CN110709079B - 包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物 - Google Patents

包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以1，2‑萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分包含其中的实体癌、诸如急性白血病或慢性白血病的血液癌的预防或治疗用药物组合物，所述1，2‑萘醌衍生物化合物杀死各种实体癌、急性白血病及慢性白血病的癌细胞的效果优异，可以有用于癌，尤其是实体癌、急性白血病或慢性白血病的预防或治疗用药物组合物。

Description

包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗 用药物组合物
技术领域
相关(多个)申请之间的相互引用
本申请主张基于2018年4月9日的韩国专利申请第10-2018-0040913号、第10-2018-0040884号及第10-2018-0040895号的优先权利益，该韩国专利申请的文献中公开的所有内容作为本说明书的一部分包含在其中。
本发明涉及一种包含1，2-萘醌衍生物化合物的诸如急性白血病、慢性白血病的血液癌及实体癌的癌的预防或治疗用药物组合物。
背景技术
构成身体最小单位的细胞(cell)在正常条件下，通过细胞自身的调节功能分裂及生长，并在其寿命结束或损伤时自行死亡，以维持整体数量的平衡。但是，如果由于各种原因导致细胞自身的调节功能出现问题，则需正常死亡的异常细胞通常会过度增殖，在某些情况下，它们会侵入周围的组织及脏器，形成肿块(团)并破坏现有结构或使其变形，可以将这样的状态定义为癌症(cancer)。
癌症是人类要解决的不治之症之一，为了治疗癌症，全球都在投入巨额资本，医疗技术也在日新月异地发展，即便如此，因癌症导致的死亡正在持续增加。根据统计局公布的数据，截至2012年，韩国约有22万人新增癌症患者，与2002年发生的新癌症患者人数相比，这样的数据约增加了的两倍，可知癌症患者的数量每年都在迅速增加。然而，在22万人的癌症患者中有7万人死于癌症，迫切需要开发用于治疗癌症的治疗剂。
当前，癌症患者的治疗方法依赖于外科手术、放射疗法和化学疗法(给药具有40多种高细胞毒性的抗癌物质)，但是这些治疗法中的大多数限于早期癌症患者或特定癌症，因癌症导致的死亡仍在上升。
一方面，白血病根据细胞的分化程度即恶化速度分为急性和慢性，根据细胞的起源分为髓细胞性和淋巴细胞性，分为急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、慢性髓细胞性白血病(chronicmyeloid leukemia)、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia)。
急性白血病(acute leukemia)是过度产生异常的白细胞前体细胞或血小板前体细胞的疾病，当骨髓细胞增殖时，称为急性髓细胞性白血病(AML，acute myeloidleukemia)，当淋巴细胞增殖时，称为急性淋巴细胞白血病(ALL，acute lymphocyticleukemia)。由于异常白细胞增加并占据造血的地方，因此无法形成正常的白细胞、红细胞、血小板等，且容易发生感染症或出血等，如果不加以治疗，会在数月内死亡。由于最近的化学疗法的发展已显着提高了婴儿的急性白血病的存活率，但是成人的存活率仍然很低。
急性髓细胞性白血病是由非淋巴细胞或在骨髓产生的髓细胞性白细胞的干细胞产生的恶性肿瘤，是造血干细胞中产生基因突变导致骨髓前体细胞在各个阶段停止分化，从而未成熟的成髓细胞增殖为单细胞系(monoclonal)的造血肿瘤。表现出贫血、发烧、感染性增加、出血倾向等的骨髓功能障碍症状，还会出现脾脏肿大、淋巴结肿大等肿瘤细胞的器官浸润症状。
急性淋巴细胞白血病是一种血液癌症，发生在血液及骨髓中的淋巴细胞谱系细胞中，已知是由参与淋巴细胞谱系细胞的增殖、分化、成熟及破坏过程的各种基因的变异引起发病。电子突变的原因目前尚不清楚，但推定与其他癌症一样，与遗传因素、病毒、多种致癌物质和电离辐射等有关。在急性淋巴细胞白血病中观察到的症状与其他白血病相似，因正常的血细胞形成的过程受到异常白血病细胞的干扰，或者异常白血病细胞会侵入淋巴结、脾脏、肝脏、大脑和脊髓等器官，并引发症状。一方面，慢性髓细胞性白血病是因费城染色体(philadelphia chromosome)发病的，是具有费城染色体的造血干细胞的克隆异常的扩增导致骨髓中异常细胞过度增殖引起的疾病，所述费城染色体是由人类第9个染色体和第22个染色体的一定部分被切断后，两个片段互换位置发生移动的现象即转换(transition)产生的。占全部白血病的约25％，由于经常发生在30至50岁及老年群体中，所以被称为成人白血病，但有可能发生在所有年龄段，儿童和青少年中也会发生。
费城染色体是由染色体转换引起第9个染色体的ABL基因和第22个染色体的BCR基因融合，通过BCR-ABL融合基因产生具有异常的酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的活性的BCR-ABL融合蛋白质。异常的酪氨酸激酶的活性化导致恶性细胞异常的扩增，从而导致血液癌。
格列卫(imatinib)是竞争性结合到BCR-ABL融合蛋白质中的三磷酸腺苷结合位点(ATP(adenosine triphosphate)-binding site)并抑制蛋白质的酶活性的药剂。然而，在部分患者中，因BCR-ABL基因突变导致对格列卫产生了耐药性且病情恶化。随着出现具有格列卫阈值和耐药性的患者群体，第二代(nilotinib：尼洛替尼)和第三代(dasatinib：达沙替尼)酪氨酸激酶抑制剂的开发正在进行中，但这些药物仍无法形成完整的治疗，并且急性期患者的治疗成功率增加30％左右。因此，需持续研究用于治疗慢性髓细胞性白血病的研究。
慢性淋巴细胞性白血病是作为一种白细胞的淋巴细胞生长成肿瘤，并在骨髓中过度增殖，从而阻止了正常的血细胞生产的疾病。正常白细胞减少会增加发生感染的风险且红细胞减少，因此导致贫血，并减少起到止血作用的血小板，因此止血时间延长。慢性淋巴细胞性白血病在韩国非常罕见，但在美国最常见，大多出现在大致50岁以上的男性中。慢性淋巴细胞性白血病的发病因尚未查明，不仅与环境、职业无关，而且与病毒或放射线照射无关联性。然而，如果是患有慢性淋巴细胞性白血病的直系亲属，与普通人相比，发生慢性淋巴细胞性白血病或其他淋巴增殖疾病的可能性增加三倍以上，有家族病史的情况比没有家族病史的情况发病年龄约早10年。
治疗白血病的标准方法包括：化学疗法、造血干细胞移植、放射疗法等，就化学疗法而言，通常包括并用两种或更多种抗癌剂的方法。理想的化学疗法应该是抗白血病药剂不抑制正常的造血并且不引起其他有害的副作用应，仅对白血病细胞有选择作用。但是，大部分抗白血病药剂可以以某种程度接近理想状态下杀死白血病细胞，但是它们不仅抑制正常的造血还引起其他有害的副作用，因此限制了白血病的治疗。另外，在具有耐药性的白血病细胞中抗肿瘤效果较弱，且有可能引起副作用，因此也有无法实施充分的化学疗法的情形。
造血干细胞移植(HSCT，hematopoietic stem cell transplantation)是指，跨越过去使用骨髓的骨髓移植(BMT，bone marrow transplantation)的领域，目前使用外周血(PB，peripheral blood)和脐带血(CB，cord blood)中存在的所有形式的造血干细胞为移植源的移植。造血干细胞移植作为通过抗癌化学疗法及放射疗法从血液肿瘤患者去除癌细胞和患者自身造血干细胞后，移植新的造血干细胞的治疗方法，摆脱了早期局限于骨髓移植的概念，不仅在作为代表性白血病的白血病、再生障碍性贫血、恶性淋巴瘤，而且在难治性自身免疫性疾病、实体癌等各种领域，有效且寄予希望的治疗方法。然而，迄今为止，是因大剂量化学疗法和同种移植后发生的移植物抗宿主病等，并发症发生较高的治疗方法。
因此，为了有效地治疗癌症，重要的是使用各种方法，例如放射疗法、手术疗法、化学疗法等，制定并应用适合每个癌症患者的治疗计划。另外，开发用于治疗各种形式的癌症，例如实体癌和血液癌的新疗法的药物是本领域的重要课题。
一方面，作为与1，2-萘醌衍生物化合物有关的现有文献，韩国公开专利第10-2015-0080423号、第10-2015-0080425号及第10-2015-0080426号公开了1,2-萘醌衍生物及其制备方法，涉及用于治疗代谢疾病的组合物，对具有本发明结构的1，2-萘醌衍生物化合物对实体癌和诸如急性白血病及慢性白血病的血液癌有治疗效果尚未公开。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：韩国公开专利第10-2015-0080423号(1，2-萘醌衍生物及其制备方法，2015年07月09日，公开)
专利文献2：韩国公开专利第10-2015-0080425号(1，2-萘醌衍生物及其制备方法，2015年07月09日，公开)
专利文献3：韩国公开专利第10-2015-0080426号(1，2-萘醌衍生物及其制备方法，2015年07月09日，公开)
发明内容
所要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种将1，2-萘醌衍生物化合物包含其中的预防或治疗实体癌或血液癌用药物组合物。
解决技术问题的方案
本发明涉及一种以以下化学式1表示的1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分包含其中的用于实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物。在一个优选的实施方式中，所述血液癌是急性白血病、慢性白血病、耐药性慢性白血病或难治性急性白血病。
[化学式1]
所述化学式1中，
R1及R2可以各自独立为氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(CO(O)R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-CO(O)R′1、-C(O)NR′1R′2、-CN、-SO(O)R′1、-SO(O)NR′1R′2、-NR′1(SO(O)R′2)、-CSNR′1R′2或R1及R2通过相互结合可以形成C4-C10芳基的环形结构或C2-C10杂芳基的环形结构，此时，所述R′1及R′2是各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10杂芳基或NR″1R″2，所述R″1及R″2可以各自独立为氢、C1-C3烷基或R″1及R″2通过相互结合可以形成C4-C10芳基的环形结构。
R3、R4及R5各自独立为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10烯烃、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、-SO(O)R′3、-SO(O)NR′3R′4、-NR′3(SO(O)R′4)、-CSNR′3R′4，当化学式(1)的化合物是“A”时，-CH2A，或当化学式(1)的化合物是“A”时是-A，此时，所述R′3及R′4各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3或R′3及R′4通过相互结合形成C2-C10杂环烷基的环形结构或C1-C10杂芳基的环形结构，所述R′5及R′6各自独立为氢或C1-C3烷基，所述R″3是C1-C6烷基；
Q1和Q2各自独立为CO、COR6、COR7，
当Q1是CO，Q2是CO时，Q1和Q2形成单键，
当Q1是COR6，Q2是COR7时，Q1和Q2形成双键，
所述R6及R7各独立为氢、C1-C10烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-CO(O)R′7、-C(O)NR′7R′8、-SO(O)R′7、-SO(O)NR′7R′8、-SO3R′7、-PO3R′7、-CSNR′7R′8、或R6及R7通过相互结合形成C3-C10杂环烷基的环形结构或C3-C10杂芳基的环形结构，所述R′7及R′8各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″4R″5)m′-C4-C10芳基，所述R″4及R″5各独立为氢、C1-C3烷基；
当Q1是取代或未取代的C3-C5杂环烷基的环形结构且Q2是CO或者Q1是CO且Q2是取代或未取代的C3-C5杂环烷基的环形结构时，Q1和Q2形成单键，
m和m′各自独立为1至4的整数；
杂原子是选自N、O及S中的一个以上；
X1至X4各自独立为CH或N(R″6)，此时，R″6是氢或C1-C3烷基；
X5、X6及X7各自独立为N、O或S，
但，排除X5及X6同时为N或者X6及X7同时为N或者X5及X7同时为N的情况；
所述化学式中意味着单键或双键，意味着单键或者有可能不形成键，是指包括它的环形结构可能是芳香族(aromatic)，也有可能不是芳香族。
所述术语“烷基”是指单键的直链或支链的烃基，例如，C1-10烷基，具体而言，C1-6烷基，更具体而言，可以举出甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基等。
所述术语“烷氧”是指结合单键的直链或支链的饱和烃的氧，例如，C1-10烷氧基，具体而言，C1-6烷氧基，更具体而言，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。
所述术语“环烷基”是指环形的单键的饱和烃基，例如，根据碳原子数，有C3-10环烷基，具体而言，C3-C8环烷基，更具体而言，由环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
所述术语“杂环烷基”作为环构成原子，除碳原子以外包含诸如N、O或S的一个以上杂原子的环形单键的饱和烃基，根据包含在环的杂原子的数量及种类、及碳原子数，例如，根据包括在环的杂原子的数量及种类、及碳原子数，选自N、O及S所组成的组中的1种以上，具体而言，包括1种至3种杂原子的C2-C8杂环烷基、C2-C10杂环烷基或C2-C5杂环烷基，更具体而言，有氮丙啶、吡咯烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基或四氢吡喃基等。
所述术语“芳基(aryl)”是指具有共享π电场并具有至少一个环的芳香族取代基，包括单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)。例如，这样的芳基根据包括在环的碳数，具体的，C4-C10芳基，更具体的，C6-C10芳基，更具体的，有苯基、萘基等。
所述术语“杂芳基”是指作为环构成原子，除碳原子以外包括诸如N、O或S的一个以上杂原子的芳香族环化合物，例如，包括在环的杂原子数量及种类，及根据碳数选自由N、O及S所组成的组中的1种以上，具体而言，可以是包括1种至3种的杂原子的C1-C10杂芳基，更具体而言，可以是C1-C8杂芳基、C2-C10杂芳基或C2-C5杂芳基。
所述芳基或杂芳基的例可以是苯基、萘基、呋喃基、吡喃基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、噻二唑、四唑基、三嗪基、三嗪等，但不限于此。
所述术语“芳氧基”是指形成芳香族取代基的任意一个碳和氧结合的组，例如，氧结合在苯基时，可以表示为-O-C6H5，-C6H4-O-。
在本说明书中，“取代基”选自由卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的烷氧羰基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代及取代的杂芳基所组成的组中的一种以上，优选地，可以是1种至3种。具体而言，所述取代基可以选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基及C2-C10杂芳基所组成的组中的1种以上。
另外，包括本发明的1，2-萘醌衍生物化合物的前药视为在所述化学式1中排除Q1是CO且Q2是CO的情形的一类化合物。
1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的慢性白血病的预防或治疗药物组合物中，1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐用化学式1表示，
在所述化学式1中，优选地，
R3是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基,C3-C8环烷基、(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-CO(O)R′3，当化学式(1)的化合物为“A”时是-CH2A，或当化学式(1)的化合物是“A”时是-A，此时，R′3是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，所述R′5及R′6各自独立为氢或C1-C3烷基，所述R″3是C1-C6烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10烯烃、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)，当化学式(1)的化合物是“A”时是-A，此时，R′3及R′4各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3或R′3及R′4通过相互结合形成C2-C10杂环烷基的环形结构或C1-C10杂芳基的环形结构，所述R′5及R′6各自独立为氢或C1-C3烷基，所述R″3是C1-C6烷基；
R5是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10烯烃、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)，当化学式(1)的化合物是“A”时是-CH2A，此时，R′3及R′4各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或R′3及R′4通过相互结合形成C2-C10杂环烷基的环形结构或C1-C10杂芳基的环形结构，所述R′5及R′6各独立为氢或C1-C3烷基，所述R″3可以是C1-C6烷基。
另外，更加具体地例示所述化学式1的化合物，则如下。
另外，以1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分包含其中的慢性白血病的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述化合物是以下所示的化合物之一：
在本发明中，所述实体癌可以包括选自由胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌、子宫癌、卵巢癌、大肠癌、小肠癌、直肠癌、前列腺癌、食道癌、淋巴癌、膀胱癌、胆囊癌、肾癌及脑肿瘤等所组成的组中的一种以上，优选地，所述癌可以是选自由肺癌、子宫癌、肝癌及乳腺癌所组成的组中的一种以上的癌。
所述血液癌中，急性白血病可以是选自由急性髓细胞性白血病及急性淋巴细胞白血病所组成的组中的一种以上的癌。
所述血液癌中，慢性白血病可以是选自由慢性髓细胞性白血病及慢性淋巴细胞性白血病所组成的组中的一种以上的癌。
另外，所述血液癌可以是对现有的抗癌剂具有抗药性的耐药性或难治性白血病。具体而言，这样的耐药性或难治性白血病是对作为急性白血病的治疗剂的伊达比星或阿糖胞苷有抗药性的耐药性难治性急性白血病，或对作为慢性白血病的治疗剂的伊马替尼有抗药性的耐药性慢性白血病。
本发明的1，2-萘醌衍生物化合物的药学上可接受的盐可以举出由盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、焦硫酸盐、偏磷酸盐等无机酸形成的加成盐；由柠檬酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐，富马酸盐，乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、磺酸盐等有机酸形成的加成盐；或锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐，但不限于此。
本发明的药物组合物可以与通常使用的药学上可接受的载体配制成合适的剂型。“药学上可接受”是指当生理上可接受并对人类给药时，通常是不会引起胃肠道疾病、头晕等过敏反应或与其类似的反应的组合物。另外，根据常规方法，所述组合物可以分别以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳液、糖浆、气溶胶等的口服剂型、外用制剂、栓剂及无菌注射液的形式形成剂型来使用。
可以包括在所述组合物的载体、赋形剂及稀释剂可包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、对氧苯甲酸甲酯、对氧苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油，但不限于此。当配制剂型时，使用通常使用的填充剂、稳定剂、结合剂、崩解剂和表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。用于口服的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这样的固体制剂通过本发明的化合物中混合至少一种以上的赋形剂如淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等混合来制备。另外，除了简单的赋形剂外，还使用诸如硬脂酸镁、滑石粉的润滑剂。用于口服的液体制剂包括悬浮剂、内服汤药、乳剂、糖浆等，除常用的简单稀释剂，例如，水、液体石蜡外，还可以包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。非口服的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂。作为非水溶剂、悬浮剂，可以使用如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、油酸乙酯等可注射性酯等。作为栓剂基质，可以使用witepsol、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸酯、甘油、明胶等。为了制成非口服的剂型，对所述化学式1的1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐进行灭菌并且/或与防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂的佐剂，以及与其他有用于治疗的物质一同混合到水，制成溶液或混悬液，可以将其制成安瓿或小瓶单位的给药型。
以本发明公开的化学式1的化合物作为有效成分包含的药物组合物可以通过各种途径向大鼠、家畜、人类等哺乳动物给药，以预防或治疗实体癌或血液癌。可以预料到给药的所有方式，例如，可以通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射的方式给药。剂量可根据接受治疗对象的年龄、性别、体重、待治疗的特定疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布及排泄率、所使用的其他药物的种类以及处方者的判断等不同。基于这样的因素的剂量确定在本领域技术人员的水平范围内，一般的给药量为0.01㎎/㎏/天至大约2000㎎/㎏/天的范围。更优选的给药量为1㎎/㎏/天至500㎎/㎏/天。可以每天给药一次，也可以分成多次。所述剂量在任何方面均不限制本发明的范围。
发明的效果
本发明涉及一种以1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分包含的用于治疗或预防实体癌或急性白血病或慢性白血病等血液癌的药物组合物，当所述1，2-萘醌衍生物化合物处理到实体癌、急性白血病及慢性白血病以及耐药性/难治性白血病细胞系时，杀死细胞的效果优异，可以有效地用作预防或治疗所述癌症的药物组合物。
附图说明
图1是示出在处理本发明的化合物的情况下急性髓细胞性白血病KG1细胞的细胞生存率的图表。
图2是示出在处理本发明的化合物的情况下难治性急性髓细胞性白血病KG1a细胞的细胞生存率的图表。
图3是示出在处理本发明的化合物的情况下慢性髓细胞性白血病K562细胞的细胞生存率的图表。
图4是示出在处理本发明的化合物的情况下慢性髓细胞性白血病伊马替尼耐药性K562R细胞的细胞生存率的图表。
图5是示出以本发明的化合物99、163、191及192处理在A549(肺癌)及Hela(子宫癌)的情况下A549(肺癌)及Hela(子宫癌)细胞的细胞生存率的图表。
图6是示出在处理本发明的化合物的情况下肺癌A549细胞的细胞生存率的图表。
图7是示出在处理本发明的化合物的情况下子宫癌Hela细胞的细胞生存率的图表。
图8是示出在处理本发明的化合物的情况下乳腺癌MCF7细胞的细胞生存率的图表。
图9是示出在处理本发明的化合物的情况下肝癌HepG2细胞的细胞生存率的图表。
具体实施方式
以下，将详细说明本发明的优选实施例。然而，本发明不限于在此说明的实施例，可以以其他形式实施。使在此介绍的内容彻底且完整，并将本发明的精神充分传递给本领域技术人员。
<实施例1、1，2-萘醌衍生物化合物的合成>
就为了确认对于急性白血病、慢性白血病及实体癌的治疗效果所使用的本发明的1，2-萘醌衍生物化合物而言，通过参考韩国专利申请第10-2014-0193184号、第10-2014-0193306号、第10-2014-0193370号、第10-2015-0043050号及第10-2015-0043068号中公开的化合物的合成方法来合成了化合物99至174及191至234。另外，通过所述过程制备的化合物中，关于化合物151～161、172～174、230～234的物理和化学性质如下表1至3。
【表1】
【表2】
【表3】
<实施例2、急性白血病细胞系的制备及其中的细胞生存率的测量>
实施例2-1、急性白血病细胞系的制备
已知急性白血病的致病因素有多种，构建的的细胞系也有多种，为了确认作为广泛治疗剂而不是特定类型的急性白血病治疗剂的使用可能性，在本发明中，使用了从急性髓细胞性白血病(acute myelogenous leukemia)的59岁男性获得的细胞系即KG1细胞中仅筛选具有干细胞表型的细胞而构建的KG1α细胞。
在包括20％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的IMDM培养基中培养KG1α细胞。所有细胞在37℃、5％CO2条件下的培养箱中培养，每2天或3天传代培养一次并用于实验。
实施例2-2、KG1α细胞中的细胞生存率测量WST分析(assay)
KG1α细胞是对作为急性髓细胞性白血病治疗剂的伊达比星和阿糖胞苷具有耐药性的细胞，是难治性急性白血病(refractory AML)细胞。将在所述实施例2-1中培养的KG1α细胞以1×105细胞/孔的密度接种在96-孔板中后，为了稳定细胞，在37℃、5％CO2条件下的培养箱中培养16小时以上。之后，如下表4所示，在所述实施例1中合成的化合物中，分别以0.1～3μM的浓度处理化合物99及163后，培养24小时，此时，使用DMSO作为对照组(Control，以下还称为“CTL”；参照附图)。24小时后，在各细胞处理10μl的WST溶液并反应2小时后，使用多扫描(multi-scan)机器在450nm处测量吸光度，确认了KG1α细胞的细胞生存率，如下表4所示。
【表4】
所述表4示出在KG1α细胞中相比于对照组的处理本发明的化合物99及163的情况下的细胞生存率，IC50值显示为0.5～1μM，可以确认急性髓细胞的杀死效果优异。
实施例2-3、在KG1α细胞中的细胞生存率测量-CCK-8分析(assay)
为了通过在线粒体内进行反应来量化细胞数量的方法即CCK-8分析(assay)来测量KG1α细胞的存活率，使用作为急性髓细胞白血病细胞的KG1细胞和在该细胞中仅筛选具有干细胞表型的细胞构建的KG1α细胞。
KG1α及KG1细胞在含20％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的IMDM培养基中培养。所有细胞在37℃、5％CO2的培养箱中培养，每2天或3天传代一次并用于实验。
将KG1细胞及KG1α细胞分别以2×105/孔在96孔板(well plate)中培养，然后将溶于DMSO的本发明的化合物以1/2000的比例处理12小时，直至最终浓度为5μM。之后，将CCK-8药物(Dojindo Molecular Technologies，Inc.，MD，USA)每孔注入10μl后，30分钟后，使用缩微阅读器(microreader)MultiSkan Ascent microplate spectrophotometer(ThermoFisher Scientific,Inc.)的450nm、595nm滤光片测量吸光度。
将仅处理DMSO的组用作对照组，以该对照组的结果为100％时为基准，确认根据处理本发明的化合物的细胞生存率，并将其结果示于图1及图2。
从图1和2中可以确认，与已知的β-拉帕醌(β-lapachone)相比，本发明的化合物在急性髓细胞性白血病细胞中表现出卓越的抗癌效果，尤其在作为难治性急性白血病(refractory AML)的KG1α细胞中具有更加卓越的效果。
<实施例3、慢性白血病细胞系的制备及其中的细胞生存率测量>
实施例3-1、慢性白血病细胞系的制备
将从慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia)的53岁女性获得的K562细胞，使用含有10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的RPMI培养基，在37℃、5％CO2条件下的培养箱中进行培养，每2天传代培养一次并用于实验。
实施例3-2、慢性白血病细胞中的细胞生存率测量-WST分析(assay)
将在所述实施例3-1中培养的K562细胞，以1×105细胞/孔接种在96-孔板中后，为了稳定细胞，在37℃、5％CO2条件下的培养箱中培养16小时以上。之后，在所述实施例1-1中合成的化合物中，以0.1～5μM浓度处理化合物99、163、191及192后，培养4小时，此时，使用DMSO作为对照组。培养4小时后，将10μl的WST溶液进一步加入到各细胞中，进行2小时的反应后，使用多扫描(multi-scan)机器，在450nm中测量吸光度，并将K562细胞的细胞生存率示于下表5。
【表5】
参考所述表5，在K562细胞中，与对照组相比，处理本发明的化合物99、163、191及192的情况下，IC50值显示为1～2μM，可以确认慢性髓细胞性白血病细胞的的杀死效果优异。
实施例3-3、K562及K562R细胞中的细胞生存率测量-CCK-8分析(assay)
为了通过在线粒体内进行反应来量化细胞数量的方法即CCK-8分析(assay)来测量慢性髓细胞性白血病细胞中的生存率，使用作为慢性髓细胞性白血病细胞的K562细胞和添加1μM的伊马替尼(imatinib)培养基中培养且具有伊马替尼耐药性的细胞系即K562R细胞。K562细胞及K562R细胞使用含有10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的RPMI培养基，在37℃、5％CO2条件下的培养箱中培养，每2天传代培养一次并用于实验。
将每个细胞在96孔板中以2×105/孔进行培养后，将溶于DMSO的本发明的化合物以1/2000的比率处理12小时，直至最终浓度为5μM。
之后，将CCK-8药物每孔注射10μl后，30分钟后，使用缩微阅读器(microreader)，利用450nm、595nm滤光片测量吸光度。
将仅处理DMSO的组用作对照组，以该对照组的结果为100％时为基准，确认根据处理本发明的化合物的细胞的生存率，并将其结果示于图3及图4。
如图3及4所示，与已知的β-拉帕醌(β-lapachone)相比，本发明的化合物不仅在作为慢性髓细胞性白血病细胞的K562细胞，在对于作为初级慢性白血病治疗剂的伊马替尼有耐药性的K562R细胞系也表现出卓越的生存率抑制效果，可以确认对于慢性白血病具有卓越的抗癌效果。
<实施例4、实体癌细胞系制备及其中的细胞生存率测量>
实施例4-1、实体癌细胞系的制备
为了确认作为实体癌治疗剂的使用可能性，使用了从患有肺癌(lung carcinoma)的58岁的男性获得的A549细胞系、从患有子宫癌(cervix adenocarcinoma)的31岁的女性获得的Hela细胞系、从患有肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)的15岁男孩获得的HepG2细胞系、从患有乳腺癌(breast adenocarcinoma)的69岁女性获得的MCF7细胞系、还有为了与实体癌细胞系进行比较而从正常状态的肺获得的Beas-2B细胞系。
所述A549(肺癌)、Hela(子宫癌)、HepG2(肝细胞癌)、MCF7(乳腺癌)及Beas-2B(正常肺)细胞系使用含有10％FBS的DMEM培养基，在37℃、5％CO2条件下的培养箱中培养，每2天传代培养一次并用于实验。
实施例4-2、在实体癌细胞中的细胞生存率测量-WST分析(assay)
将在所述实施例4-1中培养的A549(肺癌)、Hela(子宫癌)、HepG2(肝细胞癌)、MCF7(乳腺癌)及Beas-2B(正常肺)细胞以1×104细胞/孔接种在96-孔板后，为了稳定细胞，在37℃、5％CO2条件下的培养箱中培养16小时以上。之后，在所述实施例1-1中合成的化合物中，以1～30μM浓度处理化合物99、163、191及192后，培养6小时，此时，使用DMSO及β-拉帕醌(β-lapachone)作为对照组。培养4小时后，将10μl的WST溶液添加到各细胞中进行2小时的反应后，使用多扫描(multi-scan)机器在450nm中测量吸光度，并将A549(肺癌)、Hela(子宫癌)、HepG2(肝细胞癌)及MCF7(乳腺癌)细胞的细胞生存率示于下表6及图5。
【表6】
参考所述表6及图5，在A549(肺癌)、Hela(子宫癌)、HepG2(肝细胞癌)、MCF7(乳腺癌)及Beas-2B(正常肺)细胞中，与对照组相比，在本发明的化合物99、163、191及192处理6小时的情况下，表现出与β-拉帕醌(β-lapachone)类似的杀死效果，可以确认本发明的化合物对实体癌有治疗效果。
另外，尽管未在所述表6中示出，将本发明的化合物处理到正常肺细胞系Beas-2B中的情况下，表现出平均80％以上的细胞生存率，处理到肺癌A549中的情况下，表现出50％左右的细胞生存率。因此，本发明的1，2-萘醌衍生物化合物在正常细胞中未表现出细胞毒性，由于其对癌细胞具有特异性的杀死效果，因此可以确认其可以有效地用作治疗各种实体癌的医疗用组合物。
实施例4-3、实体癌细胞中的细胞生存率的测量-CCK-8分析(assay)
为了通过在线粒体内进行反应来量化细胞数量的方法即CCK-8分析(assay)来测量各种实体癌细胞的生存率，使用了肺癌细胞系A549、子宫颈癌细胞系HeLa、乳腺癌细胞系MCF7、肝癌细胞系HepG2细胞。
将各细胞以2x104/孔培养在96孔板中后，将溶于DMSO的本发明的化合物以1/2000的比例处理12小时，直至最终浓度为5μM。
之后，将CCK-8药物每孔注入10μl后，30分钟后，使用缩微阅读器(microreader)机的450nm、595nm滤光片测量吸光度。
将仅处理DMSO的组用作对照组，以该对照组的结果为100％时为基准，确认根据处理本发明的化合物的细胞存活率，并将其结果示于图6至图9。
如图6至9所示，与已知的β-拉帕醌(β-lapachone)相比，本发明的化合物对于肺癌细胞系A549、子宫颈癌细胞系HeLa、乳腺癌细胞系MCF7、肝癌细胞系HepG2细胞表现出卓越的生存率抑制效果，可以确认对于各种实体癌具有卓越的抗癌效果。

Claims (5)

1.一种药物组合物在制备用于预防或治疗急性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中，
所述药物组合物以下面的1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种作为有效成分：
2.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于预防或治疗急性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中，
所述1，2-萘醌衍生物化合物是下面的化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于预防或治疗急性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中，
所述急性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞白血病为难治性急性白血病。
4.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于预防或治疗急性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中，
所述药物组合物选自散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳液、糖浆、气溶胶、外用剂、栓剂及无菌注射溶液所组成的组中的一种剂型。
5.一种1，2-萘醌衍生物化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其中，
具有选自以下化合物151、156、172至174及230至234所组成的组的化学式：
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