CN106103417B

CN106103417B - 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法

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Publication number: CN106103417B
Application number: CN201480071786.4A
Authority: CN
Inventors: 李辉星; 李美贞; 金甫贞; 卢泰澈; 李承勋; 李奎大; 李裕熙; 郭泰焕
Original assignee: Kt&G Life Sciences Corp
Current assignee: Colom Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2013-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2019-08-06
Anticipated expiration: 2034-12-30
Also published as: KR20150080425A; AU2014374601B2; CA2935319A1; EP3091005A1; KR101739362B1; JP2017501204A; EP3091005B1; US20160376243A1; AU2014374601A1; CA2935319C; WO2015102369A1; EP3091005A4; JP6903266B2; US10927085B2; CN106103417A; PL3091005T3; DK3091005T3

Abstract

本发明涉及由化学式(1)表示的化合物，其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，它们的制备方法，以及包含它们并具有治疗或预防代谢疾病效应的药物组合物。化学式(1)与权利要求1中的定义相同。

Description

1,2-萘醌的衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及基于1,2-萘醌的衍生物、其制备方法、以及包含其的具有治疗和预防代谢综合征效应的组合物。

背景技术

代谢综合征代表风险因素例如高甘油三酯血症、高血压、葡萄糖代谢异常、凝血异常和肥胖症，并可以引起疾病例如心脏病发作、缺血性心脏病、2型糖尿病、高胆固醇血症、癌症、胆结石、关节炎、关节痛、呼吸道疾病、睡眠呼吸暂停、良性前列腺肥大、月经失调等等。因此，代谢综合征对现代人造成了很大的威胁。根据美国2001年发布的国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)(NCEP)标准，当患者出现以下至少一项时，该患者被判断为患有代谢综合征：①男性腰围40英寸(102cm)以上，女性腰围35英寸(88cm)以上，②甘油三酯150mg/dL以上，③HDL胆固醇男性40mg/dL以下和女性50mg/dL以下，④血压130/85mmHg以上，⑤空腹葡萄糖110mg/dL。在亚洲人中，当男性腰围90cm以上和女性腰围80cm以上时，他们被判定患有腹部肥胖症。当这样的标准应用于韩国人时，最近报告大约25％的韩国人患有代谢综合征。

慢性和长期高卡路里摄入被认为是这样的代谢综合征的主要风险因素。代谢效率由于过度能量摄入、缺少运动、寿命延长、老化等而降低，从而由于过度的卡路里摄入引起肥胖症、糖尿病和代谢综合征。

作为治疗方法，进行了饮食疗法、运动疗法、行为控制疗法、药物治疗等。然而，因为代谢综合征的准确原因未知，治疗效应目前不明显并且只是缓解症状或延迟疾病进展。已经鉴定了各种治疗靶标，但是优良的治疗靶标还有待于报告。

同时，因为当体内或体外NAD⁺/NADH和NADP⁺/NADPH的比率降低并因此NADH和NADPH剩余时，NADH和NADPH用于脂肪生物合成过程，并且NADH和NADPH当过量存在时用作引起活性氧(ROS)的主要底物，ROS引起疾病例如炎性疾病。出于这些原因，如果可以改变体内或体外环境，使得稳定地保持NAD⁺/NADH和NADP⁺/NADPH的比率增加的状态，则可以活化由NAD⁺和NADP⁺引起的脂肪氧化以及各种能量消耗代谢。因此，如果可以活化用于持续保持低浓度NAD(P)H的作用机制，则可以通过诱导消耗过多的卡路里来治疗包括肥胖症在内的各种疾病。

为了增加被认为是执行上述各种功能的信使的NAD(P)⁺的浓度和比率，考虑了下面的方法：第一，控制补救合成过程作为NAD(P)⁺生物合成过程的方法；第二，通过利用NAD(P)H作为底物或辅酶来活化酶的基因或蛋白质，从而增加体内NAD(P)⁺浓度的方法；第三，通过从外部供应NAD(P)⁺或其类似物、衍生物、前体或前药来增加NAD(P)⁺浓度的方法；等等。

NAD(P)H:醌氧化还原酶(EC1.6.99.2)被称作DT-心肌黄酶、醌还原酶、甲萘醌还原酶、维生素K还原酶、偶氮染料还原酶等等。这种NQO以两种异构体存在，即，NQO1和NQO2(ROM.J.INTERN.MED.2000-2001，38-39卷，33-50)。NQO是一种黄素蛋白并通过解毒反应促进除去醌或醌衍生物。NQO利用NADH和NADPH作为电子供体。NQO的活化阻止了高度反应性的醌代谢物形成，除去苯并(d)芘或醌，并降低铬的毒性。虽然NQO的活化存在于所有组织中，但其活化取决于组织类型。一般而言，证实了在癌细胞和例如肝脏、胃、肾等的组织中NQO的表达增加。NQO基因的表达是由异生物质、抗氧化剂、氧化剂、重金属、紫外光、辐射等诱导的。NQO是由氧化应激诱导的许多细胞防御机制的一部分。与包括NQO在内的防御机制相关的基因的联合表达保护细胞对抗氧化应激、自由基和瘤形成。NQO具有很宽的底物特异性，并且作为其底物，可以使用醌、醌-亚胺以及硝基和偶氮化合物。

其中，NQO1主要在上皮细胞和内皮细胞中表达。这意味着NQO1可以担当对抗通过空气、咽喉或血管吸收的化合物的防御机制。最近，据报导，在患有代谢综合征的人类的脂肪组织中NQO1基因的表达大幅增加，并且在较大的脂肪细胞中NQO1的表达统计学上显著性地高。当通过饮食治疗诱导体重减轻时，NQO1的表达随着体重减轻成比例降低。已证实NQO1mRNA的量与被称为脂肪肝综合征的指标的GOT和GPT成正比。因此，当认为NQO1在脂肪组织中的表达与肥胖、葡萄糖耐量和肝功能指数相关时，判断NQO1可能在与肥胖症相关的代谢综合征中起作用(Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 92(6)：2346.2352)。

发明内容

【技术问题】

因此，做出本发明来解决上述和其他还有待于解决的技术问题。

具体而言，本发明目的在于提供具有新结构的基于1,2-萘醌的衍生物。

根据本发明的另一个方面，提供了这种新化合物。

根据本发明的另一个方面，提供了治疗和预防代谢综合征的组合物，所述组合物包含治疗有效量的这种新化合物作为活性成分。

根据本发明的又一个方面，提供了利用这种新化合物作为活性成分来治疗和预防代谢综合征的方法。

【技术解决方案】

根据本发明的一个方面，通过提供由下面式(1)表示的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，可以实现上述和其他目标：

其中R₁和R₂各自独立地是氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO₂、-NR’₁R’₂、-NR’₁(CO(O)R’₂)、-NR’₁(C(O)NR’₁R’₂)、-CO(O)R’₁、-C(O)NR’₁R’₂、-CN、-SO(O)R’₁、-SO(O)NR’₁R’₂、-NR’₁(SO(O)R’₂)、-CSNR’₁R’₂，或者R₁和R₂可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-C10杂芳基的环结构，

其中R’₁和R’₂各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR”₁R”₂)m’-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR”₁R”₂)m’-C4-C10杂芳基、或取代或未取代的NR”₁R”₂；其中R”₁和R”₂各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者R”₁和R”₂可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构；

R₃是氢、氧、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OR’₃、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m(O)COR’₃、-CO(O)R’₃、-CONR’₃R’₄、-NR’₃R’₄、-NR’₃(C(O)R’₄)、当式(1)的化合物是“A”时的-CH₂A、或者当式(1)的化合物是“A”时的–A；

其中R’₃和R’₄各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R”’₃，或者R’₃和R’₄可以通过偶联形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基的环结构或取代或未取代的C1-C10杂芳基的环结构；

R’₅和R’₆各自独立地是氢或C1-C3烷基；并且R”’₃是C1-C6烷基；

其中取代基团是选自羟基、硝基基团、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种；

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地是C(H)、CO或N(R”₃)；

当X₅是N(R”₄)时X₆是O，而当X₅是O时X₆是N(R”₄)；

其中R”₃和R”₄各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或取代或未取代的-(CH₂)_n-C4-C6芳基并且取代基团是选自羟基、卤素和C1-C5烷基的至少一种；

m、m’和n各自独立地是1至4的自然数；

杂原子是选自N、O和S的至少一种；

是指单或双键；并且

当X₁、X₂、X₃和X₄是CH、X₅是O并且X₆是N时，R₃不是CH₃或正丙基结构。

以下，只要没有另外规定，式(1)的化合物作为治疗剂的活性成分包括其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体中的任一种，并且其全部必须被理解为在本发明的范围内。为了描述方便起见，它们被简称为式(1)的化合物。

本发明的式(1)的化合物具有新结构，所述结构在体内通过如后面试验例所述的运动模仿效应，表现出优异的治疗和预防代谢疾病的效应。

具体而言，本发明的式(1)的化合物可以通过在体内诱导NAD(P)H:醌氧化还原酶(NQO1)作为氧化-还原酶增加NAD+/NADH的比率，从而增加AMP/ATP的比率。细胞中AMP的增加活化了担当能量计的AMPK，并由此，由于PGC1a的表达活化了线粒体中的能量代谢而促进了脂肪代射，从而补充了不足的ATP能量。另外，增加的NAD⁺用作体内葡萄糖代谢和脂肪代射相关酶的辅因子，并由此促进代谢。另外，通过分解NAD⁺产生的cADPR在内质网(ER)中放出Ca²⁺，并由此协同活化线粒体代谢。因此，可以在体内引起运动模仿效应。

本发明中使用的用语将简单地进行描述。

用语“可药用盐”是指在施用化合物的生物体中不引起强刺激并且不破坏其生物活性和性质的所述化合物的制剂。

用语“水合物”、“溶剂合物”、“前药”、“互变异构体”和“对映体或可药用的非对映体”具有与上述相同的含义。

所述药用盐包括形成含有可药用阴离子的无毒酸加成盐的酸，例如，无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机羧酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸，以及由磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等形成的酸加成盐。可药用羧酸盐的实例包括由锂、钠、钾、钙、镁等形成的金属盐或碱土金属盐，氨基酸盐例如赖氨酸、精氨酸、胍等，以及有机盐例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等。本发明的式(1)的化合物可以通过常规方法转变成其盐。

用语“水合物”是指包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明化合物或其盐。

用语“溶剂合物”是指包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明化合物或其盐。作为其优选的溶剂，有适合施用于人类的挥发性和/或无毒的溶剂。

用语“前药”是指在体内被改性为母药的药物。因为在一些情况下前药可能比母药更容易给药，所以它们被经常使用。例如，前药可以在口服给药后是活性的，而相应的母药不是。另外，在药物组合物中前药可以具有比母药更好的溶解度。例如，虽然前药的水溶性负面影响其迁移率，但前药可以是作为促进膜转运的酯(“前药”)给药、水解成羧酸作为活化剂的化合物。作为前药的另一个实例，有与酸基结合并通过代谢转变成活性形式的短肽(聚氨基酸)。

用语“互变异构体”是指具有相同的化学或分子式但是组成原子之间的连接不同的结构异构体类型。例如，酮-烯醇结构是由于异构体之间的连续移动而变换的。

用语“对映体或可药用的非对映体”是指具有相同的式但是分子中原子的排列不同并且性质不同的两种或更多种化合物的每一种。用语“对映体”是指互为镜象的一对分子中的每一个，如右手性和左手性。另外，用语“非对映体”是指不是镜像的立体异构体，如反式或顺式并且在本发明中限于可药用的非对映体。其全部异构体及其混合物也在本发明的范围内。

用语“烷基”是指脂族烃基团。在本发明中，“烷基”包括不包含烯烃或炔烃部分的“饱和烷基”和包含至少一个烯烃或炔烃部分的“不饱和烷基”。特别是，本发明的“烷基”可以是不包含烯烃或炔烃部分的“饱和烷基”。所述烷基可以包括支链、直链和环状类型。另外，因为“烷基”包括结构异构体，例如，C3烷基可以是指丙基和异丙基。

用语“烯烃”是指包含至少一个碳-碳双键的烃和用语“炔烃”是指包含至少两个碳原子以至少一个碳-碳三键结合的烃。

用语“杂环烷基”是指其中环碳被氧、氮、硫等取代的取代基。

用语“芳基”是指包含至少一个具有共价π电子体系的环的芳族取代基。“芳基”包括单环或稠环多环(亦即，共用相邻碳原子对的环)基团。当被取代时，取代基团可以适当地结合于邻(o)、间(m)或对(p)位。

用语“杂芳基”是指包含至少一个杂环的芳族基团。

“芳基”或“杂芳基”的实例包括苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基、三嗪基等等，但是本发明不限于此。

用语“卤素”是指属于周期表的17族的元素并且具体可以是氟、氯、溴或碘。

用语“芳氧基”是指其中氧原子与芳族环的一个碳结合的基团。例如，当氧与苯基基团结合时，-O-C₆H₅和-C₆H₄-O-是可能的。

其他用语可以按照本领域通常理解的含义来解释。

在本发明的一种实施方式中，

X₁和X₂可以各自独立地是C(H)、CO或N(R₃”)，其中R₃”可以是氢或C1-C3烷基，并且X₃和X₄可以各自独立地是C(H)或N。

在更详细的实施方式中，

X₁可以是C(H)、N、NH或NCH₃；X₂可以是C(H)或CO；并且X₃和X₄可以各自独立地是C(H)或N.

在本发明的另一种实施方式中，

R₁和R₂可以各自独立地是氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO₂、-NR’₁R’₂、-NR’₁(C(O)R’₂)、-NR’₁(SO(O)R’₂)、-NR’₁(C(O)NR’₁R’₂)、-CO(O)R’₁、-C(O)NR’₁R’₂、或-CN，或者R₁和R₂可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-C10杂芳基的环结构，

其中R’₁和R’₂可以各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、或取代或未取代的-(CH₂)_m-C4-C10芳基.

在更详细的实施方式中，

R₁和R₂可以各自独立地是氢、F、Cl、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-CH₃、-NO₂、-NH₂-、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NHCOC₃H₅、-NHCOC₃H₇、或者-CN或-OH。

在本发明的另一种实施方式中，

R₃可以是氢，取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基，取代或未取代的C4-C8芳基，取代或未取代的C4-C8芳氧基，取代或未取代的C1-C8杂芳基，取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OR’₃，取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OCOR’₃，或取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄；其中R’₃和R’₄可以各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或取代或未取代的C4-C10芳基，或者R’₃和R’₄可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环结构或形成取代或未取代的C1-C6杂芳基的环结构；

R’₅和R’₆可以各自独立地是氢或C1-C3烷基；

其中取代基团可以是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C5-C10杂芳基的至少一种；

杂原子可以是选自N、O和S的至少一种；并且

m可以是1至4的自然数。

在更详细的实施方式中，R’₆可以是氢。

在更详细的实施方式中，

R₃可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OR’₃、或取代或未取代的-(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄，

其中R’₃和R’₄可以各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、或取代或未取代的C4-C10芳基，或者R’₃和R’₄可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C6杂环烷基的环结构；

R’₅可以是氢或甲基；

取代基团可以是选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的至少一种；

杂原子可以是选自N、O和S的至少一种；并且

m可以是1至2的自然数。

在更详细的实施方式中，

R₃可以是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟取代的苯基、-CH₂OCOCH₃-CH₂N(CH₃)₂、取代或未取代的-CH₂NCH₃C₆H₅、取代或未取代的-CH₂NHC₆H₅ 或并且

取代基团可以是选自卤素、甲基和甲氧基的至少一种。

在本发明的另一种实施方式中，

R”₄可以是氢、C1-C3烷基、或取代或未取代的-CH₂-C4-C6芳基，其中取代基团可以是卤素。

所述式(1)的化合物可以以下面的化合物之一为例，但是本发明不限于下面的化合物。

更优选地，所述式(1)的化合物可以是下面的化合物之一：

另外，本发明提供了制备式(1)的化合物的方法。

本领域技术人员可以根据各种方法制备基于式(1)结构的化合物。因此，本发明意图覆盖这样的方法。也就是说，所述式(1)的化合物可以通过随机组合本发明的现有技术中所使用的各种合成方法来制备。因此，本发明的范围不限于此。

在一种实施方式中，制备式(1)的化合物的方法可以取决于其结构包括：

A)在下面的式(2)的化合物中引入-NH₂；

B)在所述合成(A)中产生的化合物在酸性条件下与R₃COH、R₃X或4-硝基苯基氯甲酸酯反应或者在MX反应后在酸性条件下与R₃COH或R₃X反应；和

C)氧化在所述引入(B)中产生的化合物或在酸性条件下反应后氧化。

其中X₁至X₄和R₁至R₃与式(1)中的定义相同，M是Cu、Al或B，并且X是卤素。

本发明的酸性条件可以利用硝酸、硫酸、乙酸或乙酸酐形成，但是本发明不限于此。

所述4-硝基苯基氯甲酸酯可以由下面式(3)表示：

具体而言，在所述引入(A)中，-NH₂可以通过所述式(2)的化合物与O-苄基羟胺盐酸盐或NaN₃反应而引入。

另外，还可以包括在所述氧化(C)中产生的化合物与MX’或R”₄X’反应。在上式中，M是Cu、Al或B；X’是卤素；并且R”₄与式(1)中的定义相同。

另外，还可以包括在所述氧化(C)中产生的化合物与HNO₃反应以引入-NO₂(D)。

在另一种实施方式中，

本发明提供了制备式(1)的化合物的方法，所述方法包括：

a)向式(2)的化合物引入-NH₂；

b)在所述引入(A)中产生的化合物在酸性条件下与(R₈O)₂CH(CH₂)_n’X反应；和

c)氧化在所述反应(B)中产生的化合物，然后与R₉R₁₀NH反应，或者在所述反应(B)中产生的化合物与R₉R₁₀NH反应，然后氧化，

其中R₈是C1-C3烷基；

R₉和R₁₀可以各自独立地是氢、C1-C3烷基、或取代或未取代的苯基，或者R₉和R₁₀可以通过偶联形成C4-C6杂环烷基的环结构，其中杂原子可以是选自N、O和S的至少一种，并且取代基团是选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的至少一种；

X是卤素；并且

n’是0至4的整数。

在本发明的另一种实施方式中，

制备式(1)的化合物的方法还可以包括：

A’)通过与HNO₃反应向下面式(4)的化合物引入NO₂；

B’)还原在所述引入(A’)中产生的化合物或者在与R₆X”反应后还原；和

C’)在所述还原(B’)中产生的化合物和在所述引入(A)中产生的化合物在酸性条件下与R₃COH反应并氧化：

其中X₁至X₄和R₁至R₃与式(1)中的定义相同；R₅和R₆各自是C1-C5烷基；并且X”是卤素。

本发明中的还原可以是，例如，氢化。氢化是氢与金属催化剂例如Pd/C等反应的过程，其是本领域中普遍了解的。因此，将省略其详细描述。

在另一种实施方式中，制备本发明的式(1)的化合物的方法可以包括：

1)下面式(5)的化合物与R₇NH₂反应；和

2)氧化在所述反应(1)中产生的化合物，

其中X₁至X₄和R₁至R₃与式(1)中的定义相同；并且R₇是C1-C5烷基或苄基。

另外，还可以包括(3)向在所述氧化(2)中产生的化合物引入NO₂。

另外，还可以包括(4)氢化在所述引入(3)中产生的化合物。

另外，还可以包括(5)在所述氢化(4)中产生的化合物与CuX”’反应，其中X”’是卤素或CN。

另外，还可以包括(4-1)在所述氢化(4)中产生的化合物与R₃COCl反应，其中R₃与式(1)中的定义相同。

在另一种实施方式中，

制备本发明的式(1)的化合物的方法可以包括：

(1’)在烷基化下面式(6)的化合物后通过还原将NO₂还原为NH₂，并向其引入卤化基团；和

(2’)在所述还原(1’)中产生的化合物与R₃COCl反应；

(3’)环化在所述反应(2’)中产生的化合物，然后氢化；和

(4’)氧化在所述环化(3’)中产生的化合物，

其中X₁至X₄和R₁至R₃与式(1)中的定义相同。

在本发明中，用语“环化”是指在反应产物中形成环。

另外，在所述反应(2’)和所述环化(3’)之间还可以包括(2’-1)在所述反应(2’)中产生的化合物与金属卤化物反应并烷基化。

本发明将通过下面的实施例和试验例更详细地描述。

另外，本发明提供了治疗和预防代谢综合征的药物组合物，其包括：(a)治疗有效量的根据权利要求1的式(1)的化合物和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、对映体和/或可药用的非对映体；和(b)可药用的载体、稀释剂或介质，或其组合。

用语“药物组合物”是指本发明的化合物和化学成分例如稀释剂、载体等的混合物。药物组合物有助于化合物向生物体的给药。作为化合物给药的方法，有口服、注射、气溶胶、胃肠外和局部给药，但是本发明不限于此。药物组合物可以通过与酸性化合物例如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而得到。

用语“治疗有效量”是指在施用的化合物中的活性成分缓解或减轻目标紊乱的一种或多种症状或延迟需要预防的疾病的临床标志或症状启动的治疗有效量。因此，“治疗有效量”是指具有(1)减慢疾病进展的效应、(2)部分停止疾病进展的效应、和/或(3)部分缓解(优选消除)与疾病相关的一种或多种症状的效应的量。治疗有效量可以通过需要治疗的疾病的公知的体内和体外模型系统测试化合物，凭试验确定。

用语“载体”被定义为帮助化合物应用于细胞或组织的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是促进各种有机化合物加入生物体的细胞或组织的常规载体。

用语“稀释剂”被定义为稳定目标化合物的生物活性并在包含所述化合物的水中稀释的化合物。本领域中，包含溶解盐的缓冲液用作稀释剂。作为常规使用的缓冲液，有模仿人体盐浓度的磷酸盐缓冲液。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH，所以缓冲稀释剂对化合物生物活性影响甚微。

本发明中使用的化合物可以单独或作为包含其他活性成分或适当的载体或介质的药物组合物给药。在这方面，在“雷氏药物科学(Remington's pharmaceuticalSciences)”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中可以找到与化合物的制剂和给药方法相关的技术。

本发明的药物组合物可以通过公知的方法利用常规的混合、溶出、造粒、保存、粉碎、乳化、囊封、俘获、冻干等制备。

因此，可以利用至少一种治疗可接受的载体包括介质或添加剂来帮助活性化合物制备成可药用制剂，通过常规方法制备本发明的药物组合物。合适的制剂根据选定的给药方式确定。公知的技术以及任何载体和介质可以根据本领域已知的方法、例如雷氏药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中描述的方法适当地使用。本发明的式(1)的化合物可以配制成注射制剂、口服制剂等。

对于注射制剂，本发明的成分可以配制成液体，优选治疗适合的缓冲液例如汉克(Hank)液、林格(Ringer)液或盐水溶液。对于粘膜渗透给药，在制剂中使用适合于渗透屏障的非渗透剂。这样的非渗透剂是本领域公知的。

对于口服给药，化合物可以容易地通过将本领域公知的治疗可接受的载体与活性化合物相结合而配制。这样的载体有助于本发明的化合物配制成片剂、药物、粉剂、颗粒剂、糖食、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等，优选胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂，更特别是胶囊。片剂和丸剂优选制备在肠溶性包衣中。口服给药的药物制剂可以通过本发明的一种或多种化合物与一种或多种介质混合而进行。在一些情况下，片剂或糖食芯可以通过粉碎反应产物混合物并在选择性添加适当的添加剂之后处理颗粒混合物而得到。作为适当的介质，有填料例如乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或基于纤维素的材料例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。根据需要，可以向其添加崩解剂例如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐例如藻酸钠、润滑剂例如硬脂酸镁、或载体例如粘合剂。

用于口服给药的药物制剂的实例包括从明胶和增塑剂例如乙二醇或山梨醇制备的光滑的密封胶囊、和从明胶制备的硬壳胶囊。所述硬壳胶囊从填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁的混合物制备，并可以包括活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或分散在适当的溶液例如脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，在其中可以包括稳定剂。所有的口服给药制剂必须具有适合于这样给药的内含物。

所述化合物可以配制成用于通过注射例如一次性注射或连续输注的胃肠外给药。注射制剂可以利用，例如，安瓿包括保护膜或多剂容器，提供成单位量的类型。组合物可以是油或液体介质型悬液、溶液、或乳液，并可以包括用于制剂的成分例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

另外，活性成分可以是粉末，以便在应用之前施加适当的介质例如水作为无菌无热原的材料例如水。

所述化合物，例如，可以配制成直肠给药的组合物例如栓剂或保留灌肠剂，其包括常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯。

适合于本发明的药物组合物包括包含有效量的活性成分以实现其计划目标的组合物。更具体地，用语“治疗有效量”是指有效保护治疗受试者或者预防、减轻或缓解疾病症状的量。所述治疗有效量可以由本领域技术人员确定。

当以单位量配制时，所述式(1)的化合物作为活性成分优选在单位量中包含大约0.1至1,000mg。所述式(1)的化合物的给药量根据医生考虑患者的体重和年龄、以及疾病的特性和严重度的处方决定。然而，成年人治疗需要的一般给药量，取决于给药的频率和强度，是每天大约1至1000mg。在成年人中，每天肌内或静脉内给药的总给药量是大约1至500mg，并且一些患者优选更高的给药量。

本发明的代谢疾病可以是肥胖症、脂肪肝综合征、动脉硬化、中风、心肌梗塞、心血管病、缺血性心脏病、糖尿病、高脂血症、高血压、视网膜炎或肾衰竭、亨廷顿氏病或炎症，特别是脂肪肝综合征、糖尿病或亨廷顿氏病，但是本发明不限于此。

另外，本发明提供了利用治疗有效量的根据权利要求1的式(1)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、对映体或可药用的非对映体治疗和预防代谢综合征的方法。用语“治疗”是指当应用于具有疾病症状的受试者时疾病的进展被停止或延迟，而用语“预防”是指通过应用于具有高度疾病发作风险但是疾病症状尚未表现的受试者来停止或延迟疾病的发作。

【有利效果】

如上所述，本发明的新的1,2-萘醌衍生物通过应归于线粒体活化的线粒体生物合成引起系统改善，和通过NQO1体内活性增加NAD(P)+/NAD(P)H的比率来诱导长期卡路里限制和运动的典型遗传变化，例如根据细胞中能量环境变化活化作为能量消耗机制的AMPK、PGC1a的表达活化线粒体的能量代谢等，以致表现出运动模仿效应，来引起与耐力相关的运动肌纤维变化。因此，利用所述新的1,2-萘醌衍生物作为有效成分的药物可以有效用于治疗或预防代谢综合征。

附图说明

本发明的上述和其他目标、特征和其他优点将从以下结合附图的详细说明中更清楚地了解，所述附图中：

图1示出了表示试验例3-1中施用实施例1的化合物、实施例2的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率的图形；

图2示出了表示试验例3-2中施用实施例4的化合物、实施例5的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；

图3示出了表示试验例3-3中施用实施例8的化合物、实施例28的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；

图4示出了表示试验例3-4中施用实施例9的化合物、实施例27的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；

图5示出了表示试验例3-5中施用实施例29的化合物、实施例30的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；

图6示出了表示试验例3-6中施用实施例35的化合物、实施例36的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；

图7示出了表示试验例3-7中施用实施例41的化合物、实施例51的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；和

图8示出了表示试验例3-8中施用实施例42的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重变化和进食量的图形；

具体实施方式

现在，本发明将参考以下实施例更详细地描述。提供这些实施例仅仅为了说明本发明，不应该被解释为限制本发明的范围和精神。在下面的实施例中，将描述制备中间体来制备最终化合物的方法和利用所述中间体制备最终化合物的方法。

实施例1.[化合物1的合成]

步骤1：2-氨基萘-1,4-二酮

向O-苄基羟胺盐酸盐8g(50.12mmol)添加145ml乙醇并在0℃搅拌，从而产生白色固体。向其添加7ml三乙胺(50.12mmol)，接着搅拌直到固体完全溶解。9.5g的1.4-萘醌(60.15mmol)溶解在55ml乙醇中，然后添加到所述反应产物中。在室温下进行23小时搅拌。当乙醇被稍微蒸发时，过滤出橙色固体。所述滤液进行柱层析(己烷:乙酸乙酯＝3:1)。

橙色固体7.16g(82％)

(70％(滤器)+12％(柱层析))

步骤2：2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚

向3g的2-氨基萘-1,4-二酮(17.32mmol)添加58ml乙酸并在室温下搅拌。当向其添加3ml的HBr(33重量％，在乙酸中)时，固体溶解，然后再次产生橙色固体。当向其缓慢添加8ml异丁醛(86.6mmol)时，所述反应产物变成紫色溶液。在室温下进行16小时搅拌，然后向其添加NaHCO₃水溶液并进行中和。利用EA进行提取。随后，进行真空蒸发和在Hex/EA中通过重结晶提纯。

浅粉红色固体2.3g(58％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.88(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，6.98(s，1H)，2.95-2.90(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)

步骤3：2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮

向2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚1.5g(6.6mmol)添加132ml DMF并在室温下搅拌。向其添加2-碘酰苯甲酸(IBX)(45重量％)4.9g(7.9mmol)，接着在室温下搅拌4小时。向其添加EA并用H₂O进行数次洗涤。所述有机层用MgSO₄处理，然后通过硅胶进行过滤(用乙酸乙酯洗涤)。滤液被真空蒸发，然后利用Hex/EA进行重结晶。

亮晶晶的橙色固体77％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，1.48(s，3H)，1.46(s，3H)

实施例2.[化合物2的合成]

1→2

其合成方法同化合物1。

2→3(2-叔丁基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

向2g的2-氨基萘-1,4-二酮(11.55mmol)添加40ml乙酸并在室温下搅拌。向其添加2ml的HBr(33重量％，在乙酸中)，然后向其缓慢添加3.8ml的特戊醛(34.65mmol)。在室温下进行16小时搅拌，然后向其添加NaHCO₃水溶液并进行中和。利用EA进行提取。随后，利用在Hex/EA中通过重结晶提纯进行真空蒸发。

不透明的粉红色固体59％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.50(br，s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.05(s，1H)，1.50(s，9H)

3→4(2-叔丁基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

向2-叔丁基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚1.3g(5.39mmol)添加108ml的DMF并在室温下搅拌。向其添加3.85g的2-碘酰苯甲酸(IBX)(45重量％)(6.46mmol)，接着在室温下搅拌4小时。当反应完成时，向其添加EA并用H₂O进行数次洗涤。所述有机层用MgSO₄处理，然后通过硅胶进行过滤(用乙酸乙酯洗涤)。滤液被真空蒸发，然后在Hex/EA中重结晶。

浅橙色固体68％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，1.50(s，9H)

实施例3.[化合物3的合成]

1→2

其合成方法同化合物1

2→3(2-苯基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

向2-氨基萘-1,4-二酮2g(11.55mmol)添加40ml乙酸并在室温下搅拌。向其添加2ml HBr(33重量％，在乙酸中)，然后向其缓慢添加3.5ml的苯甲醛(34.65mmol)。在室温下进行16小时搅拌，然后向其添加NaHCO₃水溶液并进行中和。利用EA进行提取。随后，进行真空蒸发和通过在Hex/EA中重结晶提纯。

3→4(2-苯基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

向1.3g的2-苯基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(4.98mmol)添加108ml DMF并在室温下搅拌。向其添加3.7g的2-碘酰苯甲酸(IBX)(45重量％)(5.97mmol)，接着在室温下搅拌4小时。当反应完成时，向其添加EA并用H₂O洗涤数次。所述有机层用MgSO₄处理，然后通过硅胶进行过滤(用乙酸乙酯洗涤)。滤液被真空蒸发，然后在Hex/EA中重结晶。

实施例4.[化合物4的合成]

2→3(2-(氯甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

向8.7ml的2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(76.24mmol)添加20ml乙酸和HBr(33重量％，在乙酸中)并在室温下搅拌5分钟。2g的2-氨基萘-1,4-二酮(15.25mmol)溶解在31ml乙酸中，然后添加到所述反应产物中。所述反应产物在室温下搅拌24小时。向其添加NaHCO₃水溶液并进行中和，然后利用EA进行提取。有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，然后通过在Hex/EA中重结晶进行提纯。蒸发滤液并进行柱层析。

象牙色固体36％(可能是Cl和Br的混合物)

3→4(2-(吗啉甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

向0.1g的2-(氯甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(0.43mmol)添加3.3ml THF并在室温下搅拌。向其添加21mg的KI(30mol％)和0.12ml三乙胺(0.86mmol)、0.2ml吗啉(0.86mmol)、和27mg四丁基溴化铵(TBAB)(0.086mmol)。所述反应产物在室温下搅拌6.5小时。添加EA和水进行提取处理，然后有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发。

浅橙色固体87％

4→5(2-(吗啉甲基)萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

向2-(吗啉甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚0.7g(2.46mmol)添加49ml DMF并在室温下搅拌。向其添加1.8g的IBX(2.95mmol)，然后在室温下搅拌3小时。蒸发DMF并利用EA:H₂O进行分离净化程序，然后有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，进行柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝15:1)。

不透明的黄色固体74％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，3.85(s，2H)，3.78-3.74(m，4H)，2.68-2.65(m，4H)

实施例5.[化合物5的合成]

1→2(2-((二甲基氨基)甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

向2-(氯甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚0.2g(0.86mmol)添加6.6ml的THF并在室温下搅拌。向其添加55mg的四丁基溴化铵(TBAB)(0.17mmol)、0.48ml的三乙胺(3.44mmol)和0.14g的二甲胺盐酸盐(1.72mmol)，接着在室温下搅拌24小时。向其添加EA和水并进行提取，然后有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，进行柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝20:1)。

浅褐色固体67％

2→3(2-((二甲基氨基)甲基)萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

向0.12g的2-((二甲基氨基)甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)(0.5mmol)添加10ml的DMF并在室温下搅拌。向其添加IBX 0.35g(0.6mmol)，然后在室温下搅拌3小时。蒸发DMF并利用EA:H₂O进行分离净化程序，然后有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，进行柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝15:1)。

黄色固体90％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.60-7.54(m，1H)，3.80(s，2H)，2.42(s，6H)

实施例6.[化合物6的合成]

1→2(2-(哌啶-1-基甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

向0.2g的2-(氯甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(0.86mmol)添加6.6ml的THF并在室温下搅拌。向其添加55mg的四丁基溴化铵(TBAB)(0.17mmol)、0.24ml的三乙胺(1.72mmol)和0.17ml的哌啶(1.72mmol)，接着在室温下搅拌48小时。向其添加EA和水并进行提取，然后有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，进行柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)。

浅褐色固体69％

2→3(2-(哌啶-1-基甲基)萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

向0.155g的2-(哌啶-1-基甲基)萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(0.55mmol)添加11ml的DMF并在室温下搅拌。向其添加IBX 0.39g(0.66mmol)，然后在室温下搅拌1小时。蒸发DMF并利用EA:H₂O进行分离净化程序，然后有机层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，进行柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝15:1)。

不透明的黄色固体55％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.59-7.57(m，1H)，3.83(s，2H)，2.58(m，4H)，1.68-1.60(m，4H)，1.47-1.45(m，2H)

实施例7.[化合物7的合成]

2-异丙基-6,9-二甲基噁唑并[5,4-f]喹啉-4,5,7(6H)-三酮

化合物7-b的合成

化合物7-a(2,5-二甲氧基苯胺，10.0g，65.28mmol)溶解在甲苯(130ml)中，然后向其添加乙酰乙酸乙酯(8.3ml，65.28mmol)。安装Dean-Stark装置，接着回流过夜。在反应终止后蒸发甲苯，然后粗产物通过柱层析{乙酸乙酯(EA):己烷(HX)＝1:1}提纯并重结晶。

收率：93％

1H NMR(300MHz，CD Cl₃)：2.31(3H，s)，3.59(2H，s)，3.76(3H，s)，3.85(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.9Hz)，9.29(1H，brs)

化合物7-c的合成

向强硫酸(42ml)添加化合物7-b(10.0g，42.15mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应溶液缓慢添加到冰水中，然后在搅拌的同时向其逐滴添加25％NH₄OH水溶液。过滤褐色固体，然后用蒸馏水洗涤。随后，利用EA进行重结晶，从而得到大约8.1g的固体。

收率：88％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.63(3H，s)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，6.39(1H，s)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，9.11(1H，brs)

化合物7-d的合成

向化合物7-c(5.0g，22.81mmol)添加乙酸酐(33ml)，然后在0℃向其逐滴添加70％硝酸(2.2ml，34.21mmol)和冰乙酸(6.6ml)的混合物。反应溶液在0℃搅拌一小时。向所述反应溶液添加蒸馏水，利用饱和NaHCO₃水溶液进行中和，然后利用二氯甲烷(MC)进行提取。分离有机层，然后经过MgSO₄干燥并过滤。滤液被真空蒸发，然后利用丙酮和HX重结晶，从而得到大约5.6g的黄色固体。

收率：93％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.70(3H，s)，3.89(3H，s)，4.04(3H，s)，6.56(1H，s)，7.54(1H，s)，9.36(1H，brs)

化合物7-e的合成

化合物7-d(0.2g，0.76mmol)溶解在甲苯(7.5ml)中，然后向其添加50％KOH(KOH:76mg，1.36mmol)水溶液和Bu₄NHSO₄(51mg，0.15mmol)。15分钟后，向反应溶液添加MeI(71微升，1.14mmol)，然后在室温下搅拌10小时。完成反应后，向其添加蒸馏水(2.5ml)，有机层分离并经过MgSO₄干燥。随后进行过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析提纯。

收率：83％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：3.65(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(3H，s)，6.61(1H，s)，7.61(1H，s)

化合物7-f的合成

将化合物7-e(158mg，0.60mmol)添加到35％盐酸水溶液(4ml)中，然后向其添加SnCl₂ 2H₂O(0.68g，2.99mmol)，接着在室温下搅拌过夜。反应溶液利用饱和NaHCO₃水溶液碱化，然后利用MC提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后在EA和HX中重结晶。

收率69％

化合物g的合成

化合物7-f(25mg，0.10mmol)溶解在MC(1ml)中，然后向其添加吡啶(12微升，0.15mmol)和异丁酰氯(13微升，0.12mmol)，接着在室温下搅拌过夜。向反应溶液添加蒸馏水，然后用1M HCl和饱和NaHCO₃水溶液洗涤有机层。随后，有机层经过MgSO₄干燥并过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析(EA，HX)提纯。

定量收率

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.27(6H，d，J＝6.6Hz)，2.54(3H，s)，3.60-3.85(7H，m)，6.47(1H，s)，7.78(1H，s)，8.19(1H，s)

化合物7-g’的合成

化合物7-g(80mg，0.25mmol)溶解在乙腈(2ml)和蒸馏水(0.8ml)中，然后向其添加硝酸铈铵(0.41g，0.75mmol)。反应溶液在室温下搅拌4.5小时，然后真空蒸发乙腈。随后，向其添加蒸馏水并利用MC进行提取。分离有机层，经过MgSO₄干燥，并过滤。滤液被真空蒸发。

收率：90％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.57(3H，s)，2.65(1H，septet，J＝7.0Hz)，3.87(3H，s)，6.62(1H，s)，7.64(1H，s)，8.40(1H，brs)

化合物7-h的合成

化合物7-g’(53mg，0.18mmol)和乙酸(1.2ml)混合，然后向其添加HBr/AcOH(33％，0.17ml，0.92mmol)和Zn(36mg，0.55mmol)，接着在90℃搅拌。18小时后，再向其添加Zn(24mg，0.37mmol)并再搅拌一天。温度降至室温，然后向其添加水和MC并提取。随后，用水洗涤MC层。有机层经过MgSO₄干燥并过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析(EA，HX)提纯。

收率：50％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.48(6H，d，J＝7.0Hz)，2.73(3H，s)，3.29(1H，septet，J＝7.0Hz)，4.02(3H，s)，6.62(1H，s)，7.38(1H，s)

化合物7

化合物7-h(12.5mg，45.91μmol)溶解在DMF(0.6ml)中，然后向其添加IBX(33mg，55.09μmol)，接着在室温下搅拌。一天后，真空浓缩DMF并向其添加蒸馏水和MC。MC层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后经过MgSO₄干燥。随后进行过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析(EA，HX)提纯。

收率～46％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：6.78(s，1H)，3.83(s，3H)，3.21(m，1H)，2.58(s，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，6H)

实施例8和9.[化合物8和9的合成]

1.胡桃醌的合成

在室温下，向两颈500ml RB添加CuBr(7g，48.69mmol)并溶解在作为溶剂的MeCN(300ml)中，然后进行空气鼓泡。另外，1,5-萘二酚(12g，74.92mmol)溶解在MeCN中并向RB添加反应产物溶液。另外，在黑暗中进行剧烈搅拌。反应7小时后，进行过滤并利用真空过滤装置蒸发全部溶剂。随后，通过快速柱层析进行分离和提纯，从而得到4.85g的胡桃醌(37％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.96(s，2H)，7.29(dd，J＝6.3，2.9Hz，1H)，7.64(m，2H)，12.01(s，1H)

2.O-甲基胡桃醌的合成

在室温下，胡桃醌(1.8g，10.34mmol)和Ag₂O(1.9g，8,27mmol)溶解在DCM(35ml)中，然后向其添加MeI(0.13ml，2.17mmol)。反应在室温下进行20h。另外，向其添加MeI(0.51ml，8.17mmol)和Ag₂O(1.9g，8.27mmol)，然后在室温下反应2小时。另外，通过硅藻土滤器进行过滤，然后通过快速柱层析进行分离和提纯，从而得到1.36g的O-甲基胡桃醌(70％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.02(s，3H)，6.88(s，2H)，7.31(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，7.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)

3. 2-氨基-8-甲氧基萘-1,4-二酮

在室温下，O-苄基羟胺盐酸盐(1.4g，8.696mmol)溶解在50ml的EtOH中。另外，温度降至0到5℃，然后向其添加TEA(1.2ml，8.696mmol)。另外，向其添加溶解在EtOH中的O-甲基胡桃醌并在室温下反应过夜。反应终止后，进行过滤，利用DCM分离有机层，并利用MgSO₄除去水。随后，进行过滤和真空浓缩。分离得到的残渣并通过快速柱层析提纯，从而得到2-氨基-8-甲氧基萘-1,4-二酮1g(51％).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.76(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，7.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.23，(bs，2H)，4.02(s，3H)

4. 2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚

在室温下，2-氨基-8-甲氧基萘-1,4-二酮(1g，4.922mmol)添加到15ml的AcOH中并向其添加HBr(在AcOH中，0.8ml，5％)。另外，向其添加异丁醛(2.25ml，24.61mmol)并在室温下反应3小时。通过添加水终止反应，然后利用EA分离有机层。随后，通过添加MgSO₄除去水，然后进行过滤和真空浓缩。分离所得到的残渣并通过快速柱层析提纯，从而得到830mg的2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(65％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，8.1Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.02(s，3H)，3.41-3.31(m，1H)，1.52(d，6H)

5. 2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮

在室温下，2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(0.73g 2.837mmol)溶解在20ml的DMF中，然后向其添加IBX(1.6g 5.675mmol)并在室温下反应过夜。通过添加水终止反应，然后利用EA分离有机层。随后，通过添加MgSO₄除去水，然后进行过滤和真空浓缩。分离所得到的残渣并通过快速柱层析提纯，从而得到630mg的2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(81％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)

6. 6-溴-2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮

在室温下，2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(300mg，1.106mmol)溶解在DCM 10ml中，然后向其添加BBr₃(1.11ml，1.106mmol)并在室温下反应过夜。通过添加水终止反应，然后利用EA分离有机层。随后，通过添加MgSO₄除去水，然后进行过滤和真空浓缩。分离所得到的残渣并通过快速柱层析提纯，从而得到210mg的6-溴-2-异丙基-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(54％).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.71(d，J＝9.15Hz，1H)，7.09(d，J＝9.15，1H)，4.03(s，3H)，3.26-3.21(m，1H)，1.47(d，6H)

实施例10.[化合物10的合成]

步骤1：2-氨基-5-甲氧基萘-1,4-二酮的制备

向60ml的AcOH添加3g的5-甲氧基萘-1,4-二酮并在0℃搅拌。2.1g的叠氮化钠溶解在6ml的H₂O中，然后逐滴添加到含有起始材料的烧瓶中。所述反应产物在室温下搅拌两天。反应完成后，向其添加300ml的H₂O，接着在室温下搅拌20分钟。随后，进行过滤。滤液利用NaHCO₃水溶液中和，然后利用MC提取。所述提取液用MgSO₄处理，过滤，并蒸发，然后进行柱层析(H:EA:MC＝1:1:0.5)。

固体：1g(31％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.90(brs，2H)，3.99(s，3H)

步骤2：2-异丙基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚

向300mg的2-氨基-5-甲氧基萘-1,4-二酮(1eq.)添加AcOH 5ml，然后在室温下向其顺序添加0.25ml的33％HBr的AcOH溶液和0.674ml的异丁醛(5eq.)。所述反应产物在室温下反应4小时。当反应完成时，利用NaHCO₃水溶液进行中和并利用MC进行提取。所述提取液用MgSO₄处理，过滤，并蒸发，然后进行柱层析(Hex:EA＝4-2:1)。

固体：220mg(58％)

步骤3：2-异丙基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(化合物10)

向180mg的2-异丙基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚添加7ml的DMF，并在室温下在搅拌的同时向其添加具有47％纯度的IBX 500mg(1.2eq.)。所述反应产物在室温下搅拌一小时。当反应完成时，向其添加过量的EA，并用NaHCO₃水溶液进行大约两次洗涤以最大限度地除去DMF。随后，用MgSO₄处理，过滤，并进行蒸发。当重结晶时，进行过滤和用MC洗涤。

橙色固体：77mg(41％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.23(m，1H)，1.46(d，J＝7.2Hz，6H)

步骤4：6-羟基-2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(化合物15)

35mg的2-异丙基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮溶解在1ml的二氯甲烷(0.1M)中，并在0℃向其添加AlCl₃。在40℃进行2小时搅拌。当反应完成时，向其添加NaHCO₃水溶液并利用MC进行数次提取。MC层用MgSO₄处理，过滤，并真空浓缩，然后通过制备型TLC(Hex:EA＝1:1)分离。

红褐色固体：3mg(9％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.02(s，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝9.6Hz，1H)，3.23(m，1H)，1.46(d，J＝6.9Hz，6H)

实施例11.[化合物11的合成]

1→2(2-氯-N-(8-甲氧基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)乙酰胺)

0.65g的2-氨基-8-甲氧基萘-1,4-二酮(3.20mmol)溶解在DCM 32ml中，然后在室温下搅拌。向其添加0.4ml的吡啶(4.80mmol)和氯乙酰氯，接着在室温下搅拌16小时。

向其添加MC和水。分离有机层，过滤，并真空蒸发，然后进行柱层析(HX:EA＝1:1)。

橙色固体98％

2→3(2-(二甲基氨基)-N-(8-甲氧基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)乙酰胺)

向0.7g的2-氯-N-(8-甲氧基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)乙酰胺(2.50mmol)添加16ml的THF并在室温下搅拌。向其添加0.16g的四丁基溴化铵(TBAB)(0.5mmol)、0.21g的KI(1.25mmol)、1.4ml的三乙胺(10mmol)和0.41g的二甲胺盐酸盐(5.0mmol)，接着在70℃搅拌3小时。向其添加MC和水。分离有机层，用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，然后进行柱层析(DCM:CH₃OH＝20:1)。

黄色固体55％

3→4(2-((二甲基氨基)甲基)-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

0.15g的2-(二甲基氨基)-N-(8-甲氧基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)乙酰胺(0.52mmol)溶解在4ml的乙酸中然后在室温下搅拌。向其添加HBr(33重量％，在乙酸中)和0.1g的锌粉(1.56mmol)，接着在100℃搅拌16小时。通过添加NaHCO₃水溶液进行中和，然后利用EA进行提取。分离有机层，用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发，然后进行柱层析(DCM:CH₃OH＝10:1)。

象牙色固体42％

4→5(2-((二甲基氨基)甲基)-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

0.06g的2-((二甲基氨基)甲基)-9-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(0.22mmol)溶解在4.4ml的DMF中，然后在室温下搅拌。向其添加IBX(47重量％)，接着在室温下搅拌1小时。向其添加NaHCO₃水溶液和EA。随后，分离有机层，用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，然后通过制备型TLC(DCM:CH₃OH＝10:1)分离。

橙色固体

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.03(s，3H)，3.84(s，2H)，2.45(s，6H)

实施例12.[化合物12的合成]

1→2(5-硝基萘-1,4-二酮)

向1,4-萘醌2g(12.65mmol)添加25ml的硫酸并在冰浴中搅拌。7g的硝酸钠(82.2mmol)溶解在8ml的硫酸中，并且反应产物溶液添加到反应溶液中并在室温下搅拌2小时。向反应容器添加冰并过滤出黄色固体。

所述固体溶解在MC中，然后利用NaHCO₃水溶液中和。分离有机层，用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，然后通过柱层析(HX:EA＝3:1)分离。

化合物2 54％+化合物3 6％

2→4(2-氨基-8-硝基萘-1,4-二酮)

0.3g的o-苄基羟胺盐酸盐(1.88mmol)溶解在6.5ml的乙醇中，然后在冰浴中搅拌。向其添加0.27ml的三乙胺(1.88mmol)和0.46g的5-硝基萘-1,4-二酮(2.26mmol)，接着在室温下搅拌9.5小时。不用分离净化程序，通过柱层析(HX:EA＝1:1)进行分离。

橙色固体43％

4→5(2-异丙基-9-硝基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚)

0.5g的2-氨基-8-硝基萘-1,4-二酮(2.3mmol)溶解在7.6ml的乙酸中并在室温下搅拌。向其添加0.4ml的HBr(33重量％，在乙酸中)和1.05ml的异丁醛(11.46mmol)，接着在室温下搅拌23小时。利用NaHCO₃水溶液进行中和，然后利用EA进行提取。分离有机层，用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发，然后通过柱层析(HX:EA＝3:1)分离。

浅橙色固体12％

5→6(2-异丙基-9-硝基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

20mg的2-异丙基-9-硝基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚(0.075mmol)溶解在1.5ml的DMF中并在室温下搅拌。在室温下向其添加54mg的IBX(47重量％)(0.09mmol)并搅拌2.5小时。向其添加NaHCO₃水溶液和EA。随后，分离有机层，用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，然后通过制备型TLC(HX:EA＝2:1)分离。

深黄色固体76％

¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ8.33(dd，J＝1.1Hz，8.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.1Hz，8.1Hz，1H)，7.88(t，J＝8.1Hz，1H),

3.30-3.21(m，1H)，1.40(s，1H)，1.38(s，1H)

实施例13.[化合物13的合成]

实施例14.[化合物14的合成]

2-异丙基-9-甲基噁唑并[5,4-f]喹啉-4,5,7(6H)-三酮的合成

1.化合物a

向35％盐酸水溶液(39ml)添加化合物7-d(2.05g，7.77mmol)，然后向其添加SnCl₂2H₂O(8.8g，38.83mmol)，接着在室温下搅拌15小时。反应溶液利用饱和NaHCO₃水溶液碱化，然后利用MC提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后在EA和HX中重结晶。

收率：85％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.66(3H，s)，3.73(3H，s)，3.89(3H，s)，6.44(1H，s)，6.53(1H，s)，8.94(1H，brs)

2.化合物14-b

化合物14-a(0.7g，2.99mmol)溶解在MC(30ml)中，然后向其添加吡啶(0.4ml，4.48mmol)和异丁酰氯(0.5ml，4.48mmol)，接着在室温下搅拌12.5小时。向反应溶液添加NaOMe(0.5M，在MeOH中，6ml)并搅拌一小时。向其添加蒸馏水。随后，有机层用2M HCl和饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后经过MgSO₄干燥并过滤。滤液被真空蒸发，然后在EA和HX中重结晶。

收率：88％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.32(6H，d，J＝7.0Hz)，2.59-2.66(4H，singlet+septet，septet J＝7.0Hz)，3.73(3H，s)，3.97(3H，s)，6.49(1H，s)，7.78(1H，s)，8.18(1H，s)，9.33(1H，brs)

3.化合物14-b’

化合物14-b(0.7g，2.30mmol)溶解在乙腈(17.5ml)和蒸馏水(7ml)的混合物中，然后向其添加硝酸铈铵(3.8g，6.90mmol)。反应溶液在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发乙腈。随后，向其添加蒸馏水并利用MC进行提取。分离有机层，经过MgSO₄干燥，并过滤。滤液被真空蒸发，然后利用MC和HX重结晶。

收率：77％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.59(3H，s)，2.68(1H，septet，J＝7.0Hz)，6.58(1H，s)，7.74(1H，s)，8.57(1H，brs)，9.82(1H，brs)

4.化合物14-c

化合物14-b'(10mg，36.45μmol)与乙酸(120微升)混合，然后向其添加HBr/AcOH(33％，33微升，0.18mmol)和Zn(7mg，0.11mmol)，接着在70℃搅拌一天。温度降至室温，然后向其添加MC并利用饱和NaHCO₃水溶液进行中和。有机层经过MgSO₄干燥并过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析(EA，HX)提纯。

收率：32％

1H NMR(300MHz，MeOH-d⁴)：1.47(6H，d，J＝7.0Hz)，2.15(3H，s)，3.30(1H，septet，J＝7.0Hz)，6.57(1H，s)，7.20(1H，s)

5.化合物14

化合物14-c(10mg，38.72μmol)溶解在DMF(0.8ml)中，然后向其添加IBX(27mg，42.59μmol)，接着在0℃搅拌。一小时后，向其添加MC并且有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后经过MgSO₄干燥，然后过滤。真空蒸发滤液并通过制备型TLC分离。

收率：～19％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.78(s，1H)，3.22(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，6H)

实施例15.[化合物15的合成]

35mg的2-异丙基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮溶解在1ml的二氯甲烷(0.1M)中，然后在0℃向其添加AlCl₃。在40℃进行2小时搅拌。当反应完成时，向其添加NaHCO₃水溶液并利用MC进行数次提取。MC层用MgSO₄处理，过滤，并真空浓缩，然后通过制备型TLC(Hex:EA＝1:1)分离。

红褐色固体：3mg(9％)

或者

步骤1：2-氨基-5-羟基萘-1,4-二酮的制备

764mg的o-苄基羟胺盐酸盐添加到MeOH(8ml)中并在0℃向其添加0.67ml的Et3N。向其逐滴添加加入了1g的5-羟基萘-1,4-二酮(1.2eq.)的8ml EtOH，然后在室温下搅拌15小时。利用NaHCO₃水溶液和MC进行提取。所述提取液用MgSO₄处理，过滤，并蒸发，然后进行柱层析(H:EA:MC＝4:1:1)。

固体：280mg(27％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.83(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，5.41(brs，2H)

步骤2：2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-5,6-二酚

向100mg的2-氨基-5-羟基萘-1,4-二酮(1eq.)添加1.8ml的AcOH，然后在室温下向其顺序添加0.25ml的33％HBr的AcOH溶液和0.24ml的异丁醛(5eq.)。所述反应产物在室温下搅拌3小时。当反应完成时，利用NaHCO₃水溶液进行中和，然后利用MC进行提取。用MgSO4处理，过滤，和蒸发，然后通过制备型TLC进行分离。(MC:MeOH＝30:1)

固体：20mg(16％)

步骤3：6-羟基-2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮

向12mg的2-异丙基萘并[2,1-d]噁唑-5,6-二酚添加0.4ml的DMF，并在室温下搅拌的同时向其添加36mg具有47％纯度的IBX(1.2eq.)。所述反应产物在室温下搅拌一小时。当反应完成时，向其添加过量的EA并用NaHCO₃水溶液进行大约两次洗涤以最大限度地除去DMF。用MgSO₄处理，过滤，并进行蒸发。随后，当重结晶时进行过滤并利用MC进行洗涤。

橙色固体：2.6mg(21％)

实施例16和17.[化合物16和17的合成]

步骤1：2-叔丁基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚

向250mg的2-氨基-5-甲氧基萘-1,4-二酮(1eq.)添加AcOH 4.2ml，并在室温下向其顺序添加0.21ml的33％HBr的AcOH溶液和0.67ml的特戊醛(5eq.)。所述反应产物在室温下搅拌15小时。当反应完成时，利用NaHCO₃水溶液进行中和，然后利用MC进行提取。MC层用MgSO₄处理，过滤，并蒸发，然后进行柱层析(Hex:EA＝4-2:1)。

油：300mg(90％)

步骤3：2-叔丁基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(化合物16)

向2-叔丁基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-5-酚300mg添加13ml的DMF，并在室温下搅拌的同时向其添加790mg具有47％纯度的IBX(1.2eq.)。所述反应产物在室温下搅拌一小时。当反应完成时，向其添加过量的EA并利用NaHCO₃水溶液进行大约两次洗涤以最大限度地除去DMF。用MgSO₄处理，过滤，并进行蒸发。随后，当重结晶时进行过滤并利用MC进行洗涤。

橙色固体：189mg(60％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64(t，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，4.02(s，3H)，1.49(s，9H)

步骤4：2-叔丁基-6-羟基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(化合物17)

(在AlCl₃/CH₂Cl₂的条件下收率是5％，但是当使用BBr₃进行试验时收率是30％)

向干燥的25ml烧瓶添加2-叔丁基-6-甲氧基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮40mg，然后向其添加1.5ml的无水MC，接着在0℃搅拌。在0℃向其逐滴添加1M BBr₃的二氯甲烷溶液0.42ml(3eq.)，然后在室温下搅拌1.5小时。当反应完成时，通过在冰浴中向其添加冰进行淬灭。随后，利用NaHCO₃水溶液进行中和和利用MC进行提取。所述提取液用MgSO₄处理，过滤，并蒸发，然后进行柱层析(MC:MeOH＝30:1)。再次利用EA/Hex进行重结晶，然后进行过滤。

橙色固体：12mg(30％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.02(s，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，1.49(s，9H)

实施例18和19[化合物18和19的合成]

1→2

其合成方法同化合物12。

0.13g的化合物1(0.60mmol)

0.32ml的特戊醛(2.98mmol)

0.1ml的HBr(33重量％，在乙酸中)

2ml的乙酸

在室温下进行17小时搅拌。深黄色固体47％

2→3(化合物18)

77mg的化合物2(0.27mmol)溶解在1.5ml的DMF中并在室温下搅拌

向其添加190mg的IBX(47重量％)(0.32mmol)

在室温下进行搅拌(1h)

分离净化程序(EA:H₂O)(NaHCO₃(aq))

蒸发溶剂并通过硅胶进行过滤(用CH₂Cl₂洗涤)

重结晶(HX:EA)

深黄色固体57％

¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ8.33(dd，J＝1.1Hz，7.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.1Hz，7.9Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，1.43(s，9H)

3→4(化合物19)

化合物3溶解在MeOH中，然后向其添加5％Pd/C，所述反应容器充氢气，并在室温下进行六小时搅拌。通过硅藻土进行过滤以除去Pd，浓缩滤液，然后利用EA/Hex进行重结晶。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.41(dd，J＝1.5，7.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18(m，1H)，3.29(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.43(d，J＝7.0Hz，6H)

实施例20.[化合物20的合成]2-异丙基噁唑并[5,4-f]喹啉-4,5-二酮(化合物20)的合成

化合物20-b

化合物20-a(5,8-二甲氧基喹啉，1.0g，5.29mmol)溶解在乙腈(25ml)和蒸馏水(10ml)中，然后向其添加硝酸铈铵(8.7g，15.86mmol)。反应溶液在室温下搅拌2小时，然后真空蒸发乙腈。向其添加MC并利用饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤。随后，利用MgSO₄进行干燥，然后进行过滤。滤液被真空蒸发，然后用于下一个反应。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.09(1H，d，J＝10.6Hz)，7.18(1H，d，J＝10.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，9.07(1H，dd，J＝1.8，4.7Hz)

化合物20-c

NaN₃(1.13g，17.44mmol)溶解在水(2.6ml)中，然后向其添加乙酸(0.9ml)。NaN₃溶液添加到溶解了化合物20-b(前面反应的全部粗产物)的THF/H₂O溶液(10.5ml，3.5ml)中，并加热到50℃。3小时后，真空蒸发THF并向其添加MC。有机层利用饱和NaHCO₃水溶液碱化，然后分离并经过MgSO₄干燥。随后进行过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析提纯并重结晶。

步骤1+2的收率：38％

1H NMR(300MHz，MeOH-d⁴)：6.06(1H，s)，7.69-7.73(1H，m)，8.42(1H，d，J＝6.2Hz)，8.89(1H，m)

化合物20-d

化合物20-c(0.1g，0.57mmol)溶解在MC(6ml)中，然后向其添加吡啶(0.23ml，2.87mmol)和异丁酰氯(0.18ml，1.72mmol)，接着在室温下搅拌一天。向反应溶液添加饱和NaHCO₃水溶液并利用MC进行提取。分离有机层，用MgSO₄干燥，并过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶。

收率：72％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.29(6H，d，J＝6.6Hz)，2.68(1H，七重峰，J＝6.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，8.07(1H，s)，8.34(1H，brs)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz)，9.08(1H，d，J＝4.7Hz)

化合物20-e

化合物20-d(50mg，0.20mmol)与乙酸(1ml)混合，然后向其添加HBr/AcOH(33％，111微升，0.61mmol)和Zn(40mg，0.61mmol)，接着在70℃搅拌过夜。温度降至室温，然后向其添加MC并利用饱和NaHCO₃水溶液进行中和。有机层经过MgSO₄干燥并过滤。滤液真空蒸发并通过柱层析(MC，MeOH)提纯。

收率：60％

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.52(6H，d，J＝7.0Hz)，3.34(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，7.47(1H，s)，7.55-7.59(1H，m)，8.29(1H，brs)，8.49(1H，d，J＝8.4Hz)，8.79-8.80(1H，m)

化合物20

化合物20-e(28mg，0.12mmol)溶解在DMF(2.5ml)中，然后向其添加IBX(84mg，0.13mmol)，接着在室温下搅拌。一小时后，向其添加蒸馏水，利用MC进行提取，并进行分离。随后，进行干燥，然后进行过滤。滤液被真空蒸发，然后通过制备型TLC分离。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.48(6H，d，J＝7.0Hz)，3.27(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，7.62-7.66(1H，m)，8.08-8.11(1H，m)，8.84-8.86(1H，m)

实施例21、22和23.[化合物20、21和22的合成]

1→2+3

在冰浴中搅拌0.35ml的硫酸的同时，向其添加50mg的化合物16(0.18mmol)，然后向其缓慢添加0.016ml的硝酸(60％)(0.21mmol)，接着在室温下搅拌一小时。利用NaHCO₃水溶液进行中和，利用EA进行提取，用MgSO₄处理，过滤，并进行真空蒸发。随后，反应产物进行柱层析(HX:EA＝1:1)。

浅黄色固体，化合物2(化合物22)40％+浅橙色固体，化合物3(化合物21)41％

(2-叔丁基-6-甲氧基-7-硝基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz)，4.08(s，3H)，1.51(s，9H)

2(2-叔丁基-6-甲氧基-9-硝基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.19(d，J＝9.3Hz，1H)，4.09(s，3H)，1.45(s，9H)

2→4(2-叔丁基-6-羟基-9-硝基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮)

10mg溶解在CH₂Cl₂中的2-叔丁基-6-甲氧基-9-硝基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(化合物22)(0.03mmol)添加到在冰浴中搅拌的0.1ml BBr₃(1M CH₂Cl₂溶液)(0.091mmol)中并利用NaHCO₃水溶液在室温下搅拌一小时中和。随后，利用MC提取的有机层用MgSO₄处理，通过硅胶过滤，并蒸发。随后，通过制备型TLC进行分离。

红色固体16％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.48(br，s，1H)，7.8(d，J＝8.6Hz，1H)，7.2(d，J＝8.6Hz，1H)，1.46(s，9H)

实施例24.[化合物24的合成]

1→2或3

在冰浴中搅拌的同时向0.1g的化合物1(0.42mmol)添加0.83ml的硫酸，然后利用已缓慢添加了0.04ml的硝酸(60％)(0.5mmol)并在室温下搅拌过3.5小时的NaHCO₃水溶液中和。随后，利用EA提取的有机层用MgSO₄处理，过滤，并蒸发，然后在Hex/EA中重结晶。

黄色固体化合物2或3(化合物24)79％

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.57(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.34-3.25(m，1H)，1.51(s，3H)，1.48(s，3H)

实施例25.[化合物25的合成]

步骤1：2-氨基-8-羟基萘-1,4-二酮

285mg的2-氨基-8-甲氧基萘-1,4-二酮溶解在15ml的MC中，然后在0℃向其添加2.83ml的BBr₃并在室温下搅拌30分钟。当反应完成时，反应产物通过添加冰淬灭，然后利用NaHCO₃水溶液进行中和并利用MC进行提取。用MgSO₄处理，过滤，并进行蒸发。随后，反应产物进行柱层析(Hex:EA＝3:1)。

橙色固体：78mg(29％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.55(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，5.96(s，1H)，5.30(brs，2H)

最后步骤：2-叔丁基-9-羟基萘并[2,1-d]噁唑-4,5-二酮(化合物25)

其试验方法同化合物10和16。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.12(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，1.52(s，9H)

实施例26[化合物26的合成]

在冰浴中搅拌0.83ml硫酸的同时，向其添加0.1g的化合物8(0.42mmol)，然后利用已缓慢添加了0.04ml的硝酸(60％)(0.5mmol)并在室温下搅拌过3.5小时的NaHCO₃水溶液进行中和。随后，利用EA提取的有机层用MgSO₄处理，过滤，并蒸发。随后，其重结晶利用Hex/EA进行。

实施例27至32.[化合物27至32的合成]

步骤1：2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-5-酚的制备

向5g的2-羟基萘-1,4-二酮添加200ml的甲苯，然后向其顺序添加40g的4-埃分子筛、3.5ml的新苯乙胺(1.05eq.)和545mg的TsOH(0.1eq.)并在120℃反应3小时。冷却所述反应产物，然后过滤并用甲苯洗涤。因为产物用在上部的分子筛过滤，所述反应产物利用MC和MeOH溶解，然后真空蒸发滤液。随后，所述滤液利用MC:Hex重结晶，然后过滤。

紫色固体：1.067g(15％)

步骤2：2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮的制备

1.054g的2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-5-酚溶解在44ml的DMF中，然后逐份向其添加3.1g的IBX(1.2eq.)。所述反应产物在室温下搅拌40分钟，从而完成反应。向所述反应产物添加300ml的EA，然后进行大约五次用150ml的NaHCO₃水溶液洗涤，从而得到750ml的水层。随后，向所述水层添加大约100ml的EA，从而提取产物。所述包含产物的EA层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发。随后，通过短柱层析(Hex:EA＝2:1)进行分离。

包含产物的部分被再次真空蒸发，然后通过在EA:Hex中重结晶提纯。

黄色固体：801mg(72％)

步骤3：2-叔丁基-7-硝基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或2-叔丁基-8-硝基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)

向烧瓶添加2.4ml的H₂SO₄(0.5M)，然后在冰浴中搅拌。向其添加300mg作为固体的2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮，然后向其逐滴添加0.11ml的60％硝酸(1.2eq.)。在室温下搅拌4小时后，所述反应产物倒在冰水上并利用通过添加NaHCO₃中和的EA进行提取。随后，进行用MgSO₄处理和过滤，并通过在EA:Hex中真空蒸发重结晶进行过滤。

黄色固体：193mg(55％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.91(d，J＝2.1Hz，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，1.53(s，9H)

步骤4：7-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或8-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)

193mg的2-叔丁基-7-硝基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或2-叔丁基-8-硝基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)溶解在6.4ml的MeOH(0.1M)和MC 3ml(0.2M)的混合物中，然后向其添加30mg的Pd/C并振荡。随后，向所述反应容器施加真空，接着充氢气。所述反应产物在室温下搅拌12小时或更长。当反应完成时，反应产物的颜色变成紫色。当通过硅藻土进行过滤时，用MeOH进行洗涤并进行真空蒸发。随后，产物通过短柱层析(Hex:EA＝1:1)分离。过柱的产物再次真空蒸发并通过在EA:Hex中重结晶提纯。

紫色固体：160mg(92％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13(brs，2H)，1.48(s，9H)

步骤5：2-叔丁基-7-氯萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或2-叔丁基-8-氯萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)

cHCl(0.5ml)和H₂O(0.5ml)添加到小瓶中并在冰浴中冷却。随后，向其添加20mg的7-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或8-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)，接着搅拌3分钟。向其逐滴添加6mg溶解在0.1ml H₂O中的NaNO₂(1.2eq.)。随后，进行5分钟搅拌。在证实起始材料消失后，向其添加23mg的CuCl₂(1.8eq.)，接着在5℃搅拌20分钟(因为有斑点随时间完全变暗的趋势，所以必须迅速终止反应)。

橙色固体：2mg(9.5％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，1.50(s，9H)

步骤6：2-叔丁基-4,5-二氧代-4,5-二氢萘并[1,2-d]噁唑-7-腈(或2-叔丁基-4,5-二氧代-4,5-二氢萘并[1,2-d]噁唑-8-腈)

向小瓶添加2ml的4.5N HCl并在冰浴中冷却。随后，向其添加40mg的7-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或8-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)，接着搅拌10分钟。向其逐滴添加15mg溶解在0.2ml H₂O中的NaNO₂(1.2eq.)，然后搅拌10分钟。在证实起始材料消失后，向其添加23mg的CuCN(1.8eq.)，接着在5℃搅拌5分钟。

橙色固体：2.8mg(6.7％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.36(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，1.51(s，9H)

产生作为加合物的1.8mg 2-叔丁基-7-氯萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮(或2-叔丁基-8-氯萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮)(4％)

实施例33至36.[化合物33至36的合成]

步骤1：8-(苄氧基)-5-硝基喹啉

10g的5-硝基喹啉-8-酚溶解在202ml的DMF(0.26M)中，然后向其添加21.8g的K₂CO₃(3eq.)，接着在70℃搅拌40分钟。稀释溶液变成橙色的泥浆。在相同温度下向其添加12.5ml的苄基溴(2eq.)并在80℃反应5小时。当反应完成时，反应产物用800ml的EA稀释，然后用700ml的H₂O洗涤大约三次。EA层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发，然后通过短柱层析(Hex:MC＝2:1)分离。

浅黄色固体：10.93g(74％)

步骤2：8-(苄氧基)喹啉-5-胺

向17.4g的8-(苄氧基)-5-硝基喹啉添加496ml的丙酮(0.12M)和H₂O(0.5M)以制备稀释溶液。向其添加20g NH₄Cl(6eq.)并将内部温度调节到60℃，然后向其添加16.8g的Fe(5eq.)，接着搅拌1.5小时。不用分离净化程序，可以通过在TLC上直接点样来证实反应状态。如果反应没有完成，向其再添加大约两当量的Fe，并反应直至起始材料消失。当反应完成时，所述反应产物通过硅藻土过滤并用EA洗涤。滤液利用NaHCO₃水溶液中和，然后收集有机层并将水层用MC洗涤一次。混合EA层和MC层，然后用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发。随后，所述反应产物通过利用MC:乙醚重结晶进行提纯。

浅黄色固体：13.588g(87％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.98(dd，J＝4.5Hz，1.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(dd，J＝8.4Hz，3.9Hz，1H)，7.39-7.22(m，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.85(brs，2H)

步骤3：8-(苄氧基)-6-溴喹啉-5-胺

向6.3g的8-(苄氧基)喹啉-5-胺添加48ml的AcOH(0.5M)并完全溶解。随后，在外部温度10至15℃下，用10分钟向其逐滴添加10ml溶解在1.29ml溴中的AcOH(1.05eq.)。所述反应产物在相同温度下反应十分钟。当反应完成时，向所述反应产物添加固体Na₂S₂O₃，然后利用MC:MeOH完全溶解烟灰并添加到锥形烧瓶。向其添加水和固体NaHCO₃，接着在持续添加所述水和NaHCO₃的同时搅拌，直到不产生气泡为止。进行提取、用MgSO₄处理、过滤和真空蒸发，然后通过短柱层析分离反应产物。(MC:EA＝6:1)

橙色固体：5.78g(70％)

步骤4：N-(8-(苄氧基)-6-溴喹啉-5-基)-4-氟苯甲酰胺

2.5g的8-(苄氧基)-6-溴喹啉-5-胺溶解在15ml的吡啶(0.5M)中，然后在冰浴中向其逐滴添加1ml的4-氟苯甲酰氯(1.1eq.)。反应产物在室温下搅拌1小时。当反应完成时，向其添加300ml的EA并用300ml的H₂O进行大约三次洗涤(固态产物存在于EA层)。EA层直接真空蒸发，然后在乙醚:己烷中提纯。

象牙色固体：3.27g(95％)

步骤5：5-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)噁唑并[4,5-f]喹啉

向烧瓶添加3g的N-(8-(苄氧基)-6-溴喹啉-5-基)-4-氟苯甲酰胺、3.25g的Cs₂CO₃(1.5eq.)、120mg的1,10-菲咯啉(0.1eq.)、和63mg的CuI(0.05eq.)，然后向其添加66ml的DME(0.1M)并在90℃反应16小时。反应产物不溶解，并且当温度升高时，黄褐色产物的颜色变成红褐色。当反应完成时，用MC提取，用MgSO₄处理，并利用硅胶进行过滤。用MC进行洗涤，并且在最后的过程时，用1:1的Hex:EA洗涤。滤液被真空蒸发，然后通过在乙醚:己烷中重结晶提纯。

象牙色固体：2.2g(89％)

步骤6：2-(4-氟苯基)噁唑并[4,5-f]喹啉-5-酚

2g的5-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)噁唑并[4,5-f]喹啉溶解在54ml MeOH(0.1M)和80ml MC(0.067M)的混合物中。随后，向其添加200mg的Pd/C并真空化。随后，所述反应容器充氢气。所述反应产物在室温下搅拌20小时或更长。对此，随着反应进行，在烧瓶中产生灰色固体。当所述反应完成时，在其中溶解过量的THF并通过硅藻土进行过滤。滤液在浓缩的同时通过在乙醚:己烷中重结晶被提纯。

浅灰色固体：1.14g(75％)

步骤7：2-(4-氟苯基)噁唑并[4,5-f]喹啉-4,5-二酮

向700mg的2-(4-氟苯基)噁唑并[4,5-f]喹啉-5-酚添加42ml的DMF(0.06M)和56ml的MC(0.045M)，并向其逐份添加1.6g的IBX(1.1eq.)。所述反应产物在室温下搅拌2小时。对此，SM在初始时间不溶解，但是随着反应进行而溶解。对此，当向其添加IBX时，灰色反应产物的颜色变成黄色，然后红色。当反应完成时，用过量的MC和NaHCO₃水溶液洗涤MC层数次。所述MC层用MgSO₄处理，过滤，并真空蒸发。因为残留大量的DMF，所以向其添加400ml冰水并过滤。随后，利用MC完全溶解过滤的红色固体，然后用MgSO₄处理。随后，进行过滤和真空蒸发。随后，在MC:Hex中通过重结晶进行提纯。

橙色固体：600mg(81％)

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.88(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.8Hz，1H)，8.35-8.30(m，2H)，7.66(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)

实施例37.[化合物37的合成]

步骤1

向7-氨基异喹啉-5,8-二酮(1g，5.74mmol)添加吡啶(11.5ml)，然后在氮气氛下搅拌。在冰浴中向其逐滴添加异丁酰氯(0.75ml，6.89mmol)，然后在0℃搅拌1小时。向其添加EA和蒸馏水，然后有机层用蒸馏水洗涤数次。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤和真空蒸发。粗产物通过硅胶柱层析和重结晶提纯，从而得到N-(5,8-二氧代-5,8-二氢异喹啉-7-基)异丁酰胺。

1.01g(72％)

2)步骤2

向N-(5,8-二氧代-5,8-二氢异喹啉-7-基)异丁酰胺(0.5g，2.05mmol)添加锌(0.4g，6.14mmol)和乙酸(10ml)并在室温下搅拌。反应溶液加热到80℃，然后向其添加HBr/HOAc(33重量％)(1.2ml，1.35mmol)。所述反应产物反应溶液回流3.5小时。向其添加EA和蒸馏水，然后有机层用蒸馏水和NaHCO₃水溶液洗涤数次。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤和真空蒸发。粗产物通过重结晶提纯，从而得到2-异丙基噁唑并[4,5-h]异喹啉-5-酚。

0.25g(54％)

3)步骤3

向2-异丙基噁唑并[4,5-h]异喹啉-5-酚(0.1g，0.438mmol)添加DMF(9ml)并在冰浴中搅拌。向其添加IBX(0.31g，0.526mmol)并再搅拌30分钟。向其添加EA和蒸馏水，然后有机层用蒸馏水和NaHCO₃水溶液洗涤数次。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤和真空蒸发。粗产物通过重结晶和利用硅胶滤器提纯，从而得到2-异丙基噁唑并[4,5-h]异喹啉-4,5-二酮。

60.5mg(57％)

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)9.02(s，1H)，8.87(d，J＝4.7Hz，1H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，3.34-3.24(m，1H)，1.38(d，J＝7.0Hz，6H)

实施例38[化合物38的合成]

向7-氨基-2-叔丁基萘并[1,2-d]噁唑-4,5-二酮添加DCM(3.7ml)，然后在氮气氛下搅拌。在冰浴中向其逐滴添加Et₃N(0.3ml，2.22mmol)和异丁酰氯(0.2ml，6.89mmol)，然后再搅拌一小时。向其添加EA和蒸馏水，然后有机层用蒸馏水洗涤数次。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤和真空蒸发。粗产物通过重结晶提纯，从而得到N-(2-叔丁基-4,5-二氧代-4,5-二氢萘并[1,2-d]噁唑-7-基)异丁酰胺。

0.112g(45％)

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)8.37(dd，J＝8.4Hz，2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(br，d，J＝8.4Hz，1H)，2.73-2.64(m，1H)，1.50(s，9H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)

实施例39[化合物39的合成]

化合物1(2-氨基-1,4-萘醌，1.9g，11mmol)溶解在THF(110ml)和蒸馏水(110ml)的混合物中。向其添加Na₂S₂O₄(7.6g，44mmol)、TBAB(四丁基溴化铵，1.4g，4.4mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(2.65g，13.2mmol)，接着在氮气氛下搅拌19小时。向其添加EA和饱和NaCl水溶液，然后进行数次洗涤。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。

象牙色固体2.05g(93％)

化合物2(50mg，0.25mmol)溶解在DMF(5ml)中。向其添加IBX(0.18g，0.3mmol)，接着在室温下搅拌一小时。向其添加饱和NaCl水溶液和EA，接着洗涤数次。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析进行分离。随后，通过重结晶进行提纯。

黄色固体

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.85-7.83(m，2H)，7.69(t，J＝7.6Hz，7.3Hz，1H)，7.62(t，J＝7.3Hz，7.6Hz，1H)

实施例40[化合物40的合成]

1)1->2

化合物1(5-甲氧基喹啉-8-胺，2.0g，11.48mmol)溶解在AcOH(22ml)中，然后用10分钟向其缓慢添加其中Br₂(0.65ml，12.6mmol)溶解在AcOH(5ml)中的溶液。搅拌20分钟后，向其添加固体Na₂S₂O₃(1g)并在其中完全溶解少量的MeOH和MC。利用NaHCO₃水溶液进行中和，然后利用MC进行数次提取。MC层经过Na₂SO₄干燥和过滤，然后真空蒸发。通过PuriShort二氧化硅柱层析(洗脱液EA:HX＝1:4)进行提纯，从而得到化合物2(1.1g，40％)。

2)2->3

化合物2(1.1g，4.35mmol)溶解在MC(25ml)中，然后利用冰浴降低温度。向所述反应产物添加TEA(1.83ml，13.0mmol)并搅拌20分钟。随后，向其缓慢添加新戊酰氯(0.64ml，5.2mmol)。搅拌3小时后，所述反应产物利用NaHCO₃水溶液淬灭并洗涤数次。MC层经过Na₂SO₄干燥和过滤，然后真空蒸发。通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物3(1.24g，84％)。

3)3->4

化合物3(1.0g，2.97mmol)和MC(150ml)溶解在干燥烧瓶中，接着用N2吹扫。向所述反应产物缓慢添加1M BBr₃的MC溶液(24ml，24mmol)。搅拌12h后，所述反应产物利用NaHCO₃水溶液淬灭并洗涤数次。分离MC层，用Na₂SO₄处理，过滤，并真空蒸发。随后，通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物4(350mg，收率36％)。

4)4->5

化合物4(280mg，0.87mmol)溶解在DMF(4.5ml)中，然后向其添加K₂CO₃(0.18g，1.3mmol)和KI(0.03g，0.17mmol)，接着搅拌20分钟。向其缓慢添加苄基溴(0.11mL，0.95mmol)并在室温下反应3小时。向所述反应产物添加H₂O(10mL)并将温度降至0℃。随后，过滤所提取的固体。用H₂O、然后己烷洗涤反应产物滤液，然后干燥，从而得到化合物5(350mg，98％)。

5)5->6

向圆底烧瓶(25mL)添加化合物5(310mg，0.75mmol)、CuI(0.07g，0.375mmol)、CsCO₃(0.37g，1.125mmol)和1,10-菲咯啉(0.01g，0.075mmol)，接着排气。向其添加DME(7.5ml)，然后所述烧瓶充氮气。在室温下进行12h反应，然后通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物6(150mg，60％)。

6)6->7

化合物6(140mg，0.42mmol)和MeOH(5mL)在圆底烧瓶中溶解，然后向其添加5％Pd/C(0.02g，0.05mol％)。所述烧瓶的内部空间利用H₂气囊吹扫，然后在室温下进行反应过夜。反应后，通过硅藻土进行过滤，然后利用EA/HX进行重结晶。干燥后得到化合物7(60mg，60％)。

7)7->8

在圆底烧瓶中，化合物7(60mg，0.25mmol)溶解在DMF(5mL)中，然后温度降至0℃。向其添加47％IBX(0.35g，2.4mol％)，接着搅拌3小时。所述反应产物利用NaHCO₃水溶液淬灭，然后利用EA提取。分离EA层，用Na₂SO₄处理，过滤，并真空蒸发，从而得到化合物8(31mg，收率50％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93-8.91(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.38-8.35(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.52-7.48(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，1.55(s，9H)

实施例41[化合物41的合成]

化合物1(1g，4.97mmol)溶解在DMF(100ml)中，然后向其添加IBX(3.55g，5.96mmol)。在室温下进行一小时反应，然后向其添加饱和NaCl水溶液和EA，并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，并在DMF(100ml)中再溶解。向其添加K₂CO₃(3.4g，24.8mmol)和乙基溴(1.85ml，24.8mmol)，接着在60℃搅拌6小时。通过添加NaHCO₃、饱和NaCl水溶液和EA进行提取，然后分离的有机层经过MgSO₄干燥，过滤，和真空蒸发。通过硅胶柱层析进行分离，然后通过重结晶进行提纯。

金色固体0.69g(57％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.16-8.09(m，2H)，7.82-7.76(m，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)

实施例42[化合物42的合成]

化合物1(0.2g，0.99mmol)溶解在DMF(20ml)中，然后向其添加IBX(0.7g，1.19mmol)。在室温下进行1.5小时反应，然后向其添加饱和NaCl水溶液和EA，并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，并在DMF(20ml.0.05M)中再溶解。向其添加K₂CO₃(0.68g，4.97mmol)和4-氟苄基氯(0.6ml，4.97mmol)，接着在60℃搅拌14小时。向其添加NaHCO₃、饱和NaCl水溶液和EA并进行提取。随后，分离的有机层经过MgSO₄干燥，过滤，和真空蒸发。通过硅胶柱层析进行分离，然后通过重结晶进行提纯。

黄色固体0.1g(31％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.14-8.09(m，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，5.23(s，2H)

实施例43、44、45和46[化合物43、44、45和46的合成]

AcOH(50ml)和HBr(33重量％，在AcOH中)(10ml)添加到氯乙醛缩二乙醇(30.5ml，202mmol)中并在氮气氛下搅拌10分钟。向上述溶液添加溶解在AcOH(150ml)中的化合物1(2-氨基-1,4-萘醌，7g，40.4mmol)。反应溶液在室温下搅拌7小时，然后倒在冰上。利用饱和NaHCO₃水溶液进行中和，然后向其添加EA并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后结晶。

褐色固体5.12g(54％)

化合物2(1.7g，7.1mmol)溶解在DMF(142ml)中，然后向其添加IBX(5.1g，8.5mmol)。在室温下进行一小时反应，然后向其添加饱和NaHCO₃水溶液和EA，并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶过滤。随后，通过重结晶进行提纯。

橙色固体1.6g(90％)

化合物43(化合物4)

4-氟苯胺(0.37ml，3.88mmol)和KI(86mg，0.52mmol)溶解在DMF(42ml)中，然后向其添加K₂CO₃(0.45g，3.23mmol)。在相同温度下向其添加化合物3(0.8g，3.23mmol)并在氮气氛下搅拌。反应溶液加热到60℃，然后再搅拌3小时。所述反应溶液倒在冰上并过滤出固体。利用EA和蒸馏水进行数次洗涤。

褐色固体0.75g(72％)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.72-6.67(m，2H)，6.41(t，J＝6.4Hz，1H)

化合物44(化合物5)

4-氯苯胺(62mg，0.49mmol)和KI(40mg)溶解在DMF(5.3ml)中，然后向其添加K₂CO₃(56mg，0.4mmol)。在相同温度下向其添加化合物3(0.1g，0.4mmol)并在氮气氛下搅拌。反应溶液加热到60℃，然后再搅拌1.5小时。向其添加饱和NaCl水溶液和EA并进行提取。随后，分离的有机层经过MgSO₄干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。

褐色固体82mg(60％)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.58(s，2H)

化合物45(化合物6)

3-氯苯胺(51ul，0.49mmol)和KI(40mg)溶解在DMF(5.3ml)中，然后向其添加K₂CO₃(56mg，0.4mmol)。在相同温度下向其添加化合物3(0.1g，0.4mmol)并在氮气氛下搅拌。反应溶液加热到60℃，然后再搅拌2小时。向其添加饱和NaCl水溶液和EA并进行提取。随后，分离的有机层经过MgSO₄干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析分离。随后，通过重结晶进行提纯。

褐色固体14mg(10％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)

化合物46(化合物7)

对茴香胺(60mg，0.49mmol)和KI(40mg)溶解在DMF(5.3ml)中，然后向其添加K₂CO₃(56mg，0.4mmol)。在相同温度下向其添加化合物3(0.1g，0.4mmol)并在氮气氛下搅拌。反应溶液加热到60℃，然后再搅拌3小时。向其添加饱和NaCl水溶液和EA并进行提取。随后，分离的有机层经过MgSO₄干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶过滤。随后，通过重结晶进行提纯。

褐色固体88mg(65％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.73(s，3H)

实施例47[化合物47的合成]

化合物1(4-氟苯胺，3g，27mmol)溶解在DMF(30ml)中，然后向其添加DIPEA(5.6ml，32.4mmol)和碘甲烷(1.84ml，29.7mmol)。反应溶液在70℃搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上并向其添加饱和NaCl水溶液和EA进行提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析进行提纯。

琥珀色液体1.25g(37％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.94-6.85(m，2H)，6.57-6.50(m，2H)，2.80(s，3H)

化合物3(1.5g，6.14mmol)溶解在DMF(81ml)中，然后向其添加KI(0.16g，0.98mmol)、K₂CO₃(0.85g，6.14mmol)和化合物2(4-氟-N-甲基苯胺，0.9ml，7.37mmol)。反应溶液在60℃搅拌4小时。所述反应溶液倒在冰上并向其添加饱和NaCl水溶液和EA进行提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用二氧化硅过滤。随后，通过重结晶进行提纯。

金色固体1.08g(52％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.55(m，3H)，7.00-6.94(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，4.67(s，2H)，3.13(s，3H)

实施例48[化合物的合成48]

苯胺(44μl，0.485mmol)和KI(11mg，0.065mmol)溶解在DMF(5.3ml)中，然后向其添加K₂CO₃(56mg，0.404mmol)。在相同温度下向其添加化合物3(0.1g，0.4mmol)并在氮气氛下搅拌。反应溶液加热到60℃，然后再搅拌2小时。所述反应溶液倒在冰上并向其添加饱和NaCl水溶液和EA进行提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用二氧化硅过滤。随后，通过重结晶进行提纯。

褐色固体42.8mg(34％)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.95-7.48(m，3H)，7.12-7.06(m，2H)，6.70(d，J＝7.9Hz，2H)，6.58(t，J＝7.1Hz，7.3Hz，1H)，6.47-6.43(m，1H)，4.57(s，2H)

实施例49[化合物49的合成]

4-氟-2-甲基苯胺(54ul，0.485mmol)和KI(11mg，0.065mmol)溶解在DMF(5.3ml)中，然后向其添加K₂CO₃(56mg，0.404mmol)。在相同温度下向其添加化合物3(0.1g，0.4mmol)并在氮气氛下搅拌。反应溶液加热到60℃，然后再搅拌2.5小时。所述反应溶液倒在冰上并向其添加饱和NaCl水溶液和EA进行提取。分离的有机层经过MgSO4干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用二氧化硅过滤。随后，通过重结晶进行提纯。

褐色固体45mg(33％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.59-7.54(m，1H)，

6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.79-6.63(m，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，2.23(s，3H)

实施例50[化合物50的合成]

1->2

向化合物1(100mg，0.428mmol)添加DMF(4ml)。向其添加IBX(280mg，0.471mmol)，接着在室温下搅拌3小时。往其中倒水，然后利用EA进行提取。分离的EA层经过MgSO₄干燥，真空蒸馏，并进行柱层析，从而得到目标化合物。

35mg(33％)

2->3

向化合物2(30mg，00.12mmol)添加ACN(1.2ml)并向其添加KOAc(18mg，0.18mmol)。所述反应产物在50℃反应18小时。往其中倒水，然后利用EA进行提取。分离的EA层经过MgSO₄干燥，真空蒸馏，和重结晶，从而得到目标化合物。

25mg(80％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.62-7.56(m，1H)，5.31(s，2H)，2.21(s，3H)

实施例51[化合物51的合成]

步骤a

SM(1.5g，8.7mmol)溶解在DMSO(30ml)中并向其逐滴添加KOH水溶液。向反应溶液添加过氧化氢异丙苯(1.5ml，10.8mmol)并在室温下搅拌3小时。反应产物利用水中和并利用1N HCl调节pH到6.5。利用EA进行提取。反应产物提取液经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，并利用硅胶进行柱层析，从而得到目标化合物。G-1(0.34g，54％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.79(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，6.38(s，1H)

步骤b

化合物G-1(0.5g，2.6mmol)添加到DMF(10ml)中，然后向其添加K₂CO₃(1.1g，7.9mmol)并将温度升高到80℃。向其添加苄基溴(0.65ml，5.2mmol)，接着搅拌25分钟。反应完成后，向其添加水并利用EA进行提取。EA层经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，并利用硅胶进行柱层析，从而得到目标化合物。G-2(0.58g，79％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.79(td，J＝3.8Hz，J＝10.6Hz，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，J＝4.6Hz，1H)，8.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.38(m，5H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(s，2H)

步骤c

向化合物G-2(0.5g，1.8mmol)添加丙酮(14.5ml，0.125M)和H₂O(3.6ml，0.5M)，然后向其添加NH₄Cl(0.58g，10.8mmol)。当所述反应产物的温度是60℃时，向其添加Fe(0.8g，14.4mmol)，接着搅拌2小时。冷却所述反应产物，然后通过硅藻土过滤。滤液利用EA提取。分离的有机层经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，并利用硅胶进行柱层析，从而得到目标化合物。G-3(0.39g，87％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.37-8.32(m，1H)，7.86-7.81(s，1H)，7.53-7.33(m，7H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(s，J＝7.9Hz，1H)，3.87(s，2H)

步骤d

向化合物G-3(1.5g，6.18mmol)添加EA(125ml，0.05M)并在冰浴中搅拌。在另一个小瓶中，用EA(12.5ml，0.5M)稀释Br₂，然后逐滴添加到含有G-3的反应容器。进行10分钟搅拌，然后通过添加Na₂S2O₃水溶液进行中和。随后，利用EA进行提取。有机层经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，并利用硅胶进行柱层析，从而得到目标化合物。G-4(0.93g，46％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.31-8.27(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.56-7.35(m，7H)，6.97(s，1H)，5.16(s，2H)，4.28(s，2H)

5)步骤e

向化合物G-4(0.9g，2.7mmol)添加二氯甲烷(20ml)和Et₃N(1.15ml，8.2mmol)，并在冰浴中，向其添加丙酰氯(0.3ml，3.3mmol)。在室温下进行12小时搅拌，然后通过添加H₂O进行中和。利用EA进行提取，分离的有机层经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，和重结晶(乙醚/己烷)，从而得到目标化合物(0.77g，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58-7.38(m，5H)，7.08(s，1H)，5.23(s，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)

步骤f

化合物G-5(0.55g，1.43mmol)、CuI(0.0136g，0.07mmol)、1,10-菲咯啉(0.03g，0.14mmol)和Cs₂CO₃(00.7g，2.1mmol)添加到二甲氧基乙烷(15ml，0.1M)中并在100℃搅拌5小时。冷却所述反应产物，然后利用水和MC对其进行提取。有机层经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，和重结晶，从而得到目标化合物。G-6(0.43g，99％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.41(d，J＝2.9Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.56-7.35(m，6H)，7.01(s，1H)3.03(q，J＝7.6Hz，1H)，1.48(t.，J＝7.6Hz，1H)

向化合物G-6(0.59g，1.95mmol)添加甲醇(20ml，0.1M)并向其添加Pd/C(50mg)。脱气后，连接H₂气囊，然后在室温下进行12小时反应。通过硅藻土进行过滤，然后进行真空蒸馏，从而得到目标化合物。G-7(390mg，93％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.42(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，1.48(t，J＝7.6Hz，3H)

7)步骤g

向化合物G-7(0.39g，1.83mmol)添加DMF(30ml，0.06M)，然后向其添加IBX(1.2g，2.01mmol)。反应产物在室温下反应1小时。向其添加H₂O，然后利用EA进行提取。有机层经过MgSO₄干燥，过滤，真空蒸馏，并利用硅胶进行柱层析，从而得到目标化合物。G-8(0.34g，83％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.12(dd，J＝7.7Hz，J＝1.3Hz 1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.70(dt，J＝10.6Hz，J＝3.8Hz 1H)，7.53(dt，J＝10.6Hz，J＝3.8Hz 1H)，3.00(q，J＝7.6Hz，2H)，1.47(t，J＝7.5Hz，3H)

试验例1：NQO1活性测量

酶反应溶液包含25mM Tris/HCl(pH 7.4)、0.14％牛血清白蛋白、200μM NADH、77μM细胞色素C和5ng NQO1蛋白。通过添加NADH引发酶反应并在37℃进行。对此，通过观察550nm下的吸光度10分钟来测量反应速率，吸光度由于细胞色素C还原而增加，并且NQO1活性以还原的细胞色素C的量表示[nmol还原的细胞色素C/min/μg蛋白]。

细胞色素C的消光系数：21.1mmol/L/cm＝21.1μmol/ml/cm

结果概括在下面表1中。

【表1】

如表1中所示，可以证实本发明的化合物表现出NQO1活性。

试验例2：细胞内乳酸变化量的测量

细胞用400μl的6％PCA处理，然后收集和提取。进行离心(13,000rpm，10min)。沉淀物利用Speed-Vac干燥，然后测量干燥沉淀物的重量。上清液利用400μl的1M KOH中和并且其最终体积利用0.33M KH₂PO₄/K₂HPO₄，pH 7.5调节到1ml。进行离心(13,000rpm，10min)并测量上清液中乳酸的量(Megazyme，K-LATE)。

结果概括在下面表2中。

【表2】

根据表2，可以证实本发明实施例的细胞内乳酸活性。因为NAD/NADH比率遵循丙酮酸/乳酸比率，所以可以从丙酮酸/乳酸比率度量细胞溶质内的NAD/NADH比率。因此，当乳酸的量减少时，细胞内NAD/NADH比率增加。

试验例3-1：在施用实施例1和2的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6.5周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠。在每个聚碳酸酯饲养笼中(200W×260L×130H(mm)，Three-shine)饲养两只小鼠，笼中温度是22至24℃，相对湿度是35至65％，照度是150至300lux，白天夜晚是12小时，并以每小时空气变换10至15次进行通风。使用由ORIENTBIO制造的低脂食饵(11.9kcal％脂肪，5053，Labdiet)作为饲料。所述饲料装在饲喂器中并允许自由摄取。作为饮用水，使用装在250mL聚碳酸酯基瓶子中、通过滤器和消毒器净化的水，并允许自由摄取。

本发明中合成的实施例1和2的化合物分别以100mg/kg的量向三只C57BL/6J Lepob/ob小鼠经口施用，每天一次，为期两周。为了施用，使用配备用于经口施用的探头的一次性注射器并将10ml/kg所述化合物经口施用于胃中。作为对照，三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠以与如上所述相同的方式施用100mg/kg量的0.1％SLS。施用后，测量时间依赖性的体重增加率并且结果在下面图1中示出。

试验动物的体重在施用试验材料之前即刻测量，并从开始施用日到试验结束日每周六次。增加的总重量通过从试验结束日前一天测量的体重减去试验开始日测量的体重来计算。进食量通过从试验材料施用的开始日到试验结束日每周两次测量每个个体的饲料供应量和剩余量来计算。

如下面图1的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，施用实施例1和2的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率明显减少。

试验例3-2：在施用实施例4和5的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的10.5周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例4和5的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，并且试验总共进行六天。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图2中示出。

如下面图2的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例4 和5的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。

试验例3-3：在施用实施例8和28的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例8和28的化合物各自以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图3中示出。

如下面图3的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例8 和28的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率和进食量明显减少。

试验例3-4：在施用实施例9和27的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的11周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例9和27的化合物各自以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，并且试验总共进行六天。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图4中示出。

如下面图4的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例9 和27的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率和体重变化明显减少。

试验例3-5：在施用实施例29和30的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的15周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例29和30的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，并且试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图5中示出。

如下面图5的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 29和30的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。

试验例3-6：在施用实施例35和36的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的12周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例35和36的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，并且试验总共进行七天。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图6中示出。

如下面图6的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 35和36的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。

试验例3-7：在施用实施例41和51的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6.5周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例41和51的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，并且试验总共进行七天。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图7中示出。

如下面图7的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 41和51的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。

试验例3-8：在施用实施例42的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应

试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的9.5周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例42的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，并向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图8中示出。

如下面图8的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 42的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。

虽然已经出于说明性的目的公开了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员将领会，在不背离权利要求书中公开的本发明的范围和精神之下，各种修改、添加和取代是可能的。

Claims

1.由下面式(1)表示的化合物，或其可药用盐：

其中R₁和R₂各自独立地是氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、-NO₂、-NH₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NHCOC₃H₅、-NHCOC₃H₇或-CN，

R₃是氢、氧、未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OR’₃、或者取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m(O)COR’₃；

其中R’₃和R’₄各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、或者R’₃和R’₄通过偶联形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基的环结构；

R’₅和R’₆各自独立地是氢或C1-C3烷基；

X₁、X₃和X₄各自独立地是C(H)或N(R”₃)；

X₂是C(H)或CO；

当X₅是N(R”₄)时X₆是O，而当X₅是O时X₆是N(R”₄)；

其中R”₃是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或取代或未取代的-(CH₂)_n-C4-C6芳基，并且取代基团是选自羟基、卤素和C1-C5烷基的至少一种；

R”₄是C1-C6烷基、或-(CH₂)_n-C4-C6芳基；

m和n各自独立地是1至4的自然数；

杂原子是选自N、O和S的至少一种；

是指单键或双键；

其中取代基团是选自卤素、C1-C10烷基和C2-C10烯基的至少一种；并且

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，

其中X₁和X₂各自独立地是C(H)、CO或N(R₃”)，其中R₃”是氢或C1-C3烷基，并且

X₃和X₄各自独立地是C(H)或N。

3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中X₁是C(H)、N、NH或NCH₃；

X₂是C(H)或CO；并且

X₃和X₄各自独立地是C(H)或N。

4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R₁和R₂各自独立地是氢、F、Cl、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-CH₃、-NO₂、-NH₂-、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NHCOC₃H₅、-NHCOC₃H₇、-CN或-OH。

5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R₃是氢，未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基，取代或未取代的C4-C8芳基，取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OR’₃，取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OCOR’₃，或取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄；其中R’₃和R’₄各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或取代或未取代的C4-C10芳基，或者R’₃和R’₄通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基或取代或未取代的C1-C6杂芳基的环结构；

R’₅和R’₆各自独立地是氢或C1-C3烷基；

取代基团是选自卤素、C1-C10烷基和C2-C10烯基的至少一种；

杂原子是选自N、O和S的至少一种；并且

m是1至4的自然数。

6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中R₃是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的-(CR’₅R’₆)_m-OR’₃、或取代或未取代的-(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄，

其中R’₃和R’₄各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、或取代或未取代的C4-C10芳基，或者R’₃和R’₄通过偶联形成取代或未取代的C4-C6杂环烷基的环结构；

R’₅是氢或甲基；

取代基团是选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的至少一种；

杂原子是选自N、O和S的至少一种；并且

m是1至2的自然数。

7.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中R₃是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟取代的苯基、-CH₂OCOCH₃-CH₂N(CH₃)₂、取代或未取代的-CH₂NCH₃C₆H₅、取代或未取代的-CH₂NHC₆H₅ 并且

取代基团是选自卤素、甲基和甲氧基的至少一种。

8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R”₄是氢、C1-C3烷基、取代或未取代的-CH₂-C4-C6芳基，其中取代基团是卤素。

9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中式(1)的化合物是下面的化合物之一：

10.制备根据权利要求1所述的式(1)的化合物的方法，所述方法包括：

A)在下面的式(2)的化合物中引入-NH₂；

B)在所述引入(A)中产生的化合物在酸性条件下与R₃COH、R₃X或4-硝基苯基氯甲酸酯反应或者在MX反应后在酸性条件下与R₃COH或R₃X反应；和

C)氧化在所述反应(B)中产生的化合物或在酸性条件下反应后氧化在所述反应(B)中产生的化合物：

11.根据权利要求10所述的方法，其中，在所述引入(A)中，所述式(2)的化合物与O-苄基羟胺盐酸盐或NaN₃反应以引入-NH₂。

12.根据权利要求10所述的方法，其还包括在所述氧化(C)中产生的化合物与MX’或R”₄X’反应，

其中M是Cu、Al或B；X’是卤素；并且R”₄与式(1)中的定义相同。

13.根据权利要求10所述的方法，其还包括(D)在所述氧化(C)中产生的化合物与HNO₃反应以引入-NO₂。

14.制备根据权利要求1所述的式(1)的化合物的方法，所述方法包括：

a)向式(2)的化合物引入-NH₂；

c)氧化在所述反应(b)中产生的化合物，然后与R₉R₁₀NH或R’₃COOK反应，或者在所述反应(b)中产生的化合物与R₉R₁₀NH反应，然后氧化，

其中R₈是C1-C3烷基；

R₉和R₁₀各自独立地是氢、C1-C3烷基、取代或未取代的苯基，或者R₉和R₁₀通过偶联形成C4-C6杂环烷基的环结构，其中杂原子是选自N、O和S的至少一种，并且取代基团是选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的至少一种；

R’₃与式(1)的定义相同；

X是卤素；并且

n’是0至4的整数。

15.制备根据权利要求1所述的式(1)的化合物的方法，所述方法还包括：

A’)通过HNO₃反应向下面式(4)的化合物引入-NO₂；

C’)在所述还原(B’)中产生的化合物和在所述引入(A)中产生的化合物在酸性条件下与R₃COH反应，然后氧化：

16.制备根据权利要求1所述的式(1)的化合物的方法，所述方法包括：

1)下面式(5)的化合物与R₇NH₂反应；和

2)氧化在所述反应(1)中产生的化合物，

其中X₁至X₄和R₁和R₂与式(1)中的定义相同；并且R₇是C1-C5烷基或苄基。

17.根据权利要求16所述的方法，其还包括(3)向在所述氧化(2)中产生的化合物引入NO₂。

18.根据权利要求17所述的方法，其还包括(4)氢化在所述引入(3)中产生的化合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其还包括(5)在所述氢化(4)中产生的化合物与CuX”’反应，其中X”’是卤素或CN。

20.根据权利要求18所述的方法，其还包括(4-1)在所述氢化(4)中产生的化合物与R₃COCl反应，其中R₃与权利要求1中的定义相同。

21.制备根据权利要求1所述的式(1)的化合物的方法，所述方法包括：

(1’)烷基化下面式(6)的化合物，然后通过还原将NO₂还原为NH₂并引入卤化基团；和

(2’)在所述烷基化(1’)中产生的化合物与R₃COCl反应；

(3’)环化在所述反应(2’)中产生的化合物，然后氢化；和

(4’)氧化在所述环化(3’)中产生的化合物，

其中X₁至X₄和R₁至R₃与式(1)中的定义相同。

22.根据权利要求21所述的方法，其在所述反应(2’)和所述环化(3’)之间还包括(2’-1)，在所述反应(2’)中产生的化合物与金属卤化物反应并烷基化。

23.治疗和预防代谢综合征的药物组合物，其包含：(a)治疗有效量的根据权利要求1所述的式(1)的化合物和/或其可药用盐；和(b)可药用的载体、稀释剂或介质，或其组合。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述代谢综合征为肥胖症、脂肪肝综合征、动脉硬化、中风、心肌梗塞、心血管病、缺血性心脏病、糖尿病、高脂血症、高血压、视网膜炎或肾衰竭、亨廷顿氏病、或炎症。

25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述代谢综合征是脂肪肝综合征、糖尿病或亨廷顿氏病。