JP2022521784A - Ｉｒｅ１阻害のためのピラゾロピリジン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、IRE1α関連疾患またはIRE1α関連障害を処置または予防するための新規ピラゾロピリジン化合物、組成物、および方法を提供する。ある特定の態様において、該疾患または障害は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み入れられる2019年2月27日提出の米国特許仮出願第62/811,237号に対し35 U.S.C.§119(e)の下での優先権を主張する。
発明の背景
細胞は、小胞体（「ER」）タンパク質折り畳み機構の仕事量がその能力を超え、ERストレスを引き起こす状態を経験することがよくある。ERストレスは、分泌作業の過負荷、折り畳み不良分泌タンパク質の発現、栄養素または酸素の欠乏、管腔カルシウム濃度の変化、および休止酸化還元状態からの逸脱から生じ得る。ERストレス下で、分泌タンパク質はオルガネラ内で折り畳まれていない形態で蓄積し、小胞体ストレス応答（UPR）と呼ばれる一連の細胞内シグナル伝達経路を誘発する。UPRシグナル伝達は、シャペロン、オキシドレダクターゼ、脂質生合成酵素、および小胞体関連分解（ERAD）構成要素をコードする遺伝子の転写を増加させる。
場合によっては、ERストレス状態は依然として非常に大きいままであり、UPRの恒常性出力によって改善されないこともある。このような状況では、UPRは戦略を切り替え、積極的にアポトーシスを誘発する。回復できないほどストレスを受けた細胞のアポトーシスは、多細胞生物を未熟で損傷した分泌タンパク質への曝露から保護する品質管理戦略である。あまりに多くの細胞がこのプロセスによって死滅すると、多くの致命的なヒト疾患が発生する。逆に、糖尿病および網膜症などの多くのヒト疾患は、ERストレス下で抑制のない細胞変性から進行する。
IRE1αおよびIRE1βは、オルガネラ内に折り畳まれていないタンパク質が蓄積すると活性化するER膜貫通タンパク質である。IRE1αはより広範に発現されるファミリーのメンバーである。二機能性キナーゼ/エンドリボヌクレアーゼIRE1αは末端UPRへの移行を制御する。IRE1αは、ストレス中にオリゴマー化されるER管腔ドメインを通じて、折り畳まれていないタンパク質を感知する。
回復できないERストレス下で、正のフィードバックシグナルがUPRから発出し、重要な集合点で統合され、増幅されて、アポトーシスを誘発する。IRE1αは、これらのアポトーシス促進シグナルの重要なイニシエーターである。IRE1αはタイマーとして自己リン酸化を用いる。回復可能なERストレスは、RNアーゼ活性をXBPl mRNAスプライシングに限定する、低レベルの一過性自己リン酸化を引き起こす。しかし、持続性のキナーゼ自己リン酸化は、IRE1αのRNアーゼが緩い特異性を獲得する原因となり、IRE1αに近接の何千ものER局在mRNAをヌクレオチド鎖切断により分解させる。これらのmRNAは、共翻訳的に転座されている分泌タンパク質（例えば、β細胞におけるインスリン）をコードする。mRNAの分解が続くにつれて、ER常在性酵素をコードする転写物も枯渇し、それによりERのタンパク質折り畳み機構全体を不安定化させる。IRE1αのRNアーゼが過剰活性になると、ERのmRNA破壊がXBPlスプライシングによる適応シグナル伝達を上回り、細胞をアポトーシスへと追いやる。
IRE1αの過剰活性RNアーゼ活性によって厳密に制御された末端UPRシグネチャーは、（1）ミトコンドリアのアポトーシスを引き起こす、ER膜における広範なmRNA分解と、（2）NLRP3インフラマソームを活性化して、インターロイキン-1βの成熟および分泌をもたらし、その結果、糖尿病につながる膵島での無菌性炎症を引き起こす、酸化促進チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）の誘導と、（3）翻訳のアップレギュレーションおよびプレミトコンドリアカスパーゼ2の切断を引き起こすプレmiRNA 17の分解、ならびにTXNIPをコードするmRNAの安定化とを引き起こす。
UPRに基づくアポトーシスに頼ることなくERストレスを処置し、それによりERストレスに関係のある幅広い障害および疾患を処置することができる、新規低分子化合物が当技術分野において必要とされている。そのような疾患には、例えば、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および/または糖尿病が含まれる。本発明はこれらの必要性を満たす。
本発明は、1つの局面において、式（Ia）：
Figure 2022521784000001
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体を提供し、式中、可変記号R1-R4、Z、およびLは本明細書の他所で定義する。
本発明は、1つの局面において、式（IIa）：
Figure 2022521784000002
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体を提供し、式中、可変記号R1-R4、Z、およびLは本明細書の他所で定義する。
本発明は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択されるものなどの、ERストレスに関連する疾患または障害を処置、改善、および/または予防する方法をさらに提供する。ある特定の態様において、疾患または障害は神経変性疾患である。他の態様において、疾患または障害は脱髄性疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害はがんである。さらに他の態様において、疾患または障害は眼疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害は線維性疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害は糖尿病である。
発明の詳細な説明
本発明は、部分的には、IRE1αの新規阻害物質がオリゴマー化を防止し、かつ/またはそのRNアーゼ活性をアロステリックに阻害するとの予想外の発見に関する。
定義
本明細書において用いられる以下の各用語は、本セクションにおいてそれに関連する意味を有する。特に定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は一般に、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書において用いられる命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験手順は、当技術分野において周知で、一般に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、段階の順序またはある特定の行為を行うための順序は重要ではないことが理解されるべきである。セクションの見出しの任意の使用は、本文書を読む助けとなることが意図され、限定的であると解釈されるべきではなく；セクションの見出しに関連する情報は、その特定のセクション内またはそれ以外に出現し得る。本文書において言及するすべての出版物、特許、および特許文書は、個々に参照により組み入れられるかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願において、要素または構成成分が列挙した要素または構成成分のリストに含まれる、および/またはそれから選択されると言われる場合、要素または構成成分は列挙した要素または構成成分のうちの任意の1つであり得、かつ列挙した要素または構成成分の複数からなる群より選択され得ることが理解されるべきである。
本明細書に記載の方法において、行為は、時間的または操作上の順が明白に示されないかぎり、任意の順序で実施することができる。さらに、特定の行為は、明白な請求項の用語が行為は別々に行われると示さないかぎり、同時に実施することができる。例えば、特許請求されるXを行う行為および特許請求されるYを行う行為は、単一の操作内で同時に行うことができ、その結果としてのプロセスは特許請求されるプロセスの文字通りの範囲内に入ることになる。
本文書において、「1つの（a）」、「1つの（an）」、または「その（the）」なる用語は、文脈が明らかにそうではないと示していないかぎり、1つまたは複数を含むために用いられる。「または」なる用語は、特に記載がないかぎり、非排他的な「または」を指すために用いられる。「AおよびBのうちの少なくとも1つ」または「AまたはBのうちの少なくとも1つ」なる記載は、「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。
本明細書において用いられる「約」なる用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈においてある程度変動する。量、持続時間などの測定可能な値を指す場合、本明細書において用いられる「約」は、そのような変動が開示する方法を実施するのに適切であるような、指定の値からの±20％、±10％、±5％、±1％、または±0.1％の変動を包含することを意味する。
本明細書において用いられる「がん」なる用語は、異常細胞の急速かつ制御されていない成長によって特徴づけられる疾患と定義される。がん細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系を通じて身体の他の部分に伝播し得る。がんの例には、骨がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がんなどが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、また疾患が改善されない場合に対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態である。
本明細書において用いられる対象の「障害」とは、対象が恒常性を維持することはできるが対象の健康状態が障害のない場合よりも好ましくない、健康状態である。処置しないままにしておいても、障害は必ずしも対象の健康状態のさらなる低下を引き起こすとは限らない。
本明細書において用いられる「ED50」または「ED50」なる用語は、その製剤を投与した対象において最大効果の約50％を生じる、製剤の有効用量を指す。
本明細書において用いられる化合物の「有効量」、「治療的有効量」、または「薬学的有効量」は、化合物を投与する対象に有益な効果を提供するのに十分な化合物の量である。
その用語が本明細書において用いられる場合の「説明資料」には、キット中の本発明の組成物および/または化合物の有用性を伝達するために用い得る、出版物、記録、図表、または任意の他の表現手段が含まれる。キットの説明資料は、例えば、本発明の化合物および/もしくは組成物を含有する容器に添付してもよいか、または化合物および/もしくは組成物を含有する容器とともに輸送してもよい。または、説明資料は、受取人が説明資料および化合物を協同的に使用するという意図で、容器とは別に輸送してもよい。説明資料の配達は、例えば、キットの有用性を伝達する出版物または他の表現手段の物理的配達であってもよいか、または、例えば、電子メール、もしくはウェブサイトからのダウンロードなどのコンピュータによる電子伝達によって達成してもよい。
本明細書において用いられる「患者」または「対象」は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物または鳥であってもよい。非ヒト哺乳動物には、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが含まれる。ある特定の他の態様において、対象はヒトである。
本明細書において用いられる「薬学的組成物」または「組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は化合物の対象への投与を容易にする。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物の生物活性または特性を無効にせず、かつ相対的に非毒性である、担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物効果を引き起こすことなくかつそれが含まれる組成物の任意の構成要素と有害な様式で相互作用することなく、対象に投与され得る。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を対象内または対象に、その所期の機能を実施し得るように運ぶかまたは輸送することに関わる、液体もしくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的には、1つの臓器から、または体の一部から、別の臓器に、または体の一部に、そのような構成物を運ぶかまたは輸送する。各担体は、本発明の範囲内で有用であり、かつ対象に有害でない化合物を含む、製剤の他の成分と適合性であるという意味で、「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ対象にとって生理的に許容される、任意およびすべてのコーティング、抗菌および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補助的活性化合物も組成物中に組み込んでもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩もさらに含んでもよい。本発明の実施において用いる薬学的組成物中に含み得る他の追加の成分は、当技術分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物、水和物、およびその包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製される、投与する化合物の塩を意味する。
本明細書において用いられる「薬学的組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学構成要素との混合物を指す。薬学的組成物は化合物の生物への投与を容易にする。化合物投与の複数の技術には、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、および局所投与が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」、または「予防」なる用語は、作用物質または化合物の投与が始まる時点で、疾患または状態に関連する症状をまだ発生していない対象においてそのような症状の発現を避けるまたは遅延させることを意味する。疾患、状態、および障害は本明細書において交換可能に用いられる。
本明細書において用いられる「溶媒和物」なる用語は、溶質分子またはイオンによる溶媒分子の誘引および結合のプロセスである溶媒和によって形成される化合物を指す。溶質分子またはイオンが溶媒中に溶解すると、それらは拡散し、溶媒分子に囲まれることになる。
本明細書において用いられる「処置する」、「処置すること」、または「処置」なる用語は、作用物質または化合物を対象に投与することによって、対象が疾患または状態の症状を経験する頻度または重症度を低減することを意味する。
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（すなわち、C1～C10は1～10個の炭素原子を意味する）を有し、かつ直鎖、分枝鎖、または環式置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。最も好ましいのは(C1～C6)アルキル、例えば、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびシクロプロピルメチルであるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「アルキレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（すなわち、C1～C10は1～10個の炭素原子を意味する）を有し、かつ直鎖、分枝鎖、または環式置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで基は2つの空の原子価を有する。例には、メチレン、1,2-エチレン、1,1-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、および1,3-プロピレンが含まれる。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（すなわち、C3～C6は3～6個の炭素原子からなる環基を含む環式基を意味する）を有し、かつ直鎖、分枝鎖、または環式置換基を含む、環式鎖炭化水素を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。最も好ましいのは(C3～C6)シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルケニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有する、安定な一不飽和または二不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例には、ビニル、プロペニル（またはアリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。アルケンを代表する官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルキニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有し、炭素-炭素三重結合を含む、安定な直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非限定例には、エチニルおよびプロピニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。「プロパルギルの」なる用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を指す。「ホモプロパルギルの」なる用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を指す。「置換プロパルギルの」なる用語は、-CR2-C≡CRによって例示される基を指し、ここでRの各出現は独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであり、ただし少なくとも1つのR基は水素ではない。「置換ホモプロパルギルの」なる用語は、-CR2CR2-C≡CRによって例示される基を指し、ここでRの各出現は独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルであり、ただし少なくとも1つのR基は水素ではない。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルケニレン」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有する、安定な一不飽和または二不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで基は2つの空の原子価を有する。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルキニレン」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有し、炭素-炭素三重結合を含む、安定な直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで基は2つの空の原子価を有する。
本明細書において用いられる「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換ヘテロアルキル」、「置換ヘテロアルケニル」、「置換ヘテロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」または「置換ヘテロシクロアルキル」なる用語は、C1～C10アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル（perhaloakyl）、=O、-OH、アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)2、フェニル、ベンジル、(1-メチル-イミダゾル-2-イル)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-OC(=O)(C1～C4)アルキル、-C(=O)(C1～C4)アルキル、-C≡N、-C(=O)O(C1～C4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1～C4)アルキル、-C(=O)N((C1～C4)アルキル)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される1、2、または3つの置換基で置換され、好ましくは、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHから選択され、より好ましくは、ハロゲン、アルコキシおよび-OHから選択される1または2つの置換基を含む、前述の定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを意味する。置換アルキルの例には、2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチルおよび3-クロロプロピルが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルコキシ」なる用語は、特に記載がないかぎり、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ（イソプロポキシ）ならびにより高級の同族体および異性体などの、分子の残部に酸素原子を介して連結された、前述の定義の示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいのは、エトキシおよびメトキシなどであるが、それらに限定されない、(C1～C3)アルコキシである。
本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、単独または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
本明細書において用いられる「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1または2つのヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが連結されている断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよく、同様にヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に連結されてもよい。例には、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、および-CH2CH2-S(=O)-CH3が含まれる。例えば、-CH2-NH-OCH3、または-CH2-CH2-S-S-CH3などの、最大2つまでのヘテロ原子が連続してもよい。
本明細書において用いられる「ヘテロアルケニル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1または2つのヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖一不飽和または二不飽和炭化水素基を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。最大2つまでのヘテロ原子は連続して配置されてもよい。例には、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが含まれる。
本明細書において用いられる「芳香族」なる用語は、1つまたは複数の多価不飽和環を有し、芳香族特性を有する、すなわち、nが整数である(4n＋2)非局在化π（パイ）電子を有する、炭素環または複素環を指す。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アリール」なる用語は、特に記載がないかぎり、1つまたは複数の環（典型的には1、2または3つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で一緒に連結されていてもよいか、またはナフタレンのように縮合されていてもよい。例には、フェニル、アントラニル、およびナフチルが含まれる。好ましいのはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
本明細書において用いられる「アリール-(C1～C3)アルキル」なる用語は、1～3炭素アルキレン鎖がアリール基に連結されている官能基、例えば、-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル（ベンジル）を意味する。好ましいのはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-である。「置換アリール-(C1～C3)アルキル」なる用語は、アリール基が置換されているアリール-(C1～C3)アルキル官能基を意味する。好ましいのは置換アリール(CH2)-である。同様に、「ヘテロアリール-(C1～C3)アルキル」なる用語は、1～3炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に連結されている官能基、例えば、-CH2CH2-ピリジルを意味する。好ましいのはヘテロアリール-(CH2)-である。「置換ヘテロアリール-(C1～C3)アルキル」なる用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール-(C1～C3)アルキル官能基を意味する。好ましいのは置換ヘテロアリール-(CH2)-である。
本明細書において用いられる「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、炭素原子ならびにN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなる、無置換または置換された、安定な単環式または多環式複素環系を意味し、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素原子は任意に四級化されていてもよい。複素環系は、特に記載がないかぎり、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子または炭素原子に連結されていてもよい。複素環は本質的には芳香族または非芳香族であってもよい。ある特定の他の態様において、複素環はヘテロアリールである。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分飽和である1つまたは複数の環を含んでもよい。例にはテトラヒドロキノリンおよび2,3ジヒドロベンゾフリルが含まれる。
非芳香族複素環の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの、単環式基が含まれる。
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（2-および4-ピリミジニルなどであるが、それらに限定されない）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルが含まれる。
多環式複素環の例には、インドリル（3-、4-、5-、6-および7-インドリルなどであるが、それらに限定されない）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（1-および5-イソキノリルなどであるが、それらに限定されない）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（2-および5-キノキサリニルなどであるが、それらに限定されない）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（3-、4-、5-、6-および7-ベンゾフリルなどであるが、それらに限定されない）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるが、それらに限定されない）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル（2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるが、それらに限定されない）、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが含まれる。
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の前述の列挙は、代表的であることが意図され、限定的ではない。
本明細書において用いられる「置換（された）」なる用語は、原子または原子群が水素を別の基に連結された置換基として置き換えていることを意味する。「置換された」基の非限定例には、C1～C10アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル（perhaloakyl）、=O、-OH、アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)2、フェニル、ベンジル、(1-メチル-イミダゾル-2-イル)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-OC(=O)(C1～C4)アルキル、-C(=O)(C1～C4)アルキル、-C≡N、-C(=O)O(C1～C4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1～C4)アルキル、-C(=O)N((C1～C4)アルキル)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、および-NO2が含まれる。
アリール、アリール-(C1～C3)アルキル、およびヘテロシクリル基について、これらの基の環に適用される「置換（された）」なる用語は、そのような置換が許容される任意のレベルの置換、すなわち一、二、三、四、または五置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に利用可能な位置にあってもよい。ある特定の他の態様において、置換基の数は1～4の間で変動する。他の態様において、置換基の数は1～3の間で変動する。さらに他の態様において、置換基の数は1および2の間で変動する。さらに他の態様において、置換基は独立して、C1～C6アルキル、-OH、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において用いられるとおり、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖または環式であってもよいが、直鎖が好ましい。本明細書において用いられる「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」なる用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（C(O)Oアルキル）、CF3などのトリフルオロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む、1つまたは複数の置換基を有する複素環またはヘテロアリール基を指す。置換複素環またはヘテロアリール基は1、2、3、または4つの置換基を有してもよい。
本開示の全体を通じて、本発明の様々な局面を範囲様式で提示することがある。範囲様式での記載は単に便宜および簡潔のためであることが理解されるべきであり、本発明の範囲に対する不動の限定と解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値、および妥当な場合には、範囲内の数値の部分整数を具体的に開示したと考えるべきである。例えば、1～6などの範囲の記載は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したと考えるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
本明細書において以下の略語を用いる：BocまたはBOC、tert-ブチルオキシカルボニル；Boc2O、二炭酸ジ-tert-ブチル；(Bpin)2、ビス(ピナコラート)ジボロン；CELITE(登録商標)、珪藻土；Cs2CO3、炭酸セシウム；DCE、1,2-ジクロロエチレン；DCM、ジクロロメタン；DEA、ジエチルアミン；DIPEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン；DMAP、4-ジメチルアミノピリジン；DMF、ジメチルホルムアミド；DMSO、ジメチルスルホキシド；ER、小胞体；ERAD、小胞体関連分解；EtOAc、酢酸エチル；EtOH、エタノール；Et2O、ジエチルエーテル；h、時間；HATU、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート；HPLC、高性能液体クロマトグラフィ；IPA、2-プロパノール；KOAc、酢酸カリウム；LC-MS、液体クロマトグラフィ-質量分析；LiOH、水酸化リチウム；MDAP、質量指向自動精製；MeCN、アセトニトリル；MeOH、メタノール；min、分；MgSO4、硫酸マグネシウム；Na2SO4、硫酸ナトリウム；NBS、N-ブロモスクシンイミド；NCS、N-クロロスクシンイミド；NIS、N-ヨードスクシンイミド；Pd(dppf)Cl2・DCM、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)DCM錯体；NMR、核磁気共鳴；Ph、フェニル；Ph3P、トリフェニルホスフィン；RP、網膜色素変性症；RT、室温；Rt、保持時間；SCX-2、Biotage Isolute－強カチオン性イオン交換樹脂；TEA、トリメチルアミン；TFA、トリフルオロ酢酸；THF、テトラヒドロフラン；TLC、薄層クロマトグラフィ；UPLC、超高性能液体クロマトグラフィ；UPR、小胞体ストレス応答。
化合物および組成物
本発明は、式（Ia）もしくは（IIa）：
Figure 2022521784000003
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体を含み、
式中、
R1は
Figure 2022521784000004
であり；
R2は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、CF3、CHF2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および1-メチルシクロプロピルからなる群より選択され；
Lは、結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH、および-C(=O)N(C1～C6アルキル)からなる群より選択され；
R3は、置換されていてもよいC1～C8アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C8アルケニル、置換されていてもよいC2～C8シクロアルケニル、置換されていてもよいC2～C8アルキニル、置換されていてもよいC1～C8ヘテロアルキル（N-連結C1～C8アミノアルキルなどであるが、それらに限定されない）、置換されていてもよいC3～C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2～C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいC2～C8シクロヘテロアルケニル、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群より選択され；
R4はNH2であり；
Zの0～3個の例はNであり、かつZの残りの例は独立してCR5であり；
R5の各例は独立して、ハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
R6はHであり；
Cyは、アリール（フェニルまたはナフチルなどであるが、それらに限定されない）、ヘテロアリール（チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルなどであるが、それらに限定されない）、C3～C10シクロアルキル、C3～C10シクロアルケニル、C3～C10ヘテロシクロアルキル、C3～C10ヘテロシクロアルケニル、多環式アリール、多環式ヘテロアリール、多環式C3～C10シクロアルキル、多環式C3～C10シクロアルケニル、多環式C3～C10ヘテロシクロアルキル、および多環式C3～C10ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここで、CyはXの0～「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、ハロゲン、ニトリル、置換されていてもよいC1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、置換されていてもよいC1～C4アルコキシ、置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチルなどであるが、それらに限定されない）、置換されていてもよいヘテロアリール、および
Figure 2022521784000005
からなる群より選択され；
mは、0、1、および2からなる群より選択される整数であり；
nは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である。
ある特定の態様において、置換されていてもよい基は無置換である。他の態様において、置換されていてもよい基は少なくとも本明細書において企図される置換基で置換されている。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアルケニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいシクロアルキルの各出現は独立して、C1～C6アルキル、ハロゲン、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRaの各出現は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、2つのRa基は、それらが結合しているNと一緒になって、複素環を形成する。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールの各出現は独立して、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRbの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールの各出現は独立して、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRcの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである。
ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000006
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000007
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000008
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000009
である。
ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000010
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000011
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000012
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000013
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000014
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000015
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000016
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000017
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000018
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000019
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000020
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000021
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000022
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000023
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000024
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000025
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000026
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000027
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000028
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000029
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000030
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000031
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000032
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000033
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000034
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000035
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000036
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000037
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000038
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000039
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000040
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000041
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2022521784000042
である。
ある特定の態様において、R2はHである。ある特定の態様において、R2はメチルである。ある特定の態様において、R2はエチルである。ある特定の態様において、R2はプロピルである。ある特定の態様において、R2はイソプロピルである。他の態様において、R2はシクロプロピルである。ある特定の態様において、R2はCF3である。ある特定の態様において、R2はCHF2である。ある特定の態様において、R2は1-メチルシクロプロピルである。ある特定の態様において、R2はtert-ブチルである。ある特定の態様において、R2はシクロブチルである。ある特定の態様において、R2はシクロペンチルである。ある特定の態様において、R2はシクロヘキシルである。ある特定の態様において、R2はシクロヘプチルである。ある特定の態様において、R2はシクロオクチルである。
ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000043
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000044
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000045
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000046
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000047
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000048
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000049
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000050
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000051
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000052
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000053
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000054
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000055
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000056
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000057
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000058
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000059
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000060
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000061
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000062
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000063
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000064
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000065
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000066
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000067
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000068
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000069
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000070
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000071
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000072
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000073
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000074
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000075
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000076
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000077
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000078
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000079
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000080
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000081
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000082
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000083
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000084
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000085
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000086
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000087
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000088
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000089
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000090
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000091
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000092
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000093
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000094
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000095
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000096
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000097
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000098
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000099
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000100
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000101
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000102
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000103
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000104
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000105
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000106
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000107
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000108
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000109
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000110
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000111
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000112
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000113
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000114
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000115
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000116
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000117
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000118
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000119
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000120
である。ある特定の態様において、pは0～5の整数である。
ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6(C1～C6アルコキシ)アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6カルボキサミドアルキル、C1～C6カルボキシアルキル、C1～C6[カルボキシ(C1～C6)アルキル]アルキル、C1～C6シアノアルキル、およびC1～C6スルホニルアルキルからなる群より選択され、ここで、各R9は独立して、OH、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシ、およびスルホニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい。
ある特定の態様において、2つのR9は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよい3～8ヘテロシクリル環（アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンなどであるが、それらに限定されない）を形成し、ここで、各R9は独立して、OH、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシ、およびスルホニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい。
ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、
Figure 2022521784000121
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1～C8アルキル、
Figure 2022521784000122
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、L＝結合であり、かつR3は
Figure 2022521784000123
である。ある特定の態様において、L＝結合であり、かつR3は
Figure 2022521784000124
である。ある特定の態様において、L＝結合であり、かつR3は
Figure 2022521784000125
である。
ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000126
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000127
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000128
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000129
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000130
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000131
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000132
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000133
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000134
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000135
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000136
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000137
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000138
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000139
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000140
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000141
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000142
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000143
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000144
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000145
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000146
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000147
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000148
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000149
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000150
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000151
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000152
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000153
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000154
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000155
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000156
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000157
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000158
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2022521784000159
である。
ある特定の態様において、R3は、
Figure 2022521784000160
Figure 2022521784000161
Figure 2022521784000162
のうちの少なくとも1つである。
ある特定の態様において、R4は-NH2である。
ある特定の態様において、R5は、存在する場合にハロゲン（Fなどであるが、それらに限定されない）である。他の態様において、q＝1であり、かつR5はFである。
ある特定の態様において、pは0である。ある特定の態様において、pは1である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2022521784000163
であり、ここでR'は本明細書の他所で定義されるR3である。
ある特定の態様において、R'は置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある特定の態様において、R'は置換されていてもよい-NH-(置換されていてもよいヘテロシクリル)である。ある特定の態様において、R'は置換されていてもよい-N(C1～C6アルキル)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000164
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000165
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000166
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000167
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000168
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000169
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000170
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000171
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000172
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000173
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000174
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000175
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000176
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000177
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000178
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000179
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000180
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000181
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000182
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000183
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000184
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000185
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000186
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000187
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000188
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000189
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000190
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000191
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000192
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2022521784000193
である。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2022521784000194
であり、ここでR''はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクリルである。
ある特定の態様において、R''はHである。ある特定の態様において、R''は置換されていてもよいC1～C6アルキルである。ある特定の態様において、R''は置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある特定の態様において、R''は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2022521784000195
であり、ここで（Ia'''）または（IIa'''）におけるR'''は-OH、C1～C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1～C6アルキルはハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1～C6アルキル)、-C(=O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-OH、-C1～C6アルコキシ、およびC1～C6スルホニルアルキルからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。
ある特定の態様において、R'''はHである。ある特定の態様において、R'''は-OHである。ある特定の態様において、R'''は-NH2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH3である。ある特定の態様において、R'''は-N(CH3)2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2Fである。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2Fである。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CHF2である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CHF2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2C(=O)NMe2である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2C(=O)NHMeである。ある特定の態様において、R'''は-SO2(C1～C6アルキル)である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2である。ある特定の態様において、R'''は
Figure 2022521784000196
である。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2022521784000197
であり、ここでR''''はHまたは置換されていてもよいC1～C6アルキルである。
ある特定の態様において、R''''はHである。ある特定の態様において、R''''は置換されていてもよいC1～C6アルキルである。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2022521784000198
であり、ここで（Ia'''''）または（IIa'''''）におけるR''''は-OH、C1～C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1～C6アルキルはハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1～C6アルキル)、-C(=O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-OH、-C1～C6アルコキシ、およびC1～C6スルホニルアルキルからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。
ある特定の態様において、R''''はHである。ある特定の態様において、R''''は-OHである。ある特定の態様において、R''''は-NH2である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH3である。ある特定の態様において、R''''は-N(CH3)2である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CH2Fである。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CH2Fである。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CHF2である。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CHF2である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CF3である。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CF3である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CH2CF3である。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CH2CF3である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CH2C(=O)NMe2である。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CH2C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R''''は-NHCH2CH2C(=O)NHMeである。ある特定の態様において、R''''は-SO2(C1～C6アルキル)である。ある特定の態様において、R''''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2である。ある特定の態様において、R''''は
Figure 2022521784000199
である。
ある特定の態様において、本発明の範囲内で企図される化合物は、表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14、表15、表16、表17、表18、表19、表20、表21、表22、表23、表24、表25、表26などであるが、それらに限定されない、本明細書に含まれる任意の表に挙げられる化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体である。
ある特定の態様において、化合物は、以下のうちの少なくとも1つである：
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エトキシ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1s,4s)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-シアノ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-エチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体。
ある特定の態様において、化合物は、以下のうちの少なくとも1つである：
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2(R)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2(S)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-((1-メトキシプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-((1-メトキシプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-((1-メトキシプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-((1-メトキシプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-((1-メトキシプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-((1-メトキシプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-((1-メトキシプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-((1-メトキシプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((2(R)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((2(S)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((2(R)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((2(S)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((2(R)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((2(S)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((2(R)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((2(S)-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(R)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4(S)-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体。
ある特定の態様において、化合物はIRE1の阻害物質である。他の態様において、化合物はIRE1αの阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αキナーゼ活性の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αRNアーゼ活性の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αのATP結合部位に結合する。さらに他の態様において、化合物はDFG-out構造でIRE1αに結合する。さらに他の態様において、化合物はDFG-in構造でIRE1αに結合する。さらに他の態様において、化合物はIRE1αのDFG-out構造を誘導する。さらに他の態様において、化合物はIRE1αオリゴマー化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α二量体化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αリン酸化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α自己リン酸化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はアポトーシスの阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α誘導性アポトーシスの阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は細胞死の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α誘導性細胞死の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αリン酸化によって誘導される経路の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αキナーゼ活性によって誘導される経路の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αRNアーゼ活性によって誘導される経路の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は神経細胞死の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は細胞毒性物質である。さらに他の態様において、化合物は抗がん剤である。さらに他の態様において、化合物は脱髄の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は抗糖尿病剤である。さらに他の態様において、化合物は神経保護剤である。さらに他の態様において、化合物は光受容細胞の損失に対して保護する。さらに他の態様において、化合物は線維症の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はERストレス下の細胞においてアポトーシスを低減させる。さらに他の態様において、化合物はERストレス下の細胞においてアポトーシスを低減させるが、同じ条件下であるがERストレス下ではない細胞においては低減させない。さらに他の態様において、化合物はERストレス下の細胞において、同じ条件下であるがERストレス下ではない細胞よりもアポトーシスを低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-17の切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-17のIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-34aの切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-34aのIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-96の切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-96のIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-125bの切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-125bのIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はXBP 1 mRNAスプライシングを低減させる。さらに他の態様において、化合物はIRE1α関連XBP1 mRNAスプライシングを低減させる。さらに他の態様において、化合物はUPRシグナル伝達を低減させる。さらに他の態様において、化合物はIRE1α関連UPRシグナル伝達を低減させる。さらに他の態様において、化合物は末端UPRシグナル伝達を低減させる。さらに他の態様において、化合物はIRE1α関連末端UPRシグナル伝達を低減させる。
本明細書に記載の化合物は酸および/または塩基とともに塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。ある特定の他の態様において、塩は薬学的に許容される塩である。「塩」なる用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸および/または塩基の付加塩を包含する。薬学的に許容されない塩はそれにもかかわらず、高い結晶性などの特性を有し得、これらは、例えば、本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性などの、本発明の実施における有用性を有する。
適切な薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸または有機酸から調製してもよい。無機酸の例には、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸（リン酸水素およびリン酸二水素を含む）が含まれる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択してもよく、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン（例えば、サッカリネート、サッカラート）が含まれる。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩などの金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アンモニウム、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。
これらの塩の全ては、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって、調製してもよい。塩は、本発明の任意の化合物に対して1モル当量未満、1モル当量、または1モル当量超の酸または塩基の割合で構成され得る。
ある特定の他の態様において、本発明の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の構成要素である。
合成
本発明の化合物を、周知の標準的合成法を含む様々な方法によって作製してもよい。例示的な一般合成法を以下に提示し、次いで本発明の特定の化合物を実施例において調製する。当業者であれば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定な適切な保護基で保護し得ることを理解するであろう。保護基は、反応順序における適切な点で除去して、所望の中間体または標的化合物を提供してもよい。以下に記載するすべてのスキームにおいて、感受性または反応性基の保護基を、必要に応じ、合成化学の一般原理に従って使用する。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作する（T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons、保護基に関して参照により組み入れられる）。
以下の手順において、出発物質の一部を「段階」または「実施例」番号で識別する。これは、化学技術者への補助のために提供するにすぎない。出発物質は、必ずしも言及されるバッチから調製されていなくてもよい。
「同様の」または「類似の」手順の使用に言及する場合、当業者には理解されるとおり、そのような手順は、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィ精製条件などの微小な変動を含み得る。
本セクションにおいて、すべての他のセクションと同様に、文脈がそうではないと示していないかぎり、式（Ia）または（IIa）への言及は、本明細書において定義するすべての他の下位群およびその例も含む。式（Ia）または（IIa）の化合物のいくつかの典型例の一般的調製を以下および具体的実施例において記載し、市販の、または当業者によって一般に用いられる標準の合成プロセスによって調製される出発物質から一般に調製する。以下のスキームは、本発明の例を表すにすぎず、決して本発明の限定を意図するものではない。
または、本発明の化合物を、有機合成の当業者によって一般に用いられる標準の合成プロセスと組み合わせた、以下の一般スキームに記載の類似の反応プロトコールによって調製してもよい。
当業者であれば、スキームに記載の反応において、これは必ずしも明白に示されるものではないが、反応性官能基が最終生成物において望まれる場合、これらを保護して反応中の望まれない関与を避ける必要があることを理解するであろう。一般に、通常の保護基を標準の慣例に従って用いることができる。保護基は、当技術分野において公知の方法を用いて、好都合なその後の段階で除去してもよい。これを特定の実施例で例示する。
当業者であれば、スキームに記載の反応において、反応を、N2ガス雰囲気下などの、不活性ガス雰囲気下で行うことが賢明または必要であり得ることを理解するであろう。
当業者であれば、以下のスキームに示す化学反応の別の順序も、式（Ia）または（IIa）の所望の化合物を生じ得ることを理解するであろう。
当業者であれば、以下のスキームに示す中間体および最終化合物を、当業者には周知の方法に従ってさらに官能基化し得ることを理解するであろう。
一般に、R2がR2aであり、メチル、エチル、プロピル、CHF2、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert-ブチル、およびC3～C8シクロアルキルである、式（II）の中間体を、以下のスキーム1の反応に従って調製することができる。スキーム1において、ハロゲンはCl、Br、またはIと定義される。R2aがc-Prである化合物に対して、段階1が段階2または3よりも好ましい。
Figure 2022521784000200
スキーム1において、以下の反応条件を適用する：
段階1：50℃などの適切な温度で、酢酸銅(II)などの適切な触媒、2,2'-ビピリジルなどの適切なリガンド、および1,2-ジクロロエタンなどの適切な溶媒存在下；
段階2：室温などの適切な温度で、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒存在下；
段階3：室温などの適切な温度で、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）およびトリフェニルホスフィンなどの適切なカップリング試薬、ならびにジクロロメタンなどの適切な溶媒存在下。
一般に、R2が本発明の範囲に従って定義され、かつPG1がtert-(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す、式（III）～（V）の中間体を、以下のスキーム2の反応に従って調製することができる。
Figure 2022521784000201
スキーム2において、以下の反応条件を適用する：
段階4：145℃および12.5barなどの適切な温度および圧で、2-プロパノールなどの適切な溶媒；
段階5：室温などの適切な温度で、N-ヨードスクシンイミドなどの適切なヨード化剤およびジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒存在下；
段階6：室温などの適切な温度で、N-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの適切な触媒およびジクロロメタンなどの適切な溶媒存在下。
一般に、R2、R5、Z、およびqが本発明の範囲に従って定義され、かつPG1およびPG2がtert-(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す、式（VI）および（VII）の中間体を、以下のスキーム3の反応に従って調製することができる。
Figure 2022521784000202
スキーム3において、以下の反応条件を適用する：
段階7：82℃などの適切な温度で、Pd(dppf)Cl2などの適切な触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基および1,4-ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒存在下；
段階8：62℃～82℃の間の範囲などの適切な温度で、Pd(dppf)Cl2などの適切な触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基および1,4-ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒存在下。
一般に、R1、R2、R5、Z、およびqが本発明の範囲に従って定義され、かつPG1およびPG2がtert-(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す、式（VIII）および（IX）の中間体を、以下のスキーム4の反応に従って調製することができる。
Figure 2022521784000203
スキーム4において、以下の反応条件を適用する：
段階9：35℃および4barなどの適切な温度および圧で、水酸化パラジウム/カーボンペーストなどの適切な触媒および酢酸エチルなどの適切な溶媒存在下；
段階10：40℃などの適切な温度で、ピリジンなどの適切な塩基およびDCMなどの適切な溶媒存在下；
段階11：室温などの適切な温度で、トリフルオロ酢酸などの適切な酸およびDCMなどの適切な溶媒存在下。
一般に、Lが結合でありかつR3がN-置換4-アミノシクロヘキサンであり、かつR1、R2、R5、Zおよびqが本発明の範囲に従って定義される、式（Ia）または（IIa）の最終化合物を、以下のスキーム5の反応に従って調製することができる。スキーム5においてRで表す、4-アミノシクロヘキサンN-置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれかである。
Figure 2022521784000204
スキーム5において、以下の反応条件を適用する：
段階12および14：室温などの適切な温度で、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒存在下；
段階13および15：室温などの適切な温度で、酢酸などの適切な酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤およびジクロロメタンなどの適切な溶媒存在下。
当業者であれば、反応中で用いる一級アミン（IX）に対する試薬のモル比を高めることにより、一級アミン（IX）を三級アミン（I-3）に、二段階プロセスの代わりに一段階で変換可能であることを理解するであろう。
一般に、Lが結合でありかつR3がN-置換4-アミノシクロヘキサンであり、かつR1、R2、R5、Zおよびqが本発明の範囲に従って定義される、式（Ia）または（Ib）の最終化合物を、以下のスキーム6の反応に従って調製することができる。スキーム6において、PG1およびPG2はtert-(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、XはCl、Br、Iまたはトリフレートであり、かつRで表す、4-アミノシクロヘキサンN-置換基はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
Figure 2022521784000205
スキーム6において、以下の反応条件を適用する：
段階16：室温などの適切な温度で、トリフルオロ酢酸などの適切な酸およびDCMなどの適切な溶媒存在下；
段階17：室温などの適切な温度で、酢酸などの適切な酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤およびジクロロメタンなどの適切な溶媒存在下；
段階18：室温などの適切な温度で、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒存在下；
段階19：80℃などの適切な温度で、Pd(dppf)Cl2などの適切な触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基および1,4-ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒存在下。
一般に、Lが結合でありかつR3がN-置換4-アミノシクロヘキサンであり、かつR1、R2、R5、Zおよびqが本発明の範囲に従って定義される、式（Ia）または（IIa）の最終化合物を、以下のスキーム6の反応に従って調製することができる。スキーム6において、PG2はtert-(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、XはCl、Br、Iまたはトリフレートであり、かつRで表す、4-アミノシクロヘキサンN-置換基はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
Figure 2022521784000206
スキーム7において、以下の反応条件を適用する：
段階20：70℃などの適切な温度で、Pd(dppf)Cl2などの適切な触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基および1,4-ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒存在下；
段階21：室温などの適切な温度で、N-ヨードスクシンイミドなどの適切なヨード化剤およびアセトニトリルなどの適切な溶媒存在下；
段階22：90℃などの適切な温度で、Pd(dppf)Cl2などの適切な触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基および1,4-ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒存在下；
段階23：室温などの適切な温度で、トリフルオロ酢酸などの適切な酸およびDCMなどの適切な溶媒存在下；
段階24：室温などの適切な温度で、酢酸などの適切な酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤およびジクロロメタンなどの適切な溶媒存在下；
段階25：室温などの適切な温度で、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒存在下。
本発明の化合物は、1つまたは複数の立体中心を有してもよく、各立体中心は独立して(R)または(S)立体配置のいずれかで存在してもよい。ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本発明に記載の治療的に有用な特性を有する、ラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体、またはその組み合わせを含む。光学活性体の調製は、非限定例として、再結晶技術を用いたラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離を含む、任意の適切な様式で達成される。ある特定の他の態様において、1つまたは複数の異性体の混合物を、本明細書に記載の治療化合物として用いる。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物を、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成ならびに/または鏡像異性体および/もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段によって調製する。化合物およびその異性体の分割は、非限定例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶、蒸留、およびクロマトグラフィを含む、任意の手段によって達成される。
本明細書に記載の方法および製剤には、本発明の任意の化合物の構造を有する化合物のN-オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形としても公知）、溶媒和物、非晶相、および/または薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の代謝物および活性代謝物の使用が含まれる。溶媒和物には、水和物、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）溶媒和物、酢酸塩などが含まれる。ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物は、水、およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒の溶媒和形態で存在する。他の態様において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。
ある特定の他の態様において、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書において列挙する化合物の範囲内に含まれる。
ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される作用物質である。ある特定の他の態様において、インビボ投与後に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。他の態様において、プロドラッグは、1つまたは複数の段階またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
ある特定の他の態様において、例えば、本発明の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に影響を受けやすい。芳香環構造に適切な置換基を組み込むことにより、この代謝経路を低減、最小化、または排除し得る。ある特定の他の態様において、代謝反応に対する芳香環の感受性を低減または排除する適切な置換基は、例にすぎないが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き代えられている、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが含まれるが、それらに限定されない。ある特定の他の態様において、同位標識化合物は、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。他の態様において、重水素などの重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性を与える（例えば、インビボ半減期の増大または用量の要件の低減）。さらに他の態様において、11C、18F、15Oおよび13Nなどの同位体を放出する陽電子による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（PET）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法によって、または他の方法で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いるプロセスによって調製する。
ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むが、それらに限定されない、他の手段によって標識する。
本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物を、本明細書および当技術分野において記載される技術および材料を用いて合成する。本明細書に記載の化合物の調製のための一般的な方法を、本明細書において提供する式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって改変する。
方法
本発明は、ERストレスに関連する障害を処置する方法を含む。ある特定の態様において、本発明は、対象における疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に本発明の1つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の治療的有効量を投与する段階を含む。他の態様において、対象は処置を必要としている。
ある特定の態様において、疾患または障害は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、疾患は、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される神経変性疾患である。
ある特定の態様において、疾患は、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される脱髄性疾患である。
ある特定の態様において、疾患はがんである。他の態様において、疾患は多発性骨髄腫である。
ある特定の態様において、疾患は糖尿病である。他の態様において、疾患はI型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、疾患は、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される眼疾患である。
ある特定の態様において、疾患は、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、および肝線維症からなる群より選択される線維性疾患である。
任意の1つの理論に限定されることなく、本発明の化合物は、IRE1タンパク質の活性を調節することによって前述の疾患および障害を処置する。ある特定の態様において、化合物はIRE1タンパク質の活性を阻害する。
ある特定の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質のキナーゼ活性を調節する。他の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質の自己リン酸化活性を調節する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質のオリゴマー化活性を調節する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質の二量体化活性を調節する。
投与/投薬量/製剤
投与レジメンは、有効な量を構成するものに影響を与え得る。治療製剤を対象に、本発明において企図される疾患または障害の発症前または後のいずれで投与してもよい。さらに、いくつかの分割投薬量、ならびに時差投薬量を毎日もしくは連続的に投与してもよいか、または用量を持続的に注入してもよいか、またはボーラス注射であってもよい。さらに、治療製剤の投薬量を、治療または予防状況の緊急性によって指示されるとおりに比例的に増加または減少してもよい。
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの本発明の組成物の投与は、公知の手順を用いて、本発明において企図される疾患または障害を処置するのに有効な投薬量および期間で実施し得る。治療効果を達成するために必要な治療化合物の有効量は、患者の疾患または障害の状態；患者の年齢、性別、および体重；ならびに本発明において企図される疾患または障害を処置する治療化合物の能力などの因子に応じて変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節し得る。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよいか、または用量を治療状況の緊急性によって指示されるとおりに比例的に減少してもよい。本発明の治療化合物の有効な用量範囲の非限定例は、1日当たり体重1kgにつき約1～5,000mgである。本発明の実施のために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～100mg/kg/日の用量を送達するために投与してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、関連因子を調べ、治療化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば、内科医または獣医師は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで、薬学的組成物中で用いる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができると考えられる。
特定の態様において、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために化合物を単位剤形で製剤化することが有利である。本明細書において用いられる単位剤形とは、処置する患者のために単位投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し；各単位は、所望の治療効果を生じるように算出した所定量の治療化合物を、必要な薬学的ビヒクルと共に含む。
ある特定の他の態様において、本発明の組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化する。他の態様において、本発明の薬学的組成物は、治療的有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。さらに他の態様において、本発明の化合物は、組成物中の唯一の生物学的活性物質（すなわち、IRE1に関連する疾患および障害を処置または予防することができる）である。さらに他の態様において、本発明の化合物は、組成物中の治療的有効量の唯一の生物学的活性物質（すなわち、IRE1に関連する疾患および障害を処置または予防することができる）である。
ある特定の他の態様において、本発明の組成物を患者に、1日あたり1～5回またはそれ以上の回数に及ぶ投薬量で投与する。他の態様において、本発明の組成物を患者に、1日に1回、2日に1回、3日に1回から週に1回、および2週間に1回を含むが、それらに限定されない範囲の投薬量で投与する。当業者であれば、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度は、年齢、処置する疾患または障害、性別、全体的な健康、および他の因子を含むがそれらに限定されない多くの因子に応じて個体ごとに変動することが容易に明らかである。したがって、本発明は、任意の特定の投薬レジメンに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与する正確な投薬量および組成物は、患者に関する他のすべての因子を考慮に入れて主治医によって決定される。
投与のための本発明の化合物は、約1μg～約10,000mg、約20μg～約9,500mg、約40μg～約9,000mg、約75μg～約8,500mg、約150μg～約7,500mg、約200μg～約7,000mg、約300μg～約6,000mg、約500μg～約5,000mg、約750μg～約4,000mg、約1mg～約3,000mg、約10mg～約2,500mg、約20mg～約2,000mg、約25mg～約1,500mg、約30mg～約1,000mg、約40mg～約900mg、約50mg～約800mg、約60mg～約750mg、約70mg～約600mg、約80mg～約500mg、ならびにその間の任意および全ての全増分または部分増分の範囲内であり得る。
いくつかの態様において、本発明の化合物の用量は約1mg～約2,500mgである。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物において用いられる本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様において、本明細書に記載の第2の化合物の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、ならびにその任意および全ての全増分または部分増分である。
ある特定の他の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を、単独または第二の薬剤との組み合わせで保持する容器；および本発明において企図される疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置、予防、または軽減するために化合物を用いるための説明書を含む、包装された薬学的組成物を目的とする。
製剤は、通常の賦形剤、すなわち、当技術分野において公知の、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、腸、または任意の他の適切な投与様式に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物で用いることができる。薬学的製剤は、滅菌し、望まれる場合には、補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与える塩、着色剤、着香剤および/または芳香物質などと混合してもよい。それらは、望まれる場合には、他の活性物質と組み合わせてもよい。
本発明の任意の組成物の投与経路には、硝子体内、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、口腔内、舌下、または局所が含まれる。本発明における使用のための化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）口腔、（経）尿道、膣（態様において、経膣および膣周囲）、経鼻（鼻内）、および（経）直腸）、硝子体内、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの任意の適切な経路による投与のために製剤化してもよい。
適切な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ゲル剤、散剤、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、坐剤、経鼻投与または経口投与のための液体噴霧剤、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などが含まれる。本発明において有用であると考えられる製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないことが理解されるべきである。
経口投与
経口適用のために、特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、またはカプセル剤、カプレット、およびゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、またはエレガンスのためもしくは活性成分の放出を遅らせるために公知の技術によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分を不活性希釈剤と混合するゼラチン硬カプセル剤として提供してもよい。
非経口投与
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的突破および組織の突破口を通じた薬学的組成物の投与によって特徴づけられる、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与は、組成物の注射、外科的切開を通じた組成物の適用、組織透過性の非外科的創傷を通じた組成物の適用などによる、薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されない。特に、非経口投与は、皮下、静脈内、硝子体内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むが、それらに限定されないことが企図される。
硝子体内投与
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「硝子体内投与」は、対象の眼内の硝子体液への投与を含む。硝子体内投与には、組成物の注射による対象の目への薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、皮下注射針の使用または外科的切開を通じて投与することができる。好ましくは、投与は眼の強膜を通じて行い、角膜またはレンズへの損傷を回避する。
ある特定の態様において、本発明の薬学的組成物を、3～12ヶ月の期間にわたる持続放出による対象の眼への投与のために製剤化することができる。
制御放出製剤および薬物送達システム
ある特定の他の態様において、本発明の製剤は、短期、急速消失、ならびに制御、例えば、持続放出、遅延放出、およびパルス放出製剤であってもよいが、それらに限定されない。
持続放出なる用語は、長期間にわたって薬物の徐々の放出を提供し、必ずしもそうではないが、長期間にわたって実質的に一定の薬物血中濃度をもたらし得る薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。期間は1ヶ月またはそれ以上の長さであってもよく、同量の剤をボーラス形態で投与するよりも長い放出であるべきである。ある特定の態様において、本発明の化合物は、3～12ヶ月の期間にわたる持続放出のために製剤化することができる。
持続放出のために、化合物を、化合物に持続放出特性を提供する適切なポリマーまたは疎水性材料と共に製剤化してもよい。したがって、本発明の方法の範囲内で有用な化合物を、例えば注射による微粒子の形態で、または埋め込みによるウェーハもしくはディスクの形態で投与してもよい。
本発明の1つの態様において、本発明の化合物を患者に、単独または別の薬剤との組み合わせで、持続放出製剤を用いて投与する。
遅延放出なる用語は、本明細書において、薬物投与後いくらか遅れて薬物の初期放出を提供し、必ずしもそうではないが、約10分から最大約12時間までの遅延を含み得る薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。
パルス放出なる用語は、本明細書において、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルを生じるような様式で薬物の放出を提供する薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。
即時放出なる用語は、薬物投与直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。
本明細書において用いられる短期とは、薬物投与後の薬物投与後の最大約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分間、約20分間、約10分間、または約1分間まで、およびその任意または全ての全増分または部分増分を含む任意の期間を指す。
本明細書において用いられる、急速消失とは、薬物投与後の最大約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分間、約20分間、約10分間、または約1分間まで、ならびにその任意および全ての全増分または部分増分を含む任意の期間を指す。
投薬
本発明の化合物の治療的有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに本発明において企図される疾患または障害の進行に依存する。当業者であればこれらおよび他の因子に応じて適切な投薬量を決定することができる。
本発明の化合物の適切な用量は、1日当たり約0.01mg～約5,000mg、例えば約0.1mg～約1,000mg、例えば約1mg～約500mg、例えば1日あたり約5mg～約250mgの範囲内であり得る。用量は、1回の投薬または複数の投薬、例えば1日に1～5回またはそれ以上の回数で投与してもよい。複数回の投薬を用いる場合、各投薬の量は同じでもよいかまたは異なってもよい。例えば、1日当たり1mgの用量を、用量間の約12時間間隔で、2回の0.5mg用量として投与してもよい。
1日に投与する化合物の量を、非限定例として、毎日、1日おき、2日ごと、3日ごと、4日ごと、または5日ごとに投与してもよいことが理解される。
患者の状態が改善する場合、医師の裁量により、本発明の阻害物質の投与を任意に持続的に行い；代替的には、投与する薬物の用量をある特定の期間（すなわち「休薬期間」）一時的に減少もしくは一時的に中断する。休薬期間の長さは、例にすぎないが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む、2日～1年の間で任意に変動する。休薬期間中の用量低減は、例にすぎないが、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、または100％を含む、10％～100％を含む。
患者の状態の改善が起これば、必要に応じて維持用量を投与する。続いて、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方を、疾患または障害に応じて、疾患の改善が保持されるレベルまで低減する。ある特定の他の態様において、患者は、症状および/または感染の任意の再発後に、長期的な断続的処置を必要とする。
本発明の方法において使用するための化合物は、単位剤形で製剤化してもよい。「単位剤形」なる用語は、処置を受けている患者のために単位投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように算出した所定の量の活性材料を、任意に適切な薬学的担体と共に含む。単位剤形は、1回の1日用量または複数回の1日用量（例えば、1日あたり約1～5回またはそれ以上の回数）の1回のためのものであり得る。複数回の1日用量を用いる場合、単位剤形は、各用量について同じでもまたは異なってもよい。
LD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％で治療的に有効な用量）の決定を含むがそれらに限定されない、そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物において任意に判定される。毒性と治療効果との間の用量比は、LD50とED50との間の比として表される治療指標である。細胞培養アッセイ法および動物試験から得られたデータを、ヒトで使用するための投薬量の範囲を処方する際に任意に使用する。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、最小限の毒性でED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いる剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で任意に変動する。
当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の特定の手順、態様、請求項、および実施例に対する多くの等価物を理解し、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、本明細書に添付の特許請求の範囲に含まれる。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、ならびに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、および還元/酸化剤を含むがそれらに限定されない反応条件における、当技術分野において認められる代替物を用いかつ日常の実験だけを使用する改変は、本出願の範囲内であることを理解すべきである。
以下の実施例は本発明の局面をさらに例示する。しかしながら、これらは決して本明細書に記載の本発明の教示または開示を制限するものではない。
本発明を以下の実施例に関して記載する。これらの実施例は説明のために提供するにすぎず、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本明細書に提供する教示の結果として明らかなすべての変異を包含する。
材料と方法
一般的な実験の詳細
反応は、指定しない限り、不活性雰囲気下で行わず、全ての溶媒および市販の試薬は受領したままで使用した。
クロマトグラフィによる精製とは、COMBIFLASH(登録商標) Companion精製システムまたはBiotage SP1精製システムを用いた精製を指す。生成物をISOLUTE(登録商標) SPE Si IIカートリッジを用いて精製した場合、「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均粒径50μmおよび公称空隙率60Åの不規則粒子の非結合活性シリカを含む充填ポリプロピレンカラムを指す。必要とする生成物（TLCおよび/またはLCMS分析によって同定）を含む分画をプールし、溶媒を蒸発によって除去して、所望の生成物を得た。薄層クロマトグラフィ（TLC）を用いた場合、これはプレート、典型的には蛍光インジケーター（254nm）を含む、3×6cmのアルミニウムホイルプレート上シリカゲル（例えば、Fluka 60778）を用いたシリカゲルTLCを指す。マイクロ波実験は、シングルモード共振器およびダイナミックフィールドチューニングを用いるBiotage Initiator 60(商標)を用いて行った。40～250℃の温度を達成することができ、最大30barの圧力に達することができる。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHz、5mm QNPプローブH、C、F、P、シングルZグラジエント、TopSpin 2.1を実行する2チャンネル機器またはBruker Avance III 400MHz、5mm BBFO Plusプローブ、シングルZグラジエント、TopSpin 3.0を実行する2チャンネル機器で得た。
化合物名は、ChemDraw Professional 17.1のConvert Structure to Name機能を用いて標準生成した。
本明細書において特に記載がないかぎり、立体中心を「RS」で示す場合、これは2つの鏡像異性体の混合物が存在することを意味する。本明細書において特に記載がないかぎり、立体中心を「RまたはS」で示す場合、これは2つの鏡像異性体のうちの一方だけが存在することを意味する。
分析LC-MS条件
方法1：Waters QDA、PDA検出器付きシングル四重極UPLC-MS。カラム：Acquity UPLC HSS C18（1.8μm、50×2.1mm）、40℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：1mL/分で1.5分かけて3～97％B。
方法2：UPLC＋Waters DAD＋Waters SQD2、シングル四重極UPLC-MS。カラム：Acquity UPLC BEH Shield RP18（1.7μm、100×2.1mm）、40℃で維持。条件：10mM炭酸水素アンモニウム水溶液［溶離剤A］；MeCN［溶離剤B］。勾配：1.2分間5％Bで無勾配（isocratic）と、次いで0.5mL/分で2.3分かけて5～100％B。
方法3：DAD検出器付きAcquity H-Class UPLCおよびQDa質量分析計。カラム：Acquity UPLC BEH Shield RP18（1.7μm、50×2.1mm）、40℃で維持。条件：7.66mMアンモニア水［溶離剤A］；MeCN中7.66mMのアンモニア［溶離剤B］。勾配：0.8mL/分で4.4分かけて3～97％B。
方法4：クォータナリポンプ/PDA検出器付きAcquity H-Class UPLCおよびQDa質量分析計。カラム：Acquity UPLC CSH C18（1.7μm、50×2.1mm）、40℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：1mL/分で1.5分かけて3～99％Bと、次いで0.4分間無勾配。
QC LC-MS条件
QC法1：Acquity i-Class（クォータナリポンプ/PDA検出器）＋Quattro Micro質量分析計。カラム：Acquity UPLC BEH C18（1.7μm、100×2.1mm）、40℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：0.4mL/分で0.4分間5％Bで無勾配と、次いで5.6分かけて5～95％B。
QC法2：Acquity UPLC（バイナリポンプ/PDA検出器）＋ZQ質量分析計。カラム：Acquity UPLC BEH C18（1.7μm、100×2.1mm）、40℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：0.4mL/分で0.4分間5％Bで無勾配と、次いで5.6分かけて5～95％B。
SFC法
分取SFC：Waters Thar Prep100分取SFCシステム（P200 CO2ポンプ、2545モディファイヤーポンプ、2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラーおよびStacked Injection Module）。カラム：Phenomenex Lux Cellulose-4またはYMC Cellulose-SC（5μm、10～21.2×250mm）、40℃で維持。条件：超臨界流体CO2ならびにMeOH、EtOH、IPA、MeCN、EtOAc、THFから選択される溶離剤および指定のEt2NHまたはギ酸から選択されるモディファイヤー。100mL/分、120bar（または必要に応じて）で指定の勾配/無勾配。
分析SFCを、小さいカラムおよび低い流速を用い、類似のシステムで実施した。
分取HPLC：
Interchim PuriFlash XS420システム、C18 80g カートリッジ（PF_C18HP、15μm、Intershim）、水（＋0.1％FA）中5～98％のMeCNを34mL/分で使用、7カラム量で実行、UV検出 220nm。
選択した中間体の調製：
中間体1の調製：3-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
Figure 2022521784000207
無水DMF（1L）中の3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（CAS：1246349-99-4）（100g、0.43mol）および無水炭酸カリウム（89.2g、0.645mol）の懸濁液を機械撹拌し、これに2-ヨードプロパン（129mL、219.4g、1.291mol）を室温で滴加し、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。水（5L）およびEtOAc（2L）を激しく撹拌しながら加え、2相溶液を得た。水層を分離し、EtOAc（3×1L）でさらに抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水（2×500mL）、5重量％塩化リチウム水溶液（500mL）、飽和食塩水（500mL）で洗浄し、次いで乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、粗生成物を1-イソプロピルおよび2-イソプロピルアルキル化生成物の約3：1混合物として、粘稠シロップで得、これは放置すると固化した。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中0～50％TBMEの勾配溶離剤を用いて分離した。不要な3-ブロモ-4-クロロ-2-イソプロピル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン副生成物が最初に溶出する成分で、廃棄した。より極性の、後で溶出する成分を含む分画を合わせ、蒸発させて、表題化合物（86.3g、70％）を無色シロップで得、これは放置すると無色固体に固化した。
Figure 2022521784000208
中間体2（表1）を、中間体1に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（CAS：1246349-99-4）から調製した。
Figure 2022521784000209
中間体3の調製：3-ブロモ-4-クロロ-1-シクルプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
Figure 2022521784000210
1,2-ジクロロエタン（200mL）中のシクロプロピルボロン酸（9.24g、107.54mmol）、3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（CAS：1246349-99-4）（10g、43.02mmol）、酢酸銅(II)（7.82g、43.02mmol）および2,2'-ビピリジル（6.72g、43.02mmol）の混合物を50℃で2日間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。水層をDCM（×3）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2（220g）のクロマトグラフィにより、DCM/EtOAc（0～10％）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体で得た（7.4g、63％）。LCMS（方法E）：Rt = 1.53分、m/z [M+H]+ = 272/274/276。
中間体4の調製：3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン
Figure 2022521784000211
内部温度を-15℃～-5℃に冷却した33重量％水酸化アンモニウム水溶液（200mL、1.66mol）にアンモニアガスを45分間通気し、33重量％水酸化アンモニウム水溶液中のアンモニア（56g、3.29mol）の過飽和溶液を生成した。アンモニア溶液を、2-プロパノール（200mL）中の3-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（中間体1）（41.50g、0.151mol）を含む、あらかじめ冷却したスチール圧力容器に加え、圧力容器を密封した。容器を145℃まで加熱すると、圧は12.5barに上昇し、混合物をこの温度で48時間撹拌し、次いで室温に冷却した。残る過剰な圧を放出し、容器の封を解除し、得られた懸濁白色固体をろ過によって回収した。固体を2-プロパノール（20mL）で洗浄し、次いで減圧乾燥して、表題化合物（24.80g、66％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2022521784000212
中間体5～6（表2）を、中間体4に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000213
中間体7の調製：3-ブロモ-7-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン
Figure 2022521784000214
無水DMF（125mL）中の3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体4）（25.20g、98.8mmol）の撹拌溶液にNIS（33.33g、0.148mol）を加えて暗橙褐色溶液を得、これを室温で16時間撹拌して暗黄褐色懸濁液を生成した。懸濁固体をろ過によって回収し、次いでろ過ケークを水（100mL）およびEtOAc（50mL）で連続的に洗浄し、次いで減圧乾燥して、表題化合物（24.15g、収率64％）をオフホワイト固体で得た。ろ液を水（400mL）およびEtOAc（400mL）で希釈し、次いで10重量％二亜硫酸ナトリウム水溶液（200mL）を加えて、暗橙色をほぼ破壊した。得られた水相を分離し、1M水酸化ナトリウムを加えてpH11まで塩基性化し、次いでEtOAc（2×200mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を10重量％二亜硫酸ナトリウム水溶液（100mL）、水（100mL）、5重量％塩化リチウム水溶液（100mL）および飽和食塩水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて、わずかに不純物を含む表題化合物の二番生成物（13.6g、35％）を暗黄褐色固体で得た。
Figure 2022521784000215
中間体8～9（表3）を、中間体7に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000216
中間体10の調製：(3-ブロモ-7-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022521784000217
無水DCM（400mL）中の3-ブロモ-7-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体7）（24.0g、62.99mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（0.19g、1.57mmol）の撹拌溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（20.62g、94.5mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で72時間撹拌した。第2の部分の二炭酸ジ-tert-ブチル（11.33g、51.91mmol）を加え、撹拌をさらに24時間続けた。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液（100mL）、10重量％クエン酸水溶液（100mL）、飽和食塩水（100mL）で連続的に洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（36.6g、定量的収率）を黄褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに使用した。
Figure 2022521784000218
中間体11～12（表4）を、中間体10に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000219
中間体13の調製：(3-ブロモ-7-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022521784000220
1,4-ジオキサン（130mL）および水（35mL）の混合物中の(3-ブロモ-7-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体10）（27.28g、39.8mmol）、炭酸セシウム（38.88g、119.3mmol）および(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（CAS：1251732-64-5；12.86g、39.87mmol）の混濁溶液を、排気およびアルゴン再充填により脱酸素し、次いで混合物をPd(dppf)Cl2.DCM（3.25g、3.98mmol）で処理し、機械撹拌しながら82℃で16時間加熱した。得られた黒色懸濁液を水（200mL）で希釈し、生成物をEtOAc（1×200mLおよび3×100mL）中に抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を暗褐色泡状物で得た。生成物をSiO2パッドカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中0～30％EtOAcの勾配溶媒で溶出して精製し、表題化合物（18.98g、69％）を淡黄色泡状物で得た。
Figure 2022521784000221
中間体14～15（表5）を、中間体13に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000222
中間体16の調製：(tert-ブトキシカルボニル)(7-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022521784000223
1,4-ジオキサン（100mL）および水（10mL）の混合物中の(3-ブロモ-7-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体13）（20.0g、30.74mmol）、炭酸セシウム（30.05g、92.2mmol）および2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（CAS：939968-60-2；9.85g、36.89mmol）の懸濁液を、超音波処理、排気およびアルゴン再充填により脱気して、混濁溶液を得た。Pd(dppf)Cl2.DCM（2.51g、32.07mmol）を加え、撹拌混合物を62℃（内部温度）で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、第2の部分の2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（0.66g、2.47mmol）およびPd(dppf)Cl2.DCM（0.65g、0.80mmol）を加え、75℃でさらに22時間再加熱した。得られた黒色懸濁液を室温まで冷却し、ろ過して懸濁固体を除去し、EtOAc（100mL）および水（100mL）で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc（2×100mL）でさらに抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、暗橙色ゴム状物を得た。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中0～50％EtOAc勾配を用いて部分精製し、所望の不純物を含む生成物（19.3g）を黄色泡状物で得た。次いで、不純物を含む生成物を1,4-ジオキサン（100mL）および水（10mL）の混合物に再度溶解し、炭酸セシウム（29.0g、88.99mmol）および新鮮2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（3.96g、14.83mmol）を加え、撹拌混合物を排気およびアルゴン再充填により脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM（1.21g、1.48mmol）を加え、撹拌混合物を80℃で4時間加熱した。得られた黒色懸濁液を室温まで冷却し、EtOAc（400mL）および水（100mL）で希釈した。水層を分離し、EtOAc（2×200mL）でさらに抽出し、次いで合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ガラス繊維紙を通してろ過し、減圧下で濃縮して、暗褐色泡状物を得た。粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中5～30％EtOAc勾配溶離剤を用いて精製し、表題化合物（15.33g、収率70％）を黄色泡状物で得た。次いで、生成物を熱EtOH（100mL）から再結晶し、結晶化した固体をろ過によって回収し、EtOH（50mL）で洗浄し、乾燥器中40℃/7mbarで減圧乾燥して、純粋な表題化合物（12.59g、57％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2022521784000224
中間体17の調製：(3-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-7-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022521784000225
1,4-ジオキサン（100mL）および水（10mL）の混合物中の(3-ブロモ-7-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体13）（5.0g、7.85mmol）、炭酸セシウム（7.80g、23.94mmol）および2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（CAS：939807-75-7；3.02g、11.84mmol）の懸濁液を、超音波処理、排気およびアルゴン再充填により脱気して、混濁溶液を得た。Pd(PPh3)4（0.91g、0.789mmol）を加え、撹拌混合物を90℃（内部温度）で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc（250mL）および水（100mL）で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc（2×100mL）でさらに抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、暗橙色ゴム状物を得た。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中0～60％EtOAc勾配溶離剤システムを用いて部分精製し、所望の生成物（4.74g、88％）をオフホワイト固体で得た。LCMS（方法G）：Rt = 1.76分、m/z [M+H]+ = 685。
中間体18～21（表6）を、中間体17に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000226
中間体22の調製：シス/トランス-(3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(4-((tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022521784000227
EtOAc（300mL）中の(tert-ブトキシカルボニル)(7-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体16）（12.59g、17.7mmol）の溶液を、大きい磁気撹拌子および水酸化パラジウム/カーボンペースト（10重量％Pd、50重量％水、12.50g、4.45mmol）を含む反応フラスコに窒素雰囲気下で加えた。容器を減圧下で排気し、次いで水素を再充填し、得られた懸濁液を水素風船下で16時間撹拌した。水素雰囲気を排気によりパージし、N2を再充填し、次いで触媒をCELITE(登録商標)を通したろ過により除去し、ろ過ケークをEtOH（200mL）と、次いでDCM（300mL）によりろ液が無色になるまで洗浄して、アニリンシクロヘキサン中間体から触媒を完全に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、部分還元されたアニリンシクロヘキサン中間体を橙色ガラス状物で得、これをEtOH（150mL）に再度溶解し、得られた溶液を、大きい磁気撹拌子および新鮮な水酸化パラジウム/カーボンペースト（10重量％Pd、50重量％水、12.50g、4.45mmol）を含む1Lステンレススチール加圧水素化容器に加えた。容器を密封し、水素を流し、反応混合物を35℃および4barの水素圧で4日間水素化した。容器を窒素でパージし、次いで触媒をCELITE(登録商標)を通してろ去し、容器およびろ過ケークをEtOH（200mL）と、次いでDCM（800mL）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、シス/トランス異性体の混合物としての表題化合物（12.7g、100％）を淡黄色泡状物で得た。
Figure 2022521784000228
中間体23～27（表7）を、中間体22に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000229
中間体28および中間体29の調製：
(tert-ブトキシカルボニル)(7-((1s,4s)-4-((tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-((2-フルオロフェニル)スルホンアミド)フェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体28）および(tert-ブトキシカルボニル)(7-((1r,4r)-4-((tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-((2-フルオロフェニル)スルホンアミド)フェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体29）
Figure 2022521784000230
DCM（223mL）中のシス/トランス-(3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(4-((tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ)-シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体22）（12.70g、18.60mmol）およびピリジン（4.5mL、4.41g、55.8mmol）の撹拌溶液に、塩化2-フルオロベンゼンスルホニル（CAS：2905-21-7；3.0mL、4.34g、22.32mmol）を加え、得られた混合物を40℃で18時間加熱した。さらなるピリジン（4.5mL、4.41g、55.8mmol）および塩化2-フルオロベンゼンスルホニル（3.0mL、4.34g、22.32mmol）を加え、加熱をさらに4時間続けた後、最終の塩化2-フルオロベンゼンスルホニル（1.10g、5.65mmol）を加え、混合物を3時間加熱した。水（15mL）を加え、混合物を疎水性ろ紙を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを800g、50μmのSiO2カラムでのカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中0～50％EtOAc勾配を用いて部分精製し、約1：1のシス/トランススルホンアミド生成物のバッチ（9.5g、収率60％）プラスほとんどシス異性体のバッチ（中間体28）（4.6g、29％）を生成した。LCMS（方法H）：Rt = 2.47分；m/z [M+H]+ = 841。
7.6gのシス/トランス混合生成物を330g、15μmのSiO2カラムでのカラムクロマトグラフィにより、シクロヘキサン中0～50％EtOAc勾配を用いてさらに精製し、純粋な表題化合物のバッチ（中間体29）（1.87g、11％）を生成した。
Figure 2022521784000231
中間体30～70および167～170（表8）を、中間体29に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000232
Figure 2022521784000233
Figure 2022521784000234
Figure 2022521784000235
Figure 2022521784000236
Figure 2022521784000237
Figure 2022521784000238
Figure 2022521784000239
Figure 2022521784000240
中間体71の調製：N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000241
DCM（30mL）中の(tert-ブトキシカルボニル)(7-((1r,4r)-4-((tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-((2-フルオロ-フェニル)スルホンアミド)フェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体29）（3.40g、4.04mmol）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（8.0mL、11.99g、105.11mmol）を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH（5mL）に溶解し、生成物溶液をMeOHであらかじめ湿潤させた50gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにチャージした。カートリッジをMeOHで溶出してトリフルオロ酢酸を洗い出し、次いでカートリッジをMeOH中のアンモニア溶液（100mL、2N）で洗浄して標的化合物をSCX-2固体から遊離させた。溶出した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（2.07g、89％）を白色固体で得た。
Figure 2022521784000242
中間体72～116（表9）を、中間体71に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000243
Figure 2022521784000244
Figure 2022521784000245
Figure 2022521784000246
Figure 2022521784000247
Figure 2022521784000248
Figure 2022521784000249
Figure 2022521784000250
Figure 2022521784000251
Figure 2022521784000252
中間体117の調製：N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(2,5-ジフルオロ-4-((2-フルオロフェニル)スルホンアミド)フェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)シクロヘキシル)-2-フルオロプロパンアミド
Figure 2022521784000253
DMF（2.0mL）中のN-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体104；77mg、0.138mmol）、2-フルオロプロピオン酸（CAS：6087-13-4；0.013mL、0.165mmol）およびトリエチルアミン（0.038mL、0.276mmol）の混合物にHATU（68mg、0.179mmol）を加え、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮し、シリカのクロマトグラフィにより、DCM/MeOH 0～5％で溶出して精製し、表題化合物を白色固体（32mg、37％）で得た。LCMS（方法D）：Rt = 1.12分；m/z [M+H]+ = 633。
中間体118の調製：N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-(2-クロロエトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-iフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000254
無水MeOH（3.0mL）中の2-(2-クロロエトキシ)アセトアルデヒド（CAS：284021-70-1；27mg、0.222mmol）、N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体104）（62mg、0.111mmol）および酢酸（2滴）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（10mg、0.166mmol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでMeOHであらかじめ湿潤させた2gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにMeOH溶液としてロードし、カートリッジを全ての酸が溶出するまでMeOHで洗浄した。標的化合物をMeOH中の2Nアンモニア（20mL）でSCX-2固体から洗い出し、得られた溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物（74mg、100％）を白色固体で得た。LCMS（方法G）：Rt = 1.11分；m/z [M+H]+ = 665/667。
中間体119の調製：塩化5-エトキシ-2-フルオロベンゼンスルホニル
Figure 2022521784000255
0℃の12N HCl水溶液（7mL）中の5-エトキシ-2-フルオロアニリン（CAS：1190075-01-4；1g、6.44mmol）の懸濁液に、水（6mL）中の亜硝酸ナトリウム（0.51g、7.41mmol）の溶液を滴加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その間に固体は溶解した。別のフラスコ中、塩化チオニル（2.2mL、29.6mmol）を水（14mL）に0℃で滴加した。添加完了後、塩化銅(I)（32mg、0.32mmol）を加え、最初のジアゾニウム塩の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでDCM（3×10mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物（1.3g、84％）で得た。
Figure 2022521784000256
中間体120の調製：2-フルオロ-5-プロポキシアニリン
Figure 2022521784000257
酢酸エチル（50mL）中の1-フルオロ-2-ニトロ-4-プロポキシベンゼン（CAS：1048368-31-5；1.27g、6.38mmol）の溶液をパラジウム炭素（10％；300mg）で2日間水素化した。触媒をろ去し、溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物（1.08g、100％）で得た。
Figure 2022521784000258
中間体121（表10）を、中間体119に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000259
中間体122の調製：7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン
Figure 2022521784000260
DCM（50mL）中の(3-ブロモ-7-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体13）（4.50g、6.92mmol）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（15.9mL、23.66g、207.50mmol）を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、MeOH/トルエンで2回共沸させ、残渣をMeOH（10mL）に溶解し、MeOHであらかじめ湿潤させた50gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにチャージした。カートリッジをMeOHで溶出し、次いでカートリッジをMeOH中のアンモニア溶液（100mL、2N）で洗浄して標的化合物をSCX-2固体から遊離させた。溶出した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（2.42g、85％）を淡黄色泡状物で得た。LCMS（方法G）：Rt = 1.22分；m/z [M+H]+ = 350/352。
中間体123および124（表11）を、中間体122に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000261
中間体125の調製：3-ブロモ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン
Figure 2022521784000262
DCM（40mL）中の7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体122）（1.50g、4.28mmol）および酢酸（0.74mL、0.77g、12.85mmol）の撹拌懸濁液に、3-オキセタノン（CAS：6704-31-0；0.33mL、0.37g、5.14mmol）を室温、アルゴン雰囲気下で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.27g、6.00mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で18時間撹拌した。第2の部分の3-オキセタノン（CAS：6704-31-0；0.11mL、0.123g、1.71mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.40g、1.89mmol）を加え、撹拌をさらに4時間続けた。混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出した。水層をDCMでさらに抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、相分離カートリッジを通過させた。溶離液をMeOHであらかじめ湿潤させた20gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにロードし、カートリッジをDCM、MeOHおよびDCMで洗浄した。粗生成物をSCX-2からMeOH中の7Nアンモニア溶液で洗い出し、得られた溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体（1.69g、97％）で得た。LCMS（方法H）：Rt = 2.04分；m/z [M+H]+ = 406/408。
中間体126～128（表12）を、中間体125に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000263
中間体129の調製：トリフルオロメタンスルホン酸1-フルオロプロパン-2-イル
Figure 2022521784000264
無水DCM（3.0mL）中の1-フルオロプロパン-2-オール（CAS 430-50-2；200mg、2.56mmol）の溶液を0℃まで冷却し、2,6-ルチジン（325mg、3.03mmol）で処理し、10分間撹拌し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（CAS 358-23-6；856mg、3.04mmol）を滴加した。20分後、反応を飽和NH4Cl水溶液で停止し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Mg2SO4）した。得られた溶液をSCX-2カートリッジを通過させ、溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物（367mg、68％）を黄色残渣で得た。
中間体130の調製：3-ブロモ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン
Figure 2022521784000265
1,4-ジオキサン（4mL）中の7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体122）（0.20g、0.57mmol）およびDIPEA（0.20mL、0.15g、1.15mmol）の溶液に、1,4-ジオキサンに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸1-フルオロプロパン-2-イル（中間体129）（0.12g、0.57mmol）を室温、アルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。第2の部分のトリフルオロメタンスルホン酸1-フルオロプロパン-2-イル（中間体122）（0.05g、0.24mmol）を加え、撹拌をさらに2時間続けた。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィにより、0～10％のMeOH中アンモニア（2N）/DCMの勾配で溶出して精製し、表題化合物（0.18g、75％）をベージュ固体で得た。LCMS（方法D）：Rt = 0.55分；m/z [M+H]+ = 410/412。
中間体131～133（表13）を、中間体130に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000266
中間体134の調製：トリフルオロメタンスルホン酸3,3-ジフルオロシクロブチル
Figure 2022521784000267
3,3-ジフルオロシクロブタノール（CAS：637031-88-2；200mg、1.85mmol）、2,6ルチジン（236mg、2.20mmol）およびDCM（5mL）の溶液を氷浴中で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（620mg、2.20mmol）を10分かけて滴加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、45分後、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、SCX-2カートリッジを通過させた。溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色油状物（250mg、56％）で得た。
Figure 2022521784000268
中間体135（表14）を、中間体134に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000269
中間体136の調製：N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 2022521784000270
DCM（20mL）中の2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（CAS：819058-34-9；1.00g、4.22mmol）およびピリジン（1.0mL、12.65mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、DCM（10mL）中の塩化(2-フルオロフェニル)メタンスルホニル（CAS：24974-71-8；5.18g、26.63mmol）を5分かけて滴加した。混合物を室温まで終夜加温し、次いでNH4Cl水溶液とDCMとの間で分配した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCMに再度溶解し、SiO2のクロマトグラフィにより、EtOAcおよびDCM（0～8％）の勾配で溶出して精製した。分画を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oおよびシクロヘキサンの混合物で粉砕して、表題化合物を白色固体で得た（725mg、42％）。LCMS（方法G）：Rt = 0.62分；m/z [M-H]- = 408。
中間体137～142（表15）を、中間体136に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000271
Figure 2022521784000272
Figure 2022521784000273
中間体143の調製：N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000274
DCM（35mL）中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン（CAS 367-24-8；4.60g、24.21mmol）、塩化2-フルオロベンゼンスルホニル（CAS 2905-21-7；5.18g、26.63mmol）およびピリジン（5.9mL、72.63mmol）の溶液を室温で20時間撹拌した。溶液を1N HClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（bp 40～60℃）中10％Et2Oで粉砕して、表題化合物を白色固体で得た（8.05g、95％）。LCMS（方法D）：Rt = 1.26分；m/z [M+H]+ = 348/350。
中間体144～146（表16）を、中間体143に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000275
中間体147の調製：2-クロロ-N-(2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000276
1,4-ジオキサン（40mL）中の中間体146（5.02g、13.12mmol）、ビス(ピナコラート)ジボロン（CAS 73183-34-3；4.00g、15.74mmol）および酢酸カリウム（3.22g、32.80mmol）の混合物を脱気した後、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)DCM錯体（CAS 95464-05-4；540mg、0.656mmol）を加えた。これを再度脱気し、次いで100℃で終夜加熱した。変換は不完全で、したがって1,4-ジオキサン（10mL）中のビス(ピナコラート)ジボロン（CAS 73183-34-3；4.00g、15.74mmol）および酢酸カリウム（3.22g、32.80mmol）をさらに加え、再度脱気した後、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)DCM錯体（CAS 95464-05-4；540mg、0.656mmol）を加え、混合物を100℃で2時間加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、EtOAc中に抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに再度溶解し、シリカのパッドを通過させ、10％EtOAc/シクロヘキサンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。有機残渣を10％Et2O/シクロヘキサンで粉砕し、固体材料をろ去し、ろ液を再度減圧下で濃縮した。粗生成物をSiO2のクロマトグラフィにより、EtOAc/シクロヘキサン（0～15％）の勾配で溶出して精製し、分画を減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色油状物で得た（5.1g、90％）。LCMS（方法E）：Rt = 1.24分；m/z [M-H]- = 346/348（ボロン酸）。
中間体148～150（表17）を、中間体147に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000277
中間体151の調製：N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000278
1,4-ジオキサン（5mL）および水（0.5mL）の混合物中の3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体4）（287mg、1.12mmol）、炭酸セシウム（1.10g、3.37mmol）および2-クロロ-N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド（中間体149）（648mg、1.57mmol）を窒素で脱気し、Pd(dppf)Cl2.DCM（92mg、0.11mmol）で処理し、窒素雰囲気下、90℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィにより、MeOH-EtOAc（0～10％）の勾配を用いて精製し、関連する分画を減圧下で濃縮して、表題化合物（426mg、82％）をオフホワイト固体で得た。LCMS（方法G）：Rt = 1.02分；m/z [M+H]+ = 460。
中間体152～154（表18）を、中間体151に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000279
中間体155の調製：N-(4-(4-アミノ-7-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000280
アセトニトリル（38mL）中のN-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド（中間体151）（0.51g、1.10mmol）およびNIS（0.50g、2.20mmol）を70℃で4時間加熱した。さらなるNIS（247mg、1.1mmol）を加え、得られた混合物を70℃でさらに0.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、1N Na2S2O5で洗浄した。水層をEtOAcで、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Mg2SO4）し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。SiO2のカラムクロマトグラフィにより、0～80％EtOAcおよびシクロヘキサンの勾配で溶出して精製し、表題化合物（0.22g、33％）をベージュ固体で得た。LCMS（方法E）：Rt = 1.30分；m/z [M+H]+ = 586。
中間体156～158（表19）を、中間体155に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000281
中間体159の調製：(4-(4-アミノ-3-(4-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022521784000282
2つのマイクロ波バイアルに分割：1,4-ジオキサン（29mL）および水（2.9mL）の混合物中のN-(4-(4-アミノ-7-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド（中間体155）（1.22g、2.08mmol）、炭酸セシウム（2.03g、6.24mmol）および(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（CAS：1251732-64-5；0.81g、2.50mmol）を窒素で脱気し、Pd(dppf)Cl2.DCM（0.17g、0.21mmol）で処理し、マイクロ波照射下、80℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHであらかじめ湿潤させた25gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにロードし、カートリッジをMeOHで洗浄した。粗生成物をSCX-2からMeOH中の2Nアンモニア溶液で洗い出し、得られた溶離液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ固体で得た（0.31g、23％）。LCMS（方法E）：Rt = 1.59分；m/z [M+H]+ = 460。
中間体160～162（表20）を、中間体159に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000283
中間体163の調製：N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000284
ジオキサン（6mL）中の(4-(4-アミノ-3-(4-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体159）（0.20g、0.30mmol）の撹拌溶液に1,4-ジオキサン中の4M塩酸（4.35mL、17.40mmol）を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHに溶解し、MeOHであらかじめ湿潤させた5gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにチャージした。カートリッジをMeOHと、次いでMeOH中のアンモニア（2N）で溶出して、表題化合物をSCX-2固体から遊離させた。溶出した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体で得た（0.16g、82％）。LCMS（方法D)：Rt = 0.78分；m/z [M+H]+ = 555。
中間体164～166（表21）を、中間体163に関する記載のものと類似の反応プロトコールを用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2022521784000285
本発明の化合物の非限定例には以下が含まれる：
N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000286
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000287
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000288
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000289
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000290
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000291
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000292
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000293
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000294
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000295
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-メチルチアゾール-4-スルホンアミド：
Figure 2022521784000296
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000297
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000298
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000299
；
N-(4-(4-アミノ-7-(3,3-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000300
；
N-(4-(4-アミノ-7-(3,5-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000301
；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000302
；
N-(4-(4-アミノ-7-(3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000303
；
N-(4-(4-アミノ-7-(3,3-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000304
；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000305
；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000306
；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000307
；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000308
；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000309
；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3,3-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000310
；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3,3-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000311
；
N-(4-(4-アミノ-7-(3,3-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000312
；
N-(4-(4-アミノ-7-(3,3-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド：
Figure 2022521784000313
。
選択した例の調製
化合物A1の調製［方法A］：N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000314
DCM（60mL）中のN-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼン-スルホンアミド（中間体71）（2.07g、3.83mmol）および酢酸（0.46g、7.66mmol）の撹拌溶液に室温で3-オキセタノン（CAS：6704-31-0；0.49mL、0.55g、7.66mmol）を加え、混濁溶液を得た。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.62g、7.66mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下で18時間撹拌した。第2の部分の3-オキセタノン（CAS：6704-31-0；0.24mL、0.270g、3.74mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.81g、3.82mmol）を加え、撹拌をさらに4.5時間続けた。反応混合物を水（1mL）およびMeOH（3mL）で希釈し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物残渣をMeOH溶液としてMeOHであらかじめ湿潤させた50gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにロードし、カートリッジを全ての酸が溶出するまでMeOHで洗浄した。粗生成物をMeOH中の2Nアンモニア溶液（100mL）でSCX-2から洗い出し、得られた溶離液を減圧下で濃縮して白色固体を得た。粗製材料を逆相カラムクロマトグラフィにより、0.3％濃アンモニア水溶液を含む10～90％アセトニトリル/水勾配の溶離剤を用いて精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を白色結晶性固体で得た（1.78g、38％）。
Figure 2022521784000315
化合物A2の調製［方法B］：N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000316
無水MeOH（2.0mL）中の2-メトキシアセトアルデヒド（CAS：10312-83-1；21mg、0.289mmol）、N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド（中間体85）（70mg、0.116mmol）およびギ酸（13mg、0.289mmol）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（51mg、0.810mmol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでMeOH溶液としてMeOHであらかじめ湿潤させた5gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにロードし、カートリッジを全ての酸が溶出するまでMeOHで洗浄した。粗生成物をMeOH中の2Nアンモニア溶液（20mL）でSCX-2から洗い出し、得られた溶離液を減圧下で濃縮して固体を得、これを4g、15μm SiO2カラムのカラムクロマトグラフィにより、DCM中0～20％2Nメタノール性アンモニア勾配を用いて精製し、表題化合物を白色結晶性固体で得た（64mg、83％）。
Figure 2022521784000317
化合物A3の調製：N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000318
DMF（10mL）中のN-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-(2-クロロエトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体118）（75mg、0.113mmol）および炭酸カリウム（47mg、0.339mmol）の混合物を70℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH溶液としてMeOHであらかじめ湿潤させた1gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにロードし、カートリッジを全ての酸が溶出するまでMeOHで洗浄した。粗生成物をMeOH中の2Nアンモニア溶液（100mL）でSCX-2から洗い出し、得られた溶離液を減圧下で濃縮して固体を得、これを4g、15μm SiO2カラムのカラムクロマトグラフィにより、DCM中0～20％2Nメタノール性アンモニアを用いて精製した。MDAPによりさらに精製して、表題化合物を白色結晶性固体で得た（17.5mg、25％）。
Figure 2022521784000319
以下の表22の化合物を、化合物A1またはA2と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2022521784000320
Figure 2022521784000321
Figure 2022521784000322
Figure 2022521784000323
Figure 2022521784000324
Figure 2022521784000325
Figure 2022521784000326
Figure 2022521784000327
Figure 2022521784000328
Figure 2022521784000329
Figure 2022521784000330
Figure 2022521784000331
Figure 2022521784000332
Figure 2022521784000333
Figure 2022521784000334
Figure 2022521784000335
Figure 2022521784000336
Figure 2022521784000337
Figure 2022521784000338
Figure 2022521784000339
化合物A63の調製：N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000340
N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(2,5-ジフルオロ-4-((2-フルオロフェニル)スルホンアミド)フェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)シクロヘキシル)-2-フルオロプロパンアミド（中間体117；32mg、0.051mmol）およびTHF（3.0mL）の混合物にボランジメチルスルフィド錯体（0.5M；0.10mL、0.051mmol）を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。さらなるボランジメチルスルフィド錯体（0.5M；0.20mL、0.10mmol）を加え、撹拌を18時間続けた。混合物をMeOH溶液としてMeOHであらかじめ湿潤させた2gのISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにロードし、カートリッジを全ての酸が溶出するまでMeOHで洗浄した。粗生成物をMeOH中の2Nアンモニア溶液（20mL）でSCX-2から洗い出し、溶離液を減圧下で濃縮して固体を得た。カラムクロマトグラフィ（C18カートリッジ）により、水/アセトニトリル（0.1％ギ酸）0～100％で溶出してさらに精製し、表題化合物を白色固体で得た（8.0mg、26％）。
Figure 2022521784000341
化合物B1およびB2の調製：N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 2022521784000342
1,4-ジオキサン（5mL）および水（2mL）中の3-ブロモ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体125）（0.25g、0.62mmol）、炭酸セシウム（0.60g、1.85mmol）およびN-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（中間体136）（0.30g、0.74mmol）を窒素で脱気し、次いでPd(dppf)Cl2.DCM（0.045g、0.062mmol）で処理し、窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100mL）で希釈し、飽和食塩水（15mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色残渣を得た。SiO2-パッドカラムクロマトグラフィにより、0～10％アンモニアMeOH溶液（2N）/DCMの勾配で溶出して精製し、淡褐色固体を得た。MDAPと、次いでSFCによりさらに精製して、表題化合物を白色固体で得た（化合物B1 40mg、11％および化合物B2 41mg、11％）。
化合物B1（第1の溶出異性体）
Figure 2022521784000343
化合物B2（第2の溶出異性体）
Figure 2022521784000344
以下の表23の化合物を、化合物B1およびB2と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2022521784000345
Figure 2022521784000346
Figure 2022521784000347
Figure 2022521784000348
Figure 2022521784000349
Figure 2022521784000350
Figure 2022521784000351
Figure 2022521784000352
Figure 2022521784000353
Figure 2022521784000354
Figure 2022521784000355
Figure 2022521784000356
Figure 2022521784000357
化合物B40およびB41の調製：N-(4-(4-アミノ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000358
1,4-ジオキサン（4.5mL）および水（1.1mL）の混合物中の3-ブロモ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン（中間体130）（0.08g、0.18mmol）、炭酸セシウム（0.15g、46mmol）および2-クロロ-N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド（中間体149）（0.08g、0.18mmol）をアルゴンで脱気し、次いでPd(dppf)Cl2.DCM（0.012g、0.015mmol）で処理し、マイクロ波中、70℃で0.5時間照射した。得られた反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。SFCにより精製して、白色固体としての化合物B40（17mg、11％）および白色固体としての化合物B41（17mg、11％）を得た。
化合物B40（第1の溶出異性体）
Figure 2022521784000359
化合物B41（第2の溶出異性体）
Figure 2022521784000360
以下の表24の化合物を、化合物B40およびB41と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2022521784000361
Figure 2022521784000362
Figure 2022521784000363
Figure 2022521784000364
Figure 2022521784000365
化合物B56およびB57の調製：N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000366
DCM（6mL）中のN-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド（中間体163）（0.16g、0.29mmol）および酢酸（0.05mL、0.05g、0.86mmol）の撹拌懸濁液に、3-オキセタノン（CAS：6704-31-0；0.022mL、0.025g、0.342mmol）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.085g、0.40mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。第2の部分の3-オキセタノン（CAS：6704-31-0；0.022mL、0.025g、0.342mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.085g、0.40mmol）を加え、さらに2.5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、次いでMeOHであらかじめ湿潤させたISOLUTE(登録商標) SCX-2カートリッジにチャージした。カートリッジをMeOHで溶出し、次いでMeOH中のアンモニア溶液（2N）で洗浄して標的化合物をSCX-2固体から遊離させた。SFCによりさらに精製して、白色固体としての化合物B56（24.3mg、14％）および白色固体としての化合物B57（24.7mg、14％）を得た。
化合物B56（第1の溶出異性体）
Figure 2022521784000367
化合物B57（第2の溶出異性体）
Figure 2022521784000368
以下の表25の化合物を、化合物B56およびB57と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2022521784000369
Figure 2022521784000370
化合物B63の調製：N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022521784000371
1,4-ジオキサン（2mL）中のN-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド（中間体163）（0.088g、0.16mmol）およびジイソプロピルアミン（0.055mL、0.04g、0.32mmol）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロエチル（CAS：95353-04-1；0.020mL、0.031g、0.16mmol）を加え、得られた混合物を90℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（20mL）で希釈し、EtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2のカラムクロマトグラフィにより、DCM中0～10％MeOHの勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体で得た（0.035g、37％）。
Figure 2022521784000372
Figure 2022521784000373
Figure 2022521784000374
Figure 2022521784000375
Figure 2022521784000376
Figure 2022521784000377
Figure 2022521784000378
Figure 2022521784000379
Figure 2022521784000380
Figure 2022521784000381
Figure 2022521784000382
Figure 2022521784000383
Figure 2022521784000384
Figure 2022521784000385
Figure 2022521784000386
Figure 2022521784000387
Figure 2022521784000388
Figure 2022521784000389
Figure 2022521784000390
Figure 2022521784000391
Figure 2022521784000392
解析的分析
方法A：実験を、Waters Acquity UPLCバイナリポンプ/PDA検出器に連結したWaters Acquity ZQ質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速0.4mL/分で維持したAcquity UPLC BEH C18 1.7uM、100×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.4分間は0.1％ギ酸を含む95％水（溶媒A）および0.1％ギ酸を含む5％MeCN（溶媒B）と、続いて次の5.6分間で5％溶媒Aおよび95％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.8分間一定に保持した。
方法B：実験を、Waters Acquity UPLCバイナリポンプ/PDA検出器に連結したWaters Acquity ZQ質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速0.4mL/分で維持したAcquity UPLC BEH C18 1.7uM、100×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.4分間は0.03％アンモニア水溶液を含む95％水（溶媒A）および0.03％アンモニア水溶液を含む5％MeCN（溶媒B）と、続いて次の4分間で5％溶媒Aおよび95％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.8分間一定に保持した。
方法C：実験を、Waters Acquity UPLCバイナリポンプ/PDA検出器に連結したWaters Acquity SQD2質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速0.4mL/分で維持したAcquity UPLC HSS C18 1.7uM、100×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.4分間は0.1％ギ酸を含む95％水（溶媒A）および0.1％ギ酸を含む5％MeCN（溶媒B）と、続いて次の5.6分間で5％溶媒Aおよび95％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.8分間一定に保持した。
方法D：実験を、DAD検出器およびQDa付きWaters Acquity H-class UPLCに連結したWaters Acquity ZQ質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速1.0mL/分で維持したAcquity UPLC CSH 1.7uM、50×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.4分間は0.1％ギ酸を含む97％水（溶媒A）および0.1％ギ酸を含む3％MeCN（溶媒B）と、続いて次の1.4分間で1％溶媒Aおよび99％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.5分間一定に保持した。
方法E：実験を、996 DAD検出器付きWaters Acquity H-class UPLCに連結したWaters Acquity ZQ質量分析計およびQuattro Micro MSで実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速1.0mL/分で維持したAcquity UPLC CSH 1.7uM、50×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.15分間は0.1％ギ酸を含む97％水（溶媒A）および0.1％ギ酸を含む3％MeCN（溶媒B）と、続いて次の1.4分間で1％溶媒Aおよび99％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.5分間一定に保持した。
方法F：実験を、996 DAD検出器付きWaters Acquity H-class UPLCに連結したWaters Acquity ZQ質量分析計およびQuattro Micro MSで実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速1.0mL/分で維持したAcquity UPLC CSH 1.7uM、50×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.15分間は0.1％ギ酸を含む97％水（溶媒A）および0.1％ギ酸を含む3％MeCN（溶媒B）と、続いて次の4.6分間で1％溶媒Aおよび99％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.1分間一定に保持した。
方法G：実験を、DAD検出器およびQDa付きWaters Acquity H-class UPLCに連結したWaters Acquity ZQ質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速0.8mL/分で維持したAcquity BEH UPLC 1.7uM、50×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.4分間は97％の7.66mMアンモニア水溶液（溶媒A）および3％のMeCN中7.66mMアンモニア（溶媒B）と、続いて次の1.6分間で3％溶媒Aおよび97％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.5分間一定に保持した。
方法H：実験を、DAD検出器およびQDa付きWaters Acquity H-class UPLCに連結したWaters Acquity ZQ質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速0.8mL/分で維持したAcquity BEH UPLC 1.7uM、50×2.1mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.4分間は97％の7.66mMアンモニア水溶液（溶媒A）および3％の7.66mMアンモニア/MeCN（溶媒B）と、続いて次の4.1分間で3％溶媒Aおよび97％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる0.5分間一定に保持した。
方法I：実験を、DAD検出器およびCTCオートサンプラー付きHPLC 1100システムに連結したWaters Acquity ZQ質量分析計で実施した。分析計は陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー供給源を有した。さらなる検出は40℃および流速2.0mL/分で維持したWaters XBridge 3.5uM、50×4.6mmカラムを用いて達成した。初期溶媒系は、最初の0.3分間は95％の7.66mMアンモニア水溶液（溶媒A）および5％のMeCN中7.66mMアンモニア（溶媒B）と、続いて次の4.0分間で5％溶媒Aおよび95％溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系はさらなる1.0分間一定に保持した。
代表的MDAP条件：Sunfire C18、3×50mm、3μm、5～95％ACN/H2O（10mM (NH4)2CO3）、1.7mL/分、室温。
代表的SFC条件：LUX Cellulose-4、4.6×250mm、5μm、55/45％MeOH（0.1％DEA）/CO2、5.0mL/分、120bar、40℃。
IRE1αのキナーゼ活性の阻害を検出するための生化学アッセイ法
キナーゼ反応を、384穴白色ProxiPlate-384 Plusプレート（PERKIN Elmer 6008280）中、1mMジチオスレイトール、25mM MgCl2、12.5mMβ-グリセロリン酸、5mM EGTA、および50μg/mL BSAを含む25mM MOPSアッセイ緩衝液を用いて実施した。試験化合物をアッセイ日に調製し、D300デジタルディスペンサーを用い、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列として分注し、最終DMSO濃度3％へと基準化した。試験化合物を、2.5μLのアッセイ緩衝液中、10nM IRE1αキナーゼ（Signal ChemのE31-11G）と共に室温で30分間プレインキュベートし、アッセイ緩衝液中にATP 2.5μLを加えることにより反応を開始して、最終ATP濃度100μMおよび5nM IRE1αキナーゼとした。室温で4時間のインキュベーション後、反応を停止し、キナーゼ活性を、PromegaのADP-Glo(商標)試薬を製造者の指示に従い用いて判定した。ルミネセンスをルミノメーター（EnVision、PerkinElmer）で測定し、化合物濃度のLog10に対する対照の阻害パーセントにシグモイド曲線をフィッティングすることにより、IC50値を算出した。
薬理学的インビトロアッセイ法
生化学アッセイ法：IRE1αのRNアーゼ活性の阻害
RNアーゼ反応を、384穴黒色ProxiPlate-384 Plusプレート（PERKIN Elmer）中、0.5mM MgCl2、10mM KCl、0.03％トゥイーン、2mM DTT、および1％DMSOを含む50mMトリスアッセイ緩衝液を用いて実施した。試験化合物をアッセイ日に調製し、D300デジタルディスペンサーを用い、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列として分注し、最終DMSO濃度4％へと基準化した。試験化合物を、2.5μLのアッセイ緩衝液中、IRE1αキナーゼ（Signal ChemのE31-11G）と共に室温で30分間プレインキュベートした。次いで、基質(5’ Alexa Fluor 647-rCrArU rGrUrC rCrGrC rArGrC rGrCrArUrG-Iowa Black RQクエンチャー 3’)を含むアッセイ緩衝液2.5μLを加えて、酵素の最終濃度0.325nMおよび基質の最終濃度100nMとした。室温で20分間のインキュベーション後、5M尿素5μLを加え、室温で10分間インキュベートして反応を停止し、蛍光をプレート読み取り器（EnVision、PerkinElmer）で測定し、化合物濃度に対する対照の阻害パーセントにシグモイド曲線をフィッティングすることにより、IC50値を算出した。
細胞インビトロアッセイ法
細胞XBP1スプライシングアッセイ法
XBP1をスプライスするとインフレームであるようにナノルシフェラーゼ遺伝子配列が連結されたXBP1（a.a. 1～376）を安定に発現するARPE-19細胞を、F12培地、10％FBS、0.044％炭酸水素ナトリウム、150μg/mlハイグロマイシンB中で培養し、384穴プレートのハイグロマイシンBを含まない培地中細胞5,000個でアッセイ法のために播種し、37℃/5％CO2でインキュベートした。終夜のインキュベーション後、試験化合物を細胞プレートに、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列で加えた（最終DMSO濃度0.117％）。30分間のさらなるインキュベーション後、タプシガルジンを加え（最終濃度150nM）、次いでさらに4時間インキュベートした。NanoLucルシフェラーゼアッセイ（Promega）を製造者の指示に従い用いてルシフェラーゼを検出し、ルミネセンスをルミノメーター（EnVision、PerkinElmer）で測定した。化合物濃度の対照の阻害パーセントにシグモイド曲線をフィッティングすることにより、IC50値を算出した。
細胞アポトーシスアッセイ法
mIRE1を発現するINS-1細胞を、RPMI、10％FCS、0.0003％β-メルカプトエタノールおよび150μg/mLハイグロマイシンB中で培養し、アッセイ法のために384穴プレートのハイグロマイシンBを含まない培地中細胞10,000個/ウェルで播種した。24時間のインキュベーション後、試験化合物をプレートに、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列で加え、30分間インキュベートした。ドキシサイクリン（最終濃度100nM）を加え、プレートをさらに72時間インキュベートした。アポトーシス細胞の割合を決定するために、Hoechst 33342（最終濃度10μg/mL）を加え、次いで30分間のインキュベーション後、InCellハイコンテンツ画像装置で細胞を撮像して解析した。
生物学的結果の概要を表26に示す。
Figure 2022521784000393
Figure 2022521784000394
Figure 2022521784000395
Figure 2022521784000396
Figure 2022521784000397
Figure 2022521784000398
Figure 2022521784000399
Figure 2022521784000400
Figure 2022521784000401
Figure 2022521784000402
Figure 2022521784000403
列挙した態様
以下の例示的な態様が提供されるが、これらの番号付けは重要度を表すものとして解釈されるべきではない。
態様1は、以下を提供する：
式（Ia）：
Figure 2022521784000404
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体であって、
式中、
R1は
Figure 2022521784000405
であり；
R2は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、CF3、CHF2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および1-メチルシクロプロピルからなる群より選択され；
Lは結合であり；
R3は、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルケニル、置換されていてもよいC3～C8ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいC2～C8シクロヘテロアルケニルからなる群より選択され；
R4は-NH2であり；
Zの0～3個の例はNであり、かつZの残りの例は独立してCR5であり；
R5の各例は独立して、ハロゲン、-OH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され；
R6はHであり；
Cyは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；
ここで、CyはXの0～「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、ハロゲン、ニトリル、置換されていてもよいC1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、置換されていてもよいC1～C4アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいヘテロアリール、および
Figure 2022521784000406
からなる群より選択され；
mは、0、1、および2からなる群より選択される整数であり；
nは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である、
該化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体。
態様2は、以下を提供する：
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいシクロヘテロアルケニルの各出現が独立して、C1～C6アルキル、ハロゲン、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Raの各出現が独立して、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、2つのRa基が、それらが結合しているNと一緒になって、複素環を形成する、態様1の化合物。
態様3は、以下を提供する：
置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールの各出現が独立して、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Rbの各出現が独立して、H、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである、態様1～2のいずれかの化合物。
態様4は、以下を提供する：
置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールの各出現が独立して、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Rcの各出現が独立して、H、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである、態様1～3のいずれかの化合物。
態様5は、以下を提供する：
R1が、
Figure 2022521784000407
からなる群より選択される、態様1～4のいずれかの化合物。
態様6は、以下を提供する：
R1が、
Figure 2022521784000408
からなる群より選択される、態様1～5のいずれかの化合物。
態様7は、以下を提供する：
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、態様1～6のいずれかの化合物。
態様8は、以下を提供する：
R3が
Figure 2022521784000409
であり、ここで、R9の各出現が独立して、H、オキセタニル、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6(C1～C6アルコキシ)アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6カルボキサミドアルキル、C1～C6カルボキシアルキル、C1～C6[カルボキシ(C1～C6)アルキル]アルキル、C1～C6シアノアルキル、およびC1～C6スルホニルアルキルからなる群より選択されるか、または、2つのR9が、それらが結合しているNと一緒になって、3～8ヘテロシクリル環を形成し、各R9が独立して、OH、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、シアノ、カルボキサミド、カルボキシ、およびスルホニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、態様1～7のいずれかの化合物。
態様9は、以下を提供する：
R9の各出現が独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、
Figure 2022521784000410
からなる群より選択される、態様1～8のいずれかの化合物。
態様10は、以下を提供する：
R3が、
Figure 2022521784000411
からなる群より選択される、態様1～9のいずれかの化合物。
態様11は、以下を提供する：
R3が、
Figure 2022521784000412
Figure 2022521784000413
からなる群より選択される、態様1～10のいずれかの化合物。
態様12は、以下を提供する：
R5が、存在する場合に-Fである、態様1～11のいずれかの化合物。
態様13は、以下を提供する：
Figure 2022521784000414
であり、ここで、R''が、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様1～12のいずれかの化合物。
態様14は、以下を提供する：
Figure 2022521784000415
であり、ここで、R'''の各出現が独立して、-OH、C1～C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、各C1～C6アルキルが、ハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1～C6アルキル)、-C(=O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-OH、および-C1～C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい、態様1～13のいずれかの化合物。
態様15は、以下を提供する：
R'''が、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(=O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2、-NHCH2CH2C(=O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2、-NHCH2CH2C(=O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2、および
Figure 2022521784000416
からなる群より選択される、態様1～14のいずれかの化合物。
態様16は、以下を提供する：
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エトキシ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1s,4s)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-シアノ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-エチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体
からなる群より選択される、態様1～15のいずれかの化合物。
態様17は、以下を提供する：
態様1～16のいずれかの少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
態様18は、以下を提供する：
対象に態様1～16のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体および/または態様17の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、該対象におけるIRE1α関連疾患を処置する方法。
態様19は、以下を提供する：
前記疾患が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される、態様18の方法。
態様20は、以下を提供する：
前記神経変性疾患が、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される、態様18～19のいずれかの方法。
態様21は、以下を提供する：
前記脱髄性疾患が、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される、態様18～19のいずれかの方法。
態様22は、以下を提供する：
前記がんが多発性骨髄腫である、態様18～19のいずれかの方法。
態様23は、以下を提供する：
前記糖尿病が、I型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される、態様18～19のいずれかの方法。
態様24は、以下を提供する：
前記眼疾患が、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される、態様18～19のいずれかの方法。
態様25は、以下を提供する：
前記線維性疾患が、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、または肝線維症からなる群より選択される、態様18～19のいずれかの方法。
態様26は、以下を提供する：
IRE1タンパク質を態様1～16のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩および/または態様17の組成物の有効量と接触させる段階を含む、該IRE1タンパク質の活性を阻害する方法。
態様27は、以下を提供する：
前記活性が、キナーゼ活性、オリゴマー化活性、およびRNアーゼ活性からなる群より選択される、態様26の方法。
態様28は、以下を提供する：
前記IRE1タンパク質が細胞内に存在する、態様26～27のいずれかの方法。
態様29は、以下を提供する：
前記細胞のアポトーシスが防止または最小化される、態様28の方法。
態様30は、以下を提供する：
前記細胞が、IRE1α関連疾患またはIRE1α関連障害を有する生物中に存在する、態様28～29のいずれかの方法。
態様31は、以下を提供する：
前記疾患または障害が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、または糖尿病である、態様30の方法。
態様32は、以下を提供する：
前記対象が前記処置を必要としている、態様18～31のいずれかの方法。
本明細書において引用するそれぞれおよび全ての特許、特許出願、および出版物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明を具体的な態様に関して開示してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形物を考案し得ることが明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような態様および等価の変形物を含むと解釈されることが意図される。
本発明は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択されるものなどの、ERストレスに関連する疾患または障害を処置、改善、および/または予防する方法をさらに提供する。ある特定の態様において、疾患または障害は神経変性疾患である。他の態様において、疾患または障害は脱髄性疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害はがんである。さらに他の態様において、疾患または障害は眼疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害は線維性疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害は糖尿病である。
[本発明1001]
式（Ia）：
Figure 2022521784000445
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体であって、
式中、
R 1 は
Figure 2022521784000446
であり；
R 2 は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、CF 3 、CHF 2 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および1-メチルシクロプロピルからなる群より選択され；
Lは結合であり；
R 3 は、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルケニル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいC 2 ～C 8 シクロヘテロアルケニルからなる群より選択され；
R 4 は-NH 2 であり；
Zの0～3個の例はNであり、かつZの残りの例は独立してCR 5 であり；
R 5 の各例は独立して、ハロゲン、-OH、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルコキシからなる群より選択され；
R 6 はHであり；
Cyは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；
ここで、CyはXの0～「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、ハロゲン、ニトリル、置換されていてもよいC 1 ～C 4 アルキル、C 1 ～C 4 ハロアルキル、置換されていてもよいC 1 ～C 4 アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいヘテロアリール、および
Figure 2022521784000447
からなる群より選択され；
mは、0、1、および2からなる群より選択される整数であり；
nは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である、
該化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体。
[本発明1002]
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいシクロヘテロアルケニルの各出現が独立して、C 1 ～C 6 アルキル、ハロゲン、-OR a 、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(R a )C(=O)R a 、-C(=O)NR a R a 、および-N(R a )(R a )からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R a の各出現が独立して、H、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、2つのR a 基が、それらが結合しているNと一緒になって、複素環を形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールの各出現が独立して、C 1 ～C 6 アルキル、C 1 ～C 6 ハロアルキル、C 1 ～C 6 ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR b 、-N(R b )(R b )、-NO 2 、-S(=O) 2 N(R b )(R b )、アシル、およびC 1 ～C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R b の各出現が独立して、H、C 1 ～C 6 アルキル、またはC 3 ～C 8 シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールの各出現が独立して、C 1 ～C 6 アルキル、C 1 ～C 6 ハロアルキル、C 1 ～C 6 ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR c 、-N(R c )(R c )、およびC 1 ～C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R c の各出現が独立して、H、C 1 ～C 6 アルキル、またはC 3 ～C 8 シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 1 が、
Figure 2022521784000448
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 1 が、
Figure 2022521784000449
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 2 が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R 3 が
Figure 2022521784000450
であり、
ここで、R 9 の各出現が独立して、H、オキセタニル、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 8 シクロアルキル、C 1 ～C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 ～C 6 (C 1 ～C 6 アルコキシ)アルキル、C 1 ～C 6 ハロアルキル、C 1 ～C 6 カルボキサミドアルキル、C 1 ～C 6 カルボキシアルキル、C 1 ～C 6 [カルボキシ(C 1 ～C 6 )アルキル]アルキル、C 1 ～C 6 シアノアルキル、およびC 1 ～C 6 スルホニルアルキルからなる群より選択されるか、または、2つのR 9 が、それらが結合しているNと一緒になって、3～8ヘテロシクリル環を形成し、
各R 9 が独立して、OH、C 1 ～C 6 アルコキシ、ハロゲン、NH 2 、NH(C 1 ～C 6 アルキル)、N(C 1 ～C 6 アルキル)(C 1 ～C 6 アルキル)、シアノ、カルボキサミド、カルボキシ、およびスルホニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、
本発明1001の化合物。
[本発明1009]
R 9 の各出現が独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、
Figure 2022521784000451
からなる群より選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R 3 が、
Figure 2022521784000452
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R 3 が、
Figure 2022521784000453
Figure 2022521784000454
Figure 2022521784000455
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
R 5 が、存在する場合に-Fである、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
Figure 2022521784000456
であり、
ここで、R''が、H、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、
本発明1001の化合物。
[本発明1014]
Figure 2022521784000457
であり、
ここで、R'''の各出現が独立して、-OH、C 1 ～C 6 アルコキシ、-NH 2 、-NH(C 1 ～C 6 アルキル)、-N(C 1 ～C 6 アルキル)(C 1 ～C 6 アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、
各C 1 ～C 6 アルキルが、ハロゲン、-C(=O)NH 2 、-C(=O)N(C 1 ～C 6 アルキル)、-C(=O)N(C 1 ～C 6 アルキル)(C 1 ～C 6 アルキル)、-OH、および-C 1 ～C 6 アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい、
本発明1001の化合物。
[本発明1015]
R'''が、-OH、-NH 2 、-NHCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-NHCH 2 CH 2 F、-N(Me)CH 2 CH 2 F、-NHCH 2 CHF 2 、-N(Me)CH 2 CHF 2 、-NHCH 2 CF 3 、-N(Me)CH 2 CF 3 、-NHCH 2 CH 2 CF 3 、-N(Me)CH 2 CH 2 CF 3 、-NHCH 2 CH 2 C(=O)NMe 2 、-N(Me)CH 2 CH 2 C(=O)NMe 2 、-NHCH 2 CH 2 C(=O)NH 2 、-N(Me)CH 2 CH 2 C(=O)NH 2 、-NHCH 2 CH 2 C(=O)NHMe、-N(Me)CH 2 CH 2 C(=O)NHMe 2 、および
Figure 2022521784000458
からなる群より選択される、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エトキシ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1s,4s)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-シアノ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-エチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
本発明1001～1016のいずれかの少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1018]
対象に本発明1001～1016のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体および/または本発明1017の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、該対象におけるIRE1α関連疾患を処置する方法。
[本発明1019]
前記疾患が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記神経変性疾患が、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記脱髄性疾患が、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1022]
前記がんが多発性骨髄腫である、本発明1019の方法。
[本発明1023]
前記糖尿病が、I型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1024]
前記眼疾患が、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1025]
前記線維性疾患が、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、または肝線維症からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1026]
IRE1タンパク質を本発明1001～1016のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩および/または本発明1017の組成物の有効量と接触させる段階を含む、該IRE1タンパク質の活性を阻害する方法。
[本発明1027]
前記活性が、キナーゼ活性、オリゴマー化活性、およびRNアーゼ活性からなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記IRE1タンパク質が細胞内に存在する、本発明1026の方法。
[本発明1029]
前記細胞のアポトーシスが防止または最小化される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記細胞が、IRE1α関連疾患またはIRE1α関連障害を有する生物中に存在する、本発明1028の方法。
[本発明1031]
前記疾患または障害が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、または糖尿病である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記対象が前記処置を必要としている、本発明1018～1031のいずれかの方法。

Claims (32)

  1. 式（Ia）：
    Figure 2022521784000417
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    R1は
    Figure 2022521784000418
    であり；
    R2は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、CF3、CHF2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および1-メチルシクロプロピルからなる群より選択され；
    Lは結合であり；
    R3は、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルケニル、置換されていてもよいC3～C8ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいC2～C8シクロヘテロアルケニルからなる群より選択され；
    R4は-NH2であり；
    Zの0～3個の例はNであり、かつZの残りの例は独立してCR5であり；
    R5の各例は独立して、ハロゲン、-OH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され；
    R6はHであり；
    Cyは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；
    ここで、CyはXの0～「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、ハロゲン、ニトリル、置換されていてもよいC1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、置換されていてもよいC1～C4アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいヘテロアリール、および
    Figure 2022521784000419
    からなる群より選択され；
    mは、0、1、および2からなる群より選択される整数であり；
    nは、0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である、
    該化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体。
  2. 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいシクロヘテロアルケニルの各出現が独立して、C1～C6アルキル、ハロゲン、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Raの各出現が独立して、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、2つのRa基が、それらが結合しているNと一緒になって、複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
  3. 置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールの各出現が独立して、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Rbの各出現が独立して、H、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  4. 置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールの各出現が独立して、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Rcの各出現が独立して、H、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  5. R1が、
    Figure 2022521784000420
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  6. R1が、
    Figure 2022521784000421
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  7. R2が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  8. R3が
    Figure 2022521784000422
    であり、
    ここで、R9の各出現が独立して、H、オキセタニル、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6(C1～C6アルコキシ)アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6カルボキサミドアルキル、C1～C6カルボキシアルキル、C1～C6[カルボキシ(C1～C6)アルキル]アルキル、C1～C6シアノアルキル、およびC1～C6スルホニルアルキルからなる群より選択されるか、または、2つのR9が、それらが結合しているNと一緒になって、3～8ヘテロシクリル環を形成し、
    各R9が独立して、OH、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、シアノ、カルボキサミド、カルボキシ、およびスルホニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  9. R9の各出現が独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、
    Figure 2022521784000423
    からなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
  10. R3が、
    Figure 2022521784000424
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  11. R3が、
    Figure 2022521784000425
    Figure 2022521784000426
    Figure 2022521784000427
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  12. R5が、存在する場合に-Fである、請求項1記載の化合物。
  13. Figure 2022521784000428
    であり、
    ここで、R''が、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、
    請求項1記載の化合物。
  14. Figure 2022521784000429
    であり、
    ここで、R'''の各出現が独立して、-OH、C1～C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、
    各C1～C6アルキルが、ハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1～C6アルキル)、-C(=O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-OH、および-C1～C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  15. R'''が、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(=O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2、-NHCH2CH2C(=O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2、-NHCH2CH2C(=O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2、および
    Figure 2022521784000430
    からなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
  16. N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エトキシ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1s,4s)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-シアノ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-エチルベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-((1r,4r)-4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4(R)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(R)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4(S)-((1-フルオロプロパン-2(S)-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4-((1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロプロピル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-1-エチル-7-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-アミノ-7-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  17. 請求項1～16のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  18. 対象に請求項1～16のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体および/または請求項17記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、該対象におけるIRE1α関連疾患を処置する方法。
  19. 前記疾患が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
  20. 前記神経変性疾患が、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
  21. 前記脱髄性疾患が、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
  22. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項19記載の方法。
  23. 前記糖尿病が、I型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
  24. 前記眼疾患が、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
  25. 前記線維性疾患が、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、または肝線維症からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
  26. IRE1タンパク質を請求項1～16のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩および/または請求項17記載の組成物の有効量と接触させる段階を含む、該IRE1タンパク質の活性を阻害する方法。
  27. 前記活性が、キナーゼ活性、オリゴマー化活性、およびRNアーゼ活性からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
  28. 前記IRE1タンパク質が細胞内に存在する、請求項26記載の方法。
  29. 前記細胞のアポトーシスが防止または最小化される、請求項28記載の方法。
  30. 前記細胞が、IRE1α関連疾患またはIRE1α関連障害を有する生物中に存在する、請求項28記載の方法。
  31. 前記疾患または障害が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、または糖尿病である、請求項30記載の方法。
  32. 前記対象が前記処置を必要としている、請求項18～31のいずれか一項記載の方法。
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