KR20150080425A - 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 대사성 질환 치료 또는 예방 효과를 가지는 의약 조성물에 관한 것이다.
(1)
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3, 및 X1 내지 X6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3, 및 X1 내지 X6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 1,2 나프토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 대사성 질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환(Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 동시 나타나는 증후군을 지칭하며, 심장마비, 허혈성심질환, 2형당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 암, 담석증, 관절염, 관절통, 호흡기계질환, 수면성무호흡증, 전립선비대증, 월경불순등과 같은 질병을 동반할 수 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있다. 2001년 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 기준에 따르면, ① 허리둘레가 남자 40 인치(102 cm), 여자 35 인치(88 cm) 이상인 복부 비만, ② 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상, ③ HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, ④ 혈압 130/85 mmHg 이상, ⑤ 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다. 동양인의 경우, 허리둘레가 남자 90 cm, 여자 80 cm 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있으며, 이 규정을 적용할 때 한국인은 전 인구의 25% 정도가 대사성 질환 증상을 나타낸다는 최근의 연구보고도 있다.
이러한 대사성 질환은 만성적인 장기간의 고칼로리 섭취가 주요 위험 요소인 것으로 간주되고 있다. 과잉의 에너지 섭취, 운동 부족, 수명 연장 및 노화의 진행 과정 등에서 대사 효율이 저하되고, 이것이 에너지 과잉의 문제를 심화시켜 비만, 당뇨 및 대사성 질환으로 이행되는 것으로 알려져 있다.
치료방법으로 식사요법, 운동요법, 행동조절요법, 약물치료 등이 행해지고 있으나, 원인이 정확히 밝혀지지 않았기 때문에 현재 효과는 미미하여 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추는 정도에 지나지 않는다. 치료제 개발을 위한 치료 target 역시 다양하게 제시되고 있으나 획기적인 치료 target이 보고되고 있지 않은 것도 현실이다.
한편, 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)에서 NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 감소되어 NADH 및 NADPH가 잉여로 남아돌 때, 이들은 지방 생합성 과정에 사용될 뿐만 아니라, 과잉의 경우 반응성 산소종(ROS)을 생성시키는 주요기질로서 사용되기도 하므로, ROS로 인한 염증질환을 비롯한 중요한 질환의 원인이 되기도 한다. 이러한 이유로, NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 증가한 상태를 안정적으로 유지하도록 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)의 환경을 조성할 수 있다면, NAD+ 및 NADP+에 의한 지방산화 및 다양한 에너지 소비대사가 활성화될 수 있다. 결과적으로, NAD(P)H의 농도를 지속적으로 낮게 유지하는 작용기전을 활성화시킬 수 있다면, 과잉의 에너지가 소진되도록 유도하여 비만을 포함한 다양한 질환을 치료할 수 있을 것으로 판단된다.
이와 같은 다양한 기능을 하는 것으로 알려진 신호전달자인 NAD(P)+의 농도 및 비율을 높이는 방법은, 첫째, NAD(P)+ 생합성 공정인 salvage 합성공정을 조절하는 방법, 둘째, NAD(P)H를 기질 또는 조효소로 사용하는 효소의 유전자 또는 단백질을 활성화시켜 생체 내 NAD(P)+ 농도를 높이는 방법, 셋째, NAD(P)+ 또는 그의 유사체, 유도체, 전구체와 프로드럭을 외부로부터 공급하여 NAD(P)+의 농도를 높이는 방법 등을 고려할 수 있다.
NAD(P)H:quinone oxidoreductase(EC1.6.99.2)는 DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, 또는 azo-dye reductase 등으로 불리고 있으며, 이러한 NQO는 두 개의 isoform, 즉, NQO1과 NQO2로 존재한다(ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO는 플라보프로테인(flavoprotein)으로서, 퀴논 또는 퀴논 유도체들의 쌍전자환원(two electron reduction) 및 무독화를 촉매하는 작용을 한다. NQO은 전자 공여체로 NADH 및 NADPH를 모두 사용한다. NQO의 활성은 반응성이 매우 큰 퀴논 대사물의 형성을 예방하고, benzo(d)pyrene, quinone을 무독화시키며, 크롬의 독성을 감소시킨다. NQO의 활성은 모든 조직에 존재하지만, 활성은 조직에 따라 다르다. 일반적으로 암세포조직, 간, 위, 신장과 같은 조직에서 NQO의 발현량이 높은 것으로 확인되었다. NQO의 유전자 발현은 xenobiotics, 항산화제, 산화제, 중금속, 자외선, 방사선 등에 의해 유도된다. NQO는 산화적 스트레스에 의해 유도되는 수많은 세포방어기작 중의 일부이다. NQO을 포함한 이러한 방어기작에 관여하는 유전자들의 연합된 발현은 산화적 스트레스, 유리기 및 종양형성(neoplasia)에 대하여 세포를 보호하는 역할을 수행한다. NQO은 매우 넓은 기질 특이성을 갖고 있는데, 퀴논 이외에 quinone-imines, nitro 및 azo 화합물이 기질로서 사용될 수 있다.
그 중, NQO1은 주로 상피세포와 내피세포에 주로 분포해 있다. 이는 공기, 식도 또는 혈관을 통해 흡수된 화합물에 대한 방어기작으로 작용할 수 있음을 뜻한다. 최근, NQO1의 유전자 발현이 대사성 질환을 가지는 사람의 지방조직에서 매우 증가하는 것으로 나타났으며 특히 지방세포의 크기가 큰 지방세포에서 NQO1의 발현량이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다. 식이를 통하여 체중감소를 유도한 경우에 체중감소와 더불어 NQO1의 발현량이 비례적으로 감소하였다. NQO1의 mRNA 양이 지방간의 정도와 관련된 지표로 알려진 GOT, GPT와 비례적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서 지방조직에서의 NQO1의 발현이 adiposity, 포도당내성, 간기능 지표와의 연관성을 고려할 때 비만 관련 대사성 질환에서 NQO1의 역할이 있을 것으로 판단된다(The Journal of Clinical Endocrinology ＆ Metabolism 92(6):2346. 2352).
이에 대해, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 새로운 구조의 1,2 나프토퀴논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다. 
(1)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), -CSNR’1R’2또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 R’1 및 R’2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 헤테로 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR’’1R’’2이고; 여기서 R’’1 및 R’’2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R’’1 및 R’’2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R3은 수소, 산소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C20 알켄, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m(O)COR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -CH2A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -A이며;
여기서, R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C1-C10 헤테로아릴, -CO(O)R’’’3, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5, 및 R’6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R’’’3는 C1-C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 니트로기, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C(H), CO 또는 N(R’’3)이며;
X5가 N(R’’4)인 경우 X6은 O이고, X5가 O인 경우 X6은 N(R’’4)이며;
여기서, R’’3 및 R’’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환의 -(CH2)n-C4-C6 아릴이고, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이며;
m, m’ 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며;
단, X1, X2, X3 및 X4가 CH이고 X5가 O이며 X6이 N일 때, R3가 CH3, 또는 n-프로필인 구조를 제외한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체이 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 (1)의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 기존에 알려져 있는 신규한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 생체 내에서 운동 모방 효과를 통해 대사질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 발휘한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 산화환원 효소로서 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1)이 생체 내 NAD+/NADH의 비율을 증가하도록 유도하여 AMP/ATP의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 세포 내의 AMP의 증가는 에너지 게이지(energy gauge) 역할을 하는 AMPK를 활성화시켜 미토콘드리아에서 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현으로 지방 대사를 촉진하여, 부족한 ATP 에너지를 보충하도록 한다. 또한 증가된 NAD+는 체내에서 포도당, 지방 대사 관련 효소의 보조인자(cofactor)로 사용되어 대사를 촉진시키며 NAD+가 분해되어 생성되는 cADPR은 endoplasmic reticulum (ER) 에서 Ca2+을 방출시켜 미토콘드리아 대사 작용을 상승 작용(synergistic activation)시키므로 생체 내 운동 모방 효과를 가져올 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 “약제학적으로 허용되는 염”은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다.
용어 “수화물”, “용매화물”, “프로드럭”, “토토머”, “거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체” 역시 상기와 같은 의미를 가진다.
상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 “수화물(hydrate)”은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 “용매화물(solvate)”은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 “프로드럭(prodrug)”은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(“프로드럭”)로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 “토토머”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토-에놀(keto-eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미한다.
용어 “거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로, 용어 “거울상 이성질체”는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, “부분입체 이성질체”는 트랜스형, 시스형과 같이 거울상 관계가 아닌 입체이성질체로 본 발명에서는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 한정한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있으며, 상세하게는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”일 수 있다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형을 포함할 수 있고, 또한 구조 이성질체를 포함하므로, 예를 들어, C3 알킬의 경우, 프로필, 이소 프로필을 의미할 수 있다.
용어 “알켄(alkene)”은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)”은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.
용어 “헤테로시클로알킬(heterocycloalky)”은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로이다.
용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 치환될 경우, 치환기는 오쏘(o), 메타(m), 파라(p) 위치에 적절하게 결합될 수 있다.
용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 “할로겐”은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드일 수 있다.
용어 “아릴옥시”는 방향족치환체를 이루는 어느 하나의 탄소와 산소와 결합된 그룹을 의미하며, 예를 들어, 페닐기에 산소가 결합되어 있는 경우 -O-C6H5, -C6H4-O-로 표시할 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 하나의 예에서,
상기 X1, 및 X2는 각각 독립적으로 C(H), CO 또는 N(R3’’)이고; 여기서, R3’’는 수소, 또는 C1-C3 알킬이고; 및 X3 및 X4는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N;일 수 있다.
좀 더 상세한 예에서,
상기 X1은 C(H), N, NH, 또는 NCH3이고; X2는 C(H), 또는 CO이며; 및 X3 및 X4는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N;일 수 있다
본 발명의 다른 예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(C(O)R’2), -NR’1(SO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, 또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 R’1 및 R’2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴일 수 있다.
좀 더 상세한 예에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -CH3, -NO2, -NH2-, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5, -NHCOC3H7, -CN 또는 -OH인 일 수 있다.
본 발명의 다른 예에서,
R3은 수소, 치환 또는 비치환의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OCOR’3, 또는 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-NR’3R’4이고; 여기서 R’3 및 R’4은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5, 및 R’6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며
치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며; 및
m은 1 내지 4의 자연수; 일 수 있다.
좀 더 상세한 예에서,
R’6은 수소일 수 있다.
좀 더 상세한 예에서,
R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 치환 또는 비치환의 페닐, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, 또는 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4이며,
여기서 R’3 및 R’4은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5 는 수소, 또는 메틸이며;
치환기는 할로겐 원소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며; 및
m은 1 내지 2의 자연수;일 수 있다..
더욱 상세한 예로,
R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐, 플루오르 치환된 페닐, -CH2OCOCH3 -CH2N(CH3)2, 치환 또는 비치환의 -CH2NCH3C6H5, 치환 또는 비치환의 -CH2NHC6H5 
, 또는 
이고;
상기 치환기는 할로겐 원소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에서,
R’’4는 수소, C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환의 -CH2-C4-C6 아릴이고, 여기서 치환기는 할로겐 원소;일 수 있다.
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상으로 예시될 수 있으나, 하기 화합물들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
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10 11 12
13 14 15
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22 23 24
24 25 26
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30 31 32
33 34 35
36 38 37
39 40 41
42 43 44
45 46 47
48 49 50
51
좀 더 바람직하게는, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자(“당업자”)라면, 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예로서,
상기 화학식 (1)의 화합물은 그 구조에 따라,
A) 하기 화학식 (2)의 화합물에 -NH2를 도입하는 단계;
B) 단계A)에서 생성된 화합물을 산 조건 하에서 R3COH, R3X 또는 4-Nitrophenyl chloroformate와 반응시키거나, 또는 MX를 반응시킨 후 산 조건 하에서 R3COH 또는 R3X와 반응시키는 단계; 및
C) 단계B)에서 생성된 화합물을 산화시키거나 또는 산 조건에서 반응시킨 후 산화 반응을 시키는 단계;를 포함하는 과정을 통해 제조할 수 있다.
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고, M은 Cu, Al, 또는 B이며, X는 할로겐 원소이다.
본 발명에서 산 조건은 질산, 황산, 아세트산 또는 아세트산 무수물을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 4-Nitrophenyl chloroformate은 하기 화학식 (3)로 표시될 수 있다.
상세하게는, 상기 단계A)에서 화학식 (2)의 화합물과 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(O-benzylhydroxylamine hydrochloride) 또는 NaN3를 반응시켜 -NH2를 도입할 수 있다.
또한, 상기 단계C)에서 생성된 화합물과 MX’ 또는 R’’4X’ 를 반응시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 식에서, M은 Cu, Al, 또는 B이며; X’는 할로겐 원소이고; 및 R’’4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
또한, 상기 단계C)에서 생성된 화합물을 HNO3와 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계D)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 다른 예로,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
a) 화학식 (2)의 화합물에 -NH2를 도입하는 단계;
b) 단계a)에서 생성된 화합물을 산 조건 하에서 (R8O)2CH(CH2)n’X과 반응시키는 단계;
c) 단계b)에서 생성된 화합물을 산화시킨 후 R9R10NH와 반응시키는 단계, 또는 단계b)에서 생성된 화합물을 R9R10NH와 반응시킨 후 산화시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
상기 R8은 C1-C3 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환의 페닐, 또는 R9 및 R10은 상호 결합에 의해 C4-C6 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 치환기는 할로겐 원소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에서 선택되는 하나 이상이고;
X는 할로겐 원소이며; 및.
n’은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또 다른 예로,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A’) 하기 화학식 (4)의 화합물에 HNO3의 반응으로 -NO2를 도입하는 단계;
B’) 단계A’)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 시키거나, R6X’’와 반응 후 환원 반응을 시키는 단계; 및
C’) 단계B’)에서 생성된 화합물과 단계A)에서 생성된 화합물을 산 조건 하에서 R3COH와 반응시킨 후 산화시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고; R5 및 R6은 각각 C1-C5알킬이고 X’’는 할로겐 원소이다.
본 발명에서, 환원 반응은 예를 들어, 수소화 반응을 통해 진행할 수 있으며, 상기 수소화 반응은 수소를 Pd/C 등의 금속 촉매와 반응시키는 과정으로 당업계에 널리 알려진 바 자세한 설명은 이하 생략한다.
본 발명은 또 다른 예로,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
가) 하기 화학식 (5)의 화합물과 R7NH2를 반응 시키는 단계; 및
나) 단계가)에서 생성된 화합물을 산화시키는 단계;를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고; R7은 C1-C5알킬 또는 벤질이다.
또한, 단계나)에서 생성된 화합물에 NO2를 도입하는 단계다)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 단계다)에서 생성된 화합물을 수소화 반응시키는 단계라)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 단계라)에서 생성된 화합물을 CuX’’’(X’’’은 할로겐 원소 또는 CN이다)을 반응시키는 단계마)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 단계라)에서 생성된 화합물을 R3COCl(R3는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다)을 반응시키는 단계라-1)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예로,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
가’) 하기 화학식 (6)의 화합물의 알킬화 반응(Alkylation) 후 환원 반응을 통하여 NO2를 NH2로 환원하고, 할로겐화기를 도입하는 단계; 및
나’) 단계가’) 에서 생성된 화합물과 R3COCl을 반응시키는 단계;
다’) 단계나’)에서 생성된 화합물을 고리화 반응을 시킨 후 수소화 반응을 시키는 단계; 및
라’) 단계다’)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 시키는 단계;
를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서, 고리화 반응은 반응물에서 고리를 형성하는 반응을 의미한다.
또한, 상기 단계나’)와 단계다’) 사이에 추가로 단계나’-1) 단계나’)에서 생성된 화합물을 금속 할로겐화물과 반응시키고 알킬화 반응(Alkylation)을 수행하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 실시예 및 실험예들에서 설명한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
용어 “약제 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는(3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 (1)의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서, 상기 대상성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증일 수 있고, 상세하게는 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병일 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 또한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. “상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 1,2-나프토퀴논 유도체는, 생체 내 NQO1 활성을 통해 NAD(P)+/NAD(P)H 비율을 높임으로써 세포 내 에너지 환경변화에 대한 에너지 소비기전인 AMPK 활성화, 미토콘드리아의 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현 등 장기간 칼로리 제한(calorie restriction)과 운동 시에 나타나는 유전적 변화를 유도하여 미토콘드리아 활성화로 인한 미토콘드리아 생합성, 지구력 운동성 근섬유로의 변화와 같은 시스템의 개선으로 신체의 활동성(physical activity)를 높이는 운동모방 치료효과를 가져오므로, 이를 유효성분으로 사용하는 약제는 대사성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실험예 3-1의 실시예 1에 따른 화합물 및 실시예 2에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율을 나타낸 그래프이다;
도 2는 실험예 3-2의 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 3은 실험예 3-3의 실시예 8에 따른 화합물 및 실시예 28에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 4는 실험예 3-4의 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 27에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 5는 실험예 3-5의 실시예 29에 따른 화합물 및 실시예 30에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다; 및
도 6은 실험예 3-6의 실시예 35에 따른 화합물 및 실시예 36에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob) 의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 7은 실험예 3-7의 실시예 41에 따른 화합물 및 실시예 51에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다; 및
도 8은 실험예 3-8의 실시예 42에 따른 화합물에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob))의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 3-2의 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 3은 실험예 3-3의 실시예 8에 따른 화합물 및 실시예 28에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 4는 실험예 3-4의 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 27에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 5는 실험예 3-5의 실시예 29에 따른 화합물 및 실시예 30에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다; 및
도 6은 실험예 3-6의 실시예 35에 따른 화합물 및 실시예 36에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob) 의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 7은 실험예 3-7의 실시예 41에 따른 화합물 및 실시예 51에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다; 및
도 8은 실험예 3-8의 실시예 42에 따른 화합물에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob))의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다.
본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기에서, 실시예들에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법 및 실시예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다.
실시예 1. [화합물 1의 합성]
1 step: 2-aminonaphthalene-1,4-dione
O-benzylhydroxylamine hydrochloride 8 g (50.12 mmol)에 Ethanol 145 ml을 넣고, 섭씨 0 도에서 교반하면 흰색 고체가 생성된다. Triethylamine 7 ml (50.12 mmol) 첨가하여 고체 깨끗하게 녹을 때까지 교반한다. 1.4-Naphthoquinone 9.5 g (60.15 mmol)을 Ethanol 55 ml에 녹인 후, 반응물에 넣어준다. 실온에서 23 시간 교반한다. Ethanol을 조금 날린 상태에서 주황색 고체를 필터한다. 여액은 column (hexane: Ethyl acetate=3:1)한다.
주황색 고체 7.16 g (82 %)
(70 % (필터) + 12 % (column chromatography))
2 step: 2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol
2-aminonaphthalene-1,4-dione 3 g (17.32 mmol)에 acetic acid 58 ml를 넣고 실온에서 교반 한다. HBr (33 wt% in acetic acid) 3 ml 넣으면, 고체가 녹았다가 다시 주황색 고체 생긴다. isobutyraldehyde 8 ml (86.6 mmol)를 천천히 넣어주면 반응물은 자주색 용액으로 변한다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, aq.NaHCO3를 넣어 중화한다. EA로 추출한 후, 감압 농축, Hex/EA로 재결정하여 filter한다.
연한 분홍빛 고체 2.3 g (58 %)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
3 step: 2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione
2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 1.5 g (6.6 mmol)에 DMF 132 ml를 넣고 실온에서 교반한다. 2-iodoxybenzoic acid (IBX)(45 wt%) 4.9 g (7.9 mmol)를 넣고, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. EA를 넣고 H2O로 여러 번 씻어준다. 유기층은 MgSO4 처리후, silicagel 필터 (ethyl acetate로 washing) 한다. 여액은 감압 농축한 후, Hex/EA로 재결정한다.
반짝이는 주황색 고체 77 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46(s, 3H)
실시예 2. [화합물 2의 합성]
1 → 2
화합물 1 합성과 동일
2 → 3 (2-tert-butylnaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-aminonaphthalene-1,4-dione 2 g (11.55 mmol)에 acetic acid 40 ml를 넣고 실온에서 교반 한다. HBr (33 wt% in acetic acid) 2 ml 넣은 후, Pivaldehyde 3.8 ml (34.65 mmol) 를 천천히 넣어준다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, aq.NaHCO3를 넣어 중화한다. EA로 추출한 후, 감압 농축, Hex/EA로 재결정하여 filter한다.
탁한 분홍빛 고체 59 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br, s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)
3 → 4(2-tert-butylnaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-tert-butylnaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 1.3 g (5.39 mmol)에 DMF 108 ml를 넣고 실온에서 교반한다. 2-iodoxybenzoic acid (IBX)(45 wt%) 3.85 g (6.46 mmol)를 넣고, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, EA를 넣고 H2O로 여러 번 씻어준다. 유기층은 MgSO4 처리후, silicagel 필터 (ethyl acetate로 washing) 한다. 여액은 감압 농축한 후, Hex/EA로 재결정한다.
연한 주황색 고체 68 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)
실시예 3. [화합물 3의 합성]
1 → 2
화합물 1 합성과 동일
2 → 3 (2-phenylnaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-aminonaphthalene-1,4-dione 2 g (11.55 mmol)에 acetic acid 40 ml를 넣고 실온에서 교반 한다. HBr (33 wt% in acetic acid) 2 ml 넣은 후, benzaldehyde 3.5 ml (34.65 mmol) 를 천천히 넣어준다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, aq.NaHCO3를 넣어 중화한다. EA로 추출한 후, 감압 농축, Hex/EA로 재결정하여 filter한다.
3 → 4(2-phenylnaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-phenylnaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 1.3 g (4.98 mmol)에 DMF 108 ml를 넣고 실온에서 교반한다. 2-iodoxybenzoic acid (IBX)(45 wt%) 3.7 g (5.97 mmol)를 넣고, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, EA를 넣고 H2O로 여러 번 씻어준다. 유기층은 MgSO4 처리후, silicagel 필터 (ethyl acetate로 washing) 한다. 여액은 감압 농축한 후, Hex/EA로 재결정한다.
실시예 4. [화합물 4의 합성]
2 → 3(2-(chloromethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-chloro-1,1-dimethoxyethane 8.7 ml (76.24 mmol)에 acetic acid 20 ml와 HBr (33 wt% in acetic acid)를 넣고 실온에서 5 분간 교반한다. 2-aminonaphthalene-1,4-dione 2 g (15.25 mmol)을 acetic acid 31 ml에 녹인 후, 반응물에 넣어준다. 반응은 실온에서 24 시간 동안 교반한다. Aq. NaHCO3를 넣어 중화시킨 후, EA로 추출한다. 유기층은 MgSO4처리, filter, 감압 농축 후, Hex/EA로 재결정, filter한다. 여액은 날려서 column 한다.
상아색 고체 36 % (Cl과 Br이 섞여 있는 것으로 예상됨)
3 → 4(2-(morpholinomethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-(chloromethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 0.1 g (0.43 mmol)에 THF 3.3 ml를 넣고 실온에서 교반한다. KI 21 mg (30 mol %) 과 Triethylamine 0.12 ml (0.86 mmol), Morpholine 0.2 ml (0.86 mmol), tetrabutylammoniumbromide (TBAB) 27 mg (0.086 mmol) 넣어준다. 반응은 실온에서 6.5 시간 동안 교반한다. EA와 물을 넣고 추출한 후, 유기층은 MgSO4, filter, 감압 농축한다.
연한 주황색 고체 87 %
4 → 5(2-(morpholinomethyl)naphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-(morpholinomethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 0.7 g (2.46 mmol)에 DMF 49 ml 넣고 실온에서 교반한다. IBX 1.8 g (2.95 mmol) 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. DMF 날리고 EA:H2O workup 후, 유기층은 MgSO4, filter, 감압 농축, column chromatography (CHCl3:CH3OH=15:1)한다.
탁한 노란색 고체 74 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H)
실시예 5. [화합물 5의 합성]
1 → 2(2-((dimethylamino)methyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-(chloromethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 0.2 g (0.86 mmol)에 THF 6.6 ml를 넣고 실온에서 교반한다. tetrabutylammoniumbromide (TBAB) 55 mg (0.17 mmol), Triethylamine 0.48 ml (3.44 mmol), dimethylamine hydrochloride 0.14 g (1.72 mmol) 넣고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. EA와 물을 넣고 추출한 후, 유기층은 MgSO4, filter, 감압 농축, column chromatography (CHCl3:CH3OH=20:1)한다.
연한 갈색 고체 67 %
2 → 3(2-((dimethylamino)methyl)naphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-((dimethylamino)methyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol) 0.12 g (0.5 mmol)에 DMF 10 ml 넣고 실온에서 교반한다. IBX 0.35 g (0.6 mmol) 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. DMF 날리고 EA:H2O workup 후, 유기층은 MgSO4, filter, 감압 농축, column chromatography (CHCl3:CH3OH=15:1)한다.
노란색 고체 90 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.42 (s, 6H)
실시예 6. [화합물 6의 합성]
1 → 2(2-(piperidin-1-ylmethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-(chloromethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 0.2 g (0.86 mmol)에 THF 6.6 ml를 넣고 실온에서 교반한다. tetrabutylammoniumbromide (TBAB) 55 mg (0.17 mmol), Triethylamine 0.24 ml (1.72 mmol), piperidine 0.17 ml (1.72 mmol) 넣고, 실온에서 48 시간 동안 교반한다. EA와 물을 넣고 추출한 후, 유기층은 MgSO4, filter, 감압 농축, column chromatography (CHCl3:CH3OH=10:1)한다.
연한 갈색 고체 69 %
2 → 3(2-(piperidin-1-ylmethyl)naphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-(piperidin-1-ylmethyl)naphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 0.155 g (0.55 mmol)에 DMF 11 ml 넣고 실온에서 교반한다. IBX 0.39 g (0.66 mmol) 넣은 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. DMF 날리고 EA:H2O workup 후, 유기층은 MgSO4, filter, 감압 농축, column chromatography (CHCl3:CH3OH=15:1)한다.
탁한 노란색 고체 55 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H)
실시예 7. [화합물 7의 합성]
2-isopropyl-6,9-dimethyloxazolo[5,4-f]quinoline-4,5,7(6H)-trione
화합물 7-b 합성
화합물 7-a (2,5-dimethoxyaniline, 10.0 g, 65.28 mmol)을 toluene (130 ml)에 녹인 뒤 ethyl acetoacetate (8.3 ml, 65.28 mmol)를 넣는다. dean-stark장치를 한 뒤 하룻밤 reflux시킨다. 반응 종료 후 toluene을 감압 농축 시킨 뒤 crude product를 column chromatography {Ethyl acetate (EA):hexane (HX)=1:1}와 재결정 법으로 정제하였다.
수득률 93 %
1H NMR (300MHz, CD Cl3): 2.31 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.9 Hz), 9.29 (1H, brs)
화합물 7-c 합성
화합물 7-b (10.0 g, 42.15 mmol)를 진한황산 (42 ml)에 넣고 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 얼음물에 천천히 넣은 뒤 25 % NH4OH 수용액을 dropwise 시키며 교반시킨다. 갈색 고체를 여과한 뒤 증류수로 씻어준 후 EA로 재결정 하여 약 8.1 g의 고체를 얻었다.
수득률 88 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.63 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, brs)
화합물 7-d 합성
화합물 7-c (5.0 g, 22.81 mmol) 에 Acetic anhydride (33 ml)를 넣은 뒤 70 % 질산 (2.2 ml, 34.21 mmol)과 glacial acetic acid (6.6 ml)를 섞은 혼합용액을 섭씨 0 도에서 dropwise시킨다. 반응용액을 섭씨 0 도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응용액에 증류수를 넣고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시킨 뒤 methylene chloride (MC)로 추출한다. 유기층을 분리한 뒤 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 여과액을 감압 농축한 뒤 acetone과 HX로 재결정하여 약 5.6 g의 노란색 고체를 얻었다.
수득률 93 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.54 (1H, s), 9.36 (1H, brs)
화합물 7-e 합성
화합물 7-d (0.2 g, 0.76 mmol) 을 toluene (7.5 ml)에 녹인 뒤 50 % KOH (KOH: 76 mg, 1.36 mmol) 수용액과 Bu4NHSO4 (51 mg, 0.15 mmol)를 넣는다. 15 분 뒤 반응 용액에 MeI (71 마이크로리터, 1.14 mmol)를 가한 뒤 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후 증류수 (2.5 ml)를 넣고 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조 시킨 뒤 여과한다. 여과액을 감압 농축한 뒤 column chromatography 로 정제하였다.
수득률 83 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.61 (1H, s)
화합물 7-f 합성
화합물 7-e (158 mg, 0.60 mmol) 을 35 % 염산 수용액 (4 ml) 에 넣은 뒤 SnCl2 2H2O (0.68 g, 2.99 mmol)을 넣고 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응용액을 NaHCO3 포화수용액으로 basify 시킨 뒤 MC로 추출한다. 분리시킨 유기층을 MgSO4로 건조 시킨 뒤 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 EA와 HX로 재결정한다.
수득률 69 %
화합물 g 합성
화합물 7-f (25 mg, 0.10 mmol) 을 MC (1 ml)에 녹인 뒤 pyridine (12 마이크로리터, 0.15 mmol)과 isobutyryl chloride (13 마이크로리터, 0.12 mmol)를 넣고 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액에 증류수를 넣은 뒤 유기층을 1M HCl과 NaHCO3 포화수용액으로 씻어준 후 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 column chromatography (EA, HX)로 정제한다.
수득률 quantitative
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.54 (3H, s), 3.60-3.85 (7H, m), 6.47 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.19 (1H, s)
화합물 7-g’ 합성
화합물 7-g (80 mg, 0.25 mmol) 을 acetonitrile (2 ml)과 증류수 (0.8 ml)에 녹인 뒤 ceric ammonium nitrate (0.41 g, 0.75 mmol)를 넣는다. 반응 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 뒤 acetonitrile을 감압 농축시킨 뒤 증류수를 넣고 MC로 추출한다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조 시키고 여과한다. 여과액은 감압 농축시킨다.
수득률 90 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, septet, J=7.0 Hz), 3.87 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, brs)
화합물 7-h 합성
화합물 7-g’(53 mg, 0.18 mmol)와 acetic acid(1.2 ml)를 혼합한 뒤 HBr/AcOH (33 %, 0.17 ml, 0.92 mmol)과 Zn (36 mg, 0.55 mmol)를 넣고 섭씨 90 도에서 교반한다. 18 시간 뒤 Zn (24 mg, 0.37 mmol)를 추가로 넣고 하루 더 교반한다. 실온으로 낮춘 뒤 물과 MC를 넣고 추출한 뒤 MC층을 물로 씻어준다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 column chromatography (EA, HX)로 정제한다.
수득률 50 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.48 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.73 (3H, s), 3.29 (1H, septet, J=7.0 Hz), 4.02 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.38 (1H, s)
화합물 7
화합물 7-h (12.5 mg, 45.91 μmol)를 DMF (0.6 ml)에 녹인 뒤 IBX (33 mg, 55.09 μmol)를 넣고 실온에서 교반시킨다. 하루 뒤 DMF를 감압농축하고 증류수와 MC를 넣는다. MC층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준 뒤 MgSO4로 건조 시킨 후 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 column chromatography (EA, HX)로 정제한다.
수득률 ~46 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 8 및 9. [화합물 8 및 화합물 9의 합성]
1. Ju glone의 합성
상온에서 CuBr(7 g, 48.69 mmol)을 500 ml two neak RB에 넣고 용매인 MeCN(300 ml)에 녹인 후 air 버블링을 해준다. 그리고 1,5-naphthalenediol(12 g, 74.92 mmol)을 MeCN 에 녹여서 RB에 넣어준다. 그리고 어두운 환경에서 강하게 stirring 시켜준다. 7 시간 반응 후 filter를 하고 감압여과장치를 이용하여 용매를 모두 날려준 후 flash column chromatography로 분리 정제하여 ju glone 4.85 g(37 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.96 (s, 2 H), 7.29(dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.64(m, 2 H), 12.01(s, 1 H)
2.O-Methylju glone의 합성
상온에서 juglone(1.8 g, 10.34 mmol)을 A g2O(1.9 g, 8,27 mmol)과 함께 DCM(35 ml)에 녹인 후 MeI(0.13 ml, 2.17 mmol)을 넣어준다. 그리고 상온에서 20 h동안 반응시켜준다. 그리고 MeI(0.51 ml, 8.17 mmol)과 Ag2O(1.9 g, 8,27 mmol)을 넣어준 후 상온에서 2 시간동안 반응 시킨다. 그리고 celite filter를 한 후 flash column chromatography로 분리 정제하여 O-methylju glone 1.36 g(70 %)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.02(s, 3 H), 6.88(s, 2 H), 7.31(dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.67(dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.72(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H)
3. 2-amino-8metoxynaphthalene-1,4-dione
상온에서 O-Benzylhydroxylamine hydrochloride(1.4 g, 8.696 mmol)을 EtOH 50 ml에 녹인다. 그리고 섭씨 0~5도로 온도를 낮춘 후 TEA(1.2 ml, 8.696 mmol)을 넣는다. 그리고 EtOH에 녹인 O-methylju glone을 넣고 상온에서 overnight을 해준다. 반응 종결 후 filter를 하고 DCM을 이용해 유기층을 분리하고 MgSO4를 이용하여 수분을 제거시킨 후, 필터하고 감압농축 하였다. 얻어진 잔사를 flash column chromatography로 분리 정제하여 2-amino-8metoxynaphthalene-1,4-dione 1 g(51 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.76(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.67(dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.22(dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.94(s, 1 H), 5.23,(bs, 2 H), 4.02(s, 3 H)
4. 2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol
상온에서 2-amino-8metoxynaphthalene-1,4-dione(1 g, 4.922 mmol)을 AcOH 15 ml에 넣고, HBr(in AcOH, 0.8 ml, 5 %)를 넣어 준다. 그리고 isobutyraldehyde(2.25 ml, 24.61 mmol)을 넣고 상온에서 3 시간 반응 시켜준다. 물을 넣어 반응을 종결시킨 후 EA를 이용해 유기층을 분리한 후, MgSO4를 넣어 수분을 제거한 후, 필터를 하고 감압농축 하였다. 얻어진 잔사를 flash column chromatography로 분리 정제하여 2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 830 mg(65 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.89(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20(s, 1 H), 7.01(d, 8.1 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 4.02(s, 3 H), 3.41-3.31(m, 1 H), 1.52(d, 6 H)
5. 2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione
상온에서 2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol(0.73 g 2.837 mmol)을 DMF 20 ml에 녹인 후 IBX(1.6 g 5.675 mmol)을 넣고 상온에서 overnight 시킨다. 물을 넣어 반응을 종결 시킨 후 EA를 이용해 유기층을 분리한 후, MgSO4를 넣어 수분을 제거한 후, 필터를 하고 감압농축 하였다. 얻어진 잔사를 flash column chromatography로 분리 정제하여 2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione 630 mg(81 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
6. 6-bromo-2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione
상온에서 2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione(300 mg, 1.106 mmol)을 DCM 10 ml에 녹인 후 BBr3(1.11 ml, 1.106 mmol)을 넣고 상온에서 overnight 시킨다. 물을 넣어 반응을 종결 시킨 후 EA를 이용해 유기층을 분리한 후, MgSO4를 넣어 수분을 제거한 후, 필터를 하고 감압농축 하였다. 얻어진 잔사를 flash column chromatography로 분리 정제하여 6-bromo-2-isopropyl-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione 210 mg(54 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.71(d, J = 9.15 Hz, 1 H), 7.09(d, J = 9.15, 1 H), 4.03(s, 3 H), 3.26-3.21(m, 1 H), 1.47(d, 6 H)
실시예 10. [화합물 10 합성]
1step: 2-amino-5-methoxynaphthalene-1,4-dione제조
5-methoxynaphthalene-1,4-dione 3 g에 AcOH 60 ml을 섭씨 0 도에서 교반 한다. Sodium azid 2.1 g을 H2O 6 ml에 녹인 후, 출발물질이 담긴 flask에 dropwise한다. 반응물은 실온에서 이틀 동안 교반 한다. 반응 완결 후, H2O 300 ml을 넣고, rt에서 20분간 교반 후, filter한다. 여액은 aq. NaHCO3로 중화한 후, MC로 추출한다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한다. (H:EA:MC=1:1:0.5)
Solid: 1 g (31 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.90 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H)
2step: 2-isopropyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol
2-amino-5-methoxynaphthalene-1,4-dione 300 mg(1eq.)에 AcOH 5 ml을 넣고, 33 % HBr in AcOH 0.25 ml과 isobutyl aldehyde 0.674 ml(5eq.)을 실온에서 차례대로 넣는다. 반응물은 실온에서 4 시간 동안 교반 된다. 반응이 완료되면, aq. NaHCO3로 중화 후, MC로 추출한다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한다. (Hex:EA=4-2:1)
Solid: 220 mg (58 %)
3step: 2-isopropyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione (화합물 10)
2-isopropyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 180 mg에 DMF 7 ml을 넣고, 실온에서 교반하면서 순도 47 % IBX 500 mg(1.2eq.)을 넣어준다. 반응물은 실온에서 한 시간동안 교반한다. 반응이 완료되면 EA를 과량 넣고, aq.NaHCO3로 두번 정도 씻어 DMF를 최대한 제거해 준다. MgSO4처리, filter, evaporation 후 재결정되면 filter하고 MC로 washing 해 준다.
Orange solid: 77 mg (41 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
4step: 6-hydroxy-2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione (화합물 15)
2-isopropyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione 35 mg은 Dichloromethane 1 ml(0.1M)에 녹인후, AlCl3을 섭씨 0 도에서 넣어준다. 섭씨 40 도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, aq. NaHCO3를 넣고, MC로 여러 번 추출한다. MC층은 MgSO4 처리, filter, 감압농축 후, prep TLC로 분리한다. (Hex:EA=1:1)
Reddish brown solid: 3 mg (9 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 11. [화합물 11의 합성]
1 → 2 (2-chloro-N-(8-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)acetamide)
2-amino-8-methoxynaphthalene-1,4-dione 0.65 g (3.20 mmol)을 DCM 32 ml에 녹인 후 실온에서 교반한다. pyridine 0.4 ml (4.80 mmol)과 chloroacetylchloride를 넣고 실온에서 16 시간 동안 교반한다.
MC와 물을 넣고, 유기층은 분리하여, MgSO4처리, filter, 감압 농축 후, column한다. (HX:EA=1:1)
주황색 고체 98 %
2 → 3 (2-(dimethylamino)-N-(8-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)acetamide)
2-chloro-N-(8-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)acetamide 0.7 g (2.50 mmol)에 THF 16 ml를 넣고 실온에서 교반한다. tetrabutylammoniumbromide (TBAB) 0.16 g (0.5 mmol), KI 0.21 g (1.25 mmol), Triethylamine 1.4 ml (10 mmol), dimethylamine hydrochloride 0.41 g (5.0 mmol) 넣고 섭씨 70 도에서 3 시간 동안 교반한다. MC와 물을 넣고, 유기층은 분리하여, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, column한다. (DCM:CH3OH=20:1)
노란색 고체 55 %
3 → 4(2-((dimethylamino)methyl)-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-(dimethylamino)-N-(8-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)acetamide 0.15 g (0.52 mmol)을 acetic acid 4 ml에 녹인 후 실온에서 교반한다. HBr (33 wt% in acetic acid) , Zinc dust 0.1 g (1.56 mmol)를 넣고, 섭씨 100 도에서 16 시간 동안 교반한다 Aq.NaHCO3를 넣어 중화한 후, EA로 추출한다. 유기층은 분리하여, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, column한다. (DCM:CH3OH=10:1)
상아색 고체 42 %
4 → 5 (2-((dimethylamino)methyl)-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-((dimethylamino)methyl)-9-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 0.06 g (0.22 mmol)을 DMF 4.4 ml에 녹인 후 실온에서 교반한다. IBX (47 wt%) 를 놓고 실온에서 1 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3과 EA를 넣은 후, 유기층은 분리하여, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, Prep TLC로 분리한다. (DCM:CH3OH=10:1)
주황색 고체
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.45 (s, 6H)
실시예 12. [화합물 12의 합성]
1 → 2 (5-nitronaphthalene-1,4-dione)
1,4-Naphthoquinone 2 g (12.65 mmol)에 황산 25 ml를 넣고 ice bath에서 교반한다. Sodium nitrate 7 g (82.2 mmol)를 황산 8 ml에 녹인 용액을 반응용액에 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응용기에 ice를 넣고 노란색 고체를 필터한다.
고체는 MC에 녹인 후, Aq.NaHCO3로 중화한다. 유기층은 분리하여, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, colum 분리한다. (HX:EA=3:1)
compound 2 54 % + compound 3 6 %
2 → 4 (2-amino-8-nitronaphthalene-1,4-dione)
O-benzylhydroxylamine hydrochloride 0.3 g (1.88 mmol)을 ethanol 6.5 ml에 녹인 후, Ice bath에서 교반한다. Triethylamine 0.27 ml (1.88 mmol) 과 5-nitronaphthalene-1,4-dione 0.46 g (2.26 mmol) 넣고, 실온에서 9.5 시간 동안 교반한다. Workup 없이 컬럼 분리한다. (HX:EA=1:1)
주황색 고체 43 %
4 → 5 (2-isopropyl-9-nitronaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol)
2-amino-8-nitronaphthalene-1,4-dione 0.5 g (2.3 mmol)을 acetic acid 7.6 ml에 녹여 실온에서 교반한다. HBr(33 wt% in acetic acid) 0.4 ml 과 Isobutylaldehyde 1.05 ml (11.46 mmol) 를 넣고, 실온에서 23 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3로 중화 후, EA로 추출한다. 유기층은 분리하여, MgSO4처리, filter, 감압 농축 후, colum 분리한다. (HX:EA=3:1)
연한주황색 고체 12 %
5 → 6 (2-isopropyl-9-nitronaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-isopropyl-9-nitronaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 20 mg (0.075 mmol)를 DMF 1.5 ml에 녹여 실온에서 교반한다. IBX(47 wt%) 54 mg (0.09 mmol) 넣고 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3과 EA를 넣은 후, 유기층은 분리하여, MgSO4처리, filter, 감압 농축 후, Prep TLC로 분리한다. (HX:EA=2:1)
진한 노란색 고체 76 %
1H NMR(300 MHz, acetone-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.1 Hz, 8.1Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.1 Hz, 8.1Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.1Hz, 1H),
3.30-3.21 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.38 (s, 1H)
실시예 13. [화합물 13의 합성]
실시예 14. [화합물 14의 합성]
2-isopropyl-9-methyloxazolo[5,4-f]quinoline-4,5,7(6H)-trione의 합성
1. 화합물 a
화합물 7-d (2.05 g, 7.77 mmol) 을 35 % 염산 수용액 (39 ml) 에 넣은 뒤 SnCl2 2H2O (8.8 g, 38.83 mmol)을 넣고 실온에서 15 시간 교반한다. 반응용액을 NaHCO3 포화수용액으로 basify 시킨 뒤 MC로 추출한다. 분리시킨 유기층을 MgSO4로 건조 시킨 뒤 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 EA와 HX로 재결정한다.
수득률 85 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.44 (1H, s), 6.53 (1H, s), 8.94 (1H, brs)
2. 화합물 14-b
화합물 14-a (0.7 g, 2.99 mmol)을 MC (30 ml)에 녹인 뒤 pyridine (0.4 ml, 4.48 mmol)과 isobutyryl chloride (0.5 ml, 4.48 mmol)를 넣고 실온에서 12.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액에 NaOMe (0.5 M in MeOH, 6 ml)를 넣고 한 시간 동안 교반시킨다. 증류수를 넣은 뒤 유기층을 2M HCl과 NaHCO3 포화수용액으로 씻어준 후 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 EA, HX로 재결정하였다.
수득률 88 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.32 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.59-2.66 (4H, singlet+septet, septet J=7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.33 (1H, brs)
3. 화합물 14-b’
화합물 14-b (0.7 g, 2.30 mmol) 을 acetonitrile (17.5 ml)과 증류수 (7 ml)에 녹인 뒤 ceric ammonium nitrate (3.8 g, 6.90 mmol)를 넣는다. 반응 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 뒤 acetonitrile을 감압 농축시킨 뒤 증류수를 넣고 MC로 추출한다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조 시키고 여과한다. 여과액은 감압 농축시킨 뒤 MC, HX로 재결정하였다.
수득률 77 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.59 (3H, s), 2.68 (1H, septet, J=7.0 Hz), 6.58 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 9.82 (1H, brs)
4. 화합물 14-c
화합물 14-b'(10 mg, 36.45 μmol)와 acetic acid(120 마이크로리터)를 혼합한 뒤 HBr/AcOH (33 %, 33 마이크로리터, 0.18 mmol)과 Zn (7 mg, 0.11 mmol)를 넣고 섭씨 70 도에서 하룻동안 교반한다. 실온으로 낮춘 뒤 MC를 넣고 NaHCO3 포화수용액으로 중화시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 column chromatography (EA, HX)로 정제한다.
수득률 32 %
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 1.47 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 3.30 (1H, septet, J=7.0 Hz), 6.57 (1H, s), 7.20 (1H, s)
5. 화합물 14
화합물 14-c (10 mg, 38.72 μmol)를 DMF (0.8 ml)에 녹인 뒤 IBX (27 mg, 42.59 μmol)를 넣고 섭씨 0 도에서 교반시킨다. 한 시간 뒤 MC를 넣고 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준 뒤 MgSO4로 건조 시킨 후 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 prp-TLC로 분리하였다.
수득률 ~19 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78 (s, 1H), 3.22 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 15. [화합물 15의 합성]
2-isopropyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione 35 mg은 Dichloromethane 1 ml(0.1M)에 녹인후, AlCl3을 섭씨 0 도에서 넣어준다. 섭씨 40 도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, aq.NaHCO3를 넣고, MC로 여러 번 추출한다. MC층은 MgSO4 처리, filter, 감압농축 후, prep TLC로 분리한다. (Hex:EA=1:1)
Reddish brown solid: 3 mg (9 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
혹은,
1step: 2-amino-5-hydroxynaphthalene-1,4-dione제조
O-benzylhydroxyamine hydrochloride 764 mg을 MeOH(8 ml)에 넣고, 섭씨 0도에서 Et3N 0.67 ml을 넣어준다. 5-hydroxynaphthalene-1,4-dione 1 g(1.2eq.)에 EtOH 8 ml을 넣은 solution을 동일온도에서 dropwise한 후 실온에서 15 시간 동안 교반 한다. aq.NaHCO3, MC를 사용하여 추출한다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한다. (H:EA:MC=4:1:1)
Solid: 280 mg (27 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H)
2step: 2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazole-5,6-diol
2-amino-5-hydroxynaphthalene-1,4-dione 100 mg(1eq.)에 AcOH 1.8 ml을 넣고, 33 % HBr in AcOH 0.25 ml과 isobutyraldehyde 0.24 ml(5eq.)을 실온에서 차례대로 넣는다. 반응물은 실온에서 3 시간 동안 교반 된다. 반응이 완료되면, aq.NaHCO3로 중화 후, MC로 추출한다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 prepTLC로 분리한다. (MC:MeOH=30:1)
Solid: 20 mg (16 %)
3step: 6-hydroxy-2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione
2-isopropylnaphtho[2,1-d]oxazole-5,6-diol 12 mg에 DMF 0.4 ml을 넣고, 실온에서 교반하면서 순도 47 % IBX 36 mg(1.2eq.)을 넣어준다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 교반 한다. 반응이 완료되면 EA를 과량 넣고, aq.NaHCO3로 두번 정도 씻어 DMF를 최대한 제거해 준다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 재결정되면 filter하고 MC로 washing 해 준다.
Orange solid: 2.6 mg (21 %)
실시예 16 및 17. [화합물 16 및 화합물 17의 합성],
1step: 2-tert-butyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol
2-amino-5-methoxynaphthalene-1,4-dione 250 mg(1eq.)에 AcOH 4.2 ml을 넣고, 33 % HBr in AcOH 0.21 ml과 pivaldehyde 0.67 ml(5eq.)을 실온에서 차례대로 넣는다. 반응물은 실온에서 15 시간 동안 교반 된다. 반응이 완료되면, aq.NaHCO3로 중화 후, MC로 추출한다. MC층은 MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한다. (Hex:EA=4-2:1)
oil: 300 mg (90 %)
3step: 2-tert-butyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione (화합물 16)
2-tert-butyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazol-5-ol 300 mg에 DMF 13 ml을 넣고, 실온에서 교반하면서 순도 47 % IBX 790 mg(1.2eq.)을 넣어준다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 교반 한다. 반응이 완료되면 EA를 과량 넣고, aq.NaHCO3로 두 번 정도 씻어 DMF를 최대한 제거해 준다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 재결정되면 filter하고 MC로 washing 해 준다.
Orange solid: 189 mg (60 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
4step: 2-tert-butyl-6-hydroxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione (화합물 17)
(AlCl3/CH2Cl2 조건에서는 5 % 수율로 얻어졌으나, BBr3로 실험한 결과 수율은 30 %얻어짐)
건조시킨 25 ml flask에 2-tert-butyl-6-methoxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione 40 mg을 넣고, Dry. MC 1.5 ml을 넣고 섭씨 0 도에서 교반 한다. 1M BBr3 in Dichloromethane 0.42 ml (3eq.)을 섭씨 0 도에서 dropwise 한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, Ice bath하에서 얼음을 넣어 quenching 한 후, aq.NaHCO3로 중화하고, MC로 추출한다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한다. (MC:MeOH=30:1) 다시 EA:Hex으로 재결정 후, filter한다.
Orange solid: 12 mg (30 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)
실시예 18 및 19 [화합물 18 및 화합물 19의 합성]
1 → 2
화합물 12의 합성과 동일
Compound 1 0.13 g (0.60 mmol)
Pivaldehyde 0.32 ml (2.98 mmol)
HBr(33 wt% in acetic acid) 0.1 ml
Acetic acid 2 ml
실온에서 교반 17 h. 진한 노란색 고체 47%
2 → 3 (화합물 18)
① compound 2 77 mg (0.27 mmol)를 DMF 1.5 ml에 녹여 실온에서 교반
② IBX(47 wt%) 190 mg (0.32 mmol) 넣어줌
③ 실온에서 교반 (1 h)
④ workup (EA: H2O) (NaHCO3(aq))
⑤ solvent 날리고 silicagel 필터 (CH2Cl2 washing)
⑥ 재결정 (HX:EA)
⑦ 진한 노란색 고체 57%
1H NMR(300 MHz, acetone-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.1 Hz, 7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.1 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)
3 → 4 (화합물 19)
Compound 3 을 MeOH에 녹인 후, 5 % Pd/C을 넣고, 수소를 충전하여 실온에서 6시간 동안 교반한다. Celite filter하여 Pd을 제거하고 여액은 농축한 후, EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.41 (dd, J=1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.29 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 20. [화합물 20의 합성]
2-isopropyloxazolo[5,4-f]quinoline-4,5-dione (화합물 20)의 합성
화합물 20-b
화합물 20-a (5,8-dimethoxyquinoline, 1.0 g, 5.29 mmol)을 acetonitrile (25 ml)과 증류수 (10 ml)에 녹인 뒤 ceric ammonium nitrate (8.7 g, 15.86 mmol)를 넣는다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 뒤 acetonitrile을 감압 농축시킨다. MC를 넣고 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준 뒤 MgSO4로 건조 시킨 후 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 바로 다음반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.09 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J=4.7, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 9.07 (1H, dd, J=1.8, 4.7 Hz)
화합물 20-c
NaN3 (1.13 g, 17.44 mmol)를 물 (2.6 ml)에 녹인 뒤 acetic acid (0.9 ml)를 넣는다. NaN3 용액을 화합물 20-b (이전 반응의 crude product 모두)가 녹아있는 THF/H2O 용액 (10.5 ml, 3.5 ml)에 넣고 섭씨 50 도로 가열한다. 3 시간 뒤 THF를 감압 농축하고 MC를 넣는다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 basify 시킨 뒤 분리하여 MgSO4로 건조 시킨 후 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 column chromatography와 재결정으로 정제한다.
수득률 1+2 단계38 %
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 6.06 (1H, s), 7.69-7.73 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.89 (1H, m)
화합물 20-d
화합물 20-c (0.1 g, 0.57 mmol)을 MC (6 ml)에 녹인 뒤 pyridine (0.23 ml, 2.87 mmol)과 isobutyryl chloride (0.18 ml, 1.72 mmol)를 넣고 실온에서 하루 동안 교반시킨다. 반응 용액에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 MC로 추출한다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 재결정하였다.
수득률 72 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.68 (1H, septet, J=6.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=4.7, 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.08 (1H, d, J=4.7 Hz)
화합물 20-e
화합물 20-d (50 mg, 0.20 mmol)와 acetic acid (1 ml)를 혼합한 뒤 HBr/AcOH (33 %, 111 마이크로리터, 0.61 mmol)과 Zn (40 mg, 0.61 mmol)를 넣고 섭씨 70 도에서 하룻동안 교반한다. 실온으로 낮춘 뒤 MC를 넣고 NaHCO3 포화수용액으로 중화시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 column chromatography (MC, MeOH)로 정제한다.
수득률 60 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.34 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.55-7.59 (1H, m), 8.29 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.79-8.80 (1H, m)
화합물 20
화합물 20-e (28 mg, 0.12 mmol)를 DMF (2.5 ml)에 녹인 뒤 IBX (84 mg, 0.13 mmol)를 넣고 실온에서 교반시킨다. 한 시간 뒤 증류수를 넣고 MC추출하여 분리한 뒤 건조 시킨 후 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 prp-TLC로 분리하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.48 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.27 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 8.08-8.11 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m)
실시예 21, 22 및 23. [화합물 20, 화합물 21, 및 화합물 22의 합성]
1 → 2 + 3
황산 0.35 ml를 ice bath에서 교반하면서, 화합물 16을 50 mg (0.18 mmol)을 넣어준 후에 질산 (60 %) 0.016 ml (0.21 mmol) 천천히 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반한 aq.NaHCO3로 중화하고, EA로 추출한 MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한 (HX:EA=1:1)
밝은 노란색 고체 compound 2 (화합물 22) 40 % + 밝은 주황색 고체 compound 3 (화합물 21) 41 %
3 (2-tert-butyl-6-methoxy-7-nitronaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4Hz), 4.08 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
2 (2-tert-butyl-6-methoxy-9-nitronaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
2 → 4 (2-tert-butyl-6-hydroxy-9-nitronaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione)
2-tert-butyl-6-methoxy-9-nitronaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione (화합물 22) 10 mg (0.03 mmol)을 CH2Cl2에 녹여 ice bath 하에서 교반한 BBr3(1M CH2Cl2 solution) 0.1 ml (0.091 mmol) 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반한 aq.NaHCO3로 중화후, MC로 추출한 유기층은 MgSO4 처리, silicagel filter, evaporation 후 prep. TLC로 분리한
붉은색 고체 16 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (br, s, 1H), 7.8 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8.6Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)
실시예 24. [화합물 24의 합성]
1 → 2 or 3
황산 0.83 ml를 ice bath에서 교반하면서 화합물 1 0.1 g (0.42 mmol)을 넣어준 후, 질산 (60 %) 0.04 ml (0.5 mmol)를 천천히 넣어준 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 aq.NaHCO3로 중화 후, EA로 추출한 유기층은 MgSO4 처리, filter, evaporation 후 Hex/EA로 재결정한다.
노란색 고체 compound 2 or 3 (화합물 24) 79 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)
실시예 25. [화합물 25의 합성]
1step: 2-amino-8-hydroxynaphthalene-1,4-dione
2-amino-8-methoxynaphthalene-1,4-dione 285 mg을 MC 15 ml에 녹인 후, 섭씨 0 도에서 BBr3 2.83 ml을 넣고, 실온에서 30분간 교반한 반응이 완료되면, Ice bath하에서 얼음을 넣어 quenching 한 후, aq.NaHCO3로 중화하고, MC로 추출한다. MgSO4 처리, filter, evaporation 후 column한 (Hex:EA=3:1)
Orange solid: 78 mg (29 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.30 (brs, 2H)
Final step: 2-tert-butyl-9-hydroxynaphtho[2,1-d]oxazole-4,5-dione(화합물 25)
화합물 10, 화합물 16과 동일한 방법으로 실험 진행
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
실시예 26 [화합물 26의 합성]
황산 0.83 ml를 ice bath에서 교반하면서 화합물 8을 0.1 g (0.42 mmol)을 넣어준 후, 질산 (60 %) 0.04 ml (0.5 mmol)를 천천히 넣어준 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 aq.NaHCO3로 중화 후, EA로 추출한 유기층은 MgSO4 처리
, filter, evaporation 후 Hex/EA로 재결정한다.
실시예 27 내지 실시예 32. [화합물 27 내지 화합물 32의 합성]
1step: 2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazol-5-ol 제조
2-hydroxynaphthalene-1,4-dione 5 g에 Toluene 200 ml을 넣고, 4 옹스토롬 molecular sieves 40 g과 Neophenthylamine 3.5 ml(1.05eq.), TsOH 545 mg (0.1eq.)를 순서대로 넣고 섭씨 120 도에서 3 시간 동안 반응시킨 반응물은 냉각시킨 후, filter 하고 toluene으로 씻어준 위쪽에 molecular sieves와 함께 걸러지는 것이 product이므로 이를 MC, MeOH로 녹여 여액을 감압 농축 한 후, MC:Hex으로 재결정하여 filter한다.
Violet solid: 1.067 g (15 %)
2step: 2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione 제조
2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazol-5-ol 1.054 g을 DMF 44 ml에 녹인 후, IBX 3.1 g(1.2eq.)을 portionwise한 반응물은 실온에서 40분 동안 교반 한 반응완료 후, 반응물에 EA 300 ml을 넣고 aq.NaHCO3를 150 ml씩 5번 정도 씻어준 모은 물층 750 ml에 EA를 100 ml정도 부어 물층에 있는 product를 빼내준 EA층은 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후 short column한다 (Hex:EA=2:1)
Product 부분은 다시 감압 농축 후, EA: Hex으로 재결정 하여 filter한다.
Yellow solid: 801 mg (72 %)
3step: 2-tert-butyl-7-nitronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 2-tert-butyl-8-nitronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione)
Flask에 H2SO4 2.4 ml(0.5M)을 넣은 후, Ice bath하에서 교반 한 여기에 2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione 300 mg을 solid채로 넣은 다음 60 % nitric acid 0.11 ml(1.2eq.)을 dropwise 한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반 한 반응이 완료되면, 얼음물에 반응물을 붓고, NaHCO3를 넣어 중화시킨 EA를 넣어 추출한 후, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 한 EA:Hex으로 재결정하여 filter한다.
Yellow solid: 193 mg (55 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)
4step: 7-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 8-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione)
2-tert-butyl-7-nitronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 2-tert-butyl-8-nitronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione) 193 mg 을 MeOH 6.4 ml(0.1M)과 MC 3 ml(0.2M)에 녹인 후, Pd/C 30 mg을 넣고 흔든 다음 감압후 수소를 충전한다. 반응물은 실온에서 12 시간 이상 교반 한다. 반응이 완료되면 반응물은 보라색으로 변한다. Celite filter시 MeOH로 씻어주고, 감압 농축 후, short column 한다. (Hex:EA=1:1) column된 product는 다시 감압 농축 하고, EA:Hex으로 재결정하여 filter한다.
Violet solid: 160 mg(92 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (brs, 2H), 1.48 (s, 9H)
5step: 2-tert-butyl-7-chloronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 2-tert-butyl-8-chloronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione)
Vial에 cHCl (0.5 ml)과 H2O (0.5 ml) 을 넣고 ice bath하에서 냉각시킨 후, 7-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 8-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione) 20 mg을 넣고 3분 동안 교반 한다. 여기에 NaNO2 6 mg(1.2eq.)을 H2O 0.1 ml에 녹인 용액을 dropwise 한 후, 5 분 동안 교반 한다. 출발물질이 사라졌는지 확인 한 다음 CuCl2 23 mg (1.8eq.)를 넣고 5 도에서 20 분 동안 교반 한다. (시간이 지나면서 전체적으로 spot이 흐려지는 경향이 있으므로 반응은 빨리 종료해야 할 것임.)
Orange solid: 2 mg(9.5 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)
6step: 2-tert-butyl-4,5-dioxo-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]oxazole-7-carbonitrile (or 2-tert-butyl-4,5-dioxo-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]oxazole-8-carbonitrile)
Vial에 4.5N HCl 2 ml을 넣고 ice bath하에서 냉각시킨 후, 7-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 8-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione) 40 mg을 넣고 10 분 동안 교반 한다. 여기에 NaNO2 15 mg(1.2eq.)을 H2O 0.2 ml에 녹인 용액을 dropwise 한 후, 10 분 동안 교반 한다. 출발물질이 사라졌는지 확인 한 다음 CuCN 23 mg (1.8eq.)를 넣고 섭씨 5 도에서 5 분 동안 교반 한다.
Orange solid: 2.8 mg(6.7 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
부가생성물로 2-tert-butyl-7-chloronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione (or 2-tert-butyl-8-chloronaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione) 1.8 mg 생성 (4 %)
실시예 33 내지 36. [화합물 33 내지 36의 합성]
1step: 8-(benzyloxy)-5-nitroquinoline
5-nitroquinolin-8-ol 10 g을 DMF 202 ml(0.26M)에 녹인 후 K2CO3 21.8 g(3eq.)을 넣어 섭씨 70 도에서 40 분간 교반 한다. 묽은 용액에서 주황색 slush로 변함. 동일 온도에서 benzyl bromide 12.5 ml(2eq.)을 넣고 섭씨 80 도에서 5 시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 EA 800 ml로 반응물을 희석시킨 후, H2O 700 ml씩 3번 정도 씻어준다. EA층은 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, short column 한다. (Hex:MC=2:1)
Li ght yellow solid: 10.93 g(74 %)
2step: 8-(benzyloxy)quinolin-5-amine
8-(benzyloxy)-5-nitroquinoline 17.4 g에 아세톤 496 ml(0.12M)과 H2O(0.5M)을 넣어 묽은 용액을 만든다. NH4Cl 20 g(6eq.)을 넣고, 내부온도를 섭씨 60 도로 맞춘 다음, Fe 16.8 g (5eq.)을 넣고 1.5h 교반 한다. 반응은 neat로 찍어서 확인 가능하다. 만약 반응이 덜 진행됐다면, Fe를 2 당량 정도 더 추가해서 출발물질이 거의 사라질 때까지 반응한다. 반응이 완료되면, celite filter하고 EA로 씻어준다. 여액은 aq.NaHCO3로 중화후, 유기층은 모으고, 수층은 MC로 다시 한번 씻어준다. EA층과 MC층을 섞은 후, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, MC: Ether 로 재결정 하여 filter한다.
Li ght yellow solid: 13.588 g(87 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (brs, 2H)
3step: 8-(benzyloxy)-6-bromoquinolin-5-amine
8-(benzyloxy)quinolin-5-amine 6.3 g에 AcOH 48 ml(0.5M)를 넣어 clear하게 녹인 후, Bromine 1.29 ml(1.05eq.)을 AcOH 10 ml에 녹인 용액을 외부온도 섭씨 10-15 도에서 10 분동안 dropwise한다. 반응물은 동일온도에서 10 분동안 반응한다. 반응이 완료되면, 반응물에 Na2S2O3 solid를 넣은 후, MC:MeOH로 검뎅이를 다 녹여 삼각플라스크에 넣는다. 물과 NaHCO3 solid를 넣고, 거품이 안날때까지 계속 넣어주면서 교반 한다. 추출하고, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, short column 한다. (MC:EA=6:1)
Orange solid: 5.78 g(70 %)
4step: N-(8-(benzyloxy)-6-bromoquinolin-5-yl)-4-fluorobenzamide
8-(benzyloxy)-6-bromoquinolin-5-amine 2.5 g을 Pyridine 15 ml(0.5M)에 녹인 후, Ice bath하에서 4-Fluorobenzoly chloride 1 ml(1.1eq.)을 dropwise한다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 완료되면, EA 300 ml을 넣고, H2O를 300씩 3번 정도 씻어준다. (EA층에 product가 solid 채로 있음.) EA층은 바로 감압 농축 한 후, Ether:Hex으로 filter 한다.
Ivory solid: 3.27 g (95 %)
5step: 5-(benzyloxy)-2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-f]quinoline
N-(8-(benzyloxy)-6-bromoquinolin-5-yl)-4-fluorobenzamide 3 g, Cs2CO3 3.25 g(1.5eq.), 1,10-phenanthroline 120 mg(0.1eq.), CuI 63 mg(0.05eq.) 를 넣은 flask에 DME 66 ml(0.1M)을 넣고, 섭씨 90 도 에서 16 시간 동안 반응한다. 반응물은 안녹다가 온도가 올라가면서 노란빛 띄는 갈색에서 고동색으로 색깔이 변한다. 반응이 완료되면, MC로 추출한 후, MgSO4 처리, silicagel filter하고 MC로 씻어주다가 마지막에는 Hex:EA=1:1로 씻어줌. 여액은 감압 농축 후, Ether:Hex으로 재결정하여 filter한다.
Ivory solid: 2.2 g (89 %)
6step: 2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-f]quinolin-5-ol
5-(benzyloxy)-2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-f]quinoline 2 g을 MeOH 54 ml (0.1M)과 MC 80 ml (0.067M)에 녹인 다음, Pd/C 200 mg을 넣고, 감압 후 수소를 충전한다. 반응물은 실온에서 20 시간 이상 교반 한다. 이때 반응이 진행되면서 flask안에 회색 solid가 생긴다. 반응이 완료되면, THF과량에 녹인 후, celite filter하고 여액은 농축 하면서 Ether:Hex으로 재결정하여 filter한다.
Li ght gray solid: 1.14 g (75 %)
7step: 2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-f]quinoline-4,5-dione
2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-f]quinolin-5-ol 700 mg에 DMF 42 ml(0.06M)과 MC 56 ml(0.045M) 넣고 IBX 1.6 g(1.1eq.)을 portionwise한다. 반응물은 실온에서 2 시간동안 교반하며, SM이 처음에는 녹지 않다가 반응이 진행되면서 녹아들어가고, IBX를 넣으면 회색의 반응물이 노란색을 거처 붉은색으로 변한다. 반응이 완료되면, MC과량에 aq.NaHCO3로 MC층을 여러 번 씻어준다. MC층은 MgSO4 처리, filter, 감압 농축한다. DMF가 많이 올라와 얼음물 400 ml을 넣고 filter한 후, 걸러진 빨간색 solid는 MC로 다 녹인 다음 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 하여 MC:Hex으로 재결정 하여 filter한다.
Orange solid: 600 mg (81 %)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H)
실시예 37[화합물 37의 합성]
1) 1step
7-aminoisoquinoline-5,8-dione (1g, 5.74 mmol)에 Pyridine (11.5 ml)를 넣은 뒤, 질소분위기 하에서 교반한다. 아이스배스를 대고, isobutyryl chloride (0.75 ml, 6.89 mmol)를 dropwise한 후, 섭씨 0 도에서 1 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 silicagel column chromatography와 재결정으로 정제하여 N-(5,8-dioxo-5,8-dihydroisoquinolin-7-yl)isobutyramide를 얻는다.
1.01g (72%)
2) 2step
N-(5,8-dioxo-5,8-dihydroisoquinolin-7-yl)isobutyramide (0.5 g, 2.05 mmol)에 Zinc (0.4 g, 6.14 mmol)와 acetic acid (10 ml)를 넣고 실온에서 교반한다. 반응용액을 섭씨 80 도로 가열한 후, HBr/HOAc (33 wt%) (1.2 ml, 1.35 mmol)를 넣어준다. 반응용액을 3.5 시간 동안 환류시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수와 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 재결정으로 정제하여 2-isopropyloxazolo[4,5-h]isoquinolin-5-ol를 얻는다.
0.25g (54%)
3) 3step
2-isopropyloxazolo[4,5-h]isoquinolin-5-ol (0.1 g, 0.438 mmol)에 DMF (9 ml)를 넣고 아이스배스에서 교반한다. IBX (0.31 g, 0.526 mmol)을 넣고 30분간 더 교반한다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 유기층을 증류수와 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 재결정과 Silicagel filter로 정제하여 2-isopropyloxazolo[4,5-h]isoquinoline-4,5-dione를 얻는다.
60.5mg (57%)
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 9.02( s, 1H), 8.87( d, J = 4.7Hz, 1H), 7.83( d, J = 5.1Hz, 1H), 3.34-3.24( m, 1H), 1.38 ( d, J = 7.0Hz, 6H)
실시예 38 [화합물 38의 합성]
7-amino-2-tert-butylnaphtho[1,2-d]oxazole-4,5-dione에 DCM (3.7 ml)을 넣은 뒤, 질소분위기 하에서 교반한다. 아이스배스를 대고, Et3N (0.3 ml, 2.22 mmol)과 isobutyryl chloride (0.2 ml, 6.89 mmol)를 dropwise한 후, 1 시간 동안 더 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 유기층을 증류수로 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude를 재결정으로 정제하여 N-(2-tert-butyl-4,5-dioxo-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]oxazol-7-yl)isobutyramide를 얻는다.
0.112g (45%)
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 8.37 (dd, J = 8.4 Hz, , 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (br, d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 39 [화합물 39의 합성]
Compound 1 (2-Amino-1,4-naphthoquinone, 1.9 g, 11 mmol)을 THF (110 ml)과 증류수 (110 ml)에 녹인다. Na2S2O4 (7.6 g, 44 mmol), TBAB (Tetrabutylammonium bromide, 1.4 g, 4.4 mmol), 4-Nitrophenyl chloroformate (2.65 g, 13.2 mmol)을 넣고, 질소 분위기 하에 19 시간 동안 교반 시킨다. EA와 NaCl 포화 수용액를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 2.05 g (93 %)
Compound 2 (50 mg, 0.25 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인다. IBX (0.18 g, 0.3 mmol)를 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반 시킨다. NaCl 포화수용액과 EA를 넣고 여러 번 씻어준다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제한다
Yellow solid
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 7.6 Hz, 1H)
실시예 40 [화합물 40의 합성]
1->2
Compound1 (5-methoxyquinolin-8-amine, 2.0 g, 11.48 mmol)을 AcOH (22 ml)에 녹인 후, Br2(0.65 ml, 12.6 mmol)를 AcOH(5 ml)에 녹인 용액을 10 분간 천천히 가한다. 20 분간 교반한 뒤 Na2S2O3(1 g)고체를 넣은 후 소량의 MeOH과 MC로 모두 녹인다. NaHCO3수용액으로 중화시켜준 후 MC로 여러 번 추출한다. MC층을 Na2SO4로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. Short silica column chromatography(eluent EA:HX=1:4)로 정제하여 compound 2 (1.1 g, 40%)를 얻는다.
2->3
Compound 2 (1.1 g, 4.35 mmol)을 MC (25 ml)에 녹인 후 Ice bath이용하여 온도를 낮춰준다. 반응물에 TEA(1.83 ml, 13.0 mmol) 넣고 20분간 교반한 후, pivaloyl chloride(0.64 ml, 5.2 mmol)를 천천히 넣어준다. 3시간 교반한 후 NaHCO3수용액으로 quenching하고 여러 번 씻어준다. MC층을 Na2SO4로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 3 (1.24 g, 84%)을 얻는다.
3->4
건조한 플라스크에 compound 3 (1.0 g, 2.97 mmol)를 MC(150 ml)에 녹인 후, N2로 purge한다. 반응물에 1M BBr3 in MC(24ml, 24 mmol)을 천천히 가한다. 12 h 교반한 후 반응물을 NaHCO3수용액으로 quenching하고 여러 번 씻어준다. MC층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 4 (350 mg, yield 36%)을 얻는다.
4->5
Compound 4 (280 mg, 0.87 mmol)를 DMF (4.5 ml)에 녹인 후, K2CO3 (0.18 g, 1.3 mmol), KI (0.03 g, 0.17 mmol)을 넣고 20 분간 교반한다. Benzyl bromide(0.11 mL, 0.95 mmol)를 천천히 가해주고, 상온에서 3시간 동안 반응한다. 반응물에 H2O (10 mL) 넣고, 섭씨 0 도로 온도 낮춘 후, 석출된 고체를 여과한다. H2O로 씻어주고, hexane으로 씻어준 후, 건조하여 compound 5 (350 mg, 98%)을 얻는다.
5->6
둥근 바닥플라스크에(25 mL) Compound 5 (310 mg, 0.75 mmol), CuI(0.07 g, 0.375 mmol), CsCO3(0.37 g, 1.125 mmol), 1,10-phenanthroline(0.01 g, 0.075 mmol)을 넣고, 감압하여 vaccum상태로 만들어 준다. DME (7.5 ml)를 넣어준 후, 질소로 플라스크 내부를 채워준다. 상온에서 12 h 반응 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 compound 6 (150 mg, 60%)을 얻는다.
6->7
둥근 바닥 플라스크에 Compound 6 (140 mg, 0.42 mmol)를 MeOH(5 mL)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.02 g, 0.05 mol%)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 overnight 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, EA/HX 으로 재결정한다. 건조하여 compound 7 (60 mg, 60%)을 얻는다.
7->8
둥근 바닥플라스크에 Compound 7 (60 mg, 0.25 mmol)를 DMF(5 mL)에 녹인 후, 섭씨 0로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(0.35 g, 2.4 mol%)를 가해주고, 3 시간 교반한다. NaHCO3수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축하여 compound 8 (31 mg, yield 50%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93-8.91 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.38-8.35 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.52-7.48 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 1.55 (s, 9H)
실시예 41 [화합물 41의 합성]
Compound 1 (1 g, 4.97 mmol)을 DMF (100 ml)에 녹인 후, IBX (3.55 g, 5.96 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반응 후, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축하고 DMF (100 ml)에 다시 녹인다. K2CO3 (3.4 g, 24.8 mmol)와 ethyl bromide (1.85 ml, 24.8 mmol)을 넣고, 섭씨 60 도에서 6 시간 동안 교반 시킨다. NaHCO3, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축한다. Silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제한다.
Gold solid 0.69 g (57 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.09 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 42 [화합물 42의 합성]
Compound 1 (0.2 g, 0.99 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후, IBX (0.7 g, 1.19 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1.5 시간 동안 반응 후, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축하고 DMF (20 ml. 0.05 M)에 다시 녹인다. K2CO3 (0.68 g, 4.97 mmol)와 4-Fluorobenzyl chloride (0.6 ml, 4.97 mmol)을 넣고, 섭씨 60 도에서 14 시간 동안 교반 시킨다. NaHCO3, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과 후, 감압 농축한다. Silica gel column chromatography로 분리 후, 재결정으로 정제한다.
Yellow solid 0.1 g (31 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.09 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.23 (s, 2H)
실시예 43, 44, 45, 46 [화합물 43, 44, 45, 46의 합성]
Chloroacetaldehyde diethylacetal (30.5 ml, 202 mmol)에 AcOH (50 ml)과 HBr(33 wt% in AcOH) (10 ml)를 넣고 질소 분위기 하에서 10 분 간 교반 시킨다. Compound 1 (2-Amino-1,4-naphthoquinone, 7 g, 40.4 mmol)을 AcOH (150 ml)에 녹여 앞의 용액에 넣어준다. 반응 용액은 실온에서 7 시간 동안 교반 시킨 후, Ice에 쏟는다. NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 뒤, EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 결정화한다.
Brown solid 5.12 g (54 %)
Compound 2 (1.7 g, 7.1 mmol)를 DMF (142 ml)에 녹인 후, IBX (5.1 g, 8.5 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반응 후, NaHCO3 포화수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel filter 후 재결정으로 정제한다.
Orange solid 1.6 g (90 %)
화합물 43 (Compound 4)
4-fluoroaniline (0.37 ml, 3.88 mmol), KI (86 mg, 0.52 mmol)를 DMF (42 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (0.45 g, 3.23 mmol)을 넣어준다. 같은 온도에서 Compound 3 (0.8 g, 3.23 mmol)을 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 60 도로 가열한 후 3 시간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 붓고 고체를 여과한다. EA와 증류수로 여러 번 씻어준다.
Brown solid 0.75 g (72 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H)
화합물 44(Compound 5)
4-chloroaniline (62 mg, 0.49 mmol), KI (40 mg)를 DMF (5.3 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (56 mg, 0.4 mmol)를 넣어준다. 같은 온도에서 Compound 3 (0.1 g, 0.4 mmol)을 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 60 도로 가열한 후 1.5 시간 더 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Brown solid 82 mg (60 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H)
화합물 45(Compound 6)
3-chloroaniline (51 ul, 0.49 mmol), KI (40 mg)를 DMF (5.3 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (56 mg, 0.4 mmol)을 넣어준다. 같은 온도에서 Compound 3 (0.1 g, 0.4 mmol)을 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 60 도로 가열한 후 2 시간 더 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography로 분리 후, 재결정으로 정제한다.
Brown solid 14 mg (10 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H)
화합물 46(Compound 7)
p-Anisidine (60 mg, 0.49 mmol), KI (40 mg)를 DMF (5.3 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (56 mg, 0.4 mmol)을 넣어준다. 같은 온도에서 Compound 3 (0.1 g, 0.4 mmol)을 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 60 도로 가열한 후 3 시간 더 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel filter 후, 재결정으로 정제한다.
Brown solid 88 mg (65 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
실시예 47 [화합물 47의 합성]
Compound 1 (4-fluoroaniline, 3 g, 27 mmol)을 DMF (30 ml) 에 녹인 뒤, DIPEA (5.6 ml, 32.4 mmol)와 Iodomethane (1.84 ml, 29.7 mmol)을 넣어 준다. 반응 용액은 섭씨 70 도에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다.
Amber liquid 1.25 g (37 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85 (m, 2H), 6.57-6.50 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)
Compound 3 (1.5 g, 6.14 mmol)을 DMF (81 ml) 에 녹인 뒤, KI (0.16 g, 0.98 mmol), K2CO3 (0.85 g, 6.14 mmol), Compound 2 (4-fluoro-N-methylaniline, 0.9 ml, 7.37 mmol)를 넣어 준다. 반응 용액은 섭씨 60 도에서 4 시간 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica filter 후 재결정으로 정제한다.
Gold solid 1.08 g (52 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)
실시예 48 [화합물 48의 합성]
Aniline (44 ul, 0.485 mmol), KI (11 mg, 0.065 mmol)를 DMF (5.3 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (56 mg, 0.404 mmol)을 넣어준다. 같은 온도에서 Compound 3 (0.1 g, 0.4 mmol)을 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 60 도로 가열한 후 2 시간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica filter 후 재결정으로 정제한다.
Brown solid 42.8 mg (34 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.95-7.48 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.1 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.57 (s, 2H)
실시예 49 [화합물 49의 합성]
4-Fluoro-2-methyl aniline (54 ul, 0.485 mmol), KI (11 mg, 0.065 mmol)를 DMF (5.3 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (56 mg, 0.404 mmol)을 넣어준다. 같은 온도에서 Compound 3 (0.1 g, 0.4 mmol)을 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 60 도로 가열한 후 2.5 시간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica filter 후 재결정으로 정제한다.
Brown solid 45 mg (33 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H),
6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.79-6.63 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)
실시예 50 [화합물 50의 합성]
1->2
1번 화합물 (100 mg, 0.428 mmol) 에 DMF (4 ml)을 넣는다. IBX (280 mg, 0.471 mmol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 물을 부운 후, EA로 추출하고, 분리된 EA층은 MgSO4로 건조, 감압 증류, 컬럼을 통하여 목적화합물을 얻는다.
35 mg (33%)
2->3
2번 화합물 (30 mg, 00.12 mmol)에 ACN(1.2 ml)을 넣고, KOAc (18 mg, 0.18 mmol)를 넣는다. 반응물은 섭씨 50 도에서 18 시간동안 반응한다. 물을 부은 후, EA로 추출하고, 분리된 EA층은 MgSO4로 건조, 감압 증류, 재결정을 통하여 목적화합물을 얻는다.
25 mg (80%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 5.31(s, 2H), 2.21 (s, 3H)
실시예 51 [화합물 51의 합성]
Step a
SM(1.5 g, 8.7 mmol)을 DMSO (30 ml)에 녹이고, KOH 수용액을 적가한다. 반응용액에 cumene hydroperoxide(1.5 ml, 10.8 mmol)을 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응물은 물로 중화시키고, 1N HCl로 pH 6.5를 맞춘다. EA로 추출 후, MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼을 통하여 목적 화합물을 얻는다. G-1(0.34g, 54%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.6, 1H), 6.38 (s, 1H)
Step b
화합물 G-1(0.5 g, 2.6 mmol)을 DMF(10 ml)에 넣은 후, K2CO3(1.1 g, 7.9 mmol)을 넣고, 섭씨 80도로 온도를 올려준다. Benzylbromide(0.65 ml, 5.2 mmol)을 넣고, 25 분 동안 교반한다. 반응 완료 후, 물을 넣고, EA로 추출한다. EA층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼을 통하여 목적 화합물을 얻는다. G-2(0.58g, 79%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.79 (td, J = 3.8 Hz, J = 10.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)
step c
화합물 G-2(0.5g, 1.8 mmol)을 아세톤(14.5 ml, 0.125 M)과 H2O(3.6 ml, 0.5 M)을 넣은 뒤, NH4Cl (0.58 g, 10.8 mmol)을 가한다. 반응물이 섭씨 60도가 되었을 때, Fe(0.8 g, 14.4 mmol)을 넣고, 2 시간 동안 교반한다. 반응물은 냉각한 뒤, celite 를 이용하여 여과하고, 여액은 EA로 추출한다. 분리된 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼을 통하여 목적 화합물을 얻는다. G-3(0.39 g, 87%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.37-8.32 (m, 1H), 7.86-7.81 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 7H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (s, J=7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H)
step d
화합물 G-3 (1.5 g, 6.18 mmol)에 EA (125 ml, 0.05 M)을 넣고, Ice bath를 데고 교반한다. 다른 바이알에 Br2을 EA (12.5 ml, 0.5 M)에 묽힌 다음, G-3이 있는 반응 용기에 적가한다. 10 분동안 교반 후,
Na2S2O3 수용액을 넣어 중화한 후, EA로 추출한다. 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼을 통하여 목적화합물을 얻는다. G-4 (0.93 g, 46%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.31-8.27 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 7H), 6.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.28 (s, 2H)
5) step e
화합물 G-4(0.9 g, 2.7 mmol)에 다이클로로메탄(20 ml)과 Et3N(1.15 ml, 8.2 mmol)을 가하고, Ice bath를 덴 후, propinonyl chloride (0.3 ml, 3.3 mmol)를 넣어준다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, H2O를 넣어 중화한다. EA로 추출하고, 분리된 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 재결정 (Ether/Hex)을 통하여 목적 화합물을 얻는다. (0.77 g, 75%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
step f
화합물 G-5 (0.55 g, 1.43 mmol), CuI (0.0136 g, 0.07mmol), 1,10-phenanthroline (0.03 g, 0.14 mmol), Cs2CO3(00.7 g, 2.1 mmol)에 dimethoxyethane (15 ml, 0.1 M)을 넣고, 섭씨 100도에서 5 시간 동안 교반한다. 반응물은 냉각 후, 물과 MC로 추출한다. 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 재결정을 통하여 목적 화합물을 얻는다. G-6 (0.43 g, 99%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.41 (d, J=2.9 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 6H) , 7.01 (s, 1H) 3.03 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.48 (t., J=7.6 Hz, 1H)
6)
화합물 G-6(0.59 g, 1.95 mmol)에 메탄올 (20 ml, 0.1 M)을 넣고, Pd/C (50 mg)을 넣는다. Degassing 후, H2 풍선을 꽂아 실온에서 12 시간 동안 반응한다. Celite 여과 후, 감압 증류하여 목적 화합물을 얻는다. G-7 (390 mg, 93%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
7) step g
화합물 G-7 (0.39 g, 1.83 mmol)에 DMF (30 ml, 0.06 M)를 넣은 뒤, IBX (1.2 g, 2.01 mmol)을 넣는다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 반응한다. H2O를 넣은 후, EA로 추출한다. 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류, 실리카겔 컬럼을 통하여 목적 화합물을 얻는다. G-8 (0.34 g, 83%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (dd, J = 7.7 Hz, J=1.3 Hz 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 10.6 Hz, J = 3.8 Hz 1H), 7. 53 (dt, J = 10.6 Hz, J = 3.8 Hz 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실험예 1: NQO1 활성 측정
효소 반응액은 25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C 그리고 5 ng의 NQO1 protein이 포함된다. 효소 반응은 NADH 첨가로 개시되며, 37도에서 시행한다. 이때 반응 속도는 Cytochrome C가 환원되면서 흡광도가 증가됨을 550 nm에서 10 분 동안 관찰하고, NQO1 활성은 환원되는 cytochrome C 량 [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein]으로 나타낸다.
Extinction coefficient for cytochrome C : 21.1 mmol/L/cm = 21.1 umol / ml / cm
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | NQO1 활성(5 uM, [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein]) |
| 실시예 1 (화합물 1) | 255.2 |
| 실시예 2 (화합물 2) | 243.2 |
| 실시예 3 (화합물 3) | 255.5 |
| 실시예 4 (화합물 4) | 207.3 |
| 실시예 5 (화합물 5) | 259.5 |
| 실시예 6 (화합물 6) | 171.8 |
| 실시예 7 (화합물 7) | 69.8 |
| 실시예 8 (화합물 8) | 205.1 |
| 실시예 9 (화합물 9) | 73.6 |
| 실시예 10 (화합물 10) | 20.7 |
| 실시예 11 (화합물 11) | 149.2 |
| 실시예 12 (화합물 12) | 379.2 |
| 실시예 13 (화합물 13) | 68.6 |
| 실시예 14 (화합물 14) | 104.2 |
| 실시예 15 (화합물 15) | 20.8 |
| 실시예 16 (화합물 16) | 4.2 |
| 실시예 17 (화합물 17) | 7.4 |
| 실시예 18 (화합물 18) | 382.9 |
| 실시예 19 (화합물 19) | 0.4 |
| 실시예 20 (화합물 20) | 221.0 |
| 실시예 21 (화합물 21) | 40.3 |
| 실시예 22 (화합물 22) | 102.5 |
| 실시예 23 (화합물 23) | 60.9 |
| 실시예 24 (화합물 24) | 321.7 |
| 실시예 25 (화합물 25) | 23.5 |
| 실시예 26 (화합물 26) | 275.4 |
| 실시예 27 (화합물 27) | 241.9 |
| 실시예 28 (화합물 28) | 254.9 |
| 실시예 29 (화합물 29) | 610.6 |
| 실시예 30 (화합물 30) | 213.0 |
| 실시예 31 (화합물 31) | 220.3 |
| 실시예 32 (화합물 32) | 397.2 |
| 실시예 33 (화합물 33) | 458.3 |
| 실시예 34 (화합물 34) | 923.5 |
| 실시예 35 (화합물 35) | 662.8 |
| 실시예 36 (화합물 36) | 936.1 |
| 실시예 37 (화합물 37) | 845.7 |
| 실시예 38 (화합물 38) | 63.4 |
| 실시예 39 (화합물 39) | 30.1 |
| 실시예 40 (화합물 40) | 527.4 |
| 실시예 41 (화합물 41) | 237.1 |
| 실시예 42 (화합물 42) | 208.0 |
| 실시예 43 (화합물 43) | 263.0 |
| 실시예 44 (화합물 44) | 239.0 |
| 실시예 45 (화합물 45) | 229.2 |
| 실시예 46 (화합물 46) | 208.0 |
| 실시예 47 (화합물 47) | 227.5 |
| 실시예 48 (화합물 48) | 241.4 |
| 실시예 49 (화합물 49) | 229.6 |
| 실시예 50 (화합물 50) | 244.3 |
| 실시예 51 (화합물 51) | 240.9 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NQO1 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 세포내의 Lactate 변화량 측정
Cell에 400 ul 6% PCA 처리하여 회수 및 추출한다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)한다. 침전물은 speed-vac으로 건조하여 건조하여 세포의 건조 무게를 측정한다. 상등액은 400 ul 1 M KOH를 이용하여 중화하고, 0.33 M KH2PO4/K2HPO4, pH 7.5을 이용하여 최종량을 1 ml로 맞춘다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)하여, 상등액으로 lactate의 양 (Megazyme, K-LATE) 측정한다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 화합물 | 세포내의 Lactate 변화량 (nmol/mg cell) |
| 실시예 1 (화합물 1) | 5.2 |
| 실시예 2 (화합물 2) | 6.8 |
| 실시예 3 (화합물 3) | 8.1 |
| 실시예 4 (화합물 4) | 9.3 |
| 실시예 5 (화합물 5) | 5.9 |
| 실시예 6 (화합물 6) | 6.7 |
| 실시예 7 (화합물 7) | 8.0 |
| 실시예 8 (화합물 8) | 6.2 |
| 실시예 9 (화합물 9) | 7.3 |
| 실시예 10 (화합물 10) | 11.5 |
| 실시예 11 (화합물 11) | 6.6 |
| 실시예 12 (화합물 12) | 10.3 |
| 실시예 13 (화합물 13) | - |
| 실시예 14 (화합물 14) | - |
| 실시예 15 (화합물 15) | 4.1 |
| 실시예 16 (화합물 16) | - |
| 실시예 17 (화합물 17) | - |
| 실시예 18 (화합물 18) | 13.5 |
| 실시예 19 (화합물 19) | - |
| 실시예 20 (화합물 20) | 9.2 |
| 실시예 21 (화합물 21) | - |
| 실시예 22 (화합물 22) | - |
| 실시예 23 (화합물 23) | - |
| 실시예 24 (화합물 24) | 15.1 |
| 실시예 25 (화합물 25) | - |
| 실시예 26 (화합물 26) | 10.1 |
| 실시예 27 (화합물 27) | 5.8 |
| 실시예 28 (화합물 28) | 7.4 |
| 실시예 29 (화합물 29) | 7.4 |
| 실시예 30 (화합물 30) | 7.3 |
| 실시예 31 (화합물 31) | 10.9 |
| 실시예 32 (화합물 32) | 9.8 |
| 실시예 33 (화합물 33) | 10.2 |
| 실시예 34 (화합물 34) | 8.9 |
| 실시예 35 (화합물 35) | 10.4 |
| 실시예 36 (화합물 36) | 7.3 |
| 실시예 37 (화합물 37) | 10.6 |
| 실시예 38 (화합물 38) | 4.6 |
| 실시예 39 (화합물 39) | 7.8 |
| 실시예 40 (화합물 40) | 8.1 |
| 실시예 41 (화합물 41) | 5.2 |
| 실시예 42 (화합물 42) | 7.1 |
| 실시예 43 (화합물 43) | 4.4 |
| 실시예 44 (화합물 44) | 5.4 |
| 실시예 45 (화합물 45) | 6.7 |
| 실시예 46 (화합물 46) | 7.4 |
| 실시예 47 (화합물 47) | 7.6 |
| 실시예 48 (화합물 48) | 6.9 |
| 실시예 49 (화합물 49) | 6.0 |
| 실시예 50 (화합물 50) | 8.8 |
| 실시예 51 (화합물 51) | 5.7 |
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포내의 Lactate 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. Cytosol 내의 NAD/NADH 비율은 pyruvate/lactate의 비율와 유사하게 변화하기 때문에 pyruvate/lactate 비율로 cytosol 내의 NAD/NADH 비율 측정할 수 있다. 따라서 lactate의 량이 감소하면 세포내의 NAD/NADH 비가 증가하게 된다.
실험예 3-1: 실시예 1에 따른 화합물 및 실시예 2에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 온도 22~24 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물및 실시예 2에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 각각 3 마리씩 100 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율을 측정하여 하기 도 1에 나타내었다.
시험동물의 체중은 군 분리시(시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 6 회 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다.
하기 도 1의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1에 따른 화합물 및 실시예 2에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-2: 실시예 4에 따른 화합물및 실시예 5에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10.5 주령을 준비하여 실시예 4에 따른 화합물및 실시예 5에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 투여하여 총 6일간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 2에 나타내었다.
하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-3: 실시예 8에 따른 화합물 및 실시예 28에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6 주령을 준비하여 실시예 8에 따른 화합물 및 실시예 28에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 투여하여 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 3에 나타내었다.
하기 도 3의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 8에 따른 화합물 및 실시예 28에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소한 것을 알 수 있다.
실험예 3-4: 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 27에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 11 주령을 준비하여 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 27에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 투여하여 총 6 일간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 4에 나타내었다.
하기 도 4의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 27에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 및 체중 변화이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-5: 실시예 29에 따른 화합물 및 실시예 30에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 15 주령을 준비하여 실시예 29에 따른 화합물 및 실시예 30에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 1 주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 5에 나타내었다.
하기 도 5의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 29에 따른 화합물 및 실시예 30에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-6: 실시예 35에 따른 화합물 및 실시예 36에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 12 주령을 준비하여 실시예 35에 따른 화합물 및 실시예 36에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 7 일간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 6에 나타내었다.
하기 도 6의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 35에 따른 화합물 및 실시예 36에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-7: 실시예 41에 따른 화합물 및 실시예 51에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 41에 따른 화합물 및 실시예 51에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 7 일간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 7에 나타내었다.
하기 도 7의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 41에 따른 화합물 및 실시예 51에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-8: 실시예 42에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 9.5 주령을 준비하여 실시예 42에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 8에 나타내었다.
하기 도 8의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 42에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
Claims (26)
- 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
(1)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), -CSNR’1R’2또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 R’1 및 R’2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR’’1R’’2이고; 여기서 R’’1 및 R’’2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R’’1 및 R’’2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R3은 수소, 산소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C20 알켄, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m(O)COR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -CH2A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -A이며;
여기서, R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C1-C10 헤테로아릴, -CO(O)R’’’3, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5, 및 R’6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R’’’3는 C1-C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 니트로기, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C(H), CO 또는 N(R’’3)이며;
X5가 N(R’’4)인 경우 X6은 O이고, X5가 O인 경우 X6은 N(R’’4)이며;
여기서, R’’3 및 R’’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환의 -(CH2)n-C4-C6 아릴이고, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이며;
m, m’ 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 및
단, X1, X2, X3 및 X4가 CH이고 X5가 O이며 X6이 N일 때, R3가 CH3, 또는 n-프로필인 구조를 제외한다 - 제 1 항에 있어서,
상기 X1, 및 X2는 각각 독립적으로 C(H), CO 또는 N(R3’’)이고; 여기서, R3’’는 수소, 또는 C1-C3 알킬이고; 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N;
인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 2 항에 있어서,
상기 X1은 C(H), N, NH, 또는 NCH3이고;
X2는 C(H), 또는 CO이며; 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 C(H) 또는 N;
인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -CH3, -NO2, -NH2-, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5, -NHCOC3H7, -CN 또는 -OH인; 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R3은 수소, 치환 또는 비치환의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C8 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OCOR’3, 또는 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-NR’3R’4이고; 여기서 R’3 및 R’4은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C1-C6 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5, 및 R’6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며
치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며; 및
m은 1 내지 4의 자연수;
인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 5 항에 있어서,
R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 치환 또는 비치환의 페닐, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, 또는 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4이며,
여기서 R’3 및 R’4은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5 는 수소, 또는 메틸이며;
치환기는 할로겐 원소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며; 및
m은 1 내지 2의 자연수;
인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 5 항에 있어서,
R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐, 플루오르 치환된 페닐, -CH2OCOCH3 -CH2N(CH3)2, 치환 또는 비치환의 -CH2NCH3C6H5, 치환 또는 비치환의 -CH2NHC6H5, 또는
이고;
상기 치환기는 할로겐 원소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이며; 및
인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R’’4는 수소, C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환의 -CH2-C4-C6 아릴이고, 여기서 치환기는 할로겐 원소;
인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
- 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A) 하기 화학식 (2)의 화합물에 -NH2를 도입하는 단계;
B) 단계A)에서 생성된 화합물을 산 조건 하에서 R3COH, R3X 또는 4-Nitrophenyl chloroformate와 반응시키거나, 또는 MX를 반응시킨 후 산 조건 하에서 R3COH 또는 R3X와 반응시키는 단계; 및
C) 단계B)에서 생성된 화합물을 산화시키거나 또는 산 조건에서 반응시킨 후 산화 반응을 시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
(2)
상기 식에서, X1 내지 X4, 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고, M은 Cu, Al, 또는 B이며, X는 할로겐 원소이다. - 제 10 항에 있어서 상기 단계A)는 화학식 (2)의 화합물과 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(O-benzylhydroxylamine hydrochloride) 또는 NaN3를 반응시켜 -NH2를 도입하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 단계C)에서 생성된 화합물과 MX’ 또는 R’’4X’ 를 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
상기 식에서, M은 Cu, Al, 또는 B이며; X’는 할로겐 원소이고; 및 R’’4는 화학식 (1)에 정의된 바와 같다. - 제 10 항에 있어서, 상기 단계C)에서 생성된 화합물을 HNO3와 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계D)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
a) 화학식 (2)의 화합물에 -NH2를 도입하는 단계;
b) 단계a)에서 생성된 화합물을 산 조건 하에서 (R8O)2CH(CH2)n’X과 반응시키는 단계;
c) 단계b)에서 생성된 화합물을 산화시킨 후 R9R10NH 또는 R’3COOK와 반응시키는 단계, 또는 단계b)에서 생성된 화합물을 R9R10NH와 반응시킨 후 산화시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
상기 R8은 C1-C3 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환의 페닐, 또는 R9 및 R10은 상호 결합에 의해 C4-C6 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 치환기는 할로겐 원소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에서 선택되는 하나 이상이고;
R’3은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고;
X는 할로겐 원소이며; 및
n’은 0 내지 4의 정수이다. - 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A’) 하기 화학식 (4)의 화합물에 HNO3의 반응으로 -NO2를 도입하는 단계;
B’) 단계A’)에서 생성된 화합물을 환원 반응을 시키거나, R6X’’와 반응 후 환원 반응을 시키는 단계; 및
C’) 단계B’)에서 생성된 화합물과 단계A)에서 생성된 화합물을 산 조건 하에서 R3COH와 반응시킨 후 산화시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법;
(4)
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고; R5 및 R6은 각각 C1-C5알킬이고 X’’는 할로겐 원소이다. - 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
가) 하기 화학식 (5)의 화합물과 R7NH2를 반응 시키는 단계; 및
나) 단계가)에서 생성된 화합물을 산화시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
(5)
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고; R7은 C1-C5알킬 또는 벤질이다. - 제 16 항에 있어서, 상기 단계나)에서 생성된 화합물에 NO2를 도입하는 단계다)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 단계다)에서 생성된 화합물을 수소화 반응시키는 단계라)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 단계라)에서 생성된 화합물을 CuX’’’(X’’’은 할로겐 원소 또는 CN이다)을 반응시키는 단계마)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 단계라)에서 생성된 화합물을 R3COCl(R3는 제1항에 정의된 바와 같다)을 반응시키는 단계라-1)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
가’) 하기 화학식 (6)의 화합물의 알킬화 반응(Alkylation) 후 환원 반응을 통하여 NO2를 NH2로 환원하고, 할로겐화기를 도입하는 단계; 및
나’) 단계가’) 에서 생성된 화합물과 R3COCl을 반응시키는 단계;
다’) 단계나’)에서 생성된 화합물을 고리화 반응을 시킨 후 수소화 반응을 시키는 단계; 및
라’) 단계다’)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
(6)
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R1 내지 R3은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다. - 제 21 항에 있어서, 상기 단계나’)와 단계다’) 사이에 추가로 하기 단계나’-1)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
나’-1) 단계나’)에서 생성된 화합물을 금속 할로겐화물과 반응시키고 알킬화 반응(Alkylation)을 수행하는 단계. - (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
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Cited By (3)
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Families Citing this family (2)
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Cited By (7)
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