WO2016159576A2 - 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2016159576A2
WO2016159576A2 PCT/KR2016/003030 KR2016003030W WO2016159576A2 WO 2016159576 A2 WO2016159576 A2 WO 2016159576A2 KR 2016003030 W KR2016003030 W KR 2016003030W WO 2016159576 A2 WO2016159576 A2 WO 2016159576A2
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이미정
김보정
이강우
노태철
서강식
김진환
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주식회사 케이티앤지생명과학
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to 1,2 naphthoquinone derivatives, methods for preparing the same, and compositions having a therapeutic and prophylactic effect of metabolic diseases containing the same.
  • Metabolic Syndrome refers to a syndrome in which risk factors such as hypertriglyceridemia, hypertension, abnormal glucose levels, abnormal blood levels, and obesity occur simultaneously.
  • Heart attacks, ischemic heart disease, type 2 diabetes, hypercholesterolemia, Cancer, gallstones, arthritis, arthralgia, HOP-related diseases, sleep apnea, prostatic hyperplasia, and menstrual irregularities are the most threatening conditions for modern people.
  • NEP National Cholesterol Education Program
  • 1 Waist circumference is 40 inches (102 cm) in men and 35 inches (88 cm) in women's stomach Obesity
  • 2 Triglycerides 150 mg / Five risk factors including dL or more, 3 HDL cholesterol in men 40 mg / dL, women 50 mg / dL or less, 4 blood pressure 130/85 mmHg or more, 5 fasting gkjcose of 110 mg / dL or more
  • one patient has three or more, it is considered a metabolic disease.
  • For Asians when waist circumference is more than 90 cm for males and 80 cm for females, abdominal obesity is somewhat adjusted. According to this rule, a recent study found that about 25% of all Koreans had symptoms of metabolic disease. .
  • metabolic diseases are considered to be a major risk factor for chronic long-term high calorie intake. It is known that metabolic efficiency decreases during excessive energy intake, lack of exercise, life extension, and aging, and this causes the problem of excess energy, which leads to obesity, diabetes and metabolic diseases.
  • NAD + / NADH and NADP + / NADPH ratios are reduced in surplus in vivo or in vitro, NADH and NADPH remain in excess, they are not only used for fat biosynthesis, In some cases, it is used as a major substrate for generating reactive oxygen species (ROS), and may be a cause of important diseases including ROS caused by ROS.
  • ROS reactive oxygen species
  • fat by NAD + and NADP + can be achieved if the environment in vivo or in vitro can be created to maintain a stable state of increasing NAD + / NADH and NADP + / NADPH ratios. Oxidation and various energy metabolism can be activated. As a result, if it is possible to activate the mechanism of action to keep the concentration of NAD (P) H continuously low, it is believed that it is possible to treat a variety of diseases including obesity by inducing excess energy to be consumed.
  • P NAD
  • the method of increasing the concentration and ratio of NAD (P) + a signal transmitter known to perform such various functions, firstly, adjusts the salvage sum success ratio, which is a NAD (P) + biosynthetic process, and second, NAD (P). Method of activating gene or protein of enzyme that uses H as substrate or coenzyme to increase NAD (P) + concentration in vivo. Third, NAD (P) + or its analogs, derivatives, precursors and prodrugs Can be used to increase the concentration of NAD (P) + .
  • NAD (P) H quinone oxidoreductase (EC 1.6.99.2) is known as DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, or azo-dye reductase.
  • NQOs exist in two isoforms, NQ01 and NQ02 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50).
  • NQO is a flavoprotein, which acts to catalyze two electron reduction and detoxification of quinones or quinone derivatives.
  • NQO uses both NADH and NADPH as electron donors.
  • NQO activity prevents the formation of highly reactive quinone metabolites, detoxifies benzo (d) pyrene and quinone, and reduces the toxicity of chromium.
  • the activity of NQO is present in all tissues, but the activity is tissue dependent.
  • NQO gene expression is induced by xenobiotics, antioxidants, oxidants, heavy metals, ultraviolet radiation, and radiation.
  • NQO is part of numerous cell defense mechanisms induced by oxidative stress.
  • the associated expression of genes involved in this cooking mechanism, including NQO, plays a role in protecting cells against oxidative stress, free radicals and neoplasia.
  • NQO has a very broad substrate specificity. In addition to quinones, quinone-imines, nitro and azo compounds can be used as substrates.
  • NQ01 is mainly distributed in epithelial cells and endothelial cells. This means that it can act as a defense against compounds absorbed through air, esophagus or blood vessels.
  • gene expression of NQ01 was found to be significantly increased in adipose tissue of a person with metabolic disease, and especially in the adipocytes with large adipocyte size, the expression level of NQ01 was significantly higher.
  • MRNA levels of NQ01 correlated proportionally with GOT and GPT, which are known as indicators of fatty liver. Therefore, the role of NQ01 in obesity-related metabolic diseases should be considered when NQ01 expression in adipose tissue is associated with adiposity, glucose tolerance, and liver function indices.
  • an object of the present invention is to solve the problems of the prior art as described above and the technical problem that has been requested from the past.
  • the present invention provides a 1,2-naphthoquinone derivative having a novel structure.
  • Another object of the present invention is to provide a method for the treatment and prevention of metabolic diseases using such a novel compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate, a solvate, a prodrug, a tautomer, a diastereomer, or a diastereomer which is acceptable as.
  • X 2 and X 3 are each independently -NW W'z, - ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (0) ⁇ ⁇ ' 2 ),- Or -NW'SO C W'z), or in the case of forming a cyclic structure of substituted or unsubstituted C3-C10 heteroaryl by 3 ⁇ 4 and fictitious bonds,
  • 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, Substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted C4-C10 heteroaryl, - ⁇ ' 2 , -NX' COCOiX ⁇ ), - ⁇ ⁇ (0) ⁇ ' 2 ),-CO (0) X ' l5 ⁇ (0) ⁇ ' 2 , -CN, -SO (0) X ' b -SO (0) NX'jX' 2 , - ⁇ (80 (0) ⁇ ' 2 ), or -CSNX '!
  • w and W'2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, Substituted or unsubstituted C4-C8 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CW ⁇ W ' ⁇ m'-C ⁇ ClO aryl, or substituted or unsubstituted NW ⁇ W' ⁇ , wherein and W " 2 are respectively Independently hydrogen or C
  • W " i and W " 2 can lead to a cyclic structure of substituted or unsubstituted C4-C10 aryl by mutual bonding;
  • ⁇ and 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl , Substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted
  • ⁇ and X ' 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy , Substituted or unsubstituted C4-C8 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CX ' ⁇ X' ⁇ m'-CClO aryl, or substituted or unsubstituted NX'C ' 2 , wherein ⁇ ' ⁇ and ⁇ " 2 Are each independently hydrogen or C1-C3 alkyl, or X "! And ⁇ " 2 may be a cyclic structure of substituted or unsubstituted C4-C10 aryl by mutual bonding;
  • substituent is hydroxy, halogen, -NO 2 , Cl-C20 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, Cl-C2p alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2 -C8 heterocycloalkyl, C2-C8 heterocycloalkyl substituted with alkoxycarbonyl, C4-C10 aryl, C4-C10 aryl substituted with halogen, C4-C10 aryloxy C4-C10 heteroaryl, Alkoxycarbonyl,-(CQiQz '-C CIO aryl,-(CQ 1 Q 2 ) m -C4-C10 aryloxy,-(Ci' -C ClO heteroaryl,
  • Heterocycloalkyl -(CQ 1 Q 2 ) m .-NQ 3 Q 4 ,-(CQ 1 Q 2 ) m -OQ 3 , -CO (0) Q 3 , -CONQ 3 Q 4 , -NQ 3 Q 4 , -NQ 3 (C (0) Q 4 ), -SO (0) Q 3 , -SO (0) NQ 3 Q 4 , -NQ 3 (SO (0) Q 4 ), -CSNQ3Q 4 ,-NQ 5 (CO (0) Q 6 ), -NQ 5 (C (0) NQ 5 Q 6 ), -C (0) NQ 5 Q 6 , -CN, -C3 ⁇ 4A when the compound of Formula (1) is "A" Or -A when the compound of the formula (1) is "A", or two or more substituents may cross-link to form a cyclic structure of C4-C10 aryl, or C2-C10 heteroaryl. ;
  • Qi and Q 2 are independently hydrogen or C1-C3 alkyl
  • Q 3 and Q 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted Or unsubstituted C1-C8 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CQ ' 3 Q' 4 ) m " , -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CQ ' 3 Q' 4 ) m , " -C4 -C10 aryloxy, -CO (0) Q ' 3 , substituted or unsubstituted NQ' 3 Q ' 4 , or Q 3 and Q 4 are cyclic structures of substituted or unsubstituted C4-C10 heterocycloalkyl by mutual bonding Or
  • C4-C10 cyclic cyclic structure wherein the substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 al Nyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocycloalkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl Above;
  • Q 5 and Q 6 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted OC8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or Unsubstituted C1-C8 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CQ ' 5 Q' 6 ) m "'-C4-C10 aryl or substituted or unsubstituted N Q' 5 Q ' 6 , wherein Q' 5 and Q'6 Are each independently hydrogen or C1-C3 alkyl, or Q'5 and Q'6 may be substituted or unsubstituted by a mutual bond to form a cyclic structure of C4-C10 aryl, wherein the substituent is a hydroxy group, a halogen element , C1-C 10 alkyl, C2-C10
  • n ', m ", and m" are each independently a natural number of 1 to 4;
  • alternative land (Article 26)
  • the hetero atom is at least one selected from ⁇ , ⁇ and S.
  • the compound of formula (1) as an active ingredient of a therapeutic agent includes pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, prodrugs, tautomers, macroisomers or All pharmaceutically acceptable diastereomers are included, all of which are to be construed as being within the scope of the present invention. For convenience of description, it is also simply abbreviated herein as a compound of formula (1).
  • the compound of formula (1) according to the present invention has a novel structure that is not known previously, and as can be seen in the following experimental examples, it has an excellent effect on the treatment and prevention of metabolic diseases through exercise mimicking effect in vivo. I do it.
  • the compound of formula (1) according to the present invention is a redox enzyme NAD (P) H: quinone oxidoreductase (NQ01) induces the ratio of NAD + / NADH in vivo to increase the ratio of AMP / ATP Can be increased.
  • NAD quinone oxidoreductase
  • the increase in AMP in the cell activates AMPK, which acts as an energy gauge, promotes fat metabolism with PGCla expression that activates energy metabolism in the mitochondria, and complements insufficient ATP energy.
  • the increased NAD + is used as a cofactor for glucose and fat metabolism-related enzymes in the body to promote metabolism and break down NAD + .
  • the resulting cADPR releases Ca 2+ from the endoplasmic reticulum (ER), thereby synergistically activating mitochondrial metabolism, resulting in mimic effects in vivo.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to the biological activity and physical properties of a compound without causing serious irritation to the organism to which the compound is administered.
  • pharmaceutically acceptable salts refer to acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and the like, and tartaric acid.
  • Organic carbon acids such as acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P- Acid addition salts formed by sulfonic acids such as toluenesulfonic acid and the like.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclonucleoamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclonucleoamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclonucleoamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • hydrate refers to a compound of the invention comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecular force. Or salts thereof.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof comprising a stoichiometric or non stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therein are volatile, non-toxic, and / or solvents suitable for administration to humans.
  • prodrug refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo. Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may be bioavailable by oral administration, while the parent drug may not. Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions than the parent drug. For example, prodrugs are esters that facilitate the passage of cell membranes, which are hydrolyzed to carboxylic acids, which are active by metabolism, once the water solubility is detrimental to mobility, but once the water solubility is beneficial. Drug "). Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) that is bound to an acid group which is converted by metabolism to reveal the active site.
  • tautomer is a type of structural isomer that has the same chemical formula or molecular formula but differs in the way in which its members are linked, such as a keto-eno structure, which continues to reciprocate between both isomers Means change.
  • enantiomer or pharmaceutically acceptable diastereomer is an isomer which has the same chemical formula or molecular formula but is caused by a change in the spatial arrangement of atoms in the molecule, and the term “enantiomer” refers to the likeness of the right hand and left hand.
  • Means isomers that do not overlap with the phase, and “diastereomers” are stereoisomers that are not enantiomeric, such as trans and cis forms, and are limited to pharmaceutically acceptable diastereomers in the present invention. All of these isomers and combinations thereof are also within the scope of the present invention.
  • alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group. Alkyl in the present invention means that it does not contain any alkenes or alkyne moieties.
  • Alkyl saturated alkyl
  • unsaturated alkyl which means that it contains at least one alkene or alkyne moiety is used in the concept, including in detail any alkenes or alkyne moiety It may be "saturated alkyl,” meaning that it is not in.
  • the alkyl may comprise branched, straight or cyclic, and also includes structural isomers, for example in the case of C3 alkyl, propyl , Can mean isopropyl.
  • alkene refers to a group of at least two carbon atoms consisting of at least one carbon-carbon double bond
  • alkyne means at least two carbon atoms consisting of at least one carbon-carbon triple bond Means a group.
  • heterocycloalky is a substituent in which the ring carbon is substituted with oxygen, nitrogen, sulfur or the like.
  • aryl means an aromatic substituent having at least one ring having a shared pi electron system.
  • the term includes monocyclic or fused ring polycyclic (ie rings that divide adjacent pairs of carbon atoms) groups. When substituted, substituents may be appropriately bonded at the ortho (0), meta (m), para (p) positions.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing at least one heterocyclic ring.
  • aryl or heteroaryl examples include, but are not limited to, phenyl, furan, pyran, pyridyl, pyrimidyl, triazyl, and the like.
  • halogen is an element belonging to group 17 of the periodic table, specifically fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • aryloxy refers to a group bonded to any one of carbon and oxygen constituting an aromatic substituent, for example, when oxygen is bonded to a phenyl group-
  • the compound of Formula (1) may be a compound represented by the following Formula (2).
  • R, R l5 R 2, and R 3 are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, C4- C10 aryl, or Aryl;
  • Q i and Q 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • n are each independently a natural number of 1 to 2;
  • X 2 and X 3 are each independently ⁇ , ⁇ or S, and
  • ⁇ and 3 ⁇ 4 are as defined in paragraph 1.
  • ⁇ means a single bond or a double bond.
  • the compound of Formula (2) may be a compound represented by the following Formula (2-1).
  • X 2 and 3 ⁇ 4 are each independently, -NW ' ! W'2, or -NW 'CC CW ⁇ ;
  • W'2 can each independently be hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl.
  • the compound of formula (1) may be represented by the following formula (3).
  • the compound of formula (1) may be represented by the following formula (4).
  • R 5 , and 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen 5 halogen, substituted or unsubstituted C1-C9 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted Or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CQ !
  • Heterocycloalkyl substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted-(CQ ! Qa -OQs, -CO (0) Q 3 , -CONQ 3 Q 4 , -NQ 3 Q 4 , -NQ 3 (C (0) Q 4 ), -SO (0) Q 3 , —SO (0) NQ 3 Q 4 , —NQ 3 (SO (0) Q 4 ), or —CSNQ 3 Q 4 , —CH 2 B when the compound of Formula (4) is “B”, or When the compound of the formula (1) is "B", -B;
  • Q 15 Q 2 , Q 3 and Q 4 are as defined in claim 1;
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 hetero At least one selected from the group consisting of cycloalkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl;
  • n are each independently a natural number of 1 to 2;
  • Xi and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 1;
  • 3 ⁇ 4, 3 ⁇ 4 and 3 ⁇ 4 are each independently N (H), 0, S or C.
  • the compound of formula (4) may be one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (4-1) and formula (4-2).
  • R 4 R 5 , and are as defined in claim 4;
  • Xi and ⁇ 2 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted
  • C1-C10 alkoxy substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, or substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, or Xx and 3 ⁇ 4 may form a substituted or unsubstituted C4-C10 aryl or a cyclic structure of substituted or unsubstituted and C2-C10 heteroaryl by mutual bonding,
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocyclo Alkyl, C4-C10 aryl, C4-C10 aryloxy, or C2-C10 heteroaryl;
  • the hetero atom is at least one selected from ⁇ , ⁇ and S.
  • the compound of formula (4) may be one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (4-3) and formula (4-4).
  • R 5 is as defined in claim 4;
  • X! And X 2 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 hetero Cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, or X! And X 2 are substituted or unsubstituted C4-C10 aryl by a mutual bond, or substituted or unsubstituted Can lead to a cyclic structure of C2-C10 heteroaryl,
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocyclo Alkyl, C4-C10 aryl, C4-C10 aryloxy, or C2-C10 heteroaryl;
  • the hetero atom is at least one selected from ⁇ , ⁇ and S.
  • the compound of formula (4) may be one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (4-5) to formula (4-7).
  • R 5 and are as defined in claim 4;
  • X! and 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted
  • C1-C10 alkoxy substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, or substituted or unsubstituted Or C4-C10 aryloxy, or Xi and 3 ⁇ 4 may form a cyclic structure of substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, or substituted or unsubstituted C2-C10 heteroaryl by mutual bonding,
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocyclo Alkyl, C4-C10 aryl, C4-C10 aryloxy, or C2-C10 heteroaryl;
  • Hetero moon is one or more selected from 0 and S.
  • 3 ⁇ 4, R 5 , and 3 ⁇ 4 may each independently be hydrogen, C2-C10 alkyl, or C4-C10 aryl,
  • substituent is a halogen element, C1-C10 alkyl
  • the hetero atom may be one or more selected from H O and S.
  • 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, or 3 ⁇ 4 is substituted or unsubstituted C6 aryl by substituted or unsubstituted or substituted or unsubstituted imidazole, or substituted or unsubstituted thiazole ) Can have an annular structure,
  • substituent is a halogen element, C1-C10 alkyl
  • the hetero atom may be one or more selected from ⁇ , ⁇ and S.
  • the compound of formula (4-1) or formula (4-2) may be one of the compounds represented below.
  • the compound of formula (4 _ 3) or formula (4 _ 4) may be one of the compounds represented below.
  • the compound of formula (4-5), formula (4-6) or formula (4-7) may be one of the compounds represented below.
  • the compound of formula (4) may be one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (4 _ 8) to formula (4 _ 10) .
  • RA, 3 ⁇ 4 and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 4;
  • Ri i and R 12 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 Aryloxy, substituted or unsubstituted C2-C 10 heteroaryl, -N0 2 , -NQ 3 Q 4 , -NQ 5 (CO (0) Q 6 ), -NQ 5 (C (0) NQ 5 Q 6 ), -CO (0) Q 3 ,-C (0) NQ 5 Q 6 , -CN, -SO (0) Q 3 , -SO (0) NQ 3 Q 4 , -NQ 3 (SO (0) Q 4 ) Or -CSNQ 3 Q 4 , or R u and R 12 may form a substituted or unsubstituted cyclic structure of C4-C10 aryl or a
  • Q 3 to Q 6 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 hetero At least one selected from the group consisting of cycloalkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl;
  • Xi, X 2 , X 6 and X 7 are each independently C (H) or N;
  • the hetero atom is at least one selected from ⁇ , ⁇ and S.
  • R 4 , R 5 and 3 ⁇ 4 are each independently substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, or substituted or unsubstituted-(CH 2 ) -C6 aryl;
  • the substituent may be one or more selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1-C3 alkyl, and C1-C3 alkoxy.
  • the compound of Formula (4-8), Formula (4-9), or Formula (4-10) may be one of the compounds represented below.
  • X! And X 2 may form a cyclic structure of substituted or unsubstituted C4-C10 aryl,
  • X 3 and 3 ⁇ 4 are one selected from ⁇ , ⁇ and S;
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl
  • substituent is a halogen element, C1-C10 alkyl
  • n 0, 1 or 2.
  • the compound of Formula (5) may be a compound represented below.
  • the present invention also provides a process for preparing the compound of formula (1).
  • Those skilled in the art to which the present invention pertains (“Sk”) will be able to prepare the compounds by various methods based on the structure of formula (1), all of which include the scope of the present invention. Should be interpreted as That is, within the scope of the present invention, it is possible to prepare the compound of the formula (1) by arbitrarily combining various synthesis methods described herein or disclosed in the prior art. Therefore, the scope of the present invention is not limited only to these.
  • step B (B) introducing -N0 2 to the compound produced in step A) by reacting the compound produced in step A with HN0 3 acid, and then reducing -N0 2 to -N3 ⁇ 4 through a reducing reaction. ;
  • step (C) subjecting the compound produced in step (B) to a cyclization reaction under acidic conditions;
  • step (D) selectively reducing reaction of the compound produced in step (C), and then producing an end product through an oxidation reaction;
  • 3 ⁇ 4 and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 1;
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • Yr hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • Ri 3 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —NH 2 ;
  • Z is a halogen element
  • the basic conditions may be formed using triethyl amine, diisopropylethylamine, 1,10-phenanthroline, or pyridine.
  • Acid conditions in the present invention can be formed using nitric acid, sulfuric acid, acetic acid or acetic anhydride, but is not limited thereto.
  • the reducing reaction can be carried out through, for example, a hydrogenation reaction, and the hydrogenation reaction is well known in the art as a process of reacting hydrogen with a metal catalyst such as Pd / C, Zn. Is omitted below.
  • the reducing reaction may be performed under conditions such as K 2 CO 3 , Na 2 S 2 O 4 , cHBr, but is not limited thereto.
  • the acid reaction may be, for example, under IBX and the like, but is not limited thereto.
  • reaction may or may not be included in some cases.
  • step (E) subjecting the compound produced in step (E) to a reduction reaction followed by reaction to produce the final product;
  • Xi and X 2 are as defined in claim 1;
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • Yi is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • Ri 3 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —NH 2 ;
  • Z is a halogen element
  • Lawesson's reagent turns sulfur into compounds
  • Step () may include the following steps ( ⁇ ) to (A ′ 3 ).
  • step (A'3) reacting the compound produced in step (A'2) with a compound of formula (7) under basic conditions;
  • step (B 2 ) reacting the compound produced in step (A 2 ) with a compound of formula (7) under basic conditions;
  • step (D 2 ) subjecting the compound produced in step (C 2 ) to cyclic reaction under acidic conditions, followed by reduction reaction;
  • step (D 2 ) Reacting the compound produced in step (D 2 ) with H or X 2 H (3 ⁇ 4 or 3 ⁇ 4 is as defined in claim 1) to produce a final product; It may include.
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • Yr hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • R 13 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —N3 ⁇ 4;
  • Z is a halogen element
  • step (B 3) step (A 3) an -N0 2 through the reduction reaction the resulting compound in;
  • step (C 3 ) subjecting the compound produced in step (B 3 ) to a cyclization reaction under acidic conditions;
  • Rj and R 3 are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl, C4-C10 aryl, or-(CQ ! Qz -C ⁇ ClO aryl, wherein Q ! And Q 2 are independently hydrogen or C1-C3 alkyl, m "are each independently a natural number of 1 to 2;
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • R 13 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —NH 2 ;
  • Alternative Site (Article 26) Z and Z are each independently a halogen element.
  • step (E 3 ) and step (F 3 ) the following step (E ′ 3 ) may be included.
  • (E ' 3 ) reacting the compound produced in step (3 ⁇ 4) with ⁇ , ⁇ or ⁇ 2 ⁇ ( ⁇ and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 1, ⁇ is Na or K).
  • step (B 4 ) reacting the compound produced in step (A 4 ) under a hydrogen atmosphere and reacting with camphorsulfonic acid:
  • step (C 4 ) preparing a final product by subjecting the compound produced in step (B 4 ) to reduction reaction and subjecting it to an oxidation reaction:
  • ⁇ - and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 1;
  • R 13 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —NH 2 .
  • step (B 5 ) reacting the compound produced in step (A 5 ) with BF 3 .Et 2 0 and then reacting with NH 2 OH;
  • step (C 5 ) subjecting the compound produced in step (B 5 ) to a cyclization reaction under acidic conditions and subjecting it to oxidation;
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • Yr hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • Ri 3 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —NH 2 ;
  • Z is a halogen element
  • the BF 3 and Et 2 0 may be in a coordination state.
  • step (C 5 ) may include a step of reacting the compound produced in step (B 5 ) under acidic conditions, followed by reaction with BBr 3 to introduce a hydroxyl group, followed by post-oxidation reaction. .
  • It may further comprise one or more steps selected sequentially from the group consisting of.
  • step (D 5 ), or step (D 5 ) and step (), or step (D 5 ) step () and step (F 5 ) can be selected.
  • step (B 6 ) reacting the compound produced in step (A 6 ) with a compound of formula (7) under basic conditions;
  • step (C 6 ) subjecting the compound produced in step (B 6 ) to a cyclization reaction under acidic conditions, followed by reduction reaction;
  • step (D 6) by banong in step (C 6) and the compound of HN0 3 acid conditions generated by the method comprising the steps of: via the reduction banung After introducing the N0 2 reducing the -N0 2 to -NH 2;
  • step (D 6 ) Reacting the compound produced in step (D 6 ) with a compound of formula (7) under basic conditions;
  • step (F 6 ) oxidative reaction of the compound produced in step (E 6 ), reduction and cyclization reaction, and subsequent production of the final product by oxidation reaction;
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • Yi is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • R 13 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5 , —OC 3 H 7 , —OCH 2 C 6 H 5 or —NH 2 ;
  • Z is a halogen element
  • Ri 3 is —OH, OCH 3 , —OC 2 H 5, —OC 3 H 7 , —OC3 ⁇ 4C 6 3 ⁇ 4 or —NH 2 .
  • the method comprising reducing the -N0 2 through the reduction banung After introducing the N0 2 to -NH 2 - (A 8) was banung to the compound and HN0 3 in the formula (6) in acid conditions;
  • step (B 8 ) reacting the compound produced in step (A 8 ) with CAN (Cerium Ammonium Nitrate):
  • step (C 8 ) reacting the compound produced in step (B 8 ) with a compound of formula (7) under basic conditions;
  • step (D 8 ) cyclizing the compound produced in step (C 8 ) and then producing an end product by an oxidation reaction
  • R 5 is hydrogen, C1-C10 alkyl, or C4-C10 aryl
  • Yp hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • Ri 3 is —OH, OCH 3,. -OC 2 H 5, -OC 3 H7, -OCH 2 C 6 H 5 or -NH 2 ;
  • Z is a halogen element
  • the present invention also provides a process for preparing the compound of formula (4) as a specific example of formula (1).
  • R4 to i ⁇ RR and Xi to X 5 are as defined in claim 4;
  • X 6 and X 7 are each independently C (H) or N;
  • Y 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • ⁇ 3 ⁇ 4,, and ⁇ 5 may each be N ( ⁇ ).
  • step (C 9 ) reacting the compound produced in step (B 9 ) with HNO 3 in acid conditions;
  • step (C 9) The step of reduction with NH 2 - (D 9) for -N0 2 banung through the reduction of the compound produced in step (C 9);
  • step ( ⁇ , ⁇ ) reacting the compound produced in step ( ⁇ 10 ) with R 4Z ′′, R 5 Z ′′, or 3 ⁇ 4 ′ ′′;
  • Y 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • ⁇ 3 ⁇ 4,, and ⁇ 5 may each be N ( ⁇ ).
  • Rn, Ri 2 and Xi to X 5 are as defined in claim 4;
  • X 6 and X 7 are each independently C (H) or N;
  • Y 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl.
  • 3 , 4 , and 5 may each be N ( ⁇ ).
  • step ( ⁇ 12 ) reacting the compound produced in step ( ⁇ 12 ) with HNO 3 under acidic conditions;
  • step (C 12 ) reducing the compound produced in step (B 12 );
  • step (D 12 ) reacting the compound produced in step (C 12 ) with Y 5 Z ′′ , and
  • Rn, R 12 3 ⁇ 4 Xi, and X 2 are as defined in claim 4;
  • X 6 and X 7 are each independently C (H) or N;
  • Y 2 and X 5 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl;
  • ⁇ 3 is - ⁇ 2 , - ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 4 ( ⁇ 4 is a halogen element) or - ⁇ 0 2 ;
  • ⁇ 4 is R'COO-, wherein R is substituted or unsubstituted C1-C9 alkyl, substituted ⁇ is unsubstituted-(CH 2 ) m- -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m - -C4- C10 aryloxy group, or an aryl substituted or unsubstituted C4-C10, where the substituents are hydroxy, halogen atom, an alkenyl C1-C10 alkyl, C2-C10 al, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, At least one selected from the group consisting of C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocycloalkyl, C4-C10 aryl, and C5-C10 heteroaryl;
  • n is a natural number from 1 to 4.
  • step ( ⁇ 13 ) cyclization of the compound produced in step ( ⁇ 13 ) to form triazole;
  • R4 to R6, Ru, Ri2 and Xi, and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 4;
  • X 6 and X 7 are each independently C (H) or N;
  • Y 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl
  • ⁇ 3 is - ⁇ 2 ,-3 ⁇ 4 ⁇ '"or - ⁇ 0 2 ;
  • the separation of the general mixture can be separated through a conventional post-treatment method, for example, tube chromatography, recrystallization, HPLC and the like.
  • the present invention also provides (a) a pharmacologically effective amount of a compound of formula (1), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, enantiomer thereof
  • the term "pharmaceutical composition” means a mixture of a compound of the invention with other chemical components, such as a diluent or carrier.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound into the organism.
  • Various techniques for administering a compound exist and include, but are not limited to, oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration.
  • the pharmaceutical composition may be obtained by reacting acid compounds such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, P-luenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
  • a pharmacologically effective amount refers to, to some extent, alleviate or reduce one or more symptoms of the disorder being treated, or delay the onset of a clinical marker or symptom of a disease that requires prevention. It means the amount of active ingredient effective.
  • a pharmacologically effective amount may include (1) the effect of reversing the rate of progression of the disease, (2) the effect of inhibiting further progression of the disease to some extent, and / or (3) one or more symptoms associated with the disease. It means an amount that has some effect of reducing (preferably, removing).
  • a pharmacologically effective amount can be determined empirically by experimenting with compounds in known in vivo and in vitro model systems for diseases in need of treatment.
  • carrier is defined as a compound that facilitates the addition of a compound into a cell or tissue.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • carrier is a pongy used carrier that facilitates the incorporation of many organic compounds into a cell or tissue of an organism.
  • diluent is defined as a compound that is not only to stabilize the biologically active form of the compound of interest, but also to be soluble in water to dissolve the compound. Salts dissolved in buffer solutions are used as diluents in the art. A commonly used buffer solution is phosphate buffered saline, because it mimics the salt state of human solutions. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, buffer diluents rarely modify the biological activity of a compound.
  • the compounds used herein may be administered to a human patient as such or as a pharmaceutical composition combined with other active ingredients, such as in combined efficacy, or in combination with a suitable carrier or excipient.
  • suitable carrier or excipient Techniques for the formulation and administration of compounds in the present formulations can be found in "Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Q)., Easton, PA, 18th edition, 1990.
  • compositions of the invention may be prepared in a known manner, for example, by means of conventional mixing, dissolving, granulating, sugar-making, powdering, emulsifying, encapsulating, trapping or lyophilizing processes. .
  • compositions for use according to the invention comprise one or more pharmacologically acceptable compositions comprising excipients or auxiliaries which facilitate the treatment of the active compounds into formulations which can be used pharmaceutically.
  • the carrier may be used to prepare a conventional method. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. Any of the known techniques, carriers and excipients may suitably be used as understood in the art, for example in Remingston's Pharmaceutical Sciences described above.
  • the compound of formula (1) may be formulated into an injectable preparation, an oral preparation, and the like as desired.
  • the components of the invention are in liquid solution, preferably
  • Alternative Site (Article 26) It may be formulated in a pharmacologically compatible buffer such as Hank's solution, Ring r's solution, or saline solution.
  • a pharmacologically compatible buffer such as Hank's solution, Ring r's solution, or saline solution.
  • noninvasive agents suitable for the barrier to pass through are used in the formulation. Such non-invasive agents are generally known in the art.
  • the compounds can be formulated readily by combining the active compounds with pharmacologically acceptable carriers known in the art. These carriers allow the 3 ⁇ 4 compounds to be formulated into tablets, pills, powders, granules, sugars, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like. Preferably capsules, tablets, pills, powders and granules are possible, in particular capsules and tablets are useful. Tablets and pills are preferably prepared with enteric agents. Pharmaceutical preparations for oral use include mixing one or more compounds of the invention with one or more excipients, optionally with pulverizing such a mixture and, if necessary, through a suitable adjuvant, followed by a mixture of granules.
  • Suitable excipients include fillers such as lactose, sucrose, mantle, or sorbide; Corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragakens, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and / or polyvinylpyridone ( Cellulose-based materials such as PVP). If desired, carriers such as disintergrating agents such as crosslinked polyvinyl pyridone, butadiene, or salts thereof such as alginic acid or sodium alginate and lubricants such as magnesium stearate, binders and the like may be added.
  • fillers such as lactose, sucrose, mantle, or sorbide
  • Corn starch wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragakens, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and / or polyvinylpyridone ( Cellulose
  • compositions that can be used orally may include soft sealing capsules made of gelatin and plasticizers such as glycols or sorbates, as well as pushable capsules made of gelatin.
  • the push-in capsules may be filled with fillers such as lactose, binders such as starch, and / or talc.
  • the active compounds may be dissolved or dispersed in suitable solvents such as fatty acids, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols, and may also contain stabilizers. All preparations for oral administration should be in appropriate amounts for such administration.
  • the compounds may be formulated for parenteral administration by injection, eg, by large pill injection or continuous infusion.
  • injectable formulations may be presented in unit dose form, eg, as ampoules or multi-dos containers, with preservatives added.
  • the compositions may take the form of suspensions, solutions, emulsions, on oily or liquid vehicles, and may contain formulation components such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
  • the active ingredient may also be in powder form for constitution with a suitable vehicle, such as sterile pyrogen-free water, before use.
  • a suitable vehicle such as sterile pyrogen-free water
  • the compounds may also be formulated in rectal dosage compositions such as suppositories or retention enemas, including, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • compositions suitable for use in the present invention include compositions in which the active ingredients are contained in an amount effective to achieve their intended purpose: More specifically, a therapeutically effective amount can extend the survival of the subject to be treated, By an amount of a compound effective to prevent, alleviate or alleviate the symptoms of a disease. Determination of a therapeutically effective amount is within the capabilities of those skilled in the art, in particular in terms of the detailed disclosure provided herein.
  • the compound of formula (1) as the active ingredient is preferably contained in a unit dose of about 0.1 to 1,000 mg.
  • the dosage of the compound of formula (1) depends on the patient's body weight, age and specific properties of the disease.
  • the target disease may be obesity, fatty liver, arteriosclerosis, stroke, myocardial infarction, cardiovascular disease, ischemic disease, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hypertension, retinopathy or kidney failure, Huntington's disease or inflammation, specifically fatty liver, diabetes Or a Huntington room, but is not limited thereto.
  • the invention also provides a pharmacologically effective amount of a compound of formula (1) according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, enantiomer or pharmaceutically acceptable diastereomer thereof Using in an effective amount, a method of treating or preventing metabolic diseases is provided.
  • “Therapeutic” means stopping or delaying the progression of the disease when used in a subject exhibiting the symptoms of the onset, and “preventing” means stopping the onset of the disease when used in a subject with a high risk of occurrence but not showing the symptoms of the onset. Or delay.
  • Example 1 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (/ ob) for the compound according to Example 12 of Example 3 and the compound according to Example 13 and the control group.
  • Figure 2 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (o6 / ob) for the compound according to Example 24 of Example 4 and the control group;
  • Figure 3 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of diabetic rats for the compound and the control group according to Examples 24, 30 and 31 of Experimental Example 5
  • Figure 4 is a graph showing the Glucose Level in fasting conditions of diabetic rats (db / db) for the compound according to Examples 24, 30 and 31 of Experimental Example 6 and the control group;
  • FIG. 5 is a graph showing glycated hemoglobin (HMAc) of diabetic rats (db / db) for the compounds according to Examples 24, 30 and 31 of Experimental Example 6 and the control group.
  • HMAc glycated hemoglobin
  • Phenol (46p mg, 4.859 mmol), K 2 CO 3 (1.7 g, 12.145 mmol) and DMF (40 ml, 0.1 M) are mixed and stirred at 60 ° C. for 30 minutes.
  • Compound 2 (1 g, 4.049 mmol) was added at the same temperature, followed by reaction for 15 hours. After extraction with water and EA, the separated organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, distilled under reduced pressure, and recrystallized from Hex / EA to obtain the target compound. (pale yellow solid, 1.44g, quantitative yield)
  • Crude compound 2 (2.29 g, 7.25 mmol) is dissolved in MeOH / MC (1/1, 72 ml), Pd / C (1.54 g, 0.73 mmol) is added and hydrogen is added. After completion of reaction, the resultant was filtered and concentrated under reduced pressure. Recrystallize with EA and Hexane and precipitate the solid. After separation by column chromatography, the resultant was dried under reduced pressure to obtain Crude compound 3a, 3b (l. 55 g, 96%).

Abstract

본 발명은 제1항에 정의된 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
【기술분야】
본 발명은 1,2 나프토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 대사성 질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
대사성 질환 (Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이 상， 혈액웅고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 동시 나타나는 증후군을 지칭 하며， 심장마비， 허혈성심질환, 2형당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 암， 담석증, 관 절염, 관절통, 호홉기계질환, 수면성무호흡증, 전립선비대증， 월경불순등과 같 은 질병을 동반할 수 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되 고 있다. 20이년 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 기준에 따르면,① 허리둘레가 남자 40 인치 (102 cm), 여자 35 인치 (88 cm) 이 상인 복부 비만，② 중성지방 (triglycerides) 150 mg/dL 이상,③ HDL콜레스테를 이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하，④ 혈압 130/85 mmHg 이상，⑤ 공복혈 당 (fasting gkjcose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다. 동양인와 경우， 허리둘레가 남자 90 cm, 여자 80 cm 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있으며, 이 규정을 적용할 때 한국인은 전 ¾구의 25% 정도가 대사성 질환 증상을 나타낸다는 최근의 연구보고도 있다.
이러한 대사성 질환은 만성적인 장기간의 고칼로리 섭취가 주요 위험 요소인 것으로 간주되고 있다. 과잉의 에너지 섭취, 운동 부족， 수명 연장 및 노화의 진행 과정 등에서 대사 효율이 저하되고, 이것이 에너지 과잉의 문제를 심화시켜 비만, 당뇨 및 대사성 질환으로 이행되는 것으로 알려져 있
1
대체용지 (규칙 제 26조) 다.
치료방법으로 식사요법, 운동요법, 행동조절요법, 약물치료 등이 행해 지고 있으나， 원인이 정확히 밝혀지지 않았기 때문에 현재 효과는 미미하여 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추는 정도에 지나지 않는다. 치료제 개발을 위한 치료 target 역시 다양하게 제시되고 있으나 획기적인 치료 target이 보고되고 있지 않은 것도 현실이다.
한편， 생체 조¾( vivo) 또는 시험관 조건 (in vitro)에서 NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 감소되어 NADH 및 NADPH가 잉여로 남아돌 때, 이들은 지방 생합성 과정에 사용될 뿐만 아니라, 과앙와 경우 반응성 산소종 (ROS)을 생성시키는 주요기질로서 사용되기도 하므로， ROS로 인한 염증질환 을 비롯한 중요한 질환의 원인이 되기도 한다. 이러한 이유로, NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 증가한 상태를 안정적으로 유지하도록 생체 조건 (in vivo) 또는 시험관 조건 (in vitro)의 환경을 조성할 수 있다면, NAD+ 및 NADP+에 의한 지방산화 및 다양한 에너지 소비대사가 활성화될 수 있다. 결과적으로, NAD(P)H의 농도를 지속적으로 낮게 유지하는 작용기전을 활성 화시킬 수 있다면, 과잉의 에너지가 소진되도록 유도하여 비만을 포함한 다 양한 질환을 치료할 수 있을 것으로 판단된다.
이와 같은 다양한 기능을 하는 것으로 알려진 신호전달자인 NAD(P)+ 의 농도 및 비율을 높이는 방법은， 첫째， NAD(P)+ 생합성 공정인 salvage 합 성공정을 조절하는 방법, 둘째, NAD(P)H를 기질 또는 조효소로 사용하는 효 소의 유전자 또는 단백질을 활성화시켜 생체 내 NAD(P)+ 농도를 높이는 방 법， 셋째, NAD(P)+ 또는 그의 유사체, 유도체, 전구체와 프로드럭을 외부로부 터 공급하여 NAD(P)+의 농도를 높이는 방법 등을 고려할 수 있다.
NAD(P)H:quinone oxidoreductase(EC 1.6.99.2)는 DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, 또는 azo-dye reductase 등으로
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대체용지 (규칙제 26조) 불리고 있으며, 이러한 NQO는 두 개의 isoform, 즉， NQ01과 NQ02로 존재한 다 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO는 플라보프로테 인 (flavoprotein)으로서， 퀴논 또는 퀴논 유도체들의 쌍전자환원 (two electron reduction) 및 무독화를 촉매하는 작용흘 한다. NQO은 전자 공여체로 NADH 및 NADPH를 모두 사용한다. NQO의 활성은 반웅성이 매우 큰 퀴논 대사물 의 형성을 예방하고, benzo(d)pyrene, quinone을 무독화시키며, 크롬의 독성을 감소시킨다. NQO의 활성은 모든 조직에 존재하지만, 활성은 조직에 따라 다르다. 일반적으로 맘:세포조직， 간, 위, 신장과 같은 조직에서 NQO의 발현 량이 높은 것으로 확인되었다. NQO의 유전자 발현은 xenobiotics, 항산화제, 산화제， 중금속， 자외선， 방사선 등에 의해 유도된다. NQO는 산화적 스트레 스에 의해 유도되는 수많은 세포방어기작 중의 일부이다. NQO을 포함한 이 러한 밥어기작에 관여하는 유전자들의 연합된 발현은 산화적 스트레스, 유리 기 및 종양형성 (neoplasia)에 대하여 세포를 보호하는 역할을 수행한다. NQO 은 매우 넓은 기질 특이성을 갖고 있는데, 퀴논 이외에 quinone-imines, nitro 및 azo 화합물이 기질로서 사용될 수 있다.
그 중， NQ01은 주로 상피세포와 내피세포에 주로 분포해 있다. 이는 공기， 식도 또는 혈관을 통해 흡수된 화합물에 대한 방어기작으로 작용할 수 있음을 뜻한다. 최근, NQ01의 유전자 발현이 대사성 질환을 가지는 사람의 지방조직에서 매우 증가하는 것으로 나타났으며 특히 지방세포의 크기가 큰 지방세포에서 NQ01의 발현량이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다. 식이를 통하여 체중감소를 유도한 경우에 체중감소와 더불어 NQ01의 발현 량이 비례적으로 감소하였다. NQ01의 mRNA 양이 지방간의 정도와 관련된 지표로 알려진 GOT, GPT와 비례적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서 지방조직에서의 NQ01의 발현이 adiposity, 포도당내성， 간기능 지표와 의 연관성을 고려할 때 비만 관련 대사성 질환에서 NQ01의 역할이 있을 것
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대체용지 (규칙제 26조) 으로 판단된다 (T e Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):2346. 2352).
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에 대해, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로， 본 발명은 새로운 구조의 1,2 나프토퀴논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다흔 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여， 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 프로드럭, 토토머 (tautomer), 거을상 이성질체 또는 으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다.
Figure imgf000006_0001
대체용지 (규칙제 26조) i) X2 및 X3가 각각 독립적으로, -NW W'z, -Ν\νΊ^Ο(0)\ν'2), -
Figure imgf000007_0001
또는 -NW' SO C W'z)이거나, 또는 ¾ 및 가상호 결 합에 의해 치환 또는 비치환의 C3-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이루는 경 우에，
및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치 환의 C4-C10 헤테로아릴， -ΝΧΊΧ'2, -NX' COCOiX^), -ΝΧΊ^(0)ΝΧΊΧ'2), - CO(0)X'l5 ^(0)ΝΧΊΧ'2, -CN, -SO(0)X'b -SO(0)NX'jX'2, -ΝΧΊ(80(0)Χ'2), 또는 -CSNX'!X'2이며,
여기서 w 및 W'2각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C 10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C8 헤테 로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW^W'^m'-C^ClO 아릴, 또는 치환 또는 비 치환의 NW^W'^아고， 여기서 및 W"2는 각각 독립적으로 수소 또는 C
1-C3 알킬이거나， 또는 W"i 및 W"2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환 의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
ii) X3 및 X4가 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C3-C10 헤테로 아릴의 환형 구조 또는 치환 또는 비치환의 C2-C8 .헤테로시클로알킬를 이루 는 경우에，
Χι 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬， 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치
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대체용지 (규칙 제 26조) 환의 C4-C10 헤테로아릴， -Ν02, -ΝΧΊΧ'2, -NX'i(CO(0)X'2), -ΝΧΊ^(0)ΝΧΊΧ'2), -CO(0)X'1?
Figure imgf000008_0001
-ΝΧΊ(80(0)Χ'2), 또는 -CSNX'!X'2이거나， 또는 및 ¾는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아 릴의 환형 구조를 이를 수 있으며，
여기서 ΧΊ및 X'2각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치 #의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아 릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C8 헤테로 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CX'^X'^m'-C ClO 아릴, 또는 치환 또는 비치 환의 NX' C'2이고, 여기서 Χ'Ί 및 Χ"2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 X"! 및 Χ"2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4- C10 아릴의 환형 구조 ί· 이를 수 있고;
상기에서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소， -NO2, Cl-C20 알킬, C2-C10 알케닐， C2-C10 알키닐， Cl-C2p 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로 알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐로 치환된 C2-C8 헤테로시클 로알킬, C4-C10 아릴, 할로겐으로 치환된 C4-C10 아릴, C4-C10 아릴옥시 C4- C10 헤테로아릴,
Figure imgf000008_0002
알콕시카르보닐， -(CQiQz '-C CIO 아릴, - (CQ1Q2)m-C4-C10 아릴옥시, -(Ci '-C ClO 헤테로아릴,
Figure imgf000008_0003
헤테로시클로알킬, -(CQ1Q2)m .-NQ3Q4, -(CQ1Q2)m-OQ3, -CO(0)Q3, -CONQ3Q4, - NQ3Q4, -NQ3(C(0)Q4), -SO(0)Q3, -SO(0)NQ3Q4, -NQ3(SO(0)Q4), -CSNQ3Q4, - NQ5(CO(0)Q6), -NQ5(C(0)NQ5Q6), -C(0)NQ5Q6, -CN, 화학식 (1)의 화합물이 "A" 일 때 -C¾A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이거나, 또는 둘 이상 의 치환기가 상호 결합에 의해 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 C2-C10 헤테 로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며;
여기서 Qi및 Q2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고，
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대체용지 (규칙 제 26조) Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C8 해테로아릴， 치환 또는 비치환의 -(CQ'3Q'4)m",-C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CQ'3Q'4)m ,"-C4-C10 아릴옥시， -CO(0)Q'3, 치환 또는 비치환의 NQ'3Q'4이거나，또는 Q3 및 Q4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4- C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고, 여기서 Q'3 및 Q'4는 각각 독립적으로 수소， C1-C6 알킬, 또는 Q'3 및 Q'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며， 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴， 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
Q5및 Q6는각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 OC8 시클로알킬, 치환또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치 환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'5Q'6)m"'-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 N Q'5Q'6이고， 여기서 Q' 5 및 Q'6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이 거나， 또는 Q'5및 Q'6는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 의 환형 구조를 이를 수 있고， 여기서 치환기는 히드톡시, 할로겐 원소, C1-C 10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르 보닐， C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴， 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m', m", 및 m"，는 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고; 및 대체용지 (규칙 제 26조) 해테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한， 치료제의 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물에는， 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물， 용매화물, 프로드럭， 토토머 (tautoi er), 거을상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 (1)의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 기존에 알려지지 않은 신규한 구조를 가지며 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이， 생체 내에서 운동 모방 효과를 통해 대사질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 할휘한다.
구체적으로， 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 산화환원 효소로서 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQ01)이 생체 내 NAD+/NADH의 비율을 증가하도톡 유도하여 AMP/ATP의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 세포 내의 AMP의 증가는 에너지 게이지 (energy gauge) 역할을 하는 AMPK를 활성화시켜 미토콘드리아에서 에너지 대사를 활성화시키는 PGCla 발현으로 지방 대사를 촉진하여， 부족한 ATP 에너지를 보층하도록 한다. 또한 증가된 NAD+는 체내에서 포도당， 지방 대사 관련 효소의 보조인자 (cofactor)로 사용되어 대사를 촉진시키며 NAD+가 분해되어. 생성되는 cADPR은 endoplasmic reticulum (ER) 에서 Ca2+을 방출시켜 미토콘드리아 대사 작용을 상승 작용 (synergistic activation)시키므로 생체 내 운동 모방 효과를 가져올 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을
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대체용지 (규칙제 26조) 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다.
용어 "수화물", "용매화물", "프로드럭", "토토머"， "거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다.
상기 "약제학적으로 허용되는 염"은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산， 예를 들어， 염산， 황산， 질산, 인산， 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산， 포름산， 시트르산， 아세트산， 트리클로로아세트산, 트리풀로로아세트산, 글루콘산， 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산， 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산， 에탄술폰산， 벤젠설폰산, P-를루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어， 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬， 나트륨, 칼륨, 칼슘， 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염， 라이신， 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로핵실아민， N-메틸 -D-글루카민， 트리스 (히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민， 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "수화물 (hydrate)"은 비공유적 분자간력 (non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적 (stoichiometric) 또는 비화학양론적 (non- stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물 (solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성， 비독성， 및 /또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
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대체용지 (규칙제 26조) 용어 "프로드혀 (prodrug)"은 생체내에서 모 약제 (parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서， 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어， 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만， 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는， 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르 ("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있다.
용어 "토토머"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토 -에놀 (keto- eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로， 용어 "거울상 이성질체"는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거을상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, "부분입체 이성질체"는 트랜스형， 시스형과 같이 거울상 관계가 아닌 입체이성질체로 본 발명에서는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 한정한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것꾀 흔합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화
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대체용지 (규칙제 26조) 알킬 (saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있으며， 상세하게는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬 (saturated alkyl)"일 수 있다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형을 포함할 수 있고， 또한 구조 이성질체를 포함하므로， 예를 들어， C3 알킬의 경우， 프로필, 이소 프로필을 의미할 수 있다.
용어 "알켄 (alkene)"은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소 -탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨 (alkyne)"은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소 -탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬 (heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로이다.
용어 "아릴 (aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭 (즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 치환될 경우, 치환기는 오쏘 (0), 메타 (m), 파라 (p) 위치에 적절하게 결합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 적어도 하나의 해테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜， 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만， 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로， 상세하게는 플루오르, 염소, 브름， 요오드일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 방향족치환체를 이루는 어느 하나의 탄소와산소와 결합된 그룹을 의미하며, 예를 들어， 페닐기에 산소가 결합되어 있는 경우 -
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대체용지 (규칙제 26조) 0-C6¾, -c6¾-o-로 표시할 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 예에서，
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물일 수 있다.
Figure imgf000014_0001
상기 식에서， Rl5 R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소， C1-C10 알킬, C4- C10 아릴， 또는
Figure imgf000014_0002
아릴이며;
여기서 Qi및 Q2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m"는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이며;
X2 및 X3는 각각 독립적으로 Ν, Ο 또는 S이고， 및
Χι 및 ¾는 제 1항에서 정의한 바와 같다. 상기 식에서 -는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미하며， ^^는 단일 결합 또는 이중결합을 의미한다.
상세하게는,
상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물일 수 있다.
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대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000015_0001
본 발명에 따른 또 다른 예에서，
상기 X2 및 ¾는 각각 독립적으로, -NW'!W'2,또는 -NW' CC C W^ 이고;
여기서 및 W'2각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴일 수 있다.
더욱 상세하게는,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)로 표시될 수 있다.
Figure imgf000015_0002
본 발명에 따른 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (4)으로 표시될 수 있다.
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대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000016_0001
상기 식에서， ¾, R5, 및 ¾는 각각 독립적으로 수소 5 할로겐 원소， 치 환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시， 치환 또 는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알 킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴， 치환 또는 비치환의 -(CQ!Q^-C^ C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ1Q2)m-C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치 환의
Figure imgf000016_0002
헤테로아릴， 치환 또는 비치환의
헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의
Figure imgf000016_0003
치환 또는 비치환 의 -(CQ!Qa -OQs, -CO(0)Q3, -CONQ3Q4, -NQ3Q4, -NQ3(C(0)Q4), -SO(0)Q3, - SO(0)NQ3Q4, -NQ3(SO(0)Q4), 또는 -CSNQ3Q4, 화학식 (4)의 화합물이 "B"일 때 -CH2B, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "B"일 때 -B이고;
Ql5 Q2, Q3 및 Q4는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소， C1 -C10 알킬, C2-C10 알케 닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐， C3-C8 시클로알 킬， C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴, 및 C2-C10 해테로아릴로 이루어 진 군에서 선택된 하나 이상이고;
m"는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이고;
= ^^는 단일결합 또는 이중결합이고， —- "는 단일결합 또는 결
14
대체용지 (규칙제 26조) 합이 형성되지 않을 수 있음을 의미하며，
Xi 및 ¾는 제 1항에서 정의한 바와 같고;
¾, ¾ 및 ¾는 각각 독립적으로 N(H), 0, S 또는 C이다.
상세하게는,
상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-1) 및 화학식 (4-2)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.
Figure imgf000017_0001
상기 식에서, R4, R5, 및 는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
Xi 및 χ2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의
C1-C10 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나， 또는 Xx 및 ¾는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환와 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고,
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알께닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴， C4-C10 아릴옥시, 또는 C2-C10 헤테로아릴이며;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
또는 상세하게는,
15
대체용지 (규칙제 26조) 상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-3) 및 화학식 (4-4)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.
Figure imgf000018_0001
상기 식에서，
R5는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
X！ 및 X2는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬， 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 보는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나, 또는 X！ 및 X2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고，
여기서， 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， C1-C10 알킬， C2-C10 알케닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐， C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴， C4-C10 아릴옥시, 또는 C2-C10 헤테로아릴이며;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
또는 상세하게는，
상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-5) 내지 화학식 (4-7)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.
16
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(4-7) 상기 식에서，
R5 및 는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
X！ 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의
C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나, 또는 Xi 및 ¾는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고,
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬， C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, C4-C10 아릴옥시, 또는 C2-C10 헤테로아릴이며;
17
대체용지 (규칙제 26조) 해테로 월자는 , 0 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
상세하게는，
상기 화학식 (4-1) 내지 (4-7)에서， ¾， R5, 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， C2-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴일 수 있고,
상기 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 또는 ¾ 및 X2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C5-C6 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C3-C4 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며，
여기서， 치환기는 할로겐 원소， C1-C10 알킬이며; 및
헤테로 원자는 H O 및 S에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
더욱 상세하게는,
상기 화학식 (4-1) 내지 (4-7)에서， 및 ¾는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 또는 및 ¾는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C6 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 이미다졸 (imidazole), 또는 치환 또는 비치 환의 싸이아졸 (thiazole)의 환형 구조를 이를 수 있고,
여기서， 치환기는 할로겐 원소， C1-C10 알킬이며; 및
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
좀 더 상세하게는,
상기 화학식 (4-1) 또는 화학식 (4-2)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중하나일 수 있다.
18
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000021_0001
상기 화학식 (4_3) 또는 화학식 (4_4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 증 하나일 수 있다.
19
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
상기 화학식 (4-5), 화학식 (4-6) 또는 화학식 (4-7)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있다.
20
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
또는 상세하게는，
상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4_8) 내지 화학식 (4_10)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.
21
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
(4—10) 상기 식에서，
RA, ¾ 및 ¾는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
Ri i 및 R12는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소， 치환 또는 비치환 의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알킬， 치환 또는 비치환의 C 4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C 10 헤테로아릴， -N02, -NQ3Q4, -NQ5(CO(0)Q6), -NQ5(C(0)NQ5Q6), -CO(0)Q3, - C(0)NQ5Q6, -CN, -SO(0)Q3, -SO(0)NQ3Q4, -NQ3(SO(0)Q4), 또는 -CSNQ3Q4이 거나， 또는 Ru 및 R12는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며,
여기서 Q3내지 Q6는각각 독립적으로 수소， 치환또는 비치환의 C1- C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-
22
대체용지 (규칙제 26조) CIO 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'5Q'6)m"'-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NQ'5Q'6이고， 여기서 Q'5 및 Q'6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- C3 알킬이거나， 또는 Q'5 및 Q'6는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있고， m"，는 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
여기서， 치환기는 히드록시, 할로겐 원소， C1-C10 알킬， C2-C10 알케 닐, C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알 킬， C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어 진 군에서 선택된 하나 이상이며;
Xi, X2, X6 및 X7는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이며;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
더욱 상세하게는,
상기 R4, R5및 ¾는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 C1-C3 알킬, 또는 치환 또는 비치환의 -(CH2)-C6 아릴이고;
여기서, 치환기는 히드톡시， 할로겐 원소, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로 이루어잔군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
구체적인 예로，
상기 화학식 (4-8)， 화학식 (4-9)， 또는 화학식 (4-10)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있다.
23
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000026_0001
대체용지 (규칙 제 26조) 상기 식에서，
X！ 및 X2는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있고，
X3 및 ¾는 ΝΗ, Ο 및 S에서 선택된 하나이며;
R7, R8, R9및 R10 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환의 C1- C10 알킬이고;
여기서, 치환기는 할로겐 원소， C1-C10 알킬이며; 및
n은 0, 1 또는 2이다.
상세하게는， 상기 화학식 (5)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물일 수 있다.
Figure imgf000027_0001
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자 ("당업자")라면, 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나， 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
25
대체용지 (규칙제 26조) 하나의 예로서， 상기 화학식 (1)의 화합물은 그 구조에 따라,
. (A) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(B) 단계 (A)에서 생성된 화합물과 HN03올 산 조건에서 반응시켜 단계 A)에서 생성된 화합물에 -N02를 도입한 후, 환원 반웅을 통하여 -N02를 -N¾로 환원하는 단계;
(C) 단계 (B)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
(D) 단계 (C)에서 생성된 화합물을 선택적으로 환원 반웅을 시킨 후， 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하여 제조할 수 있다.
Figure imgf000028_0001
상기 식에서， ,
¾ 및 ¾는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
R5는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;
Yr 수소， 메틸， 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
Ri3는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며;
Z는 할로겐 원소이다.
본 발명에서 염기 조건은 트리에틸 아민, 다이아이소프로필에틸아민， 1,10-phenanthroline 또는 피리딘을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로
26
대체용지 (규칙제 26조) 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 산 조건은 질산， 황산, 아세트산 또는 아세트산 무수물을 사용하여 형성할 수 있으나， 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서， 환원 반웅은 예를 들어， 수소화 반응을 통해 진행할 수 있고 할 수 있으며, 상기 수소화 반웅은 수소를 Pd/C, Zn 등의 금속 촉매와 반웅시키는 과정으로 당업계에 널리 알려진 바 자세한 설명은 이하 생략한다。 또는， 상기 환원 반웅은 K2C03, Na2S204, cHBr 등의 조건 하에서 이루어질 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 산하 반응은 예를 들어， IBX 등와조건 하에서 이루어질 수 있으나， 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "선택적，，이란 경우에 따라 해당 반응이 포함될 수도 있고 포함되지 않을 수도 있음을 의미한다.
본 발명은, 다른 예로，
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(AO 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B 단계 (Α^에서 생성된 화합물을 Lawesson's reagent와 반응시키는 단계;
(CO 단계 (B!)에서 생성된 화합물을 염기 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
(E 단계 (E )에서 생성된 화합물을 환원 반응을 시킨 후, 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
27
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000030_0001
상기 식에서，
Xi 및 X2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
R5는 수소， C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;
Yi은 수소， 메틸， 에틸， 프로필， 또는 벤질이고;
Ri3은 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
상기 Lawesson's reagent은 화합물에 황을 도 는 시
당업계에서 일반적으로 알려져 있으며， 상세하게는
Figure imgf000030_0002
의 구조식을 가진다.
상세하게는，
상기 단계 ( )는 하기 단계 (ΑΊ) 내지 (A'3)를 포함할 수 있다.
(ΑΊ) 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -N02를 도입한 후, 환원 반응을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(A'2) 상기 단계 (ΑΊ)에서 생성된 화합물을 할로겐화 반응을 하여 할로겐화 반웅을 시키는 단계; 및
(A'3) 상기 단계 (A'2)에서 생성된 화합물과 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
화학식 (6)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물은 제 11항에서 정의한
28
대체용지 (규칙제 26조) 바와 같다.
본 발명은， 다른 예로,
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(A2) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시켜 - N02를 도입하는 단계;
(B2) 단계 (A2)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(C2) 단계 (B2)에서 생성된 화합물을 환원 반웅을 통하여 -N02를 - NH2로 환원하는 단계;
(D2) 단계 (C2)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시킨 후， 환원 반웅을 시키는 단계; 및
( ) 단계 (D2)에서 생성된 화합물을, H 또는 X2H(¾ 또는 ¾는 제 1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계; 를 포함할 수 있다.
Figure imgf000031_0001
상기 식에서,
R5는 수소， C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
Yr 수소， 메틸， 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
R13은 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -N¾이며;
Z는 할로겐 원소이다.
본 발명은， 다른 예로，
29
대체용지 (규칙제 26조) 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(A3) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시켜 - N02를 도입 후, 할로겐화 반웅을 시키는 단계;
(B3) 단계 (A3)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 통하여 -N02를 - NH2로 환원하는 단계;
(C3) 단계 (B3)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
(D3) 단계 (C3)에서 생성된 화합물을, 치환 또는 비치환의 페닐보론산 (phenylboricacid)(여기서, 치환기는, 할로겐 원소， 또는 C1-C5 알킬이다)， RiZ'또는 R3Z' 과 반응시킨 후 산 조건에서 반응시키는 단계;
(¾) 단계 (D3)에서 생성된 화합물을 산화시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000032_0001
상기 식에서,
Rj 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C4-C10 아릴, 또는 - (CQ!Qz -C^ClO 아릴이며, 여기서 Q! 및 Q2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고， m"는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이며;
R5는 수소, C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
은 수소， 메틸， 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
R13는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 대체용지 (규칙 제 26조) Z 및 Z，는 각각 득립적으로 할로겐 원소이다.
상세하게^,
상기 단계 (E3) 및 단계 (F3) 사이에, 하기 단계 (E'3)를 포함할 수 있다. (E'3) 단계 (¾)에서 생성된 화합물과 Χ, Ι 또는 Χ2Μ(Χι 및 ¾는 제 1항에서 정의한 바와 같고 , Μ은 Na또는 K이다)과 반웅시키는 단계.
본 발명은， 다른 예로，
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A4) 하거 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시켜 - N02를 도입하는 단계;
(B4) 단계 (A4)에서 생성된 화합물을 수소 분위기 하에서 반응시킨 후， 캄포르술폰산 (camphorsulfonic acid)과 반웅시키는 단계:
(C4) 단계 (B4)에서 생성된 화합물을 환원반웅을 시킨 후， 산화반응을 시켜 최종 생성물을 제조하는 단계:
를 포함할 수 았다.
Figure imgf000033_0001
상기 식에서,
Χι- 및 ¾는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
^은 수소， 메틸, 에틸, 프로필， 또는 벤질이며; 및
R13는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이다.
본 발명은， 다른 예로，
대체용지 (규칙제 26조) 화학식 (i)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(A5) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(B5) 단계 (A5)에서 생성된 화합물과 BF3.Et20과 반응시킨 후， NH2OH와 반웅 시키는 단계; 및
(C5) 단계 (B5)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키고,산화 반움 시키는 단계;
를 포함할 수 있하.
Figure imgf000034_0001
상기 식에서，
R5는 수소， C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
Yr 수소， 메틸, 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
Ri3는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
상기 BF3와 Et20는 배위결합이 된 상태일 수 있다.
상기 단계 (C5)는 상세하게는 단계 (B5)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시킨 후, BBr3와 반웅시켜 하이드록시기를 도입한 후산화 반웅 시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은, 다른 예로,
(D5) 상기 단계 (C5)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서
대체용지 (규칙 제 26조) 반웅시켜 -N02를 도입하는 단계;
(¾) 상기 단계 (D5)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계; 및
(F5) 상기 단계 ( ) 에서 생성된 화합물을 산 조건에서 M (단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, ¾는 할로겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
로 이루어진 군에서 순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기에서 "순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계"란, 단계 (D5), 또는 단계 (D5) 및 단계 ( )， 또는 단계 (D5) 단계 ( ) 및 단계 (F5)가 선택될 수 있음을 의미한다.
본 발명은， 다른 예로，
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(A6) 하거 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시켜 - N02를 도입한 후 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(B6) 단계 (A6)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(C6) 단계 (B6)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시킨 후, 환원 반웅을 시키는 단계;
(D6) 단계 (C6)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반옹시켜 - N02를 도입한 후 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
( ) 단계 (D6)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계; 및
(F6) 단계 (E6)에서 생성된 화합물을 산화 반웅을 시키고 환원 및 고리화 반응을 시킨 후 산화 반웅으로 최종 생성물을 생성하는 단계;
33
대체용지 (규칙 제 26조) 를 포함할 수 있다.
Figure imgf000036_0001
상기 식에서，
R5는 수소， C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
Yi은 수소， 메틸， 에틸， 프로필， 또는 벤질이고;
R13는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
상기 단계 (F6)는 상세하게는， 단계 (E6)에서 생성된 화합물에 CAN: Cerium Ammonium Nitrate (세륨 암모늄 나이트레이트)과 반응을 통해 산화반웅을 진행한 후， 환원 및 고리화 반응을 하고 산화반웅시켜 카보닐 그룹을 도입하는 단계일 수 있다.
본 발명은， 다른 예로，
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A7) 하기 화학식 (6)의 화합물과 C6H5CH2Z2(Z2는 할로겐 원소이다)를 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(B7) 단계 A7)에서 생성된 화합물을 NH2OH와 반움시키는 단계; 및
(C7) 단계 B7)에서 생성된 화합물을 환원한 후 고리화 반응을 시키고, 산화 반웅 시키는 단계;
를 포함할 수 있다.
34
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000037_0001
상기 식에서,
Yr 수소， 메틸, 에틸， 프로필, 또는 벤질이고; 및
Ri3는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OC¾C6¾ 또는 -NH2이다.
본 발명의 다른 예로,
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A8) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입한 후 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(B8) 단계 (A8)에서 생성돤 화합물을 CAN(Cerium Ammonium Nitrate: 세륨 암모늄 나이트레이트)과 반응시키는 단계:
(C8) 단계 (B8)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계; 및
(D8) 단계 (C8)에서 생성된 화합물을 고리화 반웅 시킨 후 산화 반응으로 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함할 수 있다.
Figure imgf000037_0002
35
대체용지 (규칙 제 26조) 상기 식에서,
X！ 및 X2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
R5는 수소， C1-C10 알킬,또는 C4-C10 아릴이며;
Yp 수소， 메틸， 에틸,프로필，또는 벤질이고;
Ri3는 -OH, OCH3,. -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5또는 -NH2이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 구체적인 예로서의 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자 ("당업자")라면， 화학식 (4)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서， 상기 화학식 (4)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예로서, 상기 화학식 (4)의 화합물은 그 구조에 따라,
(A9) 하기 화학삭 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물과 R4Z",
R5Z",또는 ¾Ζ"를반응시키는 단계; 및
(Β9) 단계 (Α9)에서 생성된 화합물을 환원 후 산화시키는 단계;
를 포함하여 제조할 수 있다.
36
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000039_0001
상기 식에서,
R4 내지 i^ R R 및 Xi 내지 X5는 제 4항에서 정의한 바와 같고; X6 및 X7은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
Y2은 수소， 메틸, 에틸， 프로필, 또는 벤질이고; 및
Ζ"는 할로겐 원소， 알콕시기, 설페이트기， 치환 또는 바치환의 설포네이트기이며， 여기서 치환기는 알킬기로 치환된 C4-C10 아릴이다.
상세하게는,
상기 ¾, , 및 Χ5은 각각 Ν(Η)일 수 있다.
상기 반응은,
(C9) 단계 (B9)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시키는 단계;
를 추가로 포함할 수 있고，
상기 반웅은,
(D9) 단계 (C9)에서 생성된 화합물을 환원 반웅을 통하여 -N02를 - NH2로 환원하는단계;
를 추가로 포함할 수 있으며，
상기 반웅은,
(¾) 단계 (D9)에서 생성된 화합물을 11¾(¾은 할로겐 원소이다)와 반웅시키는 단계;
37
대체용지 (규칙 제 26조) 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 예로，
화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(Α,ο) 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물을 환원 후산화시키는 단계; 및
(Β,ο) 단계 (Α10)에서 생성된 화합물을 R4Z", R5Z", 또는 ¾Ζ"를 반웅시키는 단계-;
를 포함할 수 았다.
Figure imgf000040_0001
상기 식에서，
¾ 내지 R^ R R^ 및 내지 X5는 제 4 항에서 정의한 바와 같고; X6 및 X7은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
Y2은 수소， 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고; 및
Ζ"는 할로겐 원소， 알콕시기， 설페이트기， 치환 또는 비치환의 설포네이트기이며， 여기서 치환기는 알킬기로 치환된 C4-C10 아릴이다. 상세하게는,
상기 ¾, , 및 Χ5은 각각 Ν(Η)일 수 있다.
본 발명은, 또 다른 예로,
화학삭 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(An) 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물과
38
대체용지 (규칙 126조)
Figure imgf000041_0001
(헤테로시출로알케닐)를 반웅시키는 단계; 및
(B„) 단계 (An)에서 생성된 화합물을 환원 후 산화시키는 단계;
를 포함할 수 있다.
Figure imgf000041_0002
상기 식에서,
Rn, Ri2 및 Xi 내지 X5는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
X6 및 X7은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
Y2은 수소， 메틸， 에틸， 프로필， 또는 벤질이다.
상세하게는，
상기 Χ3, Χ4, 및 Χ5은 각각 Ν(Η)일 수 있다.
본 발명에서，
상기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물은，
(Α12) 하기 화학식 (9-1)의 화합물 또는 화학식 (9-2)의 화합물을 (Υ4)20, 또는 Υ4Ζ"，와 반웅시키는 단계;
(Β12) 단계 (Α12)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시키는 단계;
(C12) 단계 (B12)에서 생성된 화합물을 환원시키는 단계;
(D12) 단계 (C12)에서 생성된 화합물을 Y5Z"，와 반웅시키는 단계; 및
(Ε12) 단계 (D12)에서 생성된 화합물을 환원 후, 고리화 반응을 시키는
39
대체용지 (규칙 제 26조) 단계;
를 포함하여 제조될 수 있다.
Figure imgf000042_0001
상기 식에서.
Rn, R12 ¾ Xi, 및 X2는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
X6 및 X7은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N아고;
Y2 및 Υ5는 각각 독립적으로 수소, 메틸， 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
Υ3는 -ΝΗ2, -Ν¾Ζ4(Ζ4는 할로겐 원소이다) 또는 -Ν02이고; 및
Υ4는 R'COO-이며， 여기서 R，는 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬， 치환 ^는 비치환의 -(CH2)m--C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m--C4- C10 아릴옥시， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이며， 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐， C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐， C3-C8 시클로알킬， C3-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴， 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
m는 1 내지 4의 자연수이며;
Z，"은 할로겐 원소이다.
본 발명의 다른 예로,
화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
40
대체용지 (규칙제 26조) (A13) 하기 화학식 (9-1)의 화합물 또는 화학식 (9-2)의 화합물과 ¾Ζ", R5Z", 또는 ¾Ζ"를 반읗시켜 아조기를 형성하며 결합시키는 단계; 및
(Β13) 단계 (Α13)에서 생성된 화합물을 고리화 반응시켜 트리아졸을 형성하는 단계;
(C13) 단계 (B13)에서 생성된 화합물을 환원 후 산화시키는 단계;
를 포함할 수 있다.
Figure imgf000043_0001
상기 식에서,
R4 내지 R6, Ru, Ri2 및 Xi, 및 ¾는 제 4항에서 정의한 바와 같고; X6 및 X7은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
Y2은 수소， 메틸， 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
Υ3는 -ΝΗ2, - ¾Ζ'"또는 -Ν02이고; 및
Ζ"는 -ΝΗ2이다.
상기한 본 발명에 따른 반옹이 완결된 후에 일반적인 흔합물의 분리 는 통상적인 후처리 방법， 예를 들어 관크로마토그래꾀, 재결정, HPLC등을 통하여 분리할 수 있다.
보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 실시예 및 실험예들에서
Figure imgf000043_0002
본 발명은 또한， (a) 약리학적 유효량의 상기 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상
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대체용지 (규칙제 26조) 이성질체 및 /또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 회석제, 또는 부형제， 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물 (pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 회석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 흔합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들아 존재하며， 여기에는 경구， 주사, 에어로졸， 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산， 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, P-를루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들올 반웅시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 육효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및 /또^ (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 (바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내 (in vivo) 및 생체외 (in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 "담체 (carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는퐁상 사용되는 담체이다.
42
대체용지 (규칙제 26조) 용어 "회석제 (diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 회석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 회석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며， 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 효법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 흔합된 약제 조성물로서， 투여될 수 있다. 본 웅용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Q)., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 흔합， 용해， 과립화, 당제-제조， 분말화, 에멀션화, 캡슐화， 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서， 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은， 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방밥으로 제조돨 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게， 그리^ 당해 분야， 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 (1)의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로， 바람직하게는
43
대체용지 (규칙 제 26조) Hank 용액， Ring r 용액， 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서， 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 ¾명의 화합물들이 정제， 알약， 산제, 입제， 당제, 캡슐, 액체， 겔， 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제， 정제, 환제， 산제 및 입제가 가능하고， 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 ^는 둘 이상의 부형제를 흔합하고, 경우에 따라서는 이러한 흔합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 흔합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스， 수크로즈， 만니틀， 또는 소르비를과 같은 필러; 옥수수 녹말， 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말， 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀를로우즈, 히드록시프로필메틸-셀를로우즈， 소듐 카르복시메틸 셀를로우즈, 및 /또는 폴리비닐피를리돈 (PVP)와 같은 셀를루오즈계 물질 등이다. 필요하다면， 가교 폴리비닐 피를리돈， 우뭇가사리， 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제， 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다. 경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비를과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라， 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더， 및 /또는 활석
44
대체용지 (규칙제 26조) 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 흔합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀， 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다ᅳ 또한， 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에: 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해， 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 .들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티 -도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액， 용액， 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및 /또는 분산제와 같은 제형용성분들을 포함할 수도 있다.
또한， 활성 성분은， 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은， 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는， 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다: 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은， 특히， 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중， 나이 및 질병의 특수한 성질과
45
대체용지 (규칙제 26조) 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요함 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 층분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서, 상기 대상성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화， 뇌졸중, 심근경색， 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압， 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증일 수 있고, 상세하게는 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 방일 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 또한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여， 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. "상기 "치료 "란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며， 상기 "예방 "이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 워험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실험예 3의 실시예 12에 따른 화합물 및 및 실시예 13에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 ( /ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취 량을 나타낸 그래프이다.
도 2은 실험예 4의 실시예 24에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (o6/ob)의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 3는 실험예 5의 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물과 대조군에 대 한 당뇨 쥐 의 체중 증가율， 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이
46
대체용지 (규칙제 26조) 다;
도 4은 실험예 6의 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물과 대조군에 대 한 당뇨 쥐 (db/db)의 fasting 조건에서 Glucose Level을 나타낸 그래프이다; 및 도 5은 실험예 6의 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물과 대조군에 대 한 당뇨 쥐 (db/db)의 당화혈색소 (HMAc)을 나타낸 그래프이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만， 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아나다. 하기에서, 실시예들에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법 및 실시예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다. 시예 1 [화합물 1의 합성】
Figure imgf000049_0001
EX.：
1) 1->2
Compound 1 (4-amino-2,3-dimethylphenol, 5.0 g, 36.45 mmol)를 Methylene chloride (180 ml)에 녹인 후 Triethylamine(15.4 ml, 109.34 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반웅물에 1301) 1 (:11101 6(8.4 1 , 8().19 1 1101)를 천천히 넣어준 후
47
대체용지 (규칙 제 26조) 1 시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출 한다. 유기층을 NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과 한후， 건조하여 compound 2 (8.84 g, 88%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41-7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, N-H, 1H), 6.83- 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.27-1.25 (d, J= 6.9 Hz, 6H)
2) 2->3
Compound 2 (2.5 g, 9.01 mmol)을 Ac20 (45 ml)에 녹인 후， ice bath에서 20 분간 교반한다. 반응물에 HNO3(0.51 ml, 10.82 mmol)를 천천히 넣어준다. Methar^ 로 quenching한 후 감압 농축한다. 농축된 반응물을 EA에 녹인 후 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2S04로 건조， 여과후， 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 EA와 hexane으로 재결정 하여 석출된 고체를 여 과하여 건조한다 . compound 3 (1.3 g, 45%)을 얻는다.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.48 (s, N-H, 1H), 7.63(s, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.68- 2.63 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.37-1.35 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.31-1.28 (d, J= 6.9 Hz, 6H)
3) 3->4->5
둥근 바닥플라스크에 Compound 3 (1.25 g, 3.88 mmol)를 MeOH(38 mL) 에 녹인 후， 5% Pd/C(0.05 g, 0.05 mol%)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 폴라 스크 내부를 purge한 후, 상온에서 overnight 반응한다. 반웅 후 celite이용하여 여과한후, 감압농축한다. 반웅물을 AcOH(80 mL)에 녹여서 reflux 2 시간 한 다. 감압하여 AcOH를 최대한 제거한 후 EA에 녹인다. NaHC03수용액으로 3 번 씻어준 후, EA층을 Na2S04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. crude한
48
대체용지 (규칙제 26조) compound5 (1.0 g, 98%)을 얻는다.
4) 5->6->7
Crude한 Compound 5 (1.0 g, 3.8 mmol)를 MeOH (32 ml)에 녹인 후, K2CO3(0.59 g, 4.27 mmol)을 넣고， 12 시간교반한다. 감압하여 반응물을농축 한후， 1N-HC1 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압농축 한다. 농축한화합물 (0.08 g)을 DMF (5 mL)에 녹인 후 , 0 °C로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(0.28 g, 0.47 mmol)를 가해주고， 3 시간 교반한다. NaHC03수용액으로 quenching한후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리, 여과， 감압 농축한후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 7 (40 mg, 50%)을 얻는다.
Ex.1
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.04 (br, 1Η), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.41-1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H) 실시예 2 [화합물 2의 합성 J
Figure imgf000051_0001
49
대체용지 (규칙 제 26조) 1) l->2
Compound 1 (4-amino-2,3-dimethylphenol, 5.0 g, 36.45 mmol)를 Methylene chloride (180 ml)에 녹¾ 후 Triethylamine(15.4 ml, 109.34 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반웅물에 1301^^ 1 01110] 6(8.4 ^11， 80.19 1∞101)를 천천히 넣어준 후 1시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출 한다. 유기층을 NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. ΈΑ와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과 한후， 건조하여 compound 2 (8.84 g, 88%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41-7.38 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.07 (s, N-H, IH), 6.83- 6.80 (d, J = 8.7 Hz, IH), 2.87-2.82 (m, IH), 2.58-2.54 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, J= 6.9 Hz, 6H), .1.27-1.25 (d, J= 6.9 Hz, 6H)
2) 2->3
Compound 2 (2.5 g, 9.01 mmol)을 Toluene (90 ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(2.55 g, 6.31 mmol)을 넣어준 후 12 시간 reflux해준다. 반웅물을 감압 ■농축'한후， silica gel column chromatography으로 정제하여. compound 3 (930 mg, 35%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.91 (s, N-H, IH), 7.00-6.97 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.83- 6.80 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.05-2.97 (m, IH), 2.90-2.81 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 12H)
3) 3->4
등근 바닥플라스크에 Compound 3 (930 mg, 3.17 mmol)와 FeCl3(50 mg, 0.317 mmol), Na2S2O8(750 mg, 3.17mmol)을 넣어준 후, 감압하여 vaccum상태로 만든 후 N2로 purge해준다. 등근 바닥 플라스크에 DMSO(9 mL)을 가한 후，
50
대체용지 (규칙 제 26조) Pyridine(0.51 mL, 6.34 mjnol)를 넣어준다. 반응물을 40 °C로 12 시간가열한다. 반응물올 NaCl 수용액으로 quenching한 후에 EA로 추출한다. EA층을 NaCl 수용액으로 3번 씻어준다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. 농축된 반웅물을 MC에 녹여 short silica filter하고 MC로 washing해준다. 여액 을 감압농축하여 compound 4 (0.71 g, 77%, yellowish oil)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.43-1.41 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.40-1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
4) 4->5
Compound 4 (0.71 g, 2.4 匪 ol)를 MeOH (20 ml)에 녹인 후, K2CO3(0.37 g, 2.68 mmol)을 넣고， 1시간 교반한다. 감압하여 반웅물을 농축한후， 1N-HC1 넣 어준 후, EA로 3,번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (0.52 g, 96%)을 얻는다.
5) 5->6
Compound 5(0.51 g, 2.3 mmol)을 DMF (46 mL)에 녹인 후， 0 °C로온도를 낮춰준다. 47% 18 (1.65 2.77 11111 01)를 가해주고, 15 분 교반한다. NaHC03수용 액으로 quenching한후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리, 여과， 감압농축하여 compound 6 (0.42 g, 78%)을 얻는다.
Ex.2
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.40-3.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.45-1.43 (d,J= 6.9 Hz, 6H) 실시예 3 [화합물 3의 합성]
51
대체용지 (규칙 제 26조) d
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
S <S
EX. 3
1) l->2
Compound 1 (4-amino-2,3-dimethylphenol, 3.2 g, 23.33 mmol)를 Methylene chloride (125 ml)에 녹인 후 Triethylamine(9.8 ml, 69.98 mmol)을 넣고 10분간교 반 한다. 반웅물에 propionyl chloride(4.5 πll，51.32 mmol)를 천천히 넣어준 후 2 시간 교반 한다. 반응물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한 다. 유기층을 NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과 한후, 건조하여 compound 2 (5.49 g, 94%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, N-H, 1H), 6.87- 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 6H)
2) 2->3
Compound 2 (2.0 g, 8.02 mmol)을 Toluene (80ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(1.95 g, 4.81 mmol)을 넣어준 후 12시간 reflux해준다. 반응물을 감압농 축 한후, silica gel column chromatography으로 정계하여 compound 3 (1.76 g,
52
대체용지 (규칙 제 26조) 83%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55 (s, Ν-Η, 1Η), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 3H)
3) 3->4->5
등근 바^ 플라스크에 Compound 3 (1.7 g, 6.41 mmol)와 FeCl3(0.1 g, 0.641 mmol), Na2S208(1.53 g, 6.41mmol)을 넣어준 후， 감압하여 vaccum상태로 만든 후 N2로 pi ge해준다, 등근 바닥 플라스크에 DMSO(18 mL)을 가한 후, Pyridine(1.0 mL, 12.81mmol)를 넣어준다. 반웅물을 40°C로 12시간 가열한다. 반웅물을 NaCl 수용액으로 quenching한 후에 석출된 고체를 여과한 후에 EA 로 녹인다. 반웅물을 short silica filter으로 정제하여 crude한 compound 4을 얻 는다, Compound 4를 MeOH (50 ml)에 녹인 후， K2CO3(0.97 g, 7.04 mmol)을 넣고, 1시간 교반한다. 감압하껴 반웅물을 농축한후, 1N-HC1 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. 농축한、화합물 을 sho^t silica filter로 정제하여 compound 5 (0.18 g, 14%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.08 (s, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 3H)
4) 5->6
Compound 5(0.18g, 0.87mmol)을 DMF (17 mL)에 녹인 후， 0oC로 온도를 낮춰준다. 47% ¾ (0.62 1.04 1∞ 1)를 가해주고， 30분 교반한다. NaHC03수용 액으로 quenching한후， EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리， 여과, 감압농축한다. silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 6 (19 mg, 10%)을 얻는다.
53
대체용지 (규칙 제 26조) Ex.3
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.14-3.06 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); 1.47-1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 4 [화합물 4의 합성 J
Figure imgf000056_0001
E 4
1) lstep:
Compound 1(1.5g, 9.732mmol)에 dry. Dichloromethane (48ml, 0.2M)올 넣고, Ice bath하에서 Et3N(6.8ml, 48.66mmol)을 넣는다. 그 뒤, isobutyryl chloride (2.258ml, 21.41mmol)을 가하고， 18시간동안교반한다 , H20를 넣어, 중화한후， EA로 추출한다. 분리한 유기층은 MgS04로 건조， 여과 감압 증류， 실리카겔 컬럼 후，목적 화합물을 얻는다. 1.3g(45%)
2) 2step:
Compound 2(1.3g, 4.392mmol)에 EtOH (22ml, 0.2M)을 넣는다. Pd/C 260mg을 넣고， degassing 후， H2로 치환한다. 실온에서 4시간 동안 반응한다. Celite 여과후, 감압증류하여 목적 화합물을 얻는다.
3) 3 step:
Compound 3에 AcOH(55ml, 0.08M)을 넣고， 1.5시간동안 교반환류한다.
54
대체용지 (규칙제 26조) 감압증류후, 실리카겔 컬럼하여 목적 화합물을 얻는다. Brown oil: lg (2,3 step yield: 92%)
4) 4step:
Compound 4(900mg, 3.659mmol)에 cHCl(6ml, 0.6M)을 가한후, 60oC에서 1시간동안교반한다. 반응물은 냉각한 뒤， aq. NaHC03로 중화한 후 , EA로 추 출한다. Crude product 600mg (93%, brown oil)
5) 5 step:
Compound 5(40mg, ().227mmol)에 THF/H20(1 :1, 4.6ml)과 pyrrolidine (93ul, 1.135mmol)을 넣은 뒤， degassing하고， 02로 치환한후, 실온에서 7일 동안교 반한다. 반웅물에 EA를 넣어 추출하고， EA층은 MgS04로 건조， 여과, 감압 증류한다. 농축 ¾ 반:응물은 Prep TLC를 통하여 목적 화합물을 분리한다. Violet solid: 6mg(10%)
Ex.4
1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 5.08 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H) 실시예 5 [화합물 5의 합성】
55
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000058_0001
Compound 1 (3 g, 20.24 mmol)을 CH3CN (100 ml)에 녹인다. K2C03 (8.4 g, 60.72 mmol)를 고 실온에서 10분 간 교반 시킨다. Benzyl bromide (2.5 ml, 21.25 pimol)을 넣어 준 후 1.5 시간 동안 환류 시킨다. 반웅 용액을 실온으로 식힌 훙 고체를 여과한다. EA와 증류수를 넣은 뒤， 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다.
Colorless oil 4.5 g (93 %)
Ice bath에서 Compound 2 (4.47 g, 18.76 mmol)를 Ac20 (62 ml, 0.3 M)에 녹 인다. AcOH (3 ml)와 HN03 (90%) (1.1 ml, 22.51 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동압 교반시킨다. 반응 용액을 ice에 붓고 NaHC03 포화 수용액을 넣어 중화 시킨다. EA와 NaHC03 포화 수용액을 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography로 정제한다.
Orange oil 3.62 g (68 %) (Compound 3 + Compound 4)
Compound 3'.+ Compound 4 (0.45 g, 1.59 mmol)를 Acetone (13 ml)과 증류
대체용지 (규칙제 26조) 수 (3.2 ml)에 녹인 뒤， 45 °C로 가열한다. N¾C1 (0.51 g, 9.53 mmol)와 Fe (0.86 g, 15.9 mmol)을 넣고 2 사간 동안 환류 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤， 분리한 유가:층은 MgS04로 건조， 여과한다. 여과 액은 감압 농축 한 뒤， silica gel column chromatography로 분리한다,
Brown oil 0.36 g (90 %) (Compound 5 + Compound 6)
reflux
Figure imgf000059_0001
Ice bath에서 Corppound 6 (1.4 g, 5.52 mmol)를 MC (55 ml)에 녹인 뒤 Et3N (2.3 ml, 16.6 mmol))을 넣어준다. 같은 온도에서 Isobutyryl chloride (0.7 ml, 6.63 rnmol)를 천천히 넣어 준 후， 1 시간 동안 교반 시킨다. 증류수와 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 1.25 g (70 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.5 g, 1.55 mmol)을 Ac20 (30 ml)에 녹인 뒤, HNO3 (90%) (93 ul, 1.86 mmol)을 넣어준다. 1 시간 동안 교반 시킨 후, 반응 용 액을 Ice에 쏟는다. NaHC03 포화 수용액을 넣어 중화시키고， MC와 NaHC03 포화 수용액으로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 대체용지 (규칙 제 26조) 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.42 g (74 %)
Compound 8 (0.4 g, 1.09 mmol)을 EA (11 ml)와 MeOH (5.5 ml)에 녹인다. 5% Pd/C (0.23 g, 10 mol%)을 넣고 수소 분위기 하에서 14.5 시간 동안 교반 시 킨다. 반웅 용액은 Celite filter (MC, THF) 후， 감압농축한다.
Ivory solid 0.26 g (98 %)
Compound 9 (0.2 g, 0.81 mmol)올 AcOH (16 ml, 0.05 M)에 녹인 뒤, 30 분 간 환류 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시 킨 후， MC로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여 과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
White solid 0.13 g (70 %)
Compound 10 (50'mg, 0.22 mmol)을 DMF (4.4 ml)에 녹인 후, IBX (0.16 g, 0.26 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반웅 후， NaHC03 포화수용액 과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압농축한 뒤， silica gel column chromatography로 정제한 다.
Dark-red solid 38 mg (70 %)
Ex.5
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.05-2.98 (m, 1H), 2.54 (br, s, 2H), 2.18 (br, s, 2H), 1.64-1.62 (m, 4H), 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 6H) 실시예 6 [화합물 6의 합성】
58
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000061_0001
EX. 6
1) l->2
Compound 1 (4-amino-3-methylphenol, 5.0 g, 40.60 mmol)를 Methylene chloride (200 ml)에 녹인 후 Triethylamine(17.1 ml, 121.79 mmol)을 넣고 10분간 교반 함다. 반웅물에 isobutyryl chloride(9.4 ml, 89.31 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출 한다. 유기층을 NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과 한후， 건조하여 compound 2 (9.75 g, 91%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.82-7.79 (m, 1H), 6.96 (s, N-H, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 12H)
2) 2->3
Compound 2 (4.0 g, 15.19 mmol)을 Ac20 (75ml)에 녹인 후, ice bath에서 20분간 교반한다. 반응물에 HNO3(0.86 ml, 18.23mmol)를 천천히 넣어준다. Methan이로 quen hing한 후 감압 농축한다. 농축된 반응물을 EA에 녹인 후 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후， 감압
59
대체용지 (규칙 제 26조) 농축 한다. 농축된 반응물을 EA와 hexane으로 재결정 하여 석출된 고체를 여 과하여 건조한다， compound 3 (1.63 g, 35%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, N-H, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 12H)
3) 3->4->5
등근 바닥플라스크에 Compound 3 (1.6 g, 5.19 mmol)를 MeOH(50 mL)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.55g, 0.05tnol%)를 넣어준다. ¾ 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한후, 상온에서 overnight 반응한다. 반웅 후 celite이용하여 여과 한후, 감압농축한다. 반웅물을 AcOH(50mL)에 녹여서 reflux 2시간 한다. 감 압하여 AcOH를 최대한 제거한 후 EA에 녹인다. NaHC03수용액으로 3번 씻 어준후， EA층을 Na2S( 로 건조, 여과후, 감압농축 한다. compound 5 (1.4 g, 99%)을 얻는다.
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.16 (br, N-H, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 12H)
4) 5->6
Compound 5 (1.4 g, 5.38 mmol)를 MeOH (40 ml)에 녹인 후， K2C03(().82 g, 5.92 mmol)을 넣고， 1시간 교반 한다. 감압하여 반웅물을 농축한 후， 1N-HC1 넣어준 후， EA로 3번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압농축 하여 eompound 6 (l.l g, 99%)을 얻는다.
5) 6->7
Compound 6(L1 g, 5.78 mmol)을 DMF (l lO mL)에 녹인 후， 0°C로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(4.1 g, 6.94 mmol)를 가해주고， 12시간 교반한다. NaHC03수용
60
대체용지 (규칙 제 26조) 액으로 quenching한후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리, 여과, 감압농축한후， silica gel;. column chromatography으로 정제하여 compound 7 (0.25 g, 25%)을 얻는다.
Ex.6
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.30 (br, IH), 5.91 (s, IH), 3.21-3.16 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 1.41-1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H) 실시예 7 [화합물 7의 합성】
Figure imgf000063_0001
EX. 7
1) 1->2
Compound 1 (4-amino-3 -methylphenol, 5.0 g, 40.60 mmol)를 Methylene chloride (200 ml)에 녹인 후 Triethylamine(17.1 ml, 121.79 mmol)을 넣고 10분간 교반 한다. 반웅물에 isobutyryl chloride(9.4 ml, 89.31 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간 교반 한다. 반응물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출 한다. 유기층을 NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과
61
대체용지 (규칙제 26조) 한후,건조하여 compound 2 (9.75 g, 91%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 6.96 (s, N-H, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 12H)
2) 2->3
Compound 2 (3:0 g, 11.39 mmol)을 Toluene (110 ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(2.76 g, 6.84 mmol)을 넣어준 후 12시간 reflux해준다. 반웅불 을 감압농축-한후， silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 3 (2.74 g? 86%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.79 (s, N-H, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 12H)
3) 3->4
등근 바닥플라스크에 Compound 3 (2.8 g, 10.02 mmol)와 FeCl3(0.17 g, 1.02 mmol), Na2S208(2.39 g, 10.02 mmol)을 넣어준 후， 감압하여 vaccum상태로 만든 후 N2로 purge해준다. 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(30 mL)을 가한 후, Pyridine(1.62mL, 20.04mmol)를 넣어준다. 반웅물을 40°C로 12시간 가열한다. 반응물을 NaCl 수용액으로 quenching한 후에 EA로 추출한다. EA층을 NaCl 수용액으로 3번 씻어준다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 MC에 녹여 short silica filter하고 MC로 washing해준다. 여액 을 감압농축하여 compound 4 (1.35 g, 49%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 6H), 1.34-1.32 (m, 6H)
4) 4->5
62
대체용지 (규칙 제 26조) Compound 4 (U5 g, 4.87 mmol)를 MeOH (40 ml)에 녹 후， K2C03(().74 g, 5.35 mmol)을 넣고， 1시간교반한다. 감압하여 반웅물을 농축한후, 1N-HC1 넣 어준 후， EA로 3번 추출한다. EA층올 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (0.94 g, 94%)을 얻는다.
5) 5->6
Compound 5(0.94g, 4.54mmol)을 DMF (90 mL)에 녹인 후, 0°C로 온도를 낮춰준다. 47% ¾훼24 5;44 11^01)를 가해주고， 12시간 교반한다. NaHC03수 용액으로 quenching한 후， EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리, 여 과， 감압농축한다 . silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 6 (0.25 g, 25%)을 얻는다.
Ex.7
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.25 (s, 1Η), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.47-1.45 (d, J= 6.6 Hz, 6H) 실시예 8， 9 [화합물 8， 9의 합성]
63
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Exp. 8
1) lstep:
Compound 1(5 g, 29.735 mmol)에 CH2C12(50 ml, 0.6 M)을 넣은 뒤, -15 °C 에서 Br2를 dropwise 한다. 그 온도에서 30 분 동안 반응한다. Aq. NaHC03를 넣어 중화하고, MC로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과， 감압 증류， short column하여 목적화합물을 얻는다 . 3.2 g (43%)
2) 2 step
Compound 2(500 mg, 2.024 mmol)에 NH4C1(650 mg, 12.144 mmol)을 넣고, Acetone과물을 넣은 뒤, Fe를 가한 뒤 2 시간동안 교반환류한다. 반응물은 celite 여과 한 뒤， Aq. NaHC03를 넣어 중화하고, MC로 추출한다. 분리된 유기 층은 MgS04로 건조， 여과, 감압증류, short column하여 목적화합물을 얻는다. 200 mg(46%)
3) 3 step
64
대체용지 (규칙 제 26조) Compound 3(200 mg, 0.921 mmol)에 AcOH 6 ml을 넣고, 15 시간동안교 반환류한다. 감 증류하여 AcOH를 어느정도 제거한후， aq. NaHC03를 넣고, 중화한다. EA를 넣어 추출한 후, 감압증류 한 뒤， 재결정 하여 목적화합물을 얻는다. Light orange solid: 81 mg(36%)
4) 4step
Compound 4(80 mg, 0.332 mmol), Phenyl boric acid, Pd(PPh3)4를 vaccum후, N2로 치환한다. THF와 2 M Na2C03을 넣고， 17 시간동안교반 환류한다. 반응 완료 후, Aq. ^HC03를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감압 증류, column 하여 목적화합물을 얻는다. (화합물 5: 화합물 4 = 1 :1)
5) 5 step
Compound 5(60 mg, 0.268 mmol)에 cHBr(1.5 ml)을 넣고, 100 °C에서 5： 시간등안교반한다. 반응 완료후, Aq. NaHC03를 넣어 중화하고, EA로 추출 한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류， column 하여 목적화 합물을 얻는다. (25 mg, 44%)
6) 6step
Compound 6(25 mg)에 DMF(1.1 ml)을 넣은 뒤, 47% IBX 73 mg을 넣는 다. 실온에서 45분동안 교반후， Aq. NaHC03를 넣어 중화하고 , EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건초, 실리카겔 여과, 감압 증류 후, Prep TLC로 목적화합물을 얻는다.
Ex.8: 12 mg
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.63 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)
65
대체용지 (규칙제 26조) Ex.9: 6 mg
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 2.59 (s, 3H) 실시예 10， 11 [화합물 10， 11의 합성】
Figure imgf000068_0001
Compound 1(1 g, 4.607mmol)에 4 N HC1(10 ml, 0.46 M)을 가한 뒤, propionic acid(0.4} ml, 5.52 mmol)를 넣는다. 반응은 1.5 시간동안교반환류한 다. Aq. NaHC03» 넣어 중화시킨 뒤, EA를 넣어 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼으로 목적화합물을 얻는다. Solid: 921 mg (78%)
Compound 2(200 mg, 0.784mmol), Phenyl boric acid(143 mg, 1.176 mmol), Pd(PPh3)4(90 mg)를 vaccum후， N2로 치환한다. Toluene(5.2 ml, 0.15 M)와 2 M Na2CO3(0.8 ml, 1 M)를 넣고， 5 시간 동안 교반 환류한다. 반응 완료 후, Aq. NaHC03를 넣고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류, short column하여 목적화합물을 얻는다 · (oil, 198 mg, quantitative yield)
66
대체용지 (규칙 제 26조) Compound 3-1(170 mg, 0.17 mmol)에 48% HBr(3.5 ml)을 넣고， 100 °C에서 7시간동안교밥한다. 반응 완료후, Aq. NaHC03를 넣어 중화하고, EA로 추 출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감압 증류, column하여 목적화 합물을 얻는다 . (179 mg, quantitative yield)
Compound 4-1(170 mg, 0.759 mmol)에 DMF(3.8 ml)을 넣은 뒤， 47% IBX (497 mg, 0.835 mmol)을 넣는다. 실온에서 1 시간동안교반후, Aq. NaHC03 를 넣어 중화하고， EAS 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감 압증류， short col mn으로 목적화합물을 얻는다. (41 mg, 21%)
Ex.10
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.39 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 hz, 3H)
Compound 2(200 mg, 0.784 mmol), 4-Fluoro Phenyl boric acid(164 mg, 1.17 mmol), Pd(PPh3)4(90 mg)를 vaccum후, N2로 치환한다. Toluene(5.2 ml, 0.15 M)와 2 M Na2CO3(0.8 ml, 1 M)를 넣고， 5 시간동안교반환류한다. 반응 완료후, Aq. NaHC03를 넣고， EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감압 증류， short column하여 목적화합물을 얻는다 . (White solid, 198 mg, 99%)
Compound 3-2(183 mg, 0.678 mmol)에 48% HBr(3.5 ml)올 넣고， 100 °C에 서 7시간동안교반한다. 반옹 완료후， Aq. NaHC03를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과， 감압증류, column하여 목적 화합물을 얻는다 . (158 mg, 91%)
Compound 4-2(151 mg, 0.589 mmol)에 DMF(5.8 ml)을 넣은 뒤, 47% IBX
67
대체용지 (규칙 제 26조) (386 mg, 0.648 mmol)을 넣는다. 실온에서 1 시간 동안교반후, Aq. NaHC03 를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감 압증류， short column으로 목적화합물을 얻는다 · (40 mg, 25%)
Ex.ll
1H N MR (300 MHz, D MSO) δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.72 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 12 [화합물 12의 합성]
Figure imgf000070_0001
EX 12
1) lstep
Compound 1(307 mg, 1.204 mmol)에 DMF (12 ml, 0.1 M)을 넣은 뒤, K2CO3(500 mg, 3.612 mmol)을 넣고 5 분 동안 교반한다. BnBr(247 mg, 1.445 mmol)을 가하고， 실온에서 16 시간 동안 교반한다, ¾0를 넣은 후， EA로 추 출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감압증류, column하여 목적화 합물을 얻는다. (Ivory solid, 351 mg, 69%)
2) 2step
Compound 2(350 mg, 1.014 mmol)에 48% HBr (4 ml, 0.2 M)을 넣고, 100 °C 에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, Aq. NaHC03를 넣어 중화하고，
68
대체용지 (규칙 제 26조) EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과， 감압 증류， 재결정하 여 목적화합물을 얻는다 . (295 mg, 87%)
3) 3 step
Compound 3(200 mg, 0.604 mmol)과 CuBr(104 mg, 0.725 mmol)을 진공상 태로 한후， anhydrous DMF(3 ml, 0.2 M)을 넣는다. NaOMe(l ml)을 넣고, 120 °C 에서 3 시간 동안 반웅한다. 물을 넣고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 껴과， 감압 증류, 재결정하여 목적화합물을 얻는다. (61 mg, 36%)
4) 4step
Compound 4(30 mg, 0.106 mmol)에 DMF(1 ml, 0.1 M)을 넣은 뒤, IBX (76 mg, 0.128 mmol)을 넣고,실온에서 30분 동안반응한다. Aq. NaHC03를 넣어 중화하고， EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과， 감압 증류, short column으로 목적화합물을 얻는다 · (16 mg, 51%)
Ex.12
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.35-7.30 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 13 [화합물 13의 합성】
69
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000072_0001
EX. 13
1) l->2
Compound 1 ( 1 -chloro-2,5-dimethoxy-4-nitrobenzene, 3.0 g, 13.79 mmol)를 Methylene chloride (140 ml)에 녹인 후 N2로 purge해주: ， 0 °C로 10 분간교반 한다. 반웅물에 boron trichloride(l M in MC, 14 ml, 14.00 mmol)를 천천히 넣어준 후 1 시간 교반 한다. 반웅물에 ice를 넣어 quenching한 후 Na2S03 넣어서 pH=7로 중화한다. 반응물을 EA로 추출한 후 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 함다 · compound 2 (2.83 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)
2) 2-^3
Compound 2 (2.83 g, 14.00 mmol)을 acetonitrile (70 ml)에 녹인 후, K2C03(5.8 g, 42.00 mmol)을 넣어주고 10 분간 교반한다. 반응물에 benzylbromide(1.75 mL, 14.7 mmol)을 넣어준 후 2 시간 reflux한다. 물을 넣어 quenching한 후 온도 낮추어 석출된 고체를 filter하여 물로 씻어준 후， hexane 으로씻어준다. 감압 건조하여 compound 3 (4.03 g, 98%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.51 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
70
대체용지 (규칙 제 26조) 3) 3->4
등근 바닥플라스크에 Compound 3 (4.03 g, 13.72 mmol)을 EtOH(140 mL), H20(28 mL)에 녹인 후, NH4C1(4.4 g, 82.32 mmol)을 넣어준다. 반웅물을 60 0C로 가열해준 후， Fe(3.83 g, 68.61 mmol)을 넣어준 후 3 시간 교반한다. 반옹물을 celite 여과한후 감압농축한다. 여액에 NaHC03 수용액을 넣고， EA로 3번 추 출한다. 추출한 EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축하여 compound 4 (3.61 g, 99%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41-7.34 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
4) 4->5
Compound 4 (3.61 g, 13.69 mmol)를 MC(105 mL), MeOH (70 mL)에 녹인 후， tetrabutylammonium bromide(7.92 g, 16.43 mmol)을 넣고, 12 시간교반한다. 감압하여 반웅물을 농축한 후， 물 넣고 Ether로 3번 추출한다. Ether층올 Na2S04로 건조, 여과후， 감압농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (3.37 g, 72%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35-7.30 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.26 (s, N- H, 2H), 3.78 (s, 3H)
5) 5->6
Compound 5(3.37 g, 9.84 mmol)를 Methylene chloride (50 ml)에 녹인 후 Triethylamine(2.1 ml, 14.75 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반응물에 isobutyryl chloride(l.l ml, 10.82 mmol)를 천천히 넣어준 후 2 시간 reflux 한다. 반응물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을
71
대체용지 (규칙 제 26조) NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. MC와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후， 건조하여 compound 6 (2.95 g, 72%)를 얻었다.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40-7.33 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.55-2.54 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 6H)
6) 6->7
Compound 6 (1.43 g, 3.47 mmol)을 Toluene (35 ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(0.70 g, 1.73 mmol)을 넣어준후 1 시간 reflux해준다. 반웅물을 감압농 축 한 후， short silica filter하고 MC로 씻어주어 crude한 compound 7 (1.48 g, 99%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.06 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.00-2.05 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 6H)
7) 7->8
등근 바닥 플라스크에 Compound 7(3.92 g, 9.14 mmol), CsC03(4.47 g, 13.71 mmol), l,10-phenanthroline(0.16 g, 0.91 mmol), Cul(0.09 g, 0.46 mmol)을 넣고， 감압하여 vaccum상태로 만들어 주고 N2로 purge한다. DME (90 mL)를 넣어준 후, 90 °C로 가열하여 12 시간교반한다. 물로 quenching한후 , EA로 추출한다, EA층은 분리하여 Na2S04처리, 여과, 감압농축하여 compound 8 (2.89 g, 99%) 을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 6H)
8) 8->9
72
대체용지 (규칙 제 26조) Compound 8(2.89 g, 7.9 mmol)을 EtOH(80 mL)에 녹인 후， conc-HCl(40 mL)를 가해주고， 8 시간 reflux하여 교반한다. 반웅물을 상온에서 식힌 후 물 을 넣고， EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리， 여과， 감압농축하여 compound 9 (2.14 g, 99%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.98 (s, IH), 3.93 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, IH), 1.46-1.44 (m, 6H)
9) 9->10
Compound 9(2.49 g, 9.66 mmol)을 DMF (190 mL)에 녹인 후, 0 0C로 온도 를 낮춰준다. 47% IBX(6.91 g, 11.59 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHC03수용액으로 quenching한후, EA로 추출한다. EA층올 NaHC03수용액으 로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2S04 처리， 여과, 감압농축한다. EA/HX으로 재결정 하여 compound 10 (L23 g, 47%)을 얻는다.
Ex.13
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.47 (s, 3Η), 3.40-3.36 (m, IH), 1.48-1.44 (d, J= 6.9 Hz, 6H) 실시예 14. [화합물 14의 합성]
73
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000076_0001
1) lstep
Compoun4 1(3 g, 19.096 mmol)에 DMF(38 ml, 0.5M)을 넣은 뒤 , K2C03(3.8 g, 27.288 mmol)와 BnBf(2.7 ml, 22.915 mmol)을 넣고，실온에서 1.5 시간동안 반웅한다. 1 N HC1을 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감압 증류, Hex/EA로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. (Ivory solid, 3.759g, 80%)
2) 2step
Phenol(46p mg, 4.859 mmol), K2C03(1.7g, 12.145 mmol), DMF(40 ml, 0.1 M) 를 섞어 60 °C에서 30 분 동안 교반한다. 동일 온도에서 Compound 2(1 g, 4.049 mmol)을 가한 후， 15 시간 동안 반옹한다. 물과 EA를 넣어 추출한 후， 분리된 유기층은 MgS04로 건조， 여과， 감압증류， Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . (pale yellow solid, 1.44g, quantitative yield)
3) 3 step
Compound 3(1.44 g, 4.481 mmol)에 EtOH(45 ml, 0.1M), H20(9 ml, 0.5 M)을 넣고, NH4C1(1.44 g, 26.88 mmol)과 Fe(1.2 g, 22.407 mmol)을 가한 후， 2 시간동
74
대체용지 (규칙 제 26조) 안교반환류한다. Celite 여과후, 여액은 감압증류한다. Aq. NaHC03를 넣어 중화한 뒤， EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과， 감압 증 류,실리카겔 컬럼하여 목적화합물을 얻는다 . (ivory solid, 788 mg, 60%)
4) 4step *
Compound 4(755 mg, 2.59 mmol)에 anhydrous CI C12를 넣고, Ice bath하에 서 Et3N(1.8 ml, 12.975 mmol)과 propionyl chloride( 27 ml, 3.108 mmol)을 가한다. 실온에서 15 시 ί:동안교반 한후， aq. NaHC03로 중화하고， EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류하여 목적화합물을 얻는다. (Crude oil, lg, quantitative yield)
5) 5 step
Compound 5(300 mg, 0.864 mmol)에 AcOH (3.4 ml, 0.25 M)을 넣고, 10 °C 에서 ^03 (49 ， 1.036 11^01)을 가한후, 5 분간교반한다. aq. NaHC03로 중화 하고, EA로 추출한후, 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류하여 목적화합물을 얻는다. (Yellow solid, 260 mg, 77%)
6) 6step
Compound 6(244 mg, 0.622 mmol)에 EtOH(6.2 ml, 0.1 M), H20(1.24 ml, 0.5 M)을 넣은 뒤, ¾ 1(200 1 ， 3.732 1 1)를 넣고, 60 °C로 가온한다. Fe(168 mg, 3.11 mmol)을 가한 후， 2.5 시간 동안 교반 환류한다. Cdite 여과 후， 여액은 감압증류한다. Aq. NaHC03를 넣어 중화한 뒤， EA로 추출한다. 분리된 유기층 은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼하여 목적화합물을 얻는다. (ivory solid, 200 mg, 88%)
75
대체용지 (규칙 제 26조) 7) 7step
Compound 7(200 mg, 0.552 mmol)에 AcOH(6.9 ml, .08 M)을 넣어 100 °C 에서 18 시간 동안 반웅한다. 감압 증류 후, Aq. NaHC03를 넣어 중화하고 , EA 로 추출한다. 분리된 유기층은 MgS04로 건조, 여과， 감압 증류， 실리카겔 컬럼하여 목적화합물을 얻는다. (violet solid, 110 mg, 49%)
8) 8step
Compound 8(110 mg, 0.319 mmol)에 MeOH(3 ml, 0.1 M)을 넣어 녹인 후, Pd/C(20 mg)을 넣는다. 내부공기는 ¾로 치환한 뒤， 실온에서 4 시간 동안 교 반한다. Celite로 여과 한 뒤, 여액은 감압 증류한뒤， 농축액은 다시 silicagel filter하여 바닥 spot 제거한다. (light violet solid, 75 mg, 75%)
9) 9step
DMF(2.9 ml, 0.1 M)에 Compound 9(75 mg, 0.239 mmol)을 녹인 뒤 , IBX (170 mg, 0.286 mmol)를 넣어 실온에서 30 분 동안 반웅한다. Aq.NaHC03를 넣 은 뒤， EA로 추출한다. EA 층은 MgS04로 건조, 여과, 감압증류 한 뒤, silicagel filter한다. 여액은 다시 감압 증류한 뒤, EA/Hex으로 재결정 한다. (yellow-green solid, 44 mg, 56%)
Ex.14
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 2.63(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 3H) 실시예 15 [화합물 15와 합성]
76
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000079_0001
εχ. 15
Compound 1 (1 g, 3.4 mmol), Pt02 (96 mg, 0.34 mmol)에 EtOH, THF (17 ml, 1:1)를 넣고， 수^ 분위기 하에서 3 시간 동안 교반 시칸다. 반응 용액은 Celite filter 후， 감압 농축한다. 농축 액을 Acetone (70 ml)에 다시 녹인 뒤, CSA (0.8 g, 4.1 mmol)를 넣어 준다. 실온에서 48 h 동안 교반 시킨 후, NaCl 포 화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조， 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Gold solid 0.93 g (79 %)
Compound 2 (0.5 g, 1.45 mmol)를 MeOH (14.5 ml)과 MC (14.5 ml)에 녹인 -뒤, Pd(OH)2 (20t%) (0.1 g, 0.145 mmol)를 넣어 준다. 수소 분위기 하에서 16 시 간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， 재결정으 로 정제한다.
Ivory solid 0.356 g (96 %)
Compound 3 (0.1 g, 0.393 mmol)을 DMF (8 ml)에 녹인 후， IBX (0.28 g, 0.47 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반웅 후， NaHC03 포화 수용액 과 EA를 넣고 여,러 번 추출한다.,분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， silica gel column chromatography로 정제한 다.
Brown liquid (or solid) 44 mg (42 %)
Ex.15
77
대체용지 (규칙 제 26조) Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.39 (d, J- 6.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) 실시예 16 [화합물 16의 합성】
Figure imgf000080_0001
Ice bath에서 Compound 1 (3,6-dimethoxybenzene-l,2-diamine, 0.63 g, 3.75 mmol)을 MC (37 ml)에 녹인다. 질소 분위기 하에서 Et3N (1.05 ml，그 5 mmol)을 넣는다. Isobutyryl chloride (0.4 ml, 3.75 mmol)를 천천히 넣고 실온에서 1 시간 동안 더 교반 시킨다. 반옹 용액에 MC와 증류수를 넣은 뒤， 여러 번 추출한 다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축 한 뒤， Silica gel column chromatography로 정 .제한다.
Ivory solid 0.7 g (79 %)
78
대체용지 (규칙 제 26조) Compound 2 (0.7 g, 2.94 mmol)를 AcOH (58 ml)에 녹인 뒤， 30 분 동안 환류 시킨다. 반웅 용액을 감압 농축 한 뒤, MC와 NaHC03 포화 수용액을 넣 어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여 과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.57 g (88 %)
Ice bath에서 Compound 3 (1.2 g, 5.45 mmol)을 Ac20 (11 ml, 0.5 M)에 녹인 다. AcOH (1.5 ml)와 HN03 (60%) (0.5 ml, 6.54 mmol)를 넣어주고， 실온에서 20 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고， NaHC03 포화 수용액을 넣 어 중화시킨다. MC와 NaHC03 포화 수용액을 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 정제한다.
Yellow solid 0.7 g (51 %)
Compound 4 (0.39 g, 1.47 mmol)를 MC (15 ml), MeOH (7.5 ml)에 녹인다. 5% Pd/C (78 mg, ?0 wt%)을 넣고 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반 시킨 다. 반웅 용액은 Celite filter (MC) 후， 감압 농축한다. Ice bath에서 MC (7.5 ml, 0.2 M)에 다시 녹인 후， Pyridine (0.36 ml, 4.41 mmol)을 넣는다. Isobutyryl chloride (0.19 ml, 1.76 mmol)를 천천히 넣고 실온에서 1 시간 동안 더 교반 시 킨다. 반응 용액에 MC와 증류수를 넣은 뒤， 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으 로 정제한다.
Ivory solid 0.26 g (59 %)
Ice bath에서 Compound 6 (0.26 g, 0.86 mmol)을 CH3CN (12.5 ml)과 증류
79
대체용지 (규칙제 26조) 수 (4.5 ml)에 녹인다 . CAN(Cerium Ammonium Nitrate: 세륨 암모늄 나아트레이 트) (1.42 g, 2.6 mmol)을 넣고 같은 온도에서 ： 30 분 간 더 교반 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤， 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 0.15 g (61 %)
Compound 7 (0.14 g, 0.51 mmol)을 AcOH(5 ml)에 녹인다. Zinc (0.17 g, 2.54 mmol)를 넣어준 후, 100 °C로 가열한다. HBr(33 wt% in AcOH) (0.45 ml, 2.54 mmol)을 천천히 넣어준 후, 21 시간 동안 교반 시킨다 . EA를 넣은 뒤， 증류수 로 여러 반 씻어준다. ^리한 유기 층을 NaHC03 포화 수용액으로 여러 번 씻어준 후， 다시 증류수로 씻어준다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축하여 결정화한다.
Ivory solid 60.5 mg (46 %)
Compound 8 (60.5 mg, 0.23 mmol)을 DMF (4.5 ml)에 녹인 후， IBX (0.17 g, 0.28 mmol)를 넣어준다. 실온에서 2 시간 동안 반응후， NaHC03 포화 수용액 과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.
Dark red solid 12 mg (18 %)
Ex.16
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.43 (br, s, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 6H) 실시예 17， 18, 19, 21 [화합물 17, 18， 19， 21의 합성]
80
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000083_0001
1) l->3
1,4-naphthoquinone 1(7.9 g, 0.05 mol) 에 MeOH (100 ml)을 넣은후， cHCl (35 ml)에 SnCl2(33.3 g, 0.18 mol)을 넣어 만든 용액을 실온에서 20분 동안 적 가한다. 반응용 은 3 시간 동안 교반 환류 한 뒤, 실온으로 넁각한다. 감압 증류를통해 MeOH를 처음부피의 1/5수준으로 농축한 뒤， 차가운 물을 부어 고체화한다. 여과 한 뒤, 얻어진 고체는 MC에 녹인 후， MgS04로 건조, 여과, 감압증류하여 Compound 2를 얻는다 (77% yield)
플라스크에 4-methoxy- 1 -naphthol 2(5 g, 0.029 mol), isobutyryl chloride (10 mL) 과 pyridine (15 mL)을 넣은 흔합물은 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반웅물은 차가운 물에 붓고, EA로 2번 추출한 뒤， 모아진 EA층은 2M HC1로 씻어준다. MgS04로 건조, 여과, 감압 증류하여 Compound 3을 얻었다. (6 g, 97% yield)
1H NMR (CDC13) ¾(300 MHz; CDC13) 8.26 (dd, 1H, J= 6.75, J= 2.74) , 7.76 (dd, 1H, J = 6.78, J= 2.73), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.1 1 (d, 1H, J = 8.43), 6.76 (d, 1H, J = 8.43),
81
대체용지 (규칙제 26조) 3.99 (s, 3H), 2.97 (sep, 1H, J= 6.96), 1.43 (d, 6H, J= 7.32)
2) 3->4
플라스크에 4-methoxynaphthalen-l-yl isobutyrate 3(2 g, 8.19 mmol)를 넣은 뒤 140 °C로 가온한다. 그 후， BF3.Et20 (5 mL)를 넣어준다. 5 분 후, 반웅물은 차가운 물에 붓고， EA* 넣어 추출한다. 이때 NaHC03를 넣어 중화한다. EA 층은 MgS04로 조, 여과, 감압증류한 뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 4를 얻는다. (1.8 g, 96%)
1H NMR (CDC13)6 H(300 MHz; CDC13) 14.04 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.68)， 8.18(d, 1H, J = 8.07), 7.66 (t, 1H, J = 6.96), 7.57 (t, 1H, J = 6.96), 6.92 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62(sep, 1H, J= 6.96), 1.31 (d, 6H, J= 6.96)
3) 4->6
1 -(1 -hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2-methylpropan- 1 -one 4에 2 N NaOH (60 mL) 과 NH4OH.HCl( 7 g)을 넣고， 3 시간동안교반환류한다. 실온 으로 넁각후， ag.NaHC03로 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA층은 MgS04로 건 조， 여과， 감압증류한 뒤 Compound 5를 얻는다.
1 -( 1 -hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2-methylpropan- 1 -one oxime 5(0.9 g, 0.029 mol)에 Ac20 (20 ml)을 넣고， 100 °C에서 4 시간 동안교반한다. 반응물은 차 가운 물에 붓고, NaHC03를 넣어 중화한 뒤 , ΕΑ로 추출한다. ΕΑ층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류 한뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 6를 얻는다. (0.7 g, 56% yield)
( (300 MHz; CDC13) 8.34 (d, 1H, J= 2.55), 8.32 (d, 1H, J= 2.22), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (sep, 1H, J= 6.96), 1.53(d, 6H, J= 6.96)
82
대체용지 (규칙 제 26조) 4) 6->7
3-isopropyl-5-methoxynaphtho[2,l-d]isoxazole 6(0.7 g, 2.9 mmol)를 MC에 녹인 뒤 , 0 °C에서: BBr3를 dropwise하고， 4 시간동안 교반한다. 반응이 완료되 면, 반웅물은 차가운 물에 부은 뒤, NaHC03를 넣어 중화하고， EA로 추출한다. EA층은 MgS04로 건조, 여과， 감압증류하여 Compound 7을 얻는다. (0.67 g, 99% yield)
¾(300 MHz; CDC13) 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (br, s, 1H), 3.41(sep, 1H, J= 6.96), 1.50(d, 6H, J= 6.96)
5) 7->8
DMF (29 ml)에 녹인 3-isopropylnaphtho[2,l-d]isoxazol-5-ol 7 (0.6 g, 2.64 mrt ol)에 IBX (0.7 g)을 넣고， 실온에서 1 시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03를 넣고， EA로 추출한다. EA층은 MgS04로 건조， 여과, 감압증류 하여 Compound 8올 얻는다 . (0.58 g, 8l%)
Ex.21
δΗ(3 MHz; CDC13) 8.20(dd, 1H, J= 7.51， J= 0.91), 7.96(dd, 1H, J = 7.69, J = 0.73), 7.80(1H, td, J = 7.5, J = 1.3)， 7.69(1H, td, J = 7.7, J = 1.1), 3.44(sep, 1H, J = 6.96), 1.42(d, 6H, J= 6.6)
6) 8->9
0 °C에서 황산 (8 ml)에 3-isopropylnaphtho[2,l-d]isoxazole-4,5-dione (0.1 g, 4.13 mmol)을 넣은 뒤， HN03 (0.08 ml)를 넣고 4시간동안교반한다. 반웅물은 Ice 에 부은 후， NaHC03로 중화하고， EA로 추출한다. 유기층은 물로 다시 한번 씻은 후， MgS04로 건조, 여과, 감압 증류한다. 농축된 반응물은 flash column chromatography(EA-HX 1 ： 4) 로 분리하여 Compound 9 3-isopropyl-7-
83
대체용지 (규칙 제 26조) nitronaphtho[2,l-<i]isoxazole-4,5-dione을 얻는다. (0.13 g, 99%) Ex.17
¾(300 MHz; CDC13) 9.0P (d, 1H, J= 2.55), 8.64 (dd, 1H, J= 8.43, J = 2.19), 8.19 (d, 1H, J= 8.4), 3.48 (sep, lH, J- 6.96), 1.44 (d, 6H, J= 6.96)
7) 9->10
3-isopropyl-7-nitronaphtho[2, 1 -d]isoxazole-4,5-dione (0.1 g, 0.35 mmol)에 MeOH (7 ml)을 넣고, palladium (10%/C, 0.01 g)을 넣어준다. 반응물은 ¾로 치 환시킨 후, 4시간동안실온에서 교반한다. Celite 여과후, 여액은 감압증류 하여 Compound 10 7-amino-3-isopropylnaphtho[2,l-d]isoxazole-4,5-dione-i: solid 형태로 얻는다 . (0:82 g, 87%) Ex.18
¾(300 MHz; CDC13) 7.49 (d, 1H, J = 8.43), 7.39 (d, 1H, J = 2.19), 6.91 (dd, IH, J = 6.06, J= 2.19), 4.36 (br, s, 2H), 3.39 (sep, IH, J= 6.96), 1.40 (d, 6H, J= 6.93)
8) 10->11
7-amino-3-isopropylnaphtho[2, 1 -d]isoxazole-4,5-dione (0.07 g, 0.27 mmol)에 lN HCl (3 ml)을 가한후， sodium nitrite (0.03 g, 0.41 mmol) 에 H2O (0.4 mL)를 넣 은 용액을 넣어준 뒤 QiCb에 H2O(0.7 ml)을 녹인 용액을 넣는다. 반응물은 실온에서 10분간 반웅한후， 60 °C에서 3 시간동안교반한다. 반웅물은 얼음 물에 붓고, NaHC03로 중화한 뒤， MC로 추출한다. 유기층은 MgS04로 건조, 여과, 감압증류 한다. 농축된 반응물은 flash column chromatography(EA-HX 1 ： 4)로 분리하여 Compound 11을 고체 형태로 얻는다 . (yield:52%) Ex.19
(5H(300 MHZ; CDC13): 8.16 (d, IH, J= 2.2), 7.91 (d, 1H, J= 8.4), 7.77 (dd, 1H, J= 8.4,
84
대체용지 (규칙제 26조) J= 2.2)， 3.44 (sep, IH, J= 7.0), 1.42 (d, 6H, J= 7.0) 실시예 20 [화합물 20의 합성】
Figure imgf000087_0001
EX. 20
1) l->2
Compoun 1 (3.0 g, 14.69 mmol)를 DMF (75 ml)에 녹인 후 KI(1.49 g, 8.82 mmol), K2C03(9.1 g, 66.12 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반웅물에 benzylbromide(5.7 ml, 48.49 mmol)를 천천히 넣어준 후 4 시간 교반 한다. 반웅 불을 ¾0 quenching한 후 EA로 여러 번 추출한다. 유기층을 N S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. MeOH으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조하여 compound 2 (4.44 g, 64%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35-8.32 (m, IH), 8.21-8.19 (m, IH), 7.60-7.32 (m, 20H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.06 (s, 2H)
2) 2->3
NH2OH HC1(3.9 g, 55.56 mmol)을 MeOH(20 ml)에 녹인 후 KOH(4.6 g, 81.92 mmol)를 MeOH(11.5 ml)에 녹인 solution을 천천히 넣어준다. 30 분간 교 반 후 용액을 filter하여 생성된 KC1을 제거한 후 여액에 Compound 2 (3.38 g,
85
대체용지 (규칙 제 26조) 7.12 mmol)을 넣어주고 16 시간 교반한다. NH4Cl(aq)로 que ching한 후 EA로 여러 번 추출한다. EA충을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반웅물을 MeOH로 재결정 하여 석출된 고체를 여과하여 건조한다. compound 3 (1.7 g, 60%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.51 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.19- 8.16 (m, 1H), 7.64-7.33 (m, 15H), 5.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H)
3) 3->4->5->6(crude)
3- >4
Compound 3 (0.7 g, 2.08 mmol)를 MeOH(20ml)에 녹인 후， 5% Pd/C(0.2 g, 0.094 mmol)을 넣어준다. 반웅물을 degas 해준 후 ¾ 1기압을 가하여 상온에 서 18h 교반한다. Celite filiter하여 Pd/C 제거한후, 감압농축한다.
4- >5
Crude-Compound 4 (0.456 g, 2.08 mmol)을 THF (20 ml)에 녹인 후, CDI(1.01 g, 6.24 mmol)을 넣어준다. 30 분간 reflux하여 교반한다, 반웅물에 TEA(0,44 ml, 3.12 mmol)를 넣어주고 2 시간교반한다. 감압농축하여 THF 제 거한다. 농축된 받웅물에 1N-HC1 수용액을 넣은 후 EA로 여러 번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건초, 여과 후， 감압 농축 한다. 농축된 반웅물을 flash column chromatography로 분리한다.
5- >6
Compound 5 (0.2 mg, 0.99 mmol)를 DMF(10 ml)에 녹인 후 Ice bath로 온 도 낮춰주고 30분간교반한다. 반응물에 47% IBX(L 18 g, 2.0 mmol)을 넣어주 고 1 시간교반한다. 반웅물을 EA로 묽힌 후 NaHC03수용액으로 여러 번 씻 어준다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 prep-TLC으로 정제 해주어 compound 6 (20 mg, 10%)을 얻는다.
86
대체용지 (규칙 제 26조) Ex.20
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.73(br, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H) 실시예 22 물 22의 합성】
Figure imgf000089_0001
EX. 22
56%
1) l->3
1,4-naphthoquinone 1(7.9 g, 0.05 mol) 에 MeOH (100 ml)을 넣은후, cHCl (35 ml)에 SnCl2(33.3 g, 0.18 mol)을 넣어 만든 용멕을 실온에서 20 분 동안 적 가한다. 반웅용랙은 3 시간 동안 교반 환류 한 뒤, 실온으로 냉각한다. 감압 증류를 통해 MeOH를 처음부피의 1/5수준으로 농축한뒤, 차가운 물을부어 고체화한다. 여과 한 뒤, 얻어진 고체는 MC에 녹인 후, MgS04로 건조, 여과， 감압증류하여 Compound 2를 얻는다
플라스크에 4-methoxy-l-naphthol 2(5 g, 0.029 mol), Pivaloyl chlorid (14.3 mL)과 pyridine (15 mL)을 넣은흔합물은 실온에서 24 시간동안교반한다. 반 웅물은 차가운 물에 붓고 , EA로 2번 추출한 뒤， 모아진 EA층은 2 M HC1로 씻어준디-. MgS04로 건조， 여과, 감압 증류하여 Compound 3을 얻었다. (8g, 1,2 step yield: 62%)
87
대체용지 (규칙제 26조) 2) 3->4
플라스크에 4-methoxynaphthalen- 1 -yl pivalate 3 (2 g, 7.74 mmol)를 넣은 뒤 140 °C로 가온한다. 그후， BF3.Et20 (5 mL)를 넣어준다. 5 분 후， 반웅물은 차가운 물에 붓고， EA를 넣어 추출한다. 이때 NaHC03를 넣어 중화한다. EA 층은 MgS04로 건조， 여과, 감압증류한 뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 4를 얻는다 . (1.74g, 87%)
3) 4->6
1 -( 1 -hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2,2-dimethylpropan- 1 -one 4 (1.2 g,
4.65 mmol)에 2N NaOH (55 mL)과 NH4OH.HC1(0.7 g)을 넣고, 3 시간동안교 반환류한다. 실온으로 냉각후, aq.NaHC03로 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA 층은 MgS04로 건조， 여과， 감압증류한 뒤 목적 화합물 5를 얻는다 . (1.9 g) (E)- 1 -(1 -hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2,2-dimethylpropan- 1 -one oxime 5 (1 g,
3.66 mmol)에 Ac20 (20 ml)을 넣고, 100 °C에서 4 시간동안 교반한다. 반웅물 은 차가운 물에 붓고, NaHC03를 넣어 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA층은 MgS04로 건조, 여과, 감압 증류 한뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 6을 얻는다 . (O g, 4-6 step yield: 50%)
4) 6->7
3 -(tert-butyl)-5 -methoxynaphtho [2, 1 -d] isoxazole 6 (0.7 g, 2.74 mmol)를 MC 에 녹인 뒤， 0 °C에서 BBr3를 dropwise하고, 4 시간동안교반한다. 반응이 완 료되면， 반웅물은 차가운 물에 부은 뒤, NaHC03를 넣어 중화하고 , ΕΑ로 추출 한다. ΕΑ층은 MgS04로 건조, 여과, 감압증류하여 Compound 7을 얻는다. (0.64 g, 97% yield)
88
대체용지 (규칙 제 26조) 5) 7->8
DMF (29 ml)에 녹인 3-(tert-butyl)naphtho[2,l-d]isoxazol-5-ol 7 (0.4 g, 1.66 mmol)에 IBX (0.5 g)을 넣고， 실온에서 1 시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03를 넣고， EA로 추출한다. EA층은 MgS04로 건조, 여과， 감압증류 하여 Compound 8을 얻는다 . (0.31 g5 75%) 실시예 23 [화합물 23의 합성 1
Figure imgf000091_0001
EX. 23
1) lstep
6-amino-2-methylbenzo[d]thiazole-4,7-dione (0.3 g, 1.55 mmol)에 Pyridine (3.1 ml)를 넣은 뒤, 질소분위기 하에서 교반한다. 아이스배스를 대고, isobutyryl chloride (0.2 ml, 6.89 mmol)를 dropwise한 후， 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 NaCl수용액과 증류수로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한 다. Crude를 silicagel column chromatography≤. 정제하여 N-(2-methyl-4,7-dioxo- 4,7-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)isobutyramide¾- 얻는다.
0.15g (37%)
2) 2step
N-(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)isobutyramide (0.13 g, 0.488 mmol)에 Zinc (0.1 g, 1.46 mmol)와 acetic acid (2.5 ml)를 넣고 실온에서 교
89
대체용지 (규칙 제 26조) 반한다. 반웅용액을 100 °C로 가열한 후， HBr/HOAc (33 wt%) (0.27 ml, 1.46 mmol)!- 넣어준다. 반웅용액을 3 시간 동안 환류시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수와 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층 을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다.
0.12g (96%)
3) 3 step
SM[chemdraw에서 naming X] (0.1 g, 0.438 mmol)에 DMF (9 ml)를 넣고 아이스배스에서 교반한다. IBX (0.31 g, 0.526 mmol)을 넣고 30 분간 더 교반한 다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수와 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 재결정과 Silicagel filter로 정제하여 Product[chemdraw에서 naming X】 를 얻는다.
48mg (46%)
Ex.23
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 3.26-3.29( m, 1H), 2.84 ( s, 3H) 1.44 ( d, J= 7.0Hz, 6H) 제조예 1 [triazole 중간체의 합성]
Figure imgf000092_0001
90
대체용지 (규칙 제 26조) 1) l->2
Compound 1 (4-amino- 1 -naphthol hydrochloride, 15.0 g, 69.0 mmol)를 Methylene chloride (230 ml)에 녹인 후 ice bath에서 20분간 교반한다. Triethylamine (33.9 ml, 241.5 mmol)을 넣고 10분간교반 한다. 반웅물에 acetic anhydride (13.7 ml, 144.9 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간교반 한다. 반응물 을 ¾0으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준 다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과후, 감압 농축 한다. MC와 Hexane으로 재 결정하여 석출된 고체를 여과한후, 건조하여 compound 2 (14.41 g, 86%)를 얻 었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
2) 2->3
Compound 2 (14.41 g, 59.24 mmol)을 MC (300 ml)에 녹인 후， ice bath에서 20분간교반한다. 반웅물에 Ac20 (3.35 ml, 35.48 mmol)을 넣은 후 HN03 (3.2 ml, 65.16 mmol)를 천천히 넣어준다. Hexane을 250 ml을 넣은 후 석출된 고체를 여과한 뒤 ¾0로 씻어주고 hexane으로 마저 씻어준다. 실온에서 건조하여 compound 3 (11.87 g, 69%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
3) 3->4->5
Compound 3 (11.87 g, 41.18 mmol)를 MeOH (205 ml)에 녹인 후, K2C03 (8.54 g, 61.77 mmol)을 넣고， 1시간교반 한다. H20 (50 ml) 넣어준 후, 감압농 축 한 후 EA로 3번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축
91
대체용지 (규칙 제 26조) 하여 crude compound 4 을 얻는다. DMF (205 ml)에 녹인 후， K2C03 (8.54 g, 61.77 mmol)를 넣고， Benzylbfomide (5.4 ml, 45.30 ml)을 천천히 넣어준다. 반응종결 후 ¾0 (200 ml)을 넣고, Ice (100 ml)을 넣어주어 석출된 고체를 여과하고, 물 과 hexane으로 씻어준다. 건조하여 compound 5을 얻는다. (13.10 g, 95%, 2step yield)
Compound 4
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.24 (s, lH), 2.11 (s, 3H)
Compound 5
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.44 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.67- 7.65 (m, 2H), 7.54-7.52 (rti, 2H), 7.48-7.39 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)
4) 5->6
Compound 5 (10.0 g, 29.73 mmol)를 Acetone (240 ml), H20 (60 ml)에 녹인 후, NH4C1 (9.54 g, 178.38 mmol)을 넣고, 60°C로 가열한다. Fe (16.6 g, 297.3 mmol) 을 넣어주고 12h 반웅한다. 반웅물을 celite로 여과한 후 MeOH로 씻어준다. 감압하여 반응물을 농축한 후, NaHC03(aq) 넣어준 후， EA로 3번 추출한다. EA층을 Na2S04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 EA/Hexane으로 재결정한후 여과 건조하여 compound 6 (5.56 g, 61%)을 얻는다. Compound 6
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.55-7.31 (m, 7H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.11 (s, 3H)
5) 6->7->8
Compound 6 (5.56 g, 18.15 mmol)를 conc-HCl/H20 (1/4， 180 ml)에 녹인 후,
92
대체용지 (규칙 제 26조) lM-NaN02(aq) (1.45 g, 21.05 mmol)을 넣고, 10분간교반한다. 석출된 화합물을 여과한 후 물로 씻어주고 건조하여 compound 7을 얻는다. compound 7을 MeOH (180 ml)에 녹인 후 K2CO3 (5.02 g, 36.30 mmol)을 넣어 1시간교반한다. 반웅물을 여과하고 감압농축한후, 물을 넣어주고, EA로 3번 추출한다. EA 층을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 EA/Hexane 으로 재결정한후 여과 건조하여 compound 8 (4.37 g, 88%)을 얻는다.
Compound 7
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.31-9.28 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 157-7.54 (m, 2H), 7.47-7,35 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 3.12 (s, 3H)
Compound 8
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.64-8.61 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H) 실시예 24, 25 및 26【화합물 24, 52 및 26의 합성 ]
Figure imgf000095_0001
EX.24 EX.26 EX.26
1) 1->2
Compound 1 (0.337 g, 1.22 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹인 후， K2CO3 (0.30 g, 2.19 mmol)을 넣어 10분간교반한다. 2-iodopropane (0.18 ml, 1.84 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반웅물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층 을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한
93
대체용지 (규칙 제 26조) 다. Crude Compouftd 2를 얻는다.
2) 2->3
Crude Compound 2 (1.22 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 12 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.06 g, 0.06 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과후， 감압 농축 하여 Crude Compdund 3를 얻는다.
3) 3->4
Crude Compound 3 (1.22 mmol)를 DMF (12 ml)에 녹인 후 IBX (0.87 g, 1.46 mmol)을 넣고 2시간교반 한다. 반응물을 NaHCO3(ac으로 quenching한후 EA로 추출한다ᅳ 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 4a (0.194 g, 66%)를 얻었고， 여액을 column chromatography하여 compound 4b (trace amount), compound 4c (trace amount)를 얻었다.
Ex. 24 3step yield: 66 %, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, IH), 5.04-4.96 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Ex. 25 3step yield: trace amount, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, IH), 5.42-5.30 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Ex 26 3step yield: trace amount, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, IH), 5.23-5.14 (m, IH), 1.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 실시예 27, 28 및 29 [화합물 27, 28 및 29의 합성】
94
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000097_0001
1) l->2
Ice bath에서 H2S04 (8.3 ml)를 차갑게 식힌 후， Compound 1 (실시예 1 , U) g, 4.15 mmol)을 넣어 준다. 90 % HN03 (0.25 ml, 4.97 mmol)을 천천히 넣어준 후 30 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반웅 용액을 쏟고 2N-NaOH로 pH= 5~6을 맞춰준다. 반웅물을 EA로 여러 번 추출한다. 유기층을 Na2S04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하고 석출된 고체를 여과한 후， 건조하여 compound 2 (0.993 g, 84%)를 얻었다.
Ex. 27
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.1 1-5.02 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2) 2->3
Compound 2 를 MeOH/MC (2/1 , 51 ml)에 녹인 뒤， 5 % Pd/C (0.18 g, 5 mol%)을 넣고 수소 가하여 2 시간 동안 교반 시킨다. Celite 필터 후 EA/Hx 재결정으로 정제하여 compound 3 (0.805 g, 92%)를 얻었다.
Ex. 28
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.1 1- 5.06 (m, 1H), 1.72- 1.69 (d, J= 6.6 Hz, 6H)
3) 3->4
Comical tube에 HF-Pyridine (11.7 ml)을 넣고， 0 °C에서 compound 3 (0.75 g, 2.93
95
대체용지 (규칙 제 26조) mmol)를 넣어준후， 15분 동안교반한다. NaN02 (0.28 g, 4.10 mmol)을 넣고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 110°C에서 overnight 동안 교반 한 후, 실온에 사넁각한다. Ice을 넣고 EA를 넣어 추출하고, EA층은 MgS04 처리， silicagel filter후, 감압농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
49 mg (6%)
Ex. 29
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8,1, 2.7 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 실시예 30 및 31 [화합물 30 및 31의 합성】
Figure imgf000098_0001
EX.3 BC.31
1) 1->2
Compound 1 (5.9 g, 21.5 mmol)를 DMF (107.5 ml)에 녹인 후， K2C03 (4.46 g, 32.25 mmol) 을 넣어 10분간교반한다. lodomethane (1.6 ml, 25.71 mmol)을 넣 고 3시간 교반 한다. 반응물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기 층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조하여 Compound 2a (U g, 42 %)를 얻는다. 여과 액을 감압농축한다. EA와 Hexane으 로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후， 건조하여 Compound 2b (0.9 g, 35 %) 를 얻는다.
96
대체용지 (규칙제 26조) Compound 2a
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.47-8.44 (m, IH), 8.39-8.36 (m, IH), 7.69-7.59 (m, 2H) 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45- 7.32 (m, 3H), 7.02 (s, IH), 5.28 (s, 2H), 4.46 (s, 3H)
Compound 2b
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.74-8.71 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.42-8.39 (d, J = 8.2 Hz, IH),
7.77-7,73 (m, IH), 7.62-7.55 (m, IH), 7.49-7.33 (m, 3H), 6.79 (s, IH), 5.32 (s, 2H), 4.29 (s, 3H)
2) 2->3
Compound 2a (0.36 g, 1.24 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 12.4 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.26 g, 0.12 mmol)을 넣고수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고, 여과후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건 조하여 Compoun 3a (0.19 g , 80%)를 얻는다.
Compound 3a
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.51-8.48 (m, IH), 8.33-8.23 (m, IH), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, IH) 6.95 (s, IH), 4.26 (s, 3H)
Compound 2b (0.42 g, 1.45 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 14.4 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.30 g, 0.14 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건 조하여 Compound 3b ( 0.21 g, 74%)를 얻는다.
Compound 3b
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36-8.20 (m, 2H), 7.76-7.57 (m, 3H), 6.95 (s, IH), 4.39 (s, 3H)
97
대체용지 (규칙 제 26조) 3) 3->4
Compound 3a (0.21 g, 1.07 mmol)를 DMF (21 ml)에 녹인 후 IBX (0.77 g, 1.29 mmol)을 넣고 2시간교반 한다. 반응물을 NaHC03(aq)으로 quenching한후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조하여 compound 4a (0.126 g, 57%)를 얻었다.
Ex. 30
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.98 (d, J - 9.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, IH), 4.38 (s, 3H)
Compound 3b (0.21 g, 1.07 mmol)를 DMF (21 ml)에 녹인 후 IBX (0.77 g, 1.29 minol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHC03(atl)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조하여 compound 4b (0.09 g, 41%)를 얻었다.
Ex. 31
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H) 실시예 32 및 33 [화합물 32 및 33의 합성 1
Figure imgf000100_0001
대체용지 (규칙 제 26조) 1) l->2
Compound 1 (2.5 g, 9.08 mmol)를 DMF (45 ml)에 녹인 후, K2C03 (1.88 g, 13.62 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Ethyl bromide (0.8 ml, 10.89 mmol)을 넣고 4시간 교반 한다. 반웅물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한후 건조하여 Crude compound 2a, 2b (2.29 g, 80 %)를 얻었다.
2) 2->3
Crude compound 2 (2.29 g, 7.25 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 72 ml)에 녹인 후 Pd/C (1.54 g, 0.73 mmol)을 넣고수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고, 여과후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출돤 고체를 여과한다. column chromatography로 분리 후, 감압 건조학여 Crude compound 3a, 3b(l .55g, 96%)를 얻었다.
3) 3->4
Compound 3a (1.03 g, 4.83 mmol)를 DMF (96 ml)에 녹인 후 IBX (3.45 g, 5.79 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다.유기층을 MgS t로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography로 분리 후， 감압 건조하여 compound 4a (0.87 g, 79%) 를 얻었다.
Ex. 33
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.19 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.64 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.68 (t, J= 7.3 Hz, 1H)
Compound 3b (0.52 g, 2.43 mmol)를 DMF (48 ml)에 녹인 후 IBX (1.74 g,
99
대체용지 (규칙 제 26조) 2.92 mpiol)을 넣고 2시간： 반 한다. 반응물을 NaHCO3(ac0으로 quenching한후 EA로 추출한다.유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography로 분리 후, 감압 건조하여 compound 4b (0.45 g, 81%) 를 얻었다.
Ex. 32
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.07-8.00 (m, IH), 7.78-7.75 (m, IH), 7.41-7.35 (m, 1H): 7.14-7.09 (m, IH), 4.37 (q, J=? 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, IH) 실시예 34 및 35 화합물 34 및 35의 합성 1
Figure imgf000102_0001
4a 4b
ΕΧ.» EX.34
1) 1->2
Compound 1 (5.5 g, 19.9 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 200 ml)에 녹인 후 Pd/C (4.25 g, 1.99 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (2.3 g, 60%) 를 얻었다.
Compound 2
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.59-8.57 (m, IH), 8.35-8.32 (m, IH), 7.67-7.56 (m, 2H) 7.09 (s, IH)
2) 2->3
Compound 2 (2.2 g, 11.8 mmol)를 DMF (236 ml)에 녹인 후 IBX (8.5 g, 14.29
100
대체용지 (규칙 제 26조) mmol)을 넣고 2시간교반 한다. 반옹물을 NaHCO3(ac0으로 quenching한후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과후, 감압농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후, 건조하여 compound 3 (1.09 g, 43%)를 얻었다.
Compound 3
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82-7.79 (m, IH), 7.71-7.69 (m, IH), 7.39-7.24 (m, IH), 6.91-6.69 (m, IH)
3) 3->4
Compound 3 (0.5 g, 2.5 mmol)를 DMF (25.0 ml)에 녹인 후， K2C03」(0.52 g, 3.7 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Benzyl bromide (0.36 ml, 3.0 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반1옹물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후， 건조하여 Compound 4a (1.19 g, 38 %) Compound 4b (trace amount)를 얻었다.
Ex. 35
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.94 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.79 (t,
J= 7.5 Hz, IH), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, IH), 4.65 (s, 2H)
Ex. 34
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.71 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.52 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H) 5.71 (s, 2H) 실시예 36 [화합물 36의 합성]
101
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000104_0001
1) l->2
Compound 1 (2 g, 7.27 mmol)를 DMF (36 ml)에녹인 후, K2C03 (1.8 g, 13.1 mmol)올 넣어 10분간교반한다. Iodomethane (0.68 ml, 10.9 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반웅물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층 을 ¾0으로 여러 번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 2a (1.1 g, 42 %)를 얻는다. 여과 액을 감압 농축한다. column chromatography (EA: HX= 1 : 2) 로 분리 후 EA와 Hexane으로 재결정하여 Compound 2b + Compound 2c (1.05 g, 51 0/0)를 얻는다.
2) 2->3
Compound 2b + Compound 2c (1 g, 3.46 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 34 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.73 g, 0.35 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반옹 종료 확인하고， Celite filter로 여과 한후, 감압농축하여 Compound 3b + Compound 3c (0.7 g , quantitative yield) 를 얻는다 .
3) 3->4
Compound 3b + Compound 3c (0.7 g, 3.51 mmol)를 DMF (18 ml)에 녹인 후 IBX (2.3 g, 3.87 mmol)을 넣고 2.5 시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(ac])으로
102
대체용지 (규칙제 26조) quenching한후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압농축 한다. column chromatography (EA: HX= 1 : 1)로 분리 후 EA와 Hexane으로 재결 정하여 Compound 4c (53.8 mg, 7 %)를 얻는다.
Ex. 36
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 4.51 (s, 1H) 실시예 3기화합물 37의 합성】
Figure imgf000105_0001
1) 1->2
Compound 1 (0.1 g, 0.363 mmol)를 DMF (3.6 ml)에 녹인 후， K2C03 (0.09 g, 0.653 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Dimethylsulfamoyl chloride (0.059 ml, 0.545 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 H20으로 quenching한 후 EA로 추 출한다. 유기층을 0으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 화합물을 MC로만 녹여 short silica filter 하고 MC로 씻어준후 감압농축하여 Crude Compound 2 를 얻는다.
2) 2->3
Crude Compound 2를 MeOH/MC (1/1, 0.1 M)에 녹인 후 Pd/C (5mol %)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고， Celite filter로 여과 한후, 감압농축하여 Crude Compound 3 을 얻는다.
103
대체용지 (규칙 제 26조) 3) 3->4
Crude Compound 3을 DMF (3 ml)에 녹인 후 IBX (0.19 g, 0.314 mmol)를 넣고 30분 동안교반 한다. 반응물을 NaHC03(aq)으로 quenching한후 EA로추출한 다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과후, 감압농축 한다. Column chromatography 로 정제후, 건조하여 compound 4 (0.01 g)를 얻는다.
Ex. 37
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26-8.18 (m, 2Η), 7.79 (m, 1H), 7.65(m, 1H), 3.23-3.21 (m, 6H) 38 [화합물 38의 합성】
Figure imgf000106_0001
1) 1->2
Compound 1 (0.1 g, 0.363 mmol)를 DMF (3.6 ml)에 녹인 후, 2,2-Dimethoxy propane (0.45 ml, 3.63 mmol)과 TsOH (6.3 mg, 0.036 mmol)을 넣고 20분 간교반 한다. Ice에 반웅물올 쏟고 ¾0로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 여러 번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한 다. Column chromatography로 정게 후, 건조하여 compound 2 (91 mg, 72 %)를 얻는다.
2) 2->3
Compound 2를 MeOH/MC (1/1， 3 ml)에 녹인 후 Pd/C (56 mg, 0.026 mmol)을 넣 고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고, Celite filter 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3를 얻는다.
104
대체용지 (규칙 제 26조) 3) 3->4
Crude Compound 3를 iF (0.1 M)에 녹인 후 IBX (0.436 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층 을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 Compound 4 (19.8 mg, 28 %)를 얻는다.
Ex.38
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J= Ί.Ί Hz, 1Η), 8.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.02 (s, 6H) 실시예 39， 40【화합물 39， 40의 합성】
Figure imgf000107_0001
EX.39
1) 1->2
Compound 1 (0.5 g, 1.81 mmol)를 DMF (9 ml)에 녹인 후， K2C03 (0.37 g, 2.71 mmol)을 넣어 10분간교반한다. 4-Morpholinecarbonyl chloride (0.24 ml, 2.18 mmol)을 넣고 10시간 교반 한다. 반웅물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추 출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압농축 한다. EA, HX으로 재결정 하여 결정 Compound 2a를 얻는다. 결
105
대체용지 (규칙 제 26조) 정 후 여액을 감압농축하여 Compound 2b를 얻는다.
Compound 2a
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H) 7.48-7.37 (m, 4H) 5.34 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 8H)
Compound 2b
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H); 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H) 7.48-7.37 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.88-3.87 (m, 8H)
2) 2->3
Compound 2a (0.3 g, 0.77 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 7.72 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.16 g, 0.07 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3a를 얻는다.
Compound 3a
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81- 7.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 8H)
Compound 2b (0.3 g, 0.77 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 7.72 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.16 g, 0.07 mmol)을 넣고수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3b를 얻는다.
Compound 3b
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.30-8.28 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.89-3.86 (m, 8H)
3) 3->4
106
대체용지 (규칙 제 26조) Compound 3a (0.16 g, 0.56 mmol)를 DMF (11 ml)에 녹인 후 IBX (0.39 g, 0.66 mmol)을 넣고 3시갔 교반 한다. 반응물을 NaHC03(atl)으로 quenching한 후 EA 로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4a (0.068 g, 40%)를 얻는다.
Ex.39
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.24 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, IH), 3.92 (s, 4H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H)
Compound 3b (0.05 g, 0.17 mmol)를 DMF (3 ml)에 녹인 후 IBX (0.12 g, 0.21 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(at])으로 quenching한 후 EA 로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4b (0.035 g, 66%)를 얻는다.
Ex.40
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.64 (t, J - 7.7 Hz, IH), 3.88-3.72 (m, 8H) 실시예 41， 42【화합물 41， 42의 합성 I
107
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
EX.41 EX.42
1) l->2
Compound 1 (0.5 g, 1.81 mmol)를 DMF (9 ml)에 녹인 후, K2C03 (0.37 g, 2.71 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. dimethyl carbamic chlor ide (0.2 ml, 2.18 mmol)을 넣고 10시간 교반 한다. 반응물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추 출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압농축 한다. EA, HX으로 재결정 하여 결정 Compound 2a(0.38 g, 61%)를 얻는다. 결정 후 여액을 감압농축하여 Compound 2b(0.12 g, 20%)를 얻는다.
2) 2->3
Compound 2a (0.38 g, 1.09 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 10.8 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.23 g, 0.11 mmol)을 넣고수소를 가한다. 반응종료 확인하고, Celite 필터 후 감압농축 하여 Crude Compound 3a를 얻는다.
Compound 2b (0.12 g, 0.35 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 3.4 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.074 g, 0.035 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고， Celite 필터 후 감압농축 하여 Crude Compound 3b를 얻는다.
3) 3->4
Compound 3a (0.23 g, 0.89 mmol)를 DMF (17 ml)에 녹인 후 IBX (0.64 g, 1.07
108
대체용지 (규칙 제 26조) mmol)욜 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHC03(aci)으로 quenching한 후 EA 로 추출한다. 유기층흘 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4a (0.09 g, 37%)를 얻는다.
Ex.41
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.78 (t, J =7.5 Hz, IH), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, IH), 3.32 (s, IH), 3.01 (s, IH)
Compound 3b (0.06 g, 0.23 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인 후 IBX (0.17 g, 0.28 rhmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(at])으로 quenching한 후 EA 로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조한 후 compound 4b (0.035 g, 56%)를 얻는다.
Ex.42
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, IH), 3.29 (s, IH), 3.19 (s, IH) 실시예 43【화합물 43의 합성 J
Figure imgf000111_0001
EX43
1) 1->2
Compound 1 (0.2 g, 0.73 mmol)에 3,4-dihydro-2H-pyran (3.6 ml)와 TsOH (12.5 mg, 0.073 mmol)을 넣고 3.5 시간 동안 환류한다. Ice에 반웅물을 쏟고 ¾0로 quenching함후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 여러 번 씻어준다. 유기층
109
대체용지 (규칙 제 26조) 을 MgS04로 건초， 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 2 (0.2 g, 75 %)를 얻는다.
2) 2->3
Compound 2를 MeOH/^!C (1/1, 11 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.12 g, 0.055 mmol)을 넣 고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고, Celite filter 여과 후， 감압 농축 하여 Crude Compound 3를 얻는다.
3) 3->4
Crude Compound 3를 DMF (5.5 ml)에 녹인 후 IBX (0.36g, 0.603 mmol)을 넣고 30분 간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(a(1)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과후， 감압농축 한다. Silica filter후 EA와 HX으 로 재결정하여 Compound 4 (35.4 mg, 23 %)를 얻는다.
Ex. 43
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, J= 7.9 Hz, IH), 8.08 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.77- 7.72 (m, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 5.91 (dd, J = 2.7Hz, 5.3 Hz, IH), 4.1 1-4.06 (m, IH), 3.87-3.79 (m, IH), 2.52-2.49 (m, IH), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 3H) 실시예 44， 45 [화합물 44， 45의 합성]
110
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000113_0001
1) l->2
Compound 1 (0.2 g, 0.73 mmol)를 DMF (7.5 ml)에 녹인 후， 2C03 (0.3 g, 2.18 mmol), KI (12 mg, 0.073 mmol) 을 넣어 20분 간 교반한다. l-Bromo-2- methylpropane (0.12 ml, 0.87 mmol)을 넣고 60oC 에서 3시간 교반 한다 반응물 을 Ice에 쏟고， ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 여러 번 씻어준다. 유기층올 MgS04로 건조, 여과후， 감압농축 한다. column chromatography (EA: HX= 1 : 3) 로 분리 후 Compound 2a (0.15 g, 62 %)와 Compound 2b + Compound 2c (0.07 g, 29 %)를 얻는다.
2) 2->3
Compound 2a (0.14 g, 0.422 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 8 ml)에 녹인 후 Pd/C (90 mg, 0.042 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter로 여과 한후， 감압농축하여 crude Compound 3a를 얻는다. Compound 2b + Compound 2c (70 mg, 0.21 mmol)를 MeOH/MC (1/1 , 4 ml)에 녹인 후 Pd/C (45 mg, 0.021 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고， Celite filter로 여과 한후， 감압농축하여 crude Compound 3b + Compound 3c를 얻는
111
대체용지 (규칙 제 26조) 다.
3) 3->4
Crude Compound 3a를 DMF (4 ml)에 녹인 후 IBX (0.28 g, 0.465 mmol) 을 넣고 17.5 시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. Silica filter후, Hexane으로 정제하여 Cbmpound 4a (51.1 mg, 47 %)를 얻는다.
Ex. 44
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
Compound 3b + Compound 3c (70 mg, 0.211 mmol)를 DMF (4 ml)에 녹인 후 IBX (0.14 g, 0.232 mmol)을 넣고 16 시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(a(1)으 로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. column chromatography (EA: HX= 1 : 3) 로 분리 후 건조하여 Compound 4b (36 mg, 67 %)를 얻는다.
Ex.45
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J - 7.3 Hz, 2H), 2.74-2.39 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H) 실시예 46 [화합물 46의 합성]
112
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000115_0001
1) l->2
Compound 1 (2,0 g, 7.26 mmol)와 TsOH (0.125g, 0.72mmol)을 3,4-dihydro-2H- pyran (36 ml)어 J 녹인; 후， 3시간 교반한다. 반응 종결을 확인 한 후 NaCl(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과후， 감압농축 한다. Crude compound 2를 얻었다.
2) 2->3
Crude compound 2 (2.0g, 5.56 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 54 ml)에 녹인 후 Pd/C (1.1 g, 0.56 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고， Celite filter로 여과후, 감압 Crude compound 3를 얻었다.
3) 3->4
Crude compound 3 (1.05g, 3.9 mmol)를 DMF (80 ml)에 녹인 후 IBX (1.3 g, 4.68 mmol)을 넣고 2시간교반 한다. 반응물을 NaHC03(aq)으로 quenching한후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후， 건조하여 compound 4 (0.19 g, 18%)를 얻었다.
Ex. 46
113
대체용지 (규칙제 26조) Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.14 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.52 (t, J - 7.5 Hz, IH), 6.24-6.19 (m, IH), 4.08-4.04 (m, IH), 3.86- 3.79 (m, IH), 2.53-2.48 (m, IH), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H) 실시예 47 [화합물 47의 합성]
Figure imgf000116_0001
1) 1->2
Compound 1 (2.0 g, Ί2β mmol)를 OH (4.06 g, 7.26 mmol) 과 H20 (7.26 ml) 에 녹인 후, 10분간교반한다. Hydroxylamine-0-sulfonic acid(4.1 g, 3.6 mmol)를 천천히 넣어주고 60°C로 가열한다. 12시간 교반 한다. 반웅물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과후， 감압농축 한다. Column chromatography(EA:Hexane = 1:3) 하여 화합물을 분리한다. 분리된 화합물을 감압 농축하여 compound 2 (0.3 g, 14%)를 얻었다.
Compound 2
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.45-8.38 (m, 2Η), 7.70-7.54 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.99 (s, IH), 6.25 (s, 2H), 5.29 (s, 2H)
2) 2->3
Compound 2 (0.08 g, 0.27 mmol)를 MeOH/MC (1/1， 2.7 ml)에 녹인후 Pd/C
(0.058 g, 0.027 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고， Celite 필터 후 감압농축 하여 Crude Compound 3 (().05 g, 91%) 를 얻었다.
114
대체용지 (규칙제 26조) Compound 3
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.40-8.30 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (s, 2H)
3) 3->4
Compound 3 (0.05 g, 0.25 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인 후 IBX (0.18 g, 0.29 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다.유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조한 후 compound 4 (0.049 g, 92%)를 얻었다.
Ex.47
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H) 실시예 48 및 49 화합물 48 및 49의 합성 1
Figure imgf000117_0001
1) 1->2
Compound 1 (0.2 g, 0.73 mmol)를 DMF (1.8 ml)에 녹인 후， K2C03 (0.1 g, 0.73 mmol)을 넣어 10분간교반한다. tert-butyl bromoacetate(0.12 ml, 0.80 mmol)을
115
대체용지 (규칙 제 26조) 넣고 상온에서 12시간 교반 한다. 반웅물을 H20으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H20으로 3번 씻어 §다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. Column chromatography(EA:Hexane = 1 :4) 하여 화합물을 분리한다. 분리된 화합블을 각각 감압농축하여 얻었다 . Compound 1 (38.9 mg), compound 2a (62 mg, 27%) Compound 2b (141mg, 62%)
Compound 2a
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.49 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.67- 7.37 (m, 7H), 7.04(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.29(s, 2H), 1.49(s, 9H)
Compound 2b
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J- 8.1 Hz, 1H), 7.78- 7.36 (m, 7H), 6.75(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.30(s, 2H), 1.44(s, 9H)
2) 2->3
Compound 2a, Compound 2b (1.0 eq)를 MeOH/MC (1/1 , (UM)에 녹인 후 5% Pd/C (10 mol%)을 넣고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고, 여과 후， 감압 농축 하여 Crude compound 3a와 Crude compound 3b를 얻었다.
3) 3->4
Crude Compound 3a, Crude Compound 3b (1.0 eq)를 DMF (0.1 M)에 녹인 후 IBX (1.2 eq)을 넣고 3시간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(ac])으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과후， 감압농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조하여 compound 4a와 compound 4b를 얻었다.
Ex.48
2step yield: 77 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J =
116
대체용지 (규칙제 26조) 7.5 Hz, IH), 7.74 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.56 (t, J= 7.5 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 1.51 (s, 9H) Ex.49
2step yield: 17 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.165 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.76 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.54 (t, J= 7.5 Hz, IH), 5.37 (s, 2H), 1.50 (s, 9H) 제조예 2 [triazole중간체의 합성 2】
Figure imgf000119_0001
1) l->2
4-amino-l-naphthol (5. Og, 26.43mmol)을 DMF (132 ml)에 녹인 후， K2CO3 (1 1.0 g, 79.29 mmol)를 넣고, Benzylbromide (7.5 ml, 63.44 ml)을 천천히 넣어준다. 반응종결 후 NH4C1 (aq) (200 ml)로 quenching한후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여. 석출된 고체를 여과한후, 건조하여 compound 2 (5.3g, 72%)를 얻었다.
Compound 2
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.79 (d, J= 8.5 Hz, IH), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, IH), 8.38 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.77-7.39 (m, 6H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, IH), 5.36 (s, 2H)
2) 2->3
Compound 2 (5.0 g, 17.9 mmol)를 THF (179 ml)에 녹인 후 Pt02 (0.5 g, 1.79 mmol)을 넣는다. 반응 종료 확인하고, Pt02 필터 후 감압 농축 하여 Compound 3를 얻었다.
Compound 3
117
대체용지 (규칙 제 26조) Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 4H): 7.48-7.31 (m, 3H), 6.76-6.68 (m, 2H), 5.18 (s, 2H) 실시예 50 [화합물 50의 합성]
Figure imgf000120_0001
1) l->2
한쪽 Round bottem flask에 4-Fluoroaniline (0.30 ml, 3.10mmol) 과 35% Conc.HCl (1.24 ml, 9.30mmol) 을 H2O(10 ml, 0.3M)에 회석시켜 넣어준다. 그 후 NaN02 (0.21 g, 3.10mmol) 을 H20(1.5 ml, 2M)에 회석시켜 20분 동안 넣어준다. 다른 한쪽 round bottem flask에 Compound 1 (0.77 g, 3.10 mmol)를 EtOH (15 ml) 에 녹인 후 준비되어 있는 용액에 30분간 천천히 넣어준다. 반응 종결을 확인 한 후 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후, 건조한 후 compound 2 (0.56 g, 49%)를 얻었다.
Compound 2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.90-8.87 (m, 2H),
118
대체용지 (규칙제 26조) 7.62-7.55 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.24 (s, 2H)
2) 2->3
compound 2 (0.5g, 1.34mmol)를 CH3CN (34ml) 에 녹인 후 copper acetate (1.41g, 9.69mmol)을 넣어준다. 60°C로 가열한다. 반옹 종결을 확인 한 후 NaCl로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으 S 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조한 후 compound 3 (0.45 g, 90%)를 얻었다.
Compound 3
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J- 7.7 Hz, 1H), 8.32- 8.27 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.33 (s, 2H)
3) 3->4->5
Compound 3 (0.44 g, 1.19 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 12 ml)에 녹인 후 20% PdOH2 (0.09g, 0.119mmol)을 넣고수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압농축 하여 compound 4 (0.26 g, 78%)를 얻었다. Compound 4 (0.02 g, 0.93 mmol)를 iF (19 ml)에 녹인 후 IBX (0.66 g, 1.17 mmol)을 넣고 3시간교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후, 건조한후 compound 5 (0.23 g, 86%)를 얻었다.
Ex.50
2step yield: 59 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.29-8.22 (m, 3H), 8.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H)
119
대체용지 (규칙 제 26조) 실시예 51 [화합 51의 합성】
Figure imgf000122_0001
1) 1->2
한쪽 Round bottem flask에 4-Fluoroaniline (0.29 ml, 3.01 mmol) 과 35% Conc.HCl (0.78 ml, 9.03 mmol) 을 H20(11 ml, 0.3M)에 회석시켜 넣어준다. 그 후 NaN02 (0.20 g, 3.01 mmol) 을 ¾0(1.5 ml, 2M)에 희석시켜 20분 동안 넣어준다. 다른 한쪽 round bottem flask에 Compound 1 (0.75 g, 3.01 mmol)를 EtOH (15 ml) 에 녹인 후 준비되어 있는 용액에 30분간 천천히 넣어준다. 반응 종결을 확인 한 후 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후， 건조한 후 compound 2 (0.97 g, 87%)를 얻었다.
Compound 2
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35-8.32 (m, 1Η), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.58-8.35 (m, 11H), 5.26 (s, 2H)
2) 2->3
compound 2 (0.97g, 2.61mmol)를 CH3CN (66ml) 에 녹인 후 copper acetate (2.74g,
120
대체용지 (규칙제 26조) 13.72mmol)을 넣어준다. 60°C로 가열한다. 반웅 종결을 확인 한 후 NaCl로 quenching한후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후， 건조한 후 compound 3 (0.90 g, 93%)를 얻었다.
Compound 3
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73- 7.62 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 9H), 7.11 (s, 1H), 5.33 (s, 2H)
3) 3->4->5
Compound 3 (0.90 g, 2.43 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 24 ml)에 녹인 후 20% PdOH2 (0.17g, 0.24mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고， Celite 필터 후 감압농축 하여 compound 4 (0.27 g, 43%)를 얻었다. Compound 4 (0.25 g, 0.96 mmol)를 DMF (18 ml)에 녹인 후 IBX (0.68 g, 1.15 mmol)을 넣고 3시간교반 한다. 반웅물을 NaHC03(ac))으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후， 건조한후 compound 5 (0.15 g, 72%)를 얻었다.
Ex.51
2step yield: 30 %, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.97 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.40- 7.24 (m, 2H) 시예 52, 53, 53-1, 54, 54-1 및 55 [화합물 52， 53， 53-1， 54， 54-1， 55의 합성 1
121
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
5b . ASc EX.54-1 EX.53-1
1) l->2
Compound 1 (0.2 g, 0.726 mmol)를 DMF (3.6 ml)에 녹인 후， Cs2C03 (0.94 g, 2.9 mmol) 을 넣어 20 분 간 교반 한다. l-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(p- toluenesulfonyloxy)piperidine (0.26 ml, 0.726 mmol)을 넣고 80 0C에서 15.5 시간 동안교반 한다. 생성된 고체를 여과한후 EA로 여러 번 씻어준다. 반응물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 2a (Yellow solid, 0.2 g, 60 %) 와 compound 2b, compound 2c (Orange solid, 70.6 mg, 21 %)를 얻었다.
2) 2->3
Compound 2a (0.14 g, 0.422 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 0.1 M)에 녹인 후 5 %
122
대체용지 (규칙제 26조) Pd/C (92 mg, 0.043 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반웅 종료 확인하고, 여과후, 감압농축 하여 Crude Compound 3a를 얻는다.
Compound 2b 와 Compound 2c (51.7 mg, 0.011 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 0.05 M) 에 녹인 후 5 % Pd/C (24 mg, 0.011 mmol)을 넣고수소를 가한다. 반웅 종료 확 인하고, 여과후， 감압농축 하여 Crude Compound 3b와 3c를 얻는다.
3) 3->4
Crude Compound 3a를 DMF (4.4 ml)에 녹인 후 IBX (0.3 g, 0.475 mmol)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기 층을 MgS04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. EA:Hexane으 로 재결정하여 compound 4a (yellow solid, 0.12 g, 72 %)를 얻었다.
Ex.52
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H) 7.74 (t, J= 7.6 Hz, 1H) 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)
Crude Compound 3b,3c를 DMF (2.2 ml)에 녹인 후 IBX (77 mg, 0.124 mmol)을 넣고 2.5 시간 동안 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aci)으로 quenching 한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography≤. 정제 후, 건조하여 compound 4b (Orange solid, 26.8 mg, 62 %), compound 4c (Yellow solid, 7.1 mg, 16 %) 를 얻었다.
Ex.54
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.6 Hz, 1H) 7.53 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
Ex.53
123
대체용지 (규칙 제 26조) Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)
4) 4->5
Compound 4a 를 DCM (2.2 ml)에 녹인 후 TFA (0.44 ml, 0.3 M)을 넣고 2 사간 동안 교반 한다. 반웅물에 Ether, EA를 넣어 여러 번 감압 농축 한다. MC: Hexane 으로 재결정하여 compound 5 (yellow solid, 30 mg, 81 %)를 얻었다. Ex.55
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H) 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H) 7.60 (t, J= 6.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.09 (m, IH), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.20- 3.12 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H)
Compound 4b (1.67 mmol) 를 DCM (28 ml)에 녹인 후 TFA (5.5 ml, 0.3 M)을 넣고 2 시갚 동안 교반 한다. 반웅물에 Ether, EA를 넣어 여러 번 감압 농축 한다. MC: Hexane 으로 재결정하여 compound 5b (yellow solid, 662 mg, 99 %)를 얻었다.
Ex.54-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.85 (br, IH), 8.56(br, IH), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, IH) 7.79 (t, J= 7.2 Hz, IH) 7.58 (t, J = 7.2 Hz, IH), 5.29 (m, IH), 3.47 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (m, 4H)
Compound 4c (0.371 mmol) 를 DCM (6.2 ml)에 녹인 후 TFA (1.2 ml, 0.3 M)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반웅물에 Ether, EA를 넣어 여러 번 감압 농축 한다. MC: Hexane 으로 재결정하여 compound 5c (yellow solid, 138 mg, 94 %)를 얻었다.
Ex.53-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.92 (br, IH), 8.59(br, IH), 8.13 (m, 2H), 7.85 (t, J= 7.2
124
대체용지 (규칙제 26조) Hz, 1H) 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.40 (m, 4H)
실시예 56 [화합물 56의 합성 1
Figure imgf000127_0001
EX 56
1) 1->2
Compound 1 (0.3 g, 1.09 mmol)를 DMF (5.5 ml)에 녹인 후， Cs2C03 (1.42 g, 4.36 mmol)을 넣어 20분 간 교반 한다. 3-Oxetaiiyl p-toluenesulfonate (0.25 ml,
1.09 mmol)를 넣고 80 0C에서 16 시간동안 교반 한다. 생성된 고체를 여과한 후 EA로 여러 번 씻어준다. 반웅물을 ¾0으로 quenching한 후 EA로 추출한 다. 유기층을 0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조， 여과후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정게 早， 건조하여 Crude compound 2 (compound 2: Oxetanyl p-toluenesylfonate= 1:1, Yellow oil, 0.26 g)을 얻었다.
2) 2->3
Crude Compound 2 (0.25 g)를 MeOH/MC (1/1, 15 ml)에 녹인 후 5 % Pd/C
(0.16 g)을 넣고 수소를 가한다. 반옹 종료 확인하고， 여과후， 감압농축 하여 Crude Compound 3을 얻는다.
3) 3->4
Crude Compound 3을 DMF (7.5 ml)에 녹인 후 IBX (0.51 g)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반웅물을 NaHC03(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유 기 층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하
125
대체용지 (규칙 제 26조) 여 compound 4 (yellow solid, 46.5 mg, 17% [from Compound 1] )를 얻었다.
Ex.56
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J= 7.9 Hz, IH), 8.06 (d, J= 7.7 Hz, IH) 7.77 (t, J= 7.6 Hz, IH) 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 7.9 Hz, IH), 5.98-5.89 (m, IH), 5.29 (t, J=6.9 Hz, 6.4 Hz, 2H), 5.17 (t, J=7.5 Hz, 7.3 Hz, 2H) 실시예 57， 58， 및 5
Figure imgf000128_0001
Tetra ydropyran-4-ol (3 ml, 31.55 mmol)을 0°C에서 pyridine (32 ml) 에 녹인 후 p-toluenesulfonyl chloride를 천천히 넣어준다. 상온으로 온도를 을려 준후 18시간교반한다. 반웅 종결을 확인 한후 1M HC1 로 quenching한후 EA로 추출한다. 추출한 EA를 NaHC03으로 한번 씻어 준 후 유기층을 MgS04로 건조， 여과 후， 감압 농축 하여 compound 1 (7.27 g, 90%)을 얻었다. Compound 1
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.35 (d, J= 8.2 Hz, IH), 4.72- 4.64 (m, IH), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.64 (m, 4H)
Figure imgf000128_0002
126
대체용지 (규칙제 26조) 1) 2->3
Compound 2 (4.5 g, 16.34 mmol)를 DMF (82 ml) 에 녹 ¾ 후, 10분간 교반한다. Cs2C03(21.3 g, 65.38 mmol)를 넣어 준 후 tetrahydro-2H-pyran-4-yl 4- methylbenzene-sulfonate (4.20 g, 16.34 mmol)을 넣어 준 뒤 80°C로 가열한다. 12시간 교반 한다. 반웅 종료 확인하고, 반응물을 NaHC03으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 0으로 3번 씻어준다. 유기층을 1^^04로 건조， 여과 후, 감압 농축 하여 crude compound 3a, 3b, 3c (4.84 g, 82%)을 얻었다..
2) 3->4
Crude compound 3a, 3b, 3c (4.84 g, 13.34 mmol)를 MeOH/ C (1/1, 134 ml)에 녹인 후 Pd/C (2.85 g, 1.33 mmol)을 넣고수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압농축 하여 crude compound 4a, 4b, 4c (3.02 g, 83%)를 얻었다.
3) 4->5
Crude compound 4a, 4b, 4c (3.02 g, 11.2 mmol)를 DMF (222 ml)에 녹인 후 IBX (8.31 g, 13.3 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응 종료 확인하고, 반응물을 NaHCO3(a(0으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgS< 로 건조， 여과 후， 감압 농축 한다. MC와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한후, 건조한후 compound 5a (2.05 g, 91%) 와 compound 5b, compound 5c를 얻었다.
Ex.57
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.66- 3.57 (m, 2H), 2.44-2.25 (m, 4H)
127
대체용지 (규칙 제 26조) Ex.58
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.14 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, IH), 5.25-5.17 (m, IH), 4.20-4.1 1 (m, 2H), 3.68- 3.5760m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H)
Ex.59
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.74 (t, J - 7.5 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, IH), 4.85-4.83 (m, IH), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.68- 3.57 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H) 62의 합성】
Figure imgf000130_0001
EX.60 EX.61 EX.62
1) l->2
Compound 1 (0.05 g, 0.235 mmol)를 AcOH (0.1M, 2.4 ml)에 녹인 후, Zn dust (0.154 g, 2.35 mmol)을 넣어 20분간교반 한다. Ac20 (0.044 ml, 0.470 mmol)을 넣고 3시간 동안 환류 교반 한다. 반웅물을 여과 하고, EA로 씻어준 후, NaHC03 포화 수용액으로 3번 씻어준다. EA층을 NaS04로 건조, 여과 후， 감압농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하여 compo皿 d 2 화합물을 얻었다, Ex.60
yield: 74 %, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38-8.35 (m, IH), 7.98-7.95 (m, IH), 7.73-
7.66 (m, 2H), 4.67 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
Ex.61
yield: 52 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.79 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.76 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, IH), 4.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s,
128
대체용지 (규칙 제 26조) 3H)
Ex.62
yield: 18 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.51 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.68-7.63 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
Figure imgf000131_0001
EX.63 EX.6 ΕΧ.$5
1) 1->2
Compound 1 (0.05 g, 0.235 mmol)를 CHC13 (0.1M, 2.4 ml)에 녹인 후， pyridine (0.057 ml, 0.705 mmol), dimethylcarbamyl chloride (0.065 ml, 0.705 mmol), Zn dust (0.154 g, 2.35 mmol) 을 순서대로 넣어준다. 3시간 동압 환류 교반 한다. 반웅물을 여과 하고， EA로씻어준 후, H20로 3번 씻어준다. EA층올 NaS04로 건조, 여과 후， 감압 농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하여 compound 2 화합물을 얻었다.
Ex.63
yield: 13 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.40-8.36 (m, IH), 8.07-8.03 (m, IH), 7.70- 7.67 (m, 2H), 4.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)
Ex.64
yield: 53 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.76 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.72 (t, J= 6.9 Hz, IH), 7.62 (t, J= 6.9 Hz, IH), 4.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)
Ex.65
yield: 23 %, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.48 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.92 (d, J= 7.2 Hz,
129
대체용지 (규칙 제 26조) IH), 7.64-7.61 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08 (s; 3H) 실시예 66, 67, 및 68 [화합물 66, 67， 및 68의 합성 I
Figure imgf000132_0001
l-BOC-3-hydroxyazetidine (5.0 g, 28.86 mmol)을 0°C에서 pyridine (28 ml) 에 녹인 후 p-toluenesulfonyl chloride를 천천히 넣어준다. 상온으로 온도를 을려 준 후 8시간 교반한다. 반웅 종결을 확인 한 후 1M HC1 로 quenching 한후 EA로 추출한다. 추출한 EA를 NaCl(aq)으로 한번 씻어 준 후 유기층을 MgS04로 건조， 여과후, 감압농축 하여 compound 1 (9.44 g , 99%)을 얻었다. Compound 1
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79-7.70 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.00-4.98 (m, 1H): 4.12-4.07 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000133_0001
5% Pd/C 20% Pd(OH 2
MC-MeOH MC-MeOH
Figure imgf000133_0002
4b 4c
IBX IBX DMF DMF
Figure imgf000133_0003
5b 5c
EX.66 EX.67 EX.68
1) 2->3
Compound 2 (2.5 g, 9.08 mmol)를 DMF (45 ml) 에 녹인 후, 10분간 교반한다. C¾C03(11.83 g, 36,32 mmol)를 넣어 준 후 l-Boc-3-(tosyloxy)azetidine (2.97 g, 9.08 mmol)을 넣어 준 뒤 80°C로 가열한다. 12시간 교반 한다. 반웅 종료 확인하고， 반응물을 NaCl(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다, 유기층을 ¾0으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgS04로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 compound 3a (1.32g， 34%)， crude compound 3b,3c (0.99 g, 26%)을 얻었다,
2) 3->4
compound 3a (1.3 g, 3.02 mmol)를 MeOH/MC (1八, 30 ml)에 녹인 후 Pd/C
131
대체용지 (규칙 제 26조) (H6
<s) 817-1 '(Ht7 £S" -09 '(HI '^) S S-Z^S '(HI = /， '0쒜 '(HI S'L =f Ί) LLL '(HI 'ZH ζ'ί =Γ 'Ρ) 5Γ8 '(HI 'ΖΗ S.L =Γ 'Ρ) £Ζ 9 (HDQD 'ZHW 00£) ¾WN Η,
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iramp 그^ ^욱 ¾ 륭륜응 '7Γ-1≤ί¾¼ ^욷 응^ --tnii ·ί¾ΉΓ ϊ∑[γί ΊΞ χ 륭 (lourai LYZ '§ 9'l) ΧΗΙ - [o½ Itodui 9t7> dWa를 ( mm 90 'S 0Z/0) 3^qfr punoduioo 3p o
(H6
's) 61Π m '«081 -6S '(HI ' ) SWS '(HI ' i'L =Γ 'ϊ) I 'L '(HI L =f Ί) 9LL '(HI 'ZH L'L 'P) £0"8 '(HI 'ZH L'L =Γ 'Ρ) 12'89 (HDQD 'ZHW 00£) H,
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Figure imgf000134_0002
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0£0ε00/9ΐ0ΖΗΜ/Χ3<Ι 9.S6ST/910Z OAV Ex.68
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.04 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.76 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.57 (t, J= 7.5 Hz, IH), 5.55-5.51 (m, IH), 4.56-4.48 (m, 4H) 1.48 (s, 9H) 실험예 1: N001 활성 측정
효소 반응액은 25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C 그리고 5 ng 의 NQOl protein 이 포함된다. 효소 반웅은 NAPH 첨가로 개시되며, 37도에서 시행한다. 이때 반웅 속도는 Cytochrome C 가 환원되면서 흡광도가 증가됨을 550 nm 에서 10 분 동안 관찰하고, NQOl 활성은 환원되는 cytochrome C 량 [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein]으로 나타낸다.
Extinction coefficient for cytochrome C： 21.1mmol/L/cm = 21.1umol / ml / cm
NQOl 활성 (5 uM, [nmol cytochrome C reduced I min I ug protein])
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000135_0001
133
대체용지 (규칙제 26조) 실시예 8 240.3 실시예 31 186.8 실시예 53-1 111.8 실시예 9 275.8 실시예 32 209.8 실시예 54 191.4 실시예 10 222.7 실시예 33 233.8 실시예 54-1 271.6 실시예 11 273.1 실시예 34 156.5 실시예 55 183 실시예 12 173.0 실시예 35 171.7 실시예 56 227.1 실시예 13 49.1 실시예 36 143.5 실시예 57 235.1 실시예 14 19.4 실시예 37 214.7 실시예 58 205.2 실시예. 15 132.6 실시예 38 106.5 실시예 59 206.8 실시예 16 40.0 실시예 39 240.2 실시예 60 31.8 실시예 17 173.8 실시예 40 202.8 실시예 61 53.3 실시예 18 235.4 실시예 41 237.2 실시예 62 55.4 실시예; 19 217.2 실시예 42 218.9 실시예 63 7.8 실시예 20 12.8 실시예 43 219.7 실시예 64 14.0 실시예 21 222.9 실시예 44 234.1 실시예 65 10.4 실시예 22 236.4 실시예 45 121.3 실시예 66 182.2 실시예 23 145.1 실시예 46 233.2 실시예 67 169.3 실시예 68 158 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NQ01 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. 실험예 2: 세포내의 Lactate 변화량 측정
Cell 에 400 ul 6% PCA처리하여 회수 및 추출한다. 원심분리 (13,000 rpm, 10 min)한다. 침전물은 speed-vac 으로 건조하여 건조하여 세포의 건조 무게를 측정한다. 상등액은 400 ul 1 M KOH를 이용하여 중화하고, 0.33 M
134
대체용지 (규칙 제 26조) KH2P04/K2HP04, pH 7.5 을 이용하여 최종량을 1 ml 로 맞춘다. 원심분리 (13,000 rpm, 10 min)하여, 상등액으로 lactate 의 양 (Megazyme, K- LATE) 측정한다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
【표 2】
Figure imgf000137_0001
135
대체용지 (규칙 제 26조) 실시엔 17 (화합물 17) 5.3
실시예, 18 (화합물 18) 5.4
실시예 19 (화합물 19) 5.1
실시예 20 (화합물 20) 8.8
실시예 21 (화합물 21) 5.5
실시예 22 (화합불 22) 5.8
실시예 23 (화합물 23) ' 1
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포내의 Lactate 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. Cytosol 내의 NAD/NADH 비율은 pyruvate/lactate의 비율와 유사하게 변화하기 때문에 pyruvate/lactate 비율로 cytosol 내의 NAD/NADH 비율 측정할 수 있다. 따라서 lactate의 량이 감소하면 세포내의 NAD/NADH 비가 증가하게 된다. 실험예 3: 실시예 12에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (o6/ob)에서의 체중 감량 효과
Charles River Laboratories, Japan (CRJ사)의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep oblob 마우스 10 주령을 준비하여 온도 20~24 °C , 상대 습도 35~65 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간， 배기 10-15 회 /hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자 (200Wx260Lxl30H (mm), Three- shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 LQW fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet, 미국)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과.살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
136
대체용지 (규칙 제 26조) 본 발명에서 합성한 실시예 12에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep oblob 마우스 3 마리에 100 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep oblob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS (소듐 라우릴 설페이트: Soudium Lauryl Sulfate)을 10 n g/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 1에 나타내었다.
시험동물의 체중은 군 분리시 (시험물질 투여직전) . 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험. 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료알까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다.
하기 도 1의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 12에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep oblob 마우스의 2주 후 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량이가 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 4: 실시예 24에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/oW에서의 체중 감량 효과
CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep oblob 마우스 5 주령을 준비하여 온도 20-24 °C , 상대 습도 35~65 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10- 15 회/ hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자 (200Wx260Lxl30H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES
137
대체용지 (규칙 제 26조) RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet, 미국)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과ᅳ살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 24에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep oblob 마우스 3 마리에 100 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대;조군으로는 C57BL/6J Lep oblob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS (^듐 라우릴 설페이트: Soudium Lauryl Sulfate)을 1 Q0 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시:간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 2에 나타내었다ᅳ
시험동물의 체중은 군 분리시 (시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 축정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔 ^을측정하였다.
하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 24에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep oblob 마우스의 2주 후 체중 증가율, 체증 변화 및 섭취량이 대조군과 비교하여 전구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 5: 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물에 대한 당뇨 쥐0 /^ )에서의 체중 감량 효과
CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 유전적 당뇨의 특성을 갖고 있는 CS BLKS/J-Lepr^^ 마우스 5 주령을 준비하여 온도 22~24
138
대체용지 (규칙 제 26조) 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150 3.00 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/ hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자 (200Wx260Lxl30H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과 ·살균된 장제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다..
본 발명에서 합성한 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 CSTBLKS/J-Lepr^^ 마우스 각각 3 마리씩 80 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하옇다. 대조군으로는 있는 C57BLKS/J- Leprdb 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 80 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화， 및 섭취량을 측정하여 하기 도 3에 나타내었다.
시험동물의 체중은 군 분리시 (시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다.
하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 투여한 CS BLKS/J-Lep ^ 마우스의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량과 혈당량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
139
대체용지 (규칙 제 26조) 실험예 6: 실시예: 24, 30 및 31에 따른 화합물에 대한 당뇨 쥐 에서의 Fasting조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소 (ΉΜ Ac) 측정 결과
CHARLES' RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 유전적 당뇨의 특성을 갖고 있는 CS BLKS/J-Lepr^ 마우스 5 주령을 준비하여 온도 22~24 도， 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간， 배기 10-15 회/ hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자 (200Wx260Lxl30H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과 ·솰균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명쎄서 합성한 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 C57BLKS/J-Lepr^ 마우스 각각 3 마리씩 80 mg/kg의 투여 용량으로 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BLKS/J Leprdb/db 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 80 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 6 시간 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소 (HblAc)를 주 1 회 측정하여 하기 도 4 및 5(도면도 각각 C57BLKS/J Lep b 로 변경)에 각각 나타내었다.
하기 도 4 및 5(도면도 각각 C57BLKS/J Leprdb/db 로 변경)에서 보는 바와 같이 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 투여한 CS BLKS/J-Lepr^1* 마우스의 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소 (HblAc)가 대조군과 비교하여 유의상 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
【산업상 이용가능성】
이상에서 설명한 바와 같이， 본 발명에 따른 신규한 1,2-나프토퀴논
140
대체용지 (규칙제 26조) 유도체는， 생체 내 NQ01 활성을 통해 NAD(P)+/NAD(P)H 비율을 높임으로써 세포 내 에너지 환경변화에 대한 에너지 소비기전인 AMPK 활성화, 미토콘드리아의 에너지 대사를 활성화시키는 PGCla 발현 등 장기간 칼로리 제한 (calorie restriction)과 운동 시에 나타나는 유전적 변화를 유도하여 미토콘드리아 활성화로 인한 미투콘드리아 생합성, 지구력 운동성 근섬유로의 변화와 같은 시스템의 개선으로 신체의 활동성 (physical activity)를 높이는 운동모방 치료효과를 가져오므로, 이를 유효성분으로 사용하는 약제는 대사상 질환을 치료또는 예방하는데 유용하게 사용할 수 있다.
141
대체용지 (규칙제 26조)

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머 (tautomer), 거울상 이성질체 또는 약 학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000144_0001
i) X2 ¾ X3가: 각각 독립적으로, -NW^W' , -Ν νΊ(ΰΟ(0)\ν'2), -
Figure imgf000144_0002
또는 -NW SO C W' )이거나, 또는 X2 및 ¾가 상호 결 합에 의해 치환 또는 비치환의 C3-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이루는 경 우에，
Xi 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치 환의 C4-C10 헤테로아릴, -ΝΧΊΧ'2, -NX'j(CO(0)X'2), -ΝΧΊ^^ΝΧΊΧΊ), - CO(0)X'l5 -C(0)NX'iX'2, -CN, -SO(0)X',, -SO(0)NXV '2, -NX'i(SO(0)X'2), 또는 -CSNX'iX'z이며，
여기서 w 및 W'2각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환와 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C8 헤테
142
대체용지 (규칙 제 26조) 로아릴， 치환 또는 비치환의 -(CW"iW"2)m'-C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비 치환의 NW'VW"2이고， 여기서 W"i 및 W"2는 각각 독립적으로 수소 또는 C 1-C3 알킬이거나， 또는 및 W"2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환 의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
ii) X3 및 X4가 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C3-C10 헤테로 아릴의 환형 구조 또는 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬를 이루 는 경우에,
Xi 및 X2는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬， 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치 환의 C4-C10 헤테로아릴， -Ν02,
Figure imgf000145_0001
-CO(0)X'j, -C(0)NX'jX'2, -CN, -SO(0)X',, -80(0)ΝΧΊΧ'2, -NX'1(SO(0)X'2), 또는 -CSNXV^이거나， 또는 X! 및 X2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아 릴의 환형 구조를 이를 수 있으며,
여기서 ΧΊ및 χ'2각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아 릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C4-C8 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CX'^X'^m'-C^ClO 아릴， 또는 치환 또는 비치 환의 ΝΧ'ΊΧ'^이고， 여기서 Χ'Ί 및 Χ"2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나， 또는 Χ"ι 및 Χ"2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4- C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
상기에서 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， -N02, C1-C20 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로
143
대체용지 (규칙 제 26조) 알킬， C2-C8 헤쩨로시출로알킬， 알콕시카르보닐로 치환된 C2-C8 헤테로시클 로알킬， C4-C10 아릴, 할로겐으로 치환된 C4-C10 아릴， C4-C10 아릴옥시 C4- C10 헤테로아릴，
Figure imgf000146_0001
아릴, - (CQ!Q2)m"-C4-C10 아릴옥시，
Figure imgf000146_0002
헤테로시클로알킬,
Figure imgf000146_0003
-(CQ1Q2)m-OQ3, -CO(Q)Q3, -CONQ3Q4, - NQ3Q4, -NQ3(C(0)Q4), -SO(0)Q3, -SO(0)NQ3Q4, -NQ3(SO(0)Q4), -CSNQ3Q4, - NQ5(CO(0)Q6), -NQ5(C(0)NQ5Q6), -C(0)NQ5Q6, -CN, 화학식 (1)의 화합물이 " A" 일 때 -CH2A， 또는 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이거나, 또는 둘 이상 의 치환기가 상호 결합에 의해 C4-C10 아릴의 환형 구조， 또는 C2-C10 헤테 로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며;
여기서 및 Q2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'3Q'4)m",-C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CQ'3Q'4)m ,"-C4-C10 아릴옥시， -CO(0)Q'3, 치환 또는 비치환의 NQ'3Q'4이거나,또는 Q3 및 Q4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4- C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고， 여기서 Q'3 및 Q'4는 각각 독립적으로 수소， C1-C6 알킬， 또는 Q'3 및 Q'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며, 여기서 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
144
대체용지 (규칙제 26조) Q5및 Q6는각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환또는 비치환꾀 C3 C8 시클로알킬， 치환또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치 환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴， 치환 또는 비치환의 -(CQ'5Q'6)m"'-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 N Q'5Q'6이고, 여기서 Q'5 및 Q'6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이 거나, 또는 Q'5및 Q'6는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 의 환형 구조를 이를 수 있고, 여기서 치환기는 히드록시， 할로겐 원소, C1-C 10 알킬， C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1ᅳ C10 알콕시카르 보닐, C3-C8 시클로알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴， 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m's m", 및 m"，는 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고; 및 헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물， 용매화물， 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체：
Figure imgf000147_0001
145
대체용지 (규칙제 26조) 상기 식에서，
Ri, R2, ¾ R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C4-C10 아릴, 또 는 -(CQ!Q^^-C^CIO 아릴이며, 여기서， 및 Q2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고， m"는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이며;
x2 및 ¾는 각각 독립적으로 Ν, Ο 또는 s이고;
및 Χ4는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
Figure imgf000148_0001
^는 단일결합 또는 이중결합이고, 는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미한다
【청구항 3】
제 1 항^ 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물쎄서，
상기 및 ¾는 각각 독립적으로， -NW'iW's,또는 -NW' 03(0)^2) 이고;
여기서 및 W'2각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 또는 치환 또는 비치환의 C4- C10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (4)로 표 시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 헉용 가능한 부분입체 이성질체:
146
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000149_0001
상기 식엥서, ¾， R5, 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소， 치 환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비차환의 C1-C2Q 알콕시， 치환 또 는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C 헤테로시클로알 킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 ^는 비치홧의 C C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의
Figure imgf000149_0002
C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ!^ -C^ClO 아릴옥시， 치환 또는 비치 환의 -(CQ!Qa -^-ClO 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ1Q2)m-C4-C10 헤테로시클로알킬ᅳ, 치환 또는 비치환의
Figure imgf000149_0003
치환 또는 비치환 의 -(CQ!Qs -OQs, -CO(0)Q3, -CONQ3Q4, -NQ3Q4, -NQ3(C(0)Q4), -SO(0)Q3, - SO(0)NQ3Q4, -NQ3(SO(0)Q4), 또는 -CSNQ3Q4, 화학식 (4)의 화합물이 "B，，일 때 -C¾B, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "B"일 때 -B이고;
Qi, Q2, Q3 및 Q4는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
여기서， 치환기는 히드록시, 할로겐 원소， C1-C10 알킬， C2-C10 알케 닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알 킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어 진 군에서 선택된 하나 이상이고;
m"는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이고;
^^는 단일결합 또는 이중결합이고, -―는 단일결합 또는 결
147
대체용지 (규칙제 26조) 합이 성되지 않을 수 있음을 와미하며, Xi 및 ¾는 제 1항에서 정의한 바 와 같고;
X3, X4 및 X5는 각각 독립적으 S N(H), 0, S 또는 C이다.
【청구항 5】
제 4 항에 있어서, 상기 화학삭 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-1) 및 화학식 (4_2)로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합 물인 것을 특징으로 하는 화합물， 그¾의 약제학적으로 허 "되는 염, 수화물， 용매화물， 프로드럭, 토토머， 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000150_0001
상기 식에서 , R4, , 및 R6는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
Xi 및 ¾는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나， 또는 X, 및 는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고，
여기서, 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐， C3-C8 시클로알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴, C4-C10 아릴옥시, 또는 C2-C10
148
대체용지 (규칙제 26조) 헤테로아릴이며;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다
【청구항 6】
제 4 항에 있어서， 상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-3) 및 화학식 (4-4)로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합 물인 것을 특징으로 하는 화합물， 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 프로드럭， 토토머， 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000151_0001
상기 식에서，
R5는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
X！ 및 ¾는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3- C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비 치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나, 또는 Xi 및 ¾는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고,
여기서, 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐， C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴, C4-C10 아릴옥시， 또는 C2-C10
149
대체용지 (규칙제 26조) 헤테로아릴이며;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다:
【청구항 7】
제 4 항에 있어서， 상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-5) 내 지 화학식 (4-7) 표시꾀는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수 화물， 용매화물, 프로^력, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
(4-7) 상기 식에서，
R5 및 ¾는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
Xl 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의
C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-
150
대체용지 (규칙제 26조) C8 시클로알킬， 치환 H는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 ^는 비 치환의 C4-C10 아릴, ^는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나, 또는 Xj 및 X2는 상호 결합에 의해 치환 ^는 비치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고,
여기서, 치환기는 히드톡시, 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴， C4-C10 아릴옥시， 또는 C2-C10 헤테로아릴이며;
헤테로 원자는 o 및 s에서 선택된 하나 이상이다.
[청구항 8】
제 4 항에 있어서， 상기 화학식 (4)의 화합물은 하 7 화학식 (4-8) 내 지 화학식 (4-10)으로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물， 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 프로드럭， 토토머， 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한부분입체 이성질체:
151
대체용지 (규칙제 26조)
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
H-10)
상기 식에서，
R4, R5 및 R6는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;
Rn 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환 의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알킬， 치환 또는 비치환의 C 4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C2-C 10 헤테로아릴, -N02, -NQ5Q6, -NQ5(CO(0)Q6), -NQ5(C(0)NQ5Q6), -CO(0)Q5, - C(0)NQ5Q6, -CN, -SO(0)Q5, -SO(0)NQ5Q6, -NQ5 (SO(0)Q6), 또는 -CSNQ5Q6이 거나， 또는 Ru 및 R12는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며，
여기서 Q5및 Q6는각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10
152
대체용지 (규칙 제 26조) 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'5Q'6)m"'-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NQ의 5Q'6이고， 여기서 Q' 5 및 Q'6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Q'3및 Q'4는 상호 결합에 의쉐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 있고, m"，는 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
여기서， 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬， C2-C10 알케 닐， C2-C10 알키닐， C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알 킬， C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴， 및 C2-C10 해테로아릴로 이루어 진 군에서 선택된 하나 이상이며;
Χι, Χ2, X6 및 X7는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이며;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (5)로 표 시되는 화합물인 것을특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 수화물, 용매화물, 프로드럭， 토토머, 거을상 이성질체 또는 약학적으로
Figure imgf000155_0001
상기 식에서, 대체용지 (규칙제 26조) 및 X2는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이를 수 이고;
및 X4는 각각 독립적으로 ΝΗ, Ο 및 S에서 선택된 하나이며;
R7, R8, R9및 RH) 각각독립적으로 수소， 또 치환 또는 비치환의 C1- C10 알킬이고;
여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C10 알킬이며;
n은 0, 1 ^는 2이다.
【청구항 10】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(A) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(B) 단계 (A)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시켜 단계 A)에서 생성된 화합물에 -N02를 도입한 후， 환원 반응을 통하여 - N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(C) 단계 (B)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계; 및
(D) 단계 (C)에서 생성된 화합물을 선택적으로 환원 반웅을 시킨 후, 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000156_0001
154
대체용지 (규칙제 26조) 상기 식어 J서,
Xi 및 X2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
R5는 수소, C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
^은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;
Ri3는 -OH, OCH3, -OC2H5> -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며；
Z는 할로겐 원소이다.
【청구항 11】
제 1 항엥 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방¾으로서， (A 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반옹시키는 단계;
(B ᅳ단계 (A! 서 생성된 화할물을 Lawesson's reagent와 반웅시키는 단계;
(C 단계 (B!)에서 생성된 화합물을 염기 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계; 및
(E 단계 에서 생성된 화합물을 환원 반웅을 시킨 후， 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000157_0001
상기 식에서,
Xi 및 X2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
155
대체용지 (규칙 제 26조) R5는 수소， C1-C1Q 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
^은 수소, 메틸， 에틸， 프로필， 또는 벤질이고;.
R13은 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
【청구항 12】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방몇으로서,
(A2) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입하는 단계;
(B2) 단계. (A2)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(C2) 단계 (B2)에서 생성된 화 "물을 환원 반웅을 '통하여 -N02를 - NH2로 환원하는 단계;
(D2) 단계 (C2)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시킨 후， 환원 반응을 시키는 단계; 및
(E2) 단계 (D2)에서 생성된 화합물을, Xfl 또는 Χ2Η(¾ 또는 ¾는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)와 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000158_0001
상기 식에서，
R5는 수소， C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
^은 수소, 메틸, 에틸, 프로필， 또는 벤질이고;
156
대체용지 (규칙 제 26조) R13은 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6¾ 또는 -NH2이며;
Z는 할로겐 원소이다.
【청구항 13】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A3) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입 후， 할로겐화 반웅을 시키는 단계;
( ) 단계 A3)에서 생성된 화합물을 환원 반웅을 통하여 -N02를 - NH2로 환원하는 단계;
(C3) 단계 (B3)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계; 및 .
(D3) 단계 (C3)에서 생성된 화합물을， 치환 또는 비치환의 페닐보론산 (phenylboric acid)(여기서, 치환기는， 할로겐 원소, 또는 C1-C5 알킬이다)， 1 ， 또는 R3Z' 과 반응시킨 후 산 조건에서 반웅시키는 단계; 및
(¾) 단계 (D3)에서 생성된 화합물을 산화시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000159_0001
상기 식에서,
Ri 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C4-C10 아릴, 또는 -
Figure imgf000159_0002
아릴이며， 여기서 Qi및 Q2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, m"는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이며;
157
대체용지 (규칙제 26조) R5는 수소， C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
Υ,^τ 수소， 메틸, 에틸， 프로필, 또는 벤질이고；,.
R13는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며;
z 및 z，는 각각 독립적으로 할로겐 원소이다.
【청구항 14】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
(A4) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입하는 단계;
(B4) 단계 (A4)에서 생성된 화합물을 수소 분위기 하에서 반웅시킨 후， 캄포 s술폰산 (camphorSulfonic acid)과 반웅시키는 단계; 및
(C4) 단계 (B4)에서 생성된 화합물을 환원반응을 시킨 후, 산화반웅을 시켜 최종 생성 "을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000160_0001
상기 식에서，
Xi 및 ¾는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
Yr 수소， 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며; 및
Ri3는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이다.
【청구항 15】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서
대체용지 (규칙제 26조) (A5) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물 * 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B5) 단계. (A5)에서 생성된 화합물과 BF3.Et20과 반응시킨 후， NH2OH와 반웅 시키는 단계; 및
(C5) 단계 (B5)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키고,산화 반웅 시키는 단계;
를 포 "하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000161_0001
상기 식에서，
R5는 수소， C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;
Yi은 수소, 메틸, 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
1 13는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6¾ 또는 -N¾이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
【청구항 16】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A6) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(B6) 단계 (A6)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시키는 단계;
(C6) 단계 (B6)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시킨
대체용지 (규칙 제 26조) 후， 환원 반응을 시키는 단계;
(D6) 단계 (C6)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입한 후 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(E6) 단계 (D6)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계; 및
(F6) 단계 (E6)에서 생성된 화할물을 산화 반웅을 시키고 환원 및 고리화 반웅을 시:킨 후 산화 반웅으로 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000162_0001
상기 식에서,
R5는 수소， C1-C10 알킬， 또는 C4-C10 아릴이며;
기은 수소， 메틸, 에틸， 프로필, 또는 벤질이고;
Ri3는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
【청구항 17】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A7) 하기 화학식 (6)의 화합물과 C6H5CH2Z2(Z2는 할로겐 원소이다)를 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B7) 단계 (A7)에서 생성된 화합물을 NH2OH와 반옹시키는 단계; 및 (C7) 단계 (B7)에서 생성된 화합물을 환원한 후 고리화 반응을 시키고,
대체용지 (규칙제 26조) 산화 받웅 시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조
Figure imgf000163_0001
상기 식에서,
Yr8r 수소， 메틸， 에틸, 프로필， 또는 벤질이고; 및
R13는 -OH, OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OC¾C6H5 또는 -NH2이다.
【청구항 18】
제 1 항에 따른 화학삭 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A8) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입한후 환원 반응을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
(B8) 단계 (A8)에서 생성된 화합물을 CAN(Cerium Ammonium Nitrate: 세륨 암모늄 나이트궤이트)과 반웅시키는 단계;
(C8) 단계 (B8)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계; 및
(D8) 단계 (C8)에서 생성된 화합물을 고리화 반웅 시킨 후 산화 반웅으로 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
161
대체용지 (규칙 제 26조)
Figure imgf000164_0001
상기 식에서,
Xi 및 X2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
R5는 수소， C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;
^은 수소, 메 ¾, 에틸， 프로필， 또는 벤질이고;
Ru는 -OH, OCH3, -OC2H5, -QC3H7, -OCH2C6H5 또는 -NH2이며; 및 Z는할로겐 원소이다.
【청구항 19】
(a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물， 토토머， 거울상 이성질체 및 /또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체， 회석제， 또는 부형계， 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물.
【청구항 20]
약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여， 대사성 질환올 치료하거나 예방하는 방법.
162
대체용지 (규칙제 26조)
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