KR102651280B1 - 치환된 피리다진온류 화합물과 그 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환된 피리다진온류 화합물 및 그의 용도를 개시하고, 해당 치환된 피리다진온류 화합물은 일반식 I 과 같은 화합물, 혹은 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 프로드러그, 수화물 혹은 용매 화합물, 다형성, 입체 이성체 혹은 동위원소 변이체이다. 본 발명의 화합물은 갑상선 호르몬의 기능 이상과 관련된 질병을 예방 및/혹은 치료하는 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 해당 화합물은 THβ 선택성이 더 강하고; 약동학 계수가 더 우수하며, 화합물 안정성이 이상적이며; 선택성이 상향된 동시에, THβ에 대한 작용활성도 현저히 향상되었다.
Description
본 발명은 약물 화학 기술분야에 관한 것으로, 특히 피리다진온류 화합물, 그 제조방법과 그 약물제제 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 갑상선호르몬(Thyroid hormone，TH)은 갑상선에 의해 생성하고 3,5,3',5'-테트라요오도-L-티로닌(T4)과 3,5,3'-트리요오도-L-티로닌(T3) 2종의 형식으로 순환계통에 분비되고, 그중 T3이 주요한 생리작용을 한다.
갑상선호르몬의 생물 활성은 갑상선호르몬 수용체(TRs)에 의해 매개된다. TRs은 핵수용체 패미리에 속하고, TRα 와 TRβ 두개의 아형을 포함한다. TRs는 인류의 17번 염색체와 3번 염색체에 있는 서로 다른 유전자에 의해 코드화되었고, 일차전사물에 대한 선택적 스플라이싱을 통해 서로 다른 단백질 아형을 생성하며, 현재 발견된 TR이성질체는 여러 종이 있으며, 주요하게는 TRα1, TRα2, TRα3, TRβ1, TRβ2 와 TRβ3 등을 포함한다. 이중, TRα1, TRβ1, TRβ2 와 TRβ3는 T3과 결합 가능하다. 이외에, 갑상선호르몬 수용체 아형은 특수 생리학적 반응에 대한 기여가 다른데, TRα는 골격근, 심장에서 많이 발현되고, 주요작용은 심박수를 조절하는 것이며, TRβ는 간, 신장, 뇌하수체에서 많이 발현되고, 주요하게는 갑상선 자극호르몬의 분비를 조절하는데 관여한다.
갑상선호르몬의 수치가 너무 높거나 낮으면, 모두 신체의 대사 균형에 영향을 줄 수 있다. 갑상선호르몬은 콜레스테롤을 낮추고, 혈액 지질을 개선하며 비만을 치료하는 효과가 있다. 보도에 의하면, 유리 갑상선호르몬의 수치는 혈중 트리글리세리드와 콜레스테롤의 수량, 혈압, 비만 및 인슐린 저항성과 현저한 역상관이 있으며, 이는 갑상선호르몬의 수치가 높을수록 대사 증후군의 위험을 감소시킬 수 있음을 설명하고, 또한 제2형 당뇨병을 앓고 있는 비만환자의 혈당을 조절하는데 유익한 효과가 있다. 그러나, 내인성 갑상선호르몬은 비선택적이며, 갑상선호르몬의 수치가 너무 높으면 근육, 골격에 불리한 부작용을 일으키고, 특히는 심장에 자극작용이 있어, 임상에서의 응용이 제한되고 있다. TRβ 선택성 작용제는 갑상선호르몬에 유익한 효과를 주고, 혈액 지질을 개선하고, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤의 수치를 감소시키고, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤의 재흡수를 증가시키며, 혈장중의 트리글리세리드의 수치를 감소시킬 수 있지만, 심박수를 빨리는 등의 부작용이 없기에, 부작용이 없는 TRβ선택성 작용제를 개발하여, 갑상선기능 항진증과 갑상선기능 저하증의 부작용을 피하면서 동시에 갑상선호르몬의 유익효과를 유지하는 신형 갑상선 유사체의 개발은 다음의 질병을 치료하기 위한 새로운 방식에 사용될 것이다: NASH, 비만, 죽상 동맥 경화증, 고혈증, 과콜레스테롤혈증, 당뇨병과 기타 질병(죽상 동맥 경화증, 심혈관질환, 갑상선 기능 저하증, 갑상선암, 갑상선질병 등), 및 관련 질병.
MGL-3196은 선택성 TRβ작용제이다. NASH 및 NAFLD 약물로서, 이미 3기임상에 들어가 그의 유효성과 안정성을 테스트하고 있다. MGL-3196은 해당 치료영역에서 가장 유망한 약물중의 하나이다.
현재 본 발명의 화합물과 다른 구조를 가진 피리다진온류 화합물이 개시되어 있다(Martha J. Kelly et al., Journal of Medicinal Chemistry(J. Med. Chem., 2014, Vol. 57, pp. 3912-3923).); 중국특허출원 CN101228135A(2008); CN101801960A(2010); CN111646979A(2020); CN109574995(2020); CN111592528A).
MGL-3196은 TRβ작용제로 다양한 질병을 효과적으로 치료할 수 있지만, 더 나은 선택성, 낮은 독성, 갑상선호르몬에 유익한, 또한 우수한 경구 생물 이용도 및 약물 합성 가능성을 갖는 신형 화합물을 찾는 것은 여전히 어려운 과제이다. 따라서, 본 영역에서는 여전히 더 나은 고효율 저독성/ 특이성/ 약효/ 약물동태학 특성을 가진 선택성 TRβ작용제의 개발이 필요하다.
본 발명의 기술적 과제는 선행 기술의 부족점을 해결하고, 치환된 피리다진온류 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법, 약제학적 조성물 및 갑상선 호르몬의 기능 이상과 관련된 질병을 예방 및/혹은 치료에서의 그의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 기술적 해결책은 아래 방식으로 실현된다,
본 발명의 기술적 해결책의 제1방면으로 일반식 I의 화합물, 혹은 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하고,
R1, R2 과 R3는 각각 독립적으로 수소, 혹은 알킬기를 표시하고,
A는 탄소 혹은 수소를 표시하고,
R4, R5 과 R6는 각각 독립적으로 수소, 혹은 알킬기를 표시하고,
B는 탄소 혹은 수소를 표시하고,
알킬기는 1~4개 탄소원자의 직쇄 혹은 측쇄를 지닌 알킬기를 의미하며,
R7은 할로겐 혹은 알콕시기를 표시하고, 상기 알콕시기는 메톡시기 혹은 에톡시기를 의미하며;
n 은 수자 1 혹은 2 이고;
M은 3자중의 임의 한개 치환기이고, 그중 X는 N 혹은 CH이다.
A가 탄소를 표시할 경우, R1 혹은 R2는 시클로알킬기를 표시하고;
B가 탄소를 표시할 경우, R4 혹은 R5는 시클로알킬기를 표시하며;
상기 시클로알킬기는 3~5개 탄소원자를 지닌 시클로알킬기를 의미한다.
화합물은 아래 50개 화합물 혹은 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 프로드러그, 수화물 혹은 용매 화합물, 다형성, 입체 이성체 혹은 동위원소 변이체에서 선택된다.
본 발명은 갑상선 호르몬 수용체-β작용제를 제공하며, 작용 유효량의 상기 임의의 화합물 혹은 그의 입체 이성체, 호변 이성질체, 공명체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정형을 포함한다.
본 발명의 다른 한 방면은 약제학적 조성물을 제공하며, 해당 약제학적 조성물은 상기 임의 화합물 혹은 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 부형제를 포함한다. 이는 임상으로 혹은 약제학적으로 허용가능한 임의 제형이고, 바람직하게는 경구제제 혹은 주사제이다. 그중 생리 유효량이 함유된 일반식(I)에 표시된 화합물은 0.01g～10g, 가능하게는 0.01g, 0.015g, 0.02g, 0.025g, 0.03g, 0.04g, 0.05g, 0.1g, 0.125g, 0.2g, 0.25g, 0.3g, 0.4g, 0.5g, 0.6g, 0.75g, 1g, 1.25g, 1.5g, 1.75g, 2g, 2.5g, 3g, 4g, 5g, 6g, 7g, 8g, 9g, 10g 등이다.
본 발명의 임의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염은, 경구혹은 비경구 투여등 방식으로 이러한 치료가 필요한 환자에게 사용된다.
비경구 투여에 사용시, 주사제로 제조할수 있다. 주사제는 주사액, 주사용 멸균 분말과 주사용 농축액으로 분류된다. 주사액의 규격은 1mL, 2mL, 5mL, 10mL, 20mL, 50mL, 100mL, 200mL, 250mL, 500mL등이고; 주사용 멸균 분말은 적절한 멸균 용액으로 청정용액혹은 균일한 현탁액의 멸균 분말 또는 멸균 덩어리로 조제하며; 멸균 분말은 용매결정법, 분무건조법 또는 동결건조법등으로 제조된다. 주사용 농축액은 정맥 주입용으로 희석된 멸균 농축용액이다.
주사제로 제조시, 기존 제약 분야에서의 통상적인 방법으로 제조할 수 있고, 수성 용매 혹은 비수성 용매를 선택하여 사용할 수 있다. 가장 일반적으로 사용되는 수성 용매는 주사용수이며, 0.9％염화나트륨 용액 혹은 기타 적합한 수용액을 사용할수 있으며; 일반적으로 사용되는 비수성 용매는 식물유이고, 주요하게는 주사용 대두유이며, 기타로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 수용액이 있다. 주사제를 제조시, 첨가제를 추가하지 않아도 되고, 약물의 성질에 따라 삼투압조절제, pH조절제, 가용화제, 보충제, 항산화제, 세균발육 저지제, 유화제, 현탁제등 적절한 첨가제를 추가 할수 있다.
경구에 사용시, 정제, 캡슐제, 환약, 과립제 등과 같은 통상적인 고체제제로 제조할수 있고; 경구용액제, 경구현탁제, 시럽제등과 같은 경구액체제제로 제조할 수도 있다.
경구제제로 제조시, 적절한 보충제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 일반적인 보충제에는 전분, 분당, 인산칼슘, 황산칼슘 이수화물, 덱스트린, 아비셀, 유당, 전호화전분, 마니톨 등이 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 첨가해 정제, 캡슐, 분제, 시럽, 액제, 현탁제, 주사제 등 일반적인 제약제제로 제조될 수 있고, 향료, 감미료, 액체 혹은 고체 보충재료 혹은 희석제등 일반적인 의약첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물의 임상 투여방식은 경구, 주사 등 방식일 수 있다.
본 발명의 화합물의 임상 사용량은 0.01-1000mg/일이고, 질병의 중증도 또는 제형의 다름에 따라 이 범위를 벗어날 수도 있다.
본 발명의 기술적 해결책의 다른 한 방면은 상기 화합물 혹은 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 갑상선 호르몬의 기능 이상과 관련된 질병을 예방 및/혹은 치료하는 약물 제조에서의 응용을 제공한다. 상기 갑상선 호르몬의 기능 이상과 관련된 질병은 비알코올성 지방간염 NASH, 비알코올성 지방간 질환 NAFLD, 죽상 동맥 경화증, 비만, 고지혈증, 과콜레스테롤혈증, 당뇨병, 심혈관질환, 갑상선 기능 저하증, 암 질환을 포함한다.
종래의 기술과 비교하여 본 발명이 가지는 유익한 효과로는:
본 발명의 화합물은 종래의 기술에서 알려진 피리다진온류 화합물과 비교하면 다음과 같은 이점을 가진다:
1) 본 발명의 화합물이 더 강한 THβ선택성을 가지고;
2) 본 발명의 화합물이 더 나은 약동학 계수를 가지고, 이상적인 화합물 안정성을 가지며, 이는 약물 합성 가능성의 전제이고;
선택성이 향상된 동시에, THβ에 대한 작용활성도 현저히 향상되었다.
첨부된 도면과 함께 본 발명의 치환된 피리다진온류 화합물과 그 용도에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물 혹은 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물 혹은 용매 화합물, 다형성, 입체 이성체 혹은 동위원소 변이체등의 제조실험예는 다음과 같다:
실험예1:
2-(3,5-디클로로-4-(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(1)의 합성
1, 3,6-디클로로-4-터트-부틸피리다진(1-1)의 합성
1L의 둥근 바닥 플라스크에 3,6-디클로로피리다진(14.9g, 0.1 mol), 피발산(20.4g, 0.2 mol), 정제수(300mL) 및 트리플루오로아세테이트(7.4mL, 0.1mol)를 추가하고, 70℃로 온도를 높이고, 질산은(3.4g, 0.2mol)을 추가하고, 마지막으로 과황산암모늄 수용액(91.3g이 200mL물에 용해됨)을 적가한다. 70℃에서 30min간 반응하고, TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 낮춘 후, 농축 암모니아수로 pH를 9-10으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출(200mL×3)하고, 유기상합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1)를 통해 얻은 화합물1-1은 무색액체(14.0g, 56.5%)이다. LRMS: C8H11Cl2N2 (M+H)+ m/z = 205.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=205.0820, exact mass=204.0221와 일치하다.
2, 3,5-디클로로-4-((6-클로로-5-tert-부틸피리다진-3-일)옥시)아닐린(1-2)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물1-1(0.82g, 4.0mmol), 2,6-디클로로-4-아미노페놀(0.71g, 4.0mmol)과 탄산 칼륨(1.10g, 8.0mmol)을 추가하고, N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 용매로, 120℃에서 3h 반응한다. TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 낮추고, 사심 깔때기에 적당량의 규조토를 추가한후, 반응액을 흡인 여과하고, 필터 케이크는 에틸 아세테이트로 여러번 임세하고, 여과액을 수집하고, 여액은 각각 10%염화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =4/1)를 통해 얻은 화합물1-2은 옅은 갈색 고체(0.82g, 59%)이다. LRMS: C14H15Cl3N3O (M+H)+ m/z = 346.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=346.6360, exact mass=345.0202와 일치하다.
3, 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-tert-부틸피리다진-3(2H)-온(1-3)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물1-2(0.82g, 3.26mmol)과 아세트산나트륨(1.07g, 13.04mmol)을 추가하고, 빙초산(20mL)을 용매로, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 용제를 회전 건조시키고, 회전 건조후 얻은 고체를 물(10mL)에 용해한 후, 1N HCl로 pH를 9-10으로 조절한다. 수상은 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 바로 다음 반응을 진행한다.
상기 고체를 메탄올(20mL)에 용해하고, 1N NaOH용액(20mL)을 추가하고, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 메탄올을 회전 제거하고, 얻은 현탁액은 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =2/1)를 통해 얻은 화합물1-3은 백색 고체(0.34g, 44%)이다. LRMS: C14H16Cl2N3O2 (M+H)+ m/z = 328.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=328.1930, exact mass=327.0541와 일치하다.
4, 에틸(z)-(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(5-tert-부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)히드라지노)아세토카르바메이트(1-4)의 합성
25mL의 가지 플라스크에 화합물1-3(98mg, 0.3mmol), 농염산(64μL, 0.22 N)과 빙초산(0.66mL)을 추가하고, 이 용액을 빙욕에서 10min 교반한 후 아질산나트륨용액(21mg이 1mL물에 용해됨, 0.303mmol)을 적가하고, 용액이 맑아질 때까지 교반하고, 에틸(2-시아노아세틸)카바메이트(47mg, 0.303mmol)와 아세트산나트륨(68mg, 0.825mmol)의 수용액(1mL)을 반응액에 적가한다. 이 반응액을 저온 반응기로 옮기고, 10℃에서 30min 더 교반하고, 주황색 혼탁액을 얻으며, LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시킨다. 이 혼탁액을 사심 깔때기로 흡인 여과하고 필터 케이크를 순차적으로 물과 디에틸에테르로 세척하고, 주황색 고체를 얻으며, 오븐에 넣어 50℃하에서 4h 건조하여 얻은 목표 생성물1-4은 주황색 고체(102mg, 69%)이다. LRMS: C20H21Cl2N6O5 (M+H)+ m/z = 495.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=495.3170, exact mass=494.0872와 일치하다.
5, 2-(3,5-디클로로-4-(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1 ,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(1)의 합성
화합물1-4(102mg, 0.21mmol)을 10mL의 마이크로웨이브 반응관에 넣고, 아세트산칼륨(42mg, 0.423mmol)과 N,N-디메틸아세트아미드(3mL)를 추가하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 140℃에서 30min 반응시키고, 반응이 정지되면, LCMS에서 원료 반응이 완료된 것으로 측정한다. 반응액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 150mL 분액 깔때기로 옮기고, 물(10mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용제를 회전 건조하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메탄올 =30/1에서 10/1)을 통해 얻은 목표 화합물1은 옅은 황색 고체(50mg, 53%)이다.ESI-HRMS m/z: C18H15Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 449.0532, 실측치 449.0530, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=449.0525, exact mass=448.0454와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 170.8, 159.8, 155.2, 151.6, 147.7, 145.7, 137.9, 128.8 (2C), 127.1 (2C), 123.3, 120.1, 112.7, 27.9, 14.7 (3C).
실험예2:
2-(4-((5-(터트-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3,5-디옥시-2,3,4, 5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(2)의 합성
1, N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드(2-1)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-2-플루오로페놀(5.08g, 40mmol), 아세트산 무수물(4.08g, 40mmol)과 빙초산(30mL)을 추가하고, 실온에서 교반하고 밤을 새운다. 용제를 회전 건조후 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 여러번 임세하고, 오븐에 넣어 50℃하에서 4h 건조 후 얻은 목표 생성물2-1은 갈색 고체(6.1g, 90%)이다. LRMS: C8H9FNO2 (M+H)+ m/z = 170.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=169.1554, exact mass=169.0539와 일치하다.
2, N-(4-((5-(터트-부틸)-6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (2-2)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물2-1(0.62g, 3.0mmol), 2,6-디클로로-4-아미노페놀(0.51g, 3.0mmol)과 탄산 칼륨(0.83g, 6.0mmol)을 추가하고, N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 용매로, 120℃에서 3h 반응시킨다. TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 낮추고, 사심 깔때기에 적당한 량의 규조토를 추가하고, 반응액을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 여러번 임세하고, 여액을 수집하고, 여액은 각각 10%염화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =4/1)로 얻은 화합물2-2는 갈색 고체(0.8g, 82%)이다. LRMS: C16H18ClFN3O2 (M+H)+ m/z = 338.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=337.7794, exact mass=337.0993와 일치하다.
3, 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-4-(터-부틸)피리다진-3(2H)-온(2-3)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물2-2(0.8g, 2.37mmol)과 아세트산나트륨(0.78g, 9.48mmol)을 추가하고, 빙초산(20mL)을 용매로, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 용제를 회전 건조하고, 회전 건조하여 얻은 고체를 물(10mL)에 용해하고, 1N HCl로 pH를 9-10로 조절한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 바로 다음 반응을 진행한다.
상기 고체를 메탄올(15mL)에 용해하고, 1N NaOH용액(15mL)을 추가하고(15mL), 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 메탄올을 회전 제거하고, 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =2/1)를 통해 얻은 화합물2-3은 백색 고체(0.40g, 62%)이다. LRMS: C14H17FN3O2 (M+H)+ m/z = 278.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=277.2994, exact mass=277.1227와 일치하다.
4,(Z)-(2-(4-((5-(tert-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)히드라지노 -2-시아노에틸아세테이트(2-4)의 합성
25mL의 가지 플라스크에 화합물2-3(98mg, 0.3mmol), 농염산(64μL, 0.22 N)및 빙초산(0.66,mL)을 추가하고, 이 용액을 빙욕에서 10min 교반한 후 아질산나트륨용액(21mg이 1mL물에 용해됨, 0.303mmol)을 적가하고, 용액이 맑아질 때까지 교반하고, 에틸(2-시아노아세틸)카바메이트(47mg, 0.303mmol)와 아세트산나트륨(68mg, 0.825mmol)의 수용액(1mL)을 반응액에 적가한다. 이 반응액을 저온 반응기로 옮기고, 10℃에서 30min 더 교반하고, 주황색혼탁액을 얻으며, LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시킨다. 이 혼탁액을 사심 깔때기로 흡인 여과하고, 필터 케이크를 순차적으로 물과 디에틸에테르로 세척하고, 주황색고체를 얻으며, 오븐에 넣어 50℃하에서 4h 건조하여 얻은 목표 생성물2-4은 주황색 고체(100mg, 75%)이다. LRMS: C20H22FN6O5 (M+H)+ m/z = 445.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=444.4234, exact mass=444.1557와 일치하다.
5, 2-(4-((5-(터트-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3,5-디옥시-2,3,4, 5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(2)의 합성
화합물2-4(100mg, 0.23mmol)을 10mL의 마이크로웨이브 반응관에 넣고, 아세트산칼륨(45mg, 0.46mmol)과 N,N-디메틸아세트아미드(3mL)을 추가하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 140℃에서 30min 반응시키고, 반응이 정지되면, LCMS에서 원료 반응이 완료된 것으로 측정한다. 반응액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 150mL 분액 깔때기로 옮기고, 물(10mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용제를 회전 건조하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메탄올 =30/1에서 10/1)을 통해 얻은 목표 화합물2은 옅은 황색 고체(56mg, 61%)이다. ESI-HRMS m/z: C18H16FN6O4 (M+H)+, 계산치 399.1217, 실측치 399.1214, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=398.3544, exact mass=398.1139와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 159.8, 159.0, 154.4, 153.4 (J = 246 Hz), 152.8, 150.5, 139.7 (J = 12 Hz), 138.8 (J = 10.5 Hz), 124.1, 122.9 (J = 3 Hz), 122.8, 120.8, 115.1 (J = 21 Hz), 114.2, 35.8, 27.8(3C).
실험예3:
1-(3,5-디클로로-4-((5-시클로부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-2,4-디옥시-1,2,3,4 -테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴(42)의 합성
1, (2-시아노-3-메톡시아크릴로일)우레탄(42-1)의 합성
100mL의 가지 플라스크에 우레탄(3.12g, 20mmol)과 40mL의 아세토니트릴을 추가하고, 교반 용해후, 트리메틸 오르토포르메이트(3.5mL, 40mmol)와 아세트산 무수물(20mL)을 추가한다. 반응액을 80℃까지 가열한 후 4h 반응하고, 반응 정지후, 용제를 회전 건조한후 50mL의 디에틸에테르를 추가하여 혼탁액을 얻고, 2-8℃의 냉장고에 정지하여 밤을 새운다. 이 혼탁액을 여과하고, 필터 케이크는 디에틸에테르로 여러번 임세하고, 오븐에 넣어 50℃하에서 4h 건조하여 얻은 목표 생성물42-1은 백색 고체(2.2g, 56%)이다. LRMS: C8H11N2O4 (M+H)+ m/z = 199.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=198.1780, exact mass=198.0641와 일치하다.
2, 3,5-디클로로-4-((6-클로로-5-시클로부틸피리딘-3-일)옥시)아닐린(42-2)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물3,6-디클로로-4-시클로부틸피리딘(1.62g, 8.0mmol), 2,6-디클로로-4-아미노페놀(1.42g, 8.0mmol)과 탄산 칼륨(2.21g, 16.0mmol)을 추가하고, N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 용매로, 120℃에서 3h 반응시킨다. TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 낮추고, 사심 깔때기에 적당한 량의 규조토를 추가하고, 반응액을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 여러번 임세하고, 여액을 수집하고, 여액은 각각 10%염화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =4/1)로 얻은 화합물42-2은 옅은 갈색 고체(1.36g, 50%)이다. LRMS: C14H13Cl3N3O (M+H)+ m/z = 344.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=344.6200, exact mass=343.0046와 일치하다.
3, 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-시클로부틸피리딘-3(2H)-온(42-3)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물42-2(1.36g, 3.97mmol)과 아세트산나트륨(1.3g, 15.86mmol)을 추가하고, 빙초산(20mL)을 용매로, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 용제를 회전 건조하고, 회전 건조후 얻은 고체를 물(10mL)에 용해하고, 1N HCl로 pH를 9-10로 조절한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고(25mL×3)하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고，바로 다음 반응을 진행한다.
상기 고체를 메탄올(24mL)에 용해하고, 1N NaOH용액(24mL)을 추가하고, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 메탄올을 회전 제거하고, 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =2/1)를 통해 얻은 화합물42-3은 회색 고체(0.57g, 44%)이다. LRMS: C14H14Cl2N3O2 (M+H)+ m/z = 326.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=326.1770, exact mass=325.0385와 일치하다.
4, (2-시아노-3-((3,5-디클로로-4-((5-시클로부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시)페닐)카바메이트(42-4)의 합성
10mL의 가지 플라스크에 화합물42-1(71mg, 0.36mmol), 42-3(98mg, 0.3mmol)및 5mL의 클로로포름을 추가하고, 1시간 환류 후, 반응이 완성되고, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 얻은 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸에테르로 임세후 50℃에서 건조하고, 얻은 화합물42-4은 백색 고체(80mg, 54%)이다. LRMS: C21H20Cl2N2O5 (M+H)+ m/z = 492.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=492.2130, exact mass=491.0763와 일치하다.
5, 1-(3,5-디클로로-4-((5-시클로부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-2,4-디옥시-1,2,3,4 -테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴(42)의 합성
화합물42-4(80mg, 0.17mmol)을 10mL의 마이크로웨이브 반응관에 넣고, 아세트산칼륨(33mg, 0.34mmol)과 N,N-디메틸아세트아미드(2mL)를 추가하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 140℃에서 30min 반응시키고, 반응이 정지되면, LCMS에서 원료 반응이 완료된 것으로 측정한다. 반응액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 150mL 분액 깔때기로 옮기고, 물(10mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용제를 회전 건조하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메탄올 =30/1에서 10/1)을 통해 얻은 목표 화합물42은 옅은 황색 고체(37mg, 52%)이다. ESI-HRMS m/z: C19H14Cl2N5O4 (M+H)+, 계산치 446.0423, 실측치 446.0420, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=446.2440, exact mass=445.0345와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.9, 160.0, 154.7, 151.5, 151.4, 149.5, 145.9, 136.4, 128.9 (2C), 128.7 (2C), 120.0, 114.4, 89.2, 35.5, 27.3 (2C), 18.3.
실험예4：
6-(2,6-디클로로-4-(5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-케톤(47)의 합성
1, 3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진(47-1)의 합성
1L의 둥근 바닥 플라스크에 3,6-디클로로피리다진(14.9g, 0.1mol), 이소부티르산(17.6g, 0.2 mol), 정제수(300mL)및 트리플루오로아세테이트(7.4mL, 0.1mol)를 추가하고, 70℃까지 온도를 높이고, 질산은(3.4g, 0.2 mol)을 추가하고, 마지막으로 과황산암모늄 수용액(91.3g이 200mL물에 용해됨)을 적가한다. 70℃에서 30min간 반응하고, TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 낮추고, 농축 암모니아수로 pH를 9-10으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출(200mL×3)하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =20/1)를 통해 얻은 화합물47-1은 무색 액체(8.93g, 47%)이다. LRMS: C7H9Cl2N2 (M+H)+ m/z = 191.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=191.0550, exact mass=190.0065와 일치하다.
2, 3,5-디클로로-4-((6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)옥시)아닐린(47-2)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물47-1(1.52g, 8.0mmol), 2,6-디클로로-4-아미노페놀(1.42g, 8.0mmol)과 탄산 칼륨(2.20g, 16.0mmol)를 추가하고, N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 용매로, 120℃에서 3h 반응시킨다. TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 낮추고, 사심 깔때기에 적당한 량의 규조토를 추가하고, 반응액을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 여러번 임세하고, 여액을 수집하고, 여액은 각각 10%염화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =4/1)로 얻은 화합물47-2은 옅은 갈색 고체(1.62g, 61%)이다. LRMS: C13H13Cl3N3O (M+H)+ m/z = 332.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=332.6090, exact mass=331.0046와 일치하다.
3, 3-클로로-6-(2,6-디클로로-4-요오도페녹시)-4-이소프로필피리다진(47-3)의 합성
25mL의 가지 플라스크에 화합물47-2(0.99g, 3mmol), 농염산(0.64mL, 0.22 N)및 빙초산(6.6mL)을 추가하고, 이 용액을 빙욕에서 10min 교반한 후 아질산나트륨용액(210mg이 10mL물에 용해됨, 3.03mmol)을 적가하고, 용액이 맑아질 때까지 교반하고, 요오드화 칼륨(503mg, 3.03mmol)과 아세트산나트륨(680mg, 8.25mmol)의 수용액(10mL)을 반응액에 적가한다. 이 반응액을 저온 반응기로 옮기고, 10℃에서 30min 더 교반하고, 갈색 혼탁액을 얻으며, LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시킨다. 이 혼탁액을 사심 깔때기로 흡인 여과하고, 필터 케이크를 순차적으로 물과 디에틸에테르로 세척하고, 주황색고체를 얻으며, 오븐에 넣어 50℃하에서 4h 건조하여 얻은 목표 생성물47-3은 갈색 고체(862mg, 65%)이다. LRMS: C13H11Cl3N2O (M+H)+ m/z = 442.9, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치분자량=443.4905, exact mass=441.8903와 일치하다.
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤-2-일)피리딘(47-4)의 합성
4, 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤-2-일)피리딘(47-4)
100mL의 이중목 플라스크에 스터링바를 넣고, 두개의 병입구는 각각 고무 마개와 3포트 밸브로 막고, 공기를 빼서 진공으로 만든 후, 질소를 주입하고, 작업을 3회 반복하고, 질소의 보호하에 순차적으로 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘(2.17g, 10mmol), 비스 피나콜 디보란(2.54g, 10mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(732mg, 1mmol)및 무수 1,4-디옥산(50mL)을 추가한다. 해당 반응액이 100℃에서 3시간 반응후, LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1)를 통해 얻은 화합물47-4은 옅은 황색 고체(2.2g, 83%)이다. LRMS: C13H21BNO4 (M+H)+ m/z = 266.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=265.1160, exact mass=265.1485와 일치하다.
5, 3-클로로-6-(2,6-디클로로-4-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-이소프로필피리다진(47-5)
25mL의 이중목 플라스크에 스터링바를 넣고, 두개의 병입구는 각각 고무 마개와 3포트 밸브로 막고, 공기를 빼서 진공으로 만든 후, 질소를 주입하고, 작업을 3회 반복하고, 질소의 보호하에 순차적으로 47-4(0.53g, 2mmol), 47-3(0.88g, 2mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(46mg, 0.04mmol), 탄산 칼륨(0.55g, 4mmol)및 N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합용매(DMF/H2O=4/1，10mL)를 추가한다. 해당 반응액이 110℃에서 3시간 반응후, LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =4/1)로 얻은 화합물47-5은 옅은 갈색 고체(643mg, 71%)이다. LRMS: C20H19Cl3N3O3 (M+H)+ m/z = 454.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=454.7320, exact mass=453.0414와 일치하다.
6, 6-(2,6-디클로로-4-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)페녹시)-4-이소프로필피리딘-3(2H)-케톤(47-6)
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물47-5(0.45g, 1mmol)과 아세트산나트륨(1.32g, 4mmol)을 추가하고, 빙초산(10mL)을 용매로, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 용제를 회전 건조하고, 회전 건조후 얻은 고체를 물(10mL)에 용해하고, 1N HCl로 pH를 9-10로 조절한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 바로 다음 반응을 진행한다.
상기 고체를 메탄올(6mL)에 용해하고, 1N NaOH용액(6mL)을 추가하고, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 메탄올을 회전 제거하고, 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =1/1)를 통해 얻은 화합물47-6은 옅은 갈색 고체(221mg, 51%)이다. LRMS: C20H20Cl2N2O4 (M+H)+ m/z = 436.1, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=436.2890, exact mass=435.0753와 일치하다.
7, 6-(2,6-디클로로-4-(5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-케톤(47)
화합물47-6(221mg, 0.51mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해하고, 삼브롬화붕소 용액(2mL, 1 N디클로로메탄용액)을 적가하고, 실온에서 20시간 교반하고, TLC에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 용제를 회전 건조하고, 염산 용액(2mL, 3 N)을 추가하여, 현탁액을 형성한다. 해당 현탁액을 여과하여 백색 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄에 용해하고, 각각 포화 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메탄올 =150/1)를 통해 얻은 화합물47은 옅은 황색 고체(128mg, 62%)이다. ESI-HRMS m/z: C18H16Cl2N3O4 (M+H)+, 계산치 408.0518, 실측치 408.0515, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=408.2350，exact mass=407.0440와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.22 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 176.5, 163.0, 162.6, 151.4, 151.0, 150.3, 127.9, 125.9 (2C), 125.5 (2C), 123.6, 123.5, 122.7, 118.0, 28.2, 21.0 (2C).
실험예5:
6-(2,6-디클로로-4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-케톤(49)의 합성
1, 6-(2,6-디클로로-4-요오도페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-케톤(49-1)의 합성
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물47-3(0.44g, 1mmol)과 아세트산나트륨(1.32g, 4mmol)을 추가하고, 빙초산(10mL)을 용매로, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 용제를 회전 건조하고, 회전 건조후 얻은 고체를 물(10mL)에 용해하고, 1N HCl로 pH를 9-10로 조절한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 수집하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 바로 다음 반응을 진행한다.
상기 고체를 메탄올(6mL)에 용해하고, 1N NaOH용액(6mL)을 추가하고, 120℃에서 24h 반응시킨다. LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 메탄올을 회전 제거하고, 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출(25mL×3)하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =1/1)를 통해 얻은 화합물49-1은 옅은 갈색 고체(276mg, 65%)이다. LRMS: C13H12Cl2IN2O2 (M+H)+ m/z = 425.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=425.0475, exact mass=423.9242와 일치하다.
2, 3,5-디클로로-4-((6-클로로-5-이소프로필피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴(49-2)의 합성
25mL의 이중목 플라스크에 스터링바를 넣고, 두개의 병입구는 각각 고무 마개와 3포트 밸브로 막고, 공기를 빼서 진공으로 만든 후, 질소를 주입하고, 작업을 3회 반복하고, 질소의 보호하에 순차적으로 49-1(0.42g, 1mmol), 팔라듐 아세테이트(23mg, 0.01mmol), 탄산 칼륨(0.28g, 2mmol)및 N,N-디메틸포름아미드(10mL)을 추가한다. 해당 반응액이 110℃에서 2시간 반응후, LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지시키고, 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(석유 에테르/에틸 아세테이트 =4/1)로 얻은 화합물49-2은 옅은 황색 고체(256mg, 80%)이다. LRMS: C14H12Cl2N3O2 (M+H)+ m/z = 324.0, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=324.1610, exact mass=323.0228와 일치하다.
3, 6-(2,6-디클로로-4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-케톤(49)의 합성
10mL의 봉관에 화합물49-2(96mg, 0.3mmol), 아지드화나트륨(78mg, 1.2mmol), DMF(4.0mL)및 빙초산(0.3mL)을 추가하고, 120℃에서 4시간 반응시키고, TLC에서 반응이 완성된 것으로 나타난다. 용제를 회전 건조하고, 염산(2mL, 3 N)을 추가하고, 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출(10mL×3)하고, 유기상을 합병하고, 유기상은 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메탄올 =10/1)를 통해 얻은 화합물49은 옅은 황색 고체(74mg, 67%)이다. ESI-HRMS m/z: C14H13Cl2N6O2 (M+H)+, 계산치 367.0477, 실측치 367.0475, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=367.1900, exact mass=366.0399와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 )δ13.22 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) 176.5, 163.0, 162.6, 151.4, 151.0, 150.3, 127.9, 125.9 (2C), 125.5 (2C), 123.6, 123.5, 122.7, 118.0, 28.2, 21.0 (2C).
본 발명의 50개 화학식의 화합물의 제조 원료, 및 그 실험예의 제조방법은 각각:
피발산, 3,6-디클로로피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물3을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H16ClN6O4 (M+H)+, 계산치 415.0922, 실측치 415.0916, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 414.8060, exact mass= 414.0843와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 159.8, 157.0, 154.5, 152.8, 149.1, 148.9, 138.1, 128.1, 126.6, 126.1, 124.3, 122.9, 120.9, 113.4, 35.8, 27.9 (3C).
피발산, 3,6-디클로로피리다진과 3-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물4를 제조할 수 있다. 회색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H16ClN6O4 (M+H)+, 계산치 415.0922, 실측치 415.0920, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 414.8060, exact mass= 414.0843와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 159.9, 157.2, 154.2, 154.2, 153.1, 136.0, 132.3, 131.2, 125.0, 122.7, 122.6, 121.7, 120.8, 114.8, 39.6, 27.9 (3C).
피발산, 3,6-디클로로피리다진과 2-메톡시-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물5를 제조할 수 있다.옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H19N6O5 (M+H)+, 계산치 411.1417, 실측치 411.1412, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 410.3900，exact mass= 410.1339와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 159.8, 155.3, 153.9, 153.2, 151.6, 147.6, 142.0, 137.6, 123.4, 122.6, 121.0, 119.2, 112.9, 111.7, 56.6, 35.7, 27.9 (3C).
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물6과 13을 제조할 수 있다. 화합물6은 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H17Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 475.0688, 실측치 475.0677, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 474.0610, exact mass= 470.0338와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9, 160.6, 151.3, 148.6, 148.4, 145.5, 138.3, 128.6 (2C), 127.0 (2C), 123.3, 122.5, 113.1, 37.6, 36.0, 32.4 (2C), 25.0 (2C); 화합물13은 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H19N6O4 (M+H)+, 계산치 407.1468, 실측치 407.1465, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 406.4020，exact mass= 406.1390와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 2.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ160.9, 156.4, 152.8, 148.5, 147.4, 136.6, 129.1, 127.8 (2C), 124.1, 122.6, 121.2 (2C), 113.3, 37.7, 35.6, 32.4 (2C), 25.0 (2C).
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 2-플루오로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예2와 유사한 방법으로 화합물7을 제조할 수 있다.옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H18FN6O4 (M+H)+, 계산치 425.1374, 실측치 425.01370，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 424.3924，exact mass = 424.1295와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.22 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 155.9, 153.3 (J = 246 Hz), 152.4, 148.1, 147.8, 140.5 (J = 12 Hz), 137.5 (J = 9 Hz), 124.3, 123.2 (J = 3 Hz), 123.0 (J = 7.5 Hz), 115.4, 115.2, 113.0, 37.7, 35.9, 32.4 (2C), 25.0 (2C).
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물8을 제조할 수 있다. 회색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H18ClN6O4 (M+H)+, 계산치 441.1078, 실측치 441.1068，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 440.8440，exact mass= 440.1000와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 156.1, 152.5, 149.4, 148.4, 147.9, 137.7, 128.1, 126.7, 126.0, 124.3, 123.3, 123.0, 113.1, 37.7, 35.9, 32.4 (2C), 25.0 (2C).
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 2-브로모-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물9를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H18BrN6O4 (M+H)+, 계산치 485.0573, 실측치 485.0580，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 485.2980，exact mass= 484.0495와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 157.8, 152.5, 150.3, 149.5, 147.8, 138.4, 130.9, 127.1, 124.1, 123.4, 122.8, 115.3, 113.7, 37.7, 35.9, 32.4 (2C), 25.0 (2C).
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 3-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물10을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H18BrN6O4 (M+H)+, 계산치 441.1078, 실측치 441.1070，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 440.8440，exact mass= 440.1000와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.8, 156.0, 155.3, 152.5, 148.0, 147.6, 133.7, 132.3, 131.3, 124.1, 123.8, 122.5, 120.8, 113.0, 37.7, 35.9, 32.4, 25.0.
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물11을 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H17Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 475.0688, 실측치 475.0691，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 475.2860，exact mass= 474.0610와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 160.0, 152.3, 151.1, 150.1, 148.0, 136.6, 131.5, 131.3, 125.3, 125.2, 123.2, 123.2, 114.2, 37.7, 35.9, 32.4 (2C), 25.0 (2C).
2-시클로펜틸아세트산, 3,6-디클로로피리다진과 2-메톡시-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물12를 제조할 수 있다. 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C21H21N6O5(M+H)+, 계산치 437.1573, 실측치 437.1570，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 436.4280，exact mass= 436.1495와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.48 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 156.2, 152.9, 151.4, 148.3, 147.2, 142.1, 137.8, 123.3, 123.2, 122.5, 119.1, 113.2, 111.7, 56.5, 37.7, 35.7, 32.4 (2C), 25.0 (2C).
4-메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 과2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물14를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H15Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 449.0532, 실측치 449.0528，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 449.2480，exact mass= 448.0454와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 155.0, 151.2, 147.8, 147.4, 145.8, 137.7, 128.8 (2C), 127.1 (2C), 123.3, 123.1, 112.6, 38.9, 26.6, 22.7 (2C).
4-메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-브로모-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물15를 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H16BrN6O4 (M+H)+, 계산치 459.0416, 실측치 459.0416，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 459.2600，exact mass= 458.0338와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 156.6, 152.5, 150.6, 148.7, 147.2, 138.0, 131.0, 127.2, 124.2, 124.0, 122.9, 115.3, 113.3, 38.9, 26.6, 22.7 (2C).
4-메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물16을 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H15Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 449.0532, 실측치 449.0525，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 449.2480，exact mass= 448.0454와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 156.5, 152.4, 150.3, 148.6, 147.4, 138.1, 131.5, 131.3, 130.1, 125.3, 125.2, 123.8, 122.1, 38.9, 26.7, 22.7 (2C).
4-메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-메톡시-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물17을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H19N6O5 (M+H)+, 계산치 411.1417, 실측치 471.1401，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 410.3900，exact mass= 410.1339와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 155.3, 152.9, 151.4, 147.7, 146.6, 142.2, 137.6, 123.9, 123.2, 122.5, 119.1, 112.9, 111.7, 56.6, 26.7, 22.7 (2C).
4,4-디메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물18을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H17Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 463.0688, 실측치 463.0684，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 463.2750，exact mass= 462.0610와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.66 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 0.92 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, Methanol-d 4) δ 162.0, 158.0, 151.8, 150.5, 145.9, 145.2, 138.6, 128.7 (2C), 125.7 (2C), 124.9, 123.4, 112.3, 41.4, 32.2, 28.4 (3C).
4,4-디메틸발레르산、3,6-디클로로피리다진과2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물19를 제조할 수 있다. 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H18ClN6O4 (M+H)+, 계산치 429.1078, 실측치 429.1068，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 428.8330，exact mass= 428.1000와 일치하다；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 2.48 (s, 2H), 0.93 (s, 9H)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 161.1, 159.2, 152.2, 150.7, 148.7, 145.7, 138.9, 127.9, 126.4, 125.7, 125.2, 124.0, 122.8, 114.3, 41.6, 32.8, 29.7 (3C).
4,4-디메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물20을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H17Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 463.0688, 실측치 463.0677，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 463.2750，exact mass= 462.0610와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.49 (s, 2H), 0.94 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 161.2, 158.0, 152.0, 150.5, 149.5, 145.9, 135.7, 131.5, 131.3, 125.4, 125.3, 125.2, 123.7, 113.7, 41.7, 32.9, 29.7 (3C).
4,4-디메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-메톡시-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물21을 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H21N6O5 (M+H)+, 계산치 425.1573, 실측치 425.1577，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 424.4170，exact mass= 424.1495와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 2H), 0.93 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 161.2, 155.5, 152.6, 151.4, 147.8, 145.1, 142.3, 137.6, 125.3, 123.2, 122.5, 119.1, 113.0, 111.8, 56.6, 41.6, 32.8, 29.7 (3C).
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물22를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C16H11Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 421.0219, 실측치 421.0215，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 421.1940，exact mass= 420.0141와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.28 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 155.0, 150.7, 147.4, 146.2, 140.6, 137.6, 131.9, 128.8 (2C), 127.1 (2C), 123.3, 112.6, 13.2, 12.9.
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진과 2-플루오로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예2와 유사한 방법으로 화합물23을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C16H12FN6O4 (M+H)+, 계산치 371.0904, 실측치 471.0410，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 370.3004，exact mass= 370.0826와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 156.5, 153.3 (d, J = 246 Hz), 152.0, 150.3, 148.5, 140.2, 139.9, 138.5, 132.4, 124.2, 122.9 (d, J = 18 Hz), 115.1 (d, J = 22.5 Hz), 114.1, 13.2, 12.8.
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물24를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C16H12ClN6O4 (M+H)+, 계산치 387.0609, 실측치 387.0605，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 386.7520，exact mass= 386.0530와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 155.2, 152.0, 149.8, 147.6, 140.0, 137.3, 132.6, 128.1, 126.7, 126.0, 124.5, 123.0, 112.8, 13.2, 12.9.
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-플루오로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예2와 유사한 방법으로 화합물25를 제조할 수 있다. 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H14FN6O4 (M+H)+, 계산치 385.1061, 실측치 385.1057，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 384.3274，exact mass= 384.0982와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.04 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.1, 156.5, 153.7, 153.4 (d, J = 246.0 Hz), 152.7, 148.5, 140.3 (d, J = 12.0 Hz), 137.8 (d, J = 9.0 Hz), 124.4, 123.2, 123.0, 120.4, 115.3 (d, J =22.5 Hz), 113.3, 28.1, 20.9 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물26을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H14ClN6O4 (M+H)+, 계산치 401.0765, 실측치 401.0762，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 400.7790，exact mass= 400.0687와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.0, 158.3, 153.7, 152.9, 150.0, 148.8, 138.5, 128.0, 126.5, 125.9, 124.2, 122.9, 120.5, 113.9, 28.1, 21.0 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-브로모-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물27을 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H14BrN6O4 (M+H)+ 445.0260, found 445.0264, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 MW = 445.2330, exact mass = 444.0182와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.0, 157.8, 153.7, 152.9, 150.3, 149.5, 138.5, 136.7, 127.1, 124.1, 122.9, 120.7, 115.5, 113.7, 28.1, 21.0 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디브로모-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물28을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H13Br2N6O4 (M+H)+, 계산치 522.9365, 실측치 522.9364，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 524.1290，exact mass= 521.9287와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.0, 157.2, 154.3, 151.6, 149.1 147.6, 139.1, 130.4, 123.2(2C), 120.1(2C), 117.6, 113.4, 28.2, 21.0 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물29와 35를 제조할 수 있다. 화합물29은 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H13Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 435.0375, 실측치 435.0380，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 435.2210，exact mass= 434.0297와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.1, 155.3, 153.9, 152.6, 150.8, 147.4, 134.7, 131.5, 131.3, 125.6, 125.5, 124.3, 120.5, 112.6, 28.1, 20.9 (2C); 화합물35는 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H13Cl2N6O4 (M+H)+，계산치 435.0375, 실측치 435.0377，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 435.2210，exact mass= 434.0297와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.06 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.8, 155.0, 151.3, 150.9, 147.2, 147.1, 134.6, 131.4, 131.3, 128.4, 125.8, 125.7, 124.3, 112.5, 28.2, 21.2 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 3-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물30과 36을 제조할 수 있다. 화합물30은 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H14ClN6O4 (M+H)+, 계산치 401.0765, 실측치 401.0767，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 400.7790，exact mass= 400.0687와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.04 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 160.2, 155.4, 155.2, 153.5, 152.9, 147.3, 133.4, 132.3, 131.3, 124.0, 122.7, 121.3, 121.0, 112.7, 28.0, 20.9 (2C); 화합물36은 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H14ClN6O4 (M+H)+, 계산치 401.0765, 실측치 401.0767，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 400.7790，exact mass= 400.0687와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.00 (hept, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 160.9, 158.2, 155.0, 151.9, 149.8, 147.8, 134.7, 132.3, 131.3, 128.1, 123.3, 122.9, 121.2, 113.7, 28.0, 21.3 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-메톡시-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물31을 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H17N6O5 (M+H)+, 계산치 397.1260, 실측치 397.1251，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=396.3630，exact mass=396.1182와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.1, 155.3, 153.2, 153.1, 151.6, 147.7, 142.0, 137.6, 123.4, 122.6, 120.6, 119.2, 112.9, 111.7, 56.6, 28.0, 21.0 (2C).
시클로펜탄카르복실산, 3,6-디클로로피리다진과 2-플루오로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예2와 유사한 방법으로 화합물32를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H16FN6O4 (M+H)+, 계산치 411.1217, 실측치 411.1213，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 410.3654，exact mass= 410.1139와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.10 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.4, 155.5, 154.2, 153.4 (d, J = 246.0 Hz), 151.7, 147.7, 140.6 (d, J = 12.0 Hz), 137.4 (d, J = 10.5 Hz), 124.5, 123.3, 123.0, 120.41, 115.3 (d, J = 22.5 Hz), 112.9, 56.5, 31.3 (2C), 25.3 (2C).
시클로펜탄카르복실산, 3,6-디클로로피리다진과 3-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물33을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H16ClN6O4 (M+H)+, 계산치 427.0922, 실측치 427.0914，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 426.8170，exact mass= 426.0843와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.10 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.5, 155.5, 155.0, 152.7, 151.5, 147.8, 133.5, 132.3, 131.3, 123.7, 122.6, 121.4, 120.9, 112.8, 56.5, 31.3 (2C), 25.3 (2C).
시클로펜탄카르복실산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물34를 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H15Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 461.0532, 실측치 461.0528，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 461.2590，exact mass= 460.0454와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.1, 155.3, 153.9, 152.6, 150.8, 147.4, 134.7, 131.5, 131.3, 125.6, 125.5, 124.3, 120.5, 112.6, 56.5, 31.3 (2C), 25.3 (2C).
시클로프로판카르복실산, 3,6-디클로로피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물37을 제조할 수 있다. 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H12ClN6O4 (M+H)+ 399.0609, found 399.0597, Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 MW = 398.7630, exact mass = 398.0530와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.7, 155.2, 151.9, 149.8, 147.6, 144.3, 137.4, 128.2, 126.7, 126.0, 125.6, 124.6, 123.0, 112.8, 13.5, 10.0 (2C).
시클로펜탄카르복실산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물38을 제조할 수 있다. 옅은 갈색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H15Cl2N6O4 (M+H)+, 계산치 461.0532, 실측치 461.0530，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 461.2590，exact mass= 460.0454와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 162.6, 160.6, 153.2, 150.5, 144.3, 144.1, 140.6, 128.7, 127.9 (2C), 126.5 (2C), 123.1, 115.4, 56.5, 31.4 (2C), 25.3 (2C).
시클로펜탄카르복실산, 3,6-디클로로피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물39를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C19H16ClN6O4 (M+H)+, 계산치 427.0922, 실측치 427.0917，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 426.8170，exact mass= 426.0843와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 154.4, 154.0, 152.4, 145.8, 133.5, 132.4, 131.2, 128.0, 123.8, 122.7, 121.4, 120.9, 112.8, 56.5, 31.5 (2C), 25.3 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예3과 유사한 방법으로 화합물40을 제조할 수 있다. 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H14Cl2N5O4 (M+H)+, 계산치 434.0423, 실측치 434.0425，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 434.2330，exact mass= 433.0345와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.7, 160.1, 154.8, 153.9, 152.6, 150.6, 149.0, 133.1, 132.1, 131.6, 125.5, 125.3, 120.5, 114.1, 89.6, 28.1, 20.9 (2C).
이소부티르산, 3,6-디클로로피리다진과 2-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예3과 유사한 방법으로 화합물41을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C18H15ClN5O4 (M+H)+, 계산치 400.0813, 실측치 400.0811，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 399.7910，exact mass= 399.0734와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ13.22 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.04 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6 )δ160.2, 155.4, 155.2, 153.5, 152.9, 150.6, 147.3, 133.4, 132.3, 131.3, 124.0, 122.7, 121.3, 121.0, 112.7, 28.0, 20.9 (2C).
4,4-디메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예3과 유사한 방법으로 화합물43을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H18Cl2N5O4 (M+H)+, 계산치 462.0736, 실측치 471.0410，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 462.2870，exact mass= 461.0658와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 0.94 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 161.2, 160.9, 154.7, 151.0, 149.5, 146.3, 146.0, 136.4, 128.9 (2C), 128.6 (2C), 124.6, 114.4, 89.2, 41.7, 32.8, 29.7 (3C).
4,4-디메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 2,5-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예3과 유사한 방법으로 화합물44를 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H18Cl2N5O4 (M+H)+, 계산치 462.0736, 실측치 471.0410，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 462.2870，exact mass= 461.0658와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 0.92 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 182.0, 176.8, 167.8, 161.2, 152.3, 151.9, 145.6, 144.0, 134.4, 125.1, 124.9, 122.6, 121.4, 121.2, 78.9, 41.6, 32.8, 29.7 (3C).
4,4-디메틸발레르산, 3,6-디클로로피리다진과 3-클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예3과 유사한 방법으로 화합물45를 제조할 수 있다. 백색 고체, ESI-HRMS m/z: C20H19ClN5O4 (M+H)+, 계산치 428.1126, 실측치 428.1130，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 427.8450，exact mass= 427.1047와 일치하다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 2.49 (s, 2H), 0.94 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 161.2, 161.0, 154.9, 152.1, 149.8, 149.7, 145.9, 136.0, 129.8, 128.2, 126.1, 125.3, 124.4, 114.5, 89.0, 41.6, 32.9, 29.7 (3C).
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진과 2-메톡시-4-아미노페놀을 원료로, 실험예1과 유사한 방법으로 화합물46을 제조할 수 있다. 옅은 황색 고체, ESI-HRMS m/z: C17H15N6O5 (M+H)+, 계산치 383.1104, 실측치 383.1106，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량= 382.3360，exact mass= 382.1026와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 )δ13.07 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6 )δ160.6, 155.3, 152.4, 151.4, 147.6, 142.6, 139.4, 137.5, 132.7, 123.3, 122.5, 119.1, 112.9, 111.7, 56.6, 13.3, 12.8.
피발산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예4와 유사한 방법으로 화합물48을 제조할 수 있다. ESI-HRMS m/z: C19H18Cl2N3O4 (M+H)+，계산치 422.0674, 실측치 422.0678，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=422.2620，exact mass=421.0596와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ13.18 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ176.4, 163.1, 162.5, 151.3, 151.0, 150.3, 127.9, 125.9 (2C), 125.5 (2C), 123.6, 123.5, 122.7, 118.0, 35.8, 27.9 (3C).
피발산, 3,6-디클로로피리다진과 2,6-디클로로-4-아미노페놀을 원료로, 실험예5와 유사한 방법으로 화합물50을 제조할 수 있다. ESI-HRMS m/z: C15H15Cl2N6O2 (M+H)+，계산치 381.0634, 실측치 381.0637，Chemdraw를 사용하여 계산한 수치 분자량=381.2170，exact mass=380.0555와 일치하다; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 )δ13.22 (s, 1H), 13.0 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) 176.5, 163.0, 150.3, 127.9, 125.9 (2C), 125.5 (2C), 123.6, 123.5, 122.7, 35.7, 27.9 (3C).
테스트및 결과:
1, 본 발명의 화합물의 부분 약리학 테스트 및 결과는 아래와 같다:
문헌(J.Med.Chem. 2014, 57, 3912)과 유사한 방법으로 화합물의 THRα-및 THRβ에 대한 작용활성을 테스트한다. DMSO로 화합물 저축액을 제조하고, 단계희석(초기 농도는 60mM이다)을 진행하고; buffer 1(50mM Hepes, pH 7.0, 1mM DTT, 0.05%NP40, 0.2mg/mL BSA)로 THRα(125nM) 혹은 THRβ(50nM)를 제조하고; buffer 1로 THRα 혹은 THRβ와 농도가 같은 EE-RxRα를 제조하고; buffer 1+5% DMSO로 biotin-GRIP(THRα는 250mM, THRβ는 100nM)를 제조하며; buffer 2(50mM Tris, pH 7.4, 100mM NaCl, 0.2mg/mL BSA)로 2×Eu-anti-GST와 2×streptavidin-d2혼합액을 제조한다. 반응체계는 5μL THRα(THRβ)용액+5μL EE-RxRα+2.5μL테스트 화합물의 DMSO용액+2.5μL biotin-GRIP+5μL 2×Eu-anti-GST와 2×streptavidin-d2혼합액이고, 4℃에서 빛을 피하여 밤새 배양한다. Synergy H1에서 665nm와 615nm 형광신호값을 읽어내고, Ratio665nm/615nm를 계산한다.
실험결과는 표1을 참조한다:
실험결과, 다수 화합물은 THRβ에 대하여 작용활성이 있으나, THRα에 대한 작용활성이 비교적 약한 것으로 나타났고, 즉, 화합물은 THRβ에 대하여 이상적인 선택성이 있고, 선택성은 대부분 선도물 MGL-3196보다 우수하고, 기타 치환된 피리다진온보다 현저히 우수하고, 우세가 분명하고, 본 발명의 고선택성 화합물에 대한 심층적인 약리활성연구가 필요하다.
2, 본 발명의 화합물이 정상세포(마우스 섬유아세포L929)에 대한 독성 테스트:
마우스 섬유아세포L929의 농도를 5×104개/mL로 조절하고, 96홀 세포 배양 플레이트에 접종하고, 매개 홀은 100μL, 공백홀을 설치하고, 세포가 벽에 부착될 때까지 밤새 배양한다. 96홀 세포 배양 플레이트중의 상청을 흡수하여, 서로 다른 농도의 화합물 200μL을 추가하고, 매개 시험액에 3개의 더블홀을 설치하고, 대조군을 설립하고, 48h 계속 배양한다. 96홀 세포 배양 플레이트중의 상청을 흡수하여, 10%CCK-8을 함유하는 신선한 배지에 추가하여, 빛을 피하여 2-3h 배양한 후, 450nm위치의 흡광도를 측량하고, 억제율을 계산한다:
억제율=[1－(실험조A450-공백A450)/(대조군A450-공백A450)] 100%.
실험결과는 표2를 참조한다:
실험결과, T3을 대조군으로, 본 항목에서 합성한 모든 화합물의 정상세포에 대한 IC50은 모두 50μM보다 큰 것으로 나타났다, 즉 화합물은 정상세포에 대하여 세포독성작용이 없고, 기타 치환된 피리다진온 화합물과 비교하면, 장점중의 하나이다. 이는 후에 비알코올성 지방간염에 대한 약리 및 약물 합성에 대한 연구의 토대를 마련하였다.
3, 간 마이크로솜 대사 안정성 테스트:
인큐베이션 체계는 테스트 화합물이 계열 농도로 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 0.05 M Tris/KCl 완충액(pH 7.4)에서 진행되고, 큰 마우스의 간 마이크로솜(RLMs), (S9 혹은 사람 간 마이크로솜(HLMs)), 큰 마우스의 간세포 세포질(RLCs)(사람 간세포 세포질(HLCs 0.5mg/mL)), 1.3mM의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산나트륨염(β-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate sodium salt, NADP), 3.3mM의 포도당-6-인산염 이나트륨 염(D-glucose-6-phosphate disodium salt, G-6-P), 0.4units/mL의 포도당-6-인산 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6-PDH，type XII)와 3.3 mM의 염화마그네슘을 포함한다. 유기 용매의 부피는 반응 체계의 1%를 초과해서는 안된다. 회전속도가 850 rpm인 믹서(37oC)에서 3min 사전 배양후, 간 마이크로솜을 추가하여 인큐베이션 반응(37oC)을 시작한다. 대사 안정성 테스트 인큐베이션 시간은 30, 60, 90min이다. 배양이 끝난후, 같은 부피의 냉각 아세토니트릴을 추가하여 반응을 중지하고, 20μL의 내부 표준(1 mg/mL 제니포사이드 메탄올 용액)을 추가하고, 샘플은 10,000rpm에서 10min 이심하여 단백질을 침전한다. 40 oCN2 바람 쐬어 건조하고, 이동상 100μL 메탄올로 재용해하고, 10 μL용액을 샘플로하고 HPLC로 분석한다
실험결과는 표3을 참조한다:
실험결과, 본 발명의 화합물은 사람 간 마이크로솜에 대하여, 전체 테스트 시간내에, MGL-3196보다 더 나은 대사 안정성을 나타냈다, 즉 본 항목의 화합물은 대사 안정성을 현저히 개선하였고, 약물 합성 가능성 방면에서 뛰어난 장점을 보여주었다.
위의 내용은 본 발명을 구체적인 실시예와 연계하여 더욱 상세히 설명한 것으로, 본 발명의 구체적인 실시가 이러한 설명에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 개념을 벗어나지 않는 전제하에, 간단한 추론이나 대체를 하여도, 모두 본 발명의 보호범위에 속하는 것으로 간주하여야 한다.
Claims (7)
- 삭제
- 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치환된 피리다진온 화합물:
.
- 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 피리다진온 화합물:
.
- 삭제
- 제2항 또는 제3항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 갑상선 호르몬의 기능 이상과 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질병 또는 질환은 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 죽상 동맥 경화증, 비만, 고지혈증, 과콜레스테롤혈증, 당뇨병, 심혈관질환, 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 암 중에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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