타냈다.
구체적으로, OCI-LY8(DLBCL)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙 단독의 IC50은 21.78인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(0.1 μM, 0.3 μM, 0.6 μM)의 IC50 값은 각각 10.88, 6.06, 및 3.00이었고; SU-DHL-4(DLBCL)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙 단독의 IC50은 2.343인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(0.4 μM, 1.2 μM, 3.6 μM)의 IC50 값은 각각 0.14, 0.084, 및 0.066이었고; OCI-LY1(DLBCL)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙 단독의 IC50은 0.132인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(0.01 μM, 0.02 μM, 0.03 μM)의 IC50 값은 각각 0.019, 0.007, 및 0.002이었고; DOHH2(FL)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙 단독의 IC50은 0.021인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(0.001 μM, 0.005 μM, 0.02 μM)의 IC50 값은 각각 5.967×10-4, 2.162×10-4, 및 4.957×10-4이었고; RPMI-8226(MM)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙 단독의 증식의 IC50은 18.69인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(3 μM, 6 μM, 9 μM)의 IC50 값은 각각 4.397, 3.217, 및 3.63이었고; KMS-11(MM)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙 단독의 IC50은 14.85인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(1 μM, 2.5 μM, 5 μM)의 IC50 값은 각각 9.062, 7.203, 및 7.227이었고; Z-138(MCL)에서, 증식 억제에 대한 이브루티닙의 IC50은 10.6인 반면, 증식 억제에 대한 이브루티닙과 화합물 6(4 μM, 6 μM, 10 μM)의 IC50 값은 각각 3.371, 3.531, 및 1.663이었다.
(3) 요약
따라서, 시험관내 실험에서, 화합물 6이 표적 치료 약물(즉, BTK 억제제)과 함께 사용된 경우, 혈액 악성종양에서의 화합물 6의 시험관내 항증식 활성이 더 향상되었다. 병용투여 곡선과 단독투여 곡선으로 IC50의 비교를 수행하였고, 병용투여 곡선은 좌측 이동을 나타냈고, 병용투여군의 IC50 값은 각각의 단독투여의 IC50 값보다 작은 것으로 관찰되었다. 따라서, 이브루티닙과 화합물 6의 병용은 시너지 효과가 있었다.
실시예 4. 인간 OCI-LY1 세포주 DLBCL 마우스 이종이식 종양 모델에서의 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. 실험에서, 인간 OCI-LY1 세포주로부터 유래된 DLBCL 이종이식 종양 모델로 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 치료 효과를 평가하였다(문헌[Donnou S, Galand C, Touitou V et al., Murine Models of B-Cell Lymphomas: Promising Tools for Designing Cancer Therapies. Advances in Hematology, Volume 2012, Article ID 701704, 13 pages; 및 Benet Pera, Tiffany Tang, Rossella Marullo et al., Combinatorial epigenetic therapy in diffuse large B cell lymphoma pre-clinical models and patients. Clin Epigenetics 2016; 8: 79] 참조). 요컨대, 평균 종양 부피가 약 90 mm3에 도달했을 때, 그룹화 및 투여를 시작하였다. 그룹화한 날로부터 3주 동안 이브루티닙을 15 mg/kg의 용량으로 매일 i.v. 투여하였다. 그룹화 후 8일째부터 3주 동안 화합물 6을 100 mg/kg의 용량으로 매일 p.o. 투여하였다. 또한, 이브루티닙과 화합물 6의 병용군(이브루티닙 15 mg/kg, i.v., qd + 화합물 6 100 mg/kg, p.o., qd)도 제공되었다.
(2) 실험 결과
이 모델에서 종양의 성장이 느리기 때문에, 초기 효과가 분명하지는 않았다. 그룹화 후 13일째, 투여를 중단하고 관찰 기간을 시작하였다.
그룹화 후 43일째, 화합물 6 군은 T/C% 값이 4%(P<0.001; 1/5 CR 및 1/5 PR 포함, 관해율은 20%)로, 양호한 종양 성장 억제를 나타냈다(도 2의 A 및 표 6). 이브루티닙은 T/C% 값이 58%(P>0.05)로, 이 모델에서 제한적 효과를 나타냈다. 약물의 병용은 0%의 T/C% 값을 나타내며(P<0.001, 비히클 대조군 대비; 4/5 CR 및 1/5 PR 포함, 관해율은 100%), 효능을 유의하게 향상시켰다. RTV 값은 화합물 6 단독투여군의 값과 통계적으로 다르지 않았지만(P>0.05), 이브루티닙 단독투여군과 비교하여 통계적으로 차이를 나타냈다(P<0.005). 동시에, 4/5 CR이 병용군에서 나타났으며, 이는 병용이 약물 단독보다 우수함을 시사한다. 시간이 지남에 따라, 병용군과 화합물 6 단독투여군 간의 차이는 점점 더 분명해졌다. 50일째, 병용군의 효과는 두 약물 단독투여군의 효과보다 좋았다(P<0.05, 화합물 6 단독투여군 대비; P<0.01, 이브루티닙 단독투여군 대비). 68일째, 병용군의 RTV 값은 여전히 화합물 6 단독투여군의 값보다 작았으며(P<0.05), 2/5 CR 및 2/5 PR이 여전히 존재하였다. 각각의 약물 투여군에서 유의한 체중 감소는 관찰되지 않았다(도 2의 B).
인간 OCI-LY1(DLBCL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 43일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 43일째의 T/C (%) 투여 후 43일째의 TGI (%) 투여 후 43일째의 시너지 계수 투여 후 50일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 43일째의 종양 상태 (관해율 %a) 투여 후 50일째의 종양 상태 (관해율 %a) 투여 후 68일째의 종양 상태 (관해율 %a)
비히클 대조군 27.25±3.88 0/5 CR, 0/5 PR （0%）
화합물 6, 100 mg/kg 1.03±0.33*** 4 96 2.64±0.55 1/5 CR, 1/5 PR （100%） 0/5 CR, 1/5 PR （10%） 0/5 CR, 0/5 PR （0%）
이브루티닙 15 mg/kg 15.9±7.63 58 42 32.1±11.37 0/5 CR, 0/5 PR （0%） 0/5 CR, 0/5 PR （0%）
화합물 6 100 mg/kg + 이브루티닙 15 mg/kg 0.07±0.07***# 0 100 8.59 0.28±0.28##+ 4/5 CR, 1/5 PR （100%） 4/5 CR, 0/5 PR （80%） 2/5 CR, 2/5 PR （80%）
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 비히클 대조군 대비; #P<0.05, ##P<0.01, 이브루티닙 단독투여군 대비; +P<0.05, 화합물 6 단독투여군 대비; a관해율, CR, PR, 및 SD 포함; 시너지 계수 >1, 시너지 효과; 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과. 종양 성장 억제(TGI) = 100 - T/C%.
(3) 요약
화합물 6과 이브루티닙의 병용은 OCI-LY1 세포의 DLBCL 모델에서 유의한 부작용 없이, 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(시너지 계수는 1보다 훨씬 큰 8.59). 따라서, 화합물 6과 이브루티닙의 병용은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 5: 인간 DOHH2 세포주 FL 마우스 이종이식 종양 모델에서의 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. 시험관내 세포 검정에서, DOHH2는 화합물 6 처치에 비교적 민감한 인간 여포성 림프종(NHL에 속하는 FL) 세포주였다. 따라서, 실험에서, DOHH2 세포로부터 유래된 FL 마우스 이종이식 종양 모델을 수립하였고(문헌[Donnou S, Galand C, Touitou V et al., Murine Models of B-Cell Lymphomas: Promising Tools for Designing Cancer Therapies. Advances in Hematology, Volume 2012, Article ID 701704, 13 pages; 및 Ackler S, Mitten MJ, Chen J et al., Navitoclax (ABT-263) and bendamustine ±rituximab induce enhanced killing of non-Hodgkin's lymphoma tumours in vivo. British Journal of Pharmacology (2012) 167 881-891)] 참조), 이를 BTK 억제제 이브루티닙과 병용한 화합물 6의 항종양 효과를 평가하는 데 사용하였다.
(2) 실험 결과
도 3의 A 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 이브루티닙(25 mg/kg) 처치군의 T/C 값은 처치 32일 후 48%였다. 화합물 6(100 mg/kg)의 단독투여군 및 이브루티닙과의 병용군의 T/C 값은 각각 19%(P<0.01, 비히클 대조군 대비) 및 8%(P<0.001, 비히클 대조군 대비; P<0.001, 화합물 6 단독투여군 대비; P<0.01, 이브루티닙 단독투여군 대비)였다.
인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 32일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 32일째의 T/C (%) 투여 후 32일째의 TGI (%) 투여 후 32일째의 시너지 계수
비히클 대조군 12.7 ± 1.5 -
화합물 6,100 mg/kg 2.4 ± 0.2** 19 81
이브루티닙 25 mg/kg 6.1 ± 0.8* 48 52
화합물 6, 100 mg/kg + 이브루티닙 25 mg/kg 1.0 ± 0.2***+++## 8 92 1.21
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 비히클 대조군 대비; +++P<0.001, 화합물 6 단독투여군 대비; ##P<0.01, 이브루티닙 단독투여군 대비; $$$P<0.001, ABT-199 단독투여군 대비. 시너지 계수 >1, 시너지 효과; 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과. 종양 억제율(TGI) = 100 - T/C%.
(3) 요약
화합물 6과 이브루티닙의 병용은 인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 3의 B), 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(시너지 계수는 1보다 큰 1.21). 따라서, 화합물 6과 이브루티닙의 병용은 여포성 림프종(FL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 6: 인간 DOHH2 세포주 FL 마우스 이종이식 종양 모델에서의 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. 실험에서, DOHH2 세포로부터 유래된 FL 마우스 이종이식 종양 모델(실시예 5와 동일)을 수립하였고, 화합물 6과 BTK 억제제 이브루티닙의 병용의 항종양 효과를 평가하였다.
(2) 실험 결과
도 4의 A 및 표 8에 나타낸 바와 같이, 처치 35일 후, 이브루티닙(20 mg/kg) 처치군의 T/C 값은 67.7%였다(비히클 대조군과 비교하여 큰 차이 없음). 화합물 6(50 mg/kg)의 단독 및 이브루티닙과의 병용의 T/C 값은 44.40%(P<0.001, 비히클 대조군 대비) 및 21.8%(P<0.001, 비히클 대조군 대비; P<0.01, 화합물 6 단독투여군 대비; P<0.05, 이브루티닙 단독투여군 대비)였다.
인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 35일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 35일째의 T/C (%) 투여 후 35일째의 시너지 계수
비히클 대조군 16.8 ± 0.7 - -
화합물 6, 50 mg/kg 7.5 ± 0.7*** 44.40 -
이브루티닙 20 mg/kg 11.4 ± 1.5 67.70 -
화합물 6, 50 mg/kg + 이브루티닙, 20 mg/kg 3.7 ± 0.4***##$ 21.80 1.3
***P<0.001, 비히클 군 대비; ##p<0.01, 화합물 6 군 대비; $p<0.05, 이브루티닙 군 대비; 시너지 계수 >1, 시너지 효과; 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과
(3) 요약
화합물 6과 이브루티닙의 병용은 인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 4의 B), 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(1보다 큰 1.3의 시너지 계수). 따라서, 화합물 6과 이브루티닙의 병용은 여포성 림프종(FL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 7. 인간 OCI-LY1 세포주 DLBCL 마우스 이종이식 종양 모델에 대한 이브루티닙 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. 실험에서, 인간 OCI-LY1 세포주로부터 유래된 DLBCL 이종이식 종양 모델(실시예 4와 동일)에서의 화합물 6과 이브루티닙의 병용의 치료 효과를 평가하였다.
(2) 실험 결과
도 5의 A 및 표 9에 나타낸 바와 같이, 그룹화 후 36일째, 병용군은 이브루티닙 단독투여군에 비해 RTV 값에서 유의한 차이를 나타냈다.
인간 OCI-LY1(DLBCL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 이브루티닙과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 36일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 36일째의 T/C 투여 후 36일째의 시너지 계수 투여 후 43일째의 RTV
비히클 대조군 25.4±5.2
화합물 6, 50 mg/kg 2.2±0.4 0.090 7.1±0.4
이브루티닙 20 mg/kg 20.5±2.1 0.810
이브루티닙 20 mg/kg + 화합물 6 50 mg/kg 1.4±0.7%% 0.060 1.26 4.1±1.8
%% p<0.01, 이브루티닙 20 mg/kg 대비
(3) 요약
화합물 6과 이브루티닙의 병용은 OCI-LY1 세포의 DLBCL 모델에서 유의한 부작용 없이(도 5의 B), 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(시너지 계수는 1보다 큰 1.26). 따라서, 화합물 6과 이브루티닙의 병용은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 8. DLBCL 및 여포성 림프종 세포에서의 세포 성장에 대한 이브루티닙 또는 화합물 6 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 억제 효과.
(1) 재료 및 방법
시약
이브루티닙은 Selleck(중국, Cat. S2680) 또는 Aikonchem(중국 난징, Cat. 2645743)에서 구입하였다. 생체내 연구를 위해, 이브루티닙(Selleck)을 10% PEG400(Sigma, 미주리주 세인트루이스, Cat.91893-1L-F), 5% Cremophor EL(Sigma, Cat. C5135-500G), 및 85% PBS(GENOME, 중국 항저우, Cat. GNM14190)로 제형화하였고; 한편, 이브루티닙(Aikonchem)을 5% DMSO(Sigma, Cat. D8418) + 95% (20% H-β-CD)(Seebio, 중국 상하이, Cat. ACJ0024A)로 제형화하였다. 시험관내 연구를 위해, 이브루티닙을 DMSO에 10 mM의 원액으로 용해시키고, 지정된 농도로 무혈청 배지에 희석시켰다. 화합물 6(R16JA450041-A5s)은 Ascentage Pharma(중국 쑤저우)에 의해 합성되었다. ABT-199는 Aikonchem(중국 난징, Cat. 2427965)에서 구입하였다. 생체내 연구를 위해, 화합물 6과 ABT-199를 10% 에탄올(Sinopharma, 중국 상하이, Cat. 10009257), 30% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 60% Phosal 50 PG(Lipoid GmbH, 독일, Cat. 368315-31700201006)로 제형화하였다. 시험관 내에서 사용되는 화합물 6을 DMSO에 10 mM의 원액으로 용해시키고, 지정된 농도까지 무혈청 배지로 희석시켰다. 이 연구에 사용된 항체는 Cell Signaling Technology(CST, China)에서 구입하였다: AKT(Cat. 4685S), p-AKT(Ser473)(Cat. 4060S), BAX(Cat. 5023), Bcl-2(Cat. 4223), BIM(Cat. 2819S), BTK(Cat. 8547S), p-BTK(Tyr223)(Cat. 5082S), 카스파제-2(Cat. 9665S), MCL-1(Cat. 94296S), PARP-1(Cat. 9532), β-액틴(Cat. 3700S).
세포주
인간 B세포 림프종 세포주 DOHH-2는 Shaomeng Wang 박사(미시간주 앤 아버 미시간 대학교)에게 제공받았다. 인간 확산성 거대 B세포 림프종 세포주 OCI-LY1은 Dajun Yang 박사(중국 광둥성 중산 대학교 암 센터)로부터 입수하였다. 모든 세포주는 STR(short-tandem repeat) 분석에 의해 시험되고 확인되었다. DOHH-2 세포는 10%의 소 태아 혈청(GIBCO, 호주, Cat. 10099-141) 및 1%의 페니실린/스트렙토마이신(GENOME, 중국 항저우, Cat. GNM15140)으로 보충된 RPMI 1640 배지(GIBCO, 중국, Cat. C11875500BT)에서 배양되었다. OCI-LY1 세포는 20%의 소 태아 혈청 및 1%의 페니실린/스트렙토마이신이 들어있는 IMDM(GIBCO, 중국, Cat. 12200036) 배지에서 배양되었다. 세포는 5%의 CO2 및 95%의 공기가 있는 가습 인큐베이터에서 37℃로 배양 및 유지되었다.
세포 생존율 검정
제조사의 지시에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 검정(Promega, 중국)을 이용해 세포 생존율을 측정하였다. 요약하면, 5000개의 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 72시간 동안 단일 제제 또는 약물 병용으로 처치하였다. 약물 처치 후 CellTiter-Glo® 시약을 96-웰 플레이트에 첨가하고(30 μL/웰), 15분 동안 세포를 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 리더(BioTek, Synergy H1MF, 미국)로 상대 발광도(RLU)를 측정하였다. 세포 생존율은, 세포 생존율 = (평균 RLU 샘플 - 평균 RLU 블랭크) / (RLU 세포 대조군 - RLU 블랭크) × 100으로서 계산되었다. IC50 값은 GraphPad Prism을 사용하여 계산되었다. IC50은 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현되었다. 병용 지수(CI) 값은 CalcuSyn 소프트웨어(BIOSOFT, 영국)에 의해 계산되었다. 일반적으로, 1 초과의 시너지 점수, 0.9 미만의 CI는 시너지적 병용 효과를 나타낸다. 5+로 표시된 0.1 미만의 CI는 매우 강한 시너지적 병용 효과를 나타내고, 4+로 표시된 0.1 내지 0.3의 CI는 강한 시너지적 병용 효과를 나타내고, 3+로 표시된 0.3 내지 0.7의 CI는 중간의 시너지적 병용 효과를 나타낸다.
(2) 실험 결과
B 림프구 신생물에서의 좋지 않은 예후와 상관 관계가 있는 높은 수준의 BCL2 발현을 기록하였다. 실제로, BCL2는 이브루티닙-내성 세포주에서 상향 조절되고, 이들 세포는 Bcl-2 억제제 ABT-199 및 BTK 억제제 이브루티닙과의 병용에 민감하다(Kuo et al., 2017). 화합물 6은, BCL-2를 선택적으로 억제하지만 BCL-xL 또는 MCL-1을 억제하지는 않는 신규의 경구 생체 이용 가능한 BH3 모방체이다. 단일 제제로서의 화합물 6의 항증식 활성은 DLBCL 및 FL로부터 유래된 것들을 포함한 다양한 혈액 악성종양 세포주에서 ABT-199보다 우수하지 않지만 그와 유사하다(데이터는 표시되지 않음). 여기서, 본 발명자들은 화합물 6과 이브루티닙에 의한 병용 처치가 이러한 혈액 악성종양 세포주에서 항증식 활성을 더 향상시킬 수 있는지를 평가하였다.
실험에서, FL(도 6의 A) 및 DLBCL(도 6의 B) 세포의 증식은 지정된 농도의 화합물 6, 이브루티닙, 또는 두 제제의 병용으로 처치한지 72시간 후 CellTiter-Glo® 세포 생존율 검정에 의해 검정되었다. 세포 생존율에 대한 용량-반응 곡선(도 6의 A의 좌측 및 B의 좌측) 및 약물 용량 매트릭스(도 6의 A의 우측 및 B의 우측)가 도시되어 있다. 지정된 농도의 화합물 6과 이브루티닙에 의한 병용 처치의 CI 값은 CalcuSyn(BIOSOFT)에 의해 계산되었다. 0.9 미만의 CI는 두 제제의 시너지 효과를 나타낸다. 약물 용량 매트릭스는 비히클 대조군 대비 처치된 세포의 성장 억제의 백분율을 나타낸다.
구체적으로, 인간 FL DOHH-2(도 6의 A) 및 DLBCL OCI-LY1(도 6의 B) 세포로부터의 세포 생존율 시험 결과, 이브루티닙과 병용된 화합물 6의 용량 반응 곡선이 단일 제제 단독에 비해 왼쪽으로 이동되었고, 이는 시너지 효과를 시사한다. 화합물 6 및 이브루티닙의 병용 지수(CI)는 표시된 바와 같은 상이한 병용투여량들에 대해 계산되었다(도 6의 A의 좌측 및 B의 좌측). DOHH2 세포주에서, 시너지 및 CI는 저농도의 화합물 6(0.41 nM) 및 이브루티닙(1.4 nM)부터 이후로 기록되었다. 반면 OCI-LY1 세포주에서, 시너지 및 CI는 더 높은 농도의 화합물 6(33 nM) 및 이브루티닙(1111 nM)에서 이후로 나타났다. DOHH2 및 OCI-LY1에서 각각의 병용 농도에 대한 성장 억제의 백분율을 얻었고, 약물 용량 매트릭스로서의 도식은 도 6의 A의 우측 및 B의 우측에 도시되어 있다. 도 6은 이브루티닙이 DLBCL 및 여포성 림프종 세포에서 세포 성장의 억제에 대해 화합물 6과 시너지 작용을 한다는 것을 보여준다.
실시예 9. FL 및 DLBCL 세포주의 자가사멸에 대한 이브루티닙 또는 화합물 6 단독 및 이브루티닙과 화합물 6의 병용의 효과.
(1) 재료 및 방법
시약 및 세포주는 실시예 8의 섹션 (1)에 기재된 바와 같다.
세포 자가사멸의 유세포 분석
제조사의 지시에 따라 아넥신 V/프로피디움 요오드화물(PI) 염료(BD Biosciences, Cat. 556547)로 자가사멸을 평가하였다. 요약하면, 세포를 24-웰 플레이트에 2×105 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 화합물 6 및/또는 이브루티닙(Selleck)으로 처치하여 자가사멸을 유도하였다. 24시간 후, 세포를 회수하여, PBS(pH 7.4)로 2회 세척하고, 아넥신-V 및 프로피디움 요오드화물(PI)로 15분 동안 염색하였다. 염색된 샘플을 유세포 분석기 Attune NxT(Life technologies)를 사용하여 분석하였다.
(2) 실험 결과
이브루티닙은 현재 CLL 환자를 치료하기 위한 일상적인 임상 실습에 사용되지만, 이브루티닙에 의해 유도된 자가사멸은 제한적인 것으로 보고되고 있다(Cinar et al., 2013; Deng et al., 2017). 본 발명자들은 BTK 및 BCL의 억제제를 사용하여 뚜렷한 생존 경로를 표적화함으로써 자가사멸률을 향상시킬 수 있고 시너지적 항증식에 기여할 수 있는 것으로 가정하였다.
실험에서, 아넥신-V/프로피디움 요오드화물(PI)의 공동 염색 후 유세포 분석에 의해 DOHH2 및 OCI-LY1 세포에 대한 자가사멸 유도 능력에 대해 화합물 6과 이브루티닙에 의한 병용 처치를 평가하였다(도 7의 A). 이브루티닙 단독으로 세포를 처치한 경우, 제한된 자가사멸 활성이 관찰되었고, 이는 이전에 보고된 연구와 일치한다(Deng et al., 2017). 화합물 6으로 처치된 세포는 약간 향상된 자가사멸 활성을 나타냈다. 특히, 화합물 6과 이브루티닙의 병용 처치는 통계적 유의성을 갖는(p<0.001) 증가된 세포 자가사멸을 일으켰다(도 7의 B). 10 nM(DOHH-2) 또는 15 nM(OCI-LY1)의 화합물 6, 100 nM(DOHH-2) 또는 150 nM(OCI-LY1)의 이브루티닙, 또는 이들의 병용으로 24시간 동안 처치된 DOHH-2 및 OCI-LY1 세포주에서의 아넥신 V 및 프로피디움 요오드화물(PI) 공동 염색에 의한 자가사멸 세포의 유세포 분석. 3개의 독립적인 실험을 수행하였고, 대표적인 결과는 도 7의 A에 도시되어 있다. 아넥신 V-양성, PI-양성, 또는 이중 양성 DOHH-2(도 7의 B) 및 OCI-LY1(도 7의 C) 세포의 백분율이 막대 그래프로 도식화되어 있고 평균 ± SEM(n=3)으로 표시되어 있다(**p<0.01, ***p<0.001). 도 7은 화합물 6과 이브루티닙을 이용한 시험관내 병용 처치에 의한 FL 및 DLBCL 세포의 자가사멸의 시너지적 유도를 보여준다.
실시예 10. Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제의 합성
화합물 72: (R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐))-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)설파모일)-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카보닐옥시)에틸포스폰산. 화합물 72는 WO2014/113413A1의 명세서에 기재된 바와 같은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00082
1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ7.93 (d,J=1.9 Hz,1H), 7.72(dd,J=9.2, 1.8Hz,1H), 7.30-7.12(m,12H), 6.83-6.42(m,5H), 4.46-4.33(m,3H), 3.96(s,1H), 3.54-2.93(m,16H), 2.82(s,3H), 2.72(s,3H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.24-1.65 (m, 8H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 1268.58 (M+H)+.
화합물 88: (R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)-설파모일)-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카복실산. 화합물 88은 WO2014/113413A1의 명세서에 기재된 바와 같은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.14 (m, 7H), 7.11 - 6.81 (m, 6H), 6.63 - 6.47 (m, 2H), 6.43 - 6.30 (m, 1H), 4.33 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.32-3.22 (m,4H), 3.19 - 3.03 (m, 9H), 2.89 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.31-1.55 (m,8H),1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 11. 이브루티닙-내성 DOHH2R 세포주의 수립
DOHH2는 Shaomeng Wang 박사(미시간주 앤 아버 미시간 대학교)에게 제공받은 인간 여포성 림프종(NHL에 속하는 FL) 세포주이다. DOHH2 세포를 10% 송아지 혈청, 1% 항생제, 및 5 μg/ml 베라파밀(칼슘 이온 채널 차단제)이 들어있는 RPMI1640 배지에서 배양하고, 이브루티닙을 0.5 μM부터 10 μM까지 서서히 증가하는 농도로 첨가하였다. 약 3개월 동안 노출 후, 이브루티닙-내성 DOHH2R 세포주를 수득하였고, DOHH2R-이브루티닙으로 또한 지칭하였다. DOHH2R-이브루티닙을 안정화시킨 후, 10 μM의 이브루티닙이 들어있는 배양 배지에서 계속 배양하여 내성을 유지시켰다. 화합물 6 또는 88을 이용한 민감성 시험에서만 이브루티닙이 존재하지 않는다.
세포 생존율 검정
제조사의 지시에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 검정(Promega, 중국)을 이용해 세포 생존율을 측정하였다. 요약하면, 5000개의 DOHH2R-이브루티닙 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 24시간 또는 72시간 동안 시험 약물로 처치하였다. 약물 처치 후 CellTiter-Glo 시약을 96-웰 플레이트에 첨가하고(30 μL/웰), 15분 동안 세포를 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 리더(BioTek, Synergy H1MF, 미국)로 상대 발광도(RLU)를 측정하였다. 세포 생존율은, 세포 생존율 = (평균 RLU 샘플 - 평균 RLU 블랭크) / (RLU 세포 대조군 - RLU 블랭크) × 100으로서 계산되었다. IC50 값은 GraphPad Prism을 사용하여 계산되었다. IC50은 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현되었다.
이브루티닙의 세포 생존율 검정에서, DOHH2 세포에 대한 이브루티닙의 IC50 값은 0.07352 μM이었지만 DOHH2R-이브루티닙 세포주에 대한 이브루티닙의 IC50 값은 16배 증가인 12.19 μM인 것으로 나타났고(도 8), 이는 DOHH2R-이브루티닙 세포가 이브루티닙에 내성이 있음을 나타낸다.
세포 생존율에 대한 BCL-2 억제제의 효과를 DOHH2 세포 및 이브루티닙-내성 DOHH2R-이브루티닙 세포에서 각각 시험하였다. 두 가지 BCL-2 억제제, 화합물 6과 ABT-199를 비교하였다. 결과(도 9)는 화합물 6과 ABT-199 모두 DOHH2 세포의 성장을 억제하는 데 효과적이었고, 유사한 IC50 값(화합물 6의 경우 0.0484 μM, 및 ABT-199의 경우 0.0511 μM)을 나타냈지만, DOHH2R-이브루티닙 세포의 성장에 대해 화합물 6이 ABT-199보다 훨씬 더 높은 억제 효과를 보인 것으로 나타났고, 이는 화합물 6이 이브루티닙에 대한 DOHH2R-이브루티닙 세포주의 내성을 더 잘 극복할 수 있음을 나타낸다. DOHH2R-이브루티닙 세포주에 대한 화합물 6의 IC50 값은 0.648 μM인 반면, DOHH2R-이브루티닙 세포주에 대한 ABT-199의 IC50 값은 화합물 6의 효과보다 훨씬 못한 1.189 μM이었다.
세포 생존율에 대한 BCL-2/BCL-xL 이중 억제제, 화합물 88의 효과를 DOHH2 세포 및 이브루티닙-내성 DOHH2R-이브루티닙 세포에서 각각 추가로 시험하였다. 결과는 화합물 88이 0.017 μM의 IC50 값으로 이브루티닙-내성 DOHH2R-이브루티닙 세포의 성장을 강력하게 억제하였고, 24시간 내에 세포 사멸을 초래한 것으로 나타났다.

Claims (21)

  1. Bcl-2 억제제와 BTK 억제제를 포함하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품.
  2. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있는 상기 대상체에게 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 질환은 암, 자가면역 질환, 또는 염증성 질환을 포함하는, 방법.
  4. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용 제품 또는 방법.
    [화학식 I-A]
    Figure pct00084

    (식 중,
    A3은
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087
    이고;
    E3은 탄소 원자이고
    Figure pct00088
    는 이중 결합이거나;
    E3은 -C(H)-이고
    Figure pct00089
    는 단일 결합이거나;
    E3은 질소 원자이고
    Figure pct00090
    는 단일 결합이고;
    X31, X32, 및 X33은 각각 독립적으로, -CR38= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R31a와 R31b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
    R31a와 R31b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
    R32는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R32a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R33은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R34a)(R34b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R34a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R34b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R35는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R36a, R36c, R36e, R36f, 및 R36g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R36b 및 R36d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R37은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R38은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  5. 제1항 또는 제4항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품 또는 방법.
    Figure pct00091
  6. 제1항 또는 제4항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용 제품 또는 방법.
    Figure pct00092
  7. 제1항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용 제품 또는 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00093

    [화학식 II]
    Figure pct00094

    [화학식 III]
    Figure pct00095
    또는
    [화학식 IV]
    Figure pct00096

    (식 중,
    A1 고리는
    Figure pct00097
    또는
    Figure pct00098
    이고;
    치환 또는 비치환 X11은 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y11은 (CH2)n-N(R11 a)2 및
    Figure pct00099
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q11은 O, O(CH2)1-3, NR11 c, NR11 c(C1-3 알킬렌), OC(=O)(C1-3 알킬렌), C(=O)O, C(=O)O(C1-3 알킬렌), NHC(=O)(C1-3 알킬렌), C(=O)NH, 및 C(=O)NH(C1-3 알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z11은 O 또는 NR11 c이고;
    R11 및 R12는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', SR1', NR1'R1'', COR1', CO2R1', OCOR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', NR1'COR1'', NR1'CONR1''R1''', NR1'C=SNR1''R1''', NR1'SO2R1'', SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', NR1'R1'', OCOR1', CO2R1', COR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', C1-3 알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1', R1'', 및 R1'''은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알킬렌헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R1'과 R1'', 또는 R1''과 R1'''은 이들이 결합되는 원자와 함께 3 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고;
    R14는 수소, 할로, C1-3 알킬, CF3, 또는 CN이고;
    R15는 수소, 할로, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이고;
    R16은 H, CN, NO2, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, OR1', SR1', NR1'R1'', CO2R1', OCOR1', CONR1'R1'', CONR1'SO2R1'', NR1'COR1'', NR1'CONR1''R1''', NR1'C=SNR1''R1''', NR1'SO2R1'', SO2R1', 및 SO2NR1'R1''로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    치환 또는 비치환 R17은 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)0-3-시클로알킬, (CH2)0-3-시클로알케닐, (CH2)0-3-헤테로시클로알킬, (CH2)0-3-아릴, 및 (CH2)0-3-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 수소, 할로, NO2, CN, CF3SO2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 a는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 b는 수소 또는 알킬이고;
    R11 c는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1, r1, 및 s1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R21은 SO2R2'이고;
    R22는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
    R23은 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
    R24는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드이고;
    R25는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드이고;
    R26은 H, 할로겐, 및 알킬, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택되고;
    R21b는 H 또는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필이고;
    n2, r2, 및 s2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 더 바람직하게는, r2 및 s2는 모두 2이고 n2는 3, 4, 또는 5이고, 더 바람직하게는, n2, r2, 및 s2는 모두 2이고,
    R2'는 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 이소프로필임)
  8. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제는 화합물 72 또는 화합물 88, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품 또는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 이브루티닙, ICP-022, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB3111, ONO/GS-4059, 스페브루티닙(CC-292 또는 AVL-292), CNX-774, 올무티닙(HM61713, BI1482694), M7583, HM71224, PCI-32765 라세미 화합물, GDC-0853, ONO-4059, 자누브루티닙, RN486, PCI-32765, CGI-1746, QL47, LFM-A13, (±)-자누브루티닙, SNS-062, BMS-935177, Btk 억제제 2, 에보브루티닙, 이브루티닙-비오틴, BMX-IN-1, GDC-0834, 및 CB1763으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품.
  10. 제1항 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 제품은 제약 조성물 형태인, 병용 제품.
  11. 제1항 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하거나, 상기 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하는, 병용 제품.
  12. 제1항 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 상기 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 병용 제품.
  13. 제1항 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함하는 병용 제품.
  14. 제1항 및 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태인, 병용 제품.
  15. 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제와 BTK 억제제, 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 용도.
  16. 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 BTK 억제제를 포함하거나, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 포함하는 병용 제품.
  17. 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 BTK 억제제, 또는 유효량의 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종(MM), 소세포 폐암(SCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025 내지 1500 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 BTK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 0.0025 내지 1000 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 BTK 억제제에 면역성 또는 내성이 있는, 방법.
KR1020207026502A 2018-07-31 2019-07-30 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도 KR20200138724A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810867251.8 2018-07-31
CN201810867251 2018-07-31
PCT/CN2019/098252 WO2020024916A1 (en) 2018-07-31 2019-07-30 Combination product of bcl-2 inhibitor or bcl-2/bcl-xl dual inhibitor and btk inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200138724A true KR20200138724A (ko) 2020-12-10

Family

ID=69232343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207026502A KR20200138724A (ko) 2018-07-31 2019-07-30 Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11478470B2 (ko)
EP (1) EP3672639B1 (ko)
JP (1) JP7085635B2 (ko)
KR (1) KR20200138724A (ko)
CN (2) CN110772521A (ko)
AU (1) AU2019315487B2 (ko)
BR (1) BR112020019189A2 (ko)
CA (1) CA3094452C (ko)
EA (1) EA202091965A1 (ko)
GE (1) GEP20237508B (ko)
MX (1) MX2020009758A (ko)
PL (1) PL3672639T3 (ko)
TW (1) TWI758623B (ko)
UA (1) UA125199C2 (ko)
WO (1) WO2020024916A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020018978A2 (pt) 2018-07-31 2021-03-02 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. produto de combinação que compreende um inibidor de bcl-2 e um inibidor de mdm2 e uso dos ditos inibidores na prevenção e/ou tratamento de câncer
GEP20237460B (en) 2018-07-31 2023-01-25 Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop
EP3672595B1 (en) 2018-07-31 2021-07-21 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
TWI772992B (zh) * 2019-12-03 2022-08-01 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為bcl-2抑制劑的n-(苯基磺醯基)苯甲醯胺及相關化合物
EP4146218A1 (en) * 2020-05-04 2023-03-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods for treating coronavirus infections
CN113813268A (zh) * 2020-06-18 2021-12-21 苏州亚盛药业有限公司 包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的组合产品及其用途
JP2023536944A (ja) * 2020-08-10 2023-08-30 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 疾患の治療におけるｂｔｋ阻害剤の使用
WO2022037683A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP4199924A1 (en) * 2020-08-21 2023-06-28 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2022105870A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Beigene, Ltd. Methods of treating systemic lupus erythematosus using btk inhibitors
WO2022143602A1 (en) * 2020-12-28 2022-07-07 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods of treating multiple sclerosis
WO2022256489A1 (en) * 2021-06-02 2022-12-08 Beigene, Ltd. Methods of treating b-cell malignancy using bcl-2 inhibitor
WO2023011488A1 (zh) * 2021-08-02 2023-02-09 苏州亚盛药业有限公司 一种药物组合及其用途
WO2023169357A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods for treating immune diseases
TW202339721A (zh) * 2022-03-31 2023-10-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 Bcl-xL抑制劑
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
CA2662320C (en) 2006-09-05 2014-07-22 Abbott Laboratories Bcl inhibitors treating platelet excess
AU2007329458A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Abbott Laboratories Companion diagnostic assays for cancer therapy
AU2008345151A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic cancer treatments
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
LT2376480T (lt) 2008-12-05 2016-09-12 Abbvie Inc. Sulfonamido dariniai kaip bcl-2-selektyviąją apoptozę sukeliantys agentai, skirti vėžio ir imuninių ligų gydymui
CA2751293A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Abbott Laboratories Methods and compositions for identifying, classifying and monitoring subject having bcl-2 family inhibitor-resistant tumors and cancers
SG10201704742YA (en) 2009-05-26 2017-07-28 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
CN103402521B (zh) 2010-11-23 2016-01-20 艾伯维巴哈马有限公司 使用选择性的bcl-2抑制剂的治疗方法
AU2012209295B2 (en) * 2011-01-25 2016-06-30 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3689886A1 (en) 2013-01-16 2020-08-05 The Regents of The University of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and their use in the treatment of cancer
ES2818110T3 (es) 2014-02-28 2021-04-09 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación que comprende dinaciclib
US9745314B2 (en) 2014-04-17 2017-08-29 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3179991B1 (en) * 2014-08-11 2021-10-06 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
US9717745B2 (en) * 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
EP3331531A1 (en) * 2015-08-03 2018-06-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies for treating cancers
CN105061315B (zh) 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
JP2018528206A (ja) 2015-08-28 2018-09-27 ノバルティス アーゲー Ｍｄｍ２阻害剤およびその組み合わせ物
CN109311871B (zh) * 2016-08-05 2020-02-28 密歇根大学董事会 作为bcl-2抑制剂的n-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
EP3672595B1 (en) 2018-07-31 2021-07-21 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
BR112020018978A2 (pt) 2018-07-31 2021-03-02 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. produto de combinação que compreende um inibidor de bcl-2 e um inibidor de mdm2 e uso dos ditos inibidores na prevenção e/ou tratamento de câncer
GEP20237460B (en) 2018-07-31 2023-01-25 Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop
WO2020103921A1 (en) 2018-11-23 2020-05-28 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3672639A1 (en) 2020-07-01
EA202091965A1 (ru) 2021-05-14
CN110772521A (zh) 2020-02-11
AU2019315487A1 (en) 2020-10-01
PL3672639T3 (pl) 2022-05-09
TW202007396A (zh) 2020-02-16
TWI758623B (zh) 2022-03-21
US20200222393A1 (en) 2020-07-16
CN114522167A (zh) 2022-05-24
CA3094452C (en) 2023-02-21
EP3672639A4 (en) 2020-09-30
WO2020024916A1 (en) 2020-02-06
AU2019315487B2 (en) 2022-07-14
JP7085635B2 (ja) 2022-06-16
BR112020019189A2 (pt) 2021-02-09
US11478470B2 (en) 2022-10-25
MX2020009758A (es) 2020-10-08
JP2021523091A (ja) 2021-09-02
UA125199C2 (uk) 2022-01-26
GEP20237508B (en) 2023-05-25
CA3094452A1 (en) 2020-02-06
EP3672639B1 (en) 2022-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200138724A (ko) Bcl-2 억제제 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 BTK 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도
EP3672594B1 (en) Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
EP3672595B1 (en) Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
US10047078B2 (en) Aminothiazole compounds
TWI726362B (zh) Bcl-2抑制劑與利妥昔單抗和/或苯達莫司汀或Bcl-2抑制劑與CHOP聯合用藥的協同抗腫瘤作用
CN113813268A (zh) 包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的组合产品及其用途
CN112237579B (zh) 药物组合及其用途
WO2024112397A1 (en) Combination therapies comprising kras inhibitors and sph2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application