CN113795254A - 用于ire1抑制的吡唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗或预防IRE1α‑相关疾病或紊乱的新型吡唑并吡啶化合物、组合物和方法。在某些实施方式中，所述疾病或紊乱选自神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病和糖尿病。

Description

用于IRE1抑制的吡唑并吡啶化合物
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2019年2月27日提交的美国临时申请号62/811,237和2019年3月5日提交的美国临时专利申请号62/813,975的优先权，所有这些申请均通过引用以其整体并入本文。
背景技术
细胞经常会遇到内质网(“ER”)蛋白质折叠机制的工作负荷超过其能力，从而导致ER应激的情况。ER应激可能由分泌工作超负荷、折叠缺陷分泌蛋白的表达、营养或氧气的缺乏、管腔钙浓度的变化以及与静息氧化还原状态的偏差引起。在ER应激下，分泌蛋白在细胞器内以未折叠形式积累，以触发一组称为未折叠蛋白反应(UPR)的细胞内信号传导通路。UPR信号传导增加了编码分子伴侣、氧化还原酶、脂质生物合成酶和ER-相关降解(ERAD)成分的基因的转录。
在某些情况下，ER应激状态仍然过大，并且无法通过UPR的稳态输出进行补救。在这些情况下，UPR转换策略并主动触发细胞凋亡。不可修复的应激细胞的凋亡是一种可保护多细胞生物免于暴露于未成熟和受损的分泌蛋白的质量控制策略。如果过多的细胞在这个过程中死亡，就会发生许多致命的人类疾病。相反，许多人类疾病，比如糖尿病和视网膜病，都是由ER应激下不受约束的细胞变性引起的。
IRE1α和IRE1β是当未折叠蛋白在细胞器内积累时会被激活的ER跨膜蛋白。IRE1α是表达更广泛的家族成员。双功能激酶/内切核糖核酸酶IRE1α控制进入末端UPR。IRE1α通过ER管腔结构域感知未折叠的蛋白质，该管腔结构域在应激期间变得寡聚化。
在不可修复的ER应激下，正反馈信号从UPR发出，并在关键节点整合和放大以触发细胞凋亡。IRE1α是这些促凋亡信号的关键启动子。IRE1α使用自磷酸化作为计时器。可修复的ER应激导致将核糖核酸酶活性限制为XBP1 mRNA剪接的低水平的、短暂的自磷酸化。然而，持续的激酶自磷酸化导致IRE1α的核糖核酸酶获得松弛的特异性，使其内切降解与IRE1α非常接近的数千个ER定位的mRNA。这些mRNA编码共翻译易位的分泌蛋白(例如，β细胞中的胰岛素)。随着mRNA继续降解，编码ER-驻留酶的转录体也被耗尽，从而使整个ER蛋白折叠机制不稳定。一旦IRE1α的核糖核酸酶变得过度活跃，通过XBP1剪接的适应性信号就会被ERmRNA破坏所掩盖，这会推动细胞凋亡。
由IRE1α过度活跃的核糖核酸酶活性严格控制的末端UPR特征导致(1)ER膜上广泛的mRNA降解，这导致线粒体凋亡，(2)诱导促氧化硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)，这激活NLRP3炎症小体产生白细胞介素-1β的成熟和分泌，以及随后导致糖尿病的胰岛无菌炎症，以及(3)pre-miRNA 17的降解，导致前线粒体半胱天冬酶2的翻译上调和裂解以及编码mRNA的TXNIP的稳定。
本领域需要能够治疗ER应激而不依赖于基于UPR的细胞凋亡的新型小分子化合物，从而治疗与ER应激相关的多种病症和疾病。这种疾病包括例如神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病和/或糖尿病。本发明满足这些需要。
发明内容
在一方面中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
Figure BDA0003318581560000021
其中变量R1-R4、Z和L如本文其他地方所定义。
在一方面中，本发明提供了式(IIa)的化合物或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
Figure BDA0003318581560000022
其中变量R1-R4、Z和L如本文其他地方所定义。
本发明进一步提供了用于治疗、减轻和/或预防与ER应激相关的疾病或紊乱，比如选自神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病和糖尿病的那些疾病或紊乱的方法。在某些实施方式中，疾病或紊乱是神经变性疾病。在其他实施方式中，疾病或紊乱是脱髓鞘疾病。在又其他实施方式中，疾病或紊乱是癌症。在又其他实施方式中，疾病或紊乱是眼病。在又其他实施方式中，疾病或紊乱是纤维化疾病。在又其他实施方式中，疾病或紊乱是糖尿病。
具体实施方式
本发明部分涉及新型抑制剂IRE1α阻止寡聚和/或变构地抑制其核糖核酸酶活性的出人意料的发现。
定义
如本文所使用的，以下每个术语在本节中具有与其相关的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文所用的命名法以及动物药理学、药物科学，分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。应当理解，只要本教导仍然可操作，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是不重要的。章节标题的任何使用均旨在帮助阅读文件，而不应理解为限制性的；与章节标题相关的信息可能发生在该特定章节之内或之外。该文件中引用的所有出版物、专利和专利文件都通过引用以其整体并入本文，如同通过引用将其单独并入。
在本申请中，在叙述元素或组分被包括在所列举的元素或组分的列表中和/或选自所列举的元素或组分的列表的情况下，应当理解，该元素或组分可以是所列举的元素或组分中的任一个并且可以选自所列举的元件或组分中的两个或更多个。
在本文描述的方法中，可以以任何顺序执行动作，除非明确地陈述了时间或操作序列。此外，指定的动作可以同时执行，除非明确的声明语言陈述了它们是分开执行的。例如，可以在单个操作中同时进行要求保护的X动作和要求保护的Y动作，并且所得过程将落入要求保护的过程的字面范围内。
在本文中，除非上下文另外明确指出，否则术语“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”用于包括一个或多个。除非另有说明，否则术语“或(or)”用于表示非排他性的“或”。陈述“A和B中的至少一个”或“A或B中的至少一个”具有与“A、B或A和B”相同的含义。
如本文中所使用的，术语“约(about)”将被本领域普通技术人员理解，并且将在使用它的上下文中在某种程度上变化。如本文中所使用的，当“约”指代可测量值比如量、时间持续时间等时，旨在涵盖与指定值具有±20％、±10％、±5％、±1％或±0.1％的变化，因为这样的变化适合执行所公开的方法。
如本文所使用的，术语“癌症(cancer)”被定义为特征在于异常细胞的快速且不受控制的生长的疾病。癌细胞可以局部扩散或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。癌症的实例包括但不限于骨癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。
如本文所使用的，“疾病”是受试者的健康状态，其中受试者不能维持体内稳态，并且如果疾病没有得到改善，则受试者的健康继续恶化。
如本文所使用的，受试者中的“紊乱(disorder)”是其中受试者能够维持稳态的健康状态，但是其中受试者的健康状态比没有紊乱时的健康状态不利。如果不及时治疗，紊乱不一定会导致受试者的健康状态进一步下降。
如本文所使用的，术语“ED50”或“ED50”是指在施用制剂的受试者中产生最大作用的约50％的制剂的有效剂量。
如本文所使用的，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是足以向施用化合物的受试者提供有益作用的化合物的量。
如本文所使用的术语“说明材料”包括出版物、录音、图表或可用于传达试剂盒中本发明的组合物和/或化合物的有用性的任何其他表达媒介。试剂盒的说明材料可以例如固定在含有本发明化合物和/或组合物的容器上，或者与含有化合物和/或组合物的容器一起运输。可选地，说明材料可以与容器分开运输，目的是让接受者协同地使用说明材料和化合物。说明材料的递送可以是例如通过出版物的物理递送或传达试剂盒的有用性的其他表达媒介，或者可以可选地通过电子传输实现，比如通过计算机，比如通过电子邮件，或从网站下载。
如本文所使用的，“患者”或“受试者”可以是人类或非人类哺乳动物或鸟类。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，比如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠哺乳动物。在某些其他实施例中，受试者是人。
如本文所使用的，术语“药物组合物”或“组合物”是指在本发明中有用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进将化合物施用至受试者。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指不消除本发明中有用的化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，比如载体或稀释剂，即可以在不引起不良生物效应或不会以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用的情况下将该材料施用至受试者。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指参与在受试者中或向受试者携带或运输本发明中有用的化合物使得它可以执行预期的功能的药学上可接受的材料、组合物或载体，比如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料。典型地，将这种构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分。在与制剂的其他成分(包括本发明中有用的化合物)相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，并且对受试者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的的一些实例包括：糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；油，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；多元醇，比如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒的相容性物质。如本文所使用的，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相容的并且是受试者生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂，以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以并入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括在本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。在本发明的实践中使用的药物组合物中可以包含的其他另外的成分是本领域已知的，并且在例如《雷明顿药物科学》(Genaro，Ed.，Mack PublishingCo.，1985，Easton，PA)中描述，其通过引用并入本文。
如本文所使用的，语言“药学上可接受的盐”是指由包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、溶剂化物(水合物)和其包合物(clathrate)的药学上可接受的无毒酸和/碱制备的施用化合物的盐。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指至少一种可用于本发明的化合物与其他化学成分，比如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。多种施用化合物的技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指在开始施用药剂或化合物时在未发展出这种症状的受试者中避免或延迟与疾病或病症相关的症状的发作。疾病、病症和紊乱在本文可互换使用。
如本文所使用的，术语“溶剂化物(solvate)”是指通过溶剂化形成的化合物，溶剂化是溶剂分子与溶质分子或离子吸引和缔合的过程。当溶质的分子或离子溶解在溶剂中时，它们会扩散开并被溶剂分子包围。
本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指通过向受试者施用药剂或化合物来降低受试者经历疾病或病症的症状的频率或严重程度。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基(alkyl)”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数目的碳原子(即，C1-C10表示1至10个碳原子)的直链或支链烃，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-C6)烷基，比如但不限于乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“亚烷基(alkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数目的碳原子(即，C1-C10表示1至10个碳原子)的直链或支链烃基，并且包括直链、支链或环状取代基，其中该基团具有两个开环价。实例包括亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基和1,3-亚丙基。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“环烷基(cycloalkyl)”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数目的碳原子(即，C3-C6是指包括由3至6个碳原子组成的环基团的环状基团)的环链烃，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最优选的是(C3-C6)环烷基，比如但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用的，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烯基(alkenyl)”是指具有指定数目的碳原子的稳定的单不饱和或双不饱和直链或支链烃基。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、丁烯基(crotyl)、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和更高的同系物和异构体。代表烯烃的官能团的实例是-CH2-CH＝CH2。
如本文所使用的，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“炔基(alkynyl)”是指具有指定数目的碳原子的具有碳-碳三键的稳定的直链或支链烃基。非限制性实例包括乙炔基和丙炔基，以及更高的同系物和异构体。术语“炔丙基(propargylic)”是指由-CH2-C≡CH示例的基团。术语“高炔丙基(homopropargylic)”是指由-CH2CH2-C≡CH示例的基团。术语“取代的炔丙基”是指由-CR2-C≡CR示的例基团，其中R的每次出现独立地为H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基，条件是至少一个R基团不是氢。术语“取代的高炔丙基”是指由-CR2CR2-C≡CR示例的基团，其中R的每次出现独立地是H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基，条件是至少一个R基团不是氢。
如本文所使用的，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“亚烯基(alkenylene)”是指具有指定碳原子数目的稳定的单不饱和或双不饱和直链或支链烃基，其中该基团具有两个开放价态。
如本文所使用的，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“亚炔基(alkynylene)”是指具有指定碳原子数目的具有碳-碳三键的稳定的直链或支链烃基，其中该基团具有两个开放价态。
如本文所使用的，术语“取代的烷基”、“取代的环烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的亚烷基”、“取代的亚烯基”、“取代的亚炔基”、“取代的杂烷基”、“取代的杂烯基”、“取代的杂炔基”、“取代的芳基”、“取代的杂芳基”或“取代的杂环烷基”是指被一个、两个或三个取代基取代的如上所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基或杂环烷基，所述取代基选自C1-C10烷基、卤素、全卤烷基、＝O、-OH、烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)2、苯基、苄基、(1-甲基-2-咪唑基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、-OC(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和-NO2，优选地含有选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2和-C(＝O)OH的一个或两个取代基，更优选地选自卤素、烷氧基和-OH。取代的烷基的实例包括但不限于2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
如本文所使用的，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指经由氧原子连接到分子的其余部分的如上所定义的具有指定碳原子数目的烷基，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高的同系物和异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基，比如但不限于乙氧基和甲氧基。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“卤基(halo)”或“卤素(halogen)”单独或作为另一取代基的一部分是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选地，氟、氯或溴，更优选地，氟或氯。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“杂烷基(heteroalkyl)”本身或与另一术语组合是指由指定数目的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，和氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可位于杂烷基的任何位置，包括在杂烷基的其余部分和其连接的片段之间，以及连接至杂烷基中最远端的碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
如本文所使用的，除非另有说明，术语“杂烯基(heteroalkenyl)”本身或与另一术语组合是指由指定数目的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和或二不饱和烃基，并且其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，和氮杂原子可任选地被季铵化。可以连续放置最多两个杂原子。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
如本文所使用的，术语“芳族(aromatic)”是指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征，即具有(4n+2)个离域的π(pi)电子(其中n是整数)的碳环或杂环。
如本文所使用的，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中这些环可以以侧链方式连接在一起，比如联苯，或者可以稠合，比如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。
如本文所使用的，术语“芳基-(C1-C3)烷基”是指其中一到三个碳的亚烷基链连接到芳基的官能团，例如-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(苄基)。优选的是芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代的芳基-(C1-C3)烷基”是指其中芳基被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选的是取代的芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”是指其中一到三个碳的亚烷基链连接到杂芳基的官能团，例如-CH2CH2-吡啶基。优选的是杂芳基-(CH2)-。术语“取代的杂芳基-(C1-C3)烷基”是指其中杂芳基被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选的是取代的杂芳基-(CH2)-。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”本身或作为另一取代基的一部分是指由碳原子和选自N、O和S的至少一个杂原子组成的未取代或取代的稳定的单环或多环杂环系统，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。除非另有说明，否则杂环系统可以连接在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子上。杂环本质上可以是芳族或非芳族的。在某些其他实施方式中，杂环是杂芳基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。多环杂芳基可包括一个或多个部分饱和的环。实例包括四氢喹啉和2,3二氢苯并呋喃基。
非芳族杂环的实例包括单环基团，比如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧戊烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烷和环氧己烷。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(比如但不限于2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环杂环的实例包括吲哚基(比如但不限于3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(比如但不限于1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(比如但不限于2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(比如但不限于3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异恶唑基、苯并噻吩基(比如但不限于3-、4-、5-、6-、和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(比如但不限于2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻吨基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基和喹嗪双烷基(quinolizidinyl)。
杂环基和杂芳基部分的上述列举旨在是代表性的而非限制性的。
如本文所使用的，术语“取代的(substituted)”是指一个原子或原子团取代了氢作为连接到另一个基团的取代基。“取代的”基团的非限制性实例包括C1-C10烷基、卤素、全卤烷基、＝O、-OH、烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)2、苯基、苄基、(1-甲基-2-咪唑基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、-OC(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和-NO2。
对于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基，应用于这些基团的环的术语“取代的”是指在允许这种取代的地方的任何取代水平，即单、二、三、四或五取代。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学可及的位置。在某些实施方式中，取代基的数目在1和4之间变化。在某些其他实施方式中，取代基的数目在1和3之间变化。在又其他实施方式中，取代基的数目在1和2之间变化。在又其他实施方式中，取代基独立地选自C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所使用的，当取代基是烷基或烷氧基时，碳链可以是支链、直链或环状的，直链是优选的。如本文所使用的，术语“取代的杂环”和“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂环或杂芳基，该取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、羧基烷基(C(O)O烷基)、三氟烷基比如CF3、芳氧基、烷氧基、芳基或杂芳基。取代的杂环或杂芳基可具有1、2、3、或4个取代基。
在整篇公开内容中，可以以范围格式呈现本发明的各个方面。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的僵化限制。因此，应该将范围的描述应该视为已经明确地公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值，以及在适当时，范围内数值的部分整数。例如，对范围比如从1到6的描述应视为已经明确公开了子范围，比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及该范围内的单个数值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。
本文使用以下缩写：Boc或BOC，叔丁基氧羰基；Boc2O，二碳酸二叔丁酯；(Bpin)2，双(频哪醇)二硼；
Figure BDA0003318581560000081
硅藻土；Cs2CO3，碳酸铯；DCE，1,2-二氯乙烯；DCM，二氯甲烷；DEA，二乙胺；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；ER，内质网；ERAD，内质网相关降解；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；Et2O，二乙醚；h，小时；HATU，(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HPLC，高效液相色谱法；IPA，2-丙醇；KOAc，乙酸钾；LC-MS，液相色谱-质谱法；LiOH，氢氧化锂；MDAP，质量导向的自动纯化；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；min，分钟；MgSO4，硫酸镁；Na2SO4，硫酸钠；NBS，N-溴代琥珀亚胺；NCS，N-氯代琥珀酰亚胺；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺；Pd(dppf)Cl2·DCM，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(II)DCM复合物；NMR，核磁共振；Ph，苯基；Ph3P，三苯基膦；RP，色素性视网膜炎；RT，室温；Rt，保留时间；SCX-2，BiotageIsolute-强阳离子离子交换树脂；TEA，三甲胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法；UPLC，超高效液相色谱法；UPR，未折叠的蛋白质反应。
化合物和组合物
本发明包括式(Ia)或(IIa)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
Figure BDA0003318581560000091
其中：
R1是
Figure BDA0003318581560000092
R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和1-甲基环丙基；
L选自键、-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH和-C(＝O)N(C1-C6烷基)；
R3选自任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C2-C8烯基、任选地取代的C2-C8环烯基、任选地取代的C2-C8炔基、任选地取代的C1-C8杂烷基(比如但不限于N连接的C1-C8氨基烷基)、任选地取代的C3-C8杂环烷基、任选地取代的C2-C8杂烯基、任选地取代的C2-C8环杂烯基和任选地取代的杂环基；
R4是NH2；
0-3个Z是N和其余的Z独立地为CR5；
每个R5独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基、任选地取代的苯基、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基和任选地取代的杂环烷基；
R6是H；
Cy选自芳基(比如但不限于苯基或萘基)、杂芳基(比如但不限于苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烯基、多环芳基、多环杂芳基、多环C3-C10环烷基、多环C3-C10环烯基、多环C3-C10杂环烷基和多环C3-C10杂环烯基；
其中Cy被0至‘n’个X取代，每个X独立地选自H、卤素、腈、任选地取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、任选地取代的C1-C4烷氧基、任选地取代的芳基(比如，但不限于苯基或萘基)、任选地取代的杂芳基和
Figure BDA0003318581560000101
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0、1、2、3、4和5的整数。
在某些实施方式中，任选地取代基是未取代的。在其他实施方式中，任选地取代基被至少本文考虑的取代基取代。
在某些实施方式中，任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的杂烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂烯基、任选地取代的苄基、任选地取代的杂环基或任选地取代的环烷基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、卤素、-ORa、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRa和-N(Ra)(Ra)，其中Ra的每次出现独立地为H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或两个Ra基团与它们所结合的N组合以形成杂环。
在某些实施方式中，任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(＝O)2N(Rb)(Rb)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，其中Rb的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方式中，任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)和C1-C6烷氧基羰基，其中Rc的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R1是
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在某些实施方式中，R2是H。在某些实施方式中，R2是甲基。在某些实施方式中，R2是乙基。在某些实施方式中，R2是丙基。在某些实施方式中，R2是异丙基。在其他实施方式中，R2是环丙基。在某些实施方式中，R2是CF3。在某些实施方式中，R2是CHF2。在某些实施方式中，R2是1-甲基环丙基。在某些实施方式中，R2是叔丁基。在某些实施方式中，R2是环丁基。在某些实施方式中，R2是环戊基。在某些实施方式中，R2是环己基。在某些实施方式中，R2是环庚基。在某些实施方式中，R2是环辛基。
在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
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在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000164
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000165
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000166
在某些实施方式中，p是0-5的整数。
在某些实施方式中，R9的每次出现独立地选自H、氧杂环丁烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6(C1-C6烷氧基)烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6甲酰胺基烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6[羧基(C1-C6)烷基]烷基、C1-C6氰基烷基和C1-C6磺酰基烷基，其中每个R9独立地被OH、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羧酰胺、羧基和磺酰基中的至少一个任选地取代。
在某些实施方式中，两个R9与它们所结合的N组合以形成任选地取代的3-8个杂环基环(比如但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶)，其中每个R9独立地被OH、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羧酰胺、羧基和磺酰基中的至少一个任选地取代。
在某些实施方式中，R9的每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、氟环丁基、二氟环丁基、氧杂环丁烷基、
Figure BDA0003318581560000167
Figure BDA0003318581560000168
在某些实施方式中，R9的每次出现独立地选自：H、氧杂环丁烷基、C1-C8烷基、
Figure BDA0003318581560000169
在某些实施方式中，L＝键，和R3是
Figure BDA00033185815600001610
在某些实施方式中，L＝键，和R3是
Figure BDA00033185815600001611
在某些实施方式中，L＝键，和R3是
Figure BDA00033185815600001612
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000171
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000172
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000173
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000174
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000175
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000176
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000177
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000178
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000179
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001710
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001711
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001712
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001713
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001714
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001715
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001716
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001717
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001718
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000181
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000182
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000183
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000184
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000185
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000186
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000187
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000188
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA0003318581560000189
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001810
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001811
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001812
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001813
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001814
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001815
在某些实施方式中，R3是
Figure BDA00033185815600001816
在某些实施方式中，R3是以下至少一种：
Figure BDA0003318581560000191
Figure BDA0003318581560000192
Figure BDA0003318581560000201
在某些实施方式中，R4是-NH2。
在某些实施方式中，R5，如果存在，为卤素(比如但不限于F)。在其他实施方式中，q＝1和R5是F。
在某些实施方式中，p是0。在某些实施方式中，p是1。在某些实施方式中，p是2。在某些实施方式中，p是3。在某些实施方式中，p是4。在某些实施方式中，p是5。
在某些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003318581560000202
其中R'是本文其他地方所定义的R3。
在某些实施方式中，R'是任选地取代的杂环基。在某些实施方式中，R'是任选地取代的-NH-(任选地取代的杂环基)。在某些实施方式中，R'是任选地取代的-N(C1-C6烷基)-(任选地取代的杂环基)。在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000203
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000211
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000212
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000213
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000214
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000215
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000216
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000217
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000218
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000219
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002110
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002111
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002112
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002113
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002114
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002115
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002116
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002117
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002118
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002119
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002120
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002121
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002122
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002123
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002124
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA00033185815600002125
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000221
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000222
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000223
在某些实施方式中，R'是
Figure BDA0003318581560000224
在某些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003318581560000225
其中R”是H，任选地取代的C1-C6烷基，任选地取代的C3-C8环烷基，或任选地取代的杂环基。
在某些实施方式中，R”是H。在某些实施方式中，R”是任选地取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，R”是任选地取代的C3-C8环烷基。在某些实施方式中，R”是任选地取代的杂环基。
在某些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003318581560000226
其中(Ia”')或(IIa”')中的R”'选自-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和-NH(氧杂环丁烷基)，其中每个C1-C6烷基被独立地选自下列的至少一个任选地取代：卤素、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6磺酰基烷基。
在某些实施方式中，R”'是H。在某些实施方式中，R”'是-OH。在某些实施方式中，R”'是-NH2。在某些实施方式中，R”'是-NHCH3。在某些实施方式中，R”'是-N(CH3)2。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CH2F。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CH2F。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CHF2。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CHF2。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CF3。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CF3。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CH2CF3。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CH2CF3。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CH2C(＝O)NMe2。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CH2C(＝O)NMe2。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CH2C(＝O)NH2。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CH2C(＝O)NH2。在某些实施方式中，R”'是-NHCH2CH2C(＝O)NHMe。在某些实施方式中，R”'是-SO2(C1-C6烷基)。在某些实施方式中，R”'是-N(Me)CH2CH2C(＝O)NHMe2。
在某些实施方式中，R”'是
Figure BDA0003318581560000231
在某些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003318581560000232
其中R””是H或任选地取代的C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R””是H。在某些实施方式中，R””是任选地取代的C1-C6烷基。
在某些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003318581560000233
其中(Ia””')或(IIa””')中的R””选自-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和-NH(氧杂环丁烷基)，其中每个C1-C6烷基被独立地选自下列的至少一个任选地取代：卤素、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6磺酰基烷基。
在某些实施方式中，R””是H。在某些实施方式中，R””是-OH。在某些实施方式中，R””是-NH2。在某些实施方式中，R””是-NHCH3。在某些实施方式中，R””是-N(CH3)2。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CH2F。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CH2F。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CHF2。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CHF2。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CF3。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CF3。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CH2CF3。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CH2CF3。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CH2C(＝O)NMe2。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CH2C(＝O)NMe2。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CH2C(＝O)NH2。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CH2C(＝O)NH2。在某些实施方式中，R””是-NHCH2CH2C(＝O)NHMe。在某些实施方式中，R””是-SO2(C1-C6烷基)。在某些实施方式中，R””是-N(Me)CH2CH2C(＝O)NHMe2。在某些实施方式中，R””是
Figure BDA0003318581560000241
在某些实施方式中，本发明考虑的化合物是本文所附表中的任一表中列出的化合物，比如但不限于表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14、表15、表16、表17、表18、表19、表20、表21、表22、表23、表24、表25、表26，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体。
在某些实施方式中，化合物是以下至少一种或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1s,4s)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-氰基-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-丙氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-乙苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2-氟丙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((1-氟丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺。
在某些实施方式中，化合物是以下至少一种或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((1-甲氧基丙烷-2(R)-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((1-甲氧基丙烷-2(S)-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2(R)-氟丙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2(S)-氟丙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-((1-甲氧基丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-((1-甲氧基丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-((1-甲氧基丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-((1-甲氧基丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-((1-甲氧基丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-((1-甲氧基丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-((1-甲氧基丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-((1-甲氧基丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((2(R)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((2(S)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((2(R)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((2(S)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((2(R)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((2(S)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((2(R)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((2(S)-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(R)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4(S)-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺。
在某些实施方式中，化合物是IRE1的抑制剂。在其他实施方式中，化合物是IRE1α的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α激酶活性的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α核糖核酸酶活性的抑制剂。在又其他实施方式中，化合物结合IRE1α的ATP结合位点。在又其他实施方式中，化合物以DFG-out构象结合IRE1α。在又其他实施方式中，化合物以DFG-in构象结合IRE1α。在又其他实施方式中，该化合物诱导IRE1α的DFG-out构象。在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α寡聚化的抑制剂。
在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α二聚化抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α磷酸化的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α自磷酸化的抑制剂。在又其他实施方式中，化合物是细胞凋亡的抑制剂。在又其他实施方式中，化合物是IRE1α诱导的细胞凋亡的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是细胞死亡的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是IRE1α诱导的细胞死亡的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是由IRE1α磷酸化诱导的途径的抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物是由IRE1α激酶活性诱导的途径的抑制剂。在又其他实施方式中，所述化合物是由IRE1α核糖核酸酶活性诱导的途径的抑制剂。在又其他实施方式中，化合物是神经元细胞死亡的抑制剂。在又其他实施方式中，化合物是细胞毒剂。在又其他实施方式中，化合物是抗癌剂。在又其他实施方式中，该化合物是脱髓鞘的抑制剂。在又其他实施方式中，化合物是抗糖尿病剂。在又其他实施方式中，化合物是神经保护剂。在又其他实施方式中，化合物防止光感受器细胞的损失。在又其他实施方式中，该化合物是纤维化抑制剂。在又其他实施方式中，该化合物降低了处于ER应激下的细胞的凋亡。在又其他实施方式中，该化合物降低了处于ER应激下的细胞的凋亡，但不降低处于相同条件但未处于ER应激下的细胞的凋亡。在又其他实施方式中，与处于相同条件但未处于ER应激下的细胞相比，该化合物在ER应激下更多地降低细胞凋亡。在又其他实施方式中，该化合物降低了miR-17的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的miR-17裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了miR-34a的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的miR-34a的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了miR-96的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的miR-96的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了miR-125b的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的miR-125b的裂解。在又其他实施方式中，该化合物降低了XBP 1mRNA剪接。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的XBP1 mRNA剪接。在又其他实施方式中，该化合物降低UPR信号传导。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的UPR信号传导。在又其他实施方式中，该化合物降低了末端UPR信号。在又其他实施方式中，该化合物降低了与IRE1α相关的末端UPR信号传导。
本文描述的化合物可以与酸和/或碱形成盐，并且这种盐包括在本发明中。在某些其他实施方式中，盐是药学上可接受的盐。术语“盐(salt)”包括在本发明的方法中有用的游离酸和/或碱的加成盐。尽管如此，药学上不可接受的盐可以具有诸如高结晶度的性质，其在本发明的实践中具有实用性，诸如例如在本发明方法中有用的化合物的合成、纯化或配制过程中的实用性。
合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。合适的有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖精盐(saccharinate)、蔗糖盐(saccharate))。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐，诸如例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，例如铵、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
所有这些盐都可以由相应的化合物通过使例如合适的酸或碱与化合物反应来制备。相对于本发明的任何化合物，盐可以由分数小于1摩尔当量、1摩尔当量或大于1摩尔当量的酸或碱组成。
在某些其他实施方式中，本发明的至少一种化合物是进一步包括至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的组分。
合成
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括众所周知的标准合成方法。下面列出了说明性的通用合成方法，并且然后在工作实施例中制备了本发明的具体化合物。技术人员将理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适的保护基团保护该取代基。保护基团可以在反应序列中的合适点去除以提供所需的中间体或目标化合物。在下面描述的所有方案中，根据合成化学的一般原理，在必要时使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts,(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons，关于保护基通过引用被并入)操纵保护基团。
在随后的过程中，一些起始材料通过“步骤”或“实施例”编号进行标识。这仅仅是为了帮助熟练的化学家。起始材料可能不一定是从所提到的批次中制备的。
当提及使用“相似(similar)”或“类似(analogous)”过程时，如本领域技术人员将理解的，这种过程可涉及微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理(work-up)条件或色谱纯化条件。
在该部分中，除非上下文另有说明，否则与所有其他部分一样，对式(Ia)或(IIa)的引用还包括本文所定义的所有其他亚组及其实例。式(Ia)或(IIa)化合物的一些典型实例的一般制备在下文和具体实施例中描述，并且通常由可商购的或通过本领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅用于代表本发明的实施例，并且决不是对本发明的限制。
可选地，本发明的化合物也可以通过如下一般方案中所述的类似反应方案，结合有机化学领域技术人员常用的标准合成方法来制备。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，虽然这并不总是明确显示，但可能有必要保护最终产物中需要的反应性官能团，以避免它们不希望地参与反应。一般而言，可根据标准实践使用常规保护基团。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。这在具体实施例中说明。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，在惰性气氛下，比如例如在N2气氛下进行反应可能是可取的或必要的。
技术人员将认识到，以下方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(Ia)或(IIa)的化合物。
技术人员将认识到，以下方案中所示的中间体和最终化合物可根据本领域技术人员众所周知的方法进一步官能化。
一般而言，式(II)的中间体，其中R2是R2a是甲基、乙基、丙基、CHF2、环丙基、1-甲基环丙基、异丙基、叔丁基和C3-C8环烷基，可根据方案1中的以下反应制备。在方案1中，卤素定义为Cl、Br或I。对于其中R2a是c-Pr的化合物，步骤1相对于步骤2或3是优选的。
方案1.
Figure BDA0003318581560000371
在方案1中，适用以下反应条件：
步骤1：在合适的温度下比如50℃，在合适的催化剂比如乙酸铜(II)，合适的配体比如2,2’-联吡啶和合适的溶剂例如1,2-二氯乙烷的存在下；
步骤2：在合适的温度下比如室温，在合适的碱比如碳酸钾，和合适的溶剂比如二甲基甲酰胺的存在下；
步骤3：在合适的温度下比如室温，在合适的偶联剂比如二乙基偶氮二甲酸酯(DEAD)和三苯基膦，和合适的溶剂比如二氯甲烷的存在下。
一般而言，式(III)至(V)的中间体，其中R2根据本发明的范围定义且PG1代表合适的保护基团，比如叔(丁氧基羰基)，可根据方案2中的以下反应制备。
方案2.
Figure BDA0003318581560000381
在方案2中，适用以下反应条件：
步骤4：在合适的温度和压力下比如145℃和12.5巴，和合适的溶剂比如2-丙醇；
步骤5：在合适的温度下比如室温，在合适的碘化剂比如N-碘代琥珀酰亚胺和合适的溶剂比如二甲基甲酰胺的存在下；
步骤6：在合适的温度下比如室温，在合适的催化剂比如N-(二甲氨基)吡啶和合适的溶剂比如二氯甲烷的存在下。
一般而言，式(VI)和(VII)的中间体，其中R2、R5、Z和q根据本发明的范围定义，并且PG1和PG2表示合适的保护基团，比如叔(丁氧基羰基)，可以根据方案3中的以下反应制备。
方案3.
Figure BDA0003318581560000382
在方案3中，适用以下反应条件：
步骤7：在合适的温度下比如82℃，在合适的催化剂比如Pd(dppf)Cl2，合适的碱比如碳酸铯和合适的溶剂比如1,4-二噁烷和水的混合物的存在下；
步骤8：在合适的温度下比如范围在62℃和82℃之间，在合适的催化剂比如Pd(dppf)Cl2，合适的碱比如碳酸铯和合适的溶剂比如1,4-二噁烷和水的混合物的存在下。
一般而言，式(VIII)和(IX)的中间体，其中R1、R2、R5、Z和q根据本发明的范围定义，并且PG1和PG2表示合适的保护基团，比如叔(丁氧基羰基)，可以根据方案4中的以下反应制备。
方案4.
Figure BDA0003318581560000391
在方案4中，适用以下反应条件：
步骤9：在合适的温度和压力下比如35℃和4巴，在合适的催化剂比如碳糊上氢氧化钯和合适的溶剂比如乙酸乙酯的存在下；
步骤10：在合适的温度下比如40℃，在合适的碱比如吡啶和合适的溶剂比如DCM的存在下；
步骤11：在合适的温度下比如室温，在合适的酸比如三氟乙酸和合适的溶剂比如DCM的存在下。
一般而言，式(Ia)或(IIa)的最终化合物，其中L是键并且R3为N-取代的4-氨基环己烷，和R1、R2、R5、Z和q根据本发明的范围定义，可以根据方案5中的以下反应制备。由方案5中的R表示的4-氨基环己烷N-取代基是烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。
方案5.
Figure BDA0003318581560000401
在方案5中，适用以下反应条件：
步骤12和14：在合适的温度下比如室温，在合适的碱比如碳酸钾，和合适的溶剂比如二甲基甲酰胺的存在下；
步骤13和15：在合适的温度下比如室温，在合适的酸比如乙酸，合适的还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂比如二氯甲烷的存在下。
技术人员将认识到，通过增加反应中使用的试剂与伯胺(IX)的摩尔比，可以以一步法将伯胺(IX)转化为叔胺(I-3)，而不是两步法。
一般而言，式(Ia)或(Ib)的最终化合物，其中L是键和R3为N-取代的4-氨基环己烯，并且R1、R2、R5、Z和q根据本发明的范围定义，可以根据方案6中的以下反应制备。在方案6中，PG1和PG2表示合适的保护基团，比如叔(丁氧基羰基)，X是Cl、Br、I或三氟甲磺酸盐，并且由R表示的4-氨基环己烷N-取代基是烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。
方案6.
Figure BDA0003318581560000411
在方案中6，适用以下反应条件：
步骤16：在合适的温度下比如室温，在合适的酸比如三氟乙酸和合适的溶剂比如DCM的存在下；
步骤17：在合适的温度下比如室温，在合适的酸比如乙酸，合适的还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂比如二氯甲烷的存在下；
步骤18：在合适的温度下比如室温，在合适的碱比如碳酸钾，和合适的溶剂比如二甲基甲酰胺的存在下；
步骤19：在合适的温度下比如80℃，在合适的催化剂比如Pd(dppf)Cl2，合适的碱比如碳酸铯和合适的溶剂比如1,4-二噁烷和水的混合物的存在下。
一般而言，式(Ia)或(IIa)的最终化合物，其中L是键和R3为N-取代的4-氨基环己烯，和R1、R2、R5、Z和q根据本发明的范围定义，可以根据方案6中的以下反应制备。在方案6中，PG2表示合适的保护基团，比如叔(丁氧基羰基)，X是Cl、Br、I或三氟甲磺酸盐，并且由R表示的4-氨基环己烷N-取代基是烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。
方案7.
Figure BDA0003318581560000421
在方案中7，适用以下反应条件：
步骤20：在合适的温度下比如70℃，在合适的催化剂比如Pd(dppf)Cl2，合适的碱比如碳酸铯和合适的溶剂比如1,4-二噁烷和水的混合物的存在下；
步骤21：在合适的温度下比如室温，在合适的碘化剂比如N-碘代琥珀酰亚胺和合适的溶剂比如乙腈的存在下；
步骤22：在合适的温度下比如90℃，在合适的催化剂比如Pd(dppf)Cl2，合适的碱比如碳酸铯和合适的溶剂比如1,4-二噁烷和水的混合物的存在下；
步骤23：在合适的温度下比如室温，在合适的酸比如三氟乙酸和合适的溶剂比如DCM的存在下；
步骤24：在合适的温度下比如室温，在合适的酸比如乙酸，合适的还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂比如二氯甲烷的存在下；
步骤25：在合适的温度下比如室温，在合适的碱比如碳酸钾，和合适的溶剂比如二甲基甲酰胺的存在下。
本发明的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以以(R)或(S)构型独立存在。在某些其他实施方式中，本文描述的化合物以旋光或外消旋形式存在。本文描述的化合物包括具有本文描述的治疗有用特性的外消旋、旋光、区域异构和立体异构形式或其组合。旋光形式的制备以任何合适的方式实现，作为非限制性实例，包括通过用重结晶技术外消旋形式的解析、由旋光原材料合成、手性合成或使用手性固定相进行色谱分离。在某些其他实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文描述的治疗化合物。在其他实施方式中，本文描述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的分离。化合物及其异构体的解析(resolution)可通过任何方式实现，包括但不限于化学过程、酶促过程、分级结晶、蒸馏和色谱法。
本文描述的方法和制剂包括使用具有本发明的任何化合物的结构的化合物的N-氧化物(如果合适)、晶型(也称为多晶型物)、溶剂化物、无定形相和/或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如，乙醇)溶剂化物、乙酸酯等。在某些其他实施方式中，本文描述的化合物以与药学上可接受的溶剂比如水和乙醇的溶剂化形式存在。在其他实施方式中，本文描述的化合物以非溶剂化形式存在。
在某些实施方式中，本发明的化合物以互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文描述的化合物的范围内。
在某些其他实施方式中，本文描述的化合物制备为前药(prodrug)。“前药”是在体内转化为母体药物的药剂。在某些其他实施方式中，在体内施用时，前药被化学转化为该化合物的生物、药学或治疗活性形式。在其他实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物、药学或治疗活性形式。
在某些其他实施方式中，例如本发明化合物的芳环部分上的位点易受各种代谢反应的影响。在芳环结构上加入合适的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些其他实施方式中，用于降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基是，仅作为实例，氘、卤素或烷基。
本文描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。适合包含在本文描述的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在某些其他实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在其他实施方式中，用更重的同位素比如氘取代提供更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)。在其他实施例中，用正电子发射同位素，比如11C、18F、15O和13N取代，可用于正电子发射形貌(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用合适的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的过程来制备。
在某些其他实施方式中，本文描述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物使用本文和本领域中描述的技术和材料合成。用于制备如本文描述的化合物的一般方法通过使用合适的试剂和条件进行改进，以引入如本文提供的式中发现的各个部分。
方法
本发明包括治疗与ER应激相关的紊乱的方法。在某些实施方式中，本发明提供了治疗受试者中的疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。在其他实施方式中，受试者需要治疗。
在某些实施方式中，疾病或紊乱选自神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病和糖尿病。
在某些实施方式中，疾病是选自色素性视网膜炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜变性、黄斑变性、帕金森病、阿尔茨海默疾病、亨廷顿病、朊病毒疾病、克雅氏病和库鲁病的神经变性疾病。
在某些实施方式中，疾病是选自Wolfram综合症、佩梅病(Pelizaeus-MerzbacherDisease)、横贯性脊髓炎、腓骨肌萎缩症和多发性硬化症的脱髓鞘疾病。
在某些实施方式中，疾病是癌症。在其他实施方式中，疾病是多发性骨髓瘤。
在某些实施方式中，疾病是糖尿病。在其他实施方式中，疾病选自I型糖尿病和II型糖尿病。
在某些实施方式中，疾病是选自色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性和Wolfram综合症的眼病。
在某些实施方式中，疾病是选自特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗死、心脏肥大、心力衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰勒诺)肝毒性、丙型肝炎肝病、脂肪肝(脂肪性肝病)和肝纤维化的纤维化疾病。
不受任何单一理论的限制，本发明的化合物通过调节IRE1蛋白的活性来治疗上述疾病和紊乱。在某些实施方式中，化合物抑制IRE1蛋白的活性。
在某些实施方式中，本发明的化合物调节IRE1蛋白的激酶活性。在其他实施方式中，本发明的化合物调节IRE1蛋白的自磷酸化活性。在又其他实施方式中，本发明的化合物调节IRE1蛋白的寡聚活性。在又其他实施方式中，本发明的化合物调节IRE1蛋白的二聚化活性。
施用/剂量/制剂
给药方案可能会影响有效量的构成。可以在本发明所考虑的疾病或紊乱发作之前或之后将治疗制剂施用至受试者。此外，可以每天或顺序施用几种分开的剂量以及交错剂量，或者可以连续输注该剂量，或者可以是推注注射。此外，治疗制剂的剂量可以根据治疗或预防情况的紧急程度成比例地增加或减少。
可以使用已知的程序，以有效治疗本发明所考虑的疾病或紊乱的剂量和时间段将本发明的组合物施用至患者，优选地哺乳动物，更优选地人。实现治疗效果所必需的治疗化合物的有效量可以根据以下因素而变化，比如患者的疾病或紊乱的状态；患者的年龄、性别和体重；以及治疗化合物治疗本发明所考虑的疾病或紊乱的能力。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，如治疗状况的紧急情况所指示，可以每天施用数个分开的剂量或可以成比例地减少剂量。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约1至5,000mg/kg体重/每天。可用于实施本发明的药物组合物可给药以递送1ng/kg/天至100mg/kg/天的剂量。本领域普通技术人员无需过多实验就能够研究相关因素并确定治疗化合物的有效量。
具有本领域普通技术的医生，例如医师或兽医，可以容易地确定和开处方所需的有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以以低于所需要的水平开始在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，以便获得所需的治疗效果并逐渐增加剂量，直到获得所需的效果。
在具体实施方式中，以剂量单位形式配制化合物对于施用的容易性和剂量的均匀性是有利的。如本文所使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位都包含预定量的治疗化合物，该化合物经计算可与所需的药物媒介物结合以产生所需的治疗效果。
在某些其他实施方式中，本发明的组合物使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制。在其他实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。在其他实施方式中，本发明的化合物是组合物中唯一的生物活性剂(即，能够治疗或预防与IRE1相关的疾病和紊乱)。在又其他实施方式中，本发明的化合物是组合物中治疗有效量的唯一的生物活性剂(即，能够治疗或预防与IRE1相关的疾病和紊乱)。
在某些其他实施方式中，本发明的组合物以每天1-5次或更多次的范围内的剂量施用至患者。在其他实施方式中，本发明的组合物以包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至一周一次以及每两周一次的剂量范围施用至患者。对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明的各种组合组合物的施用频率将因个体而异，这取决于许多因素，包括但不限于年龄、待治疗的疾病或紊乱、性别、整体健康状况和其他因素。因此，本发明不应被解释为限于任何特定的剂量方案，并且将由主治医师考虑到患者的所有其他因素来确定要施用至任何患者的精确剂量和组成。
用于施用的本发明的化合物可以在以下范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约300μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg和它们之间的任何和所有完整增量和部分增量。
在一些实施方式中，本发明的化合物的剂量为约1mg和约2,500mg。在一些实施方式中，本文描述的组合物中使用的本发明的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文描述的第二化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg，以及其任何和所有完整增量和部分增量。
在某些其他实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包含单独地或与第二种药物组合地容纳治疗有效量的本发明化合物的容器；以及使用该化合物治疗、预防或减轻本发明所考虑的疾病或紊乱的一种或多种症状的说明书。
制剂可以与常规赋形剂，即适用于口服、肠胃外、经鼻、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其他合适施用方式的药学上可接受的有机或无机载体物质混合使用。药物制剂可以被灭菌，并且如果需要可以与辅助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。它们也可以在需要时与其他活性剂组合。
本发明的任何组合物的施用途径包括玻璃体内(intravitreal)、口服、经鼻、直肠、阴道内、肠胃外、含服、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制为通过任何合适的途径施用，比如口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)含服、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、玻璃体内、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、软胶囊、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、透皮贴剂、凝胶剂、粉末、丸粒、乳浆剂(magma)、锭剂、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、片剂(discs)、栓剂、用于经鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文描述的特定制剂和组合物。
口服施用
对于口服应用，特别合适的是片剂、锭剂、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和软胶囊。可以根据本领域已知的任何方法来制备预期用于口服使用的组合物，并且这种组合物可以包含选自适合用于制造片剂的惰性、无毒的药学上的赋形剂的一种或多种试剂。这种赋形剂包括例如惰性稀释剂比如乳糖；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉；粘合剂，比如淀粉；和润滑剂，比如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的技术包衣以达到雅致(elegance)或延迟活性成分的释放。口服制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
肠胃外施用
如本文所使用的，药物组合物的“肠胃外施用”包括特征在于对受试者的组织进行物理破坏和通过组织中的破坏施用药物组合物的任何施用途径。因此肠胃外施用包括但不限于通过注射组合物施用药物组合物、通过外科切口施用组合物、通过穿透组织的非外科伤口施用组合物等方式施用药物组合物。特别地，预期肠胃外施用包括但不限于皮下、静脉内、玻璃体内、腹膜内、肌内、胸骨内注射和肾透析输注技术。
玻璃体内施用
如本文所使用的，药物组合物的“玻璃体内施用”包括施用至受试者的眼睛内的玻璃体液中。玻璃体内施用包括但不限于通过注射组合物将药物组合物施用到受试者的眼睛内。在一些实施方式中，可以通过使用皮下注射针或通过手术切口来施用药物组合物。优选地，通过眼巩膜进行施用，避免对角膜或晶状体的损伤。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物可以配制用于在3-12个月的时间段内持续释放施用于受试者的眼睛。
控释制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是但不限于短期、快速补偿以及受控的例如持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放在其常规意义上是指可在延长的时间段内逐渐释放药物的药物制剂，尽管不一定，但在延长的时间段内可导致药物的血液水平基本恒定。该时间段可以长达一个月或更长时间，并且应该是长于以推注形式施用相同量的释放。在某些实施方式中，本发明的化合物可以配制成在3-12个月的时间段内持续释放。
为了持续释放，可以将化合物与合适的聚合物或疏水材料一起配制，所述聚合物或疏水材料为化合物提供持续释放特性。这样，用于本发明方法的化合物可以以微粒形式通过例如注射施用，或者以晶片或圆盘形式通过植入施用。
在本发明的一个实施方式中，使用缓释制剂将本发明的化合物单独或与另一种药物制剂组合施用至患者。
术语延迟释放在本文中在其常规意义上是指在药物施用后的一定延迟之后提供药物的初始释放的药物制剂，并且尽管不是必须的，但是可以包括从约10分钟直至大约12个小时。
术语脉冲释放在本文中在其常规意义上是指以药物施用后产生脉冲血浆分布的方式提供药物释放的药物制剂。
术语立即释放在其常规意义上是指在药物施用后立即提供释放药物的药物制剂。
如本文所使用的，短期指在药物施用之后的任何时间段，至多并且包括在药物施用之后约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、约10分钟或约1分钟，以及其任何或所有完整增量或部分增量。
如本文所使用的，快速补偿指在药物施用之后的任何时间段，至多并且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、约10分钟或约1分钟，以及其任何和所有完整增量和部分增量。
给药
本发明化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者的当前医学状况以及本发明所考虑的疾病或紊乱的进展。技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
本发明的化合物的合适剂量可在每天约0.01mg至约5,000mg的范围内，比如约0.1mg至约1,000mg，例如约1mg至约500mg，比如每天约5mg至约250mg。该剂量可以单剂量或多剂量施用，例如每天1至5次或更多次。当使用多剂量时，每个剂量的量可以相同或不同。例如，每天1mg的剂量可以以两个0.5mg的剂量施用，给药之间的间隔约为12小时。
应当理解，在非限制性实例中，每天施用的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用。
在患者状态确实改善的情况下，根据医生的判断，任选地连续施用本发明的抑制剂；可选地，正在施用的药物剂量暂时减少或暂时暂停一段时间(即“休药期”)。休药期的长度任选地在2天和1年之间变化，包括仅作为实例，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少包括10％-100％，包括(仅作为实例)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病情出现改善，必要时施用维持剂量。随后，根据疾病或紊乱，将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病的水平。在某些其他实施方式中，患者在症状和/或感染的任何复发时需要长期的间歇治疗。
用于本发明方法的化合物可以配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的患者的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以用于单次日剂量或多次日剂量中的一个(例如，每天约1至5次或更多次)。当使用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
这种治疗方案的毒性和治疗功效任选在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果的剂量比为治疗指数，用LD50与ED50的比值表示。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据任选地用于配制用于人的剂量范围。这种化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量任选地在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所使用的施用途径。
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体程序、实施方式、权利要求和实施例的许多等同方案。这样的等同方案被认为在本发明的范围内，并由所附权利要求书涵盖。例如，应当理解，利用本领域公认的替代方案并且仅使用常规实验，包括但不限于反应时间、反应规格(size)/规模(volume)和实验试剂比如溶剂、催化剂、压力、大气条件例如氮气气氛、以及还原剂/氧化剂的反应条件的改进均在本申请的范围内。
以下实施例进一步阐释了本发明的方面。然而，它们决不是对本文所述的本发明的教导或公开内容的限制。
实施例
现在参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，而是包括由于本文提供的教导而显而易见的所有变化。
材料和方法
通用实验细节
除非另有说明，否则反应不在惰性气氛下进行，所有溶剂和商业试剂均按原样使用。
通过色谱法纯化是指使用
Figure BDA0003318581560000491
Companion纯化系统或Biotage SP1纯化系统进行纯化。在使用
Figure BDA0003318581560000492
SPE Si II筒(cartridge)纯化产品的情况下，‘Isolute SPE Si筒’是指预装的聚丙烯柱，其中包含未键合的活性硅胶，具有不规则颗粒，平均粒径为50μm，并标称孔隙率为
Figure BDA0003318581560000493
合并含有所需产物(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)的级分，并通过蒸发除去溶剂，得到所需产物。在使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它指的是使用平板的硅胶TLC，通常是铝箔平板(例如Fluka 60778)上带有荧光指示剂(254nm)的3×6cm硅胶。使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，它使用单模谐振器和动态场调谐。可以达到40-250℃的温度，并且可以达到高达30巴的压力。
NMR光谱是在Bruker Avance 400MHz、5mm QNP探针H、C、F、P、单Z梯度、运行TopSpin 2.1的双通道仪器上或在Bruker Avance III 400MHz、5mm BBFO Plus探针、单Z梯度、运行TopSpin 3.0的双通道仪器上获得的。
化合物名称是使用ChemDraw Professional 17.1中的Convert Structure toName功能标准地生成的。
除非本文另有说明，当立体中心用‘RS’表示时，这意味着存在两种对映异构体的混合物。除非本文另有说明，当立体中心用'R或S'表示时，这意味着仅存在两种对映异构体中的一种。
分析LC-MS条件
方法1：Waters QDA，带PDA检测器的单四极杆UPLC-MS。柱：Acquity UPLC HSSC18(1.8μm，50×2.1mm)，维持在40℃。条件：0.1％的甲酸水溶液[洗脱液A]；MeCN(含0.1％的甲酸)[洗脱液B]。梯度：用3至97％B以1mL/min持续1.5min。
方法2：UPLC+Waters DAD+Waters SQD2，单四极杆UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEHShield RP18(1.7μm 100×2.1mm)，维持在40℃。条件：10mM碳酸氢铵水溶液[洗脱液A]；MeCN[洗脱液B]。梯度：在5％B下等度1.2min，然后用5％至100％B以0.5mL/min持续2.3min。
方法3：Acquity H-Class UPLC，使用DAD检测器和QDa质谱仪。柱：Acquity UPLCBEH Shield RP18(1.7μm 50×2.1mm)，维持在40℃。条件：7.66mM氨水[洗脱液A]；7.66mM氨的MeCN溶液[洗脱液B]。梯度：用3至97％B以0.8mL/min持续4.4min。
方法4：Acquity H-Class UPLC，使用四元泵/PDA检测器和QDa质谱仪。柱：AcquityUPLC CSH C18(1.7μm 50×2.1mm)，维持在40℃。条件：0.1％的甲酸水溶液[洗脱液A]；MeCN(含有0.1％的甲酸)[洗脱液B]。梯度：用3至99％B持续1.5min，然后以1mL/min等度0.4min。
QC LC-MS条件
QC方法1：Acquity i-Class(四元泵/PDA检测器)+Quattro Micro质谱仪。柱：Acquity UPLC BEH C18(1.7μm，100×2.1mm)，维持在40℃。条件：0.1％的甲酸水溶液[洗脱液A]；MeCN(含有0.1％的甲酸)[洗脱液B]。梯度：在5％B下等度0.4min，然后用5至95％B以0.4mL/min持续5.6min。
QC方法2：Acquity UPLC(二元泵/PDA检测器)+ZQ质谱仪。柱：Acquity UPLC BEHC18(1.7μm，100×2.1mm)，维持在40℃。条件：0.1％的甲酸水溶液[洗脱液A]；MeCN(含有0.1％的甲酸)[洗脱液B]。梯度：在5％B下等度0.4min，然后用5至95％B以0.4mL/min持续5.6min。
SFC方法
制备型SFC：Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2泵、2545改性剂泵、2998UV/VIS检测器、2767带堆叠进样模块(Stacked Injection Module)的液体处理器)。柱：Phenomenex Lux Cellulose-4或YMC Cellulose-SC(5μm，10-21.2×250mm)，维持在40℃。规定条件：超临界流体CO2和选自MeOH、EtOH、IPA、MeCN、EtOAc、THF的洗脱液以及选自Et2NH或甲酸的改性剂。在100mL/min、120巴(或适当时)下规定的梯度/等度。
分析型SFC是在使用较小柱和较低流速的类似系统上进行的。
制备型HPLC：
Interchim PuriFlash XS420系统，C18 80g筒(来自Intershim的PF_C18HP，15μm)，使用5-98％MeCN水溶液(+0.1％FA)，以34mL/min运行7个柱体积，UV检测波长为220nm。
选定中间体的制备：
中间体1：3-溴-4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
Figure BDA0003318581560000511
在室温下将2-碘丙烷(129mL，219.4g，1.291mol)逐滴加入3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(CAS：1246349-99-4)(100g，0.43mol)和无水碳酸钾(89.2g，0.645mol)在干燥DMF(1L)中的机械搅拌的悬浮液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。在剧烈搅拌下加入水(5L)和EtOAc(2L)，得到两相溶液。分离水层并进一步用EtOAc(3×1L)萃取，然后用水(2×500mL)、5wt％氯化锂水溶液(500mL)、饱和盐水(500mL)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，得到粗产物，为1-异丙基和2-异丙基烷基化产物的约3：1的混合物，为粘稠糖浆，静置固化。使用0-50％TBME的环己烷溶液的梯度洗脱液，通过SiO2柱色谱法分离产物。不需要的3-溴-4-氯-2-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶副产物是第一洗脱组分，将其丢弃。将含有更高极性的稍微洗脱的组分的级分合并并蒸发，得到标题化合物(86.3g，70％)，为无色糖浆，静置固化为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(1H，d，J＝6Hz)，7.27(1H，d，J＝6Hz)，4.77(1H，septet，J＝6.7Hz)，1.59(6H，d，J＝6.7Hz)。
通过使用关于中间体1所描述的类似反应方案由3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(CAS：1246349-99-4)制备中间体2(表1)。
表1.
Figure BDA0003318581560000512
中间体3：3-溴-4-氯-1-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
Figure BDA0003318581560000513
将环丙基硼酸(9.24g，107.54mmol)、3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(CAS：1246349-99-4)(10g，43.02mmol)、乙酸铜(II)(7.82g，43.02mmol)和2,2’-联吡啶(6.72g，43.02mmol)在1,2-二氯乙烷(200mL)中的混合物在50℃下搅拌2天，然后冷却至室温。将混合物用DCM稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤。将水层用萃取DCM(×3)，并用饱和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过SiO2(220g)色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc(0至10％)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(7.4g，63％)。LCMS(方法E)：Rt＝1.53min，m/z[M+H]+＝272/274/276
中间体4：3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003318581560000521
将氨气鼓泡通过冷却至-15℃至-5℃内部温度的33wt％氢氧化铵(200mL，1.66mol)水溶液45min，导致形成氨(56g，3.29mol)在33wt％氢氧化铵水溶液中的过饱和溶液。将氨溶液装入含有3-溴-4-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(中间体1)(41.50g，0.151mol)在2-丙醇(200mL)中的悬浮液的预冷却的钢压力容器中，并密封压力容器。将容器加热至145℃，导致压力升高至12.5巴，并将混合物在该温度下搅拌48小时，然后冷却至室温。释放剩余的过压，启封容器，并通过过滤收集所得悬浮的白色固体。用2-丙醇(20mL)冲洗固体，然后真空干燥，得到标题化合物(24.80g，66％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，5.45(2H，bs)，4.66(1H，septet，J＝6.7Hz)，1.55(6H，d，J＝6.7Hz)。
通过使用关于中间体4所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体5-6(表2)。
表2.
Figure BDA0003318581560000522
中间体7：3-溴-7-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003318581560000523
将NIS(33.33g，0.148mol)加入3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体4)(25.20g，98.8mmol)在干燥DMF(125mL)中的搅拌溶液，得到深橙棕色溶液，将其在室温下搅拌16小时，导致形成深棕褐色悬浮液。通过过滤收集悬浮的固体，然后将滤饼用水(100mL)和EtOAc(50mL)依次洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(24.15g，产率64％)，为灰白色固体。用水(400mL)和EtOAc(400mL)稀释滤液，然后加入10wt％焦亚硫酸钠水溶液(200mL)破坏大部分深橙色。分离所得水相，通过加入1M氢氧化钠碱化至pH为11，然后用EtOAc(2×200mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用10wt％焦亚硫酸钠水溶液(100mL)、水(100mL)、5wt％氯化锂水溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发，得到第二批略不纯的标题化合物(13.6g，35％)，为深棕褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(1H，s)，5.82(1H，septet，J＝6.6Hz)，5.52(2H，bs)，1.55(6H，d，J＝6.6Hz)。
通过使用关于中间体7所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体8-9(表3)。
表3.
Figure BDA0003318581560000531
中间体10：(3-溴-7-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003318581560000532
将二碳酸二叔丁酯(20.62g，94.5mmol)加入3-溴-7-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体7)(24.0g，62.99mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.19g，1.57mmol)在干燥DCM(400mL)中的搅拌溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌72小时。加入第二份二碳酸二叔丁酯(11.33g，51.91mmol)，并再继续搅拌24小时。将所得混合物用NaHCO3水溶液(100mL)、10wt％柠檬酸水溶液(100mL)、饱和盐水(100mL)依次洗涤饱和，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，得到标题化合物(36.6g，定量的产率)，为棕褐色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.63(1H，s)，5.89(1H，septet，J＝6.6Hz)，1.59(6H，d，J＝6.6Hz)，1.42(18H，s)。
通过使用关于中间体10所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体11-12(表4)。
表4.
Figure BDA0003318581560000541
中间体13：(3-溴-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003318581560000542
将(3-溴-7-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(中间体10)(27.28g，39.8mmol)、碳酸铯(38.88g，119.3mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1251732-64-5；12.86g，39.87mmol)在1,4-二噁烷(130mL)和水(35mL)的混合物中的混浊溶液通过抽真空和氩气再填充脱氧，然后将混合物用Pd(dppf)Cl2.DCM(3.25g，3.98mmol)处理并加热至82℃，伴随机械搅拌16小时。将所得黑色悬浮液用水(200mL)稀释并将产物萃取到EtOAc(1×200mL和3×100mL)中。将合并的萃取物用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过
Figure BDA0003318581560000543
过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物，为深褐色泡沫。通过SiO2-垫柱色谱法用0-30％EtOAc在环己烷梯度溶剂中的溶液洗脱来纯化产物，得到标题化合物(18.98g，69％)，为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，s)，5.82(1H，m)，4.90(1H，m)，4.58(1H，bs)，3.93(1H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.52-2.30(2H，m)，2.18-2.06(2H，m)，1.85-1.67(1H，m)，1.65-1.35(6H。m)，1.48(9H，s)，1.45(18H，s)。
通过使用关于中间体13所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体14-15(表5)。
表5.
Figure BDA0003318581560000551
中间体16：(叔丁氧基羰基)(7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-环己-1-烯-1-基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003318581560000552
通过超声法使(3-溴-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13)(20.0g，30.74mmol)、碳酸铯(30.05g，92.2mmol)和2-(3-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(CAS：939968-60-2；9.85g，36.89mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(10mL)的混合物中的悬浮液脱气、抽真空和氩气再填充，得到混浊溶液。加入Pd(dppf)Cl2 DCM(2.51g，32.07mmol)，并将搅拌的混合物加热至62℃(内部温度)，持续18小时。将混合物冷却至室温，加入第二份2-(3-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(0.66g，2.47mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.65g，0.80mmol)，并再加热至75℃，再持续22小时。将所得黑色悬浮液冷却至室温，过滤以除去悬浮的固体，用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(2×100mL)进一步萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到深橙色胶。使用0-50％EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过SiO2柱色谱法部分纯化产物，得到所需的不纯的产物(19.3g)，为黄色泡沫。然后将不纯的产物重新溶解在1,4-二噁烷(100mL)和水(10mL)的混合物中，加入碳酸铯(29.0g，88.99mmol)和新鲜的2-(3-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(3.96g，14.83mmol)，并通过抽真空和氩气再填充使搅拌混合物脱气。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.21g，1.48mmol)并将搅拌的混合物加热至80℃，持续4小时。将所得黑色悬浮液冷却至室温并用EtOAc(400mL)和水(100mL)稀释。分离水层并用EtOAc(2×200mL)进一步萃取，然后将合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过玻璃纤维纸过滤并在真空下浓缩得到深褐色泡沫。使用5-30％EtOAc的环己烷梯度洗脱液，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(15.33g，产率70％)，为黄色泡沫。然后将产物从热的EtOH(100mL)重结晶，并通过过滤收集结晶固体，用EtOH(50mL)冲洗并在40℃/7毫巴下在干燥器中真空干燥，得到纯的标题化合物(12.59g，57％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(1H，dd，J＝8.7和7.7Hz)，8.03(1H，s)，7.71-7.63(2H，m)，5.86(1H，m)，5.12-4.95(1H，m)，4.72-4.48(1H，m)，4.02-3.85(1H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.58-2.32(2H，m)，2.27-2.06(2H。m)，1.88-1.70(1H，m)，1.70-1.40(6H，m)，1.49(9H，s)，1.37(18H，s)。
中间体17：(3-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-7-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003318581560000561
通过超声法使(3-溴-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13)(5.0g，7.85mmol)、碳酸铯(7.80g，23.94mmol)和2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(CAS：939807-75-7；3.02g，11.84mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(10mL)的混合物中的悬浮液脱气、抽真空和氩气再填充，得到混浊溶液。加入Pd(PPh3)4(0.91g，0.789mmol)并将搅拌的混合物加热至90℃(内部温度)，持续24小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(250mL)和水(100mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(2×100mL)进一步萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，得到深橙色胶。使用0-60％EtOAc的环己烷梯度洗脱液系统，通过SiO2柱色谱法部分纯化产物，得到所需产物(4.74g，88％)，为灰白色固体。LCMS(方法G)：Rt＝1.76min，m/z[M+H]+＝685
通过使用关于中间体17所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体18-21(表6)。
表6.
Figure BDA0003318581560000571
中间体22：顺式/反式-(3-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(4-((叔丁氧基-羰基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003318581560000581
在氮气气氛中将(叔丁氧基羰基)(7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-环己-1-烯-1-基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体16)(12.59g，17.7mmol)在EtOAc(300mL)中的溶液装入含有大的磁力搅拌棒和碳糊上氢氧化钯(10wt％Pd，50wt％水，12.50g，4.45mmol)的反应烧瓶中。通过施加真空将容器抽真空，然后再填充氢气并将所得悬浮液在氢气鼓吹下搅拌16小时。通过抽真空和N2再填充吹扫氢气气氛，然后通过
Figure BDA0003318581560000583
过滤除去催化剂，将滤饼用EtOH(200mL)然后DCM(300mL)冲洗，直到滤液无色以从催化剂充分洗涤掉苯胺环己烯中间体。在真空下浓缩滤液，得到部分还原的苯胺环己烯中间体，为橙色玻璃，将其重新溶解在EtOH(150mL)中，并将所得溶液装入含有大的磁力搅拌棒和碳糊上氢氧化钯(10wt％Pd，50wt％水，12.50g，4.45mmol)的新鲜部分的1L不锈钢压力氢化容器中。将容器密封，用氢气吹扫，并将反应混合物在35℃和4巴氢气压力下氢化4天。将容器用氮气吹扫，然后通过
Figure BDA0003318581560000584
过滤除去催化剂，并将容器和滤饼用EtOH(200mL)，然后用DCM(800mL)洗涤。将溶液在真空下浓缩，得到标题化合物，为顺式/反式异构体(12.7g，100％)的混合物，为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20-7.10(1H，m，顺式/反式异构体)，7.35-7.27(1H，m)，7.25-7.20(1H，m)，6.81(1H，m)，5.00-4.87(1H，m)，4.86-4.44(1H，m，顺式/反式异构体)，4.06-3.94(1H，m)，3.66-3.50(1H，m)，3.21-3.03(1H，m，顺式/反式异构体)，2.72-2.36(1H，m)，2.31-2.22(1H，m)，2.18-1.69(7H，m)，1.63(6H，d，J＝6.5Hz)，1.54-1.43(9H，m，顺式/反式异构体)，1.39-1.32(18H，m，顺式/反式异构体)。
通过使用关于中间体22所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体23-27(表7)。
表7.
Figure BDA0003318581560000582
Figure BDA0003318581560000591
中间体28和中间体29的制备：
(叔丁氧基羰基)(7-((1s,4s)-4-((叔丁氧基-羰基)氨基)环己基)-3-(3-氟-4-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体28)和
(叔丁氧基羰基)(7-((1r,4r)-4-((叔丁氧基-羰基)氨基)环己基)-3-(3-氟-4-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体29)
Figure BDA0003318581560000601
将2-氟苯磺酰氯(CAS：2905-21-7；3.0mL，4.34g，22.32mmol)加入顺式/反式-(3-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(4-((叔丁氧基-羰基)氨基)-环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)(12.70g，18.60mmol)和吡啶(4.5mL，4.41g，55.8mmol)在DCM(223mL)中的搅拌溶液，并将所得混合物加热至40℃，持续18小时。加入另外部分的吡啶(4.5mL，4.41g，55.8mmol)和2-氟苯磺酰氯(3.0mL，4.34g，22.32mmol)，并再继续加热4小时，然后加入最后部分的2-氟苯磺酰氯(1.10g，5.65mmol)，并将混合物加热3小时。加入水(15mL)，并通过疏水性滤纸过滤混合物。在真空下浓缩滤液，得到粗产物，使用0-50％EtOAc的环己烷梯度将其通过柱色谱法在800g，50μm SiO2柱上部分纯化，生成一批约1：1的顺式/反式磺酰胺产物(9.5g，60％产率)加一批主要是顺式异构体(中间体28)(4.6g，29％)。LCMS(方法H)：Rt＝2.47min；m/z[M+H]+＝841。
使用0-50％EtOAc的环己烷梯度，将7.6g部分的顺式/反式混合产物通过柱色谱法在330g，15μm SiO2柱上进一步纯化，生成一批纯的标题化合物(中间体29)(1.87g，11％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(1H，s)，7.92(1H，tm，J＝7.5Hz)，7.63-7.55(2H，m)，7.39-7.32(2H，m)，7.30-7.18(2H，m)，7.17(1H，bs)，4.93(1H，septet，J＝6.6Hz)，4.52-4.38(1H，m)，3.65-3.48(1H，m)，3.06(1H，tm，J＝11.8Hz)，2.30-2.20(2H，m)，2.14-2.04(2H，m)，1.86-1.71(2H，m)，1.60(6H，d，J＝6.6Hz)，1.60-1.56(2H，m)，1.46(9H，s)，1.30(18H，s)。
LCMS(方法H)：Rt＝2.45min；m/z[M+H]+＝841
通过使用关于中间体29所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体30-70和167-170(表8)。
表8.
Figure BDA0003318581560000611
Figure BDA0003318581560000621
Figure BDA0003318581560000631
Figure BDA0003318581560000641
Figure BDA0003318581560000651
Figure BDA0003318581560000661
Figure BDA0003318581560000671
Figure BDA0003318581560000681
Figure BDA0003318581560000691
中间体71：N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000692
将三氟乙酸(8.0mL，11.99g，105.11mmol)加入(叔丁氧基羰基)(7-((1r,4r)-4-((叔丁氧基-羰基)氨基)环己基)-3-(3-氟-4-((2-氟-苯基)磺酰胺基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体29)(3.40g，4.04mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液，并将溶液在室温下搅拌18小时。将溶液在真空下浓缩，将残余物溶解在MeOH(5mL)中，并将产物溶液装入用MeOH预润湿的50g
Figure BDA0003318581560000693
SCX-2筒中。将筒用MeOH洗脱以洗掉三氟乙酸，然后将筒用氨的MeOH溶液(100mL，2N)洗涤，以从SCX-2固体释放目标化合物。在真空下浓缩洗脱的溶液，得到标题化合物(2.07g，89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.78(1H，td，J＝7.8和1.8Hz)，7.57(1H，s)，7.45-7.38(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝9和8.5Hz)，7.21-7.13(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝12.1和2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，5.51(2H，bs)，4.82(1H，septet，J＝6.5Hz)，4.10(1.1H，bs，NH2)，3.19-3.08(1H，m)，2.95-2.84(1H，m)，2.13-2.03(2H，m)，2.02-1.92(2H，m)，1.72-1.43(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.5Hz)。
通过使用关于中间体71所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体72-116(表9)。
表9.
Figure BDA0003318581560000701
Figure BDA0003318581560000711
Figure BDA0003318581560000721
Figure BDA0003318581560000731
Figure BDA0003318581560000741
Figure BDA0003318581560000751
Figure BDA0003318581560000761
Figure BDA0003318581560000771
Figure BDA0003318581560000781
Figure BDA0003318581560000791
中间体117：N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(2,5-二氟-4-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)环己基)-2-氟丙酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000792
将HATU(68mg，0.179mmol)加入N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺(中间体104；77mg，0.138mmol)、2-氟丙酸(CAS：6087-13-4；0.013mL，0.165mmol)和三乙胺(0.038mL，0.276mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，并将所得混合物在室温下搅拌5min。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，在真空下浓缩并通过硅色谱法纯化，用DCM/MeOH0-5％洗脱，得到标题化合物，为白色固体(32mg，37％)。LCMS(方法D)：Rt＝1.12min；m/z[M+H]+＝633。
中间体118：N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2-(2-氯乙氧基)乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-异氟苯基)-2-氟苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000801
将氰基硼氢化钠(10mg，0.166mmol)加入2-(2-氯乙氧基)乙醛(CAS：284021-70-1；27mg，0.222mmol)、N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺(中间体104)(62mg，0.111mmol)和乙酸(2滴)在干燥MeOH(3.0mL)中的混合物，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在真空下浓缩并且然后作为MeOH中的溶液装载到用MeOH预润湿的2g
Figure BDA0003318581560000804
SCX-2筒上，并用MeOH洗涤筒，直到所有酸都被洗脱。用2N氨的MeOH溶液(20mL)将目标化合物从SCX-2固体洗掉并在真空下浓缩所得洗脱液，得到标题化合物(74mg，100％)，为白色固体。LCMS(方法G)：Rt＝1.11min；m/z[M+H]+＝665/667。
中间体119：5-乙氧基-2-氟苯磺酰氯的制备
Figure BDA0003318581560000802
在0℃下向5-乙氧基-2-氟苯胺(CAS：1190075-01-4；1g，6.44mmol)在12N HCl水溶液(7mL)中的悬浮液逐滴加入亚硝酸钠(0.51g，7.41mmol)在水(6mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌30min，在此期间固体溶解。在单独的烧瓶中，在0℃下将亚硫酰氯(2.2mL，29.6mmol)逐滴加入水(14mL)中。在完成添加之后，加入氯化铜(I)(32mg，0.32mmol)和逐滴引入重氮盐的第一种溶液。将反应物在0℃下搅拌30min，然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为深褐色油(1.3g，84％)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ：7.43-7.38(1H，m)，7.27-7.20(2H，m)，3.87(3H，s)。
中间体120：2-氟-5-丙氧基苯胺的制备
Figure BDA0003318581560000803
将1-氟-2-硝基-4-丙氧基苯(CAS：1048368-31-5；1.27g，6.38mmol)在乙酸乙酯(50mL)中溶液在钯碳(10％；300mg)上氢化2天。通过过滤除去催化剂并在真空下浓缩洗脱液，得到标题化合物，为深褐色油(1.08g，100％)。NMR(CDCl3 400MHz)δ：6.86(1H，dd，J＝10.4，8.8Hz)，6.33(1H，dd，J＝7.6，3.2Hz)，6.20(1H，dt，J＝8.8，3.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(2H，br s)，1.76(2H，sext，J＝7.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)。
通过使用关于中间体119所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体121(表10)。
表10.
Figure BDA0003318581560000811
中间体122：7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003318581560000812
将三氟乙酸(15.9mL，23.66g，207.50mmol)加入(3-溴-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13)(4.50g，6.92mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中，并将溶液在室温下搅拌18小时。将溶液在真空下浓缩，与MeOH/甲苯一起共沸两次，将残余物溶解在MeOH(10mL)中，并装入用MeOH预润湿的50g
Figure BDA0003318581560000813
SCX-2筒中。将筒用MeOH洗脱，然后将筒用氨的MeOH溶液(100mL，2N)洗涤溶液，以从SCX-2固体释放目标化合物。在真空下浓缩洗脱的溶液，得到标题化合物(2.42g，85％)，为淡橙色泡沫。LCMS(方法G)：Rt＝1.22min；m/z[M+H]+＝350/352
通过使用关于中间体122所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体123和124(表11)。
表11.
Figure BDA0003318581560000821
中间体125：3-溴-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003318581560000822
在室温下在氩气气氛中将3-氧杂环丁酮(CAS：6704-31-0；0.33mL，0.37g，5.14mmol)加入7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体122)(1.50g，4.28mmol)和乙酸(0.74mL，0.77g，12.85mmol)在DCM(40mL)中的搅拌悬浮液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.00mmol)，并将混合物在氩气气氛中搅拌18小时。加入第二份3-氧杂环丁酮(CAS：6704-31-0；0.11mL，0.123g，1.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.40g，1.89mmol)，并再继续搅拌4小时。将混合物用处理饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将水层用DCM进一步萃取并将合并的萃取物用饱和盐水洗涤并经过相分离筒。将洗脱液装载到用MeOH预润湿的20g
Figure BDA0003318581560000823
SCX-2筒上，并用DCM、MeOH和DCM洗涤筒。用7N氨的MeOH溶液将粗产物从SCX-2洗掉，并在真空下浓缩所得洗脱液，得到标题化合物，为灰白色固体(1.69g，97％)。LCMS(方法H)：Rt＝2.04min；m/z[M+H]+＝406/408。
通过使用关于中间体125所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体126-128(表12)。
表12.
Figure BDA0003318581560000831
中间体129：1-氟丙烷-2-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure BDA0003318581560000832
将1-氟丙-2-醇(CAS 430-50-2；200mg，2.56mmol)在干燥DCM(3.0mL)中的溶液冷却至0℃，用2,6-二甲基吡啶(325mg，3.03mmol)处理，搅拌10min，并且然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6；856mg，3.04mmol)。在20min之后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并干燥(Mg2SO4)。将所得溶液经过SCX-2筒，并在真空下浓缩洗脱液，得到标题化合物(367mg，68％)，为黄色残余物。
中间体130：3-溴-7-(4-((1-氟丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003318581560000841
在室温下在氩气气氛中将溶解在1,4-二噁烷中的1-氟丙烷-2-基三氟甲磺酸酯(中间体129)(0.12g，0.57mmol)缓慢加入7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体122)(0.20g，0.57mmol)和DIPEA(0.20mL，0.15g，1.15mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌24小时。加入第二份1-氟丙烷-2-基三氟甲磺酸酯(中间体122)(0.05g，0.24mmol)，并再继续搅拌2小时。将反应混合物用稀释DCM和水，有机层经过相分离筒并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化产物，用0-10％氨的MeOH溶液(2N)/DCM的梯度洗脱，得到标题化合物(0.18g，75％)，为米色固体。LCMS(方法D)：Rt＝0.55min；m/z[M+H]+＝410/412。
通过使用关于中间体130所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体131-133(表13)。
表13.
Figure BDA0003318581560000842
Figure BDA0003318581560000851
中间体134：3,3-二氟环丁基三氟甲磺酸酯的制备
Figure BDA0003318581560000852
将3,3-二氟环丁醇(CAS：637031-88-2；200mg，1.85mmol)、2,6二甲基吡啶(236mg，2.20mmol)和DCM(5mL)的溶液在冰浴中冷却，并在10min内逐滴加入三氟甲磺酸酐(620mg，2.20mmol)。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并在45min之后，分离各相。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并经过SCX-2筒。将洗脱液在真空下浓缩，得到标题化合物，为浅棕色油(250mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.27-5.17(1H，m)，3.25-2.96(4H，m)。
通过使用关于中间体134所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体135(表14)。
表14.
Figure BDA0003318581560000853
中间体136：N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000854
将2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(CAS：819058-34-9；1.00g，4.22mmol)和吡啶(1.0mL，12.65mmol)在DCM(20mL)中的溶液在冰浴中冷却，并在5min内逐滴加入(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(CAS：24974-71-8；5.18g，26.63mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物温热至室温，过夜，并且然后在NH4Cl水溶液和DCM之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将所得残余物重新溶解在DCM中，并通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc和DCM(0-8％)的梯度洗脱。在真空下浓缩级分并将残余物与Et2O和环己烷的混合物一起研制，得到标题化合物，为白色固体(725mg，42％)。LCMS(方法G)：Rt＝0.62min；m/z[M-H]-＝408
通过使用关于中间体136所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体137-142(表15)。
表15.
Figure BDA0003318581560000861
Figure BDA0003318581560000871
中间体143：N-(4-溴-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000872
将4-溴-2-氟苯胺(CAS 367-24-8；4.60g，24.21mmol)、2-氟苯磺酰氯(CAS 2905-21-7；5.18g，26.63mmol)和吡啶(5.9mL，72.63mmol)在DCM(35mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。将溶液用1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残余物与10％Et2O的石油醚溶液(bp 40-60℃)一起研制，得到标题化合物，为白色固体(8.05g，95％)。
LCMS(方法D)：Rt＝1.26min；m/z[M+H]+＝348/350。
通过使用关于中间体143所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体144-146(表16)。
表16.
Figure BDA0003318581560000873
Figure BDA0003318581560000881
中间体147：2-氯-N-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000882
将中间体146(5.02g，13.12mmol)、双(频哪醇)二硼(CAS 73183-34-3；4.00g，15.74mmol)和乙酸钾(3.22g，32.80mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物脱气，然后加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)与DCM(CAS 95464-05-4；540mg，0.656mmol)的络合物。再次脱气，并且然后在100℃下加热过夜。转化不完全，因此进一步加入双(频哪醇)二硼(CAS 73183-34-3；4.00g，15.74mmol)和乙酸钾(3.22g，32.80mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液，再次脱气，然后加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)与DCM(CAS95464-05-4；540mg，0.656mmol)的络合物，并将混合物在100℃下加热2小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释，经
Figure BDA0003318581560000883
过滤并将滤液在真空下浓缩。向所得残余物加入水并萃取到EtOAc中。将合并的萃取物用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将该残余物重新溶解在DCM中，经过硅胶垫，用10％EtOAc/环己烷洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将橙色残余物与10％Et2O/环己烷一起研制，通过过滤除去固体材料并将滤液在真空下再次浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/环己烷(0-15％)的梯度洗脱，并在真空下浓缩级分，得到标题化合物，为橙色油(5.1g，90％)。LCMS(方法E)：Rt＝1.24min；m/z[M-H]-＝346/348(硼酸)。
通过使用关于中间体147所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体148-150(表17)。
表17.
Figure BDA0003318581560000891
中间体151：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000892
将3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体4)(287mg，1.12mmol)、碳酸铯(1.10g，3.37mmol)和2-氯-N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体149)(648mg，1.57mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液用氮气脱气，用Pd(dppf)Cl2.DCM(92mg，0.11mmol)处理并在氮气气氛中加热至90℃持续24小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过
Figure BDA0003318581560000893
过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物。使用MeOH–EtOAc(0–10％)的梯度通过柱色谱法纯化该粗产物，并在真空下浓缩相关级分，得到标题化合物(426mg，82％)，为灰白色固体。LCMS(方法G)：Rt＝1.02min；m/z[M+H]+＝460。
通过使用关于中间体151所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体152-154(表18)。
表18.
Figure BDA0003318581560000901
中间体155：N-(4-(4-氨基-7-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000902
将N-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺(中间体151)(0.51g，1.10mmol)和NIS(0.50g，2.20mmol)在乙腈(38mL)中的溶液加热至70℃，持续4小时。加入另一份NIS(247mg，1.1mmol)，并将所得混合物加热至70℃，再持续0.5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用1N Na2S2O5洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，通过
Figure BDA0003318581560000912
过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物。通过SiO2柱色谱法纯化，用0-80％EtOAc和环己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(0.22g，33％)，为米色固体。
LCMS(方法E)：Rt＝1.30min；m/z[M+H]+＝586。
通过使用关于中间体155所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体156-158(表19)。
表19.
Figure BDA0003318581560000911
中间体159：(4-(4-氨基-3-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003318581560000921
平分(split between)到两个微波小瓶中：将N-(4-(4-氨基-7-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺(中间体155)(1.22g，2.08mmol)、碳酸铯(2.03g，6.24mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1251732-64-5；0.81g，2.50mmol)在1,4-二噁烷(29mL)和水(2.9mL)的混合物中的溶液用氮气脱气，用Pd(dppf)Cl2.DCM(0.17g，0.21mmol)处理，并在80℃下在微波照射下加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，通过
Figure BDA0003318581560000924
过滤并在真空下浓缩。将残余物装载到用MeOH预润湿的25g
Figure BDA0003318581560000923
SCX-2筒上，并用MeOH洗涤筒。用2N氨的MeOH溶液将粗产物从SCX-2洗掉并在真空下浓缩所得洗脱液，得到标题化合物，为米色固体(0.31g，23％)。LCMS(方法E)：Rt＝1.59min；m/z[M+H]+＝460。
通过使用关于中间体159所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体160-162(表20)。
表20.
Figure BDA0003318581560000922
Figure BDA0003318581560000931
中间体163：N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003318581560000932
将4M盐酸在1,4-二噁烷(4.35mL，17.40mmol)中的溶液加入(4-(4-氨基-3-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体159)(0.20g，0.30mmol)在二噁烷(6mL)中的搅拌溶液，并将溶液在室温下搅拌3小时。将溶液在真空下浓缩，将残余物溶解在MeOH中并装入用MeOH预润湿的5g
Figure BDA0003318581560000933
SCX-2筒中。将筒用MeOH，然后用氨的MeOH溶液(2N)洗脱，以从SCX-2固体释放标题化合物。在真空下浓缩洗脱的溶液，得到标题化合物，为灰白色固体(0.16g，82％)。LCMS(方法D)：Rt＝0.78min；m/z[M+H]+＝555。
通过使用关于中间体163所描述的类似反应方案由合适的起始材料制备中间体164-166(表21)。
表21.
Figure BDA0003318581560000941
本发明的化合物的非限制性实例包括：
N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000951
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000952
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000953
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000961
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000962
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000963
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000971
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000972
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000973
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000981
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000982
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氯-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000983
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000991
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000992
N-(4-(4-氨基-7-(3,3-二氟-4-(甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560000993
N-(4-(4-氨基-7-(3,5-二氟-4-(甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001001
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001002
N-(4-(4-氨基-7-(3-氟-4-(甲氨基)哌啶-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001003
N-(4-(4-氨基-7-(3,3-二氟-4-(甲氨基)哌啶-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001004
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001011
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001012
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001013
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001021
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(3-氟-4-(甲氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001022
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(3,3-二氟-4-(甲氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001023
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(3,3-二氟-4-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001031
N-(4-(4-氨基-7-(3,3-二氟-4-(甲氨基)环己基)-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001032
N-(4-(4-氨基-7-(3,3-二氟-4-(甲氨基)哌啶-1-基)-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺：
Figure BDA0003318581560001033
选择的实施例的制备
化合物A1的制备[方法A]：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001041
在室温下将3-氧杂环丁酮(CAS：6704-31-0；0.49mL，0.55g，7.66mmol)加入N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯-磺酰胺(中间体71)(2.07g，3.83mmol)和乙酸(0.46g，7.66mmol)在DCM(60mL)中的搅拌悬浮液，得到混浊溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.62g，7.66mmol)并将混合物在氮气气氛中搅拌18小时。加入第二份3-氧杂环丁酮(CAS：6704-31-0；0.24mL，0.270g，3.74mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.81g，3.82mmol)，并再继续搅拌4.5小时。将反应混合物用水(1mL)和MeOH(3mL)稀释，然后将混合物在真空下浓缩。将粗产物残余物作为MeOH溶液装载到用MeOH预润湿的50g
Figure BDA0003318581560001043
SCX-2筒上，并用MeOH洗涤筒，直到所有酸都被洗脱。用2N氨的MeOH溶液(100mL)将粗产物从SCX-2洗掉，并在真空下浓缩所得洗脱液，得到白色固体。使用含有0.3％浓缩的氨水的10-90％乙腈的水溶液梯度洗脱液，通过逆相柱色谱法纯化粗材料，随后冷冻干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(1.78g，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.78(1H，m)，7.64(1H，m)，7.57(1H，s)，7.41-7.25(5H，m)，5.53(2H，s)，4.87(1H，m，J＝6.5Hz)，4.66(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝4.3Hz)，4.06(1H，m，J＝6.7Hz)，2.89(1H，t，J＝11.6Hz)，2.56(1H，m，J＝11.2Hz，部分并入DMSO信号中)，1.90(4H，d，J＝10.5Hz)，1.54(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.5Hz)，1.28(2H，m)。
化合物A2的制备[方法B]：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001042
将氰基硼氢化钠(51mg，0.810mmol)加入2-甲氧基乙醛(CAS：10312-83-1；21mg，0.289mmol)、N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺(中间体85)(70mg，0.116mmol)和甲酸(13mg，0.289mmol)在干燥MeOH(2.0mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在真空下浓缩，并且然后作为MeOH中的溶液装载到用MeOH预润湿的5g
Figure BDA0003318581560001052
SCX-2筒上，并用MeOH洗涤筒，直到所有酸都被洗脱。用2N氨的MeOH溶液(20mL)将粗产物从SCX-2洗掉并在真空下浓缩所得洗脱液，得到固体，使用0-20％2N亚甲醇氨的DCM梯度，将其在4g，15μm SiO2柱上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体(64mg，83％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.32(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.51(1H，d，J＝3.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.5，13.2Hz)，6.99-6.92(2H，m)，5.41(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(2H，s)，3.19-3.12(4H，m)，2.92(1H，t，J＝10.9Hz)，2.18(2H，d，J＝10.8Hz)，2.01(2H，d，J＝12.3Hz)，1.70-1.54(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.5Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.22min；m/z[M+H]+＝663/665
化合物A3的制备：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001051
将N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2-(2-氯乙氧基)乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺(中间体118)(75mg，0.113mmol)和碳酸钾(47mg，0.339mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃下加热1.5小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物作为MeOH中的溶液装载到用MeOH预润湿的1g
Figure BDA0003318581560001053
SCX-2筒上，并用MeOH洗涤筒，直到所有酸都被洗脱。用2N氨的MeOH溶液(100mL)将粗产物从SCX-2洗掉，并在真空下浓缩所得洗脱液，得到固体，使用0-20％2N亚甲醇氨的DCM溶液，将其在4g，15μm SiO2柱上通过柱色谱法纯化。通过MDAP进一步纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体(17.5mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.83(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.57-7.55(2H，m)，7.32(2H，dd，J＝9.0，16.9Hz)，7.16(2H，dd，J＝7.2，11.6Hz)，5.83(2H，s)，4.92(1H，sept，J＝6.7Hz)，3.66(3H，s)，2.94(2H，t，J＝9.4Hz)，2.76-2.67(2H，m)，2.03-2.01(5H，m)，1.53-1.50(12H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.78min；m/z[M+H]+＝629/631
使用与化合物A1或A2类似的方法制备表22中的下述化合物。
表22.
Figure BDA0003318581560001061
Figure BDA0003318581560001071
Figure BDA0003318581560001081
Figure BDA0003318581560001091
Figure BDA0003318581560001101
Figure BDA0003318581560001111
Figure BDA0003318581560001121
Figure BDA0003318581560001131
Figure BDA0003318581560001141
Figure BDA0003318581560001151
Figure BDA0003318581560001161
Figure BDA0003318581560001171
Figure BDA0003318581560001181
Figure BDA0003318581560001191
Figure BDA0003318581560001201
Figure BDA0003318581560001211
Figure BDA0003318581560001221
Figure BDA0003318581560001231
Figure BDA0003318581560001241
Figure BDA0003318581560001251
化合物A63的制备：N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2-氟丙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001252
将硼烷二甲基硫复合物溶液(0.5M；0.10mL，0.051mmol)加入N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(2,5-二氟-4-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)环己基)-2-氟丙酰胺(中间体117；32mg，0.051mmol)和THF(3.0mL)的混合物，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。加入另外的硼烷二甲基硫复合物溶液(0.5M；0.20mL，0.10mmol)并继续搅拌18小时。将混合物作为MeOH中的溶液装载到用MeOH预润湿的2g
Figure BDA0003318581560001253
SCX-2筒上，并用MeOH洗涤筒，直到所有酸都被洗脱。用2N氨的MeOH溶液(20mL)将粗产物从SCX-2洗掉，并在真空下浓缩洗脱液，得到固体。通过色谱法(C18筒)进一步纯化，用水/乙腈(0.1％的甲酸)0-100％洗脱，得到标题化合物，为白色固体(8.0mg，26％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.40(1H，br.s)，7.69(1H，dd，J＝3.7，3.7Hz)，7.57(1H，s)，7.50-7.46(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，5.43(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.60(2H，t，J＝5.1Hz)，3.34(3H，s)，3.17(3H，br。d，J＝4.2Hz)，2.91(1H，br。t，J＝12.1Hz)，2.20(2H，br。d，J＝11.4Hz)，2.08(1H，s)，2.02(2H，br。d，J＝12.1Hz)，1.69-1.53(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.96min；m/z[M+H]+＝619。
化合物B1和B2的制备：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0003318581560001261
将3-溴-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体125)(0.25g，0.62mmol)、碳酸铯(0.60g，1.85mmol)和N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺(中间体136)(0.30g，0.74mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)的混合物用氮气脱气，然后用Pd(dppf)Cl2.DCM(0.045g，0.062mmol)处理，并在氮气气氛中加热至80℃，持续2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，通过
Figure BDA0003318581560001262
过滤，并在真空下浓缩，得到棕色残余物。用0-10％氨的MeOH溶液(2N)/DCM的梯度洗脱，通过SiO2-垫柱色谱法纯化，得到浅棕色固体。通过MDAP并且然后SFC进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体(化合物B1 40mg，11％和化合物B2 41mg，11％)。
化合物B1(第一洗脱异构体)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.49(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.45-7.40(1H，m)，7.37(1H，s)，7.36-7.30(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.7，11.9Hz)，7.17-7.11(3H，m)，5.68(3H，s)，4.95(1H，sept，J＝6.7Hz)，4.72-4.66(2H，m)，4.39(2H，ddd，J＝6.1，6.1，0.9Hz)，4.23(2H，s)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.37-2.24(3H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.87-1.82(1H，m)，1.57-1.48(4H，m)，1.39-1.38(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝4.11min；m/z[M+H]+＝609
化合物B2(第二洗脱异构体)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.49(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.43(1H，ddd，J＝7.5，7.5，2.4Hz)，7.37(1H，s)，7.36-7.30(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.7，11.9Hz)，7.17-7.11(3H，m)，5.68(3H，s)，4.95(1H，sept，J＝6.7Hz)，4.72-4.66(2H，m)，4.41-4.36(2H，m)，4.23(2H，s)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.87-2.80(4H，m)，2.37-2.24(3H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.87-1.82(1H，m)，1.57-1.48(4H，m)，1.39-1.38(3H，m)，1.13(5H，t，J＝7.2Hz)。
LCMS(方法B)：Rt＝4.07min；m/z[M+H]+＝609
使用与化合物B1和B2类似的方法制备表23中的下述化合物。
表23.
Figure BDA0003318581560001271
Figure BDA0003318581560001281
Figure BDA0003318581560001291
Figure BDA0003318581560001301
Figure BDA0003318581560001311
Figure BDA0003318581560001321
Figure BDA0003318581560001331
Figure BDA0003318581560001341
Figure BDA0003318581560001351
Figure BDA0003318581560001361
Figure BDA0003318581560001371
Figure BDA0003318581560001381
Figure BDA0003318581560001391
化合物B40和B41的制备：N-(4-(4-氨基-7-(4-((1-氟丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001392
将3-溴-7-(4-((1-氟丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(中间体130)(0.08g，0.18mmol)、碳酸铯(0.15g，46mmol)和2-氯-N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体149)(0.08g，0.18mmol)在1,4-二噁烷(4.5mL)和水(1.1mL)的混合物用氩气脱气，然后用Pd(dppf)Cl2.DCM(0.012g，0.015mmol)处理并在70℃下在微波中照射0.5小时。将所得反应混合物用EtOAc稀释，分离有机层并用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过
Figure BDA0003318581560001402
过滤并在真空下浓缩，得到棕色油。通过SFC纯化，提供呈白色固体的化合物B40(17mg，11％)，和呈白色固体的化合物B41(17mg.，11％)。
化合物B40(第一洗脱异构体)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.99(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.45(1H，ddd，J＝7.4，7.4，1.4Hz)，7.38(1H，s)，7.29(2H，dd，J＝9.8，18.2Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，5.69(1H，s)，5.65(2H，s)，4.92-4.85(1H，m)，4.42(1H，d，J＝4.5Hz)，4.30(1H，d，J＝4.8Hz)，3.19(1H，s)，3.09(1H，s)，2.30(2H，s)，2.00(2H，s)，1.59(1H，s)，1.48(3H，d，J＝5.0Hz)，1.36(3H，d，J＝5.4Hz)，1.12-1.09(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝4.48min；m/z[M+H]+＝615。
化合物B41(第二洗脱异构体)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.99(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.57-7.48(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.37(1H，s)，7.27(2H，dd，J＝11.1，19.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.1Hz)，5.69(1H，s)，5.64(2H，s)，4.90-4.85(1H，m)，4.44-4.37(1H，m)，4.30-4.27(1H，m)，3.18(1H，s)，3.07(1H，s)，2.30(2H，s)，1.99(2H，s)，1.47(3H，s)，1.37(3H，s)，1.25(1H，s)，1.17(1H，t，J＝5.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91-0.84(1H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.90min；m/z[M+H]+＝615。
使用与化合物B40和B41类似的方法制备表24中的下述化合物。
表24.
Figure BDA0003318581560001401
Figure BDA0003318581560001411
Figure BDA0003318581560001421
Figure BDA0003318581560001431
Figure BDA0003318581560001441
Figure BDA0003318581560001451
化合物B56和B57的制备：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001452
将3-氧杂环丁酮(CAS：6704-31-0；0.022mL，0.025g，0.342mmol)加入N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺(中间体163)(0.16g，0.29mmol)和乙酸(0.05mL，0.05g，0.86mmol)在DCM(6mL)中的搅拌悬浮液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入第二份3-氧杂环丁酮(CAS：6704-31-0；0.022mL，0.025g，0.342mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)并再搅拌2.5小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过预-HPLC纯化粗产物，并且然后装入用MeOH预润湿的
Figure BDA0003318581560001453
SCX-2筒中。将筒用MeOH洗脱，然后用氨的MeOH溶液(2N)洗涤，以从SCX-2固体释放标题化合物。通过SFC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物B56(24.3mg，14％)和呈白色固体的化合物B57(24.7mg，14％)。
化合物B56(第一洗脱异构体)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00-7.97(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.38-7.31(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.1，12.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，5.66(1H，s)，5.60(2H，s)，4.91(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.68(2H，dd，J＝6.1，11.0Hz)，4.37(2H，t，J＝5.6Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.5Hz)，2.78-2.68(1H，m)，2.35-2.25(3H，m)，1.94(1H，s)，1.83(1H，s)，1.53(1H，s)，1.45(3H，s)，1.35(3H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.72min；m/z[M+H]+＝611。
化合物B57(第二洗脱异构体)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00-7.97(1H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.39-7.34(2H，m)，7.33(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.9，8.4Hz)，5.65(1H，s)，5.61(2H，s)，4.91(1H，quint，J＝6.5Hz)，4.71-4.65(2H，m)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.79(1H，s)，2.35-2.25(3H，m)，1.96-1.90(1H，m)，1.86-1.79(1H，m)，1.53-1.51(1H，m)，1.46-1.44(3H，m)，1.35(3H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.80min；m/z[M+H]+＝611。
使用与化合物B56和B57类似的方法制备表25中的下述化合物。
表25.
Figure BDA0003318581560001461
Figure BDA0003318581560001471
化合物B63的制备：N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BDA0003318581560001481
将2-氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS：95353-04-1；0.020mL，0.031g，0.16mmol)加入N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺(中间体163)(0.088g，0.16mmol)和二异丙胺(0.055mL，0.04g，0.32mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液，并将所得混合物加热至90℃，持续24小时。将混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。用0-10％MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，通过SiO2柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.035g，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.98(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.66-7.56(2H，m)，7.48(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.2Hz)，7.39(1H，s)，7.37-7.31(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，5.70(1H，s)，5.67(2H，s)，4.85(1H，sept，J＝6.3Hz)，4.63(2H，td，J＝4.5，47.9Hz)，3.61-3.51(1H，m)，3.20-3.12(3H，m)，2.32(2H，dd，J＝1.7，3.6Hz)，2.17-2.06(2H，m)，1.66(1H，t，J＝18.0Hz)，1.46(3H，d，J＝3.4Hz)，1.35(3H，d，J＝5.4Hz)，1.23(5H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.78min；m/z[M+H]+＝601。
化合物A4：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.38(1H，br.s)，7.72(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，7.56(1H，s)，7.52-7.49(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.5，13.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.4，11.1Hz)，5.46(2H，s)，4.83(1H，6.5Hz)，3.60(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(3H，s)，3.17(3H，t，J＝4.9Hz)，2.91(1H，t，J＝10.3Hz)，2.19(2H，d，J＝10.4Hz)，2.02(2H，d，J＝11.9Hz)，1.70-1.54(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.5Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝2.93min；m/z[M+H]+＝651/653。
化合物A5：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.41(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.56-7.53(1H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.20(1H，t，J＝73.7Hz)，7.12-7.06(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝7.4，11.2Hz)，5.45(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.62-3.57(2H，m)，3.34(4H，s)，3.17(3H，t，J＝4.3Hz)，2.91(1H，t，J＝10.2Hz)，2.20(2H，d，J＝10.3Hz)，2.03(2H，d，J＝12.4Hz)，1.71-1.54(3H，m)，1.53-1.49(6H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝3.24min；m/z[M+H]+＝683。
化合物A6：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.57(1H，s)，7.51-7.44(1H，m)，7.31-7.19(3H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.8，11.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.4，8.5Hz)，5.51(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.57-3.52(2H，m)，3.06(2H，t，J＝5.0Hz)，3.02-2.96(1H，m)，2.91(1H，t，J＝11.5Hz)，2.15(2H，d，J＝10.6Hz)，2.00(2H，d，J＝12.6Hz)，1.68-1.55(2H，m)，1.51(6H，d，J＝6.4Hz)，1.47-1.44(1H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.69min；m/z[M+H]+＝599。
化合物A7：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.60(1H，br.s)，7.57(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.7，6.1，7.9Hz)，7.29-7.16(3H，m)，6.11(2H，br.s)，4.87(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.70-4.68(3H，m)，3.87(3H，s)，3.61(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(1H，s)，3.17(3H，s)，2.96-2.89(1H，m)，2.21(2H，s)，2.02(2H，d，J＝10.2Hz)，1.68-1.56(3H，m)，1.52(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.82min；m/z[M+H]+＝647。
化合物A8：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.37(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝3.2，5.7Hz)，7.13-7.04(2H，m)，6.98-6.93(2H，m)，5.41(2H，s)，4.87-4.78(1H，m)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(3H，s)，3.18-3.13(4H，m)，2.91(1H，t，J＝10.7Hz)，2.18(2H，d，J＝10.9Hz)，2.01(2H，d，J＝12.8Hz)，1.68-1.54(3H，m)，1.50(6H，d，J＝6.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝3.04min；m/z[M+H]+＝661。
化合物A9：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.68(2H，ddd，J＝2.5，2.5，9.3Hz)，7.56(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，7.00-6.93(3H，m)，5.38(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.78(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5.1Hz)，3.08-3.03(3H，m)，2.91(1H，t，J＝11.4Hz)，2.15(2H，d，J＝10.3Hz)，1.98(2H，d，J＝12.3Hz)，1.67-1.43(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.12min；m/z[M+H]+＝629。
化合物A10：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.76(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.57(1H，s)，7.45(1H，ddd，J＝4.2，4.2，11.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.4，10.9Hz)，6.97(1H，ddd，J＝7.5，7.5，0.9Hz)，5.39(2H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.77(3H，s)，3.52(2H，t，J＝5.2Hz)，3.01(2H，t，J＝4.9Hz)，2.91(2H，tt，J＝2.9，11.6Hz)，2.14(2H，d，J＝10.3Hz)，1.99(2H，d，J＝12.4Hz)，1.61(2H，q，J＝12.0Hz)，1.51-1.48(6H，m)，1.47-1.40(2H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.24min；m/z[M+H]+＝629。
化合物A11：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.17(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.37-7.30(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.5，13.1Hz)，7.01-6.92(2H，m)，5.39(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.77(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.1Hz)，3.13(3H，t，J＝4.8Hz)，2.90(1H，t，J＝11.4Hz)，2.18(2H，d，J＝10.1Hz)，2.00(2H，d，J＝12.4Hz)，1.67-1.48(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.11min；m/z[M+H]+＝629。
化合物A12：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz)，7.69-7.66(2H，m)，7.44-7.28(5H，m)，5.76(1H，s)，5.58(2H，br.s)，4.90(1H，br.s)，4.67(2H，t，J＝6.7Hz)，4.56(1H，s)，4.44(2H，t，J＝6.3Hz)，4.03(1H，quint，J＝6.6Hz)，2.97(1H，t，J＝11.1Hz)，2.90(1H，s)，1.92-1.86(2H，m)，1.70-1.62(6H，m)，1.49(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.69min；m/z[M+H]+＝597。
化合物A13：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.61(1H，s)，7.53-7.44(3H，m)，7.22-7.15(2H，m)，5.08(2H，s)，4.91(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.91(3H，s)，3.54(2H，t，J＝5.1Hz)，3.39(3H，s)，2.94(1H，tt，J＝2.8，11.8Hz)，2.88(2H，t，J＝5.1Hz)，2.68-2.60(1H，m)，2.18(2H，dd，J＝3.1，13.2Hz)，2.04(2H，d，J＝13.4Hz)，1.68-1.61(2H，m)，1.58(6H，d，J＝6.5Hz)，1.41-1.25(2H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.20min；m/z[M+H]+＝647。
化合物A14：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.15(1H，s)，7.74(2H，ddd，J＝2.1，2.1，8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.49(2H，ddd，J＝2.1，2.1，8.8Hz)，6.99(2H，ddd，J＝7.4，12.1，35.1Hz)，5.42-5.38(2H，m)，4.83(1H，sept，J＝6.3Hz)，4.56(2H，s)，3.58(2H，t，J＝5.1Hz)，3.15(3H，t，J＝5.5Hz)，2.91(1H，t，J＝11.5Hz)，2.18(2H，d，J＝11.2Hz)，2.00(2H，d，J＝13.3Hz)，1.68-1.53(5H，m)，1.51(6H，d，J＝6.5Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.33min；m/z[M+H]+＝633。
化合物A15：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.43(1H，br.s)，8.02(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.25(1H，ddd，J＝8.5，8.5，2.6Hz)，7.03-6.94(2H，m)，5.45(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.57(1H，s)，3.60(2H，t，J＝5.0Hz)，2.92(1H，t，J＝10.9Hz)，2.19(3H，d，J＝10.4Hz)，2.01(2H，d，J＝12.2Hz)，1.69-1.55(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.5Hz)，1.24(1H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.30min；m/z[M+H]+＝651/653。
化合物A16：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.47(1H，br.s)，7.79(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.57(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝1.8，9.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.4，12.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.4，10.9Hz)，5.60(2H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.61(2H，t，J＝5.0Hz)，3.18(3H，t，J＝5.0Hz)，2.92(1H，t，J＝10.5Hz)，2.20(2H，d，J＝9.9Hz)，2.02(2H，d，J＝11.3Hz)，1.69-1.55(4H，m)，1.52(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.45min；m/z[M+H]+＝651。
化合物A17：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.59(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝7.5，12.8Hz)，7.15-7.10(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.0，11.5Hz)，5.45(2H，s)，4.87(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.18(2H，s)，3.55(2H，t，J＝5.2Hz)，3.11-3.03(4H，m)，2.93(1H，t，J＝11.6Hz)，2.17(2H，d，J＝10.3Hz)，2.01(2H，d，J＝12.7Hz)，1.63(2H，q，J＝12.2Hz)，1.55-1.46(9H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.30min；m/z[M+H]+＝631。
化合物A18：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.84(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.3Hz)，7.55-7.49(2H，m)，7.27(2H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，6.87-6.79(2H，m)，5.32(2H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.1Hz)，3.52(2H，t，J＝5.3Hz)，2.99(2H，t，J＝4.9Hz)，2.91(2H，t，J＝11.2Hz)，2.14(2H，d，J＝10.5Hz)，1.99(2H，d，J＝12.9Hz)，1.61(2H，dd，J＝11.7，24.7Hz)，1.51-1.39(8H，m)，1.09(1H，t，J＝7.0Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.12min；m/z[M+H]+＝599。
化合物A19：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.27(1H，br.s)，7.99-7.96(1H，m)，7.56(1H，s)，7.46-7.43(1H，m)，7.41-7.36(2H，m)，7.01-6.91(2H，m)，5.39(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.58(2H，t，J＝5.1Hz)，3.34(3H，s)，3.14(3H，t，J＝4.8Hz)，2.91(1H，t，J＝11.1Hz)，2.18(2H，d，J＝11.1Hz)，2.02(2H，d，J＝12.7Hz)，1.68-1.53(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.5Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.24min；m/z[M+H]+＝633。
化合物A20：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.06(1H，br.s)，7.58(1H，s)，7.53-7.49(1H，m)，7.40-7.37(1H，m)，7.30-7.22(3H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.4，11.1Hz)，5.45(2H，s)，4.85(1H，sept，J＝6.3Hz)，4.31(2H，s)，3.56(2H，t，J＝5.1Hz)，3.14-3.05(3H，m)，2.92(1H，t，J＝11.6Hz)，2.18(2H，d，J＝9.8Hz)，2.01(2H，d，J＝12.2Hz)，1.69-1.48(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.32min；m/z[M+H]+＝647/649。
化合物A21：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.34(1H，br.s)，8.13(1H，dd，J＝2.2，6.4Hz)，7.97(1H，ddd，J＝2.3，4.3，8.5Hz)，7.57(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.5，13.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.4，11.1Hz)，5.40(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.19-3.11(3H，m)，2.92(1H，t，J＝11.2Hz)，2.18(2H，d，J＝11.6Hz)，2.00(2H，d，J＝12.5Hz)，1.68-1.56(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.5Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.91min；m/z[M+H]+＝642。
化合物A22：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.55(1H，s)，7.58(1H，s)，7.42(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.4Hz)，7.36-7.30(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.3，12.8Hz)，7.17-7.10(2H，m)，7.05(1H，dd，J＝7.4，10.7Hz)，5.47(2H，s)，4.91(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.25(2H，s)，4.09(1H，d，J＝3.5Hz)，3.16(3H，s)，2.97(2H，t，J＝9.7Hz)，2.60(6H，s)，2.04(4H，d，J＝7.1Hz)，1.67-1.57(4H，m)，1.52(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.26min；m/z[M+H]+＝601。
化合物A23：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.33(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.45-7.37(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝7.5，13.2Hz)，7.07-7.02(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝7.5，11.2Hz)，5.40(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(3H，s)，3.19-3.15(3H，m)，2.91(1H，t，J＝11.0Hz)，2.17(2H，d，J＝11.0Hz)，2.01(2H，d，J＝12.3Hz)，1.52-1.49(6H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.06min；m/z[M+H]+＝635。
化合物A24：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.32(1H，br.s)，7.82(1H，ddd，J＝8.5，8.5，6.8Hz)，7.56(1H，s)，7.24(1H，ddd，J＝9.7，9.7，2.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.4，13.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.4，11.2Hz)，5.40(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.20-3.12(3H，m)，2.90(1H，t，J＝11.1Hz)，2.17(2H，d，J＝11.0Hz)，2.00(2H，d，J＝12.1Hz)，1.68-1.53(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.16min；m/z[M+H]+＝635。
化合物A25：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.34(1H，br.s)，7.60-7.55(2H，m)，7.50-7.42(1H，m)，7.25-7.19(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝7.5，13.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.4，11.2Hz)，5.40(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(3H，s)，3.16(3H，t，J＝5.3Hz)，2.91(1H，t，J＝11.1Hz)，2.17(2H，d，J＝11.2Hz)，2.01(2H，d，J＝12.5Hz)，1.70-1.54(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.17min；m/z[M+H]+＝635。
化合物A26：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.58(1H，s)，7.41(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz)，7.34-7.28(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.5，13.1Hz)，7.15-7.10(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.3，11.1Hz)，5.45(2H，s)，4.85(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.17(2H，s)，3.56(2H，t，J＝5.1Hz)，3.33(3H，s)，3.09-3.06(3H，m)，2.92(1H，t，J＝11.6Hz)，2.17(2H，d，J＝11.8Hz)，2.01(2H，d，J＝12.4Hz)，1.68-1.47(10H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.94min；m/z[M+H]+＝631。
化合物A27：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.55(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝3.2，5.6Hz)，7.26-7.04(4H，m)，5.85(2H，s)，4.93(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.76-3.75(3H，m)，3.47(4H，s)，3.29(7H，s)，2.96-2.96(6H，m)，2.03-1.89(4H，m)，1.66-1.56(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.51min；m/z[M+H]+＝705。
化合物A28：1H NMR(400MHz，DMSO)δ:8.39(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝3.3，5.5Hz)，7.16-7.05(2H，m)，7.00-6.92(2H，m)，5.42(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.1Hz)，3.74(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.9Hz)，3.34(3H，s)，3.16(3H，t，J＝4.6Hz)，2.91(1H，t，J＝9.9Hz)，2.20(2H，d，J＝8.1Hz)，2.00(2H，d，J＝12.0Hz)，1.69-1.50(9H，m)，1.24(1H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.04min；m/z[M+H]+＝647。
化合物A29：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.54(1H，s)，7.17-7.05(2H，m)，5.89(2H，s)，4.92(1H，quint，J＝6.1Hz)，3.45(4H，s)，3.29(7H，s)，2.97(5H，s)，2.00-1.93(4H，m)，1.59-1.47(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.87min；m/z[M+H]+＝725。
化合物A30：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.33(1H，s)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.99(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.56(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝7.5，13.0Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.5，11.2Hz)，5.39(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.1Hz)，3.58(2H，t，J＝4.9Hz)，3.15(3H，t，J＝4.4Hz)，2.91(1H，t，J＝11.1Hz)，2.18(2H，d，J＝10.4Hz)，2.02(2H，d，J＝12.5Hz)，1.66(4H，sept，J＝11Hz)，1.52-1.48(5H，m)，1.24(1H，s)。LCMS(方法A)：Rt＝3.34min；m/z[M+H]+＝667。
化合物A31：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.30(1H，br.s)，7.56(1H，s)，7.52-7.47(1H，m)，7.33-7.22(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.5，13.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.4，11.2Hz)，5.40(2H，s)，4.78(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.58(2H，t，J＝4.9Hz)，3.17(3H，s)，2.92(1H，t，J＝11.1Hz)，2.18(2H，d，J＝10.8Hz)，2.02(2H，d，J＝12.7Hz)，1.53-1.49(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.09min；m/z[M+H]+＝635。
化合物A32：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.21(1H，s)，7.80-7.76(2H，m)，7.56(1H，s)，7.27-7.21(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝7.5，13.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.4，11.2Hz)，5.39(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.57(2H，t，J＝5.1Hz)，3.13(3H，t，J＝5.0Hz)，2.90(1H，t，J＝11.3Hz)，2.17(2H，d，J＝10.3Hz)，2.00(2H，d，J＝12.0Hz)，1.68-1.48(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.08min；m/z[M+H]+＝617。
化合物A33：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.34(1H，s)，7.59-7.55(2H，m)，7.51-7.43(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.5，13.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.4，11.2Hz)，5.40(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.58(2H，t，J＝5.1Hz)，3.34(2H，s)，3.16(3H，t，J＝5.0Hz)，2.91(1H，t，J＝11.3Hz)，2.18(2H，d，J＝11.1Hz)，2.01(2H，d，J＝12.7Hz)，1.68-1.49(10H，m)，1.23(1H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.07min；m/z[M+H]+＝617。
化合物A34：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.97(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.0，8.0，1.3Hz)，7.59-7.55(2H，m)，7.47(1H，ddd，J＝4.1，4.1，11.0Hz)，7.36-7.28(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，5.53(2H，br.s)，4.87(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.66(2H，t，J＝6.7Hz)，4.37(2H，t，J＝6.3Hz)，4.07(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.88(1H，t，J＝11.6Hz)，1.94-1.86(4H，m)，1.52-1.48(8H，m)，1.29(2H，q，J＝12.2Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.76min；m/z[M+H]+＝613/615。
化合物A35：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.81(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.61-7.51(2H，m)，7.30(2H，dd，J＝8.6，16.4Hz)，7.18-7.08(2H，m)，5.79(2H，s)，4.93(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.49-3.42(5H，m)，3.28(7H，s)，2.93(5H，br.s)，2.01-1.95(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，1.59-1.54(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.82min；m/z[M+H]+＝675。
化合物A36：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.79(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.56(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.3，12.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.5，10.5Hz)，5.53(2H，s)，4.9(1H，sept，J＝6.5Hz)，3.62(2H，s)，3.22-3.14(3H，m)，2.99(1H，t，J＝10.5Hz)，2.69(3H，s)，2.04(4H，d，J＝9.2Hz)，1.75-1.61(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.3Hz)，1.12-1.06(1H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.73min；m/z[M+H]+＝631。
化合物A37：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.56(1H，s)，7.47-7.41(1H，m)，7.23-7.17(2H，m)，7.05(1H，dd，J＝7.5，13.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.5，11.2Hz)，5.39(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，3.14(3H，t，J＝4.5Hz)，2.91(1H，t，J＝10.9Hz)，2.18(2H，d，J＝11.0Hz)，2.00(2H，d，J＝12.5Hz)，1.69-1.52(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.4Hz)，1.24(1H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.08min；m/z[M+H]+＝617。
化合物A38：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.82(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝5.7，13.0Hz)，7.53(1H，s)，7.38-7.29(2H，m)，7.22-7.14(2H，m)，5.94(2H，s)，4.91(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.54(4H，d，J＝6.9Hz)，4.06(1H，quint，J＝7.1Hz)，2.92(1H，t，J＝9.2Hz)，2.26(3H，s)，1.97(2H，d，J＝9.3Hz)，1.77(2H，d，J＝8.7Hz)，1.61-1.49(10H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.64min；m/z[M+H]+＝629。
化合物A39：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.60(1H，s)，7.56-7.30(7H，m)，5.57(2H，br.s)，4.90(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.69(2H，s)，4.65(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝6.3Hz)，4.01(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.17(1H，d，J＝3.1Hz)，2.91(1H，t，J＝11.6Hz)，1.93-1.85(4H，m)，1.55-1.51(8H，m)，1.27(2H，q，J＝11.0Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.85min；m/z[M+H]+＝627/629/
化合物A40：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.79(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz)，7.56(1H，s)，7.46(1H，q，J＝6.8Hz)，7.25-7.18(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.5，13.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.4，11.1Hz)，5.45(2H，s)，4.88(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.21-3.13(1H，m)，2.98(1H，t，J＝10.2Hz)，2.72(6H，s)，2.08(4H，t，J＝10.0Hz)，1.75-1.57(4H，m)，1.49(6H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.07min；m/z[M+H]+＝587。
化合物A41：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.77(1H，ddd，J＝7.3，7.3，2.2Hz)，7.68-7.62(2H，m)，7.42-7.22(5H，m)，5.51(2H，s)，4.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.87(1H，sept，J＝3.6Hz)，3.61-3.52(1H，m)，2.61(1H，t，J＝11.7Hz)，1.92(4H，t，J＝13.5Hz)，1.61-1.50(2H，m)，1.31-1.25(4H，m)，1.12(2H，ddd，J＝6.1，6.1，8.3Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.53min；m/z[M+H]+＝595。
化合物A42：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.59(1H，s)，7.55-7.52(1H，m)，7.46-7.43(1H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.28-7.20(2H，m)，5.54(2H，s)，4.69(2H，t，J＝6.8Hz)，4.61(2H，s)，4.47-4.39(4H，m)，4.14(1H，quint，J＝6.7Hz)，2.90(1H，t，J＝11.8Hz)，2.67(1H，t，J＝11.5Hz)，1.94(4H，d，J＝10.1Hz)，1.58(2H，q，J＝11.9Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.23(2H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.70min；m/z[M+H]+＝631/633。
化合物A43：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.60(1H，s)，7.45(1H，ddd，J＝7.4，7.4，1.8Hz)，7.41-7.34(1H，m)，7.29-7.15(4H，m)，5.53(2H，s)，4.68(2H，t，J＝6.8Hz)，4.49(2H，s)，4.45(2H，d，J＝7.2Hz)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，4.12(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.90(1H，t，J＝11.8Hz)，2.68-2.61(1H，m)，1.94(4H，d，J＝10.0Hz)，1.57(2H，q，J＝12.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36-1.22(2H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.57min；m/z[M+H]+＝615。
化合物A44：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，7.56(1H，s)，7.55-7.42(3H，m)，7.13-7.03(2H，m)，5.67(2H，s)，4.73(2H，t，J＝7.1Hz)，4.53(2H，t，J＝6.5Hz)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.89(3H，t，J＝11.1Hz)，1.97(4H，d，J＝11.5Hz)，1.58(2H，q，J＝11.9Hz)，1.45-1.37(5H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.64min；m/z[M+H]+＝617/619。
化合物A45：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.80(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.56(1H，s)，7.55-7.50(1H，m)，7.31-7.25(2H，m)，7.15-7.05(2H，m)，5.63(2H，s)，4.72(2H，t，J＝7.0Hz)，4.50(2H，t，J＝6.4Hz)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，4.31(1H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝11.4Hz)，1.96(4H，d，J＝11.2Hz)，1.58(2H，q，J＝12.0Hz)，1.44-1.37(5H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.42min；m/z[M+H]+＝601。
化合物A46：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz)，7.72-7.65(1H，m)，7.59(1H，s)，7.47-7.31(5H，m)，5.57(2H，s)，4.90(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.51(4H，d，J＝6.9Hz)，3.95(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.90(1H，t，J＝11.0Hz)，2.44(1H，dt，J＝2.9，11.2Hz)，2.19(3H，s)，1.95(2H，d，J＝12.2Hz)，1.74(2H，d，J＝11.1Hz)，1.53-1.39(10H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.17min；m/z[M+H]+＝611。
化合物A47：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.58(1H，s)，7.55-7.52(1H，m)，7.46-7.43(1H，m)，7.37-7.32(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，5.53(2H，s)，4.89(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.68(2H，t，J＝6.8Hz)，4.61(2H，s)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，4.13(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.92(1H，t，J＝11.6Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.97-1.89(4H，m)，1.54-1.50(8H，m)，1.33(2H，q，J＝11.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.16min；m/z[M+H]+＝645/647。
化合物A48：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.58(1H，s)，7.46(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.6Hz)，7.42-7.35(1H，m)，7.29-7.22(2H，m)，7.19(2H，dd，J＝8.3，8.3Hz)，5.53(2H，s)，4.89(1H，sept，J＝6.3Hz)，4.68(2H，t，J＝6.8Hz)，4.51(2H，s)，4.40(2H，t，J＝6.4Hz)，4.12(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.92(1H，t，J＝11.7Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.93(4H，dd，J＝3.5，10.3Hz)，1.54-1.51(8H，m)，1.39-1.24(2H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.04min；m/z[M+H]+＝629。
化合物A49：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，7.54(1H，s)，7.52-7.41(3H，m)，7.11-7.02(2H，m)，5.65(2H，br.s)，4.85(1H，sept，J＝7.0Hz)，4.72(2H，t，J＝7.0Hz)，4.52-4.46(2H，m)，4.29(1H，quint，J＝6.5Hz)，2.95-2.84(2H，m)，1.96(4H，d，J＝10.4Hz)，1.57(2H，q，J＝12.3Hz)，1.50(6H，d，J＝6.4Hz)，1.40(2H，q，J＝12.3Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.78min；m/z[M+H]+＝631/633。
化合物A50：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.80(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.9Hz)，7.56-7.51(2H，m)，7.31-7.24(2H，m)，7.15-7.06(2H，m)，5.65(2H，br.s)，4.86(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.72(2H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，t，J＝6.1Hz)，4.29(1H，br.s)，2.94-2.83(2H，m)，1.96(4H，d，J＝11.4Hz)，1.50(6H，d，J＝5.7Hz)，1.62-1.38(4H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.67min；m/z[M+H]+＝615。
化合物A51：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.62(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.4，7.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48-7.44(1H，m)，7.37-7.30(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，5.58(2H，s)，4.93(1H，sept，J＝6.3Hz)，4.54(2H，s)，2.96(1H，t，J＝10.4Hz)，2.56(1H，s)，2.37(6H，s)，2.01(4H，t，J＝9.4Hz)，1.66-1.46(10H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.93min；m/z[M+H]+＝599/601。
化合物A52：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.97(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.65-7.56(3H，m)，7.47(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.2Hz)，7.36-7.30(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，5.55(2H，s)，4.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.44-4.36(4H，m)，4.09(1H，quint，J＝6.7Hz)，3.17(1H，s)，2.88(1H，t，J＝11.9Hz)，2.59(1H，t，J＝11.3Hz)，1.90(4H，d，J＝11.7Hz)，1.55(2H，q，J＝11.9Hz)，1.42-1.37(3H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.59min；m/z[M+H]+＝599/601。
化合物A53：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.62(1H，s)，7.51-7.37(4H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.24-7.18(2H，m)，5.59(2H，s)，4.65(2H，t，J＝6.6Hz)，4.55(2H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00(1H，quint，J＝6.9Hz)，2.89(1H，t，J＝11.2Hz)，1.90(4H，t，J＝10.9Hz)，1.62-1.50(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.21(2H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.54min；m/z[M+H]+＝597。
化合物A54：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.68(1H，s)，7.51-7.45(2H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.25-7.19(2H，m)，5.57(2H，s)，4.66(2H，t，J＝6.7Hz)，4.55(2H，s)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，4.02(1H，quint，J＝6.5Hz)，3.91(1H，sept，J＝3.6Hz)，3.59(1H，tt，J＝2.8，11.9Hz)，1.96-1.87(4H，m)，1.57(2H，q，J＝12.0Hz)，1.35-1.30(2H，m)，1.27(2H，d，J＝11.2Hz)，1.20-1.14(2H，m)，1.05(1H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.61min；m/z[M+H]+＝609。
化合物A55：LCMS(方法C)：Rt＝2.75min；m/z[M+H]+＝625/627。
化合物A56：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.96(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.64-7.56(3H，m)，7.46(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.2Hz)，7.34-7.26(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，5.51(2H，s)，4.67(2H，t，J＝6.7Hz)，4.38(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.87(1H，sept，J＝3.6Hz)，3.62-3.53(2H，m)，2.60(1H，t，J＝11.7Hz)，1.91(4H，t，J＝13.2Hz)，1.55(2H，q，J＝11.8Hz)，1.32-1.22(4H，m)，1.16-1.09(2H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.71min；m/z[M+H]+＝611/613。
化合物A57：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.61(1H，s)，7.54-7.37(4H，m)，7.34(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.17(2H，m)，5.58(2H，s)，4.90(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.66(2H，t，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，4.02(1H，quint，J＝7.0Hz)，2.93(1H，t，J＝11.9Hz)，1.91(4H，t，J＝10.3Hz)，1.56-1.50(8H，m)，1.27(2H，q，J＝11.1Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.74min；m/z[M+H]+＝611。
化合物A58：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.60(1H，s)，7.54-7.42(3H，m)，7.35-7.27(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，5.58(2H，br.s)，4.89(1H，sept。J＝6.7Hz)，4.51(2H，s)，3.90(4H，s)，2.92(2H，q，J＝11.2Hz)，2.09(2H，t，J＝14.6Hz)，1.96(2H，d，J＝15.2Hz)，1.63(2H，quint，J＝11.4Hz)，1.53(6H，d，J＝5.6Hz)，1.48-1.29(2H，m)，1.08(3H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.94min；m/z[M+H]+＝643/645。
化合物A59：H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.41(1H，br.s)，7.69(1H，dd，J＝3.4，4.6Hz)，7.56(1H，s)，7.50-7.45(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.4，13.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.6，11.0Hz)，5.42(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.60(2H，t，J＝5.1Hz)，3.35(3H，s)，3.20-3.16(4H，m)，2.91(1H，br。t，J＝11.1Hz)，2.20(2H，br。d，J＝11.6Hz)，2.01(2H，br。d，J＝13.0Hz)，1.68-1.53(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝3.40min；m/z[M+H]+＝701。
化合物A60：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.42(1H，br.s)，7.58(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝3.4，5.8Hz)，7.15-7.06(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，5.44(2H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，3.61(2H，t，J＝4.5Hz)，3.36(3H，s)，3.19-3.14(3H，m)，2.93(1H，br。t，J＝11.8Hz)，2.20(2H，br。d，J＝10.5Hz)，2.02(2H，br。d，J＝12.3Hz)，1.76-1.55(6H，m)，1.52(6H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝3.25min；m/z[M+H]+＝676。
化合物A61：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.41(1H，br.s)，7.95(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，7.58(1H，s)，7.50-7.48(2H，m)，7.05-6.95(2H，m)，5.42(2H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.59(2H，t，J＝5.2Hz)，3.35(3H，s)，3.15(3H，s)，2.92(1H，t，J＝10.7Hz)，2.19(2H，d，J＝12.7Hz)，2.03(2H，d，J＝12.0Hz)，1.70-1.54(4H，m)，1.52(6H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝3.12min；m/z[M+H]+＝669。
化合物A62：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.84(1H，d，J＝2.2Hz)，7.56(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.02-6.91(2H，m)，5.38(2H，s)，4.82(1H，sept，J＝6.4Hz)，3.57(2H，t，J＝5.6Hz)，3.14(3H，t，J＝5.4Hz)，2.91(1H，t，J＝10.5Hz)，2.61(2H，q，J＝7.9Hz)，2.18(2H，d，J＝12.9Hz)，2.02(2H，d，J＝12.3Hz)，1.68-1.53(4H，m)，1.51(6H，d，J＝6.4Hz)，1.14(3H，t，J＝8.0Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.53min；m/z[M+H]+＝661/663。
化合物B3：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.16(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz)，7.40(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.3Hz)，7.36(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.3，11.7Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，s)，5.65(2H，s)，4.81(1H，quint，J＝6.6Hz)，2.33-2.29(3H，m)，2.19-2.05(2H，m)，1.75-1.60(1H，m)，1.45(3H，d，J＝5.0Hz)，1.35(3H，d，J＝5.4Hz)，1.15(3H，dd，J＝4.6，5.9Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.86min；m/z[M+H]+＝627。
化合物B4(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.20(1H，s)，7.55-7.50(1H，m)，7.49-7.45(1H，m)，7.40(1H，s)，7.38-7.33(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，5.74(2H，s)，5.70(1H，s)，4.88(1H，quint，J＝6.1Hz)，4.61(2H，s)，3.34(2H，d，J＝6.9Hz)，3.23-3.16(3H，m)，2.32(2H，s)，2.13-2.02(2H，m)，1.71-1.60(1H，m)，1.50(2H，d，J＝4.2Hz)，1.38(2H，d，J＝5.5Hz)，1.12-1.07(3H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.93min；m/z[M+H]+＝641。
化合物B5(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.19(1H，s)，7.55-7.49(2H，m)，7.49-7.45(1H，m)，7.40-7.33(4H，m)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，5.73(2H，s)，5.70(1H，s)，4.88(1H，QUINT，j＝6.1Hz)，4.63-4.60(2H，m)，3.35(3H，d，J＝5.3Hz)，3.21-3.16(4H，m)，2.33(2H，s)，2.13-2.03(2H，m)，1.72-1.59(1H，m)，1.48(3H，d，J＝4.0Hz)，1.40(3H，d，J＝5.4Hz)，1.12-1.08(3H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01min；m/z[M+H]+＝641。
化合物B6(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.53-7.48(1H，m)，7.40-7.35(1H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.25-7.20(1H，m)，6.92(1H，dd，J＝7.6，11.5Hz)，6.61(1H，d，J＝29.1Hz)，5.94(1H，s)，5.76(2H，s)，4.71-4.64(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz)，4.23(2H，s)，4.04(1H，quint，J＝7.1Hz)，2.89-2.81(4H，m)，2.40-2.26(3H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.95-1.76(2H，m)，1.42-1.35(4H，m)，1.17-1.10(9H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.77min；m/z[M+H]+＝643。
化合物B7(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.53-7.49(1H，m)，7.40-7.35(1H，m)，7.29-7.20(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝7.6，11.5Hz)，6.65-6.56(1H，m)，5.93(1H，s)，5.75(2H，s)，4.70-4.64(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz)，4.23(2H，s)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.48-3.39(1H，m)，2.76(1H，s)，2.40-2.31(2H，m)，2.27(1H，s)，2.15-2.08(1H，m)，1.95-1.77(2H，m)，1.43-1.35(3H，m)，1.17-1.11(3H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.77min；m/z[M+H]+＝643。
化合物B8(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝3.0Hz)，7.39-7.32(3H，m)，7.27(1H，d，J＝7.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，5.67-5.65(3H，m)，4.94(1H，quint，J＝6.6Hz)，4.69(2H，dd，J＝6.6，10.2Hz)，4.40(2H，t，J＝5.8Hz)，4.07(1H，sept，J＝7.3Hz)，3.79(3H，s)，2.84(1H，s)，2.36-2.28(3H，m)，1.99-1.93(1H，m)，1.86-1.82(1H，m)，1.47-1.46(3H，m)，1.36-1.33(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.68min；m/z[M+H]+＝641。
化合物B9(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.18(1H，s)，7.52(1H，d，J＝3.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.18(1H，d，J＝11.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8，8.6Hz)，5.66(1H，s)，5.63(2H，s)，4.93(1H，quint，J＝6.6Hz)，4.71-4.66(2H，m)，4.40-4.36(2H，m)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.77-3.76(3H，m)，2.79(1H，s)，2.35-2.22(3H，m)，1.98-1.92(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.54-1.44(4H，m)，1.37-1.35(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.68min；m/z[M+H]+＝641。
化合物B10(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.27(1H，s)，8.00-7.97(1H，m)，7.46-7.43(1H，m)，7.41-7.37(2H，m)，7.33(1H，s)，7.02-6.93(2H，m)，5.67(1H，s)，5.46(2H，s)，4.92(1H，quint，J＝6.5Hz)，4.71-4.66(2H，m)，4.38(2H，dt，J＝1.2，6.1Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.89-2.77(1H，m)，2.36-2.22(3H，m)，1.97-1.90(1H，m)，1.85-1.80(1H，m)，1.52(1H，s)，1.44(3H，d，J＝4.5Hz)，1.35(3H，d，J＝6.8Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.33min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B11(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.49-7.41(2H，m)，7.35(1H，s)，7.11-7.04(2H，m)，5.69(1H，s)，5.64(2H，s)，4.90(1H，quint，J＝6.8Hz)，4.74-4.69(2H，m)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17(1H，s)，2.98-2.92(2H，m)，2.29(2H，s)，2.06-2.01(1H，m)，1.92(1H，s)，1.45(3H，d，J＝6.1Hz)，1.36(3H，d，J＝5.4Hz)，1.17(2H，t，J＝7.3Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.33min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B12(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.56-7.50(2H，m)，7.42-7.38(1H，m)，7.36(1H，s)，7.30-7.27(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，5.69(2H，s)，5.67(1H，s)，4.94(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.72-4.66(2H，m)，4.40-4.36(2H，m)，4.31(2H，s)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.82(1H，q，J＝7.2Hz)，2.36-2.24(3H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.88-1.80(1H，m)，1.56-1.48(4H，m)，1.38(3H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.85min；m/z[M+H]+＝625。
化合物B13(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.56-7.50(2H，m)，7.42-7.39(1H，m)，7.36(1H，s)，7.31-7.27(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝1.9，12.1Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，5.69(2H，s)，5.68(1H，s)，4.94(1H，quint，J＝6.5Hz)，4.72-4.66(2H，m)，4.41-4.36(2H，m)，4.32(2H，s)，4.06(1H，quint，J＝6.9Hz)，2.86-2.79(1H，m)，2.35-2.20(3H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.86-1.77(1H，m)，1.49(4H，s)，1.38(3H，s)，1.12(5H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.84min；m/z[M+H]+＝625。
化合物B14(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.75(1H，dd，J＝2.6，5.9Hz)，7.68-7.64(1H，m)，7.44-7.32(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝1.6，11.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，5.74(2H，s)，5.69(1H，s)，4.92(1H，quint，J＝6.3Hz)，4.71(2H，dd，J＝6.5，10.4Hz)，4.43(2H，t，J＝6.1Hz)，4.19-4.09(1H，m)，2.91(1H，s)，2.40-2.34(2H，m)，2.28(2H，s)，2.03-1.84(2H，m)，1.57(1H，s)，1.47(3H，s)，1.37(3H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.50min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B15(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.76(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.41-7.28(4H，m)，5.80(2H，s)，5.72-5.67(1H，m)，4.91(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.75-4.69(2H，m)，4.46(2H，t，J＝6.2Hz)，4.20(1H，quint，J＝6.6Hz)，2.99(1H，s)，2.42-2.27(3H，m)，2.10-2.00(1H，m)，1.94-1.89(1H，m)，1.59(1H，s)，1.47(3H，s)，1.38(3H，s)。LCMS(方法B)：Rt＝3.49min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B16(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.60(1H，dd，J＝2.0，6.9Hz)，7.33(1H，s)，7.28-7.19(2H，m)，7.13-7.03(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，5.65(1H，s)，5.62(2H，s)，4.91(1H，quint，J＝6.5Hz)，4.68(2H，q，J＝5.8Hz)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.80-2.76(1H，m)，2.31-2.28(6H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.84-1.74(1H，m)，1.54-1.45(4H，m)，1.35(3H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.81min；m/z[M+H]+＝609。
化合物B17(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.60(1H，dd，J＝1.9，7.0Hz)，7.33(1H，s)，7.28-7.20(2H，m)，7.13-7.04(2H，m)，7.03-6.99(1H，m)，5.65(1H，s)，5.63(2H，s)，4.92(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.71-4.65(2H，m)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.90(4H，q，J＝7.3Hz)，2.81-2.76(1H，m)，2.31-2.29(6H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.84-1.81(1H，m)，1.53-1.49(1H，m)，1.45(3H，s)，1.35(3H，s)，1.16(6H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝4.07min；m/z[M+H]+＝609。
化合物B18(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.98(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，7.47-7.37(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.8，11.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.7Hz)，5.65-5.61(3H，m)，4.70-4.64(2H，m)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.78(1H，sept，J＝3.7Hz)，2.82-2.76(1H，m)，2.45-2.31(3H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.85-1.80(1H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.14-1.07(2H，m)，1.01-0.97(2H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.69min；m/z[M+H]+＝609。
化合物B19(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.98(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.6，7.4Hz)，7.43(2H，s)，7.38(1H，ddd，J＝7.4，7.4，1.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，12.0Hz)，7.04-6.99(1H，m)，5.65-5.61(3H，m)，4.70-4.64(2H，m)，4.36(2H，t，J＝5.9Hz)，4.03(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.77(1H，sept，J＝3.7Hz)，2.81-2.74(1H，m)，2.45-2.30(3H，m)，1.97-1.90(1H，m)，1.85-1.82(1H，m)，1.56-1.47(1H，m)，1.14-1.07(2H，m)，1.02-0.97(2H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.69min；m/z[M+H]+＝609。
化合物B20(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51-7.32(6H，m)，7.24-7.18(2H，m)，5.72(2H，s)，5.63(1H，s)，4.69-4.65(2H，m)，4.57(2H，s)，4.36(2H，t，J＝5.9Hz)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.81(1H，sept，3.6Hz)，2.82-2.75(1H，m)，2.41-2.29(3H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.85-1.82(1H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.17-1.09(2H，m)，1.04-1.00(2H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.59min；m/z[M+H]+＝607。
化合物B21(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.49-7.40(3H，m)，7.35-7.27(1H，m)，7.22(1H，d，J＝13.3Hz)，7.17-7.12(3H，m)，5.69(2H，s)，5.63(1H，s)，4.69-4.63(2H，m)，4.35(2H，t，J＝5.9Hz)，4.27(2H，s)，4.02(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.79(1H，sept，J＝3.7Hz)，2.86(2H，q，J＝7.3Hz)，2.81-2.73(1H，m)，2.41(1H，s)，2.36-2.31(2H，m)，1.96-1.90(1H，m)，1.85-1.81(1H，m)，1.57-1.46(1H，m)，1.12(5H，t，J＝7.2Hz)，1.03-0.98(2H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.64min；m/z[M+H]+＝607。
化合物B22(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.54-7.48(2H，m)，7.45(1H，s)，7.43-7.38(1H，m)，7.31-7.27(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.8，12.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，5.69(2H，s)，5.65(1H，s)，4.71-4.65(2H，m)，4.39-4.32(4H，m)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.80(1H，sept，J＝3.7)，2.80-2.77(1H，m)，2.44-2.31(3H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.87-1.83(1H，m)，1.58-1.48(1H，m)，1.17-1.10(2H，m)，1.06-0.99(2H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝4.19min；m/z[M+H]+＝623。
化合物B23(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.53-7.48(2H，m)，7.45(1H，s)，7.44-7.41(1H，m)，7.32-7.29(2H，m)，7.21(1H，d，J＝11.5Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，5.70(2H，s)，5.64(1H，s)，4.71-4.65(2H，m)，4.41-4.35(4H，m)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.80(1H，sept，J＝3.7Hz)，2.47-2.31(3H，m)，1.98-1.92(1H，m)，1.87-1.82(1H，m)，1.58-1.48(1H，m)，1.17-1.12(2H，m)，1.02(2H，dd，J＝1.5，7.4Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝4.19min；m/z[M+H]+＝623。
化合物B24(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.52-7.44(4H，m)，7.42(1H，s)，7.39-7.35(2H，m)，7.31(1H，s)，7.29(1H，s)，5.69(1H，s)，5.64(2H，s)，4.68(4H，dd，J＝7.5，9.3Hz)，4.38(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36-4.28(2H，m)，4.09-4.01(1H，m)，2.83-2.76(1H，m)，2.37-2.32(3H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.87-1.84(1H，m)，1.56-1.48(1H，m)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.64min；m/z[M+H]+＝593。
化合物B25(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.51-7.43(4H，m)，7.41(1H，s)，7.38-7.35(2H，m)，7.27(1H，s)，7.25(1H，s)，5.67-5.63(3H，m)，4.71-4.66(2H，m)，4.62(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz)，4.36-4.27(2H，m)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.80-2.75(1H，m)，2.38-2.31(3H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.87-1.84(1H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.66min；m/z[M+H]+＝593。
化合物B26(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.50-7.42(5H，m)，7.35(2H，d，J＝1.6Hz)，7.24-7.18(2H，m)，5.75-5.71(2H，m)，5.69-5.66(1H，m)，4.67(2H，q，J＝5.6Hz)，4.56(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，4.34-4.25(2H，m)，4.04(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.83-2.75(1H，m)，2.39-2.30(3H，m)，1.99-1.89(1H，m)，1.88-1.80(1H，m)，1.57-1.46(1H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.56min；m/z[M+H]+＝595。
化合物B27(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.49(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.43(1H，ddd，J＝7.7，7.7，2.5Hz)，7.40(1H，s)，7.35-7.28(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，7.16-7.10(3H，m)，5.71(2H，s)，5.68(1H，s)，4.71-4.66(2H，m)，4.39(2H，t，J＝5.9Hz)，4.36-4.24(2H，m)，4.19(2H，s)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.86-2.78(1H，m)，2.38-2.31(3H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.87-1.84(1H，m)，1.57-1.46(1H，m)，1.37-1.31(3H，m)，1.15-1.09(6H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.53min；m/z[M+H]+＝595。
化合物B28(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(1H，dd，J＝2.5，6.9Hz)，7.53-7.45(3H，m)，7.44(1H，s)，7.42-7.33(3H，m)，5.74(2H，s)，5.70-5.66(1H，m)，4.72-4.66(4H，m)，4.39(2H，t，J＝6.1Hz)，4.36-4.29(2H，m)，4.06(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.83-2.77(1H，m)，2.38-2.26(3H，m)，2.00-1.82(2H，m)，1.58-1.48(1H，m)，1.38-1.32(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.71min；m/z[M+H]+＝611。
化合物B29(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.56-7.45(3H，m)，7.42(1H，s)，7.41-7.33(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，5.76-5.72(2H，m)，5.69(1H，s)，4.71-4.66(2H，m)，4.60-4.55(2H，m)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，4.38-4.26(2H，m)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.82-2.76(1H，m)，2.38-2.26(3H，m)，1.99-1.92(1H，m)，1.89-1.84(2H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.37-1.32(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝4.09min；m/z[M+H]+＝611。
化合物B30：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.14(1H，s)，7.81(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝6.6，12.4Hz)，7.39(1H，s)，7.35-7.26(2H，m)，7.18-7.11(2H，m)，5.72(2H，s)，5.69(1H，s)，4.72(2H，dt，J＝3.4，6.8Hz)，4.49(2H，t，J＝6.4Hz)，4.37-4.22(3H，m)，3.05(1H，s)，2.41(1H，td，J＝5.6，18.2Hz)，2.33(2H，s)，2.09-2.02(1H，m)，1.97-1.89(1H，m)，1.66-1.56(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.54min；m/z[M+H]+＝599。
化合物B31：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.14(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，7.57-7.48(2H，m)，7.44(1H，ddd，J＝7.4，7.4，1.5Hz)，7.39-7.38(1H，m)，7.16-7.05(2H，m)，5.70(3H，s)，4.72(2H，dt，J＝3.5，6.7Hz)，4.47(2H，t，J＝6.3Hz)，4.36-4.20(3H，m)，3.02(1H，s)，2.40(1H，td，J＝5.6，17.6Hz)，2.33-2.28(2H，m)，2.09-2.01(1H，m)，1.94-1.88(1H，m)，1.64-1.53(1H，m)，1.33-1.28(3H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.65min；m/z[M+H]+＝615。
化合物B32：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(1H，dd，J＝2.3，7.0Hz)，7.48-7.39(2H，m)，7.39-7.31(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝6.9，11.3Hz)，5.70-5.70(2H，m)，4.74-4.67(3H，m)，4.46(1H，t，J＝6.3Hz)，4.39-4.26(2H，m)，2.96(1H，s)，2.42-2.16(3H，m)，2.12-1.90(2H，m)，1.85-1.49(2H，m)，1.37-1.28(3H，m)。LCMS(方法A)：Rt＝2.76min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B33(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.79(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.64-7.58(1H，m)，7.40(1H，s)，7.37-7.26(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，5.66(3H，s)，4.68(2H，dd，J＝6.4，10.4Hz)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，4.34-4.24(2H，m)，4.06(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.84-2.76(1H，m)，2.37-2.25(3H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.90-1.81(1H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(方法B)：Rt＝3.07min；m/z[M+H]+＝581。
化合物B34(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.79(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz)，7.65-7.59(1H，m)，7.41(1H，s)，7.39-7.27(4H，m)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，5.68-5.64(3H，m)，4.71-4.66(2H，m)，4.39(2H，t，J＝6.1Hz)，4.36-4.25(2H，m)，4.06(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.84-2.77(1H，m)，2.38-2.30(3H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.35-1.29(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.06min；m/z[M+H]+＝581。
化合物B35(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.60(1H，dd，J＝1.8，7.0Hz)，7.42-7.23(6H，m)，5.66(3H，s)，4.71-4.65(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，4.36-4.26(2H，m)，4.06(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.84-2.77(1H，m)，2.33-2.30(6H，m)，1.98-1.92(1H，m)，1.87-1.83(1H，m)，1.57-1.48(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.69min；m/z[M+H]+＝595。
化合物B36(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.60(1H，dd，J＝1.8，6.9Hz)，7.42-7.22(6H，m)，5.68-5.64(3H，m)，4.71-4.65(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.2Hz)，4.36-4.25(2H，m)，4.06(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.83-2.76(1H，m)，2.33-2.30(6H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.87-1.82(1H，m)，1.57-1.49(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.69min；m/z[M+H]+＝595。
化合物B37：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.14(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝3.1Hz)，7.41(1H，q，J＝0.0Hz)，7.40-7.34(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝3.1，8.8Hz)，5.70(2H，s)，5.65(1H，s)，4.71-4.65(2H，m)，4.40(2H，t，J＝6.2Hz)，4.37-4.21(2H，m)，4.10(1H，quint，J＝6.8Hz)，3.78-3.77(3H，m)，2.86-2.84(1H，m)，2.38-2.29(3H，m)，2.00-1.93(1H，m)，1.91-1.84(1H，m)，1.59-1.47(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.72min；m/z[M+H]+＝627。
化合物B38(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.45(3H，m)，7.42(1H，s)，7.41-7.33(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，5.76-5.72(2H，m)，5.69(1H，s)，4.71-4.66(2H，m)，4.60-4.55(2H，m)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，4.38-4.26(2H，m)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.82-2.76(1H，m)，2.38-2.26(3H，m)，1.99-1.92(1H，m)，1.89-1.84(2H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.37-1.32(3H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.76min；m/z[M+H]+＝615。
化合物B39(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.11(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，7.51-7.46(1H，m)，7.38(1H，s)，7.30-7.23(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，5.66(1H，s)，5.64(2H，s)，4.68(2H，dd，J＝6.7，10.4Hz)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz)，4.37-4.22(2H，m)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.82-2.75(1H，m)，2.36-2.30(3H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.86-1.81(1H，m)，1.56-1.46(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.77min；m/z[M+H]+＝615。
化合物B42(第二洗脱异构体)：LCMS(方法C)：Rt＝2.91min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B43(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.56-7.49(2H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.39(1H，s)，7.37-7.31(3H，m)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，5.71(3H，s)，4.95(1H，sept，J＝6.7Hz)，4.86-4.67(1H，m)，4.53(2H，s)，2.91-2.68(3H，m)，2.32(2H，s)，2.03-1.92(2H，m)，1.58(1H，s)，1.49(3H，s)，1.40(3H，s)，1.32(4H，dd，J＝6.2，24.0Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.97min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B44(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.65(1H，s)，7.55-7.50(2H，m)，7.40-7.35(2H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.06(2H，ddd，J＝2.0，10.3，20.7Hz)，5.70(1H，s)，5.67(2H，s)，4.91(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.41-4.21(2H，m)，4.20(2H，s)，3.24-2.93(3H，m)，2.00-1.91(2H，m)，1.56-1.46(5H，m)，1.39(3H，d，J＝3.5Hz)，1.35-1.28(1H，m)，1.25(2H，d，J＝8.2Hz)，1.10-1.06(3H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.93min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B45(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.96(1H，s)，8.34(1H，s)，7.55-7.49(2H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.36(1H，s)，7.29-7.26(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.8，11.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，5.68(3H，s)，4.91(2H，sept，J＝6.7Hz)，4.41-4.30(1H，m)，4.26(2H，s)，4.24-4.19(1H，m)，3.18-2.93(3H，m)，2.78-2.70(1H，m)，2.36-2.29(3H，m)，2.27-2.26(3H，m)，1.96(2H，s)，1.56-1.49(5H，m)，1.42-1.35(4H，m)，1.21-1.10(6H，m)，1.10-1.05(8H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.92min；m/z[M+H]+＝629。
化合物B46(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.99(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.63-7.59(1H，m)，7.56(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.3Hz)，7.46(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.3Hz)，7.39(1H，s)，7.36-7.28(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，5.71(1H，s)，5.67(2H，s)，4.93-4.76(2H，m)，3.06-2.93(3H，m)，2.32(2H，s)，2.13-2.05(2H，m)，1.63(1H，s)，1.47(3H，s)，1.38(4H，d，J＝6.1Hz)，1.31(2H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.87min；m/z[M+H]+＝615。
化合物B47(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01-7.97(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，7.57(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.5Hz)，7.47(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.4Hz)，7.39(1H，s)，7.36-7.28(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，5.69(1H，s)，5.67(2H，s)，4.94-4.76(2H，m)，3.07(1H，s)，3.03-2.91(2H，m)，2.33(2H，s)，2.12-2.02(2H，m)，1.70-1.59(1H，m)，1.47(3H，s)，1.37(4H，d，J＝6.3Hz)，1.32(2H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.87min；m/z[M+H]+＝615。
化合物B48(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.17(1H，s)，7.55-7.51(1H，m)，7.50-7.45(2H，m)，7.43-7.37(2H，m)，7.37-7.33(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，6.55(1H，br.s)，5.70(2H，s)，5.67(1H，s)，4.97(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.62(2H，s)，2.88-2.74(4H，m)，2.43-2.24(6H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.59-1.54(1H，m)，1.47(3H，d，J＝4.0Hz)，1.37(3H，d，J＝3.9Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝3.10min；m/z[M+H]+＝659。
化合物B49(第一洗脱异构体)：LCMS(方法C)：Rt＝3.06min；m/z[M+H]+＝659。
化合物B50(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.99(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.44(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.1Hz)，7.36(1H，s)，7.33-7.24(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，5.68(1H，s)，5.63(2H，s)，4.94(1H，sept，J＝6.7Hz)，2.87-2.76(3H，m)，2.42-2.22(6H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.62-1.52(1H，m)，1.46(3H，s)，1.35(3H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.98min；m/z[M+H]+＝645。
化合物B51(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.99(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.43(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.4Hz)，7.36(1H，s)，7.32-7.22(2H，m)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，5.67(1H，s)，5.63(2H，s)，4.94(1H，sept，J＝6.3Hz)，2.89-2.75(3H，m)，2.42-2.23(5H，m)，2.00-1.87(2H，m)，1.61-1.53(1H，m)，1.46(3H，s)，1.36(2H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.99min；m/z[M+H]+＝645。
化合物B52(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.99(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝6.9，6.9Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.3，7.5Hz)，7.38(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝11.5Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，5.72(1H，s)，5.67(2H，s)，4.83(1H，sept，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝5.2Hz)，3.07(2H，s)，2.34(2H，s)，2.20-2.12(2H，m)，1.74-1.66(1H，m)，1.46(3H，d，J＝4.3Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.87min；m/z[M+H]+＝613。
化合物B53(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.90(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，7.38(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.3，7.6Hz)，7.29(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.8，11.7Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，5.63(1H，s)，5.58(2H，s)，4.79-4.71(1H，m)，3.47(2H，t，J＝5.1Hz)，3.13(1H，s)，3.01-2.95(2H，m)，2.25(2H，s)，2.11-2.03(2H，m)，1.63-1.56(1H，m)，1.39(3H，d，J＝4.5Hz)，1.28(3H，d，J＝5.3Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.85min；m/z[M+H]+＝613。
化合物B54(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.47-7.41(2H，m)，7.38-7.34(1H，m)，7.30(1H，s)，7.27-7.22(3H，m)，7.13(1H，t，J＝4.8Hz)，5.62(3H，s)，4.85(1H，sept，J＝6.7Hz)，4.40(2H，s)，3.40(2H，t，J＝5.4Hz)，3.22(3H，s)，2.92-2.84(1H，m)，2.84-2.73(2H，m)，2.37(1H，s)，2.27-2.18(2H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.53(1H，s)，1.41(1H，s)，1.31(1H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.92min；m/z[M+H]+＝627。
化合物B55(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.55-7.49(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.39(1H，s)，7.33-7.30(2H，m)，7.27(1H，d，J＝12.3Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，5.70(3H，s)，4.94(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.45(2H，s)，3.48(2H，t，J＝5.3Hz)，3.30(3H，s)，3.25-3.28(1H，m)，2.95(1H，s)，2.90-2.81(1H，m)，2.45(1H，s)，2.39-2.29(2H，m)，2.05-1.92(2H，m)，1.61(1H，s)，1.50(2H，s)，1.40(2H，s)。LCMS(方法C)：Rt＝2.89min；m/z[M+H]+＝627。
化合物B58(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝6.4，12.1Hz)，7.33(1H，s)，7.31-7.20(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.5，11.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，5.65(1H，s)，5.60(2H，s)，4.91(1H，sept，J＝6.4Hz)，4.67(2H，dd，J＝6.5，10.5Hz)，4.36(2H，t，J＝5.7Hz)，4.03(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.80-2.74(1H，m)，2.36-2.16(3H，m)，1.97-1.89(1H，m)，1.83-1.80(1H，m)，1.54-1.48(1H，m)，1.48-1.40(2H，m)，1.38-1.30(2H，m)，1.30-1.22(1H，m)，0.90-0.84(1H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.46min；m/z[M+H]+＝595。
化合物B59(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz)，7.45-7.37(1H，m)，7.32(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.21-7.14(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝2.0，12.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，5.64(1H，s)，5.59(2H，s)，4.90(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.67(2H，dd，J＝6.1，11.1Hz)，4.36(2H，t，J＝5.7Hz)，4.03(1H，quint，J＝6.7Hz)，2.80-2.75(1H，m)，2.34-2.20(3H，m)，1.97-1.87(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，1.54-1.47(1H，m)，1.45(3H，t，J＝2.6Hz)，1.34-1.30(3H，m)。LCMS(方法B)：Rt＝3.47min；m/z[M+H]+＝595。
化合物B60：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.14(1H，s)，7.81(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.37-7.27(3H，m)，7.19-7.11(2H，m)，5.73(3H，d，J＝13.2Hz)，4.87(1H，sept，J＝6.5Hz)，4.75-4.69(2H，m)，4.48(2H，t，J＝6.3Hz)，4.24(1H，quint，J＝6.4Hz)，3.03(1H，s)，2.43-2.25(3H，m)，2.07-2.02(1H，m)，1.96-1.90(1H，m)，1.65-1.56(1H，m)，1.44(3H，s)，1.35(3H，d，J＝5.3Hz)。LCMS(方法A)：Rt＝2.56min；m/z[M+H]+＝613。
化合物B61第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.97(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.64-7.57(2H，m)，7.50-7.45(1H，m)，7.40(1H，s)，7.35-7.30(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，5.66(3H，s)，4.70-4.65(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.2Hz)，4.35-4.22(2H，m)，4.06(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.85-2.79(1H，m)，2.36-2.28(3H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.86-1.82(1H，m)，1.56-1.46(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(方法C)：Rt＝2.63min；m/z[M+H]+＝597。
化合物B62(第一洗脱异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.97(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.61-7.53(2H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.40-7.39(1H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.2Hz)，5.66-5.63(3H，m)，4.70-4.64(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.2Hz)，4.35-4.22(2H，m)，4.05(1H，quint，J＝6.8Hz)，2.83-2.76(1H，m)，2.35-2.24(3H，m)，1.97-1.91(1H，m)，1.85-1.81(1H，m)，1.55-1.46(1H，m)，1.32-1.28(3H，m)。LCMS(方法C)：Rt＝2.64min；m/z[M+H]+＝597。
解析性分析
方法A：实验在与Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器相连的Waters AcquityZQ质谱仪上进行。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和0.4mL/min流速的Acquity UPLC BEH C18 1.7uM、100×2.1mm柱实现额外的检测。在前0.4min内，初始溶剂系统是95％的含0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的MeCN溶液(溶剂B)，然后在接下来的5.6min内梯度上升至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.8min。
方法B：在与Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行实验。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和0.4mL/min流速的Acquity UPLC BEH C18 1.7uM、100×2.1mm柱实现额外的检测。在前0.4min内，初始溶剂系统是95％的含0.03％氨水的水溶液(溶剂A)和5％的含0.03％氨水的MeCN溶液(溶剂B)，然后是在接下来的4min内梯度上升至5％的溶剂A和95％的溶剂B，最终的溶剂系统再保持恒定0.8min。
方法C：实验在与Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器相连的Waters AcquitySQD2质谱仪上进行。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和0.4mL/min流速的Acquity UPLC HSS C18 1.7uM、100×2.1mm柱实现额外的检测。在前0.4min内，最初的溶剂系统是95％的含0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的MeCN溶液(溶剂B)，然后在接下来的5.6min内梯度上升至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.8min。
方法D：实验在与配备DAD检测器和QDa的Waters Acquity H-class UPLC相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和1.0mL/min流速的Acquity UPLC CSH 1.7uM、50×2.1mm柱实现额外的检测。在前0.4min内，初始溶剂系统是97％的含0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和3％的含0.1％甲酸的MeCN溶液(溶剂B)，随后在接下来的1.4min内梯度上升至1％的溶剂A和99％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.5min。
方法E：在与配备996DAD检测器和Quattro Micro MS的Waters Acquity H-classUPLC相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行实验。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用Acquity UPLC CSH 1.7uM、50×2.1mm柱维持在40℃和1.0mL/min流速实现额外的检测。在前0.15min内，初始溶剂系统是97％的含0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和3％的含0.1％甲酸的MeCN溶液(溶剂B)，然后在接下来的1.4min内梯度上升至1％的溶剂A和99％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.5min。
方法F：实验在与配备996DAD检测器和Quattro Micro MS的Waters Acquity H-class UPLC相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和1.0mL/min流速的Acquity UPLC CSH 1.7uM、50×2.1mm柱实现额外的检测。在前0.15min内，初始溶剂系统是97％的含0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和3％的含0.1％甲酸的MeCN溶液(溶剂B)，然后在接下来的4.6min内梯度上升至1％的溶剂A和99％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.1min。
方法G：实验在与配备DAD检测器和QDa的Waters Acquity H-class UPLC相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和0.8mL/min流速的Acquity BEH UPLC 1.7uM、50×2.1mm柱实现额外的检测。在前0.4min内，初始溶剂系统是97％的7.66mM氨水(溶剂A)和3％的7.66mM氨的MeCN溶液(溶剂B)，然后在接下来的1.6min内梯度上升至3％的溶剂A和97％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.5min。
方法H：实验在与配备DAD检测器和QDa的Waters Acquity H-class UPLC相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和0.8mL/min流速的Acquity BEH UPLC 1.7uM、50×2.1mm柱实现额外的检测。在最初的0.4min内，初始溶剂系统是97％的7.66mM氨水(溶剂A)和3％的7.66mM氨的MeCN溶液(溶剂B)，随后在接下来的4.1min内梯度升高至3％的溶剂A和97％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定0.5min。
方法I：实验是在与配备DAD检测器和CTC自动进样器的HPLC 1100系统相连的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行的。光谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用维持在40℃和2.0mL/min流速的Waters XBridge 3.5uM、50×4.6mm柱实现额外的检测。在前0.3min内，初始溶剂系统是95％的7.66mM氨水(溶剂A)和5％的7.66mM氨的MeCN溶液(溶剂B)，随后在接下来的4.0min内梯度上升至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终的溶剂系统再保持恒定1.0min。
代表性MDAP条件：Sunfire C18，3×50mm，3μm，5-95％ACN/H2O(10mM(NH4)2CO3)，1.7mL/min，RT。
代表性SFC条件：LUX Cellulose-4，4.6x250mm，5μm，55/45％MeOH(0.1％DEA)/CO2，5.0mL/min，120巴，40℃。
检测IRE1α激酶活性抑制的生化测定
使用25mM MOPS测定缓冲液和1mM二硫苏糖醇、25mM MgCl2、12.5mMβ-甘油磷酸酯、5mM EGTA和5mM EGTA/mL BSA0，在384孔白色ProxiPlate-384 Plus板(PERKIN Elmer6008280)中进行激酶反应。测试化合物在测定当天制备，并使用D300数字分配器作为10点1/2log稀释系列一式两份分配，归一化为3％的最终DMSO浓度。测试化合物在室温下与10nMIRE1α激酶(来自Signal Chem的E31-11G)在2.5μL检测缓冲液中预温育30min，通过在检测缓冲液中加入2.5μL ATP开始反应，得到最终的ATP浓度为100μM和5nM IRE1α激酶。在室温下温育4小时后，停止反应，并根据制造商的说明使用来自Promega的ADP-GloTM试剂测定激酶活性。在光度计(EnVision，PerkinElmer)上测量发光并且通过将S形曲线拟合到对照相比于化合物浓度的Log10的抑制百分比来计算IC50值。
药理学体外测定
生物化学测定：抑制IRE1α的核糖核酸酶活性
使用含有0.5mM MgCl2、10mM KCl、0.03％Tween、2mM DTT和1％DMSO的50mM Tris测定缓冲液，在384孔黑色ProxiPlate-384 Plus板(PERKIN Elmer)中进行核糖核酸酶反应。测试化合物在测定当天制备，并使用D300数字分配器以10点1/2log稀释系列一式两份进行分配，归一化为4％的最终DMSO浓度。测试化合物在室温下与IRE1α激酶(来自SignalChem的E31-11G)在2.5μL测定缓冲液中预温育30min。然后加入2.5μl含有底物(5’AlexaFluor 647-rCrArU rGrUrC rCrGrC rArGrC rGrCrArUrG-Iowa Black RQ猝灭剂3’)的测定缓冲液，最终酶浓度为0.325nM和底物浓度为100nM。在室温下温育20min后，通过加入5μL5M尿素终止反应，在室温下温育10min并在读板器(EnVision，PerkinElmer)上测量荧光。通过将S形曲线拟合到对照相比于化合物浓度的抑制百分比来计算IC50值。
细胞体外测定
细胞XBP1剪接测定
稳定表达XBP1(a.a.1-376)的ARPE-19细胞(其连接纳米荧光素酶基因序列，因此XBP1剪接时在读框内)在F12培养基、10％FBS、0.044％碳酸氢钠、150μg/ml潮霉素B中培养，并在不含潮霉素B的培养基中以384孔板中的5,000个细胞接种，用以测定，并在37℃/5％CO2下温育。在过夜温育后，将测试化合物以10点1/2log稀释系列一式两份加入细胞板(最终DMSO浓度为0.117％)。在进一步温育30min后，加入毒胡萝卜素(最终浓度为150nM)，并且然后再温育4小时。根据制造商的说明使用NanoLuc荧光素酶测定法(Promega)来检测荧光素酶和在光度计(EnVision,PerkinElmer)上测量的发光。通过将S形曲线拟合到化合物浓度的对照抑制百分比来计算IC50值。
细胞凋亡测定
表达mIRE1的INS-1细胞在RPMI、10％FCS、0.0003％β-巯基乙醇和150μg/mL潮霉素B中生长，并在不含潮霉素B的培养基中以10,000个细胞/孔接种于384孔板中，用以测定。温育24小时后，将测试化合物以10点1/2log稀释系列一式两份加入板中，并温育30min。加入多西环素(最终浓度为100nM)并将板再温育72小时。为了确定凋亡细胞的比例，加入Hoechst 33342(最终浓度为10μg/mL)，然后在温育30min后，在InCell高容量成像仪上对细胞进行成像和分析。
生物学结果总结在表26中。
表26.
Figure BDA0003318581560001691
Figure BDA0003318581560001701
Figure BDA0003318581560001711
Figure BDA0003318581560001721
Figure BDA0003318581560001731
Figure BDA0003318581560001741
Figure BDA0003318581560001751
Figure BDA0003318581560001761
Figure BDA0003318581560001771
Figure BDA0003318581560001781
Figure BDA0003318581560001791
Figure BDA0003318581560001801
Figure BDA0003318581560001811
列举的实施方式
提供以下示例性实施方式，其编号不应被解释为指定重要性级别：
实施方式1提供了式(Ia)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
Figure BDA0003318581560001821
其中：
R1是
Figure BDA0003318581560001822
R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和1-甲基环丙基；
L是键；
R3选自任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8环烯基、任选地取代的C3-C8杂环烷基和任选地取代的C2-C8环杂烯基；
R4是-NH2；
0-3个Z是N和其余的Z独立地为CR5；
每个R5独立地选自卤素、-OH、任选地取代的C1-C6烷基和任选地取代的C1-C6烷氧基；
R6是H；
Cy是苯基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
其中Cy被0至‘n’个X取代，每个X独立地选自H、卤素、腈、任选地取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、任选地取代的C1-C4烷氧基、任选地取代的苯基、任选地取代的萘基、任选地取代的杂芳基和
Figure BDA0003318581560001823
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0、1、2、3、4和5的整数。
实施方式2提供了实施方式1所述的化合物，其中任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基或任选地取代的环杂烯基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、卤素、-ORa、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRa和-N(Ra)(Ra)，其中Ra的每次出现独立地为H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或两个Ra基团与它们所结合的N组合以形成杂环。
实施方式3提供了实施方式1-2中任一项所述的化合物，其中任选地取代的苯基、任选地取代的萘基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(＝O)2N(Rb)(Rb)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，其中Rb的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
实施方式4提供了实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中任选地取代的苯基、任选地取代的萘基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)和C1-C6烷氧基羰基，其中Rc的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
实施方式5提供了实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中R1选自：
Figure BDA0003318581560001831
Figure BDA0003318581560001832
实施方式6提供了实施方式1-5中任一项所述的化合物，其中R1选自:
Figure BDA0003318581560001833
Figure BDA0003318581560001834
Figure BDA0003318581560001841
实施方式7提供了实施方式1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
实施方式8提供了实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中R3是：
Figure BDA0003318581560001842
Figure BDA0003318581560001843
其中R9的每次出现独立地选自H、氧杂环丁烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6(C1-C6烷氧基)烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6甲酰胺基烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6[羧基(C1-C6)烷基]烷基、C1-C6氰基烷基和C1-C6磺酰基烷基，或两个R9与它们所结合的N组合以形成3-8个杂环基环；其中每个R9独立地被OH、C1-C6烷氧基、卤素、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氰基、羧酰胺、羧基和磺酰基中的至少一个任选地取代。
实施方式9提供了实施方式1-8中任一项所述的化合物，其中的每次出现R9独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、氟环丁基、二氟环丁基、氧杂环丁烷基、
Figure BDA0003318581560001844
Figure BDA0003318581560001845
Figure BDA0003318581560001851
实施方式10提供了实施方式1-9中任一项所述的化合物，其中R3选自:
Figure BDA0003318581560001852
Figure BDA0003318581560001853
实施方式11提供了实施方式1-10中任一项所述的化合物，其中R3选自：
Figure BDA0003318581560001854
Figure BDA0003318581560001861
Figure BDA0003318581560001871
实施方式12提供了实施方式1-11中任一项所述的化合物，其中R5，如果存在，是–F。
实施方式13提供了实施方式1-12中任一项所述的化合物，其为：
Figure BDA0003318581560001872
其中R”是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基或任选地取代的杂环基。
实施方式14提供了实施方式1-13中任一项所述的化合物，其为：
Figure BDA0003318581560001881
其中R”'的每次出现独立地选自-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和-NH(氧杂环丁烷基)，其中每个C1-C6烷基被独立地选自下列的至少一个任选地取代：卤素、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH和-C1-C6烷氧基。
实施方式15提供了实施方式1-14中任一项所述的化合物，其中R”'选自-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(＝O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NMe2、-NHCH2CH2C(＝O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NH2、-NHCH2CH2C(＝O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NHMe2和
Figure BDA0003318581560001882
实施方式16提供了实施方式1-15中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体，其选自：
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1s,4s)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-氰基-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-丙氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-乙苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2-氟丙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((1-氟丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺。
实施方式17提供了一种药物组合物，其包括至少一种实施方式1-16中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
实施方式18提供了一种用于治疗受试者中的IRE1α-相关疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的实施方式1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，和/或实施方式17所述的组合物。
实施方式19提供了实施方式18所述的方法，其中疾病选自神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病和糖尿病。
实施方式20提供了实施方式18-19中任一项所述的方法，其中神经变性疾病选自色素性视网膜炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜变性、黄斑变性、帕金森病、阿尔茨海默疾病、亨廷顿病、朊病毒疾病、克雅氏病和库鲁病。
实施方式21提供了实施方式18-19中任一项所述的方法，其中脱髓鞘疾病选自Wolfram综合症、佩梅病、横贯性脊髓炎、腓骨肌萎缩症和多发性硬化症。
实施方式22提供了实施方式18-19中任一项所述的方法，其中癌症是多发性骨髓瘤。
实施方式23提供了实施方式18-19中任一项所述的方法，其中糖尿病选自I型糖尿病和II型糖尿病。
实施方式24提供了实施方式18-19中任一项所述的方法，其中眼病选自色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性和Wolfram综合症。
实施方式25提供了实施方式18-19中任一项所述的方法，其中纤维化疾病选自特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗死、心脏肥大、心力衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰勒诺)肝毒性、丙型肝炎肝病、脂肪肝(脂肪性肝病)或肝纤维化。
实施方式26提供了一种用于抑制IRE1蛋白活性的方法，该方法包括使IRE1蛋白与有效量的实施方式1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和/或实施方式17所述的组合物接触。
实施方式27提供了实施方式26所述的方法，其中活性选自激酶活性、寡聚活性和核糖核酸酶活性。
实施方式28提供了实施方式26-27中任一项所述的方法，其中IRE1蛋白在细胞内。
实施方式29提供了实施方式28所述的方法，其中细胞的凋亡被阻止或最小化。
实施方式30提供了实施方式28-29中任一项所述的方法，其中细胞在患有IRE1α-相关疾病或紊乱的生物体中。
实施方式31提供了实施方式30所述的方法，其中疾病或紊乱是神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病或糖尿病。
实施方式32提供了实施方式18-31中任一项所述的方法，其中受试者需要该治疗。
在此引用的每篇专利、专利申请和出版物的公开内容均通过引用以其整体并入本文。虽然已参考具体实施方式公开了本发明，但是显而易见，本领域技术人员可以设想出本发明的其他实施方式和变型，而不背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求旨在解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims (32)

1.一种式(Ia)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体：
Figure FDA0003318581550000011
其中：
R1是
Figure FDA0003318581550000012
R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和1-甲基环丙基；
L是键；
R3选自任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8环烯基、任选地取代的C3-C8杂环烷基和任选地取代的C2-C8环杂烯基；
R4是-NH2；
0-3个Z是N和其余的Z独立地为CR5；
每个R5独立地选自卤素、-OH、任选地取代的C1-C6烷基和任选地取代的C1-C6烷氧基；
R6是H；
Cy是苯基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
其中Cy被0至‘n’个X取代，每个X独立地选自H、卤素、腈、任选地取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、任选地取代的C1-C4烷氧基、任选地取代的苯基、任选地取代的萘基、任选地取代的杂芳基和
Figure FDA0003318581550000013
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0、1、2、3、4和5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基或任选地取代的环杂烯基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、卤素、-ORa、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRa和-N(Ra)(Ra)，其中Ra的每次出现独立地为H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基，或两个Ra基团与它们所结合的N组合以形成杂环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的苯基、任选地取代的萘基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(＝O)2N(Rb)(Rb)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，其中Rb的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的苯基、任选地取代的萘基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自下列的至少一个取代基任选地取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)和C1-C6烷氧基羰基，其中Rc的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0003318581550000021
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0003318581550000022
Figure FDA0003318581550000031
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
8.根据权利要求所述的化合物1，其中R3是：
Figure FDA0003318581550000032
其中R9的每次出现独立地选自H、氧杂环丁烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6(C1-C6烷氧基)烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6甲酰胺基烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6[羧基(C1-C6)烷基]烷基、C1-C6氰基烷基和C1-C6磺酰基烷基，或两个R9与它们所结合的N组合以形成3-8个杂环基环，
其中每个R9独立地被OH、C1-C6烷氧基、卤素、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氰基、羧酰胺、羧基和磺酰基中的至少一个任选地取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R9的每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、氟环丁基、二氟环丁基、氧杂环丁烷基、
Figure FDA0003318581550000033
(C1-C6烷基)、
Figure FDA0003318581550000034
(C1-C6烷基)、
Figure FDA0003318581550000035
Figure FDA0003318581550000036
(C1-C6烷基)、
Figure FDA0003318581550000037
Figure FDA0003318581550000038
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003318581550000041
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003318581550000042
Figure FDA0003318581550000051
Figure FDA0003318581550000061
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5，如果存在，是–F。
13.根据权利要求1所述的化合物，其为：
Figure FDA0003318581550000062
其中R”是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、或任选地取代的杂环基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其为：
Figure FDA0003318581550000063
其中R”'的每次出现独立地选自-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)和-NH(氧杂环丁烷基)，
其中每个C1-C6烷基被独立地选自下列的至少一个任选地取代：卤素、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH和-C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R”'选自-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(＝O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NMe2、-NHCH2CH2C(＝O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NH2、-NHCH2CH2C(＝O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NHMe2和
Figure FDA0003318581550000071
16.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1s,4s)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5-氰基-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟-5-丙氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯-5-乙苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-((1r,4r)-4-((2-氟丙基)氨基)环己基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-环丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟-5-甲苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(R)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(R)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4(S)-((1-氟丙烷-2(S)-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((1-氟丙烷-2-基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟丙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-异丙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-乙基-7-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(4-氨基-7-(4-((2-氟乙基)氨基)环己-1-烯-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、同位素体或互变异构体。
17.一种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1-16中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
18.一种用于治疗受试者中的IRE1α-相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，和/或根据权利要求17所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病选自神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病和糖尿病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述神经变性疾病选自色素性视网膜炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜变性、黄斑变性、帕金森病、阿尔茨海默疾病、亨廷顿病、朊病毒疾病、克雅氏病和库鲁病。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病选自Wolfram综合症、佩梅病、横贯性脊髓炎、腓骨肌萎缩症和多发性硬化症。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述糖尿病选自I型糖尿病和II型糖尿病。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述眼病选自色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性和Wolfram综合症。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述纤维化疾病选自特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗死、心脏肥大、心力衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰勒诺)肝毒性、丙型肝炎肝病、脂肪肝(脂肪性肝病)或肝纤维化。
26.一种用于抑制IRE1蛋白活性的方法，所述方法包括使所述IRE1蛋白与有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和/或权利要求17所述的组合物接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述活性选自激酶活性、寡聚活性和核糖核酸酶活性。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述IRE1蛋白在细胞内。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述细胞的凋亡被阻止或最小化。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述细胞在患有IRE1α-相关疾病或紊乱的生物体中。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病或紊乱是神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼病、纤维化疾病或糖尿病。
32.根据权利要求18-31中任一项所述的方法，其中所述受试者需要所述治疗。
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