CN103370068A - Jak-2 介导的病症的治疗 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于治疗经受贫血的个体的方法，其包括向所述个体给药有效保持或提高血红蛋白水平的量的N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]-苯甲酰胺[CYT387]或相关化合物。所述贫血个体包括罹患诸如原发性骨髓纤维化的骨髓增殖性病症的那些个体。

Description

JAK-2 介导的病症的治疗
技术领域
本发明涉及Janus激酶2或JAK2。更具体地，本发明涉及JAK2抑制剂在治疗骨髓增殖性肿瘤及相关病症以及包括贫血在内的相关病症中的用途。
背景技术
JAK是将一组称作信号转导和转录活化因子或STAT的蛋白磷酸化的激酶。当被磷酸化时，STAT成为二聚体，易位至细胞核并且激活尤其导致细胞增殖的基因的表达。
JAK家族的蛋白酪氨酸激酶在几种重要细胞类型的增殖和端功能(endfunction)的细胞因子依赖性调节中所发挥的主要作用表明，能抑制JAK激酶的药剂可用于取决于与这些酶的疾病状态的预防和化学治疗。目前已知的四种JAK家族成员的每一种的有效且特异性抑制剂将提供抑制导致免疫和炎性疾病的细胞因子的作用的手段。
骨髓增殖性病症(MPD)尤其包括真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化(PMF)、血小板增多症、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性髓细胞性白血病(CML)、系统性肥大细胞增多症(SM)、慢性嗜中性白细胞白血病(CNL)、骨髓增生异常综合征(MDS)和系统性肥大细胞病(SMCD)。JAK2是激酶JAK家族的成员，在99%的真性红细胞增多症(PV)患者以及约50%的原发性血小板增多症(ET)和特发性骨髓纤维化(MF)中发现JAK2中的特异性突变(JAK2V617F)。该突变被认为激活JAK2，这为JAK2抑制剂可用于治疗这些类型的疾病的提议提供了有力证据。
原发性骨髓纤维化是特别具有毁灭性的疾病，其折磨通常大于65岁的患者，且其特征是比正常更低的血红蛋白水平以及白细胞和循环胚细胞水平升高。
目前，许多JAK抑制剂处于MPD治疗的临床开发。这些包括用于治疗原发性骨髓纤维化的INCB018424，用于治疗PV/ET后骨髓纤维化的XL019、SB1518和AZD1480，以及用于治疗JAK2V617F-阳性ET的TG101348。同样，命名为CYT387的苯基氨基嘧啶是用于治疗原发性骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化及原发性血小板增多症后骨髓纤维化的正在进行的临床试验的试验对象。
本发明的目的是提供可用于治疗罹患例如原发性骨髓纤维化的骨髓增殖性肿瘤的个体的方法。
本发明的其他目的是提供可用于保持或提高经受贫血的个体的血红蛋白水平的方法，所述经受贫血的个体包括罹患骨髓增殖性肿瘤和其他血液病症或癌症的个体。
发明概述
现已发现CYT387治疗的效力在满足某些标准的骨髓增殖性疾病患者中特别显著。由此，根据本发明，能够鉴别满足这些标准中的一个或多个的患者，然后招募他们用于CYT387治疗。这些患者特别得益于显著的贫血反应和/或改善的脾反应，二者均是JAK抑制剂药物效力的临床标志。
作为贫血反应而值得注意的是，CYT387对血红蛋白水平的显著效力表明，该化合物可用于促进贫血个体中血红蛋白水平的保持或提高。所述贫血个体包括由于血液疾病（例如血癌，包括骨髓增殖性疾病）而导致的、由于用抗肿瘤剂化疗治疗或物理治疗而导致的、或由于影响功能性红细胞水平的其他医学病症而导致的血红蛋白不足的个体。
在本发明的一个方面，提供用于治疗贫血个体的方法，其包括向所述个体给药有效保持或提高所述个体中血红蛋白水平的量的CYT387。在相关方面，本发明提供CYT387用于治疗贫血的用途。在实施方案中，所述个体为罹患例如原发性骨髓纤维化的骨髓增殖性肿瘤、以及继发于真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)的骨髓纤维化的贫血个体。在其他实施方案中，所述个体为罹患骨髓增生异常综合征(MDS)的贫血个体。
在一个方面，本发明提供用于治疗患有医学病症或处于发生医学病症的风险的个体的改进的方法，其中所述医学病症需要例如JAK1/2抑制剂或JAK2抑制剂的JAK抑制剂的治疗，所述方法包括以下步骤：(1)选择用于治疗的患有骨髓增殖性疾病或处于发生骨髓增殖性疾病的风险并满足下列条件中的至少一个的个体：
(i)使用选自下列的药物的既往治疗：沙利度胺、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)以及JAK抑制剂，例如除CYT387之外的JAK抑制剂；
(ii)选自下列之一或二者的临床标准：(1)脾尺寸增大以及(2)更低的循环胚细胞百分比；
(iii)选自下列之一或多种的生化标记物标准：(1)选自EGF、TNF-α、G-CSF、IFN-α、MIP-1β、HGF、MIG和VEGF的至少一种蛋白的水平增加；(2)嗜酸细胞活化趋化因子的水平降低；以及(3)选自EPO、铁调素(hepcidin)和BMP-2的至少一种蛋白的水平变化；
然后，(2)向所选个体给药治疗有效量的CYT387，由此所治疗的个体与不满足所述标准中的至少一个的个体相比表现出改善的贫血反应和/或脾反应。
在相关方面，本发明的方法包括下列步骤：评价所述个体或从其获得的生物样品，鉴别满足上述标准中的至少一个的个体，然后用CYT387治疗所鉴别的个体。类似地，本发明的方法还包括下列步骤：评价所述个体或从其获得的血液样品以鉴别经受贫血的个体，然后用有效保持或提高血红蛋白的内源性水平的量的CYT387治疗所鉴别的个体。
在实施方案中，所述个体罹患原发性骨髓纤维化。在其他实施方案中，所述个体罹患继发于真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)的骨髓纤维化。在其他实施方案中，所述个体罹患MDS。
在其他实施方案中，经受贫血的个体可以为罹患原发性骨髓纤维化、PV或ET的个体，而且可以为经受由包括血癌在内的更广泛围的血液病症导致的、或由使用化疗剂的治疗导致的、或由慢性疾病的贫血或其他贫血原因导致的贫血的个体。
在另一实施方案中，所选个体为输血依赖性个体。在其他实施方案中，使用CYT387或相关化合物，使用导致并优选保持非输血依赖性(transfusionindependence)的给药方案，治疗所述输血依赖性个体。
在本发明的另一方面，提供制品，其包括与标签组合的CYT387，所述标签指示具有包括贫血在内的所述标准中的至少一个的个体的治疗。
在本发明的相关方面，提供药盒，其包含与打印说明书组合的CYT387，所述打印说明书教导基于包括贫血在内的本文所述的选择标准来选择用于CYT387治疗的个体的方法。
现参考附图来更详细地描述本发明的实施方案，其中：
附图简述
图1图示了在进行的I/II期临床研究的剂量递增和剂量确认期中登记的患有原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化或ET后骨髓纤维化的患者中，CYT387对血红蛋白水平的效力(所有患者；N=60)。其还示出在基线时血红蛋白水平<10g/dL的这些患者和在基线时为输血依赖性的那些患者的复合亚组中，CYT387对血红蛋白水平的效力。该亚组被认为在基线时具有明显的贫血。
图2图示了在进行的I/II期临床研究的剂量递增和剂量确认期中登记的患有原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化或ET后骨髓纤维化的三个亚组患者中，CYT387对血红蛋白水平的效力。这些亚组包括：(1)在登记之前需要频繁输红细胞(RBC)的所有患者[在基线时为Tx依赖的]；(2)通过变成非输血依赖性而对用CYT387的治疗产生反应的输血依赖性患者的亚组[Tx反应者]；以及(3)不能实现对CYT387的充足反应而不能成为反应者的输血依赖性患者的亚组[Tx无反应者]。
发明详述
CYT387是CAS登记号为CAS1056634-68-4的苯基氨基嘧啶化合物，其化学名为N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺并且结构如下所示：
Figure BDA00003455580900041
CYT387的合成、制剂和治疗用途记载于2008年9月18日公布的WO2008/109943以及Blood,2010,115(25):5232-40中。当然，若需要，CYT387可以盐、溶剂化物或前药的形式使用。
除了CYT387之外，本发明的方法可以利用同样具有CYT387的激酶结合谱(profile)或特征(signature)的CYT387结构类似物（即，本文称为“相关化合物”的化合物）来实施。
“相关化合物”是通过它们的选择性JAK抑制特征（其中显示，与JAK3和激酶家族的其他成员相比，优先结合和抑制JAK2和JAK1）以及通过它们与下式的结构一致性而与CYT387相关的化合物、其对映异构体、其前药或其药学可接受的盐：
Figure BDA00003455580900051
其中
Z独立选自N和CH；
R1独立选自H、卤素、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、咪唑基、取代或未取代的吡咯烷基，以及其中碳原子任选地被NRY和/或O替代的C1-4亚烷基，所述NRY和/或O被吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、咪唑基、或者取代或未取代的吡咯烷基取代；
R2为取代或未取代的C1-4烷基；
RY为H或者取代或未取代的C1-4烷基；
R8为RXCN；
RX为取代或未取代的C1-4亚烷基，其中至多2个碳原子可任选地被CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2或O取代；
R11为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烃基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“取代的”是指被一个或多个选自下列的基团取代的基团：C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基芳基、芳基、杂环基、卤代、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、卤代芳基、卤代杂环基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、芳氧基、杂环氧基、羧基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯氧基、卤代C2-6炔氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C2-6烯基、硝基芳基、硝基杂环基、叠氮基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C2-6炔基酰基、芳基酰基、杂环基酰基、酰基氨基、酰氧基、醛基(aldehydo)、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C2-6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、C1-6烷硫基、芳硫基、酰硫基、氰基等。优选的取代基选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基芳基、芳基、杂环基、卤代、卤代芳基、卤代杂环基、羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、C1-6烷基酰基、芳基酰基、杂环基酰基、酰基氨基、酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基和氰基。
术语“芳基”是指单核的、多核的、共轭或稠合的芳香烃基团。实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基(dibenxanthracenyl)和菲基。
术语“不饱和的含N的5或6元杂环基”是指包含至少一个氮的不饱和环烃基。合适的含N的杂环基包括：包含1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；包含1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5或6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑基；以及包含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5或6元杂单环基，例如噻唑基或噻二唑基。
在优选的实施方案中，与CYT387相关的化合物包括其中R1在对位被吗啉基取代以及在邻位被H取代，Z为碳且R11为H、卤素、甲基或甲氧基的那些化合物。
在特别优选地实施方案中，R8为-C(O)-NH-CH2-CN；-C(O)-NH-C(CH3)2CN；或-NH-C(O)-CH2-CN。
可用于本发明的方法的与CYT387相关的具体化合物包括：
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-3-甲基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-2-甲基-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苄基)乙酰胺；
2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(3-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-硫代吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-溴-2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；以及
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺。
在本发明的方法中，CYT387或相关化合物用于保持或提高在经受贫血或血红蛋白下降的个体中的血红蛋白水平。贫血个体具有比相同年龄和性别的健康个体的正常水平更低的内源性血红蛋白水平。可接受的或“正常”的水平目前在医疗实践中已完全确定。对于成年人类男性，当血红蛋白水平低于约13.0g/dL时，贫血是明显的；对于非怀孕的成年人类女性，当血红蛋白低于约12.0g/dL时，不足是明显的。利用完全确立的技术来进行血红蛋白水平的测定。当血红蛋白水平小于约8.0g/dL时，严重贫血的状态是明显的。
在使用中，向贫血个体给药有效保持或提高所述个体中血红蛋白水平的量的CYT387或相关化合物。由此，所述药物的给药在所治疗的个体中具有抑制血红蛋白进一步降低的最小效力。更期望地，所述药物的给药在所述个体中具有增加血红蛋白水平的效力。
会得益于用CYT387或相关化合物的治疗的贫血个体包括已经受或正在经受化疗或放疗的个体，例如癌症患者。已知许多种化疗剂具有降低功能性红细胞的水平的后果。此外，作为CYT387治疗候选者的个体是罹患包括血癌在内的、导致红细胞计数降低或与红细胞计数降低有关的血液病症。在实施方案中，要治疗的个体是具有与诸如骨髓增生异常综合征的血液病症相关或由其导致的贫血的个体。骨髓增生异常综合征(MDS)是用于描述特征为导致血液细胞减少和骨髓细胞过多的无效血细胞生成的一组疾病的术语。由于转化为急性髓细胞性白血病(AML)的风险增加，MDS惯常被认为与“白血病前期”是同义的。向AML的进展和细胞减少的临床结果是MDS的发病率和死亡率的主要原因。DMS的虚弱症状包括疲劳、苍白、感染和出血。贫血、嗜中性粒细胞减少症和血小板减少也为MDS的常见临床表现。在其他实施方案中，要治疗的个体是具有与其他血液病症有关或由其导致的贫血的个体，所述其他血液病症例如为与其他恶性血液病相关的贫血、再生障碍性贫血、影响红细胞的慢性疾病的贫血等。慢性疾病的贫血与诸如以下的疾病有关：包括淋巴瘤和霍奇金氏病在内的某些癌症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病和风湿性多肌痛的自身免疫疾病；诸如尿路感染、HIV和骨髓炎的长期感染；心衰；以及慢性肾病。此外，患有由与增加的破坏、缩短的红细胞存活和脾隔离症相关的病症造成的贫血的患者还可得益于CYT387治疗。由此，可以治疗罹患这些病症的患者以改善他们的血红蛋白下降或不足的状态。
在某些实施方案中，要治疗的个体是经受地中海贫血的贫血个体。在其他实施方案中，要治疗的个体是除经受地中海贫血的个体之外的个体。
在实施方案中，向诊断患有诸如骨髓增殖性肿瘤的骨髓增殖性疾病的个体给药CYT387或相关化合物，由此改善疾病的进展，并在一些实施方案中特别用于治疗与所述疾病相关的血红蛋白不足或下降。在其他实施方案中，向除诊断患有骨髓增殖性疾病的贫血个体之外的贫血个体给药CYT387或相关化合物。这类可治疗的个体具有与骨髓增殖性疾病不相关的贫血。
“骨髓增殖性疾病”和“骨髓增殖性肿瘤(MPN)”，最特别地，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)是多能造血干细胞的一组不同但互相关联的同源细胞病症(clonal disorders)，所述病症共同具有一系列的生物学、病理学和临床特征，包括：骨髓来源的一种或多种细胞的相对过度产生、非生长因子依赖性的体外克隆形成、骨髓细胞过多、髓外造血、脾肿大和肝肿大，以及血栓形成素质和/或出血素质。已经成立了骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作小组(IWG-MRT)以描述和定义这些病症(参见，例如Vannucchi等人,CA Cancer J.Clin.,2009,59:171-191)，并且那些疾病定义要用于本说明书的目的。
在本领域中，利用上述IWG-MRT标准可鉴别具有MPN并且特别是PMF的个体，最特别地是人类患者。处于特定形式的MPN的“风险”的个体是具有该疾病的早期形式的个体，并且可以例如包括具有其遗传标记（例如JAK2V617F等位基因，其与以下相关：PV(>95%)、ET(60%)以及PMF(60%)）的个体。如果个体已经表现出更早期形式的症状，则也认为他们处于MFN的形式的“风险”。因此，具有MFN的个体处于PV后和ET后（二者均在MPN之后形成）的风险。
当根据本发明，MPN患者以及特别是PMF患者是基于下列标准中的一个或多个而被选择用于CYT387治疗的患者时，则他们对CYT387治疗的反应是特别强烈的：
(i)使用选自下列的药物的既往治疗：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺以及除CYT387之外的JAK2抑制剂；
(ii)选自下列之一或二者的临床标准：(1)脾尺寸更小和(2)更低的循环胚细胞百分比；
(iv)选自下列之一或多种的生化标记物标准：(1)选自EGF、TNF-α、G-CSF、IFN-α、MIP-1β、HGF、MIG和VEGF的至少一种蛋白的水平增加；(2)嗜酸细胞活化趋化因子的水平降低；以及(3)选自EPO、铁调素和BMP-2的至少一种蛋白的水平变化；
由现有患者选择产生的CYT387治疗的改善的结果表现为在贫血反应和/或在脾反应方面的强烈改善。
“贫血反应”是指患者血红蛋白水平的增加或输血依赖性患者变成非输血依赖性。期望地，实现持续最少8周的为2.0g/dL的血红蛋白的最小增加，这是国际工作小组(IWG)一致标准所规定的改善水平。然而，更小但仍是医疗显著性的血红蛋白增加也被认为在术语“贫血反应”的范围之内。
“脾反应”是指患者脾尺寸的减小，这是通过在体检期间触诊以前可触及的脾或通过诊断显像来评估的。IWG一致标准规定，在基线(治疗前)时为至少10cm的脾的可触及的脾肿大(脾增大)降低最小50%，或者在基线时在多于5cm处可触及的脾变得不可触及。然而，更小的降低也被认为在术语“脾反应”的范围之内。
在一实施方案中，所选患者为已经接受既往药物治疗的患者。更具体地，选择用于CYT387治疗的患者包括已经使用沙利度胺(CAS号50-35-1)或使用其衍生物、特别是来那度胺(CAS号191732-72-6)治疗或正在进行该治疗的患者。这些药物均用于治疗多发性骨髓瘤，并且还似乎在罹患骨髓增殖性病症的患者中表现出一些益处。为了接受由随后的CYT387治疗产生的其他益处，患者会接受使用沙利度胺、来那度胺、泊马度胺或类似药剂的治疗，或者会用这些药物之一在相对于CYT387治疗启动并足以表现出这些药物的效力的时间范围内治疗。当随后用CYT387治疗时，相对于未接受该药物治疗的患者，满足这些标准的患者经受显著的贫血反应。在一个优选实施方案中，CYT387患者是接受使用来那度胺的既往治疗的患者。
选择用于CYT387治疗的患者还包括已经使用除CYT387之外的JAK抑制剂治疗或正在进行该治疗的患者。还特别发现，以前用称为INCB018424的JAK抑制剂或称为TG101348的JAK抑制剂治疗的患者与未经受这样的既往治疗的患者相比，具有更显著的对CYT387治疗的脾反应。在一个优选实施方案中，选择用于CYT387治疗的患者是除接受用除CYT387之外的JAK抑制剂的治疗之外，还是输血依赖性患者的患者。以15mg po BID或20mg po BID的起始剂量，并且以5mg BID至25mg BID的剂量递增，给药INCB018424。每天一次给药TG101348，并且最大耐受剂量(MTD)确定为680mg/天。除CYT387之外的JAK抑制剂包括所有以及任何其他JAK抑制剂，并且特别包括与CYT387在JAK亲和力、选择性或结合位点方面不同的其他JAk抑制剂。可以用US7593820（其全部公开内容通过援引加入本文）中描述的JAK2晶体结构和建模方法以及活性测定来测定这些性质。为了接受由随后的CYT387治疗产生的其他益处，患者会接受使用其他JAK2抑制剂的治疗或会用这类药物在相对于CYT387治疗启动并足以在所述患者中表现出该JAK2抑制剂的效力的时间范围内治疗。
选择用于CYT387治疗的患者还包括具有可检测蛋白标记物水平变化的患者。更具体地，其中包括某些细胞因子和趋化因子在内的某些蛋白标记物的水平提高的患者，当用CYT387治疗时，在他们对CYT387治疗的贫血反应和/或脾反应方面能经受显著的益处。在实施方案中，下列蛋白标记物中的一种或多种的水平的提高表示患者是CYT387治疗的优选候选者：
(1)EGF或表皮生长因子，其成熟形式包括Swiss-Prot名称为P01133的序列的残基971-1023；
(2)TNF-α或肿瘤坏死因子α，其成熟且可溶形式包括Swiss-Prot名称为P01375的序列的残基77-233；
(3)G-CSF或粒细胞集落刺激因子，其成熟形式包括Swiss-Prot名称为P09919的序列的残基30-207；
(4)IFN-α或干扰素α，其包括亚型家族，其成熟形式是本领域公知的；
(5)MIP-1β或巨噬细胞炎性蛋白1-β(目前还已知为C-C模体趋化因子4或CCL4)，其成熟形式包括Swiss-Prot名称为P13236的序列的残基24-92或26-92；
(6)HGF或肝细胞生长因子，其成熟形式基于Swiss-Prot名称为P14210的序列并包括具有残基32-494的α链和具有残基495-728的β链；
(7)MIG或通过γ干扰素诱导的单核因子(目前还已知为CXCL9)，其在趋化细胞因子家族内，其成熟形式包括Swiss-Prot名称为Q07325的序列的残基23-125；
(8)VEGF或血管内皮生长因子A，其成熟形式包括Swiss-Prot名称为P15692的序列的残基27-232。
提供用于CYT387治疗的患者，当他们最初基于上述标记物中任一种或多种的水平提高而被选择时，经受显著的脾反应。提高的水平是大于正常个体的水平的水平。
提供用于CYT387治疗的患者，当他们最初基于蛋白嗜酸细胞活化趋化因子水平的抑制而被选择时，还可经受显著的贫血反应。该蛋白还已知为嗜酸细胞活化趋化蛋白并包括Swiss-Prot名称为P51671的序列的残基24-97，该蛋白通过与CCR3相互作用而用于促进应答变应原的嗜酸性粒细胞聚集（变应性炎性反应的显著特征）。
可用于选择进行CYT387治疗的患者的其他标记物包括EPO、铁调素和BMP-2的水平变化。
当在给定患者中测定的给定标记物的水平与正常个体中的相应水平的差异达到统计学显著的程度时，则认为给定标记物的“水平”发生变化，即提高或降低。所具有的标记物水平的变化达到足以期望地获得至少0.05或更高显著性(即，更好)的p值的程度的患者被选作CYT387治疗的候选者。在实施方案中，p值至少为0.03、0.02或0.01，并且在优选实施方案中，p值至少为0.009、0.007、0.005、0.003、0.001或更好。
可利用已经完全确立的用于检测上述标记物的分析来测定给定标记物的水平。在实施方案中，这是通过从患者候选者中提取生物样品（例如全血样品或者其部分如血浆或血清的样品来实现的。然后，若需要，对所述样品进行处理以富集目标标记物，并且例如利用所述标记物的可检测配体，例如与所述标记物特异性结合的标记抗体，来测定富集或纯的样品。然后，可以半定量或定量地测定在所述样品中存在的标记物的量以获得值，然后将所述值与参考值（为所述标记物在健康个体中的正常水平）进行比较。如上所述，足以达到至少0.05的p值的标记物水平的差异指示显著的标记物水平变化，并且具有提高水平的该标记物(或在嗜酸细胞活化趋势化因子的情况下，为降低的水平)的患者为CYT387治疗的候选者。
还适于作为CYT387治疗的候选者的是满足某些临床标准的那些患者，包括具有相对小尺寸的脾的那些患者以及具有提高水平的循环或外周胚细胞的那些患者。这些患者在他们的脾反应方面对CYT387治疗的反应特别好。在一实施方案中，所选患者是还未进展成输血依赖性的患者。由触诊来评价脾增大。脾尺寸和体积还可以通过诊断显像（例如超声、CT或MRI）来测定。正常的脾尺寸为头尾向长度约11.0cm。
还适于作为CYT387治疗候选者的是具有更低的循环胚细胞百分比的那些患者。胚细胞是未成熟的前体细胞，其通常在骨髓中发现而不在外周血中发现。它们通常产生成熟血细胞。通过外周血涂片的细胞形态分析以及多参数流式细胞仪和免疫组织化学来测定所述更低的循环胚细胞百分比。使用>/=1%的胚细胞作为预后因子。
本发明还提供了制品和药盒，其包括含有有效治疗MPN的量的CYT387的容器。所述容器可以仅为包含口服剂型的CYT387的瓶子，每一剂型包含量为例如约50mg至400mg、如150mg、200mg或300mg的CYT387单位剂量。所述药盒还包括教导本发明的选择用于CYT387的个体的方法的打印说明书。所述制品可包括指示根据本发明的患者选择方法选择的个体的治疗的标签等。
本发明还提供制品和药盒，其包括含有有效治疗贫血的量的CYT387的容器。所述容器可以仅为包含口服剂型的CYT387的瓶子，每一剂型包含量为例如约50mg至400mg、如150mg、200mg或300mg的CYT387单位剂量。所述药盒还包括教导本发明的选择用于CYT387治疗的贫血个体的方法的打印说明书。所述制品可包括指示贫血个体的治疗的标签等。
为了用于本发明，根据标准制药实践来配制CYT387或相关化合物。
所述化合物可以制备为药学可接受的盐，例如：药学可接受的阳离子的盐，所述阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵；药学可接受的无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学可接受的有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸、戊酸和乳清酸。胺基的盐可以还包括季铵盐，其中氨基氮原子携带合适的有机基团，例如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。
在一实施方案中，所述化合物为CYT387的盐酸盐，例如CYT387的二盐酸盐。
当化合物具有手性中心时，该化合物可以纯化的对映异构体或非对映异构体的形式，或者以任何比率的立体异构体的混合物的形式使用。然而，优选的是，所述混合物包含至少70%、80%、90%、95%、97.5%或99%的优选的异构体，其中所述优选的异构体产生所需水平的效力和选择性。
还可以给药CYT387及相关化合物的前药。例如，可以将具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧酸基团的化合物转化为前药。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基、或通过肽共价连接的两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与本发明化合物的游离氨基、羟基和羧酸基团结合。所述氨基酸残基包括通常通过三个字母符号来命名的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、norvlin、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯与药物化合物的取代基共价结合的化合物。
以包含化合物和药学可接受的载体的药物组合物的形式来给药所述化合物。所述载体必须为“药学可接受的”，这表明其与所述组合物的其他成分是相容的并且对个体无害。所述组合物可以包含如下所述的其他治疗剂，并且可以例如根据诸如药物制剂领域公知的那些技术的技术(参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,LippincottWilliams&Wilkins)，通过采用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适于期望的给药方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来进行配制。
可以通过任何合适的方法来给药所述化合物，例如，以诸如片剂、胶囊、颗粒剂或散剂形式口服给药；舌下给药；含服；例如通过皮下、静脉内、肌内、皮内(经皮)或脑池内注射或输注技术(例如，以含水或不含水的无菌注射溶液剂或混悬剂的形式)来胃肠外给药；例如通过吸入喷雾剂或吹入剂来鼻内给药；例如以乳膏或软膏形式来局部给药以溶液剂或混悬剂形式眼部给药；以阴道栓剂、填塞剂或乳膏形式阴道给药；或者例如以栓剂形式直肠给药；以含无毒的药学可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂给药。可以例如以适于速释或缓释的形式给药所述化合物。速释或缓释可以通过使用合适的包含所述化合物的药物组合物来实现，或者，特别是对于缓释，通过使用诸如皮下植入物或渗透泵来实现。
用于给药的药物组合物可以便利地以剂量单位形式提供，并可以通过药剂学领域公知的任何方法来制备。这些方法通常包括使通式I的化合物与构成一种或多种配合剂的载体结合的步骤。通常，通过使所述化合物均匀且紧密地与液体载体、精细固体载体或二者结合，然后(若需要)使产物成形为期望的制剂，来制备所述药物组合物。在所述药物组合物中，所包含的化合物的量足以对疾病进展或状态产生期望的效力。当每天一次口服递送时，单位剂量优选为50mg至300mg。该量有效保持或提高贫血的接受者的血红蛋白水平。
所述药物组合物期望地为适于口服使用的形式，例如为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。意图口服使用的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含一种或多种成分，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，从而例如提供药学上稳定且可口的制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的通式I的化合物。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以为未包衣的，或可以通过已知技术将它们包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以将它们包衣以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂还可以下列形式提供：硬胶囊，其中化合物与惰性固体稀释剂（例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合；或软胶囊，其中化合物与水或油介质（例如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。
水性混悬剂包含与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以为天然存在的磷脂如卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将化合物悬浮在诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或悬浮在诸如液体石蜡的矿物油中来配制。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述那些甜味剂的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散剂或湿润剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的化合物。合适的分散剂或湿润剂以及助悬剂由上述的那些例示。还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
所述药物组合物还可以为水包油乳剂形式。油相可以为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂可以为：天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
所述药物组合物可以为无菌的可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术，利用上述那些合适的分散剂或湿润剂以及助悬剂来配制。所述无菌可注射制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯和甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以在注射剂的制备中得到应用。
所述化合物还可以以兽医组合物的形式提供，其可以例如通过本领域的常规方法制备。这样的兽医组合物的实例包括适于下列的那些：
(a)口服给药，外部施用，例如浸泡(例如，含水或不含水的溶液剂或混悬剂)；片剂或大丸剂；用于与饲料混合的散剂、颗粒剂或丸剂；用于向舌头施用的贴剂；
(b)胃肠外给药：例如以无菌溶液剂或混悬液剂的形式，例如通过皮下、肌内或静脉内注射胃肠外给药；或者，(适当时)通过乳房内注射，其中将混悬剂或溶液剂通过乳头引入乳房；
(c)局部施用，例如以向皮肤施用的乳膏、软膏或喷雾剂的形式；或
(d)直肠或阴道内给药，例如以阴道栓、乳膏或泡沫形式。
在所鉴别的个体的治疗中，所选药物化合物的合适的单位剂量通常为约0.01-500mg/kg患者体重/天，其可以单剂量或多剂量来给药。剂量水平为约0.1-约250mg/kg/天，例如约0.5-约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以为约0.01-250mg/kg/天、约0.05-100mg/kg/天，或约0.1-50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以为0.05-0.5mg/kg/天、0.5-5mg/kg/天或5-50mg/kg/天。合适的单位剂量通常为10-500mg，例如50-400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含1.0-1000毫克活性成分，特别是1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克和1000毫克的活性成分。例如为了治疗效力和/或根据症状调节对要治疗的患者的剂量，可以将剂量选择为在这些范围中的任一个的范围内的任何剂量。优选以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案来给药所述化合物。
在一实施方案中，以150mg或300mg的单位片剂剂量每天一次或两次口服给药CYT387。
应理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化并取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重性以及经受治疗的宿主。
所述药物组合物还可以包含可用于治疗上述病理学病症的其他治疗活性化合物或者与其组合给药。用于组合治疗的合适药剂的选择可以由本领域技术人员根据常见药物原理来进行。
对于贫血个体的治疗，CYT387可以与贫血治疗药物、化合物或选自输血、铁补充、红细胞生成素或达贝泊汀(darbapoietin)治疗等的方式组合给药。对于患有骨髓增殖性病症的个体的治疗，CYT387或相关化合物可与沙利度胺、来那度胺、其他JAK2或JAK1/2激酶抑制剂(包括上述那些)组合给药，与羟基脲组合给药，与阿那格雷组合给药，或者与双磷酸盐组合给药，从而降低骨髓纤维化。而且，这样的患者还可以接受作为包括CYT387或相关化合物给药的整体治疗的一部分的放射治疗或同种异体骨髓移植。
本说明书中提及的所有出版物均通过援引加入本文。本领域技术人员会认识到，可以对如具体实施方式所示的本发明进行许多变化和/或修改而不背离光泛描述的本发明的主旨或范围。因此，应认为本发明的实施方案在所有方面均为例示性的，而不为限制性的。
实施例
CYT387是激酶酶JAK1和JAK2的抑制剂，所述激酶酶JAK1和JAK2涉及已知为骨髓增殖性肿瘤(包括骨髓纤维化)的血液学病症家族并且还涉及包括血液学、肿瘤学和炎性疾病的适应症在内的许多疾病。骨髓纤维化是慢性的致人虚弱性疾病，其中患者的骨髓被瘢痕组织替代，而且其治疗选择有限或不令人满意。
CYT387的合成
将4-乙氧基羰基苯基硼酸(23.11g,119mmol)、2,4-二氯嘧啶(16.90g,113mmol)、甲苯(230mL)和碳酸钠水溶液(2M,56mL)的混合物剧烈搅拌并使氮气通过悬浮液15分钟。添加四(三苯基膦)钯[0](2.61g,2.26mmol)。通过氮气另外10分钟，将混合物加热至100°C，然后在75°C过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯(200mL)稀释，添加水(100mL)并且分离各层。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取并且将两次的有机萃取物合并。将有机物用盐水洗涤，通过硫酸钠过滤，浓缩并将所得固体用甲醇(100mL)研磨并过滤。固体用甲醇(2×30mL)洗涤并风干。将该物质溶于乙腈(150mL)和二氯甲烷(200mL)，与MP.TMT Pd-清除树脂(Agronaut料号800471)(7.5g)一起搅拌2天。将溶液过滤，固体用二氯甲烷(2×100mL)洗涤，并将滤液浓缩以产生灰白色固体形式的4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(17.73g,60%)，用二氯甲烷另外洗涤，得到另外的1.38g和0.5g产物。
将4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(26.15g,99.7mmol)和4-吗啉代苯胺(23.10g,129.6mmol)的混合物悬浮在1,4-二噁烷(250mL)中。添加对甲苯磺酸一水合物(17.07g,89.73mmol)。将混合物在回流下加热40小时，冷却至环境温度，浓缩，然后使残留物在乙酸乙酯与1:1饱和碳酸氢钠/水(共计1L)之间分层。有机相用水(2×100mL)洗涤并浓缩。水相用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将在该后处理过程中沉淀的物质通过过滤收集并留置。将液体有机物合并，浓缩，用甲醇(200mL)研磨并过滤以得到另外的黄色固体。将固体合并，悬浮在甲醇(500mL)中，使其静置过夜，然后进行声处理并过滤。将固体用甲醇(2×50mL)洗涤，从而在干燥后产生4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(35.39g,88%)。
将4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(35.39g,87.6mmol)的3:1甲醇/四氢呋喃(350mL)溶液用氢氧化锂(4.41g,183.9mmol)的水(90mL)溶液处理。将混合物在回流下加热2小时，冷却，浓缩并用盐酸(2M,92.5mL,185mmol)酸化。将深色沉淀物过滤，用水洗涤，并且真空干燥。用研钵和研杵将固体研碎成粉末，用甲醇(500mL)研磨，然后再次过滤以产生泥状固体形式的4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸。将该物质用乙醚洗涤，风干过夜，并且用研钵和研杵研碎成精细粉末。基于质量回收(34.49g)，假定收率为定量的。
向4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸(理论上为32.59g,86.6mmol)在DMF(400mL)中的悬浮液添加三乙胺(72.4mL,519.6mmol,6eq.)。对混合物进行声处理以确保溶解。添加氨基乙腈盐酸盐(16.02g,173.2mmol)，然后添加N-羟基苯并三唑(无水的，14.04g,103.8mmol)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.92g,103.8mmol)。将悬浮液剧烈搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，将残留物用5%碳酸氢钠(400mL)和水(300mL)稀释，产生黄色固体，其被破碎并过滤。将固体用100mL份水洗涤多次，用热甲醇/二氯甲烷(500mL，1:1)研磨，浓缩至约300mL的体积，冷却并过滤。将固体用冷甲醇(3×100mL)、乙醚(200mL)和己烷(200mL)洗涤，然后干燥，得到CYT387(31.69g,88%)。M.p.238-243°C。
CYT387临床结果
临床试验设计为评价CYT387
在具有发生原发性骨髓纤维化(PMF)和PV后或原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化的高度或中度风险的患者中进行I期剂量递增研究中，涉及临床试验以评价CYT387的安全性、耐受性和药代动力学行为。次要目的是评价CYT387对骨髓纤维化患者的益处。在28天的周期中，每天一次口服给药CYT387(在胶囊中，不含赋形剂)。对于在3个治疗周期后实现小于完全缓解的患者，在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，允许增加至最高耐受剂量。一旦确定了剂量限制性毒性(DLT)，则剂量确认同期组开始以最大耐受剂量(MTD)和/或较低的临床有效剂量进行治疗。
获得了持续进行招募的120名患者的I/II期试验中所登记的36名个体的结果。其中，18名患者来自剂量递增期，并且18名患者来自后续的剂量确认期。20名个体(56%)在研究登记时为红细胞输血依赖性的。10名患者的既往治疗包括其他JAK抑制剂(9名个体和1名个体分别用INCB018424和TG101348)，而9名患者的既往治疗包括泊马度胺。到发文时，治疗持续时间中值为15周(范围为4-38周)。
CYT在贫血反应和脾反应方面的效力的潜在预测因子在该研究出现，并且在下面表1和表2中提供：
表1-贫血/脾反应的预测因子——临床变量
Figure BDA00003455580900211
表2-贫血/脾反应的预测因子——标记物
Figure BDA00003455580900212
效力结果：
贫血反应：总的贫血反应率为63%。在22名对于贫血反应而言为可评价的个体(基线Hgb<10g/dL或红细胞输血依赖性的)中，9名个体(41%)实现了按照骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作小组(IWG-MRT)标准的“临床改善(CI)”，包括4名先前用INCB018424治疗的个体中的2名。另外5名个体经受在输血需求方面>50%的降低。
脾尺寸减小：30名在基线时患有脾肿大(中值20cm；范围10-32cm)的可评价个体中的29名(97%)具有一定程度的脾尺寸减小(中值9cm；范围2-18cm)。11名(37%)患者实现了可触及的脾尺寸的最小50%的降低，由此确定他们实现了按照IWG-MRT标准的CI，包括8名先前用INCB018424治疗的患者中的3名(38%)。
全身症状：在基线时具有下列症状的患者的比例如下：疲劳(97%)、瘙痒(22%)、盗汗(38%)、咳嗽(13%)、骨痛(28%)和发热(16%)。在最近的随访时，报告了这些症状的改善(完全消退：CR)分别为68%(16%CR)、86%(57%CR)、83%(75%CR)、75%(50%CR)、78%(44%CR)和100%(100%CR)。
其他分析显示，个体在他们的血红蛋白水平/贫血反应方面对CYT387的反应非常有利。图1示出在研究中登记的所有前60名患者的平均血红蛋白(高达6个月或更多)。该图表示出当首次给药CYT387时从基线开始随时间的平均血红蛋白。还存在“贫血可评价”患者的线，所述患者为依据IWG标准被认为在基线时贫血的患者。即，他们的基线hgb为<10g/dL，或者在基线时为输血依赖性的。
图2表明，对CYT387反应的患者表现出血红蛋白的适度的初始增加，这得到保持，即使他们不再接受RBC输血。这些不再输血的反应者保持比继续输血的无反应者的平均血红蛋白水平更高的平均血红蛋白水平。
如所示的那样，CYT387的给药在这些患者中提供了明显且持久的血红蛋白水平改善。
其他分析显示了以下情况：
诊断的临时反应
Figure BDA00003455580900231
经先前治疗的患者的临时反应
Figure BDA00003455580900232
起始剂量的临时反应——贫血反应
Figure BDA00003455580900241
毒性结果：
迄今为止，36名个体对毒性而言是可评价的。在最高剂量水平(400mg/day)下，6名个体中的2名经受了剂量限制性毒性(DLT)(每一个具有无症状的3级高血脂和3级头痛，当停药时为可逆的)；因此表明最大耐受剂量(MTD)为300mg/天。在剂量确认期，个体以视为临床有效的两种剂量水平之一开始：150mg/天(n=15)和300mg/天(n=3)。在摘要发文日，35名个体处于进行中的治疗：100mg/天(n=2)、150mg/天(n=20)、300mg/天(n=10)和400mg/天(n=3)。
CYT387是耐受良好的。未观察到4级非血液学毒性。3级非血液学不良事件是罕见的并且包括转氨酶增加(n=2)、碱性磷酸酶增加(n=2)、头疼/头压迫(head pressure)(n=2)、脂肪酶增加(n=1)和QTc延长(n=1)。经受“首剂效应”的13名(36%)个体的特征为1级头晕和低血压；该现象是自限性的并通常在3-4小时内消失，并罕有复发。在8名(22%)个体中发现3/4级血小板减少，并且仅在1名(3%)个体中发现治疗突发的3级贫血。未观察到治疗突发的3/4级中性粒细胞减少。

Claims (21)

1.用于治疗经受贫血的个体的方法，其包括向所述个体给药有效保持或提高血红蛋白水平的量的N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺[CYT387]或相关化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述经受贫血的个体罹患骨髓增殖性病症。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述经受贫血的个体罹患原发性骨髓纤维化。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述经受贫血的个体罹患继发于真性红细胞增多症的原发性骨髓纤维化。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述经受贫血的个体罹患继发于原发性血小板增多症的原发性骨髓纤维化。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述经受贫血的个体罹患骨髓增生异常综合征。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物为CYT387。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物为CYT387的二盐酸盐。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述贫血个体未患骨髓增殖性病症。
10.CYT387用于治疗贫血的用途。
11.制品，其包括含有用于治疗贫血的量的CYT387的容器，以及与所述容器组合的、指示罹患贫血的个体的治疗的标签。
12.药盒，其包括含有用于治疗贫血的量的CYT387的容器，以及与所述容器组合的、教导所述治疗的方法的打印说明书。
13.用于治疗患有医学病症或处于发生医学病症的风险的个体的改进的方法，其中所述医学病症需要JAK抑制剂的治疗，所述方法包括以下步骤：(1)选择用于治疗的满足下列标准中的至少一个的个体：
(i)使用选自下列的药物的既往治疗：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺以及除CYT387之外的JAK抑制剂；
(ii)选自下列之一或二者的临床标准：(1)脾尺寸更大和(2)更低的循环胚细胞百分比；
(iii)选自下列之一或多种的生化标记物标准：(1)选自EGF、TNF-α、G-CSF、IFN-α、MIP-1β、HGF、MIG和VEGF的至少一种蛋白的水平增加；(2)嗜酸细胞活化趋化因子的水平降低；以及(3)选自EPO、铁调素和BMP-2的至少一种蛋白的水平变化；
然后，(2)向所选个体给药治疗有效量的CYT387，由此所治疗的个体与不满足所述标准中任一个的个体相比表现出改善的贫血反应和/或脾反应。
14.如权利要求13所述的方法，其中需要所述JAK抑制剂治疗的适应症为骨髓增殖性肿瘤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述骨髓增殖性肿瘤为原发性骨髓纤维化。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述骨髓增殖性肿瘤为继发于真性红细胞增多症的原发性骨髓纤维化。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述骨髓增殖性肿瘤为继发于原发性血小板增多症的原发性骨髓纤维化。
18.如权利要求13至17中任一权利要求所述的方法，其包括筛选所述个体或从其获得的生物样品以评价所述标准中的至少一个的预备步骤。
19.如权利要求18所述的方法，其中筛选从所述个体获得的生物样品以评价所述生化标记物中的至少一种的水平。
20.制品，其包括含有用于治疗MPN的量的CYT387的容器，以及与所述容器组合的、指示根据权利要求13鉴别的个体的治疗的标签。
21.药盒，其包括含有用于治疗MPN的量的CYT387的容器，以及与所述容器组合的、教导权利要求13所述方法的打印说明书。
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