CN111848506A - 双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途。本发明的双苯基脲类化合物及其药物组合物对VEGFRs以及NAMPT具有很好的抑制活性，对肿瘤细胞的生长具有较好的抑制作用。

Description

双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途
技术领域
本发明属于创新药物化学领域，特别涉及双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途。
背景技术
癌症是困扰人类健康的重大疾病，研究与开发新型抗肿瘤药物是生物医药领域的重大课题和长期任务。目前，癌症治疗中存在的主要问题包括药物缺乏特异性产生毒副作用、预后差复发率高以及长期使用产生耐药性等。血管生成是指原有血管通过发芽的方式产生新血管的一种过程，其一般仅在创伤愈合期及胚胎发育期的情况下发生，成年人很少出现血管生成。但是在病理条件下，人体内就会发生异常的血管生成，特别在肿瘤生长过程当中更加需要新生血管的产生供应氧、营养物质与排泄代谢物。因此，在恶性实体肿瘤的生长、侵袭及转移的过程中血管生成发挥着极其重要的作用。肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成。抑制肿瘤新生血管的生成，切断运送营养物质至癌细胞的途径，就可有效达到抑制癌细胞增殖的效果。血管内皮生长因子(VEGF)家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(P1GF)，与它的受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2和VEGFR-3(Flt-4)，在多种肿瘤中高表达，有助于肿瘤血管网的发展与维持，这会促进肿瘤细胞的生长和转移。因此，抑制VEGF及其受体VEGFR介导的信号通路是一种行之有效的抗肿瘤策略。VEGFR小分子抑制剂的研究备受关注，目前已经有9个VEGFR小分子抑制剂上市，还有多种不同结构的VEGFR小分子抑制剂处于临床前或者临床的不同研究阶段。相比于单克隆抗体，小分子抑制剂的作用靶点并不单一，抑制活性更广，但是存在选择性较差导致的毒副作用较大以及产生耐药性等问题。
近年来大量研究表明，代谢方式发生改变是癌症的重要标志之一，且代谢网络中许多关键分子和信号通路已经被开发成为有效的抗肿瘤靶点，其中NAD+的代谢成为研究热点，而催化其合成途径的关键酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)备受关注。NAD+是体内许多氧化还原酶的辅因子而参与体内氧化磷酸化、糖酵解、磷酸戊糖途径等能量代谢过程，也是许多信号转导过程中关键酶的底物，比如乙酰化酶sirtuins的去乙酰化和ADP核糖基化、PARP1的多聚ADP核糖基化等。NAD+在体内有多条物合成途径：一条以色氨酸为起始原料的从头合成途径和另外三条分别以烟酰胺(Nicotinamide，NAM)、烟酸(Nicotinic acid，NA)和烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside，NR)为起始原料的补救合成合成途径。以NAM为起始原料的补救合成途径是体内补给NAD+最主要的途径，而NAMPT是催化这一过程的关键限速酶。肿瘤细胞增殖速率和能量需求远远大于正常细胞，因此肿瘤细胞对NAD+的依赖性更高，对NMAPT活性的变化更为敏感。目前已经有大量NAMPT抑制剂被报道，其中最典型的是进入临床研究的FK866和CHS828，但是存在半衰期短、产生剂量依赖性毒性等问题。因此，FK866和CHS828对肿瘤细胞缺乏选择，无法单剂用药。
Figure BDA0002643683740000021
多靶点药物可以降低毒性、增加疗效，并且有望解决耐药性问题。另外，多靶点药物可以避免联合用药存在的缺陷，比如药物-药物相互作用、药代动力学性质复杂、无法确保两(多)种药物到达治疗靶点、病人的依从性差等问题。本发明将VEGFR抑制剂和NAMPT抑制剂的活性片段进行合理拼接得到了VEGFR/NAMPT双靶点抑制剂，有望解决VEGFR抑制剂产生的耐药性问题以及NAMPT抑制剂毒性较大的问题。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供双苯基脲类化合物及其药物组合物及药物组合物，用以解决现有抗癌药物疗效弱、耐药、毒副作用较大等问题。
本发明另一目的是提供所述双苯基脲类化合物的制备方法。
本发明另一目的是提供所述双苯基脲类化合物的用途。
本发明提供了具有通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物或其前药，其结构式如下所示：
Figure BDA0002643683740000022
式中：
L为-(CH2)t-，t为2-10的整数；
E为O、S、或、
Figure BDA0002643683740000023
X为单键、C2-4烯键、C1-4烷基、环丙基或-NHCH2-；
R1为未取代或R1-1取代的C6-10芳基、未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基、未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2为卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
n为1-5的整数，当n为2-5的整数时，R2可相同或不同。
进一步地，当L为-(CH2)t-时，t为2-8的整数；
和/或，当E为O时，X为单键、C1-4烷基、C2-4烯基、环丙基或-NHCH2-，或者，当E为S时，X为-NHCH2-，或者，当E为N-C≡N时，X为单键；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的R1-2的个数为一个或多个，当存在多个R1-2时，所述的R1 -1可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元杂芳基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的R1-3的个数为一个或多个，当存在多个R1-3时，所述的R1-3可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元杂环烷基；
和/或，当R1-2为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-3烷基；
和/或，当R1-2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-3卤代烷基；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基；
和/或，n为1、2、3或4，当n为2、3或4时，R2相同或不同。
进一步地，当L为-(CH2)t-时，t为2-7的整数；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的R1-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的5～10杂芳基为吡啶基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、吡啶并呋喃基、吡唑并噻吩基或吡唑并吡唑基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的R1-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的5～10元杂环烷基为
Figure BDA0002643683740000041
和/或，当R1-2为C1-6烷基时，所述的C1-6的烷基为甲氧、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；
和/或，当R1-2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为-CF3；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R1-3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲氧、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为-CF3。
进一步地，当R1为未取代或R1-2取代杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的未取代或R1-2取代的杂芳基为：
Figure BDA0002643683740000042
和/或，当R1为未取代或R1-3取代杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的未取代或R1-3取代的杂环烷基为：
Figure BDA0002643683740000043
和/或，当E为O时，X为单键，R为
Figure BDA0002643683740000051
或者，当E为O时，X为-NHCH2-、C2-4烯基或环丙基，R为
Figure BDA0002643683740000052
或者，当E为S时，X为-NHCH2-，R为：
Figure BDA0002643683740000053
或者，当E为N-C≡N时，X为单键，R为：
Figure BDA0002643683740000054
进一步地，当L为-(CH2)t-时，t为2-6的整数；
和/或，R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基、或、未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基；
和/或，R1-2为氨基、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
和/或，R1-3为氨基或C1-6烷基；
n为1或2，当n为2时，R2不同。
进一步地，当L为-(CH2)t-，t为2-6的整数；
E为O、S或N-C≡N；
X为单键、C2-4烯键、C1-4烷基、环丙基、-NHCH2-；
R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基、或、未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基；
R1-2为氨基、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1-3为氨基或C1-6烷基；
n为1或2，当n为2时，R2不同。
进一步地，所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，为以下任一化合物：
Figure BDA0002643683740000071
Figure BDA0002643683740000081
Figure BDA0002643683740000091
Figure BDA0002643683740000101
所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药的制备方法，其特征在于：在溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将如式II所示化合物与如式III所示化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure BDA0002643683740000111
其中L、E、X、R1和R2如权利要求1-7中任一项所述所定义。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，及药学上可接受的载体或辅料。
所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药在制备血管内皮生长因子受体、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或制备血管内皮生长因子受体和烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病或宫颈癌中的一种或多种。
所述的药物组合物在制备血管内皮生长因子受体、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或制备血管内皮生长因子受体和烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病或宫颈癌中的一种或多种。
所述的药学上可接受的载体可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
术语“异构体”是指分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物。
术语“代谢产物”是指式I所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS，LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
本发明中的“取代”可为一个或多个，当存在多个“取代”时，所述的“取代”可为相同或不同。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。例如，术语“烷基”指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和烃基。代表性饱和烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、叔丁基、新戊基、正己基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基。应当说明的是，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数，而并不包括烷基的取代基上碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”是指基团-O-RY，其中，RY为如上文所定义的烷基。
本发明中的“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环或含有杂原子的饱和单环与杂芳基稠合形成的双环，当“杂环烷基”为含有杂原子的饱和单环与杂芳基稠合形成的双环时，通过含有杂环子的饱和单环与式I所示化合物中的其它片段、基团进行连接。
术语“芳基”是指具有指定的碳原子数的芳香基团，优选单环、双环或者三环的芳香基团，当为双环或者三环时，每个环均满足休克尔规则。本发明的C6-10的芳基指含有6～10个碳原子的芳香基团，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5～6元单环或9～10元双环。所述的5～6元的单环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、呋咱基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑基、二噻唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二噁英基、二噻英基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基或四嗪基。所述的9～10元双环包括但不限于苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶、噻唑并吡啶、呋喃并吡啶、四氢吡咯并吡啶。
有益效果：本发明的化合物对VEGFR尤其是VEGFR2具有很好的抑制活性，对NAMPT具有很好的抑制活性，具有VEGFR和NAMPT双重抑制活性。相对于单靶点抑制剂，本发明化合物对肿瘤具有很好的治疗作用，且毒副作用较少，能够解决耐药性问题。
具体实施方式
本实施例所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：化合物(S1)的合成
Figure BDA0002643683740000141
步骤一：(E)-N-(2-氨基乙基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺盐酸盐(4a)的合成
称取(E)-3-(3-吡啶)丙烯酸1a(500mg，3.35mmol)，溶于无水DMF(10mL)中，依次加入EDCI(1.1g，5.7mmol)，HOBt(595mg，4.4mmol)，TEA(0.92mL，6.7mmol)和化合物2a(536.8mg，3.35mmol)，室温下搅拌反应5h，停止反应，减压旋干DMF。向反应残渣中加入5ml饱和NaHCO3溶液，DCM(20ml×3)，合并有机相，饱和NH4Cl(10ml)洗涤1次，饱和食盐水(10ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝60∶1～20∶1)得白色固体3a 800mg(82％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.03(t，J＝1.9Hz，1H)，8.63(dt，J＝2.0，3.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝2.0，7.8Hz，1H)，7.85(t，J＝4.3Hz，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.59(d，J＝15.9Hz，1H)，6.01(t，J＝4.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，3.37(m，2H)，1.43(s，9H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.88，156.13，150.24，149.69，138.64，134.35，129.74，123.33，121.23，79.58，39.47，39.02，28.32.
称取300mg上述白色固体，加入2mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入2mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐4a，不用纯化直接下一步反应。
步骤二：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)乙基)吡啶甲酰胺(S1)的合成
向盐酸盐4a(80mg，0.30mmol)中加无水DMF(2mL)和TEA(0.21mL，1.5mmol)，依次加入EDCI(98mg，0.51mmol)，HOBt(53mg，0.39mmol)，和化合物5a(135mg，0.3mmol)，室温下搅拌反应10h，停止反应，减压旋干DMF。向反应残渣中加入2ml饱和NaHCO3溶液，DCM(5ml×3)，合并有机相，饱和NH4Cl(2ml)洗涤1次，饱和食盐水(2ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝60∶1～20∶1)得S1(131.0mg，70％)。
Figure BDA0002643683740000151
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.97(t，J＝1.7Hz，1H)，8.69-8.61(m，2H)，8.44-8.35(m，3H)，8.01(dt，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.84(t，J＝4.3Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63-7.53(m，5H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，3.49-3.36(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.48，164.34，162.23，153.27，152.56，150.15，150.05，149.66，147.47，138.71，138.70，138.68，138.65，136.03，134.35，130.99，130.97，130.96，130.94，129.73，129.38，129.13，128.87，128.61，127.70，127.67，127.64，127.61，125.75，123.61，123.27，121.92，121.47，121.33，120.44，120.05，119.32，117.14，117.11，117.07，117.04，116.64，112.58，40.11，39.37.
以下实施例2～25中的化合物S2～S25均可按实施例1的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例2：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)乙基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吡咯[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002643683740000152
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，6.76-6.68(m，3H)，4.82(s，2H)，4.31(s，2H)，3.41(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，3.16(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.49-1.40(m，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，158.08，157.68，153.19，152.51，150.26，147.88，147.38，141.99，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，130.33，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，120.09，119.36，117.18，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，112.59，52.12，52.07，40.17，39.66，28.67，28.56，26.49，26.44，24.47.
实施例3：6-氨基-N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-1，3-二氢-2H-吡咯[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺(S3)的合成
Figure BDA0002643683740000161
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.68(s，1H)，8.55-8.49(m，2H)，8.11(t，J＝4.4Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.73(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.43(t，J＝4.4Hz，1H)，5.71(d，J＝6.0Hz，1H)，5.59(d，J＝6.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.57(s，2H)，4.29(s，2H)，3.32(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.11(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.62(p，J＝6.5Hz，2H)，1.51-1.42(m，2H)，1.34-1.22(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，158.19，158.17，153.19，152.51，150.26，148.75，147.38，140.58，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，121.12，120.12，119.36，117.08，117.05，117.02，116.99，116.69，112.59，101.80，52.11，51.90，40.17，39.66，28.65，28.57，26.49，26.44.
实施例4：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-1，3-二氢-2H-吡咯[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺(S4)的合成
Figure BDA0002643683740000162
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43-8.35(m，3H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.68(m，3H)，4.86(s，2H)，4.30(s，2H)，3.41(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，3.16(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.49-1.40(m，2H)，1.37-1.24(m，4H).13CNMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，158.08，153.19，152.51，150.26，147.38，146.15，145.95，143.12，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，132.69，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，117.06，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，52.44，52.17，40.17，39.66，28.67，28.57，26.49，26.42.
实施例5：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丙基)吡啶甲酰胺(S5)的合成
Figure BDA0002643683740000171
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.78(t，J＝1.7Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.56-8.49(m，2H)，8.41(t，J＝4.3Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.93(t，J＝4.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.9，3.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.87-6.81(m，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.33(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.17(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.69(p，J＝6.3Hz，2H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.50，164.50，162.57，153.19，152.71，150.25，150.15，149.65，147.38，138.79，138.72，138.71，138.69，138.67，136.05，134.35，130.99，130.97，130.96，130.94，129.73，129.37，129.12，128.86，128.60，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.64，123.23，121.90，121.50，121.38，120.78，120.09，119.36，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，112.66，38.57，37.48，28.02.
实施例6：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)吡啶甲酰胺(S6)的合成
Figure BDA0002643683740000172
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.92(t，J＝1.8Hz，1H)，8.70-8.61(m，2H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.26(t，J＝4.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(t，J＝4.4Hz，1H)，7.64-7.53(m，5H)，7.33(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，3.40(td，J＝6.2，4.4Hz，2H)，3.23(td，J＝6.2，4.4Hz，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.50(pd，J＝6.4，0.9Hz，2H).13C NMR(125MHz，Common NMR Solvents)δ167.38，164.50，162.57，153.19，152.71，150.25，150.15，149.65，147.38，138.79，138.72，138.71，138.69，138.67，136.05，134.35，130.99，130.98，130.96，130.94，129.73，129.37，129.12，128.86，128.60，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.64，123.23，121.90，121.50，121.38，120.78，120.09，119.36，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，112.66，39.88，39.53，26.57，26.46.
实施例7：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)戊基)吡啶甲酰胺(S7)的合成
Figure BDA0002643683740000181
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.81(t，J＝1.8Hz，1H)，8.69-8.61(m，2H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.24-8.14(m，2H)，7.98(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.52(m，6H)，7.36(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.78-6.72(m，2H)，6.62(d，J＝15.9Hz，1H)，3.39(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.22(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，1.63-1.53(m，4H)，1.50-1.41(m，2H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.38，164.50，162.57，153.19，152.73，150.26，150.15，149.66，147.38，138.79，138.72，138.71，138.69，138.67，136.31，134.26，130.99，130.98，130.96，130.94，129.73，129.37，129.12，128.86，128.60，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.64，123.23，121.90，121.50，121.38，120.78，120.09，119.36，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，112.59，40.17，39.99，28.68，28.63，24.58.
实施例8：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)己基)吡啶甲酰胺(S8)的合成
Figure BDA0002643683740000182
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.91(t，J＝1.8Hz，1H)，8.71-8.61(m，2H)，8.43-8.33(m，3H)，8.12(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.82-7.73(m，2H)，7.63-7.53(m，5H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.19(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，1.62(p，J＝6.6Hz，2H)，1.52(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.38，164.50，162.57，153.19，152.51，150.26，150.08，149.66，147.38，138.79，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，134.26，130.99，130.97，130.96，130.94，129.74，129.33，129.08，128.82，128.57，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.64，123.27，121.91，121.50，121.38，120.78，120.09，119.36，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，112.59，40.18，39.74，28.61，28.59，26.53，26.48.
实施例9：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)庚基)吡啶甲酰胺(S9)的合成
Figure BDA0002643683740000191
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.91(t，J＝1.7Hz，1H)，8.69-8.61(m，2H)，8.43-8.32(m，2H)，8.12(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(t，J＝4.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，5H)，7.29(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.19(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.64(p，J＝6.5Hz，2H)，1.50(p，J＝6.5Hz，2H)，1.34-1.22(m，6H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.41，164.44，162.57，153.19，152.51，150.26，150.08，149.66，147.38，138.79，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，134.26，130.99，130.97，130.96，130.94，129.74，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，123.27，121.91，121.50，121.35，120.78，120.09，119.36，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，40.17，39.86，28.68，28.64，28.53，24.30，24.29.
实施例10：N-(4-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(S10)的合成
Figure BDA0002643683740000192
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.71(d，J＝5.6Hz，1H)，8.65(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43-8.31(m，3H)，8.18-8.08(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.66(d，J＝7.7Hz，2H)，7.63-7.53(m，3H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，3.38(td，J＝6.3，4.4Hz，4H)，1.64-1.52(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ166.92，164.50，162.57，153.19，152.73，150.25，147.38，140.68，138.72，138.71，138.69，138.67，136.31，134.40，131.09，130.99，130.98，130.96，130.94，129.37，129.12，128.86，128.60，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.64，122.06，121.90，121.50，121.38，120.09，119.36，117.93，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，113.26，112.77，112.59，40.01，39.88，26.96，26.63.
实施例11：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(S11)的合成
Figure BDA0002643683740000193
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.70(d，J＝5.7Hz，1H)，8.62(d，J＝1.4Hz，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73-7.63(m，3H)，7.62-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.39(dtd，J＝23.4，6.2，4.4Hz，4H)，1.62(pd，J＝6.6，3.8Hz，4H)，1.39-1.27(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ166.89，164.44，162.57，153.19，152.51，150.26，147.38，140.68，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，134.41，131.09，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，122.06，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，118.09，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，113.26，112.77，112.59，40.17，40.08，28.57，28.44，26.49，26.47.
实施例12：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-1H-吡咯并[3，2-c]-3-甲酰胺(S12)的合成
Figure BDA0002643683740000201
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.51(t，J＝4.4Hz，1H)，8.43-8.32(m，2H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.49-7.41(m，3H)，7.31(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.42(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.25(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.62(pd，J＝6.6，4.5Hz，4H)，1.34(q，J＝3.7Hz，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ165.76，164.44，162.57，153.19，152.51，150.26，147.38，143.78，143.46，138.85，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，130.99，130.97，130.96，130.94，130.13，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，122.16，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，108.55，108.28，40.17，40.07，28.59，28.57，26.49，26.47.
实施例13：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-3a，7a-二氢-1H-吡咯[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(S13)的合成
Figure BDA0002643683740000202
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.31-8.25(m，2H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.50(t，J＝4.4Hz，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.01-6.93(m，2H)，6.76-6.69(m，2H)，6.15(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，5.02(dd，J＝6.6，5.1Hz，1H)，3.70(qd，J＝5.5，1.1Hz，1H)，3.43(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，3.34(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，3.23(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，3.11(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，1.73-1.18(m，9H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ166.52，164.44，162.57，153.23，153.19，152.51，150.26，147.38，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，134.54，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，128.47，127.61，127.58，127.55，127.52，127.47，125.79，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，74.73，43.26，40.17，39.98，28.57，28.32，26.50，26.49.
实施例14：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-3a，7a-二氢-1H-吡咯[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(S14)的合成
Figure BDA0002643683740000211
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.83(d，J＝1.3Hz，1H)，8.74-8.64(m，2H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.28(td，J＝4.4，3.3Hz，2H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.7，1.9Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，6.76-6.69(m，2H)，3.42(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.34(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.64(p，J＝6.6Hz，4H)，1.39-1.27(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，161.23，153.19，152.51，151.20，151.18，150.26，147.38，144.42，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，134.42，132.53，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，117.65，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，110.62，40.18，39.88，28.65，28.57，26.50，26.49.
实施例15：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(S15)的合成
Figure BDA0002643683740000212
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.93(d，J＝1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.54(t，J＝4.4Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝5.7，1.9Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，6.76-6.69(m，2H)，3.42(tdd，J＝6.3，4.4，1.3Hz，4H)，1.64(dp，J＝8.0，6.6Hz，4H)，1.39-1.27(m，4H).13C NMR(125 MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.72，162.57，153.19，152.51，150.26，147.38，140.08，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，135.06，132.53，131.83，131.72，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，117.01，116.98，116.95，116.92，116.83，116.69，112.59，107.82，40.26，40.17，28.60，28.57，26.50，26.49.
实施例16：5-氨基-N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)呋喃[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(S16)的合成
Figure BDA0002643683740000221
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，8.18-8.09(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，5.35(d，J＝6.2Hz，1H)，5.23(d，J＝6.2Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.33(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.64(p，J＝6.6Hz，4H)，1.39-1.27(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，161.22，153.19，152.68，152.51，150.26，150.11，147.38，143.62，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，133.96，133.18，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，120.09，119.36，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，112.59，109.01，98.52，40.18，39.88，28.62，28.56，26.50，26.49.
实施例17：N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)噻吩[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(S17)的合成
Figure BDA0002643683740000222
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.03(d，J＝1.7Hz，1H)，8.77(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43-8.35(m，3H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.17-8.07(m，3H)，7.62-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，6.76-6.69(m，2H)，3.40(dtd，J＝19.5，6.3，4.4Hz，4H)，1.63(dp，J＝13.2，6.6Hz，4H)，1.39-1.27(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，164.19，162.57，153.19，152.51，150.26，147.38，146.13，144.55，143.19，139.07，138.72，138.71，138.69，138.67，136.98，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，124.44，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.99，119.36，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，112.59，40.17，39.99，28.56，28.44，26.53，26.50.
实施例18：6-氨基-N-(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(S18)的合成
Figure BDA0002643683740000231
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.69(d，J＝1.4Hz，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.26(dt，J＝21.1，4.3Hz，2H)，8.13(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.76-6.66(m，3H)，5.84(d，J＝6.0Hz，1H)，5.76(d，J＝6.2Hz，1H)，3.42(tdd，J＝6.3，4.3，0.7Hz，4H)，1.64(dp，J＝8.0，6.6Hz，4H)，1.39-1.27(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.70，162.57，154.70，153.19，152.51，150.26，147.38，144.54，143.30，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，132.25，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.58，127.54，127.51，127.48，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，120.09，119.36，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，115.68，112.59，104.21，89.61，40.26，40.17，28.56，28.48，26.55，26.53.
实施例19：(E)-N-(6-(3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰基)己基)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺(S19)的合成
Figure BDA0002643683740000232
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.66(d，J＝5.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.9Hz，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.13(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64-7.49(m，6H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.59(d，J＝15.9Hz，1H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93(d，J＝6.0Hz，1H)，5.85(d，J＝6.0Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.19(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.62(p，J＝6.6Hz，2H)，1.52(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.41，164.44，162.57，159.03，153.19，152.51，150.26，149.28，147.38，138.72，138.71，138.69，138.67，138.03，136.09，135.41，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，121.91，121.50，121.35，120.62，120.09，119.36，118.94，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，108.77，40.17，39.74，28.57，28.54，26.49，26.46.
实施例20：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酰基)己基)吡啶酰胺(S20)的合成
Figure BDA0002643683740000241
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.83(d，J＝1.9Hz，1H)，8.67(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.19(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.11(t，J＝4.3Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.27(d，J＝15.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.18(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，1.61(p，J＝6.6Hz，2H)，1.51(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.41，164.44，162.25，153.19，152.51，150.34，149.65，149.39，149.14，148.88，148.86，148.84，148.83，147.38，138.72，138.71，138.69，138.66，136.02，134.62，134.61，134.59，134.57，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，128.33，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，125.19，123.64，123.05，121.91，121.50，121.34，120.91，120.62，120.40，120.37，120.34，120.31，120.12，119.36，118.76，117.08，117.05，117.02，116.99，116.69，112.59，40.10，39.74，28.57，28.54，26.55，26.40.
实施例21：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)丙烯酰基)己基)吡啶酰胺(S21)的合成
Figure BDA0002643683740000242
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.66(d，J＝5.6Hz，1H)，8.55(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.12(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(t，J＝4.4Hz，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.36(dd，J＝5.7，1.9Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.76-6.70(m，2H)，6.73-6.63(m，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，3.19(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，2.60(s，2H)，1.62(p，J＝6.6Hz，2H)，1.52(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.34，164.44，162.57，158.18，153.19，152.51，150.26，147.38，147.19，141.48，141.25，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，121.94，121.91，121.50，121.36，121.35，120.09，119.89，119.36，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，40.17，39.85，28.57，28.54，26.49，26.46，24.22.
实施例22：(E)-4-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)己基)吡啶甲酰胺(S22)的合成
Figure BDA0002643683740000251
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.72-8.67(m，2H)，8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28(t，J＝4.3Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(t，J＝4.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.54-7.46(m，4H)，7.31(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，6.65(d，J＝15.8Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.19(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，1.62(p，J＝6.6Hz，2H)，1.52(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.30，164.44，162.57，153.20，152.51，150.35，150.26，147.38，141.66，140.80，138.62，138.61，138.59，138.58，136.02，134.21，134.20，134.18，134.17，130.44，130.19，129.93，129.68，126.23，124.09，123.01，121.95，121.88，121.38，120.84，120.12，119.80，117.73，117.69，117.66，117.63，116.69，114.46，114.42，114.39，114.36，112.59，40.18，39.85，28.57，28.54，26.53，26.48.
实施例23：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(4-氟吡啶-3-基)丙烯酰胺基)己基)吡啶酰胺(S23)的合成
Figure BDA0002643683740000252
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.84(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)，8.55(ddd，J＝5.7，4.9，1.8Hz，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.12(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(t，J＝4.3Hz，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.19(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.54(d，J＝15.9Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.20(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，1.62(p，J＝6.6Hz，2H)，1.52(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.23(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.32，164.44，163.13，162.57，161.12，153.19，152.51，150.62，150.56，150.26，149.72，149.66，147.38，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.81，128.75，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，122.73，122.70，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，117.12，117.01，116.98，116.96，116.95，116.92，116.69，112.59，109.95，109.79，40.18，39.74，28.56，28.54，26.53，26.48.
实施例24：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(2-三氟甲基吡啶-4-基)丙烯酰胺基)己基)吡啶酰胺(S24)的合成
Figure BDA0002643683740000261
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.65(dd，J＝23.3，5.6Hz，2H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.16(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.11(t，J＝4.3Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62-7.55(m，3H)，7.57-7.49(m，2H)，7.22(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.18(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，1.61(p，J＝6.6Hz，2H)，1.51(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ167.61，164.44，162.25，153.19，152.51，150.34，149.65，149.40，149.14，148.88，147.80，147.79，147.77，147.76，147.38，142.65，142.63，142.62，142.60，141.48，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，124.61，123.88，123.64，122.47，121.91，121.50，121.34，120.33，120.12，119.90，119.36，119.00，118.97，118.94，118.90，118.18，117.08，117.05，117.02，116.99，116.69，112.59，40.10，39.85，28.57，28.54，26.55，26.40.
实施例25：(E)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(2-氟吡啶-4-基)丙烯酰胺基)己基)吡啶酰胺(S25)的合成
Figure BDA0002643683740000262
实施例26：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)吡啶酰胺(S26)的合成
Figure BDA0002643683740000271
步骤一：甲基(Z)-N′-氰基-N-(吡啶-3-基)氨基甲硫基甲基酯(8a)的合成
称取NaH(500g，1.3mmol)，加入10mLDMF，悬浮液在0℃下搅拌15min，然后向上述混悬液中缓慢滴加化合物11a(1g，1.1mmol)，转移至室温搅拌反应30min。化合物12a(1.6g，1.06mmol)溶于5mL DMF中加入到上述混悬液中，室温下过夜反应。乙醚/石油醚(5∶1)洗涤3次。在0℃下，加入冰醋酸调节pH至8，过滤，滤饼真空干燥，得到淡黄色固体13a(1.4g，68％)。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.67(t，J＝1.8Hz，1H)，8.14(dt，J＝1.9，3.7Hz，1H)，7.52(dt，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝3.5，7.8Hz，1H)，2.45(s，3H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ165.73，144.50，144.15，135.90，127.58，124.81，116.10，13.22.
步骤二：叔丁基(6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶酰基)己基)氨基甲酸酯(10a)的合成
见实施例1步骤一，只需要更换相应原料即可。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.69(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.28(t，J＝4.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.29(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，5.55(t，J＝4.4Hz，1H)，3.41(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，3.09(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，1.64(p，J＝6.5Hz，2H)，1.45(dd，J＝6.8，6.2Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.39-1.24(m，4H).
步骤三：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)吡啶酰胺(S26)的合成
称取10a(324mg，0.5mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入0.5mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。将盐酸盐溶于10mL吡啶中，依次加入DMAP(61mg，0.5mmol)、TEA(0.28mL，2.0mmol)，加热升温至50℃，过夜反应。反应完成后，冷却至室温，减压旋掉吡啶，加入EA(20mL)溶解，水洗一次(10mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝60∶1～20∶1)得白色固体S26。1HNMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.68-8.60(m，2H)，8.43-8.33(m，5H)，8.13(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.33(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.76-6.69(m，2H)，3.48(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.41(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.53(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39-1.25(m，5H).13CNMR(125MHz，Common NMR Solvents)δ164.44，162.57，154.85，153.19，152.51，150.26，150.05，147.38，145.21，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.79，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，118.04，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.88，112.59，41.36，40.17，28.61，28.57，26.43，26.40.
以下实施例27～35中的化合物S27～S35均可按实施例1的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例27：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(6-三氟甲基)吡啶-3-基)胍基)己基)吡啶酰胺(S27)的合成
Figure BDA0002643683740000281
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.30(s，1H)，9.01(d，J＝1.9Hz，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，8.12(t，J＝4.4Hz，1H)，7.80(t，J＝4.4Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.15-7.07(m，2H)，6.76-6.69(m，2H)，3.43(dtd，J＝20.5，6.3，4.4Hz，4H)，1.60(p，J＝6.6Hz，2H)，1.47(p，J＝6.5Hz，2H)，1.39-1.26(m，5H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.25，154.42，153.19，152.51，150.34，147.38，144.54，144.29，144.03，143.77，141.57，141.55，141.54，141.52，138.72，138.71，138.69，138.67，138.11，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，125.03，125.01，125.00，124.98，124.37，123.64，122.23，121.91，121.50，121.34，120.13，120.09，119.90，119.87，119.83，119.80，119.36，118.02，117.94，117.08，117.05，117.02，116.99，116.69，112.59，41.36，40.10，28.61，28.57，26.47，26.41.
实施例28：(Z)-N-(6-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氰基胍基)己基)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺(S28)的合成
Figure BDA0002643683740000291
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.28(s，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.28(t，J＝4.3Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.30(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，5.86(d，J＝6.0Hz，1H)，5.79(d，J＝6.0Hz，1H)，3.44(dtd，J＝25.7，6.4，4.4Hz，4H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.52(p，J＝6.5Hz，2H)，1.39-1.26(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，155.77，154.42，153.19，152.51，150.26，147.38，141.89，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.47，129.33，129.08，128.82，128.57，127.58，127.54，127.51，127.48，126.27，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，120.09，119.36，118.03，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，112.59，108.53，41.36，40.17，28.61，28.56，26.45，26.42.
实施例29：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)己基)吡啶酰胺(S29)的合成
Figure BDA0002643683740000292
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.13(s，1H)，8.72-8.64(m，2H)，8.43-8.33(m，3H)，8.17-8.09(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(t，J＝4.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.50-7.40(m，2H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.41(tdd，J＝6.4，4.4，0.7Hz，4H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.51(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39-1.26(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，154.42，153.19，152.51，150.26，147.38，144.49，142.31，138.72，138.71，138.69，138.67，137.30，136.09，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.61，127.58，127.55，127.52，125.97，125.79，124.17，123.64，121.91，121.50，121.35，120.09，119.36，118.04，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，41.36，40.17，28.61，28.57，26.43，26.40.
实施例30：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)吡啶酰胺(S30)的合成
Figure BDA0002643683740000293
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.14(s，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43-8.35(m，4H)，8.19-8.10(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(t，J＝4.4Hz，1H)，7.03-6.95(m，3H)，6.75-6.69(m，2H)，3.52(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.40(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，1.59-1.48(m，4H)，1.44-1.35(m，2H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.50，162.57，154.85，153.19，152.51，150.26，150.05，147.38，145.21，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，130.99，130.97，130.96，130.94，129.37，129.12，128.86，128.60，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.64，121.91，121.50，121.38，120.09，119.36，118.04，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，112.88，112.59，41.36，40.17，28.68，27.84，24.36.
实施例31：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)胍基)戊基)吡啶酰胺(S31)的合成
Figure BDA0002643683740000301
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.80(s，1H)，8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.33-8.25(m，2H)，8.11(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(t，J＝4.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.42(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.41(tdd，J＝6.4，4.4，0.7Hz，4H)，2.26(s，2H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.49(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39-1.24(m，5H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.57，159.68，154.75，153.19，152.51，150.26，147.38，145.76，145.47，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.58，127.54，127.51，127.48，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，120.09，119.36，118.03，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，113.73，112.59，110.18，41.36，40.17，28.61，28.56，26.45，26.42，24.47.
实施例32：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(2-氟吡啶-4-基)胍基)戊基)吡啶酰胺(S32)的合成
Figure BDA0002643683740000302
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.89(s，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.20(d，J＝5.7Hz，1H)，8.12(t，J＝4.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝22.0，2.1Hz，2H)，7.72(t，J＝4.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.46(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.41(td，J＝6.3，4.4Hz，4H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.48(p，J＝6.5Hz，2H)，1.39-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，163.63，162.57，161.62，154.75，153.19，152.51，150.26，148.75，148.69，147.38，147.26，147.15，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，123.64，121.91，121.50，121.34，120.09，119.36，118.03，117.14，117.11，117.08，117.04，116.69，112.59，110.19，110.17，100.70，100.54，41.36，40.17，28.61，28.56，26.45，26.42.
实施例33：(Z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(2-三氟甲基吡啶-4-基)胍基)戊基)吡啶酰胺(S33)的合成
Figure BDA0002643683740000311
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.86(s，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝17.4Hz，2H)，8.15-8.09(m，2H)，8.04(dd，J＝5.7，1.9Hz，2H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(t，J＝4.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.50(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.42(dtd，J＝7.7，6.2，4.4Hz，4H)，1.60(p，J＝6.6Hz，2H)，1.50(p，J＝6.4Hz，2H)，1.39-1.25(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.44，162.25，154.75，153.19，152.51，150.34，149.38，149.12，148.87，148.61，147.38，146.82，146.81，146.79，146.77，146.38，146.37，146.35，146.33，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，124.88，123.64，122.73，121.91，121.50，121.34，120.59，120.13，119.36，118.45，118.02，117.08，117.05，117.02，116.99，116.69，112.95，112.59，108.49，108.45，108.42，108.39，41.36，40.10，28.61，28.57，26.47，26.41.
实施例34：(Z)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-4-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺(S34)的合成
Figure BDA0002643683740000312
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.84(s，1H)，8.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.40-8.31(m，3H)，8.28(t，J＝4.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(t，J＝4.4Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.97(ddt，J＝10.0，8.1，1.5Hz，3H)，6.75-6.69(m，2H)，3.40(dtd，J＝11.8，6.3，4.4Hz，4H)，1.62(p，J＝6.6Hz，2H)，1.48(p，J＝6.4Hz，2H)，1.39-1.26(m，5H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.49，162.53，160.53，158.51，154.85，153.60，152.56，150.06，150.04，147.47，145.16，137.37，137.34，136.03，121.54，121.47，121.33，120.05，118.00，116.63，115.70，115.54，112.87，112.58，41.36，40.18，28.61，26.47，26.45.
实施例35：(Z)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-4-(4-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺(S35)的合成
Figure BDA0002643683740000321
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.77(d，J＝10.2Hz，1H)，8.66(d，J＝5.7Hz，1H)，8.41-8.33(m，4H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77-7.67(m，5H)，7.59-7.53(m，2H)，7.30(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.75-6.69(m，2H)，3.42(tt，J＝6.4，4.4Hz，4H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.49(p，J＝6.5Hz，2H)，1.39-1.25(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.50，162.57，154.85，153.50，152.73，150.26，150.09，147.38，145.07，140.29，136.05，128.88，128.63，128.37，128.12，127.40，126.62，126.59，126.55，126.52，125.25，123.11，121.38，120.97，120.09，119.36，119.35，119.33，119.32，118.04，116.69，112.88，112.66，41.36，40.18，28.61，26.47，26.44.
实施例36：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰胺基)己基)吡啶酰胺(S36)的合成
Figure BDA0002643683740000322
步骤一：(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(12a)的合成
将1a(1.0g，6.71mmol)和11a(1.3g，13.22mmol)溶于DCM(10mL)中，向上述溶液中依次加入EDCI(1.3g，6.71mmol)和DMAP(820mg，6.71mmol)，室温下反应2h。待反应完成后，加入5mLDCM稀释反应液，水洗一次(5mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得黄色油状物12a，直接投入下一步反应。
步骤二：N-甲氧基-N-甲基2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰胺(14a)的合成
0℃下，将NaH(640mg，16mmol)加入到三甲基碘化亚砜13a(2.2g，10mmol)的DMSO(10mL)溶液中，然后转移至室温，搅拌1h。将原料12a(960mg，5mmol)加入到上述溶液中，搅拌1h。待反应完全后，向反应也中加入饱和NH4Cl(8mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)合并有机相，水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝5∶1)得黄色油状物14a(824mg，80％)。
步骤三：2-(吡啶-3-基)环丙基-1-羧酸(15a)的合成
将KOH(647mg，11.6mmol)溶于10mL水中，然后将KOH水溶液加入到14a(800g，3.88mmol)的乙醇(15mL)溶液中，室温下搅拌24h。待反应完全后，加入水10mL，DCM(3×5mL)萃取，水相用12M HCl溶液调节pH至6.0，然后减压旋掉水，真空干燥得到的固体加入甲醇打浆(20mL)，过滤除去不溶的固体得到的抽滤，滤液浓缩得到淡黄色固体。乙酸乙酯/甲醇(5∶1)重结晶得到纯品15a(341mg，54％)。
步骤四：2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰氯(16a)的合成
向15a(341mg，2.1mmol)的DCM溶液中加入二氯亚砜(0.35mL，4.8mmol)，升温至40℃。反应5h。待反应完成后，旋掉溶剂得到灰白色粗品16a，直接投入下一步反应。
步骤五：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰胺基)己基)吡啶酰胺(S36)的合成
称取10a(279mg，0.43mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入1mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。向盐酸盐中加入5mL无水DCM和TEA(0.36mL，2.58mmol)。0℃下，将上述溶液滴加到制备的酰氯16a的无水DCM溶液，室温下搅拌反应3h。待反应完全后，加入DCM(10mL)稀释反应液，水洗一次(10mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体S36(188mg，63％)。
以下实施例37中的化合物S37也可按实施例36的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例37：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰胺基)己基)吡啶酰胺(S37)的合成
Figure BDA0002643683740000331
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43-8.35(m，3H)，8.15-8.08(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.51(m，5H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.95(t，J＝4.3Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，3.50(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，3.34(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，3.23(dtd，J＝14.3，6.3，4.4Hz，1H)，3.04(dtd，J＝14.3，6.3，4.3Hz，1H)，2.58(dt，J＝7.9，6.4Hz，1H)，2.28(dt，J＝7.9，7.1Hz，1H)，1.72-1.48(m，4H)，1.50-1.39(m，1H)，1.43-1.33(m，2H)，1.37-1.19(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ173.64，164.44，162.25，153.19，152.51，150.34，148.83，148.81，148.79，148.78，147.61，147.38，147.36，147.10，146.85，138.72，138.71，138.69，138.67，136.02，134.41，134.33，134.31，134.30，134.28，131.01，131.00，130.98，130.96，129.33，129.08，128.82，128.57，127.57，127.54，127.51，127.48，125.79，124.69，123.64，122.54，121.91，121.50，121.34，120.40，120.38，120.34，120.31，120.28，120.13，119.36，118.26，117.08，117.05，117.02，116.99，116.69，112.59，40.10，39.77，28.57，28.38，27.33，26.55，26.42，23.99，17.21.
实施例38：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)己基)吡啶酰胺(S38)的合成
Figure BDA0002643683740000341
步骤一：3-(异氰酸酯甲基)-吡啶(18a)的合成
称取化合物17a(300mg，2.86mmol)溶于无水THF(5mL)中，氮气保护，加入TEA(0.8mL，5.72mmol)。0℃下，将三光气(339mg，1.14mmol)溶于3mL无水THF中，缓慢滴加到上述溶液中，转移至室温，加热至50℃，过夜反应。待反应完全，减压旋掉溶剂，直接投入下一步反应。
步骤二：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰胺基)己基)吡啶酰胺(S38)的合成
称取10a(324mg，0.5mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入1mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌6h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。将盐酸盐中加入5mL无水THF，加入TEA(0.42mL，3.00mmol)。将制备的异氰酸酯18a溶于无水THF(2mL)中，0℃下，将其缓慢滴加到上述溶液中，转移至室温，过夜反应。减压选掉溶剂，加入DCM(10mL)溶解，水洗一次(10mL)，饱和食盐水水一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝60∶1～20∶1)得S38(171mg，50％)。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.66(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60(t，J＝1.9Hz，1H)，8.49(dt，J＝3.6，1.8Hz，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.12(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.34-7.24(m，2H)，6.75-6.69(m，2H)，6.24(t，J＝6.1Hz，1H)，6.06(t，J＝4.4Hz，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41(td，J＝6.4，4.4Hz，2H)，3.07(td，J＝6.3，4.3Hz，2H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.44(p，J＝6.5Hz，2H)，1.37-1.24(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ164.45，162.57，159.08，153.19，152.51，150.26，148.56，148.38，147.38，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，135.15，133.71，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.81，123.64，121.91，121.50，121.38，120.09，119.36，117.13，117.10，117.06，117.03，116.69，112.59，41.98，40.18，38.67，28.64，28.57，26.48，26.42.
实施例39：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)己基)吡啶酰胺(S39)的合成
Figure BDA0002643683740000351
称取10a(324mg，0.5mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入1mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌6h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。将盐酸盐中加入5mL无水THF，加入TEA(0.42mL，3.00mmol)。将硫代羰基二咪唑19a(134mg，0.75mmol)的无水THF(2mL)溶液于0℃下缓慢滴加至上述溶液中，15分钟滴毕，期间N2保护，搅拌2小时。将6a(108mg，1.00mmol)的无水THF(2mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中，升温至60℃，反应4h。将反应降温至室温，减压旋掉溶剂，加入DCM(10mL)溶解，水洗一次(10mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝60∶1～20∶1)得白色固体S39(197mg，70％)。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.65-8.57(m，2H)，8.46(dt，J＝3.6，1.8Hz，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.11(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.31(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.9，3.5Hz，1H)，7.14(t，J＝6.2Hz，1H)，7.02(t，J＝4.4Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，4.86(d，J＝6.0Hz，2H)，3.42(td，J＝6.3，4.4Hz，2H)，3.34(td，J＝6.2，4.3Hz，2H)，1.61(p，J＝6.5Hz，2H)，1.49(p，J＝6.4Hz，2H)，1.37-1.25(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ180.47，164.44，162.57，153.19，152.51，150.26，148.56，148.38，147.38，138.72，138.71，138.69，138.67，136.09，135.49，135.17，130.99，130.97，130.96，130.94，129.33，129.08，128.82，128.57，127.71，127.68，127.64，127.61，125.79，123.87，123.64，121.91，121.50，121.38，120.09，119.36，117.01，116.98，116.95，116.92，116.69，112.59，44.96，42.69，40.18，28.56，28.26，26.49，26.44.
实施例40：NAMPT和VEGFR2酶抑制活性的测试
NAMPT抑制活性测试按照CycLex NAMPT比色测定剂盒(MBL InternationalCorp.)厂家提供的操作步骤进行。基本原理是：NAM和PRPP在NAMPT的作用下生成NMN，而NMN和ATP在NMNAT1的作用下生成NAD，NAD在乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase，ADH)的作用下生成NADH，而NADH在心肌黄酶的作用下又会返回到NAD。WST-1在NAD/NADH的酶催化循环中形成橙黄色的甲臜，通过检测OD 450nM处吸光度的变化可以检测化合物对NAMPT酶活性的影响。
具体的实验操作步骤如下：
①待测化合物溶液配制：所有化合物采用DMSO溶解，母液浓度10mM，根据测试的需要配制成所需要的浓度，从起始浓度开始，2倍梯度稀释，设置8个浓度梯度，每个浓度重复三次。
②取ddH2O(10μL)和NAM(5μL)加到96孔检测板中；
③取5uL待测化合物或DMSO加到96孔检测板中；
④配制mixture I，包括：20× NAMPT测试缓冲液(5μL)，PRPP(5μL)，ATP(5μL)，重组NMNAT1(5μL)，ddH2O(35μL)和NAMPT(5μL)，共计60μL。将mixture I加入到96孔检测板中；
⑤将将96孔检测板放置到30℃培养箱中孵育60min；
⑥配置mixture I，包括：WST-1(5μL)，ADH(5μL)，心肌黄酶(5μL)，乙醇(5μL)，共计20μL。孵育之后，取出96孔检测板，将mixture II加入到96孔检测板中；
⑦在酶标仪上动态监测30min内OD 450nm处各孔的吸光值，每隔5min检测一次；
⑧选取吸光度和时间呈线性变化的时间段，计算反应速率。用GraphPad Prism5软件处理。为了补偿DMSO的NAMPT抑制活性，数值用DMSO作为溶剂对照进行校正。
VEGFR2活性的测试方法
VEGFR2是一种消耗ATP的受体酪氨酸激酶，通过化学发光法测定激酶反应后溶液中ATP的剩余量来定量检测激酶活性。根据Kinase-LumiTM化学发光法激酶活性检测试剂盒的说明书进行操作。简言之，将激酶缓冲液、激酶、反应底物和待测化合物分别加入到96孔板中，在室温条件下对96孔板进行包被，培养40min。然后，向96孔板中加入Kinase-Glo试剂，再孵育15min。结束后，酶标仪记录发冷光。采用GraphPad软件计算IC50。
具体实验结果如表1所示，结果表明实施例化合物同时具有较好的NAMPT和VEGFR2抑制活性。
表1：NAMPT和VEGFR2抑制活性
Figure BDA0002643683740000361
Figure BDA0002643683740000371
Figure BDA0002643683740000381
实施例41：抗肿瘤活性测试
化合物癌细胞抑制活性数据用MTT方法来检测，MTT法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT(黄色的噻唑兰)可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶能被二甲基亚砜(DMSO)溶解，用酶联免疫检测仪在490nm/570nm波长处检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。所使用的癌细胞系为MCF-7(人乳腺癌细胞)、K562(人慢性粒细胞白血病细胞)、HT29(人前列腺癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)和ACHN(肾细胞癌细胞)
具体实验结果如表1所示：
①收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，在96孔板中每孔加入100μL细胞悬液；每孔细胞数量约为7000个，在5％CO2，37℃孵育过夜至细胞完全贴壁；
②设置药物浓度梯度，每个浓度梯度设置3个复孔，将药物稀释到对应培养基中至所需终浓度，吸出96孔板中原有培养基，加入配好的含所需终浓度药物的培养基100μL，在5％CO2，37℃孵育；并同时设置空白组(只含100μL培养基，不含细胞，后续处理与其他各孔相同)与对照组(含有细胞与培养基)；
③药物处理至44小时时每孔加入10μLMTT溶液(5mg/ml)，继续培养4h(药物处理细胞共48小时)；
④吸干净孔内培养液(如细胞出现悬浮，则先2500rpm离心5min再吸出培养基)。每孔加入150μL二甲基亚砜，振荡至结晶物充分溶解。在酶标仪上检测OD490nm处各孔的吸光值；
⑤计算抑制率：抑制率＝1-(加药组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)＝(对照组OD值-加药组OD值)/(对照组OD值-空白组的OD值)；
⑥按上述实验步骤重复三次，得出三次抑制率的平均值，利用IC50计算器算出药物的IC50值。
具体实验结果如下表2所示，结果表明，实施例化合物在MCF-7(人乳腺癌细胞)、K562(人慢性粒细胞白血病细胞)、HT29(人前列腺癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)和ACHN(肾细胞癌细胞)中具有较好的抗细胞增殖活性，并且对正常细胞Wi38细胞毒性较小。
表2：实施例化合物的抗细胞增殖活性(IC50μM)
Figure BDA0002643683740000391
Figure BDA0002643683740000401

Claims (13)

1.一种如通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物或其前药，其结构式如下所示：
Figure FDA0002643683730000011
式中：
L为-(CH2)t-，t为2-10的整数；
E为O、S、或、
Figure FDA0002643683730000012
X为单键、C2-4烯键、C1-4烷基、环丙基或-NHCH2-；
R1为未取代或R1-1取代的C6-10芳基、未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基、未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2为卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
n为1-5的整数，当n为2-5的整数时，R2可相同或不同。
2.根据权利要求1所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：
当L为-(CH2)t-时，t为2-8的整数；
和/或，当E为O时，X为单键、C1-4烷基、C2-4烯基、环丙基或-NHCH2-，或者，当E为S时，X为-NHCH2-，或者，当E为N-C≡N时，X为单键；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的R1-2的个数为一个或多个，当存在多个R1-2时，所述的R1-1可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元杂芳基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的R1-3的个数为一个或多个，当存在多个R1-3时，所述的R1-3可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元杂环烷基；
和/或，当R1-2为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-3烷基；
和/或，当R1-2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-3卤代烷基；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基；
和/或，n为1、2、3或4，当n为2、3或4时，R2相同或不同。
3.根据权利要求1所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：
当L为-(CH2)t-时，t为2-7的整数；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的R1-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的5～10杂芳基为吡啶基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、吡啶并呋喃基、吡唑并噻吩基或吡唑并吡唑基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的R1-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的5～10元杂环烷基为
Figure FDA0002643683730000021
和/或，当R1-2为C1-6烷基时，所述的C1-6的烷基为甲氧、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；
和/或，当R1-2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为-CF3；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R1-3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲氧、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为-CF3。
4.根据权利要求1所述如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于，
当R1为未取代或R1-2取代杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基时，所述的未取代或R1-2取代的杂芳基为：
Figure FDA0002643683730000031
和/或，当R1为未取代或R1-3取代杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基时，所述的未取代或R1-3取代的杂环烷基为：
Figure FDA0002643683730000032
和/或，当E为O时，x为单键，R为
Figure FDA0002643683730000033
或者，当E为O时，X为-NHCH2-、C2-4烯基或环丙基，R为
Figure FDA0002643683730000034
或者，当E为S时，X为-NHCH2-，R为：
Figure FDA0002643683730000041
或者，当E为N-C≡N时，X为单键，R为：
Figure FDA0002643683730000042
5.根据权利要求1所述如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：
当L为-(CH2)t-时，t为2-6的整数；
和/或，R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基、或、未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基；
和/或，R1-2为氨基、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
和/或，R1-3为氨基或C1-6烷基；
n为1或2，当n为2时，R2不同。
6.根据权力要求1所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：
当L为-(CH2)t-，t为2-6的整数；
E为O、S或N-C≡N；
X为单键、C2-4烯键、C1-4烷基、环丙基、-NHCH2-；
R1为未取代或R1-2取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂芳基、或、未取代或R1-3取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元杂环烷基；
R1-2为氨基、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1-3为氨基或C1-6烷基；
n为1或2，当n为2时，R2不同。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：为以下任一化合物：
Figure FDA0002643683730000061
Figure FDA0002643683730000071
Figure FDA0002643683730000081
Figure FDA0002643683730000091
8.权利要求1-7任一项所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药的制备方法，其特征在于：在溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将如式II所示化合物与如式III所示化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure FDA0002643683730000101
其中L、E、X、R1和R2如权利要求1-7中任一项所述所定义。
9.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，及药学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求1-7中任一项所述的如通式I所示结构的双苯基脲类化合物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药在制备血管内皮生长因子受体、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或制备血管内皮生长因子受体和烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病或宫颈癌中的一种或多种。
12.权利要求9所述的药物组合物在制备血管内皮生长因子受体、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或制备血管内皮生长因子受体和烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病或宫颈癌中的一种或多种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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吴春江: "索拉非尼衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
吴春江: "索拉非尼衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》, no. 5, 15 May 2018 (2018-05-15), pages 016 - 338 *
田晓鹏 等: "对甲苯磺酸索拉非尼制备工艺研究", 《大众科技》 *
田晓鹏 等: "对甲苯磺酸索拉非尼制备工艺研究", 《大众科技》, vol. 21, no. 11, 30 November 2019 (2019-11-30), pages 25 - 27 *

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