KR102342250B1

KR102342250B1 - 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102342250B1
Application number: KR1020180088894A
Authority: KR
Inventors: 이휘성; 이미정; 김보정; 이강우; 노태철; 서강식; 김진환; 민기남
Original assignee: 주식회사 큐롬바이오사이언스
Priority date: 2015-03-27
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2021-12-23
Also published as: KR102005068B1; KR20180088627A; KR20160116296A; WO2016159576A3; WO2016159576A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다.

(1)
상기 화학식 (1)에서, X₁ 내지 X₄는 제1항에서 정의된 바와 같다.

Description

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법{1,2-Naphthoquinone-based Derivatives and Methods for Preparing them}

본 발명은 1,2 나프토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 대사성 질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.

대사성 질환(Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 동시 나타나는 증후군을 지칭하며, 심장마비, 허혈성심질환, 2형당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 암, 담석증, 관절염, 관절통, 호흡기계질환, 수면성무호흡증, 전립선비대증, 월경불순등과 같은 질병을 동반할 수 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있다. 2001년 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 기준에 따르면, ① 허리둘레가 남자 40 인치(102 cm), 여자 35 인치(88 cm) 이상인 복부 비만, ② 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상, ③ HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, ④ 혈압 130/85 mmHg 이상, ⑤ 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다. 동양인의 경우, 허리둘레가 남자 90 cm, 여자 80 cm 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있으며, 이 규정을 적용할 때 한국인은 전 인구의 25% 정도가 대사성 질환 증상을 나타낸다는 최근의 연구보고도 있다.

이러한 대사성 질환은 만성적인 장기간의 고칼로리 섭취가 주요 위험 요소인 것으로 간주되고 있다. 과잉의 에너지 섭취, 운동 부족, 수명 연장 및 노화의 진행 과정 등에서 대사 효율이 저하되고, 이것이 에너지 과잉의 문제를 심화시켜 비만, 당뇨 및 대사성 질환으로 이행되는 것으로 알려져 있다.

치료방법으로 식사요법, 운동요법, 행동조절요법, 약물치료 등이 행해지고 있으나, 원인이 정확히 밝혀지지 않았기 때문에 현재 효과는 미미하여 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추는 정도에 지나지 않는다. 치료제 개발을 위한 치료 target 역시 다양하게 제시되고 있으나 획기적인 치료 target이 보고되고 있지 않은 것도 현실이다.

한편, 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)에서 NAD⁺/NADH 및 NADP⁺/NADPH 비율이 감소되어 NADH 및 NADPH가 잉여로 남아돌 때, 이들은 지방 생합성 과정에 사용될 뿐만 아니라, 과잉의 경우 반응성 산소종(ROS)을 생성시키는 주요기질로서 사용되기도 하므로, ROS로 인한 염증질환을 비롯한 중요한 질환의 원인이 되기도 한다. 이러한 이유로, NAD⁺/NADH 및 NADP⁺/NADPH 비율이 증가한 상태를 안정적으로 유지하도록 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)의 환경을 조성할 수 있다면, NAD⁺ 및 NADP⁺에 의한 지방산화 및 다양한 에너지 소비대사가 활성화될 수 있다. 결과적으로, NAD(P)H의 농도를 지속적으로 낮게 유지하는 작용기전을 활성화시킬 수 있다면, 과잉의 에너지가 소진되도록 유도하여 비만을 포함한 다양한 질환을 치료할 수 있을 것으로 판단된다.

이와 같은 다양한 기능을 하는 것으로 알려진 신호전달자인 NAD(P)⁺의 농도 및 비율을 높이는 방법은, 첫째, NAD(P)⁺ 생합성 공정인 salvage 합성공정을 조절하는 방법, 둘째, NAD(P)H를 기질 또는 조효소로 사용하는 효소의 유전자 또는 단백질을 활성화시켜 생체 내 NAD(P)⁺ 농도를 높이는 방법, 셋째, NAD(P)⁺ 또는 그의 유사체, 유도체, 전구체와 프로드럭을 외부로부터 공급하여 NAD(P)⁺의 농도를 높이는 방법 등을 고려할 수 있다.

NAD(P)H:quinone oxidoreductase(EC1.6.99.2)는 DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, 또는 azo-dye reductase 등으로 불리고 있으며, 이러한 NQO는 두 개의 isoform, 즉, NQO1과 NQO2로 존재한다(ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO는 플라보프로테인(flavoprotein)으로서, 퀴논 또는 퀴논 유도체들의 쌍전자환원(two electron reduction) 및 무독화를 촉매하는 작용을 한다. NQO은 전자 공여체로 NADH 및 NADPH를 모두 사용한다. NQO의 활성은 반응성이 매우 큰 퀴논 대사물의 형성을 예방하고, benzo(d)pyrene, quinone을 무독화시키며, 크롬의 독성을 감소시킨다. NQO의 활성은 모든 조직에 존재하지만, 활성은 조직에 따라 다르다. 일반적으로 암세포조직, 간, 위, 신장과 같은 조직에서 NQO의 발현량이 높은 것으로 확인되었다. NQO의 유전자 발현은 xenobiotics, 항산화제, 산화제, 중금속, 자외선, 방사선 등에 의해 유도된다. NQO는 산화적 스트레스에 의해 유도되는 수많은 세포방어기작 중의 일부이다. NQO을 포함한 이러한 방어기작에 관여하는 유전자들의 연합된 발현은 산화적 스트레스, 유리기 및 종양형성(neoplasia)에 대하여 세포를 보호하는 역할을 수행한다. NQO은 매우 넓은 기질 특이성을 갖고 있는데, 퀴논 이외에 quinone-imines, nitro 및 azo 화합물이 기질로서 사용될 수 있다.

그 중, NQO1은 주로 상피세포와 내피세포에 주로 분포해 있다. 이는 공기, 식도 또는 혈관을 통해 흡수된 화합물에 대한 방어기작으로 작용할 수 있음을 뜻한다. 최근, NQO1의 유전자 발현이 대사성 질환을 가지는 사람의 지방조직에서 매우 증가하는 것으로 나타났으며 특히 지방세포의 크기가 큰 지방세포에서 NQO1의 발현량이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다. 식이를 통하여 체중감소를 유도한 경우에 체중감소와 더불어 NQO1의 발현량이 비례적으로 감소하였다. NQO1의 mRNA 양이 지방간의 정도와 관련된 지표로 알려진 GOT, GPT와 비례적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서 지방조직에서의 NQO1의 발현이 adiposity, 포도당내성, 간기능 지표와의 연관성을 고려할 때 비만 관련 대사성 질환에서 NQO1의 역할이 있을 것으로 판단된다(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):2346. 2352).

이에 대해, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.

구체적으로, 본 발명은 새로운 구조의 1,2 나프토퀴논 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.

(1)

i) X₂ 및 X₃가 각각 독립적으로, -NW'₁W'₂,-NW'₁(CO(O)W'₂), -NW'₁(C(O)NW'₁W'₂), 또는 -NW'₁(SO(O)W'₂)이거나, 또는 X₂ 및 X₃가 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C3-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이루는 경우에,

X₁ 및 X₄는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴, -NX'₁X'₂,-NX'₁(CO(O)X'₂), -NX'₁(C(O)NX'₁X'₂), -CO(O)X'₁, -C(O)NX'₁X'₂, -CN, -SO(O)X'₁, -SO(O)NX'₁X'₂, -NX'₁(SO(O)X'₂), 또는 -CSNX'₁X'₂이며,

여기서 W'₁및 W'₂각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW''₁W''₂)m'-C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 NW''₁W''₂이고, 여기서 W''₁ 및 W''₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 W''₁ 및 W''₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;

ii) X₃ 및 X₄가 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C3-C10 헤테로아릴의 환형 구조 또는 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬를 이루는 경우에,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴, -NO₂, -NX'₁X'₂,-NX'₁(CO(O)X'₂), -NX'₁(C(O)NX'₁X'₂), -CO(O)X'₁, -C(O)NX'₁X'₂, -CN, -SO(O)X'₁, -SO(O)NX'₁X'₂, -NX'₁(SO(O)X'₂), 또는 -CSNX'₁X'₂이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,

여기서 X'₁및 X'₂각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C4-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CX''₁X''₂)m'-C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 NX''₁X''₂이고, 여기서 X''₁ 및 X''₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 X''₁ 및 X''₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;

상기에서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, -NO₂,C1-C20 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐로 치환된 C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 할로겐으로 치환된 C4-C10 아릴, C4-C10 아릴옥시 C4-C10 헤테로아릴, -(CQ₁Q₂)_m''-C1-C10 알콕시카르보닐, -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 아릴, -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 아릴옥시, -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 헤테로아릴, -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 헤테로시클로알킬, -(CQ₁Q₂)_m''-NQ₃Q₄, -(CQ₁Q₂)_m''-OQ₃, -CO(O)Q₃, -CONQ₃Q₄, -NQ₃Q₄, -NQ₃(C(O)Q₄), -SO(O)Q₃, -SO(O)NQ₃Q₄, -NQ₃(SO(O)Q₄), -CSNQ₃Q₄,-NQ₅(CO(O)Q₆), -NQ₅(C(O)NQ₅Q₆), -C(O)NQ₅Q₆, -CN, 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -CH₂A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이거나, 또는 둘 이상의 치환기가 상호 결합에 의해 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며;

여기서 Q₁및 Q₂는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고,

Q₃ 및 Q₄는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'₃Q'₄)_m'''-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'₃Q'₄)_m'''-C4-C10 아릴옥시, -CO(O)Q'₃, 치환 또는 비치환의 NQ'₃Q'₄이거나,또는 Q₃ 및 Q₄는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 Q'₃ 및 Q'₄는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 Q'₃및 Q'₄는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;

Q₅및 Q₆는각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'₅Q'₆)m'''-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NQ'₅Q'₆이고, 여기서 Q'₅ 및 Q'₆는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Q'₅및 Q'₆는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;

m', m'', 및 m'''는 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고; 및

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 (1)의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 기존에 알려지지 않은 신규한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 생체 내에서 운동 모방 효과를 통해 대사질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 발휘한다.

구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 산화환원 효소로서 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1)이 생체 내 NAD+/NADH의 비율을 증가하도록 유도하여 AMP/ATP의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 세포 내의 AMP의 증가는 에너지 게이지(energy gauge) 역할을 하는 AMPK를 활성화시켜 미토콘드리아에서 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현으로 지방 대사를 촉진하여, 부족한 ATP 에너지를 보충하도록 한다. 또한 증가된 NAD⁺는 체내에서 포도당, 지방 대사 관련 효소의 보조인자(cofactor)로 사용되어 대사를 촉진시키며 NAD⁺가 분해되어 생성되는 cADPR은 endoplasmic reticulum (ER) 에서 Ca²⁺을 방출시켜 미토콘드리아 대사 작용을 상승 작용(synergistic activation)시키므로 생체 내 운동 모방 효과를 가져올 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다.

용어 "수화물", "용매화물", "프로드럭", "토토머", "거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다.

상기 "약제학적으로 허용되는 염"은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.

용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.

용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.

용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.

용어 "토토머"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토-에놀(keto-eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미한다.

용어 "거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로, 용어 "거울상 이성질체"는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, "부분입체 이성질체"는 트랜스형, 시스형과 같이 거울상 관계가 아닌 입체이성질체로 본 발명에서는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 한정한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있으며, 상세하게는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"일 수 있다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형을 포함할 수 있고, 또한 구조 이성질체를 포함하므로, 예를 들어, C3 알킬의 경우, 프로필, 이소 프로필을 의미할 수 있다.

용어 "알켄(alkene)"은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)"은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.

용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로이다.

용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 치환될 경우, 치환기는 오쏘(o), 메타(m), 파라(p) 위치에 적절하게 결합될 수 있다.

용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.

상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

용어 "할로겐"은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 상세하게는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드일 수 있다.

용어 "아릴옥시"는 방향족치환체를 이루는 어느 하나의 탄소와 산소와 결합된 그룹을 의미하며, 예를 들어, 페닐기에 산소가 결합되어 있는 경우 -O-C₆H₅, -C₆H₄-O-로 표시할 수 있다.

기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 예에서,

상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물일 수 있다.

(2)

상기 식에서, R₁, R₂, 및 R₃은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C4-C10 아릴, 또는 -(CQ₁Q₂)_m'', -C4-C10 아릴이며;

여기서 Q₁및 Q₂는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;

m''는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이며;

X₂ 및 X₃는 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고, 및

X₁ 및 X₄는 제1항에서 정의한 바와 같다.

상기 식에서

는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미하며,

는 단일 결합 또는 이중결합을 의미한다.

상세하게는,

상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물일 수 있다.

(2-1)

본 발명에 따른 또 다른 예에서,

상기 X₂ 및 X₃는 각각 독립적으로, -NW'₁W'₂,또는 -NW'₁(CO(O)W'₂)이고;

여기서 W'₁및 W'₂각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴일 수 있다.

더욱 상세하게는,

상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)로 표시될 수 있다.

(3)

본 발명에 따른 또 다른 예에서,

상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (4)으로 표시될 수 있다.

(4)

상기 식에서, R₄, R₅, 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-NQ₃Q₄, 치환 또는 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-OQ₃, -CO(O)Q₃, -CONQ₃Q₄, -NQ₃Q₄, -NQ₃(C(O)Q₄), -SO(O)Q₃, -SO(O)NQ₃Q₄, -NQ₃(SO(O)Q₄), 또는 -CSNQ₃Q₄, 화학식 (4)의 화합물이 "B"일 때 -CH₂B, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "B"일 때 -B이고;

Q₁,Q₂, Q₃ 및 Q₄는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;

여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;

m''는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이고;

는 단일결합 또는 이중결합이고,

X₁ 및 X₂는 제1항에서 정의한 바와 같고;

X₃, X₄ 및 X₅는 각각 독립적으로 N(H), O, S 또는 C이다.

상세하게는,

상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-1) 및 화학식 (4-2)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.

상기 식에서, R₄, R₅, 및 R₆는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고,

여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, C4-C10 아릴옥시, 또는 C2-C10 헤테로아릴이며;

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.

또는 상세하게는,

상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-3) 및 화학식 (4-4)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.

상기 식에서,

R₅는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.

또는 상세하게는,

상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-5) 내지 화학식 (4-7)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.

상기 식에서,

R₅ 및 R₆는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.

상세하게는,

상기 화학식 (4-1) 내지 (4-7)에서, R₄, R₅, 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, C2-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴일 수 있고,

상기 X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C5-C6 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C3-C4 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,

여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C10 알킬이며; 및

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

더욱 상세하게는,

상기 화학식 (4-1) 내지 (4-7)에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C6 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 이미다졸(imidazole), 또는 치환 또는 비치환의 싸이아졸(thiazole)의 환형 구조를 이룰 수 있고,

여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C10 알킬이며; 및

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

좀 더 상세하게는,

상기 화학식 (4-1) 또는 화학식 (4-2)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있다.

상기 화학식 (4-3) 또는 화학식 (4-4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있다.

상기 화학식 (4-5), 화학식 (4-6) 또는 화학식 (4-7)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있다.

또는 상세하게는,

상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (4-8) 내지 화학식 (4-10)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다.

상기 식에서,

R₄, R₅ 및 R₆는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO₂, -NQ₃Q₄,-NQ₅(CO(O)Q₆), -NQ₅(C(O)NQ₅Q₆), -CO(O)Q₃, -C(O)NQ₅Q₆, -CN, -SO(O)Q₃, -SO(O)NQ₃Q₄, -NQ₃(SO(O)Q₄), 또는 -CSNQ₃Q₄이거나, 또는 R₁₁ 및 R₁₂는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,

여기서 Q₃내지 Q₆는각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CQ'₅Q'₆)m'''-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NQ'₅Q'₆이고, 여기서 Q'₅ 및 Q'₆는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Q'₅및 Q'₆는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, m'''는 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;

여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;

X₁, X₂, X₆ 및 X₇는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이며;

헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.

더욱 상세하게는,

상기 R_4,R₅및 R₆는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 C1-C3 알킬, 또는 치환 또는 비치환의 -(CH₂)-C6 아릴이고;

여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

구체적인 예로,

상기 화학식 (4-8), 화학식 (4-9), 또는 화학식 (4-10)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 예에서,

상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물일 수 있다.

(5)

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고,

X₃ 및 X₄는 NH, O 및 S에서 선택된 하나이며;

R₇, R₈, R₉및 R₁₀ 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬이고;

여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C10 알킬이며; 및

n은 0, 1 또는 2이다.

상세하게는, 상기 화학식 (5)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자("당업자")라면, 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

하나의 예로서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 그 구조에 따라,

(A) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;

(B) 단계(A)에서 생성된 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 단계A)에서 생성된 화합물에 -NO₂를 도입한 후, 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(C) 단계(B)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및

(D) 단계(C)에서 생성된 화합물을 선택적으로 환원 반응을 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;

를 포함하여 제조할 수 있다.

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며;

Z는 할로겐 원소이다.

본 발명에서 염기 조건은 트리에틸 아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,10-phenanthroline 또는 피리딘을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 산 조건은 질산, 황산, 아세트산 또는 아세트산 무수물을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 환원 반응은 예를 들어, 수소화 반응을 통해 진행할 수 있고 할 수 있으며, 상기 수소화 반응은 수소를 Pd/C, Zn 등의 금속 촉매와 반응시키는 과정으로 당업계에 널리 알려진 바 자세한 설명은 이하 생략한다. 또는, 상기 환원 반응은 K₂CO_3,Na₂S₂O_4,cHBr 등의 조건 하에서 이루어질 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 산화 반응은 예를 들어, IBX 등의 조건 하에서 이루어질 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 "선택적"이란 경우에 따라 해당 반응이 포함될 수도 있고 포함되지 않을 수도 있음을 의미한다.

*본 발명은, 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₁) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;

(B₁) 단계(A₁)에서 생성된 화합물을 Lawesson's reagent와 반응시키는 단계;

(C₁) 단계(B₁)에서 생성된 화합물을 염기 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및

(E₁) 단계(D₁)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;

*를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

R₁₃은 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며; 및

Z는 할로겐 원소이다.

상기 Lawesson's reagent은 화합물에 황을 도입하는 시약으로 당업계에서 일반적으로 알려져 있으며, 상세하게는

의 구조식을 가진다.

상세하게는,

상기 단계(A₁)는 하기 단계 (A'₁) 내지 (A'₃)를 포함할 수 있다.

(A'₁) 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입한 후, 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(A'₂) 상기 단계(A'₁)에서 생성된 화합물을 할로겐화 반응을 하여 할로겐화 반응을 시키는 단계; 및

(A'₃) 상기 단계(A'₂)에서 생성된 화합물과 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;

화학식 (6)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물은 제11항에서 정의한 바와 같다.

본 발명은, 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₂) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입하는 단계;

(B₂) 단계(A₂)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;

(C₂) 단계(B₂)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(D₂) 단계(C₂)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시킨 후, 환원 반응을 시키는 단계; 및

(E₂) 단계(D₂)에서 생성된 화합물을, X₁H 또는 X₂H(X₁ 또는 X₂는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

R₁₃은 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며;

Z는 할로겐 원소이다.

본 발명은, 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₃) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입 후, 할로겐화 반응을 시키는 단계;

(B₃) 단계(A₃)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(C₃) 단계 (B₃)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및

(D₃) 단계 (C₃)에서 생성된 화합물을, 치환 또는 비치환의 페닐보론산(phenylboricacid)(여기서, 치환기는, 할로겐 원소, 또는 C1-C5 알킬이다), R₁Z' 또는 R₃Z' 과 반응시킨 후 산 조건에서 반응시키는 단계;

(E₃) 단계 (D₃)에서 생성된 화합물을 산화시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;

를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,

R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C4-C10 아릴, 또는 -(CQ₁Q₂)_m''C4-C10 아릴이며, 여기서 Q₁및 Q₂는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, m''는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이며;

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

Z 및 Z'는 각각 독립적으로 할로겐 원소이다.

상세하게는,

상기 단계(E₃) 및 단계(F₃) 사이에, 하기 단계 (E'₃)를 포함할 수 있다.

(E'₃) 단계(E₃)에서 생성된 화합물과 X₁M 또는 X₂M(X₁ 및 X₂는 제1항에서 정의한 바와 같고, M은 Na 또는 K이다)과 반응시키는 단계.

본 발명은, 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₄) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입하는 단계;

(B₄) 단계(A₄)에서 생성된 화합물을 수소 분위기 하에서 반응시킨 후, 캄포르술폰산(camphorsulfonic acid)과 반응시키는 단계:

(C₄) 단계(B₄)에서 생성된 화합물을 환원반응을 시킨 후, 산화반응을 시켜 최종 생성물을 제조하는 단계:

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며; 및

R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이다.

본 발명은, 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₅) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;

(B₅) 단계(A₅)에서 생성된 화합물과 BF₃.Et₂O과 반응시킨 후, NH₂OH와 반응 시키는 단계; 및

(C₅) 단계(B₅)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키고, 산화 반응 시키는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며; 및

Z는 할로겐 원소이다.

상기 BF₃와 Et₂O는 배위결합이 된 상태일 수 있다.

상기 단계(C₅)는 상세하게는 단계(B₅)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시킨 후, BBr₃와 반응시켜 하이드록시기를 도입한 후 산화 반응 시키는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명은, 다른 예로,

(D₅) 상기 단계(C₅)에서 생성된 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입하는 단계;

(E₅) 상기 단계(D₅)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계; 및

(F₅) 상기 단계(E₅) 에서 생성된 화합물을 산 조건에서 MZ₁(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z₁는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;

로 이루어진 군에서 순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기에서 "순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계"란, 단계 (D₅), 또는 단계 (D₅) 및 단계 (E₅), 또는 단계 (D₅) 단계 (E₅) 및 단계 (F₅)가 선택될 수 있음을 의미한다.

본 발명은, 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₆) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(B₆) 단계(A₆)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;

(C₆) 단계(B₆)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시킨 후, 환원 반응을 시키는 단계;

(D₆) 단계(C₆)에서 생성된 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(E₆) 단계(D₆)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계; 및

(F₆) 단계(E₆)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 시키고 환원 및 고리화 반응을 시킨 후 산화 반응으로 최종 생성물을 생성하는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

Z는 할로겐 원소이다.

상기 단계(F₆)는 상세하게는, 단계(E₆)에서 생성된 화합물에 CAN: Cerium Ammonium Nitrate(세륨 암모늄 나이트레이트)과 반응을 통해 산화반응을 진행한 후, 환원 및 고리화 반응을 하고 산화반응시켜 카보닐 그룹을 도입하는 단계일 수 있다.

본 발명은, 다른 예로,

상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₇) 하기 화학식 (6)의 화합물과 C₆H₅CH₂Z₂(Z₂는 할로겐 원소이다)를 염기 조건에서 반응시키는 단계;

(B₇) 단계A₇)에서 생성된 화합물을 NH₂OH와 반응시키는 단계; 및

(C₇) 단계B₇)에서 생성된 화합물을 환원한 후 고리화 반응을 시키고, 산화 반응 시키는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고; 및

본 발명의 다른 예로,

화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₈) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

(B₈) 단계(A₈)에서 생성된 화합물을 CAN(Cerium Ammonium Nitrate: 세륨 암모늄 나이트레이트)과 반응시키는 단계:

(C₈) 단계(B₈)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계; 및

(D₈) 단계(C₈)에서 생성된 화합물을 고리화 반응 시킨 후 산화 반응으로 최종 생성물을 생성하는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;

Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

Z는 할로겐 원소이다.

본 발명은 또한 화학식 (1)의 구체적인 예로서의 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자("당업자")라면, 화학식 (4)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 (4)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

하나의 예로서, 상기 화학식 (4)의 화합물은 그 구조에 따라,

(A₉) 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물과 R₄Z'', R₅Z'', 또는 R₆Z''를 반응시키는 단계; 및

(B₉) 단계(A₉)에서 생성된 화합물을 환원 후 산화시키는 단계;

를 포함하여 제조할 수 있다.

상기 식에서,

R₄ 내지 R₆, R₁₁, R₁₂ 및 X₁ 내지 X₅는 제4항에서 정의한 바와 같고;

X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;

Y₂은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고; 및

Z''는 할로겐 원소, 알콕시기, 설페이트기, 치환 또는 비치환의 설포네이트기이며, 여기서 치환기는 알킬기로 치환된 C4-C10 아릴이다.

상세하게는,

상기 X₃, X₄, 및 X₅은 각각 N(H)일 수 있다.

상기 반응은,

(C₉) 단계(B₉)에서 생성된 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시키는 단계;

를 추가로 포함할 수 있고,

상기 반응은,

(D₉) 단계(C₉)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;

를 추가로 포함할 수 있으며,

상기 반응은,

(E₉) 단계(D₉)에서 생성된 화합물을 HZ₃(Z₃은 할로겐 원소이다)와 반응시키는 단계;

추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 예로,

화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₁₀) 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물을 환원 후 산화시키는 단계; 및

(B₁₀) 단계(A₁₀)에서 생성된 화합물을 R₄Z'', R₅Z'', 또는 R₆Z''를 반응시키는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

R₄ 내지 R₆, R₁₁, R₁₂ 및 X₁ 내지 X₅는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;

Y₂은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고; 및

상세하게는,

상기 X₃, X₄, 및 X₅은 각각 N(H)일 수 있다.

본 발명은, 또 다른 예로,

화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₁₁) 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물과

(헤테로시클로알케닐)를 반응시키는 단계; 및

(B₁₁) 단계(A₁₁)에서 생성된 화합물을 환원 후 산화시키는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

R₁₁, R₁₂ 및 X₁ 내지 X₅는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;

Y₂은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이다.

상세하게는,

상기 X₃, X₄, 및 X₅은 각각 N(H)일 수 있다.

본 발명에서,

상기 화학식 (8)의 화합물 또는 화학식 (8-1)의 화합물은,

(A₁₂) 하기 화학식 (9-1)의 화합물 또는 화학식 (9-2)의 화합물을 (Y₄)₂O, 또는 Y₄Z'''와 반응시키는 단계;

(B₁₂) 단계(A₁₂)에서 생성된 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시키는 단계;

(C₁₂) 단계(B₁₂)에서 생성된 화합물을 환원시키는 단계;

(D₁₂) 단계(C₁₂)에서 생성된 화합물을 Y₅Z'''와 반응시키는 단계; 및

(E₁₂) 단계(D₁₂)에서 생성된 화합물을 환원 후, 고리화 반응을 시키는 단계;

를 포함하여 제조될 수 있다.

상기 식에서.

R₁₁, R₁₂ 및 X₁, 및 X₂는 제 4 항에서 정의한 바와 같고;

X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;

Y₂ 및 Y₅는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

Y₃는 -NH₂, -NH₃Z₄(Z₄는 할로겐 원소이다) 또는 -NO₂이고; 및

Y₄는 R'COO-이며, 여기서 R'는 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH₂)_m--C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH₂)_m--C4-C10 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이며, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;

m 는 1 내지 4의 자연수이며;

Z'''은 할로겐 원소이다.

본 발명의 다른 예로,

화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A₁₃) 하기 화학식 (9-1)의 화합물 또는 화학식 (9-2)의 화합물과 R₄Z'', R₅Z'', 또는 R₆Z''를 반응시켜 아조기를 형성하며 결합시키는 단계; 및

(B₁₃) 단계(A₁₃)에서 생성된 화합물을 고리화 반응시켜 트리아졸을 형성하는 단계;

(C₁₃) 단계(B₁₃)에서 생성된 화합물을 환원 후 산화시키는 단계;

를 포함할 수 있다.

상기 식에서,

R₄ 내지 R₆, R₁₁, R₁₂ 및 X₁, 및 X₂는 제4항에서 정의한 바와 같고;

X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이고;

Y₂은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;

Y₃는 -NH₂, - H₃Z'''또는 -NO₂이고; 및

Z''는 -NH₂이다.

상기한 본 발명에 따른 반응이 완결된 후에 일반적인 혼합물의 분리는 통상적인 후처리 방법, 예를 들어 관크로마토그래피, 재결정, HPLC등을 통하여 분리할 수 있다.

보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 실시예 및 실험예들에서 설명한다.

본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 상기 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.

용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.

용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는(3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.

용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.

용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.

여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 (1)의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.

주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.

경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.

경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.

화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.

또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.

화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.

본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.

단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.

본 발명에서, 상기 대상성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증일 수 있고, 상세하게는 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병일 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명은, 또한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. "상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 1,2-나프토퀴논 유도체는, 생체 내 NQO1 활성을 통해 NAD(P)+/NAD(P)H 비율을 높임으로써 세포 내 에너지 환경변화에 대한 에너지 소비기전인 AMPK 활성화, 미토콘드리아의 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현 등 장기간 칼로리 제한(calorie restriction)과 운동 시에 나타나는 유전적 변화를 유도하여 미토콘드리아 활성화로 인한 미토콘드리아 생합성, 지구력 운동성 근섬유로의 변화와 같은 시스템의 개선으로 신체의 활동성(physical activity)를 높이는 운동모방 치료효과를 가져오므로, 이를 유효성분으로 사용하는 약제는 대사성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하게 사용할 수 있다.

도 1은 실험예 3의 실시예 12에 따른 화합물 및 및 실시예 13에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다.
도 2은 실험예 4의 실시예 24에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 3는 실험예 5의 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐(db/db)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 4은 실험예 6의 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐(db/db)의 fasting 조건에서 Glucose Level을 나타낸 그래프이다; 및
도 5은 실험예 6의 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐(db/db)의 당화혈색소(Hb1Ac)을 나타낸 그래프이다.

본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기에서, 실시예들에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법 및 실시예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다.

실시예 1 [화합물 1의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (4-amino-2,3-dimethylphenol, 5.0 g, 36.45 mmol)를 Methylene chloride (180 ml)에 녹인 후 Triethylamine(15.4 ml, 109.34 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반응물에 isobutyryl chloride(8.4 ml, 80.19 mmol)를 천천히 넣어준 후 1 시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 NaHCO₃ 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (8.84 g, 88%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, N-H, 1H), 6.83-6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27-1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

2) 2->3

Compound 2 (2.5 g, 9.01 mmol)을 Ac₂O (45 ml)에 녹인 후, ice bath에서 20 분간 교반한다. 반응물에 HNO₃(0.51 ml, 10.82 mmol)를 천천히 넣어준다. Methanol로 quenching한 후 감압 농축한다. 농축된 반응물을 EA에 녹인 후 NaHCO₃수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 EA와 hexane으로 재결정 하여 석출된 고체를 여과하여 건조한다. compound 3 (1.3 g, 45%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, N-H, 1H), 7.63(s, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.37-1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31-1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

3) 3->4->5

둥근 바닥 플라스크에 Compound 3 (1.25 g, 3.88 mmol)를 MeOH(38 mL)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05 g, 0.05 mol%)를 넣어준다. H₂ 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 overnight 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, 감압 농축한다. 반응물을 AcOH(80 mL)에 녹여서 reflux 2 시간 한다. 감압하여 AcOH를 최대한 제거한 후 EA에 녹인다. NaHCO₃수용액으로 3번 씻어준 후, EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. crude한 compound 5 (1.0 g, 98%)을 얻는다.

4) 5->6->7

Crude한 Compound 5 (1.0 g, 3.8 mmol)를 MeOH (32 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.59 g, 4.27 mmol)을 넣고, 12 시간 교반한다. 감압하여 반응물을 농축한 후, 1N-HCl 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물 (0.08 g)을 DMF (5 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(0.28 g, 0.47 mmol)를 가해주고, 3 시간 교반한다. NaHCO₃수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축한후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 7 (40 mg, 50%)을 얻는다.

Ex.1

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.04 (br, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.41-1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

실시예 2 [화합물 2의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (4-amino-2,3-dimethylphenol, 5.0 g, 36.45 mmol)를 Methylene chloride (180 ml)에 녹인 후 Triethylamine(15.4 ml, 109.34 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반응물에 isobutyryl chloride(8.4 ml, 80.19 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 NaHCO₃ 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (8.84 g, 88%)를 얻었다.

2) 2->3

Compound 2 (2.5 g, 9.01 mmol)을 Toluene (90 ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(2.55 g, 6.31 mmol)을 넣어준 후 12 시간 reflux해준다. 반응물을 감압 농축 한 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 3 (930 mg, 35%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, N-H, 1H), 7.00-6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 12H)

3) 3->4

둥근 바닥 플라스크에 Compound 3 (930 mg, 3.17 mmol)와 FeCl₃(50 mg, 0.317 mmol), Na₂S₂O₈(750 mg, 3.17mmol)을 넣어준 후, 감압하여 vaccum상태로 만든 후 N₂로 purge해준다. 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(9 mL)을 가한 후, Pyridine(0.51 mL, 6.34 mmol)를 넣어준다. 반응물을 40 ℃로 12 시간 가열한다. 반응물을 NaCl 수용액으로 quenching한 후에 EA로 추출한다. EA층을 NaCl 수용액으로 3번 씻어준다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 MC에 녹여 short silica filter 하고 MC로 washing해준다. 여액을 감압 농축하여 compound 4 (0.71 g, 77%, yellowish oil)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.43-1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.40-1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

4) 4->5

Compound 4 (0.71 g, 2.4 mmol)를 MeOH (20 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.37 g, 2.68 mmol)을 넣고, 1시간 교반한다. 감압하여 반응물을 농축한 후, 1N-HCl 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (0.52 g, 96%)을 얻는다.

5) 5->6

Compound 5(0.51 g, 2.3 mmol)을 DMF (46 mL)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.65 g, 2.77 mmol)를 가해주고, 15 분 교반한다. NaHCO₃수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축하여 compound 6 (0.42 g, 78%)을 얻는다.

Ex.2

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.40-3.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.45-1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

실시예 3 [화합물 3의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (4-amino-2,3-dimethylphenol, 3.2 g, 23.33 mmol)를 Methylene chloride (125 ml)에 녹인 후 Triethylamine(9.8 ml, 69.98 mmol)을 넣고 10분간 교반 한다. 반응물에 propionyl chloride(4.5 ml, 51.32 mmol)를 천천히 넣어준 후 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 NaHCO₃ 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (5.49 g, 94%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, N-H, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 6H)

2) 2->3

Compound 2 (2.0 g, 8.02 mmol)을 Toluene (80ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(1.95 g, 4.81 mmol)을 넣어준 후 12시간 reflux해준다. 반응물을 감압 농축 한 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 3 (1.76 g, 83%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, N-H, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 3H)

3) 3->4->5

둥근 바닥 플라스크에 Compound 3 (1.7 g, 6.41 mmol)와 FeCl₃(0.1 g, 0.641 mmol), Na₂S₂O₈(1.53 g, 6.41mmol)을 넣어준 후, 감압하여 vaccum상태로 만든 후 N₂로 purge해준다. 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(18 mL)을 가한 후, Pyridine(1.0 mL, 12.81mmol)를 넣어준다. 반응물을 40℃로 12시간 가열한다. 반응물을 NaCl 수용액으로 quenching한 후에 석출된 고체를 여과한 후에 EA로 녹인다. 반응물을 short silica filter으로 정제하여 crude한 compound 4을 얻는다. Compound 4를 MeOH (50 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.97 g, 7.04 mmol)을 넣고, 1시간 교반한다. 감압하여 반응물을 농축한 후, 1N-HCl 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (0.18 g, 14%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (s, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 3H)

4) 5->6

Compound 5(0.18g, 0.87mmol)을 DMF (17 mL)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(0.62 g, 1.04 mmol)를 가해주고, 30분 교반한다. NaHCO₃수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축한다. silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 6 (19 mg, 10%)을 얻는다.

Ex.3

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.14-3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.47-1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

실시예 4 [화합물 4의 합성]

1) 1step:

Compound 1(1.5g, 9.732mmol)에 dry. Dichloromethane (48ml, 0.2M)을 넣고, Ice bath하에서 Et3N(6.8ml, 48.66mmol)을 넣는다. 그 뒤, isobutyryl chloride (2.258ml, 21.41mmol)을 가하고, 18시간 동안 교반한다. H2O를 넣어, 중화한 후, EA로 추출한다. 분리한 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 감압 증류, 실리카겔 컬럼 후, 목적 화합물을 얻는다. 1.3g(45%)

2) 2step:

Compound 2(1.3g, 4.392mmol)에 EtOH (22ml, 0.2M)을 넣는다. Pd/C 260mg을 넣고, degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 4시간 동안 반응한다. Celite 여과 후, 감압 증류하여 목적 화합물을 얻는다.

3) 3step:

Compound 3에 AcOH(55ml, 0.08M)을 넣고, 1.5시간 동안 교반 환류한다. 감압증류 후, 실리카겔 컬럼하여 목적 화합물을 얻는다. Brown oil: 1g (2,3 step yield: 92%)

4) 4step:

Compound 4(900mg, 3.659mmol)에 cHCl(6ml, 0.6M)을 가한 후, 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물은 냉각한 뒤, aq. NaHCO3로 중화한 후, EA로 추출한다. Crude product 600mg (93%, brown oil)

5) 5step:

Compound 5(40mg, 0.227mmol)에 THF/H2O(1:1, 4.6ml)과 pyrrolidine (93ul, 1.135mmol)을 넣은 뒤, degassing 하고, O₂로 치환한 후, 실온에서 7일 동안 교반한다. 반응물에 EA를 넣어 추출하고, EA 층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류한다. 농축된 반응물은 Prep TLC를 통하여 목적 화합물을 분리한다. Violet solid: 6mg(10%)

Ex.4

1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.08 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H)

실시예 5 [화합물 5의 합성]

Compound 1 (3 g, 20.24 mmol)을 CH₃CN (100 ml)에 녹인다. K₂CO₃ (8.4 g, 60.72 mmol)를 넣고 실온에서 10분 간 교반 시킨다. Benzyl bromide (2.5 ml, 21.25 mmol)을 넣어 준 후 1.5 시간 동안 환류 시킨다. 반응 용액을 실온으로 식힌 후 고체를 여과한다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다.

Colorless oil 4.5 g (93 %)

Ice bath에서 Compound 2 (4.47 g, 18.76 mmol)를 Ac₂O (62 ml, 0.3 M)에 녹인다. AcOH (3 ml)와 HNO3 (90%) (1.1 ml, 22.51 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 Ice에 붓고 NaHCO₃ 포화 수용액을 넣어 중화시킨다. EA와 NaHCO₃ 포화 수용액을 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography로 정제한다.

Orange oil 3.62 g (68 %) (Compound 3 + Compound 4)

Compound 3 + Compound 4 (0.45 g, 1.59 mmol)를 Acetone (13 ml)과 증류수 (3.2 ml)에 녹인 뒤, 45 ℃로 가열한다. NH₄Cl (0.51 g, 9.53 mmol)와 Fe (0.86 g, 15.9 mmol)을 넣고 2 시간 동안 환류 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 분리한다.

Brown oil 0.36 g (90 %) (Compound 5 + Compound 6)

Ice bath에서 Compound 6 (1.4 g, 5.52 mmol)를 MC (55 ml)에 녹인 뒤 Et₃N (2.3 ml, 16.6 mmol))을 넣어준다. 같은 온도에서 Isobutyryl chloride (0.7 ml, 6.63 mmol)를 천천히 넣어 준 후, 1 시간 동안 교반 시킨다. 증류수와 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.

Ivory solid 1.25 g (70 %)

Ice bath에서 Compound 7 (0.5 g, 1.55 mmol)을 Ac₂O (30 ml)에 녹인 뒤, HNO₃ (90%) (93 ul, 1.86 mmol)을 넣어준다. 1 시간 동안 교반 시킨 후, 반응 용액을 Ice에 쏟는다. NaHCO₃ 포화 수용액을 넣어 중화시키고, MC와 NaHCO₃ 포화 수용액으로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.

Ivory solid 0.42 g (74 %)

Compound 8 (0.4 g, 1.09 mmol)을 EA (11 ml)와 MeOH (5.5 ml)에 녹인다. 5% Pd/C (0.23 g, 10 mol%)을 넣고 수소 분위기 하에서 14.5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액은 Celite filter (MC, THF) 후, 감압 농축한다.

Ivory solid 0.26 g (98 %)

Compound 9 (0.2 g, 0.81 mmol)을 AcOH (16 ml, 0.05 M)에 녹인 뒤, 30 분 간 환류 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO₃ 포화 수용액으로 중화 시킨 후, MC로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.

White solid 0.13 g (70 %)

Compound 10 (50 mg, 0.22 mmol)을 DMF (4.4 ml)에 녹인 후, IBX (0.16 g, 0.26 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반응 후, NaHCO₃ 포화수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다.

Dark-red solid 38 mg (70 %)

Ex.5

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.05-2.98 (m, 1H), 2.54 (br, s, 2H), 2.18 (br, s, 2H), 1.64-1.62 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H)

실시예 6 [화합물 6의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (4-amino-3-methylphenol, 5.0 g, 40.60 mmol)를 Methylene chloride (200 ml)에 녹인 후 Triethylamine(17.1 ml, 121.79 mmol)을 넣고 10분간 교반 한다. 반응물에 isobutyryl chloride(9.4 ml, 89.31 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 NaHCO₃ 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (9.75 g, 91%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 6.96 (s, N-H, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 12H)

2) 2->3

Compound 2 (4.0 g, 15.19 mmol)을 Ac₂O (75ml)에 녹인 후, ice bath에서 20분간 교반한다. 반응물에 HNO₃(0.86 ml, 18.23mmol)를 천천히 넣어준다. Methanol로 quenching한 후 감압 농축한다. 농축된 반응물을 EA에 녹인 후 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 EA와 hexane으로 재결정 하여 석출된 고체를 여과하여 건조한다. compound 3 (1.63 g, 35%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (s, N-H, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 12H)

3) 3->4->5

둥근 바닥 플라스크에 Compound 3 (1.6 g, 5.19 mmol)를 MeOH(50 mL)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.55g, 0.05mol%)를 넣어준다. H₂ 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 overnight 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, 감압 농축한다. 반응물을 AcOH(50mL)에 녹여서 reflux 2시간 한다. 감압하여 AcOH를 최대한 제거한 후 EA에 녹인다. NaHCO₃수용액으로 3번 씻어준 후, EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. compound 5 (1.4 g, 99%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.16 (br, N-H, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 12H)

4) 5->6

Compound 5 (1.4 g, 5.38 mmol)를 MeOH (40 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.82 g, 5.92 mmol)을 넣고, 1시간 교반 한다. 감압하여 반응물을 농축한 후, 1N-HCl 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 compound 6 (1.1 g, 99%)을 얻는다.

5) 6->7

Compound 6(1.1g, 5.78 mmol)을 DMF (110 mL)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(4.1 g, 6.94 mmol)를 가해주고, 12시간 교반한다. NaHCO₃수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축한후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 7 (0.25 g, 25%)을 얻는다.

Ex.6

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.30 (br, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.41-1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

실시예 7 [화합물 7의 합성]

1) 1->2

2) 2->3

Compound 2 (3.0 g, 11.39 mmol)을 Toluene (110 ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(2.76 g, 6.84 mmol)을 넣어준 후 12시간 reflux해준다. 반응물을 감압 농축 한 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 3 (2.74 g, 86%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, N-H, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 12H)

3) 3->4

둥근 바닥 플라스크에 Compound 3 (2.8 g, 10.02 mmol)와 FeCl₃(0.17 g, 1.02 mmol), Na₂S₂O₈(2.39 g, 10.02 mmol)을 넣어준 후, 감압하여 vaccum상태로 만든 후 N₂로 purge해준다. 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(30 mL)을 가한 후, Pyridine(1.62mL, 20.04mmol)를 넣어준다. 반응물을 40℃로 12시간 가열한다. 반응물을 NaCl 수용액으로 quenching한 후에 EA로 추출한다. EA층을 NaCl 수용액으로 3번 씻어준다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 MC에 녹여 short silica filter 하고 MC로 washing해준다. 여액을 감압 농축하여 compound 4 (1.35 g, 49%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 6H), 1.34-1.32 (m, 6H)

4) 4->5

Compound 4 (1.35 g, 4.87 mmol)를 MeOH (40 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.74 g, 5.35 mmol)을 넣고, 1시간 교반한다. 감압하여 반응물을 농축한 후, 1N-HCl 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (0.94 g, 94%)을 얻는다.

5) 5->6

Compound 5(0.94g, 4.54mmol)을 DMF (90 mL)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(3.24 g, 5.44 mmol)를 가해주고, 12시간 교반한다. NaHCO₃수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축한다. silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 6 (0.25 g, 25%)을 얻는다.

Ex.7

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.25 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.47-1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

*실시예 8, 9 [화합물 8, 9의 합성]

1) 1step:

Compound 1(5 g, 29.735 mmol)에 CH₂Cl₂(50 ml, 0.6 M)을 넣은 뒤, -15 ℃에서 Br₂를 dropwise 한다. 그 온도에서 30 분 동안 반응한다. Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, MC로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column 하여 목적화합물을 얻는다. 3.2 g (43%)

2) 2step

Compound 2(500 mg, 2.024 mmol)에 NH₄Cl(650 mg, 12.144 mmol)을 넣고, Acetone과 물을 넣은 뒤, Fe를 가한 뒤 2 시간 동안 교반 환류한다. 반응물은 celite 여과 한 뒤, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, MC로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column 하여 목적화합물을 얻는다. 200 mg(46%)

3) 3step

Compound 3(200 mg, 0.921 mmol)에 AcOH 6 ml을 넣고, 15 시간 동안 교반 환류한다. 감압 증류하여 AcOH를 어느정도 제거한 후, aq. NaHCO₃를 넣고, 중화한다. EA를 넣어 추출한 후, 감압증류 한 뒤, 재결정 하여 목적화합물을 얻는다. Light orange solid: 81 mg(36%)

4) 4step

Compound 4(80 mg, 0.332 mmol), Phenyl boric acid, Pd(PPh₃)₄를 vaccum 후, N₂로 치환한다. THF와 2 M Na₂CO₃을 넣고, 17 시간 동안 교반 환류한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, column 하여 목적화합물을 얻는다. (화합물 5: 화합물4 = 1:1)

5) 5step

Compound 5(60 mg, 0.268 mmol)에 cHBr(1.5 ml)을 넣고, 100 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, column 하여 목적화합물을 얻는다. (25 mg, 44%)

6) 6step

Compound 6(25 mg)에 DMF(1.1 ml)을 넣은 뒤, 47% IBX 73 mg 을 넣는다. 실온에서 45분동안 교반 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 실리카겔 여과, 감압 증류 후, Prep TLC로 목적화합물을 얻는다.

Ex.8: 12 mg

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.63 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)

Ex.9: 6 mg

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)

실시예 10, 11 [화합물 10, 11의 합성]

Compound 1(1 g, 4.607mmol)에 4 N HCl(10 ml, 0.46 M)을 가한 뒤, propionic acid(0.41 ml, 5.52 mmol)를 넣는다. 반응은 1.5 시간 동안 교반 환류한다. Aq. NaHCO₃를 넣어 중화시킨 뒤, EA를 넣어 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼으로 목적화합물을 얻는다. Solid: 921 mg (78%)

Compound 2(200 mg, 0.784mmol), Phenyl boric acid(143 mg, 1.176 mmol), Pd(PPh₃)₄(90 mg)를 vaccum 후, N₂로 치환한다. Toluene(5.2 ml, 0.15 M)와 2 M Na₂CO₃(0.8 ml, 1 M)를 넣고, 5 시간 동안 교반 환류한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column 하여 목적화합물을 얻는다. (oil, 198 mg, quantitative yield)

Compound 3-1(170 mg, 0.17 mmol)에 48% HBr(3.5 ml)을 넣고, 100 ℃에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, column하여 목적화합물을 얻는다. (179 mg, quantitative yield)

Compound 4-1(170 mg, 0.759 mmol)에 DMF(3.8 ml)을 넣은 뒤, 47% IBX (497 mg, 0.835 mmol) 을 넣는다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column으로 목적화합물을 얻는다. (41 mg, 21%)

Ex.10

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.39 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 hz, 3H)

Compound 2(200 mg, 0.784 mmol), 4-Fluoro Phenyl boric acid(164 mg, 1.17 mmol), Pd(PPh₃)₄(90 mg)를 vaccum 후, N₂로 치환한다. Toluene(5.2 ml, 0.15 M)와 2 M Na₂CO₃(0.8 ml, 1 M)를 넣고, 5 시간 동안 교반 환류한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column 하여 목적화합물을 얻는다. (White solid, 198 mg, 99%)

Compound 3-2(183 mg, 0.678 mmol)에 48% HBr(3.5 ml)을 넣고, 100 ℃에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, column하여 목적화합물을 얻는다. (158 mg, 91%)

Compound 4-2(151 mg, 0.589 mmol)에 DMF(5.8 ml)을 넣은 뒤, 47% IBX (386 mg, 0.648 mmol) 을 넣는다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column으로 목적화합물을 얻는다. (40 mg, 25%)

Ex.11

1H N MR (300 MHz, D MSO) δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

실시예 12 [화합물 12의 합성]

1) 1step

Compound 1(307 mg, 1.204 mmol)에 DMF (12 ml, 0.1 M)을 넣은 뒤, K₂CO₃(500 mg, 3.612 mmol)을 넣고 5 분 동안 교반한다. BnBr(247 mg, 1.445 mmol)을 가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. H₂O를 넣은 후, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, column하여 목적화합물을 얻는다. (Ivory solid, 351 mg, 69%)

2) 2step

Compound 2(350 mg, 1.014 mmol)에 48% HBr (4 ml, 0.2 M)을 넣고, 100℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, 재결정하여 목적화합물을 얻는다. (295 mg, 87%)

3) 3step

Compound 3(200 mg, 0.604 mmol)과 CuBr(104 mg, 0.725 mmol)을 진공상태로 한 후, anhydrous DMF(3 ml, 0.2 M)을 넣는다. NaOMe(1 ml)을 넣고, 120 ℃에서 3 시간 동안 반응한다. 물을 넣고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, 재결정하여 목적화합물을 얻는다. (61 mg, 36%)

4) 4step

Compound 4(30 mg, 0.106 mmol)에 DMF(1 ml, 0.1 M)을 넣은 뒤, IBX (76 mg, 0.128 mmol)을 넣고, 실온에서 30 분 동안 반응한다. Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, short column으로 목적화합물을 얻는다. (16 mg, 51%)

Ex.12

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.30 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

실시예 13 [화합물 13의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (1-chloro-2,5-dimethoxy-4-nitrobenzene, 3.0 g, 13.79 mmol)를 Methylene chloride (140 ml)에 녹인 후 N₂로 purge해주고, 0 ℃로 10 분간 교반 한다. 반응물에 boron trichloride(1 M in MC, 14 ml, 14.00 mmol)를 천천히 넣어준 후 1 시간 교반 한다. 반응물에 ice를 넣어 quenching한 후 Na₂SO₃ 넣어서 pH=7로 중화한다. 반응물을 EA로 추출한 후 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. compound 2 (2.83 g, 99%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)

2) 2->3

Compound 2 (2.83 g, 14.00 mmol)을 acetonitrile (70 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(5.8 g, 42.00 mmol)을 넣어주고 10 분간 교반한다. 반응물에 benzylbromide(1.75 mL, 14.7 mmol)을 넣어준 후 2 시간 reflux한다. 물을 넣어 quenching한 후 온도 낮추어 석출된 고체를 filter하여 물로 씻어준 후, hexane으로 씻어준다. 감압 건조하여 compound 3 (4.03 g, 98%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)

3) 3->4

둥근 바닥 플라스크에 Compound 3 (4.03 g, 13.72 mmol)을 EtOH(140 mL), H₂O(28 mL)에 녹인 후, NH₄Cl(4.4 g, 82.32 mmol)을 넣어준다. 반응물을 60 ℃로 가열해준 후, Fe(3.83 g, 68.61 mmol)을 넣어준 후 3 시간 교반한다. 반응물을 celite 여과한 후 감압 농축한다. 여액에 NaHCO₃ 수용액을 넣고, EA로 3번 추출한다. 추출한 EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축하여 compound 4 (3.61 g, 99%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.34 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)

4) 4->5

Compound 4 (3.61 g, 13.69 mmol)를 MC(105 mL), MeOH (70 mL)에 녹인 후, tetrabutylammonium bromide(7.92 g, 16.43 mmol)을 넣고, 12 시간 교반한다. 감압하여 반응물을 농축한 후, 물 넣고 Ether로 3번 추출한다. Ether층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 short silica filter로 정제하여 compound 5 (3.37 g, 72%)을 얻는다.

*¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.30 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.26 (s, N-H, 2H), 3.78 (s, 3H)

5) 5->6

Compound 5(3.37 g, 9.84 mmol)를 Methylene chloride (50 ml)에 녹인 후 Triethylamine(2.1 ml, 14.75 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반응물에 isobutyryl chloride(1.1 ml, 10.82 mmol)를 천천히 넣어준 후 2 시간 reflux 한다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 NaHCO₃ 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. MC와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 6 (2.95 g, 72%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.33 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.55-2.54 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 6H)

6) 6->7

Compound 6 (1.43 g, 3.47 mmol)을 Toluene (35 ml)에 녹인 후, Lawesson's reagent(0.70 g, 1.73 mmol)을 넣어준 후 1 시간 reflux해준다. 반응물을 감압 농축 한 후, short silica filter하고 MC로 씻어주어 crude한 compound 7 (1.48 g, 99%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 6H)

7) 7->8

둥근 바닥 플라스크에 Compound 7(3.92 g, 9.14 mmol), CsCO₃(4.47 g, 13.71 mmol), 1,10-phenanthroline(0.16 g, 0.91 mmol), CuI(0.09 g, 0.46 mmol)을 넣고, 감압하여 vaccum 상태로 만들어 주고 N₂로 purge한다. DME (90 mL)를 넣어준 후, 90 ℃로 가열하여 12 시간 교반한다. 물로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축하여 compound 8 (2.89 g, 99%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 6H)

8) 8->9

Compound 8(2.89 g, 7.9 mmol)을 EtOH(80 mL)에 녹인 후, conc-HCl(40 mL)를 가해주고, 8 시간 reflux하여 교반한다. 반응물을 상온에서 식힌 후 물을 넣고, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축하여 compound 9 (2.14 g, 99%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 6H)

9) 9->10

Compound 9(2.49 g, 9.66 mmol)을 DMF (190 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(6.91 g, 11.59 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHCO₃수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHCO₃수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na₂SO₄ 처리, 여과, 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정 하여 compound 10 (1.23 g, 47%)을 얻는다.

Ex.13

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.47 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 1.48-1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

실시예 14 [화합물 14의 합성]

1) 1step

Compound 1(3 g, 19.096 mmol)에 DMF(38 ml, 0.5M)을 넣은 뒤, K₂CO₃(3.8 g, 27.288 mmol)와 BnBr(2.7 ml, 22.915 mmol)을 넣고, 실온에서 1.5 시간 동안 반응한다. 1 N HCl을 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, Hex/EA로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. (Ivory solid, 3.759g, 80%)

2) 2step

Phenol(460 mg, 4.859 mmol), K₂CO₃(1.7g, 12.145 mmol), DMF(40 ml, 0.1 M)를 섞어 60 ℃에서 30 분 동안 교반한다. 동일 온도에서 Compound 2(1 g, 4.049 mmol)을 가한 후, 15 시간 동안 반응한다. 물과 EA를 넣어 추출한 후, 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, Hex/EA로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. (pale yellow solid, 1.44g, quantitative yield)

3) 3step

Compound 3(1.44 g, 4.481 mmol)에 EtOH(45 ml, 0.1M), H₂O(9 ml, 0.5 M)을 넣고, NH₄Cl(1.44 g, 26.88 mmol)과 Fe(1.2 g, 22.407 mmol)을 가한 후, 2 시간 동안 교반 환류한다. Celite 여과 후, 여액은 감압 증류한다. Aq. NaHCO₃를 넣어 중화한 뒤, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼하여 목적화합물을 얻는다. (ivory solid, 788 mg, 60%)

4) 4step

Compound 4(755 mg, 2.59 mmol)에 anhydrous CH₂Cl₂를 넣고, Ice bath하에서 Et₃N(1.8 ml, 12.975 mmol)과 propionyl chloride(0.27 ml, 3.108 mmol)을 가한다. 실온에서 15 시간 동안 교반 한 후, aq. NaHCO₃로 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류하여 목적화합물을 얻는다. (Crude oil, 1g, quantitative yield)

5) 5step

Compound 5(300 mg, 0.864 mmol)에 AcOH (3.4 ml, 0.25 M)을 넣고, 10 ℃에서 HNO₃ (49 ul, 1.036 mmol)을 가한 후, 5 분간 교반한다. aq. NaHCO₃로 중화하고, EA로 추출한 후, 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류하여 목적화합물을 얻는다. (Yellow solid, 260 mg, 77%)

6) 6step

Compound 6(244 mg, 0.622 mmol)에 EtOH(6.2 ml, 0.1 M), H₂O(1.24 ml, 0.5 M)을 넣은 뒤, NH₄Cl(200 mg, 3.732 mmol)를 넣고, 60 ℃로 가온한다. Fe(168 mg, 3.11 mmol)을 가한 후, 2.5 시간 동안 교반 환류한다. Celite 여과 후, 여액은 감압 증류한다. Aq. NaHCO₃를 넣어 중화한 뒤, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼하여 목적화합물을 얻는다. (ivory solid, 200 mg, 88%)

7) 7step

Compound 7(200 mg, 0.552 mmol)에 AcOH(6.9 ml, .08 M)을 넣어 100 ℃에서 18 시간 동안 반응한다. 감압 증류 후, Aq. NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼하여 목적화합물을 얻는다. (violet solid, 110 mg, 49%)

8) 8step

Compound 8(110 mg, 0.319 mmol)에 MeOH(3 ml, 0.1 M)을 넣어 녹인 후, Pd/C(20 mg)을 넣는다. 내부공기는 H₂로 치환한 뒤, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. Celite로 여과 한 뒤, 여액은 감압 증류한뒤, 농축액은 다시 silicagel filter하여 바닥 spot 제거한다. (light violet solid, 75 mg, 75%)

9) 9step

DMF(2.9 ml, 0.1 M)에 Compound 9(75 mg, 0.239 mmol)을 녹인 뒤, IBX (170 mg, 0.286 mmol)를 넣어 실온에서 30 분 동안 반응한다. Aq.NaHCO₃를 넣은 뒤, EA로 추출한다. EA 층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류 한 뒤, silicagel filter한다. 여액은 다시 감압 증류한 뒤, EA/Hex으로 재결정 한다. (yellow-green solid, 44 mg, 56%)

Ex.14

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 2.63(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 3H)

실시예 15 [화합물 15의 합성]

Compound 1 (1 g, 3.4 mmol), PtO₂ (96 mg, 0.34 mmol)에 EtOH, THF (17 ml, 1:1)를 넣고, 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액은 Celite fliter 후, 감압 농축한다. 농축 액을 Acetone (70 ml)에 다시 녹인 뒤, CSA (0.8 g, 4.1 mmol)를 넣어 준다. 실온에서 48 h 동안 교반 시킨 후, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.

Gold solid 0.93 g (79 %)

Compound 2 (0.5 g, 1.45 mmol)를 MeOH (14.5 ml)과 MC (14.5 ml)에 녹인 뒤, Pd(OH)₂ (20t%) (0.1 g, 0.145 mmol)를 넣어 준다. 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.

Ivory solid 0.356 g (96 %)

Compound 3 (0.1 g, 0.393 mmol)을 DMF (8 ml)에 녹인 후, IBX (0.28 g, 0.47 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반응 후, NaHCO₃ 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다.

Brown liquid (or solid) 44 mg (42 %)

Ex.15

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)

실시예 16 [화합물 16의 합성]

Ice bath에서 Compound 1 (3,6-dimethoxybenzene-1,2-diamine, 0.63 g, 3.75 mmol)을 MC (37 ml)에 녹인다. 질소 분위기 하에서 Et₃N (1.05 ml, 7.5 mmol)을 넣는다. Isobutyryl chloride (0.4 ml, 3.75 mmol)를 천천히 넣고 실온에서 1 시간 동안 더 교반 시킨다. 반응 용액에 MC와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.

Ivory solid 0.7 g (79 %)

Compound 2 (0.7 g, 2.94 mmol)를 AcOH (58 ml)에 녹인 뒤, 30 분 동안 환류 시킨다. 반응 용액을 감압 농축 한 뒤, MC와 NaHCO₃ 포화 수용액을 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.

Ivory solid 0.57 g (88 %)

Ice bath에서 Compound 3 (1.2 g, 5.45 mmol)을 Ac₂O (11 ml, 0.5 M)에 녹인다. AcOH (1.5 ml)와 HNO3 (60%) (0.5 ml, 6.54 mmol)를 넣어주고, 실온에서 20 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고, NaHCO₃ 포화 수용액을 넣어 중화시킨다. MC와 NaHCO₃ 포화 수용액을 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 정제한다.

Yellow solid 0.7 g (51 %)

Compound 4 (0.39 g, 1.47 mmol)를 MC (15 ml), MeOH (7.5 ml)에 녹인다. 5% Pd/C (78 mg, 20 wt%)을 넣고 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액은 Celite filter (MC) 후, 감압 농축한다. Ice bath에서 MC (7.5 ml, 0.2 M)에 다시 녹인 후, Pyridine (0.36 ml, 4.41 mmol)을 넣는다. Isobutyryl chloride (0.19 ml, 1.76 mmol)를 천천히 넣고 실온에서 1 시간 동안 더 교반 시킨다. 반응 용액에 MC와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.

Ivory solid 0.26 g (59 %)

Ice bath에서 Compound 6 (0.26 g, 0.86 mmol)을 CH₃CN (12.5 ml)과 증류수 (4.5 ml)에 녹인다. CAN(Cerium Ammonium Nitrate: 세륨 암모늄 나이트레이트) (1.42 g, 2.6 mmol)을 넣고 같은 온도에서 30 분 간 더 교반 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.

Orange solid 0.15 g (61 %)

*Compound 7 (0.14 g, 0.51 mmol)을 AcOH(5 ml)에 녹인다. Zinc (0.17 g, 2.54 mmol)를 넣어준 후, 100 ℃로 가열한다. HBr(33 wt% in AcOH) (0.45 ml, 2.54 mmol)을 천천히 넣어준 후, 21 시간 동안 교반 시킨다. EA를 넣은 뒤, 증류수로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기 층을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 여러 번 씻어준 후, 다시 증류수로 씻어준다. 분리한 유기 층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축하여 결정화한다.

Ivory solid 60.5 mg (46 %)

Compound 8 (60.5 mg, 0.23 mmol)을 DMF (4.5 ml)에 녹인 후, IBX (0.17 g, 0.28 mmol)를 넣어준다. 실온에서 2 시간 동안 반응 후, NaHCO₃ 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.

Dark red solid 12 mg (18 %)

Ex.16

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.43 (br, s, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)

실시예 17, 18, 19, 21 [화합물 17, 18, 19, 21의 합성]

1) 1->3

1,4-naphthoquinone 1(7.9 g, 0.05 mol) 에 MeOH (100 ml)을 넣은 후, cHCl (35 ml)에 SnCl₂(33.3 g, 0.18 mol)을 넣어 만든 용액을 실온에서 20 분 동안 적가한다. 반응용액은 3 시간 동안 교반 환류 한 뒤, 실온으로 냉각한다. 감압 증류를 통해 MeOH를 처음 부피의 1/5수준으로 농축한 뒤, 차가운 물을 부어 고체화한다. 여과 한 뒤, 얻어진 고체는 MC에 녹인 후, MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류하여 Compound 2를 얻는다 (77% yield)

플라스크에 4-methoxy-1-naphthol 2(5 g, 0.029 mol), isobutyryl chloride (10 mL) 과 pyridine (15 mL)을 넣은 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응물은 차가운 물에 붓고, EA로 2번 추출한 뒤, 모아진 EA층은 2M HCl로 씻어준다. MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류하여 Compound 3을 얻었다. (6 g, 97% yield)

¹H NMR (CDCl₃) δ _H(300 MHz; CDCl₃) 8.26 (dd, 1H, J = 6.75, J = 2.74) , 7.76 (dd, 1H, J = 6.78, J = 2.73), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.43), 6.76 (d, 1H, J = 8.43), 3.99 (s, 3H), 2.97 (sep, 1H, J = 6.96), 1.43 (d, 6H, J = 7.32)

2) 3->4

플라스크에 4-methoxynaphthalen-1-yl isobutyrate 3(2 g, 8.19 mmol)를 넣은 뒤 140℃로 가온한다. 그 후, BF₃.Et₂O (5 mL)를 넣어준다. 5 분 후, 반응물은 차가운 물에 붓고, EA를 넣어 추출한다. 이때 NaHCO₃를 넣어 중화한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류한 뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 4를 얻는다. (1.8 g, 96%)

¹H NMR (CDCl₃)δ H(300 MHz; CDCl₃) 14.04 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.68), 8.18(d, 1H, J = 8.07), 7.66 (t, 1H, J = 6.96), 7.57 (t, 1H, J = 6.96), 6.92 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62(sep, 1H, J = 6.96), 1.31 (d, 6H, J = 6.96)

3) 4->6

1-(1-hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2-methylpropan-1-one 4에 2 N NaOH (60 mL) 과NH₄OH.HCl(0.7 g)을 넣고, 3 시간 동안 교반 환류한다. 실온으로 냉각 후, aq.NaHCO₃로 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류한 뒤 Compound 5를 얻는다.

1-(1-hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2-methylpropan-1-one oxime 5(0.9 g, 0.029 mol)에 Ac₂O (20 ml)을 넣고, 100 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물은 차가운 물에 붓고, NaHCO₃를 넣어 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류 한뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 6를 얻는다. (0.7 g, 56% yield)

δ _H(300 MHz; CDCl₃) 8.34 (d, 1H, J = 2.55), 8.32 (d, 1H, J = 2.22), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (sep, 1H, J = 6.96), 1.53(d, 6H, J = 6.96)

4) 6->7

3-isopropyl-5-methoxynaphtho[2,1-d]isoxazole 6(0.7 g, 2.9 mmol)를 MC에 녹인 뒤, 0 ℃에서 BBr₃를 dropwise하고, 4 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 반응물은 차가운 물에 부은 뒤, NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류하여 Compound 7을 얻는다. (0.67 g, 99% yield)

*δ _H(300 MHz; CDCl₃) 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (br, s, 1H), 3.41(sep, 1H, J = 6.96), 1.50(d, 6H, J = 6.96)

5) 7->8

DMF (29 ml)에 녹인 3-isopropylnaphtho[2,1-d]isoxazol-5-ol 7 (0.6 g, 2.64 mmol)에 IBX (0.7 g)을 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO₃를 넣고, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류 하여 Compound 8을 얻는다. (0.58 g, 81%)

Ex.21

δ _H(300 MHz; CDCl₃) 8.20(dd, 1H, J = 7.51, J = 0.91), 7.96(dd, 1H, J = 7.69, J = 0.73), 7.80(1H, td, J = 7.5, J = 1.3), 7.69(1H, td, J = 7.7, J = 1.1), 3.44(sep, 1H, J = 6.96), 1.42(d, 6H, J = 6.6)

6) 8->9

0 ℃에서 황산(8 ml)에 3-isopropylnaphtho[2,1-d]isoxazole-4,5-dione (0.1 g, 4.13 mmol)을 넣은 뒤, HNO₃ (0.08 ml)를 넣고 4시간 동안 교반한다. 반응물은 Ice에 부은 후, NaHCO₃로 중화하고, EA로 추출한다. 유기층은 물로 다시 한번 씻은 후, MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류한다. 농축된 반응물은 flash column chromatography(EA-HX 1 : 4) 로 분리하여 Compound 9 3-isopropyl-7-nitronaphtho[2,1-d]isoxazole-4,5-dione을 얻는다. (0.13 g, 99%)

Ex.17

δ _H(300 MHz; CDCl₃) 9.00 (d, 1H, J = 2.55), 8.64 (dd, 1H, J = 8.43, J = 2.19), 8.19 (d, 1H, J = 8.4), 3.48 (sep, 1H, J = 6.96), 1.44 (d, 6H, J = 6.96)

7) 9->10

3-isopropyl-7-nitronaphtho[2,1-d]isoxazole-4,5-dione (0.1 g, 0.35 mmol)에 MeOH (7 ml)을 넣고, (10%/C, 0.01 g)을 넣어준다. 반응물은 H₂로 치환시킨 후, 4 시간 동안 실온에서 교반한다. Celite 여과 후, 여액은 감압 증류하여 Compound 10 7-amino-3-isopropylnaphtho[2,1-d]isoxazole-4,5-dione을 solid 형태로 얻는다. (0.82 g, 87%)

Ex.18

δ _H(300 MHz; CDCl₃) 7.49 (d, 1H, J = 8.43), 7.39 (d, 1H, J = 2.19), 6.91 (dd, 1H, J = 6.06, J = 2.19), 4.36 (br, s, 2H), 3.39 (sep, 1H, J = 6.96), 1.40 (d, 6H, J = 6.93)

8) 10->11

7-amino-3-isopropylnaphtho[2,1-d]isoxazole-4,5-dione (0.07 g, 0.27 mmol)에 1N HCl (3 ml)을 가한 후, sodium nitrite (0.03 g, 0.41 mmol) 에 H₂O (0.4 mL)를 넣은 용액을 넣어준 뒤 CuCl₂에 H₂O(0.7 ml)을 녹인 용액을 넣는다. 반응물은 실온에서 10분간 반응한 후, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 반응물은 얼음물에 붓고, NaHCO₃로 중화한 뒤, MC로 추출한다. 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류 한다. 농축된 반응물은 flash column chromatography(EA-HX 1 : 4) 로 분리하여 Compound 11을 고체 형태로 얻는다. (yield:52%)

Ex.19

δ _H(300 MHz; CDCl₃): 8.16 (d, 1H, J = 2.2), 7.91 (d, 1H, J = 8.4), 7.77 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.2), 3.44 (sep, 1H, J = 7.0), 1.42 (d, 6H, J = 7.0)

실시예 20 [화합물 20의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (3.0 g, 14.69 mmol)를 DMF (75 ml)에 녹인 후 KI(1.49 g, 8.82 mmol), K₂CO₃(9.1 g, 66.12 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반응물에 benzylbromide(5.7 ml, 48.49 mmol)를 천천히 넣어준 후 4 시간 교반 한다. 반응물을 H₂O quenching한 후 EA로 여러 번 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. MeOH으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (4.44 g, 64%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.60-7.32 (m, 20H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.06 (s, 2H)

2) 2->3

NH₂OH HCl(3.9 g, 55.56 mmol)을 MeOH(20 ml)에 녹인 후 KOH(4.6 g, 81.92 mmol)를 MeOH(11.5 ml)에 녹인 solution을 천천히 넣어준다. 30 분간 교반 후 용액을 filter하여 생성된 KCl을 제거한 후 여액에 Compound 2 (3.38 g, 7.12 mmol)을 넣어주고 16 시간 교반한다. NH₄Cl_(aq)로 quenching한 후 EA로 여러 번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 MeOH로 재결정 하여 석출된 고체를 여과하여 건조한다. compound 3 (1.7 g, 60%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.51 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.64-7.33 (m, 15H), 5.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H)

3) 3->4->5->6(crude)

3->4

Compound 3 (0.7 g, 2.08 mmol)를 MeOH(20ml)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.2 g, 0.094 mmol)을 넣어준다. 반응물을 degas 해준 후 H₂ 1기압을 가하여 상온에서 18h 교반한다. Celite filiter하여 Pd/C 제거한 후, 감압 농축한다.

4->5

Crude-Compound 4 (0.456 g, 2.08 mmol)을 THF (20 ml)에 녹인 후, CDI(1.01 g, 6.24 mmol)을 넣어준다. 30 분간 reflux하여 교반한다. 반응물에 TEA(0.44 ml, 3.12 mmol)를 넣어주고 2 시간 교반한다. 감압 농축하여 THF 제거한다. 농축된 반응물에 1N-HCl 수용액을 넣은 후 EA로 여러 번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 flash column chromatography로 분리한다.

5->6

Compound 5 (0.2 mg, 0.99 mmol)를 DMF(10 ml)에 녹인 후 Ice bath로 온도 낮춰주고 30 분간 교반한다. 반응물에 47% IBX(1.18 g, 2.0 mmol)을 넣어주고 1 시간 교반한다. 반응물을 EA로 묽힌 후 NaHCO₃수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 prep-TLC으로 정제 해주어 compound 6 (20 mg, 10%)을 얻는다.

Ex.20

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.73(br, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H)

실시예 22 [화합물 22의 합성]

1) 1->3

1,4-naphthoquinone 1(7.9 g, 0.05 mol) 에 MeOH (100 ml)을 넣은 후, cHCl (35 ml)에 SnCl₂(33.3 g, 0.18 mol)을 넣어 만든 용액을 실온에서 20 분 동안 적가한다. 반응용액은 3 시간 동안 교반 환류 한 뒤, 실온으로 냉각한다. 감압 증류를 통해 MeOH를 처음 부피의 1/5수준으로 농축한 뒤, 차가운 물을 부어 고체화한다. 여과 한 뒤, 얻어진 고체는 MC에 녹인 후, MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류하여 Compound 2를 얻는다

플라스크에 4-methoxy-1-naphthol 2(5 g, 0.029 mol), Pivaloyl chlorid (14.3 mL)과 pyridine (15 mL)을 넣은 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응물은 차가운 물에 붓고, EA로 2번 추출한 뒤, 모아진 EA층은 2 M HCl로 씻어준다. MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류하여 Compound 3을 얻었다. (8g, 1,2 step yield: 62%)

2) 3->4

플라스크에 4-methoxynaphthalen-1-yl pivalate 3 (2 g, 7.74 mmol)를 넣은 뒤 140 ℃로 가온한다. 그 후, BF₃.Et₂O (5 mL)를 넣어준다. 5 분 후, 반응물은 차가운 물에 붓고, EA를 넣어 추출한다. 이때 NaHCO₃를 넣어 중화한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류한 뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 4를 얻는다. (1.74g, 87%)

3) 4->6

1-(1-hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one 4 (1.2 g, 4.65 mmol) 에 2N NaOH (55 mL) 과NH₄OH.HCl(0.7 g)을 넣고, 3 시간 동안 교반 환류한다. 실온으로 냉각 후, aq.NaHCO₃로 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류한 뒤 목적 화합물 5를 얻는다. (1.9 g)

(E)-1-(1-hydroxy-4-methoxynaphthalen-2-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one oxime 5 (1 g, 3.66 mmol)에 Ac₂O (20 ml)을 넣고, 100 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물은 차가운 물에 붓고, NaHCO3를 넣어 중화한 뒤, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압 증류 한뒤, flash chromatography로 정제하여 Compound 6을 얻는다. (0.7g, 4-6 step yield: 50%)

4) 6->7

3-(tert-butyl)-5-methoxynaphtho[2,1-d]isoxazole 6 (0.7 g, 2.74 mmol)를 MC에 녹인 뒤, 0 ℃에서 BBr₃를 dropwise하고, 4 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 반응물은 차가운 물에 부은 뒤, NaHCO₃를 넣어 중화하고, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류하여 Compound 7을 얻는다. (0.64 g, 97% yield)

5) 7->8

DMF (29 ml)에 녹인 3-(tert-butyl)naphtho[2,1-d]isoxazol-5-ol 7 (0.4 g, 1.66 mmol)에 IBX (0.5 g)을 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO₃를 넣고, EA로 추출한다. EA층은 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류 하여 Compound 8을 얻는다. (0.31 g, 75%)

실시예 23 [화합물 23의 합성]

1) 1step

6-amino-2-methylbenzo[d]thiazole-4,7-dione (0.3 g, 1.55 mmol)에 Pyridine (3.1 ml)를 넣은 뒤, 질소분위기 하에서 교반한다. 아이스배스를 대고, isobutyryl chloride (0.2 ml, 6.89 mmol)를 dropwise한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 NaCl수용액과 증류수로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 silicagel column chromatography로 정제하여 N-(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)isobutyramide를 얻는다.

0.15g (37%)

2) 2step

N-(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydrobenzo[d]thiazol-6-yl)isobutyramide (0.13 g, 0.488 mmol)에 Zinc (0.1 g, 1.46 mmol)와 acetic acid (2.5 ml)를 넣고 실온에서 교반한다. 반응용액을 100 ℃로 가열한 후, HBr/HOAc (33 wt%) (0.27 ml, 1.46 mmol)를 넣어준다. 반응용액을 3 시간 동안 환류시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수와 NaHCO₃수용액으로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다.

0.12g (96%)

3) 3step

SM[chemdraw에서 naming X] (0.1 g, 0.438 mmol)에 DMF (9 ml)를 넣고 아이스배스에서 교반한다. IBX (0.31 g, 0.526 mmol)을 넣고 30 분간 더 교반한다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수와 NaHCO₃수용액으로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 재결정과 Silicagel filter로 정제하여 Product[chemdraw에서 naming X] 를 얻는다.

48mg (46%)

Ex.23

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) 3.26-3.29( m, 1H), 2.84 ( s, 3H) 1.44 ( d, J = 7.0Hz, 6H)

제조예 1 [triazole 중간체의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 15.0 g, 69.0 mmol)를 Methylene chloride (230 ml)에 녹인 후 ice bath에서 20분간 교반한다. Triethylamine (33.9 ml, 241.5 mmol)을 넣고 10분간 교반 한다. 반응물에 acetic anhydride (13.7 ml, 144.9 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 MC로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. MC와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (14.41 g, 86%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)

2) 2->3

Compound 2 (14.41 g, 59.24 mmol)을 MC (300 ml)에 녹인 후, ice bath에서 20분간 교반한다. 반응물에 Ac₂O (3.35 ml, 35.48 mmol)을 넣은 후 HNO₃(3.2 ml, 65.16 mmol)를 천천히 넣어준다. Hexane을 250 ml을 넣은 후 석출된 고체를 여과한 뒤 H₂O로 씻어주고 hexane으로 마저 씻어준다. 실온에서 건조하여 compound 3 (11.87 g, 69%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)

3) 3->4->5

Compound 3 (11.87 g, 41.18 mmol)를 MeOH (205 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(8.54 g, 61.77 mmol)을 넣고, 1시간 교반 한다. H₂O (50 ml) 넣어준 후, 감압 농축 한 후 EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 crude compound 4 을 얻는다. DMF (205 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(8.54 g, 61.77 mmol)를 넣고, Benzylbromide (5.4 ml, 45.30 ml)을 천천히 넣어준다. 반응 종결 후 H₂O (200 ml)을 넣고, Ice (100 ml)을 넣어주어 석출된 고체를 여과하고, 물과 hexane으로 씻어준다. 건조하여 compound 5을 얻는다. (13.10 g, 95%, 2step yield)

Compound 4

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)

Compound 5

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)

4) 5->6

Compound 5 (10.0 g, 29.73 mmol)를 Acetone (240 ml), H₂O (60 ml)에 녹인 후, NH₄Cl (9.54 g, 178.38 mmol)을 넣고, 60℃로 가열한다. Fe (16.6 g, 297.3 mmol)을 넣어주고 12h 반응한다. 반응물을 celite로 여과한 후 MeOH로 씻어준다. 감압하여 반응물을 농축한 후, NaHCO_3(aq) 넣어준 후, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 EA/Hexane으로 재결정한 후 여과 건조하여 compound 6 (5.56 g, 61%)을 얻는다.

Compound 6

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.55-7.31 (m, 7H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.11 (s, 3H)

5) 6->7->8

Compound 6 (5.56 g, 18.15 mmol)를 conc-HCl/H₂O (1/4, 180 ml)에 녹인 후, 1M-NaNO_2(aq)(1.45 g, 21.05 mmol)을 넣고, 10분간 교반한다. 석출된 화합물을 여과한 후 물로 씻어주고 건조하여 compound 7을 얻는다. compound 7을 MeOH (180 ml)에 녹인 후 K₂CO₃(5.02 g, 36.30 mmol)을 넣어 1시간 교반한다. 반응물을 여과하고 감압 농축한 후, 물을 넣어주고, EA로 3번 추출한다. EA층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축한 화합물을 EA/Hexane으로 재결정한 후 여과 건조하여 compound 8 (4.37 g, 88%)을 얻는다.

Compound 7

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.31-9.28 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 3.12 (s, 3H)

Compound 8

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.64-8.61 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H)

실시예 24, 25 및 26 [화합물 24, 52 및 26의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.337 g, 1.22 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.30 g, 2.19 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. 2-iodopropane (0.18 ml, 1.84 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Crude Compound 2를 얻는다.

2) 2->3

Crude Compound 2 (1.22 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 12 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.06 g, 0.06 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3 를 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3 (1.22 mmol)를 DMF (12 ml)에 녹인 후 IBX (0.87 g, 1.46 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 4a (0.194 g, 66%)를 얻었고, 여액을 column chromatography하여 compound 4b (trace amount), compound 4c (trace amount)를 얻었다.

Ex. 24 3step yield: 66 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

Ex. 25 3step yield: trace amount, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

Ex 26 3step yield: trace amount, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

실시예 27, 28 및 29 [화합물 27, 28 및 29의 합성]

1) 1->2

Ice bath에서 H₂SO₄(8.3 ml)를 차갑게 식힌 후, Compound 1 (실시예 1, 1.0 g, 4.15 mmol)을 넣어 준다. 90 % HNO₃ (0.25 ml, 4.97 mmol)을 천천히 넣어준 후 30 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고 2N-NaOH로 pH= 5~6을 맞춰준다. 반응물을 EA로 여러 번 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하고 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (0.993 g, 84%)를 얻었다.

Ex. 27

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

2) 2->3

Compound 2 를 MeOH/MC (2/1, 51 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.18 g, 5 mol%)을 넣고 수소 가하여 2 시간 동안 교반 시킨다. Celite 필터 후 EA/Hx 재결정으로 정제하여 compound 3 (0.805 g, 92%)를 얻었다.

Ex. 28

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 1.72-1.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

3) 3->4

Cornical tube에 HF-Pyridine (11.7 ml)을 넣고, 0℃에서 compound 3 (0.75 g, 2.93 mmol)를 넣어준 후, 15분 동안 교반한다. NaNO₂ (0.28 g, 4.10 mmol)을 넣고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 110℃에서 overnight 동안 교반 한 후, 실온에서 냉각한다. Ice을 넣고 EA를 넣어 추출하고, EA층은 MgSO₄ 처리, silicagel filter 후, 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.

49 mg (6%)

Ex. 29

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

실시예 30 및 31 [화합물 30 및 31의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (5.9 g, 21.5 mmol)를 DMF (107.5 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(4.46 g, 32.25 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Iodomethane (1.6 ml, 25.71 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 2a (1.1 g, 42 %)를 얻는다. 여과 액을 감압 농축한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 2b (0.9 g, 35 %)를 얻는다.

Compound 2a

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.47-8.44 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45- 7.32 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.46 (s, 3H)

Compound 2b

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.74-8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42-8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H),

7.77-7.73 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (s, 3H)

2) 2->3

Compound 2a (0.36 g, 1.24 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 12.4 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.26 g, 0.12 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 3a (0.19 g , 80%) 를 얻는다.

Compound 3a

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.51-8.48 (m, 1H), 8.33-8.23 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H) 6.95 (s, 1H), 4.26 (s, 3H)

Compound 2b (0.42 g, 1.45 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 14.4 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.30 g, 0.14 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 3b ( 0.21 g, 74%) 를 얻는다.

Compound 3b

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36-8.20 (m, 2H), 7.76-7.57 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.39 (s, 3H)

3) 3->4

Compound 3a (0.21 g, 1.07 mmol)를 DMF (21 ml)에 녹인 후 IBX (0.77 g, 1.29 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 4a (0.126 g, 57%) 를 얻었다.

Ex. 30

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H)

Compound 3b (0.21 g, 1.07 mmol)를 DMF (21 ml)에 녹인 후 IBX (0.77 g, 1.29 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 4b (0.09 g, 41%) 를 얻었다.

Ex. 31

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H)

실시예 32 및 33 [화합물 32 및 33의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (2.5 g, 9.08 mmol)를 DMF (45 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(1.88 g, 13.62 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Ethyl bromide (0.8 ml, 10.89 mmol)을 넣고 4시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한 후 건조하여 Crude compound 2a, 2b (2.29 g, 80 %)를 얻었다.

1) 2->3

Crude compound 2 (2.29 g, 7.25 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 72 ml)에 녹인 후 Pd/C (1.54 g, 0.73 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한다. column chromatography로 분리 후, 감압 건조하여 Crude compound 3a, 3b(1.55g, 96%)를 얻었다.

1) 3->4

Compound 3a (1.03 g, 4.83 mmol)를 DMF (96 ml)에 녹인 후 IBX (3.45 g, 5.79 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다.유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography로 분리 후, 감압 건조하여 compound 4a (0.87 g, 79%) 를 얻었다.

Ex. 33

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H)

Compound 3b (0.52 g, 2.43 mmol)를 DMF (48 ml)에 녹인 후 IBX (1.74 g, 2.92 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다.유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography로 분리 후, 감압 건조하여 compound 4b (0.45 g, 81%) 를 얻었다.

Ex. 32

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.07-8.00 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H)

실시예 34 및 35 [화합물 34 및 35의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (5.5 g, 19.9 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 200 ml)에 녹인 후 Pd/C (4.25 g, 1.99 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (2.3 g, 60%) 를 얻었다.

Compound 2

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.09 (s, 1H)

2) 2->3

Compound 2 (2.2 g, 11.8 mmol)를 DMF (236 ml)에 녹인 후 IBX (8.5 g, 14.29 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 3 (1.09 g, 43%)를 얻었다.

Compound 3

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 6.91-6.69 (m, 1H)

3) 3->4

Compound 3 (0.5 g, 2.5 mmol)를 DMF (25.0 ml)에 녹인 후, K₂CO_{3 -}(0.52 g, 3.7 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Benzyl bromide (0.36 ml, 3.0 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 4a (1.19 g, 38 %) Compound 4b (trace amount) 를 얻었다.

Ex. 35

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H)

*Ex. 34

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H) 5.71 (s, 2H)

실시예 36 [화합물 36의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (2 g, 7.27 mmol)를 DMF (36 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(1.8 g, 13.1 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Iodomethane (0.68 ml, 10.9 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 여러 번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 Compound 2a (1.1 g, 42 %)를 얻는다. 여과 액을 감압 농축한다. column chromatography (EA: HX= 1: 2) 로 분리 후 EA와 Hexane으로 재결정하여 Compound 2b + Compound 2c (1.05 g, 51 %)를 얻는다.

2) 2->3

Compound 2b + Compound 2c (1 g, 3.46 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 34 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.73 g, 0.35 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter로 여과 한 후, 감압 농축하여 Compound 3b + Compound 3c (0.7 g , quantitative yield) 를 얻는다.

3) 3->4

Compound 3b + Compound 3c (0.7 g, 3.51 mmol)를 DMF (18 ml)에 녹인 후 IBX (2.3 g, 3.87 mmol)을 넣고 2.5 시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography (EA: HX= 1: 1) 로 분리 후 EA와 Hexane으로 재결정하여 Compound 4c (53.8 mg, 7 %)를 얻는다.

Ex. 36

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 4.51 (s, 1H)

실시예 37 [화합물 37의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.1 g, 0.363 mmol)를 DMF (3.6 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.09 g, 0.653 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. Dimethylsulfamoyl chloride (0.059 ml, 0.545 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 화합물을 MC로만 녹여 short silica fliter 하고 MC로 씻어준 후 감압 농축하여 Crude Compound 2 를 얻는다.

2) 2->3

Crude Compound 2를 MeOH/MC (1/1, 0.1 M)에 녹인 후 Pd/C (5mol %)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter로 여과 한 후, 감압 농축하여 Crude Compound 3 을 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3 을 DMF (3 ml)에 녹인 후 IBX (0.19 g, 0.314 mmol)를 넣고 30 분 동안 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제후, 건조하여 compound 4 (0.01 g) 를 얻는다.

Ex. 37

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.26-8.18 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.65(m, 1H), 3.23-3.21 (m, 6H)

실시예 38 [화합물 38의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.1 g, 0.363 mmol)를 DMF (3.6 ml)에 녹인 후, 2,2-Dimethoxy propane(0.45 ml, 3.63 mmol)과 TsOH (6.3 mg, 0.036 mmol)을 넣고 20 분 간 교반 한다. Ice에 반응물을 쏟고 H₂O로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 여러 번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 2 (91 mg, 72 %) 를 얻는다.

2) 2->3

Compound 2를 MeOH/MC (1/1, 3 ml)에 녹인 후 Pd/C (56 mg, 0.026 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3 를 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3 를 DMF (0.1 M)에 녹인 후 IBX (0.436 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 Compound 4 (19.8 mg, 28 %)를 얻는다.

Ex.38

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.02 (s, 6H)

실시예 39, 40 [화합물 39, 40의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.5 g, 1.81 mmol)를 DMF (9 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.37 g, 2.71 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. 4-Morpholinecarbonyl chloride (0.24 ml, 2.18 mmol)을 넣고 10시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA, HX 으로 재결정 하여 결정 Compound 2a 를 얻는다. 결정 후 여액을 감압 농축하여 Compound 2b를 얻는다.

Compound 2a

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H) 7.48-7.37 (m, 4H) 5.34 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 8H)

Compound 2b

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H) 7.48-7.37 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.88-3.87 (m, 8H)

2) 2->3

Compound 2a (0.3 g, 0.77 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 7.72 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.16 g, 0.07 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3a 를 얻는다.

Compound 3a

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 8H)

Compound 2b (0.3 g, 0.77 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 7.72 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.16 g, 0.07 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3b 를 얻는다.

Compound 3b

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.30-8.28 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.89-3.86 (m, 8H)

3) 3->4

Compound 3a (0.16 g, 0.56 mmol)를 DMF (11 ml)에 녹인 후 IBX (0.39 g, 0.66 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4a (0.068 g, 40%)를 얻는다.

Ex.39

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H)

Compound 3b (0.05 g, 0.17 mmol)를 DMF (3 ml)에 녹인 후 IBX (0.12 g, 0.21 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4b (0.035 g, 66%)를 얻는다.

Ex.40

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 8H)

실시예 41, 42 [화합물 41, 42의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.5 g, 1.81 mmol)를 DMF (9 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.37 g, 2.71 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. dimethylcarbamic chloride (0.2 ml, 2.18 mmol)을 넣고 10시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA, HX 으로 재결정 하여 결정 Compound 2a(0.38 g, 61%)를 얻는다. 결정 후 여액을 감압 농축하여 Compound 2b(0.12 g, 20%)를 얻는다.

2) 2->3

Compound 2a (0.38 g, 1.09 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 10.8 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.23 g, 0.11 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3a 를 얻는다.

Compound 2b (0.12 g, 0.35 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 3.4 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.074 g, 0.035 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3b 를 얻는다.

3) 3->4

Compound 3a (0.23 g, 0.89 mmol)를 DMF (17 ml)에 녹인 후 IBX (0.64 g, 1.07 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4a (0.09 g, 37%)를 얻는다.

Ex.41

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.01 (s, 1H)

Compound 3b (0.06 g, 0.23 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인 후 IBX (0.17 g, 0.28 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4b (0.035 g, 56%)를 얻는다.

Ex.42

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.19 (s, 1H)

실시예 43 [화합물 43의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.2 g, 0.73 mmol)에 3,4-dihydro-2H-pyran (3.6 ml)와 TsOH (12.5 mg, 0.073 mmol)을 넣고 3.5 시간 동안 환류한다. Ice에 반응물을 쏟고 H₂O로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 여러 번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 2 (0.2 g, 75 %) 를 얻는다.

2) 2->3

Compound 2를 MeOH/MC (1/1, 11 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.12 g, 0.055 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3 를 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3 를 DMF (5.5 ml)에 녹인 후 IBX (0.36g, 0.603 mmol)을 넣고 30분 간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Silica filter 후 EA와 HX으로 재결정하여 Compound 4 (35.4 mg, 23 %)를 얻는다.

Ex. 43

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 5.91 (dd, J = 2.7Hz, 5.3 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 3H)

실시예 44, 45 [화합물 44, 45의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.2 g, 0.73 mmol)를 DMF (7.5 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.3 g, 2.18 mmol), KI (12 mg, 0.073 mmol) 을 넣어 20분 간 교반한다. 1-Bromo-2-methylpropane (0.12 ml, 0.87 mmol)을 넣고 60^oC 에서 3시간 교반 한다. 반응물을 Ice에 쏟고, H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 여러 번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography (EA: HX= 1: 3) 로 분리 후 Compound 2a (0.15 g, 62 %)와 Compound 2b + Compound 2c (0.07 g, 29 %)를 얻는다.

2) 2->3

Compound 2a (0.14 g, 0.422 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 8 ml)에 녹인 후 Pd/C (90 mg, 0.042 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter로 여과 한 후, 감압 농축하여 crude Compound 3a 를 얻는다.

Compound 2b + Compound 2c (70 mg, 0.21 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 4 ml)에 녹인 후 Pd/C (45 mg, 0.021 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter로 여과 한 후, 감압 농축하여 crude Compound 3b + Compound 3c 를 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3a 를 DMF (4 ml)에 녹인 후 IBX (0.28 g, 0.465 mmol)을 넣고17.5 시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Silica filter 후, Hexane으로 정제하여 Compound 4a (51.1 mg, 47 %)를 얻는다.

Ex. 44

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

Compound 3b + Compound 3c (70 mg, 0.211 mmol)를 DMF (4 ml)에 녹인 후 IBX (0.14 g, 0.232 mmol)을 넣고 16 시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. column chromatography (EA: HX= 1: 3) 로 분리 후 건조하여 Compound 4b (36 mg, 67 %)를 얻는다.

Ex.45

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74-2.39 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

실시예 46 [화합물 46의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (2.0 g, 7.26 mmol)와 TsOH (0.125g, 0.72mmol)을 3,4-dihydro-2H-pyran (36 ml)에 녹인 후, 3시간 교반한다. 반응 종결을 확인 한 후 NaCl(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Crude compound 2를 얻었다.

2) 2->3

Crude compound 2 (2.0g, 5.56 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 54 ml)에 녹인 후 Pd/C (1.1 g, 0.56 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite filter로 여과 후, 감압 Crude compound 3 를 얻었다.

3) 3->4

Crude compound 3 (1.05g, 3.9 mmol)를 DMF (80 ml)에 녹인 후 IBX (1.3 g, 4.68 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 4 (0.19 g, 18%)를 얻었다.

Ex. 46

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24-6.19 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H)

실시예 47 [화합물 47의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (2.0 g, 7.26 mmol)를 KOH (4.06 g, 7.26 mmol) 과 H₂O (7.26 ml) 에 녹인 후, 10분간 교반한다. Hydroxylamine-O-sulfonic acid(4.1 g, 3.6 mmol)를 천천히 넣어주고 60℃로 가열한다. 12시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography(EA:Hexane = 1:3) 하여 화합물을 분리한다. 분리된 화합물을 감압 농축하여 compound 2 (0.3 g, 14%)를 얻었다.

Compound 2

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.45-8.38 (m, 2H), 7.70-7.54 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.29 (s, 2H)

2) 2->3

Compound 2 (0.08 g, 0.27 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 2.7 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.058 g, 0.027 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 Crude Compound 3 (0.05 g, 91%) 를 얻었다.

Compound 3

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.40-8.30 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (s, 2H)

3) 3->4

Compound 3 (0.05 g, 0.25 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인 후 IBX (0.18 g, 0.29 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다.유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 4 (0.049 g, 92%)를 얻었다.

Ex.47

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H)

실시예 48 및 49 [화합물 48 및 49의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.2 g, 0.73 mmol)를 DMF (1.8 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(0.1 g, 0.73 mmol) 을 넣어 10분간 교반한다. tert-butyl bromoacetate(0.12 ml, 0.80 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 교반 한다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography(EA:Hexane = 1:4) 하여 화합물을 분리한다. 분리된 화합물을 각각 감압 농축하여 얻었다. Compound 1 (38.9 mg), compound 2a (62 mg, 27%) Compound 2b (141mg, 62%)

Compound 2a

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.37 (m, 7H), 7.04(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.29(s, 2H), 1.49(s, 9H)

Compound 2b

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.36 (m, 7H), 6.75(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.30(s, 2H), 1.44(s, 9H)

2) 2->3

Compound 2a, Compound 2b (1.0 eq)를 MeOH/MC (1/1, 0.1M)에 녹인 후 5% Pd/C (10 mol%)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 하여 Crude compound 3a와 Crude compound 3b를 얻었다.

3) 3->4

Crude Compound 3a, Crude Compound 3b (1.0 eq)를 DMF (0.1 M)에 녹인 후 IBX (1.2 eq)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 4a와 compound 4b를 얻었다.

Ex.48

2step yield: 77 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.51 (s, 9H)

Ex.49

2step yield: 17 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.165 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)

제조예 2 [triazole 중간체의 합성2]

1) 1->2

4-amino-1-naphthol (5.0g, 26.43mmol)을 DMF (132 ml)에 녹인 후, K₂CO₃(11.0 g, 79.29 mmol)를 넣고, Benzylbromide (7.5 ml, 63.44 ml)을 천천히 넣어준다. 반응 종결 후 NH₄Cl (aq) (200 ml)로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (5.3g, 72%)를 얻었다.

Compound 2

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77-7.39 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)

1) 2->3

Compound 2 (5.0 g, 17.9 mmol)를 THF (179 ml)에 녹인 후 PtO₂ (0.5 g, 1.79 mmol)을 넣는다. 반응 종료 확인하고, PtO₂ 필터 후 감압 농축 하여 Compound 3 를 얻었다.

Compound 3

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 3H), 6.76-6.68 (m, 2H), 5.18 (s, 2H)

실시예 50 [화합물 50의 합성]

1) 1->2

한쪽 Round bottem flask에 4-Fluoroaniline (0.30 ml, 3.10mmol) 과 35% Conc.HCl (1.24 ml, 9.30mmol) 을 H₂O(10 ml, 0.3M)에 희석시켜 넣어준다. 그 후 NaNO₂(0.21 g, 3.10mmol) 을H₂O(1.5 ml, 2M)에 희석시켜 20분 동안 넣어준다. 다른 한쪽 round bottem flask에 Compound 1 (0.77 g, 3.10 mmol)를 EtOH (15 ml) 에 녹인 후 준비되어 있는 용액에 30분간 천천히 넣어준다. 반응 종결을 확인 한 후 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 2 (0.56 g, 49%)를 얻었다.

Compound 2

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.90-8.87 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.24 (s, 2H)

2) 2->3

compound 2 (0.5g, 1.34mmol)를 CH₃CN (34ml) 에 녹인 후 copper acetate (1.41g, 9.69mmol)을 넣어준다. 60℃로 가열한다. 반응 종결을 확인 한 후 NaCl로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 3 (0.45 g, 90%)를 얻었다.

Compound 3

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.33 (s, 2H)

3) 3->4->5

Compound 3 (0.44 g, 1.19 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 12 ml)에 녹인 후 20% PdOH₂ (0.09g, 0.119mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 compound 4 (0.26 g, 78%)를 얻었다. Compound 4 (0.02 g, 0.93 mmol)를 DMF (19 ml)에 녹인 후 IBX (0.66 g, 1.17 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 5 (0.23 g, 86%)를 얻었다.

Ex.50

2step yield: 59 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.29-8.22 (m, 3H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H)

실시예 51 [화합물 51의 합성]

1) 1->2

한쪽 Round bottem flask에 4-Fluoroaniline (0.29 ml, 3.01 mmol) 과 35% Conc.HCl (0.78 ml, 9.03 mmol) 을 H₂O(11 ml, 0.3M)에 희석시켜 넣어준다. 그 후 NaNO₂(0.20 g, 3.01 mmol) 을H₂O(1.5 ml, 2M)에 희석시켜 20분 동안 넣어준다. 다른 한쪽 round bottem flask에 Compound 1 (0.75 g, 3.01 mmol)를 EtOH (15 ml) 에 녹인 후 준비되어 있는 용액에 30분간 천천히 넣어준다. 반응 종결을 확인 한 후 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 2 (0.97 g, 87%)를 얻었다.

Compound 2

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.58-8.35 (m, 11H), 5.26 (s, 2H)

2) 2->3

compound 2 (0.97g, 2.61mmol)를 CH₃CN (66ml) 에 녹인 후 copper acetate (2.74g, 13.72mmol)을 넣어준다. 60℃로 가열한다. 반응 종결을 확인 한 후 NaCl로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 3 (0.90 g, 93%)를 얻었다.

Compound 3

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 9H), 7.11 (s, 1H), 5.33 (s, 2H)

3) 3->4->5

Compound 3 (0.90 g, 2.43 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 24 ml)에 녹인 후 20% PdOH₂ (0.17g, 0.24mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 compound 4 (0.27 g, 43%)를 얻었다. Compound 4 (0.25 g, 0.96 mmol)를 DMF (18 ml)에 녹인 후 IBX (0.68 g, 1.15 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 5 (0.15 g, 72%)를 얻었다.

Ex.51

2step yield: 30 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 2H)

실시예 52, 53, 53-1, 54, 54-1 및 55 [화합물 52, 53, 53-1, 54, 54-1, 55의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.2 g, 0.726 mmol)를 DMF (3.6 ml)에 녹인 후, Cs₂CO₃(0.94 g, 2.9 mmol) 을 넣어 20 분 간 교반 한다. 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(p-toluenesulfonyloxy)piperidine (0.26 ml, 0.726 mmol)을 넣고 80 ℃에서 15.5 시간 동안 교반 한다. 생성된 고체를 여과한 후 EA로 여러 번 씻어준다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 2a (Yellow solid, 0.2 g, 60 %) 와 compound 2b, compound 2c (Orange solid, 70.6 mg, 21 %) 를 얻었다.

2) 2->3

Compound 2a (0.14 g, 0.422 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 0.1 M)에 녹인 후 5 % Pd/C (92 mg, 0.043 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3a 를 얻는다.

Compound 2b 와 Compound 2c (51.7 mg, 0.011 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 0.05 M)에 녹인 후 5 % Pd/C (24 mg, 0.011 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3b와 3c 를 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3a 를 DMF (4.4 ml)에 녹인 후 IBX (0.3 g, 0.475 mmol)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기 층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하여 compound 4a (yellow solid, 0.12 g, 72 %)를 얻었다.

Ex.52

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)

Crude Compound 3b,3c 를 DMF (2.2 ml)에 녹인 후 IBX (77 mg, 0.124 mmol)을 넣고 2.5 시간 동안 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 4b (Orange solid, 26.8 mg, 62 %), compound 4c (Yellow solid, 7.1 mg, 16 %) 를 얻었다.

Ex.54

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)

Ex.53

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)

4) 4->5

Compound 4a 를 DCM (2.2 ml)에 녹인 후 TFA (0.44 ml, 0.3 M)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반응물에 Ether, EA를 넣어 여러 번 감압 농축 한다. MC: Hexane 으로 재결정하여 compound 5 (yellow solid, 30 mg, 81 %)를 얻었다.

Ex.55

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H)

Compound 4b (1.67 mmol) 를 DCM (28 ml)에 녹인 후 TFA (5.5 ml, 0.3 M)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반응물에 Ether, EA를 넣어 여러 번 감압 농축 한다. MC: Hexane 으로 재결정하여 compound 5b (yellow solid, 662 mg, 99 %)를 얻었다.

Ex.54-1

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.85 (br, 1H), 8.56(br, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (m, 4H)

Compound 4c (0.371 mmol) 를 DCM (6.2 ml)에 녹인 후 TFA (1.2 ml, 0.3 M)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반응물에 Ether, EA를 넣어 여러 번 감압 농축 한다. MC: Hexane 으로 재결정하여 compound 5c (yellow solid, 138 mg, 94 %)를 얻었다.

Ex.53-1

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.92 (br, 1H), 8.59(br, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.40 (m, 4H)

실시예 56 [화합물 56의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.3 g, 1.09 mmol)를 DMF (5.5 ml)에 녹인 후, Cs₂CO₃(1.42 g, 4.36 mmol) 을 넣어 20 분 간 교반 한다. 3-Oxetanyl p-toluenesulfonate (0.25 ml, 1.09 mmol)를 넣고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반 한다. 생성된 고체를 여과한 후 EA로 여러 번 씻어준다. 반응물을 H₂O으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 Crude compound 2 (compound 2: Oxetanyl p-toluenesylfonate= 1:1, Yellow oil, 0.26 g)을 얻었다.

2) 2->3

Crude Compound 2 (0.25 g)를 MeOH/MC (1/1, 15 ml)에 녹인 후 5 % Pd/C (0.16 g)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, 여과 후, 감압 농축 하여 Crude Compound 3을 얻는다.

3) 3->4

Crude Compound 3을 DMF (7.5 ml)에 녹인 후 IBX (0.51 g)을 넣고 2 시간 동안 교반 한다. 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기 층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하여 compound 4 (yellow solid, 46.5 mg, 17% [from Compound 1] )를 얻었다.

Ex.56

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.29 (t, J=6.9 Hz, 6.4 Hz, 2H), 5.17 (t, J=7.5 Hz, 7.3 Hz, 2H)

실시예 57, 58, 및 59 [화합물 57, 58, 59의 합성]

Tetrahydropyran-4-ol (3 ml, 31.55 mmol) 을 0℃에서 pyridine (32 ml) 에 녹인 후 p-toluenesulfonyl chloride를 천천히 넣어준다. 상온으로 온도를 올려 준 후 18시간 교반한다. 반응 종결을 확인 한 후 1M HCl 로 quenching 한 후 EA로 추출한다. 추출한 EA를 NaHCO₃으로 한번 씻어 준 후 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 compound 1 (7.27 g, 90%)을 얻었다.

Compound 1

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.64 (m, 4H)

1) 2->3

Compound 2 (4.5 g, 16.34 mmol)를 DMF (82 ml) 에 녹인 후, 10분간 교반한다. Cs₂CO₃(21.3 g, 65.38 mmol)를 넣어 준 후 tetrahydro-2H-pyran-4-yl 4-methylbenzene-sulfonate (4.20 g, 16.34 mmol)을 넣어 준 뒤 80℃로 가열한다. 12시간 교반 한다. 반응 종료 확인하고, 반응물을 NaHCO₃으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 crude compound 3a, 3b, 3c (4.84 g, 82%)을 얻었다.

2) 3->4

Crude compound 3a, 3b, 3c (4.84 g, 13.34 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 134 ml)에 녹인 후 Pd/C (2.85 g, 1.33 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 crude compound 4a, 4b, 4c (3.02 g, 83%)를 얻었다.

3) 4->5

Crude compound 4a, 4b, 4c (3.02 g, 11.2 mmol)를 DMF (222 ml)에 녹인 후 IBX (8.31 g, 13.3 mmol)을 넣고 2시간 교반 한다. 반응 종료 확인하고, 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. MC와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조한 후 compound 5a (2.05 g, 91%) 와 compound 5b, compound 5c를 얻었다.

Ex.57

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.44-2.25 (m, 4H)

Ex.58

*¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.68-3.5760m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H)

Ex.59

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H)

실시예 60, 61, 및 62 [화합물 60, 61, 62의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.05 g, 0.235 mmol)를 AcOH (0.1M, 2.4 ml)에 녹인 후, Zn dust(0.154 g, 2.35 mmol) 을 넣어 20분간 교반 한다. Ac₂O (0.044 ml, 0.470 mmol)을 넣고 3시간 동안 환류 교반 한다. 반응물을 여과 하고, EA로 씻어준 후, NaHCO₃ 포화 수용액으로 3번 씻어준다. EA층을 NaSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하여 compound 2 화합물을 얻었다.

Ex.60

yield: 74 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 4.67 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

Ex.61

yield: 52 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)

Ex.62

yield: 18 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)

실시예 63, 64, 및 65 [화합물 63, 64, 65의 합성]

1) 1->2

Compound 1 (0.05 g, 0.235 mmol)를 CHCl₃ (0.1M, 2.4 ml)에 녹인 후, pyridine (0.057 ml, 0.705 mmol), dimethylcarbamyl chloride (0.065 ml, 0.705 mmol), Zn dust(0.154 g, 2.35 mmol) 을 순서대로 넣어준다. 3시간 동안 환류 교반 한다. 반응물을 여과 하고, EA로 씻어준 후, H₂O로 3번 씻어준다. EA층을 NaSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA:Hexane 으로 재결정하여 compound 2 화합물을 얻었다.

Ex.63

yield: 13 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.40-8.36 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 4.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)

Ex.64

yield: 53 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)

Ex.65

yield: 23 %, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)

실시예 66, 67, 및 68 [화합물 66, 67, 및 68의 합성]

1-BOC-3-hydroxyazetidine (5.0 g, 28.86 mmol) 을 0℃에서 pyridine (28 ml) 에 녹인 후 p-toluenesulfonyl chloride를 천천히 넣어준다. 상온으로 온도를 올려 준 후 8시간 교반한다. 반응 종결을 확인 한 후 1M HCl 로 quenching 한 후 EA로 추출한다. 추출한 EA를 NaCl(aq)으로 한번 씻어 준 후 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 compound 1 (9.44 g , 99%)을 얻었다.

Compound 1

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79-7.70 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)

1) 2->3

Compound 2 (2.5 g, 9.08 mmol)를 DMF (45 ml) 에 녹인 후, 10분간 교반한다. Cs₂CO₃(11.83 g, 36.32 mmol)를 넣어 준 후 1--Boc--3--(tosyloxy)-azetidine (2.97 g, 9.08 mmol)을 넣어 준 뒤 80℃로 가열한다. 12시간 교반 한다. 반응 종료 확인하고, 반응물을 NaCl(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 H₂O으로 3번 씻어준다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 하여 compound 3a (1.32g , 34%), crude compound 3b,3c (0.99 g, 26%)을 얻었다.

2) 3->4

compound 3a (1.3 g, 3.02 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 30 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.64 g, 0.30 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 compound 4a (0.95 g, 92%)를 얻었다.

Crude compound 3 (0.99 g, 2.29 mmol)를 MeOH/MC (1/1, 22 ml)에 녹인 후 Pd(OH)₂ (0.16 g, 0.23 mmol)을 넣고 수소를 가한다. 반응 종료 확인하고, Celite 필터 후 감압 농축 하여 crude compound 4b, 4c (0.701 g, 89%)를 얻었다.

3) 4->5

compound 4 (0.92 g, 2.70 mmol)를 DMF (54 ml)에 녹인 후 IBX (1.93 g, 3.24 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응 종료 확인하고, 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 5a (0.69 g, 73%)를 얻었다.

Ex.66

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 4.59-4.48 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)

Crude compound 4b,4c (0.70 g, 2.06 mmol)를 DMF (46 ml)에 녹인 후 IBX (1.6 g, 2.47 mmol)을 넣고 3시간 교반 한다. 반응 종료 확인하고, 반응물을 NaHCO_3(aq)으로 quenching한 후 EA로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Column chromatography로 정제 후, 건조하여 compound 5b (0.13 g 30%), compound 5c (0.07 g , 10%)를 얻었다.

Ex.67

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)

Ex.68

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 4H) 1.48 (s, 9H)

실험예 1: NQO1 활성 측정

효소 반응액은 25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C 그리고 5 ng의 NQO1 protein이 포함된다. 효소 반응은 NADH 첨가로 개시되며, 37도에서 시행한다. 이때 반응 속도는 Cytochrome C가 환원되면서 흡광도가 증가됨을 550 nm에서 10 분 동안 관찰하고, NQO1 활성은 환원되는 cytochrome C 량 [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein]으로 나타낸다.

Extinction coefficient for cytochrome C : 21.1mmol/L/cm = 21.1umol / ml / cm

NQO1 활성(5 uM, [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein])

그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

화합물	NQO1활성	화합물	NQO1활성	화합물	NQO1활성
실시예 1	202.5	실시예 24	256.8	실시예 47	14.3
실시예 2	330.4	실시예 25	204.8	실시예 48	218.3
실시예 3	14.8	실시예 26	181.5	실시예 49	241.6
실시예 4	3.8	실시예 27	153.8	실시예 50	217
실시예 5	127.2	실시예 28	244.6	실시예 51	234.1
실시예 6	187.6	실시예 29	233.3	실시예 52	235.2
실시예 7	515.3	실시예 30	232.5	실시예 53	98.2
실시예 8	240.3	실시예 31	186.8	실시예 53-1	111.8
실시예 9	275.8	실시예 32	209.8	실시예 54	191.4
실시예 10	222.7	실시예 33	233.8	실시예 54-1	271.6
실시예 11	273.1	실시예 34	156.5	실시예 55	183
실시예 12	173.0	실시예 35	171.7	실시예 56	227.1
실시예 13	49.1	실시예 36	143.5	실시예 57	235.1
실시예 14	19.4	실시예 37	214.7	실시예 58	205.2
실시예 15	132.6	실시예 38	106.5	실시예 59	206.8
실시예 16	40.0	실시예 39	240.2	실시예 60	31.8
실시예 17	173.8	실시예 40	202.8	실시예 61	53.3
실시예 18	235.4	실시예 41	237.2	실시예 62	55.4
실시예 19	217.2	실시예 42	218.9	실시예 63	7.8
실시예 20	12.8	실시예 43	219.7	실시예 64	14.0
실시예 21	222.9	실시예 44	234.1	실시예 65	10.4
실시예 22	236.4	실시예 45	121.3	실시예 66	182.2
실시예 23	145.1	실시예 46	233.2	실시예 67	169.3
				실시예 68	158

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NQO1 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.실험예 2: 세포내의 Lactate 변화량 측정

Cell에 400 ul 6% PCA 처리하여 회수 및 추출한다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)한다. 침전물은 speed-vac으로 건조하여 건조하여 세포의 건조 무게를 측정한다. 상등액은 400 ul 1 M KOH를 이용하여 중화하고, 0.33 M KH₂PO₄/K₂HPO₄, pH 7.5을 이용하여 최종량을 1 ml로 맞춘다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)하여, 상등액으로 lactate의 양 (Megazyme, K-LATE) 측정한다.

그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

화합물	세포내의 Lactate 변화량 (nmol/mg cell)
실시예 1 (화합물 1)	8.0
실시예 2 (화합물 2)	9.5
실시예 3 (화합물 3)	9.8
실시예 4 (화합물 4)	9.5
실시예 5 (화합물 5)	9.8
실시예 6 (화합물 6)	9.8
실시예 7 (화합물 7)	10.7
실시예 8 (화합물 8)	10.9
실시예 9 (화합물 9)	11.7
실시예 10 (화합물 10)	11.5
실시예 11 (화합물 11)	9.7
실시예 12 (화합물 12)	6.7
실시예 13 (화합물 13)	8.9
실시예 14 (화합물 14)	10.3
실시예 15 (화합물 15)	6.4
실시예 16 (화합물 16)	9.2
실시예 17 (화합물 17)	5.3
실시예 18 (화합물 18)	5.4
실시예 19 (화합물 19)	5.1
실시예 20 (화합물 20)	8.8
실시예 21 (화합물 21)	5.5
실시예 22 (화합물 22)	5.8
실시예 23 (화합물 23)	1

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포내의 Lactate 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. Cytosol 내의 NAD/NADH 비율은 pyruvate/lactate의 비율와 유사하게 변화하기 때문에 pyruvate/lactate 비율로 cytosol 내의 NAD/NADH 비율 측정할 수 있다. 따라서 lactate의 량이 감소하면 세포내의 NAD/NADH 비가 증가하게 된다.실험예 3: 실시예 12에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물에 대한 비만 쥐( ob / ob )에서의 체중 감량 효과

Charles River Laboratories, Japan (CRJ사)의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 온도 20~24 ℃, 상대 습도 35~65 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet, 미국)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과ㅇ살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.

본 발명에서 합성한 실시예 12에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS소듐 라우릴 설페이트: Soudium Lauryl Sulfate을 10 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 1에 나타내었다.

시험동물의 체중은 군 분리시(시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다.

하기 도 1의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 12에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 2주 후 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량이가 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.

실험예 4: 실시예 24에 따른 화합물에 대한 비만 쥐( ob / ob )에서의 체중 감량 효과

CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 5 주령을 준비하여 온도 20~24 ℃, 상대 습도 35~65 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet, 미국)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과ㅇ살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.

본 발명에서 합성한 실시예 24에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS(소듐 라우릴 설페이트: Soudium Lauryl Sulfate)을 100 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 2에 나타내었다.

하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 24에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 2주 후 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량이 대조군과 비교하여 전구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.

실험예 5: 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물에 대한 당뇨 쥐( db / db )에서의 체중 감량 효과

CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 유전적 당뇨의 특성을 갖고 있는 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스 5 주령을 준비하여 온도 22~24 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과ㅇ살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.

본 발명에서 합성한 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스 각각 3 마리씩 80 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 있는 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 80 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 측정하여 하기 도 3에 나타내었다.

하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 투여한 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량과 혈당량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.

실험예 6: 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물에 대한 당뇨 쥐( db / db )에서의 Fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac) 측정 결과

CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 유전적 당뇨의 특성을 갖고 있는 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스 5 주령을 준비하여 온도 22~24 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN (CRJ사)의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.

본 발명에서 합성한 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스 각각 3 마리씩 80 mg/kg의 투여 용량으로 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BLKS/J Lepr ^db ^/ ^db 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 80 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 6 시간 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac)를 주 1 회 측정하여 하기 도 4 및 5(도면도 각각 C57BLKS/J Lepr ^db ^/ ^db 로 변경)에 각각 나타내었다.

하기 도 4 및 5(도면도 각각 C57BLKS/J Lepr ^db ^/ ^db 로 변경)에서 보는 바와 같이 실시예 24, 30 및 31에 따른 화합물을 투여한 C57BLKS/J-Lepr ^db ^/ ^db 마우스의 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac)가 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.

Claims

삭제
하기 화학식 (4)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:

(4)
상기 식에서, R₄, R₅, 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1-C3알콕시로 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴, 치환 또는 비치환의 C1-C6 헤테로아릴, 비치환의 -(CQ₁Q₂)_m''-C4-C8 아릴, -(CQ₁Q₂)_m''-OQ₃, -(CQ₁Q₂)_m','-CO(O)Q₃,-CO(O)Q₃, -CONQ₃Q₄, -NQ₃Q₄, 또는 -SO(O)NQ₃Q₄이고;
여기서 Q₁및 Q₂는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Q₃ 및 Q₄는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환의 C1-C4 알킬이거나,또는 Q₃ 및 Q₄는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, NH2, COO 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
m''는 각각 독립적으로 1 내지 2의 자연수이고;

는 단일결합 또는 이중결합이고,
는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미하며,
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 비치환의 C1-C4 알콕시, 비치환의 C1-C4 알킬, 비치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬(이때, 헤테로시클로알킬은 1 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있음), 할로겐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C4 알킬, 아미노 또는 니트로이며;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이고;
X₃, X₄ 및 X₅는 각각 독립적으로 N(H), O, S 또는 C이다.
하기 화학식 (4-3) 및 화학식 (4-4)로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:

상기 식에서,
R₅는 수소, 할로겐 원소, C1-C3알콕시로 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C6 헤테로아릴이고;
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 비치환의 C1-C4 알콕시, 비치환의 C1-C4 알킬, 비치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬(이때, 헤테로시클로알킬은 1 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있음), 할로겐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C4 알킬, 아미노 또는 니트로이며;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
하기 화학식 (4-5) 내지 화학식 (4-7)로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:

상기 식에서,
R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1-C3알콕시로 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C6 헤테로아릴이고;
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 비치환의 C1-C4 알콕시, 비치환의 C1-C4 알킬, 비치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬(이때, 헤테로시클로알킬은 1 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있음), 할로겐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C4 알킬, 아미노 또는 니트로이며;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
하기 화학식 (4-8) 내지 화학식 (4-10)으로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:

상기 식에서,
R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1-C3알콕시로 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C6 헤테로아릴이고;
R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알킬, 아미노 또는 니트로이고;
X₁, X₂, X₆ 및 X₇는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N이며;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:

(5)
상기 식에서,
X₁ 및 X₂는 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴의 환형 구조를 이룰 수 이고;
X₃ 및 X₄는 각각 독립적으로 NH, O 및 S에서 선택된 하나이며;
R₇, R₈, R₉및 R₁₀ 각각 독립적으로 수소, 또는 비치환의 C1-C3 알킬이고;
여기서, 치환기는 할로겐 원소,또는 C1-C3 알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
제2항에 따른 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B) 단계(A)에서 생성된 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 단계 A)에서 생성된 화합물에 -NO₂를 도입한 후, 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;
(C) 단계(B)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
(D) 단계(C)에서 생성된 화합물을 선택적으로 환원 반응을 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 비치환의 C1-C4 알콕시, 비치환의 C1-C4 알킬, 비치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬(이때, 헤테로시클로알킬은 1 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있음), 할로겐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C4 알킬, 아미노 또는 니트로이며;
R₅는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C4-C8 아릴이며;
Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;
R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며;
Z는 할로겐 원소이다.
제2항에 따른 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A₁) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B₁) 단계(A₁)에서 생성된 화합물을 Lawesson's reagent와 반응시키는 단계;
(C₁) 단계(B₁)에서 생성된 화합물을 염기 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
(D₁) 단계 (C₁)에서 생성된 화합물을 염기 조건에서 가수분해하는 단계; 및
(E₁) 단계(D₁)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 비치환의 C1-C4 알콕시, 비치환의 C1-C4 알킬, 비치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬(이때, 헤테로시클로알킬은 1 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있음), 할로겐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C4 알킬, 아미노 또는 니트로이며;
R₅는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C4-C8 아릴이며;
Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;
R₁₃은 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
제2항에 따른 화학식 (4) 또는 제4항에 따른 화학식 (4-7)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A₅) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B₅) 단계(A₅)에서 생성된 화합물과 BF₃.Et₂O과 반응시킨 후, NH₂OH와 반응 시키는 단계; 및
(C₅) 단계(B₅)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키고, 산화 반응 시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,
R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;
Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;
R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
제5항의 화학식 (4-8), (4-9) 또는 (4-10)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A₆) 하기 화학식 (6)의 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B₆) 하기 화학식 (A₆)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입한 후 염기조건에서 가수분해 하는 단계;
(C₆) 단계(B₆)에서 생성된 화합물과 C₆H₅CH₂Z₂(Z₂는 할로겐 원소이다)를 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(D₆) 단계(C₆)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 환원 반응한 후, 산 조건에서 고리화 반응을 시키고 염기로 가수분해 하는 단계;
(E₆) 단계(D₆)에서 생성된 화합물과 R-X(X는 할로겐) 혹은 산 조건에서 반응시켜 R을 도입한 후, 환원 및 고리화 반응을 시킨 후 산화 반응으로 최종 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,
R₅는 수소, C1-C10 알킬, 또는 C4-C10 아릴이며;
Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;
R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
제4항에 따른 화학식 (4-6)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A₇) 하기 화학식 (6)의 화합물과 C₆H₅CH₂Z₂(Z₂는 할로겐 원소이다)를 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(B₇) 단계(A₇)에서 생성된 화합물을 NH₂OH와 반응시키는 단계; 및
(C₇) 단계(B₇)에서 생성된 화합물을 환원한 후 고리화 반응을 시키고, 산화 반응 시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,
Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고; 및
R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이다.
제4항에 따른 화학식 (4-5)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A₈) 하기 화학식 (6)의 화합물과 HNO₃을 산 조건에서 반응시켜 -NO₂를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -NO₂를-NH₂로 환원하는 단계;
(B₈) 단계(A₈)에서 생성된 화합물과 하기 화학식 (7)의 화합물을 염기 조건에서 반응시키는 단계;
(C₈) 단계(B₈)에서 생성된 화합물을 CAN(Cerium Ammonium Nitrate: 세륨 암모늄 나이트레이트)과 반응시키는 단계; 및
(D₈) 단계(C₈)에서 생성된 화합물을 고리화 반응 시킨 후 산화 반응으로 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

상기 식에서,
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 비치환의 C1-C4 알콕시, 비치환의 C1-C4 알킬, 비치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬(이때, 헤테로시클로알킬은 1 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있음), 할로겐 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이거나, 또는 X₁ 및 X₂는 상호 결합에 의해 비치환의 C4-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서, 치환기는 할로겐 원소, C1-C4 알킬, 아미노 또는 니트로이며;
R₅는 수소, C1-C6 10 알킬, 또는 C4-C8 10 아릴이며;
Y₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이고;
R₁₃는 -OH, OCH₃, -OC₂H_5, -OC₃H₇, -OCH₂C₆H₅ 또는 -NH₂이며; 및
Z는 할로겐 원소이다.
(a) 약리학적 유효량의 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (2), (4), (4-3), (4-4), (4-5), (4-6), (4-7), (4-8), (4-9), (4-10) 또는 (5)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물.