BR112020004226A2 - compostos e composições para inibição de ire1 - Google Patents

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Richard M. Keenan
Scott A. Oakes
Bradley J. Backes
Dustin J. Maly
Charles Reynolds
Ben Whittaker
Jamie Knight
Jon Sutton
George Hynd
Feroz R. Papa
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Optikira Llc
The Regents Of The University Of California
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Abstract

A presente invenção fornece compostos, composições e métodos inovadores para tratar ou prevenir uma doença ou transtorno relacionado a IRE1a. Em certas modalidades, a doença ou transtorno é selecionado do grupo que consiste de uma doença neurodegenerativa, uma doença desmielinizante, câncer, uma doença ocular, uma doença fibrótica e diabetes.

Description

“COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES PARA INIBIÇÃO DE IRE1”
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001]O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido Provisório U.S. No 62/553.320, depositado em 1 de setembro de 2017, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
DECLARAÇÃO RELATIVA A PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADO
[002]Esta invenção foi feita com apoio do governo sob os números de concessão R41 DK108377 e R41 EY026370 concedidos pelo Instituto Nacional de Saúde. O governo tem certos direitos na invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003]As células frequentemente experimentam condições durante as quais a carga de trabalho no mecanismo de dobragem de proteína do retículo endoplasmático (“ER”) excede sua capacidade, causando estresse no ER. O estresse do ER pode resultar de sobrecarga de trabalho secretor, expressão de proteínas secretoras de sobragem defeituosa, privação de nutrientes ou oxigênio, alterações na concentração de cálcio luminal e desvio do estado redox latente. Sob estresse do ER, as proteínas secretoras se acumulam nas formas dobradas dentro da organela acionando um conjunto de vias de sinalização intracelular chamado resposta de proteína desdobrada (UPR). A sinalização de UPR aumenta a transcrição de genes que codificam chaperonas, oxidoredutases, enzimas lipídicas-biossintéticas e componentes de degradação associada ao ER (ERAD).
[004]Em alguns casos, o estado estressado do ER permanece muito alto e não pode ser remediado através das saídas homeostáticas da UPR. Nestas situações, a UPR alterna estratégias e provoca ativamente a apoptose. A apoptose de células estressadas irremediáveis é uma estratégia de controle de qualidade que protege organismos multicelulares da exposição a proteínas secretoras imaturas e defeituosas. Muitas doenças humanas mortais ocorrem se muitas células morrem por deste processo. Reciprocamente, muitas doenças humanas tais como diabetes mellitus e retinopatias, decorrem da degeneração celular incontrolada sob estresse do ER.
[005]IRE1α e IRE1β são proteínas transmembranares do ER que são ativadas quando proteínas não dobradas se acumulam dentro da organela. IRE1α é o membro da família mais amplamente expressado. A IRE1α cinase/endoribonuclease bifuncional controla a entrada na UPR terminal. A IRE1α detecta proteínas não dobradas através de um domínio luminal do ER que se torna oligomerizado durante o estresse.
[006]Sob estresse irremediável do ER, sinais de feedback positivo emanam da UPR e se tornam integrados e amplificados nos nós principais acionando a apoptose. A IRE1α é um iniciador chave desses sinais pró-apoptóticos. A IRE1α emprega a autofosforilação como um temporizador. O estresse do ER remediável causa autofosforilação transitória e de nível baixo, que limita a atividade de RNase para splicing de mRNA de XBPl. Entretanto, a autofosforilação de cinase sustentada faz com que a RNase da IRE1α adquira especificidade relaxada, fazendo com que ela degrade endonucleoliticamente milhares de mRNAs localizados no ER próximos à IRE1α. Esses mRNAs codificam proteínas secretoras sendo translocadas em co- tradução (e.g., insulina em células β). Como a degradação de mRNA continua, os transcritos que codificam as enzimas que residem no ER também se esgotam, desestabilizando assim todo o mecanismo de dobragem de proteínas do ER. Uma vez que a RNase da IRE1α se torna hiperativa, a sinalização adaptativa através do splicing de XBPl fica eclipsada pela destruição do mRNA do ER, que empurra as células para a apoptose.
[007]Uma assinatura de UPR terminal rigidamente controlada pela atividade de RNase hiperativa da IRE1α causa (1) degradação generalizada de mRNA na membrana do ER que leva à apoptose mitocondrial, (2) indução da proteína de interação com tioredoxina pró-oxidante (TXNIP), que ativa o inflamassoma NLRP3 para produzir maturação e secreção de interleucina-1β e consequente inflamação estéril em ilhotas pancreáticas levando a diabetes e (3) degradação de pré-miRNA 17, levando à suprarregulação traducional e clivagem de caspase pré-mitocondrial 2 e estabilização do mRNA que cofica a TXNIP.
[008]A retinite pigmentosa (RP) é um grupo heterogêneo clinicamente e geneticamente de transtornos hereditários da retina caracterizada por disfunção progressiva difusa e perda de fotoreceptores de bastonetes e de cone e epitélio pigmentar da retina. Não existem terapias aprovadas para tratar pacientes com RP, que sofrem perda irreversível da visão. O acúmulo de proteínas desdobradas dentro do ER parece ser um mecanismo causador central em muitas formas de RP. As mutações na rodopsina levam a uma proteína rodopsina defeituosa que desdobra e se acumula no ER, causando estresse do ER.
[009]Existe uma necessidade na técnica por compostos de moléculas pequenas inovadores que sejam capazes de tratar o estresse do ER sem recorrer à apoptose com base na UPR, tratando assim uma ampla faixa de doenças e transtornos ligados ao estresse do ER. Essas doenças incluem, por exemplo, doenças neurodegenerativas, doenças desmielinizantes, cânceres, doenças oculares, doenças fibróticas e/ou diabetes. A presente invenção atende a essas necessidades.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[010]A invenção fornece certos compostos, assim como composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável. A invenção fornece ainda um método de tratar uma doença relacionada a IRE1α em um sujeito. A invenção fornece ainda um método de inibir a atividade de uma proteína IRE1.
[011]Em certas modalidades, o composto é um composto da fórmula (Ia),
fórmula (Ib) ou fórmula (Ic), ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero,
isotopólogo ou tautômero do mesmo: (Ia), (Ib),
(Ic), em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em ,
, , e ; R2 é selecionado do grupo que consiste em H,
metila, etila, propila, CF3, CHF2, 1-metilciclopropila, isopropila, terc-butila e cicloalquila
C3-C8, em que cada substituinte não-H é independentemente opcionalmente substituído com um único exemplo de R7, com a condição de que, se R7 estiver presente, R3 é H; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -CH2-, e -
C(=O)-; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquenila C2-C8 opcionalmente substituída, alquinila C2-C8 opcionalmente substituída, heteroalquila
C1-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída,
heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, benzila opcionalmente substituída,
ciclo-heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída
(tal como, mas não limitada à imidazolila ou pirazolila); R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, -OH, alcóxi C1-C6, halogênio, -NH2 e -NHR8; cada exemplo de R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -OH, alcóxi C 1-C6, fenila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1- C6 opcionalmente substituído e heterocicloalquila opcionalmente substituída; R 6 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquenila C2-C8 opcionalmente substituída, alquinila C2-C8 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída (tal como, mas não limitada à imidazolila ou pirazolila) e benzila opcionalmente substituída; R8 é alquila C1-C3 opcionalmente substituída; Cy é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10, heterocicloalquila C3-C10, heterocicloalquenila C3-C10, arila policíclica, heteroarila policíclica, cicloalquila C3-C10 policíclica, cicloalquenila C3- C10 policíclica, heterocicloalquila C3-C10 policíclica e heterocicloalquenila C3-C10 policíclica; em que Cy é substituído com 0 para ‘n’ casos de X, cada exemplo de X sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, haleto, nitrila, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e ; cada exemplo de Z, se presente, é independentemente selecionado do grupo que consiste em CH e N; m é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4; n é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5; e q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5.
[012]Em certas modalidades, cada ocorrência de alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroalquenila, benzila, heterociclila ou cicloalquila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C 1-C6, halo, - ORa, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -N(Ra)C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, e -N(Ra)(Ra), em que cada ocorrência de Ra é independentemente H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos R a combinam com o N ao qual eles estão ligados para formar um heterociclo.
[013]Em certas modalidades, cada ocorrência de arila ou heteroarila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halo, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, - S(=O)2N(Rb)(Rb), acila e alcoxicarbonila C1-C6, em que cada ocorrência de Rb é independentemente H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8.
[014]Em certas modalidades, cada ocorrência de arila ou heteroarila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halo, -CN, -ORc, -N(Rc)(Rc) e alcoxicarbonila C1- C6, em que cada ocorrência de Rc é independentemente H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8.
[015]Em certas modalidades, Cy é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , e .
[016]Em certas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , e .
[017]Em certas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , ,
F O
O S NH Cl , , , , , , , e .
[018]Em certas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila e isopropila.
[019]Em certas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste de: H, alquila C1-C8, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que p é um número inteiro de 0 a 5; e em que cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste em H, oxetanila, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, carboxamido alquila C1-C6, carbóxi alquila C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquil alquila C1-C6 e ciano alquila C1-C6.
[020]Em certas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste de: , e . Em certas modalidades, R4 é H ou -NH2. Em certas modalidades, R5, se presente, é -F.
[021]Em certas modalidades, R7, se presente, é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que p é um número inteiro de 0 a 5; e em que cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste em H, oxetanila, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, carboxamido alquila C1-C6, carbóxi alquila C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquil alquila C1-C6 e ciano alquila C1-C6.
[022]Em certas modalidades, cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste de: H, oxetanila, alquila C1-C8, , , , , , e .
[023]Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste de:
(Ia’), (Ib’) e (Ic’), em que R’ é R 3.
[024]Em certas modalidades, R’ é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , , e .
[025]Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste de: (Ia’’), (Ib’’) e (Ic’’), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente H ou alquila C1-C6.
[026]Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste de:
(Ia’’’), (Ib’’’) e (Ic’’’), em que cada ocorrência de R’’’ é independentemente selecionada do grupo que consiste em -OH, alcóxi C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6) e - NH(oxetanila), em que cada alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com pelo menos um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, - C(=O)NH2, -C(=O)N(alquila C1-C6), -C(=O)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -OH e - alcóxi C1-C6.
[027]Em certas modalidades, R’’’ é selecionado do grupo que consiste em - OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2F, -N(Me)CH2CH2F, -NHCH2CHF2, - N(Me)CH2CHF2, -NHCH2CF3, -N(Me)CH2CF3, -NHCH2CH2CF3, -N(Me)CH2CH2CF3, - NHCH2CH2C(=O)NMe2, -N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2, -NHCH2CH2C(=O)NH2, - N(Me)CH2CH2C(=O)NH2, -NHCH2CH2C(=O)NHMe, -N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2 e .
[028]Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste em Exemplo 1 a Exemplo 232; ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero, isotopólogo ou tautômero do mesmo.
[029]Em certas modalidades, o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou uma composição da invenção.
[030]Em certas modalidades, o método compreende contatar a proteína IRE1 com uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou uma composição da invenção.
[031]Em certas modalidades, a doença é selecionada do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença desmielinizante, câncer, uma doença ocular, uma doença fibrótica e diabetes.
[032]Em certas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em retinite pigmentosa, esclerose lateral amiotrófica, degeneração retiniana, degeneração macular, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Prion, doença de Creutzfeldt-Jakob e Kuru.
[033]Em certas modalidades, a doença desmielinizante é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Wolfram, doença de Pelizaeus-Merzbacher, Mielite transversa, doença de Charcot-Marie-Tooth e Esclerose Múltipla.
[034]Em certas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo.
[035]Em certas modalidades, o diabetes é selecionado do grupo que consiste em diabetes tipo I e diabetes tipo II.
[036]Em certas modalidades, a doença ocular é selecionada do grupo que consiste em retinite pigmentosa, degeneração retiniana, degeneração macular e síndrome de Wolfram.
[037]Em certas modalidades, a doença fibrótica é selecionada do grupo que consiste em fibrose pulmonar idiopática (IPF), infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, cirrose, toxicidade hepática do acetominofeno (Tylenol®), doença hepática da hepatite C, esteatose hepática (doença hepática gordurosa) ou fibrose hepática.
[038]Em certas modalidades, a atividade é selecionada do grupo que consiste em atividade de cinase, atividade de oligomerização e atividade de RNase.
[039]Em certas modalidades, a proteína IRE1 está dentro de uma célula.
[040]Em certas modalidades, apoptose da célula é impedida ou minimizada.
[041]Em certas modalidades, a célula é em um organismo que tem uma doença ou transtorno relacionado a IRE1α.
[042]Em certas modalidades, o sujeito é um sujeito em necessidade do tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[043]A presente invenção refere-se em parte à descoberta inesperada de que novos inibidores da IRE1α evitam a oligomerização e/ou inibem aloestericamente sua atividade de RNase. Em certas modalidades, os compostos da invenção são os compostos da fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic): (Ia), (Ib), (Ic), ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero, isotopólogo ou tautômero dos mesmos. Estes compostos podem ser usados para tratar doenças ou transtornos associados com o estresse do ER, tais como aqueles selecionados do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, doença desmielinizante, câncer, doença ocular, doença fibrótica e diabetes. Em certas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença neurodegenerativa. Em outras modalidades, a doença ou transtorno é uma doença desmielinizante. Em ainda outras modalidades, a doença ou transtorno é câncer. Em ainda outras modalidades, a doença ou transtorno é doença ocular. Em ainda outras modalidades, a doença ou transtorno é uma doença fibrótica. Em ainda outras modalidades, a doença ou transtorno é diabetes.
Definições
[044]Como aqui usado, cada um dos seguintes termos tem o significado associado a ele nesta seção.
[045]A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendidos por alguém de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais exemplificativos são descritos.
[046]Geralmente, a nomenclatura aqui usada e os procedimentos de laboratório em ciência farmacêutica e química orgânica são aqueles bem conhecidos e comumente utilizados na técnica.
[047]Como aqui usado, os artigos “o/a” e “um/uma” se referem a um ou a mais que um (i.e. a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais que um elemento.
[048]Como aqui usado, o termo “cerca de” é entendido por pessoas de habilidade comum na técnica e varia até certo ponto no contexto em que é usado.
Como aqui usado, quando se refere a um valor mensurável tal como uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, o termo “cerca de” significa abranger variações de ±20 % ou ±10 %, em certas outras modalidades, ±5 %, em outras modalidades ±1 % e em ainda outras modalidades ±0,1 % do valor especificado, pois essas variações são apropriadas para realizar os métodos divulgados.
[049]Como aqui usado, o termo “câncer” é definido como doença caracterizada pelo crescimento rápido e descontrolado de células aberrantes. As células do câncer podem se espalhar localmente ou através da corrente sanguínea e sistema linfático para outras partes do corpo. Exemplos de cânceres incluem, mas não estão limitados a câncer ósseo, câncer de mama, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pele, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer renal, câncer de fígado, câncer cerebral, linfoma, leucemia, câncer de pulmão e semelhantes.
[050]Como aqui usado, uma “doença” é um estado de saúde de um sujeito em que o sujeito não pode manter a homeostase, e em que se a doença não é melhorada, então a saúde do sujeito continua a deteriorar.
[051]Como aqui usado, um “transtorno” em um sujeito é um estado de saúde em que o sujeito é capaz de manter a homeostase, mas em que o estado de saúde do sujeito é menos favorável que seria na ausência do transtorno. Se não for tratado, um transtorno não causa necessariamente uma diminuição adicional no estado de saúde do sujeito.
[052]Como aqui usado, o termo “ED50” ou “ED50” se refere à dose eficaz de uma formulação que produz cerca de 50 % do efeito máximo em sujeitos aos quais é administrada essa formulação.
[053]Como aqui usado, uma “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” de um composto é a quantidade de composto que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao sujeito ao qual o composto é administrado.
[054]“Material instrucional”, como esse termo é usado aqui, inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade da composição e/ou composto da invenção em um kit. O material instrucional do kit pode, por exemplo, se afixado a um recipiente que contém o composto e/ou composição da invenção ou se enviado junto com um recipiente que contém o composto e/ou composição. Alternativamente, o material instrucional pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o destinatário use o material instrucional e o composto cooperativamente. A entrega do material instrucional pode ser, por exemplo, por entrega física da publicação ou outro meio de expressão comunicando a utilidade do kit, ou pode alternativamente ser obtido por transmissão eletrônica, por exemplo, por meio de um computador, tal como por correio eletrônico ou download de um local na rede internet.
[055]Como aqui usado, um “paciente” ou “sujeito” pode ser um mamífero humano ou não humano ou um pássaro. Mamíferos não humanos incluem, por exemplo, animais de criação e animais de estimação, tais como mamíferos ovinos, bovinos, suínos, caninos, felinos e murinos. Em certas outras modalidades, o sujeito é humano.
[056]Como aqui usado, o termo “composição farmacêutica” ou “composição” se refere a uma mistura de pelo menos um composto útil dentro da invenção com um portador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um sujeito.
[057]Como aqui usado, o termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a um material, tal como um portador ou diluente, que não anula a atividade ou propriedades biológicas do composto útil dentro da invenção, e é relativamente não tóxico, i.e., o material pode ser administrado a um sujeito sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira deletéria com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.
[058]Como aqui usado, o termo “portador farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou portador farmaceuticamente aceitável, tal como um enchedor líquido ou sólido, estabilizador, agente dispersante, agente de suspensão, diluente, excipiente, agente espessante, solvente ou material encapsulante, envolvido no carregamento ou transporte de um composto útil dentro da invenção dentro de ou para o sujeito, tal que ele possa desempenhar sua função intencionada. Tipicamente, esses construtos são carregados ou transportados de um órgão ou porção do corpo, para outro órgão ou porção do corpo. Cada portador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, incluindo o composto útil dentro da invenção, e não prejudicial ao sujeito. Alguns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto empoado; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; agentes ativos de superfície; ácido algínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas. Como aqui usado, “portador farmaceuticamente aceitável” também inclui todos e quaisquer revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos e agentes retardadores de absorção, e semelhantes, que são compatíveis com a atividade do composto útil dentro da invenção, e são fisiologicamente aceitáveis para o sujeito. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. O “portador farmaceuticamente aceitável” pode ainda incluir um sal farmaceuticamente aceitável do composto útil dentro da invenção. Outros ingredientes adicionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas usadas na prática da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que é aqui incorporado por referência.
[059]Como aqui usado, a linguagem “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal do composto administrado preparado a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos, bases inorgânicas, ácidos orgânicos, bases inorgânicas, solvatos, hidratos e clatratos dos mesmos.
[060]Como aqui usado, o termo “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de pelo menos um composto útil dentro da invenção com outros componentes químicos, tais como portadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Múltiplas técnicas da administração de um composto incluem, mas não estão limitadas a administração intravenosa, oral, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.
[061]O termo “previne”, “prevenir” ou “prevenção”, como aqui usado, significa evitar ou atrasar o aparecimento de sintomas associados com uma doença ou condição em um sujeito que não tenha desenvolvido esses sintomas no momento em que a administração de um agente ou composto começa. Doença, condição e transtorno são usados permutavelmente aqui.
[062]O termo “solvato”, como aqui usado, se refere a um composto formado por solvatação, que é um processo de atração e associação de moléculas de um solvente com moléculas ou íons de um soluto. Como as moléculas ou íons de um soluto se dissolvem em um solvente, eles se espalham e ficam rodeados por moléculas de solvente.
[063]O termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como aqui usado, significa reduzir a frequência ou severidade com que os sintomas de uma doença ou condição são experimentados por um sujeito em virtude da administração um agente ou composto ao sujeito.
[064]Como aqui usado, o termo “alquila”, por si só ou como parte de outro substituinte significa, a menos que de outro modo estabelecido, um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo o número de átomos de carbono designado (i.e., C1- C10 significa um a dez átomos de carbono) e inclui grupos de substituintes de cadeia reta, ramificada ou cíclica. Exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, neopentila, hexila e ciclopropilmetila. O mais preferido é alquila(C1-C6), tal como, mas não limitado a etila, metila, isopropila, isobutila, n-pentila,
n-hexila e ciclopropilmetila.
[065]Como aqui usado, o termo “alquileno” por si só ou como parte de outro substituinte significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo de hidrocarbonetos retos ou ramificados tendo o número de átomos de carbono designado (i.e., C1-C10 significa de um a dez átomos de carbono) e inclui grupos de substituintes de cadeia reta, ramificada ou cíclica, em que o grupo tem duas valências abertas. Exemplos incluem metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,1-propileno, 1,2- propileno e 1,3-propileno.
[066]Como aqui usado, o termo “cicloalquila”, por si só ou como parte de outro substituinte significa, a menos que de outro modo estabelecido, um hidrocarboneto de cadeia cíclica tendo o número de átomos de carbono designado (i.e., C3-C6 significa um grupo cíclico compreendendo um grupo de anel consistindo de três a seis átomos de carbono) e inclui grupos de substituintes de cadeia reta, ramificada ou cíclica.
Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. O mais preferido é cicloalquila(C3-C6), tal como, mas não limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[067]Como aqui usado, o termo “alquenila”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada mono-insaturado ou di- insaturado estável tendo o número estabelecido de átomos de carbono. Exemplos incluem vinila, propenila (ou alila), crotila, isopentenila, butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila e os homólogos mais altos e isômeros. Um grupo funcional representando um alceno é exemplificado por -CH2-CH=CH2.
[068]Como aqui usado, o termo “alquinila”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada estável com uma ligação tripla carbono-carbono, tendo o número estabelecido de átomos de carbono.
Exemplos não limitativos incluem etinila e propinila, e os homólogos mais altos e isômeros. O termo “propargílico” se refere a um grupo exemplificado por -CH 2-C≡CH.
O termo “homopropargílico” se refere a um grupo exemplificado por -CH2CH2-C≡CH.
O termo “propargílico substituído” se refere a um grupo exemplificado por -CR 2-C≡CR, em que cada ocorrência de R é independentemente H, alquila, alquila substituída, alquenila ou alquenila substituída, com a condição de que pelo menos um grupo R não é hidrogênio. O termo “homopropargílico substituído” se refere a um grupo exemplificado por -CR2CR2-C≡CR, em que cada ocorrência de R é independentemente H, alquila, alquila substituída, alquenila ou alquenila substituída, com a condição de que pelo menos um grupo R não é hidrogênio.
[069]Como aqui usado, o termo “alquenileno”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada mono-insaturado ou di- insaturado estável tendo o número estabelecido de átomos de carbono em que o grupo tem duas valências abertas.
[070]Como aqui usado, o termo “alquinileno”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada estável com uma ligação tripla carbono-carbono, tendo o número estabelecido de átomos de carbono em que o grupo tem duas valências abertas.
[071]Como aqui usado, o termo “alquila substituída”, “cicloalquila substituída”, “alquenila substituída”, “alquinila substituída”, “alquileno substituído”, “alquenileno substituído”, “alquinileno substituído”, “heteroalquila substituída”, “heteroalquenila substituída”, “heteroalquinila substituída”, “arila substituída”, “heteroarila substituída” ou “heterocicloalquila substituída” significa alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila, como definido acima, substituído por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C10, halogênio, perhaloaquila, =O, -OH, alcóxi, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3)2, fenila, benzila, (1-metil- imidazol-2-ila), piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, -C(=O)OH, -OC(=O) alquila(C 1- C4), -C(=O)alquila(C1-C4), -C≡N, -C(=O)O-alquila(C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH- alquila(C1-C4), -C(=O)N(alquila(C1-C4))2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2 e -NO2, preferivelmente contendo um ou dois substituintes selecionados de halogênio, -OH, alcóxi, -NH2, trifluorometila, -N(CH3)2 e -C(=O)OH, mais preferivelmente selecionado de halogênio, alcóxi e -OH. Exemplos de alquilas substituídas incluem, mas não estão limitadas a 2,2-difluoropropila, 2-carboxiciclopentila e 3-cloropropila.
[072]Como aqui usado, o termo “alcóxi” utilizado sozinho ou em combinação com outros termos significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo alquila tendo o número designado de átomos de carbono, como definido acima, conectado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi (isopropóxi) e os homólogos mais altos e isômeros. São preferidos alcóxi(C1-C3), tais como, mas não limitados a etóxi e metóxi.
[073]Como aqui usado, o termo “halo” ou “halogênio” sozinho ou como parte de outro substituinte significa, a menos que de outro modo estabelecido, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente, flúor, cloro ou bromo, mais preferivelmente, flúor ou cloro.
[074]Como aqui usado, o termo “heteroalquila” por si só ou em combinação com outro termo significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo alquila cadeia de reta ou ramificada estável consistindo do número estabelecido de átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser, opcionalmente, oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heteroátomos podem ser colocados em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo entre o restante do grupo heteroalquila e o fragmento ao qual eles estão ligados, assim como ligados ao átomo de carbono mais distal no grupo heteroalquila.
Exemplos incluem: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S- CH2-CH3 e -CH2CH2-S(=O)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 ou -CH2-CH2-S-S-CH3.
[075]Como aqui usado, o termo “heteroalquenila” por si só ou em combinação com outro termo significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto mono-insaturado ou di-insaturado de cadeia reta ou ramificada estável consistindo do número estabelecido de átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, serem oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode, opcionalmente, ser quaternizado. Até dois heteroátomos podem ser colocados consecutivamente. Exemplos incluem -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2- CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 e -CH2-CH=CH-CH2-SH.
[076]Como aqui usado, o termo “aromático” se refere a um carbociclo ou heterociclo com um ou mais anéis poli-insaturados e tendo caráter aromático, i.e.
tendo elétrons π (pi) deslocalizados (4n+2), onde n é um número inteiro.
[077]Como aqui usado, o termo “arila”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um sistema aromático carbocíclico contendo um ou mais anéis (tipicamente um, dois ou três anéis) em que esses anéis podem estar ligados juntos de uma maneira pendente, tail como uma bifenila, ou podem estar fundidos, tal como naftaleno. Exemplos incluem fenila, antracila e naftila. São preferidos fenila e naftila, mais preferida é fenila.
[078]Como aqui usado, o termo “aril-alquila(C1-C3)” significa um grupo funcional em que uma de cadeia de alquileno de um a três carbonos está ligada a um grupo arila, e.g., - CH2CH2-fenila ou -CH2-fenila (benzila). Preferida é aril-CH2- e aril- CH(CH3)-. O termo “substituído aril-alquila(C1-C3)” significa um grupo funcional aril- alquila(C1-C3) em que o grupo arila é substituído. Preferida é aril(CH2)- substituída.
Similarmente, o termo “heteroaril-alquila(C1-C3)” significa um grupo funcional em que uma cadeia de alquileno de um a três carbonos está ligada a um grupo heteroarila, e.g., - CH2CH2-piridila. Preferida é heteroaril-(CH2)-. O termo “heteroaril-alquila(C1-C3) substituída” significa um grupo funcional heteroaril-alquila(C1-C3) em que o grupo heteroarila é substituído. Preferida é heteroaril-(CH2)- substituída.
[079]Como aqui usado, o termo “heterociclo” ou “heterociclil” ou “heterocíclico” por si só ou como parte de outro substituinte significa, a menos que de outro modo estabelecido, um sistema de anel heterocíclico mono ou multi-cíclico, não substituído ou substituído, estável, que consiste de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, O e S, e em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser, opcionalmente, oxidados e o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. o sistema heterocíclico pode estar ligado, a menos que de outro modo estabelecido, a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que oferece uma estrutura estável. Um heterociclo pode ser aromático ou não aromático em natureza. Em certas outras modalidades, o heterociclo é uma heteroarila.
[080]Como aqui usado, o termo “heteroarila” ou “heteroaromático” se refere a um heterociclo tendo caráter aromático. Uma heteroarila policíclica pode incluir um ou mais anéis que são parcialmente saturados. Exemplos incluem tetra-hidroquinolina e 2,3 di-hidrobenzofurila.
[081]Exemplos de heterociclos não aromáticos incluem grupos monocíclicos tais como aziridina, oxirana, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxolano, sulfolano, 2,3-di-hidrofurano, 2,5-di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1,4-di-hidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-di-hidropirano, tetra-hidropirano, 1,4- dioxano, 1,3-dioxano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7-di-hidro- 1,3-dioxepina e hexametileno óxido.
[082]Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, pirazinila, pirimidinila (tal como, mas não limitada a 2- e 4-pirimidinila), piridazinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[083]Exemplos de heterociclos policíclicos incluem indolila (tal como, mas não limitada a 3-, 4-, 5-, 6- e 7-indolila), indolinila, quinolila, tetra-hidroquinolila, isoquinolila (tal como, mas não limitada a 1- e 5-isoquinolila), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolila, cinolinila, quinoxalinila (tal como, mas não limitada a 2- e 5-quinoxalinila), quinazolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, 1,4-benzodioxanila, cumarina, di- hidrocumarina, 1,5-naftiridinila, benzofurila (tal como, mas não limitada a 3-, 4-, 5-, 6- e 7-benzofurila), 2,3-di-hidrobenzofurila, 1,2-benzisoxazolila, benzotienila (tal como, mas não limitada a 3-, 4-, 5-, 6- e 7-benzotienila), benzoxazolila, benzotiazolila (tal como, mas não limitada a 2-benzotiazolila e 5-benzotiazolila), purinila, benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirrolizidinila e quinolizidinila.
[084]A lista anteriormente mencionada de porções heterociclila e heteroarila é intencionada a ser representativa e não limitativa.
[085]Como aqui usado, o termo “substituído” significa que um átomo ou grupo de átomos tem hidrogênio substituído como o substituinte ligado a outro grupo.
Exemplos não limitativos de grupos “substituídos” incluem alquila C1-C10, halogênio, perhaloaquila, =O, -OH, alcóxi, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3)2, fenila, benzila, (1-metil- imidazol-2-ila), piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, -C(=O)OH, -OC(=O) alquila(C 1- C4), -C(=O)alquila(C1-C4), -C≡N, -C(=O)O-alquila(C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH- alquila(C1-C4), -C(=O)N(alquila(C1-C4))2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2 e -NO2.
[086]Para grupos arila, aril-alquila(C1-C3) e heterociclila, o termo “substituído” como aplicado aos anéis desses grupos se refere a qualquer nível de substituição,
isto é, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituição, onde essa substituição é permitida.
Os substituintes são independentemente selecionados e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível. Em certas outras modalidades, os substituintes variam em número entre um e quatro. Em outras modalidades, os substituintes variam em número entre um e três. Em ainda outras modalidades, os substituintes variam em número entre um e dois. Em ainda outras modalidades, os substituintes são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C6, -OH, alcóxi C1-C6, halo, amino, acetamido e nitro. Como aqui usado, onde um substituinte é um grupo alquila ou alcóxi, a cadeia de carbono pode ser ramificada, reta ou cíclica, com a reta sendo preferida. O termo “heterociclo substituído” e “heteroarila substituída”, como aqui usado, se refere a um grupo heterociclo ou heteroarila tendo um ou mais substituintes incluindo halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila, carboxialquila (C(O)Oalquila), trifluoroalquila tal como CF3, arilóxi, alcóxi, arila ou heteroarila. Um grupo heterociclo ou heteroarila substituído pode ter 1, 2, 3 ou 4 substituintes.
[087]Ao longo desta divulgação, vários aspectos da invenção podem ser apresentados em um formato de faixa. Deve ser entendido que a descrição em formato de faixa é meramente por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção.
Consequentemente, a descrição de uma faixa deve ser considerada como tendo divulgado especificamente todas as sub-faixas possíveis, assim como valores numéricos individuais dentro dessa faixa e, quando apropriado, números inteiros parciais dos valores numéricos dentro das faixas. Por exemplo, a descrição de uma faixa tal como de 1 a 6 deve ser considerada como tendo divulgado especificamente as sub-faixas tais como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., assim como números individuais dentro dessa faixa, por exemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 e 6. Isso se aplica independente da amplitude da faixa.
[088]As seguintes abreviações são usadas aqui: Boc, terc-Butiloxicarbonila; Cs2CO3, Carbonato de césio; DCM, Diclorometano; DEA, Dietilamina; DIPEA, N,N-Di- isopropiletilamina; DMF, Dimetilformamida; DMSO, Dimetil sulfóxido; EDC.HCl, cloridreto de N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida; ER, retículo endoplasmático; ERAD, degradação associada ao retículo endoplasmático; EtOAc, Acetato de etila; Et2O, Éter dietílico; HATU, 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato; HOBT, 1-Hidroxibenzotriazol; HPLC, Cromatografia líquida de alto desempenho; IPA, 2-Propanol; KOAc, Acetato de potássio; LC-MS, Espectrometria de massa por cromatografia líquida; LiOH, Hidróxido de lítio; MDAP, Purificação automática dirigida à massa; MeCN, Acetonitrila; MeOH, Metanol; MgSO4, Sulfato de magnésio; Na2SO4, Sulfato de sódio; NBS, N- bromosuccinimida; Pd(dppf)Cl2·DCM, complexo DCM [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II); Ph, fenila; RP, Retinite pigmentosa; RT, Temperatura ambiente; Rt, Tempo de retenção; SCX-2, Biotage Isolute - resina de troca de íon catiônico forte; TEA, trimetilamina; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetra- hidrofurano; UPLC, Cromatografia líquida de desempenho ultra alto; UPR, resposta de proteína desdobrada.
Compostos e Composições
[089]A invenção inclui um composto da fórmula (Ia), fórmula (Ib) ou fórmula (Ic), ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero, isotopólogo ou tautômero do mesmo: (Ia), (Ib), (Ic), em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em , , ,
e ;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, propila, CF3, CHF2,
1-metilciclopropila, isopropila, terc-butila, e cicloalquila C3-C8, em que cada substituinte não-H é independentemente opcionalmente substituído com um único exemplo de R7, com a condição de que, se R7 estiver presente, R3 é H;
L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -CH2-, e -C(=O)-;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquenila C2-C8 opcionalmente substituída, alquinila C2-C8 opcionalmente substituída, heteroalquila
C1-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída,
heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, benzila opcionalmente substituída,
ciclo-heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída
(tal como, mas não limitada à imidazolila ou pirazolila);
R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, -OH, alcóxi C1-C6, halogênio,
-NH2 e -NHR8;
cada exemplo de R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -OH, alcóxi C1-C6, fenila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído e heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R6 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquenila C2-C8 opcionalmente substituída, alquinila C2-C8 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída (tal como, mas não limitada à imidazolila ou pirazolila) e benzila; R8 é alquila C1-C3 opcionalmente substituída; Cy é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila C 3- C10, cicloalquenila C3-C10, heterocicloalquila C3-C10, heterocicloalquenila C3-C10, arila policíclica, heteroarila policíclica, cicloalquila C3-C10 policíclica, cicloalquenila C3-C10 policíclica, heterocicloalquila C3-C10 policíclica e heterocicloalquenila C3-C10 policíclica; em que Cy é substituído com 0 para ‘n’ casos de X, cada exemplo de X sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, haleto, nitrila, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída (tal como, mas não limitada à fenila), heteroarila opcionalmente substituída, e ; cada exemplo de Z, se presente, é independentemente selecionado do grupo que consiste em CH e N; m é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4; n é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5; e q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5.
[090]Em certas modalidades, um grupo opcionalmente substituído é não substituído. Em outras modalidades, um grupo opcionalmente substituído é substituído com pelo menos substituinte considerado aqui.
[091]Em certas modalidades, cada ocorrência de alquila, alquenila, alquinila,
heteroalquila, heterocicloalquila, heteroalquenila, benzila, heterociclila ou cicloalquila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C 1-C6, halo, - ORa, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -N(Ra)C(=O)Ra,-C(=O)NRaRa, e -N(Ra)(Ra), em que cada ocorrência de Ra é independentemente H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos R a combinam com o N ao qual eles estão ligados para formar um heterociclo.
[092]Em certas modalidades, cada ocorrência de arila ou heteroarila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halo, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, - S(=O)2N(Rb)(Rb), acila e alcoxicarbonila C1-C6, em que cada ocorrência de Rb é independentemente H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8.
[093]Em certas modalidades, cada ocorrência de arila ou heteroarila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halo, -CN, -ORc, -N(Rc)(Rc) e alcoxicarbonila C1- C6, em que cada ocorrência de Rc é independentemente H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8.
[094]Em certas modalidades, Cy é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , e .
[095]Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é .
Em certas modalidades, R1 é .
[096]Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é .
[097]Em outras modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é
F O
O S NH Cl . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é .
[098]Em certas modalidades, R2 é metila. Em certas modalidades, R2 é etila.
Em certas modalidades, R2 é isopropila.
[099]Em certas modalidades, R3 é H. Em certas modalidades, R3 é C1-C8 alquila. Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é .
Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é .
Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é .
Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é .
Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é
. Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é .
Em certas modalidades, R3 é . Em certas modalidades, R3 é
. Em certas modalidades, p é um número inteiro de 0 a 5. Em certas modalidades, cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste em H, oxetanila, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, carboxamido alquila C1-C6, carbóxi alquila C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquil alquila C1-C6 e ciano alquila C1-C6.
[0100]Em certas modalidades, L = ligação, e R3 é . Em certas modalidades, L = ligação, e R3 é . Em certas modalidades, L = ligação, e R3 é .
[0101]Em certas modalidades, R4 é H. Em certas modalidades, R4 é -NH2.
[0102]Em certas modalidades, R5, se presente, é um halogênio. Em outras modalidades, q=1 e R5 é F.
[0103]Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é
. Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é
. Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades,
R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades,
R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades,
R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades,
R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é .
Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, R7 é .
Em certas modalidades, R7 é . Em certas modalidades, p é um número inteiro de 0 a 5. Em certas modalidades, cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste em H, oxetanila, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, carboxamido alquila C1-C6, carbóxi alquila C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquil alquila C1-C6 e ciano alquila C1-C6.
[0104]Em certas modalidades, cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste de: H, oxetanila, alquila C 1-C8, , , , , , e .
[0105]Em certas modalidades, o composto é (Ia’), em que R’
é R3 conforme definido em outra parte deste documento.
Em certas modalidades, o composto é (Ib’), em que R’ é R3 conforme definido em outra parte deste documento.
Em certas modalidades, o composto é (Ic’), em que R’ é R3 conforme definido em outra parte deste documento.
Em certas modalidades, R’ é heterociclila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R’
é opcionalmente substituído -NH-(heterociclila opcionalmente substituída). Em certas modalidades, R’ é -N(alquila C1-C6)-(heterociclila opcionalmente substituída)
opcionalmente substituído.
Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é . Em certas modalidades, R’ é .
[0106]Em certas modalidades, o composto é (Ia’’), em que R’’ é H ou alquila C1-C6. Em certas modalidades, o composto é (Ib’’), em que R’’ é H ou alquila C1-C6. Em certas modalidades, o composto é
(Ic’’), em que R’’ é H ou alquila C1-C6. Em certas modalidades, R’’ é H. Em certas modalidades, R’’ é alquila C1-C6. Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é . Em certas modalidades, R1 é .
[0107]Em certas modalidades, o composto é (Ia’’’), em que R’’’ é selecionado do grupo que consiste em -OH, alcóxi C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1- C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6) e -NH(oxetanila), em que cada alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com pelo menos um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquila C1-C6), - C(=O)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -OH e -alcóxi C1-C6. Em certas modalidades, o composto é (Ib’’’), em que R’’’ é selecionado do grupo que consiste em -OH, alcóxi C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6) e -
NH(oxetanila), em que cada alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com pelo menos um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -
C(=O)NH2, -C(=O)N(alquila C1-C6), -C(=O)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -OH e -
alcóxi C1-C6. Em certas modalidades, o composto é (Ic’’’), em que
R’’’ é selecionado do grupo que consiste em -OH, alcóxi C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-
C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6) e -NH(oxetanila), em que cada alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com pelo menos um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquila C1-C6), -
C(=O)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -OH e -alcóxi C1-C6. Em certas modalidades, R’’
é H.
Em certas modalidades, R’’’ é -OH.
Em certas modalidades, R’’’ é -NH2. Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH3. Em certas modalidades, R’’’ é -N(CH3)2. Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH2CH2F.
Em certas modalidades, R’’’ é -N(Me)CH2CH2F.
Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH2CHF2. Em certas modalidades, R’’’ é -
N(Me)CH2CHF2. Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH2CF3. Em certas modalidades,
R’’’ é -N(Me)CH2CF3. Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH2CH2CF3. Em certas modalidades, R’’’ é -N(Me)CH2CH2CF3. Em certas modalidades, R’’’ é - NHCH2CH2C(=O)NMe2. Em certas modalidades, R’’’ é -N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2.
Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH2CH2C(=O)NH2. Em certas modalidades, R’’’ é - N(Me)CH2CH2C(=O)NH2. Em certas modalidades, R’’’ é -NHCH2CH2C(=O)NHMe. Em certas modalidades, R’’’ é -N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2. Em certas modalidades, R’’’ é .
[0108]Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste de: Exemplo 1: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 2: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminopiperidina-1-carbonil)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia); Exemplo 3: 8-amino-3-metil-N-(piperidin-4-il)-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 4: 3-(4-{8-amino-5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 5: 3-(4-{8-amino-5-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia); Exemplo 6: 8-amino-3-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 7: 8-amino-3-metil-N-(piperidin-3-il)-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 8: 8-amino-3-metil-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]-1-[4-({[3-
(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5-
carboxamida;
Exemplo 9: 8-amino-3-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]-1-[4-({[3-
(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5-
carboxamida;
Exemplo 10: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(4-metilpiperazina-1-
carbonil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 11: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-
1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 12: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 13: 3-(4-{8-amino-5-[(4-aminopiperidin-1-il)metil]-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 14: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(piperidin-4-il)amino]metil}imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 15: 3-[4-(8-amino-5-{[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]metil}-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 16: 3-[4-(8-amino-5-{[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]metil}-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 17: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(piperidin-3-il)amino]metil}imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 18: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-({[(3S)-piperidin-3-
il]amino}metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 19: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 20: 3-{4-[8-amino-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-
1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 21: 3-{4-[8-amino-5-(piperazin-1-ilmetil)-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 22: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 23: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[4-(metilamino)piperidin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 24: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 25: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 26: 3-[4-(8-amino-5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]metil}-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 27: 3-[4-(8-amino-3-etil-5-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 28: 3-[4-(8-amino-3-etil-5-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 29: 3-{4-[8-amino-5-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 30: 3-[4-(8-amino-5-{2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilmetil}-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 31: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-
ilmetil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 32: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 33: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-metilfenil)ureia;
Exemplo 34: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 35: 3-{4-[8-amino-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-
1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 36: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 37: 3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-
1-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 38: 2-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;
Exemplo 39: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 40: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-
il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 41: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 42: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 43: 3-{4-[5-(1-acetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-8-amino-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 44: 3-{4-[5-(1-acetilpiperidin-3-il)-8-amino-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 45: 3-{4-[5-(1-acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-8-amino-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 46: 3-{4-[8-amino-5-(ciclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 47: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 48: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-
il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 49: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[1-(prop-2-enoil)-1,2,3,6-tetra-
hidropiridin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 50: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-
il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 51: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 52: 3-{4-[8-amino-5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 53: 3-{4-[8-amino-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 54: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 55: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 56: 3-{4-[8-amino-5-(2-aminopiridin-4-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 57: 2-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida;
Exemplo 58: 2-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;
Exemplo 59: 2-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-2-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;
Exemplo 60: 2-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;
Exemplo 61: 2-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;
Exemplo 62: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-fenilacetamida;
Exemplo 63: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
Exemplo 64: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
Exemplo 65: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetamida;
Exemplo 66: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-N-fenilacetamida;
Exemplo 67: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)acetamida;
Exemplo 68: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(piridin-2-il)acetamida;
Exemplo 69: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(5-metoxipiridin-3-il)acetamida;
Exemplo 70: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-cianofenil)acetamida;
Exemplo 71: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida;
Exemplo 72: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida;
Exemplo 73: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(pirazin-2-il)acetamida;
Exemplo 74: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(tiazol-5-il)acetamida;
Exemplo 75: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-
il)acetamida;
Exemplo 76: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-
il)acetamida;
Exemplo 77: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida;
Exemplo 78: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)acetamida;
Exemplo 79: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(pirimidin-5-il)acetamida;
Exemplo 80: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)acetamida;
Exemplo 81: 2-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
Exemplo 82: 2-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-fenilacetamida;
Exemplo 83: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 84: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 85: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-etilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia;
Exemplo 86: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-(propan-2-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 87: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea;
Exemplo 88: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 89: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3,5-dimetilfenil)ureia;
Exemplo 90: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 91: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-benzilurea;
Exemplo 92: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[(4-metilfenil)metil]ureia;
Exemplo 93: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)ureia;
Exemplo 94: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)ureia;
Exemplo 95: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(2-metóxi-5-metilfenil)ureia;
Exemplo 96: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(5-cloro-2-metilfenil)ureia;
Exemplo 97: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 98: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(m-tolil)ureia;
Exemplo 99: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(2-metoxifenil)ureia;
Exemplo 100: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 101: N-(4-{8-amino-3-metil-1-[4-({[3-
(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}ciclo-hex-
3-en-1-il)acetamida;
Exemplo 102: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]fenil}ureia;
Exemplo 103: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)ureia;
Exemplo 104: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)ureia;
Exemplo 105: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]fenil}ureia;
Exemplo 106: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 107: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia;
Exemplo 108: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 109: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 110: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 111: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 112: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-2-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 113: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-5-fluoro-2-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 114: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-5-fluoro-2-metoxifenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 115: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia;
Exemplo 116: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 117: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 118: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia;
Exemplo 119: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia;
Exemplo 120: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 121: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a] pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea;
Exemplo 122: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)ureia;
Exemplo 123: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 124: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia;
Exemplo 125: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia;
Exemplo 126: 1-(4-(8-amino-3-etil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 127: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea;
Exemplo 128: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia;
Exemplo 129: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 130: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-fenilurea;
Exemplo 131: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-2-il)ureia;
Exemplo 132: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metoxifenil)-3-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 133: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea;
Exemplo 134: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 135: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
Exemplo 136: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil)ureia;
Exemplo 137: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)isoquinolin-8-il)-3-(3-fluorofenil)ureia;
Exemplo 138: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
Exemplo 139: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-benzilurea;
Exemplo 140: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia;
Exemplo 141: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-metoxifenil)ureia;
Exemplo 142: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-cianofenil)ureia;
Exemplo 143: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)ureia;
Exemplo 144: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-4-il)ureia;
Exemplo 145: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(4-fluorofenil)ureia;
Exemplo 146: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)ureia;
Exemplo 147: 1-(4-(8-amino-3-metil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)ureia;
Exemplo 148: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(5-metoxipiridin-3-il)ureia;
Exemplo 149: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)ureia;
Exemplo 150: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(tiofen-3-il)ureia;
Exemplo 151: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)ureia;
Exemplo 152: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2-fluorofenil)ureia;
Exemplo 153: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metilfenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
Exemplo 154: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-clorofenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
Exemplo 155: 1-(4-(3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea;
Exemplo 156: 3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-
il)metil)naftalen-1-il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-
amina;
Exemplo 157: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-metil-5-(4-
(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 158: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-isopropil-
5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 159: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-isopropil-
5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 160: 1-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-isopropil-
5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 161: 1-(4-((4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-
3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 162: 1-(4-((4,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-
3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 163: 3-isopropil-1-(4-((5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-2-
il)metil)naftalen-1-il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-
amina;
Exemplo 164: 2-((4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;
Exemplo 165: 1-(4-((7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-
isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 166: 1-(4-((1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-
isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 167: 1-(4-((7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-
isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 168: 3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)-1-(4-((5-fenil-
1H-imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 169: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 170: N-(4-(8-amino-3-metil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 171: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)benzenossulfonamida;
Exemplo 172: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-fluorobenzenossulfonamida;
Exemplo 173: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 174: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 175: N-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 176: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fluorobenzenossulfonamida;
Exemplo 177: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxine-6-
sulfonamida;
Exemplo 178: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxine-6-
sulfonamida;
Exemplo 179: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 180: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 181: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 182: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 183: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida;
Exemplo 184: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2,5-difluorobenzenossulfonamida;
Exemplo 185: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-fluoro-5-metilbenzenossulfonamida;
Exemplo 186: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-cloro-5-fluorobenzenossulfonamida;
Exemplo 187: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-fluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 188: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2,5-difluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 189: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2-fluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 190: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2,5-difluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 191: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(3,5-difluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 192: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-fluoro-5-
(trifluorometil)benzenossulfonamida;
Exemplo 193: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
Exemplo 194: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
Exemplo 195: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2,5-diclorobenzenossulfonamida;
Exemplo 196: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,5-difluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 197: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,3-difluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 198: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida;
Exemplo 199: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida;
Exemplo 200: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida;
Exemplo 201: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida;
Exemplo 202: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3,5-difluorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 203: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-clorofenil)-N-metilmetanossulfonamida;
Exemplo 204: 1-[(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil]piperidin-4-amina;
Exemplo 205: (3S)-1-[(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil]piperidin-3-amina;
Exemplo 206: 1-{4-[(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-5-[4-
(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 207: 4-(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-ol;
Exemplo 208: 5-[4-(dimetilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-1-{4-[(1-metil-1H-1,3-
benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 209: 5-{4-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-
metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-
8-amina;
Exemplo 210: 5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-
benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 211: 5-{4-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-
metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-
8-amina;
Exemplo 212: 5-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-metil-
1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-
amina;
Exemplo 213: 5-{4-[(2-fluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-metil-1H-
1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 214: 1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-
(propan-2-il)-5-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-
amina;
Exemplo 215: 5-{4-[(2-fluoroetil)(metil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-
metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-
8-amina;
Exemplo 216: 5-{4-[metil(3,3,3-trifluoropropil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-
[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-
a]pirazin-8-amina;
Exemplo 217: 3-((4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-
2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)-N,N-
dimetilpropanamida;
Exemplo 218: N-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-2-fluorofenil)-2-fluoro-5-metilbenzeno-1-sulfonamida;
Exemplo 219: N-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-2-cloro-5-metilbenzeno-1-sulfonamida;
Exemplo 220: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 221: 1-(4-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3-
(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazina;
Exemplo 222: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3-
((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[1,5-a]pirazina;
Exemplo 223: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 224: N-(4-(8-amino-5-(4-hidroxiciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 225: N-(4-(8-amino-5-(4-hidroxiciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 226: N-(4-(8-amino-5-(4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-
3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida;
Exemplo 227: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hex-1-
en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida;
Exemplo 228: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,5-difluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 229: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzenossulfonamida; Exemplo 230: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)(metil)amino)ciclo-hex-1-en-1- il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 231: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 232: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hex-1- en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero, isotopólogo ou tautômero do mesmo.
[0109]Em certas modalidades, o composto é um inibidor de IRE1. Em outras modalidades, o composto é um inibidor de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da atividade de cinase de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da atividade de RNase de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto se liga ao sítio de ligação ATP de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto se liga a IRE1α na conformação DFG-out. Em ainda outras modalidades, o composto se liga a IRE1α na conformação DFG-in. Em ainda outras modalidades, o composto induz a conformação de DFG-out de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da oligomerização de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da dimerização de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da fosforilação de IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de autofosforilação IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de apoptose. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da apoptose induzida por IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de morte celular. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor da morte celular induzida por IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de uma via induzida pela fosforilação de IRE1α.
Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de uma via induzida pela atividade de cinase de IRE1α.
Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de uma via induzida pela atividade de RNase de IRE1α.
Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de morte celular neuronal.
Em ainda outras modalidades, o composto é um agente citotóxico.
Em ainda outras modalidades, o composto é um agente anticâncer.
Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de desmielinização.
Em ainda outras modalidades, o composto é um agente antidiabético.
Em ainda outras modalidades, o composto é um agente neuroprotetor.
Em ainda outras modalidades, o composto protege contra perda de células fotorreceptoras.
Em ainda outras modalidades, o composto é um inibidor de fibrose.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a apoptose em células sob estresse do ER.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a apoptose em células sob estresse do ER, mas não em células que estão sob as mesmas condições, mas não sob estresse do ER.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a apoptose em células sob estresse do ER mais que em células que estão sob as mesmas condições, mas não sob estresse do ER.
Em ainda outras modalidades,
o composto diminui a clivagem a miR-17. Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem associada a IRE1α de miR-17. Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem de miR-34a.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem associada a IRE1α de miR-34a.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem de miR-96. Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem associada a IRE1α de miR-96. Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem de miR-125b.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a clivagem associada a IRE1α de miR- 125b.
Em ainda outras modalidades,
o composto diminui o splicing de mRNA de XBP1. Em ainda outras modalidades, o composto diminui o splicing de mRNA de XBP1 associado a IRE1α.
Em ainda outras modalidades, o composto diminui a sinalização de UPR. Em ainda outras modalidades, o composto diminui a sinalização de UPR associada a IRE1α. Em ainda outras modalidades, o composto diminui a sinalização de UPR terminal. Em outras modalidades, o composto diminui a sinalização de UPR terminal associada a IRE1α.
[0110]Os compostos aqui descritos podem formar sais com ácidos e/ou bases, e esses sais estão incluídos na presente invenção. Em certas outras modalidades, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais” inclui sais de adição de ácidos e/ou bases livres, que são úteis dentro dos métodos da invenção.
Os sais farmaceuticamente inaceitável podem, no entanto, possuir propriedades tais como alta cristalinidade, que têm utilidade na prática da presente invenção, tal como, por exemplo, utilidade em processo de síntese, purificação ou formulação de compostos úteis dentro dos métodos da invenção.
[0111]Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico.
Exemplos de ácidos inorgânicos incluem sulfato, sulfato de hidrogênio, hemisulfato, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico (incluindo fosfato de hidrogênio e di-hidrogenofosfato). Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados das classes alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico e sulfônico de ácidos orgânicos, exemplos dos quais incluem ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluorometanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfônico, esteárico, algínico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico, galacturônico, ácido glicerofosfônicos e sacarina (e.g., sacarinato, sacarato).
[0112]Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção incluem, por exemplo, sais metálicos incluindo sais de metal alcalino, metal alcalino terroso e metais de transição, tais como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais orgânicos feitos a partir de aminas básicas, tais como, por exemplo, amônio, N,N’-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamino, meglumina (N-metilglucamina) e procaína.
[0113]Todos estes sais podem ser preparados a partir do composto correspondente reagindo-se, por exemplo, a base ou ácido apropriado com o composto. Os sais podem ser constituídos por uma fração de menos que um, um ou mais que um equivalente molar de ácido ou base com relação a qualquer composto da invenção.
[0114]Em certas outras modalidades, o pelo menos um composto da invenção é um componente de uma composição farmacêutica adicional incluindo pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
[0115]Os compostos da invenção podem possuir um ou mais estereocentros, e cada estereocentro pode existir independentemente na configuração (R) ou (S). Em certas outras modalidades, os compostos aqui descritos estão presentes nas formas opticamente ativa ou racêmica. Os compostos aqui descritos abrangem as formas racêmicas, opticamente ativas, regioisoméricas e estereoisoméricas, ou combinações das mesmas que possuem as propriedades terapeuticamente úteis aqui descritas. A preparação de formas opticamente ativas é obtida de qualquer maneira adequada, incluindo, a título de exemplo não limitativo, por resolução da forma racêmica com técnicas de recristalização, síntese de materiais de partida opticamente ativos, síntese quiral, ou separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral. Em certas outras modalidades, uma mistura de um ou mais isômeros é utilizada como o composto terapêutico aqui descrito. Em outras modalidades, os compostos aqui descritos contêm um ou mais centros quirais. Estes compostos são preparados por qualquer meio, incluindo síntese estereosseletiva, síntese enantiosseletiva e/ou separação de uma mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros. A resolução de compostos e isômeros dos mesmos é obtida por qualquer meio incluindo, a título de exemplo não limitativo, processos químicos, processos enzimáticoa, cristalização fracionada, destilação e cromatografia.
[0116]O métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de N-óxidos (se apropriado), formas cristalinas (também conhecidas como polimorfas), solvatos, fases amorfas e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos tendo a estrutura de qualquer composto da invenção, assim como metabólitos e metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Os solvatos incluem água, éter (e.g., tetra-hidrofurano, éter metil terc-butílico) ou álcool (e.g., etanol) solvatos, acetatos e semelhantes. Em certas outras modalidades, os compostos aqui descritos existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol. Em outras modalidades, os compostos aqui descritos existem em forma não solvatada.
[0117]Em certas outras modalidades, os compostos da invenção existem como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aqui recitados.
[0118]Em certas outras modalidades, os compostos aqui descritos são preparados como pró-fármacos. Um “pró-fármaco” é um agente convertido no fármaco precursor in vivo. Em certas outras modalidades, após a administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Em outras modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos para a forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.
[0119]Em certas outras modalidades, sítios em, por exemplo, a porção do anel aromático dos compostos da invenção são suscetíveis a várias reações metabólicas.
A incorporação de substituintes apropriados nas estruturas do anel aromático pode reduzir, minimizar ou eliminar sua via metabólica. Em certas outras modalidades, o substituinte apropriado para diminuir ou eliminar a suscetibilidade do anel aromático para reações metabólicas é, apenas a título de exemplo, um deutério, um halogênio ou um grupo alquila.
[0120]Os compostos aqui descritos também incluem compostos marcados isotopicamente em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos aqui descritos incluem e não são limitados a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P e 35S.
Em certas outras modalidades, os compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Em outras modalidades, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, proporciona maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas). Em ainda outras modalidades, a substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, é útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examiner a ocupação de receptor de substrato.
Os compostos marcados isotopicamente são preparados por qualquer método adequado ou por processos usando um apropriado reagente isotopicamente marcado no lugar do reagente não marcado utilizado de outro modo.
[0121]Em certas outras modalidades, os compostos aqui descritos são marcados por outros meios, incluindo, mas não limitados ao uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
[0122]Os compostos aqui descritos, e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintes são sintetizados usando técnicas e materiais aqui descritos e na técnica. Métodos gerais para a preparação do composto como aqui descrito são modificados pelo uso de condições e reagentes apropriados, para a introdução das várias porções encontradas na formaula como aqui fornecida.
Métodos
[0123]A invenção inclui métodos de tratar transtornos associados com o estresse do ER. Em certas modalidades, a invenção fornece métodos de tratar uma doença ou transtorno em um sujeito, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, enantiômeros, diastereoisômeros ou tautômeros dos mesmos. Em outras modalidades, o sujeito está necessitando do tratamento.
[0124]Em certas modalidades, a doença ou transtorno é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença desmielinizante, câncer, uma doença ocular, uma doença fibrótica e diabetes.
[0125]Em certas modalidades, a doença é uma doença neurodegenerativa selecionada do grupo que consiste em retinite pigmentosa, esclerose lateral amiotrófica, degeneração retiniana, degeneração macular, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Prion, doença de Creutzfeldt- Jakob e Kuru.
[0126]Em certas modalidades, a doença é uma doença desmielinizante selecionada do grupo que consiste em síndrome de Wolfram, doença de Pelizaeus- Merzbacher, Mielite transversa, doença de Charcot-Marie-Tooth e Esclerose Múltipla.
[0127]Em certas modalidades, a doença é câncer. Em outras modalidades, a doença é mieloma múltiplo.
[0128]Em certas modalidades, a doença é diabetes. Em outras modalidades, a doença é selecionada do grupo que consiste em diabetes tipo I e diabetes tipo II.
[0129]Em certas modalidades, a doença é uma doença ocular selecionada do grupo que consiste em retinite pigmentosa, degeneração retiniana, degeneração macular e síndrome de Wolfram.
[0130]Em certas modalidades, a doença é uma doença fibrótica selecionada do grupo que consiste em fibrose pulmonar idiopática (IPF), infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, cirrose, toxicidade hepática do acetominofeno (Tylenol), doença hepática da hepatite C, esteatose hepática (doença hepática gordurosa) e fibrose hepática.
[0131]Sem estar limitado por qualquer teoria única, os compostos da invenção tratam as doenças e transtornos anteriormente mencionados modulando-se a atividade de uma proteína IRE1. Em certas modalidades, os compostos inibem a atividade de uma proteína IRE1.
[0132]Em certas modalidades, os compostos da invenção modulam a atividade de cinase de uma proteína IRE1. Em outras modalidades, os compostos da invenção modulam a atividade de autofosforilação de uma proteína IRE1. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção modulam a atividade de oligomerização de uma proteína IRE1. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção modulam a atividade de dimerização de uma proteína IRE1.
Administração/Dosagem/Formulações
[0133]O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade eficaz. As formulações terapêuticas podem ser administradas ao sujeito antes ou depois do início de uma doença ou transtorno considerado na invenção. Além disso, várias dosagens divididas, assim como dosagens escalonadas podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção em bolo. Além disso, as dosagens das formulações terapêuticas podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas como indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.
[0134]A administração das composições da presente invenção em um paciente, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, pode ser realizada usando procedimentos conhecidos, em dosagens e por períodos de tempo eficazes para tratar uma doença ou transtorno considerado na invenção. Uma quantidade eficaz do composto terapêutico necessária para obter um efeito terapêutico pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença ou transtorno no paciente; a idade, sexo e peso do paciente; e a capacidade do composto terapêutico para tratar uma doença ou transtorno considerado na invenção. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal.
Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Um exemplo não limitativo de uma faixa de dose eficaz para um composto terapêutico da invenção é de cerca de 1 e 5.000 mg/kg de peso corpóreo/por dia. As composições farmacêuticas úteis para a prática da invenção podem ser administradas para liberar uma dose de 1 ng/kg/dia e 100 mg/kg/dia. Alguém de habilidade comum na técnica seria capaz de estudar os fatores relevantes e fazer a determinação com relação à quantidade eficaz do composto terapêutico sem experimentação indevida.
[0135]Um médico, e.g., médico ou veterinário, tendo habilidade comum na técnica pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses dos compostos da invenção utilizados na composição farmacêutica a níveis inferiores aos necessários, de modo a obter o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja obtido.
[0136]Em modalidades particulares, é vantajoso formular o composto em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem como aqui usada se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário.
[0137]Em certas outras modalidades, as composições da invenção são formuladas usando um ou mais excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas da invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um portador farmaceuticamente aceitável. Em ainda outras modalidades, o composto da invenção é o único agente biologicamente ativo (i.e., capaz de tratar ou prevenir doenças e transtornos relacionados a IRE1) na composição. Em ainda outras modalidades, o composto da invenção é o único agente biologicamente ativo (i.e., capaz de tratar ou prevenir doenças e transtornos relacionados a IRE1) em quantidades terapeuticamente eficazes na composição.
[0138]Em certas outras modalidades, as composições da invenção são administradas ao paciente em dosagens que variam de uma a cinco vezes por dia ou mais. Em outras modalidades, as composições da invenção são administradas ao paciente em faixas de dosagem que incluem, mas não estão limitadas a, uma vez por dia, a cada dois dias, a cada três dias a uma vez por semana e uma vez a cada duas semanas. É prontamente aparente para alguém habilitado na técnica que a frequência da administração das várias composições de combinação da invenção varia de indivíduo para indivíduo dependendo de muitos fatores incluindo, mas não limitados a idade, doença ou transtorno a ser tratado, gênero, saúde geral e outros fatores. Assim, a invenção não deve ser interpretada para ser limitada a qualquer regime de dosagem particular, e a dosagem e composição precisas a serem administradas a qualquer paciente é determinada pelo médico assistente, levando em conta todos os outros fatores sobre o paciente.
[0139]Os compostos da invenção para a administração podem estar na faixa de cerca de 1 µg a cerca de 10.000 mg, cerca de 20 µg a cerca de 9.500 mg, cerca de 40 µg a cerca de 9.000 mg, cerca de 75 µg a cerca de 8.500 mg, cerca de 150 µg a cerca de 7.500 mg, cerca de 200 µg a cerca de 7.000 mg, cerca de 300 µg a cerca de 6.000 mg, cerca de 500 µg a cerca de 5.000 mg, cerca de 750 µg a cerca de 4.000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 2.500 mg, cerca de 20 mg a cerca de 2.000 mg, cerca de 25 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 40 mg a cerca de 900 mg, cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, cerca de 60 mg a cerca de 750 mg, cerca de 70 mg a cerca de 600 mg, cerca de 80 mg a cerca de 500 mg e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais entre elas.
[0140]Em algumas modalidades, a dose de um composto da invenção é de cerca de 1 mg e cerca de 2.500 mg. Em algumas modalidades, uma dose de um composto da invenção usado em composições aqui descritas é inferior a cerca de
10.000 mg, ou inferior a cerca de 8.000 mg, ou inferior a cerca de 6.000 mg, ou inferior a cerca de 5.000 mg, ou inferior a cerca de 3.000 mg, ou inferior a cerca de 2.000 mg, ou inferior a cerca de 1.000 mg, ou inferior a cerca de 500 mg, ou inferior a cerca de 200 mg, ou inferior a cerca de 50 mg. Similarmente, em algumas modalidades, uma dose de um segundo composto como aqui descrito é inferior a cerca de 1.000 mg, ou inferior a cerca de 800 mg, ou inferior a cerca de 600 mg, ou inferior a cerca de 500 mg, ou inferior a cerca de 400 mg, ou inferior a cerca de 300 mg, ou inferior a cerca de 200 mg, ou inferior a cerca de 100 mg, ou inferior a cerca de 50 mg, ou inferior a cerca de 40 mg, ou inferior a cerca de 30 mg, ou inferior a cerca de 25 mg, ou inferior a cerca de 20 mg, ou inferior a cerca de 15 mg, ou inferior a cerca de 10 mg, ou inferior a cerca de 5 mg, ou inferior a cerca de 2 mg, ou inferior a cerca de 1 mg, ou inferior a cerca de 0,5 mg, e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais das mesmas.
[0141]Em certas outras modalidades, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica empacotada compreendendo um recipiente contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, sozinho ou em combinação com um segundo agente farmacêutico; e instruções para usar o composto para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou transtorno considerado na invenção.
[0142]As formulações podem ser utilizadas em misturas com excipientes convencionais, i.e., substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para administração oral, parenteral, nasal, intravenosa, subcutânea, enteral ou qualquer outro modo adequado de administração, conhecido na técnica. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, e.g., lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores, sais para influenciar tampões osmóticos de pressão, corantes, substâncias flavorizantes e/ou aromáticas e semelhantes. Elas também podem ser combinadas, onde desejado, com outros agentes ativos.
[0143]As vias de administração de qualquer uma das composições da invenção incluem intravitreal, oral, nasal, retal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual ou tópica. Os compostos para o uso na invenção podem ser formulados para administração por qualquer via adequada, tal como para administração oral ou parenteral, por exemplo, transdérmica, transmucosa (e.g., sublingual, lingual, (trans)buccal, (trans)uretral, vaginal (e.g., trans- e perivaginal), (intra)nasal e (trans)retal), intravitreal, intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutânea, intramuscular, intradermal, intra-arterial, intravenosa, intrabronquial, inalação e tópica.
[0144]As composições e formas de dosagem adequadas incluem, por exemplo, tabletes, cápsulas, caplets, pílulas, cápsulas de gel, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, grânulos, beads, emplastros transdérmicos, géis, pós, pellets, magmas, pastilhas expectorantes, cremes, pastas, emplastros, loções, discos, supositórios, sprays líquidos para administração nasal ou oral, pó seco ou formulações aerossolizadas para inalação, composições e formulações para administração intravesical e semelhantes. Deve ser entendido que as formulações e composições que seriam úteis na presente invenção não são limitadas às formulações e composições particulares que são aqui descritas.
Administração Oral
[0145]Para aplicação oral, são particularmente adequados tabletes, drágeas, líquidos, gotas, supositórios ou cápsulas, caplets e cápsulas de gel. As composições intencionadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em excipientes farmaceuticamente não tóxicos inertes que são adequados para a fabricação de tabletes. Esses excipientes incluem, por exemplo um diluente inerte tal como lactose; agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho; agentes de ligação tais como amido; e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para elegância ou para atrasar a liberação dos ingredientes ativos. As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente inerte.
Administração Parenteral
[0146]Como aqui usado, “administração parenteral” de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração caracterizada por violação física de um tecido de um sujeito e administração da composição farmacêutica através da ruptura no tecido. A administração parenteral inclui assim, mas não é limitada a administração de uma composição farmacêutica por injeção da composição, por aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, por aplicação da composição através de uma lesão não cirúrgica que panetra o tecido e semelhantes.
Em particular, a administração parenteral é considerada para incluir, mas não é limitada a injeção subcutânea, intravenosa, intravitreal, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal e técnicas de infusão dialítica renal.
Administração Intravitreal
[0147]Como aqui usado, “administração intravitreal” de uma composição farmacêutica inclui administração no flúido vítreo dentro do olho de um sujeito. A administração intravitreal inclui, mas não é limitada a administração de uma composição farmacêutica no olho de um sujeito por injeção da composição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada através do uso de uma agulha hipodérmica ou através de uma incisão cirúrgica. Preferivelmente, a administração ocorre através da esclera do olho, evitando danos à córnea ou cristalino.
[0148]Em certas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode ser formulada para administração no olho do sujeito com liberação sustentada durante um período de 3 a 12 meses.
Formulações de Liberação Controlada e Sistemas de Liberação de Fármacos
[0149]Em certas outras modalidades, as formulações da presente invenção podem ser, mas não estão limitadas a termo curto, deslocamento rápido, assim como controladas, por exemplo, formulações de liberação sustentada, liberação retardada e liberação pulsátil.
[0150]O termo liberação sustentada é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece liberação gradual de um fármaco durante um período prolongado de tempo, e que pode, embora não necessariamente, resultar em níveis sanguíneos substancialmente constantes de um fármaco durante um período de tempo prolongado. O período de tempo pode ser tão longo quanto um mês ou mais, e deve ser uma liberação que é maior que a mesma quantidade de agente administrada na forma em bolus. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser formulados para liberação sustentada durante um período de 3 a 12 meses.
[0151]Para liberação sustentada, os compostos podem ser formulados com um material polimérico ou hidrofóbico adequado que forneça as propriedades de liberação sustentada aos compostos. Como tal, os compostos úteis dentro dos métodos da invenção podem ser administrados na forma de micropartículas, por exemplo, por injeção, ou na forma de bolachas ou discos por implantação.
[0152]Em uma modalidade da invenção, os compostos da invenção são administrados a um paciente, sozinhos ou em combinação com outro agente farmacêutico, usando uma formulação de liberação sustentada.
[0153]O termo liberação retardada é aqui usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece uma liberação inicial do fármaco depois de algum atraso após a administração do fármaco e que pode, embora não necessariamente, incluir um atraso de cerca de 10 minutos até cerca de 12 horas.
[0154]O termo liberação pulsátil é aqui usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece liberação do fármaco de tal modo para produzir perfis plasmáticos pulsados do fármaco depois da administração do fármaco.
[0155]O termo liberação imediata é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece a liberação do fármaco imediatamente depois da administração do fármaco.
[0156]Como aqui usado, termo curto se refere a qualquer período de tempo até e incluindo cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 40 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 10 minutos, ou cerca de 1 minuto e quaisquer ou todos os incrementos totais ou parciais dos mesmos depois da administração do fármaco.
[0157]Como aqui usado, deslocamento rápido se refere a qualquer período de tempo até e incluindo cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 40 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 10 minutos ou cerca de 1 minuto e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais dos mesmos depois da administração do fármaco.
Dosagem
[0158]A quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende da idade, sexo e peso do paciente, a condição médica atual do paciente e a progressão de uma doença ou transtorno considerado na invenção. O técnico habilitado é capaz de determinar dosagens apropriadas dependendo desses e de outros fatores.
[0159]Uma dose adequada de um composto da presente invenção pode ser na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 5.000 mg por dia, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, tal como cerca de 5 mg a cerca de 250 mg por dia. A dose pode ser administrada em uma dosagem única ou em múltiplas dosagens, por exemplo, de 1 a 5 ou mais vezes por dia. Quando múltiplas dosagens são usadas, a quantidade de cada dosagem pode ser a mesma ou diferente. Por exemplo, uma dose de 1 mg por dia pode ser administrada como duas doses de 0,5 mg, com um interval de cerca de 12 horas entre as doses.
[0160]É entendido que a quantidade de composto dosado por dia pode ser administrada, em exemplos não limitativos, a cada dia, a cada outro dia, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias ou a cada 5 dias.
[0161]No caso em que o estado do paciente melhora, a critério do médico, a administração do inibidor da invenção é opcionalmente dada continuamente; alternativamente, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (i.e., um “recesso de fármaco”). A duração do recesso de fármaco opcionalmente varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução de dose durante um recesso de fármaco inclui de 10 % a 100 %, incluindo, apenas a título de exemplo, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 %.
[0162]Uma vez que a melhoria das condições do paciente ocorre, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, em função da doença ou transtorno, a um nível em que a doença melhorada é retida. Em certas outras modalidades, os pacientes requerem tratamento intermitente a longo prazo após qualquer recorrência de sintomas e/ou infecção.
[0163]Os compostos para o uso no método da invenção podem ser formulados em forma de dosagem unitária. O termo “forma de dosagem unitária” se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária para pacientes em tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, opcionalmente em associação com um portador farmacêutico adequado. A forma de dosagem unitária pode ser para uma dose diária única ou uma de múltiplas doses diárias (e.g., cerca de 1 a 5 ou mais vezes por dia). Quando múltiplas doses diárias são usadas, a forma de dosagem unitária pode ser a mesma ou diferente para cada dose.
[0164]A toxicidade e eficácia terapêutica desses regimes terapêuticos são opcionalmente determinadas em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limitadas à determinação da LD50 (a dose letal para 50 % da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A razão da dose entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico, que é expressado como a razão entre LD50 e ED50. Os dados obtidos de ensaios de cultura de células e estudos em animais são opcionalmente usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso em seres humanos. A dosagem desses compostos encontra-se preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED 50 com toxicidade mínima. A dosagem opcionalmente varia dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada e a via de administração utilizada.
[0165]Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar, usando não mais que experimentação de rotina, equivalentes numerosos aos procedimentos específicos, modalidades, reivindicações e exemplos aqui descritos.
Esses equivalentes foram considerados como estando dentro do escopo desta invenção e cobertos pelas reivindicações anexas. Por exemplo, deve ser entendido que as modificações nas condições de reação incluindo, mas não limitadas aos tempos de reação, tamanho/volume de reação e reagentes experimentais, tais como solventes, catalisadores, pressões, condições atmosféricas, e.g., atmosfera de nitrogênio e redução/agentes oxidantes, com alternativas reconhecidas na técnica e usando não mais que experimentação de rotina, estão dentro do escopo do presente pedido.
[0166]Os exemplos seguintes ilustram ainda aspectos da presente invenção.
Entretanto, eles não são de maneira alguma uma limitação dos ensinamentos ou divulgação da presente invenção como aqui apresentada.
Exemplos
[0167]A invenção é agora descrita com referência aos exemplos seguintes.
Estes Exemplos são fornecidos apenas para o propósito de ilustração, e a invenção não é limitada a estes Exemplos, mas abrange todas as variações que são evidentes como resultado dos ensinamentos aqui fornecidos.
Materiais e Métodos
Detalhes Experimentais Gerais
[0168]As reações não foram realizadas sob uma atmosfera inerte a menos que especificado, e todos os solventes e reagentes comerciais foram usados conforme recebidos.
[0169]A purificação por cromatografia refere-se à purificação usando o sistema de purificação Companion CombiFlash® ou o sistema de purificação Biotage SP1. Onde os produtos foram purificados usando um cartucho SPE Si II Isolute®, ‘cartucho SPE Si Isolute’ refere-se a uma coluna pré-empacotado de polipropileno contendo sílica ativada não ligada com partículas irregulares com tamanho médio de 50 µm e porosidade nominal de 60Å. As frações contendo o produto requerido (identificado pela análise de TLC e/ou LCMS) foram reunidas, a fração orgânica removida por evaporação, e a fração aquosa remanescente liofilisada, para fornecer o produto final. Onde a cromatografia em camada fina (TLC) foi usada, refere-se à TLC em gel de sílica usando placas, tipicamente 3 × 6 cm de gel de sílica em placas de papel alumínio com um indicador fluorescente (254 nm), (e.g. Fluka 60778). Os experimentos de micro-ondas foram realizados usando um Biotage Initiator 60TM que usa um resonador de modo único e ajuste de campo dinâmico. A temperatura de 40 a 250 °C pode ser obtida, e as pressões de até 30 bar podem ser atingidas.
[0170]Os espectros de RMN foram obtidos em uma sonda Bruker Avance 400 MHz, 5 mm QNP H, C, F, P, gradiente Z único, instrumento de dois canais executando TopSpin 2.1 ou em uma sonda Bruker Avance III 400 MHz, 5 mm BBFO Plus, gradiente Z único, instrumento de dois canais executando TopSpin 3.0.
[0171]Os nomes dos compostos foram gerados de maneira padrão usando a função Struct>Name em ChemDraw Professional 15.1.
Condições Analíticas de LC-MS
[0172]Método de LC-MS 1: Acquity H-Class (bomba quaternária/detector de PDA) + Espectrômetro de Massa QDa. Coluna: Acquity UPLC BEH C18 (1,7 µm, 100
× 2,1 mm), mantida a 50 °C. Condições: ácido fórmico aquoso a 0,1 % [eluente A]; MeCN (contendo ácido fórmico a 0,1 %) [eluente B]. Gradiente: 3 a 99 % B durante 1,5 min a 1 mL/min Condições QC de LC-MS
[0173]Qualquer um dos métodos seguintes para análise de LC-MS foi tipicamente utilizado.
[0174]Método QC LC-MS 1: Waters SQD2, UPLC-MS de quadrapolo único.
Coluna: Acquity UPLC HSS C18 (1,8 µm, 100 × 2,1 mm). Condições: ácido fórmico aquoso a 0,1 % [eluente A]; MeCN (contendo ácido fórmico a 0,1 %) [eluente B].
Gradiente: 5 a 100 % B durante 4,9 min a 0,5 mL/min.
[0175]Método QC LC-MS 2: Waters SQD2, UPLC-MS de quadrapolo único.
Coluna: Acquity UPLC BEH Shield RP18 (1,7 µm, 100 × 2,1 mm). Condições: bicarbonato de amônio aquoso 10 mM [eluente A]; MeCN [eluente B]. Gradiente: 5 a 100 % B durante 4,9 min a 0,5 mL/min.
[0176]Método QC LC-MS 3: Acquity UPLC (bomba binária/detector de PDA) + Espectrômetro de Massa Waters Micromass ZQ2000. Coluna: Acquity UPLC BEH C18 (1,7 µm, 100 × 2,1 mm), mantida a 40 °C. Condições: ácido fórmico aquoso a 0,1 % [eluente A]; MeCN (contendo ácido fórmico a 0,1 %) [eluente B]. Gradiente: 5 a 95 % B durante 6,8 min a 0,4 mL/min.
[0177]Método QC LC-MS 4: UPLC + Waters DAD + Waters SQD2, UPLC-MS de quadrapolo único. Coluna: Acquity UPLC HSS C18 (1,8 µm 100 x 2,1 mm), mantida a 40 °C. Condições: ácido fórmico aquoso a 0,1 % [eluente A]; MeCN (contendo ácido fórmico a 0,1 %) [eluente B]. Gradiente: 5 a 100 % B durante 3,5 min a 0,5 mL/min.
[0178]Método QC LC-MS 5: UPLC + Waters DAD + Waters SQD2, UPLC-MS de quadrapolo único. Coluna: Acquity UPLC BEH Shield RP18 (1,7 µm 100 x 2,1 mm), mantida a 40 °C. Condições: bicarbonato de amônio aquoso 10 mM [eluente A]; MeCN [eluente B]. Gradiente: isocrático a B 5 % por 1,2 min, depois B 5 a 100 % durante 2,3 min a 0,5 mL/min.
Métodos de SFC
[0179]SFC preparativa: sistema SFC preparativa Waters Thar Prep100 (P200 bomba de CO2, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquido 2767 com Módulo de Injeção Sobreposto). Coluna: Phenomenex Lux Cellulose-4 ou YMC Cellulose-SC (5 μm, 10 a 21,2 x 250 mm), mantida a 40 °C.
Condições: fluido supercrítico CO2 e eluentes escolhidos de MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF com modificadores escolhidos de Et2NH ou ácido fórmico conforme especificado. Gradiente/isocrático conforme especificado a 100 mL/min, 120 bar (ou conforme apropriado).
[0180]SFC analítica foi realizada em um sistema semelhante usando colunas menores e taxas de fluxo baixas.
Preparação de Composto
[0181]Os compostos desta invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo métodos sintéticos padrão bem conhecidos. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e depois compostos específicos da invenção são preparados nos exemplos de trabalho. O técnico habilitado avaliará que se um substituinte descrito aqui não for compatível com os métodos sintéticos descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação. O grupo de proteção pode ser removido a um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um composto intermediário ou alvo desejado. Em todos os esquemas descritos abaixo, os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são utilizados onde necessário de acordo com os princípios gerais de química sintética. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Green e P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesi, John Wiley & Sons, incorporado por referência em relação aos grupos de proteção).
[0182]Nos procedimentos a seguir, alguns dos materiais de partida são identificados através de um número de “Etapa” ou “Exemplo”. Isto é fornecido apenas para assistência ao químico qualificado. O material de partida pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote referido.
[0183]Quando é feita referência ao uso de um procedimento “semelhante” ou “análogo”, como será avaliado pelos especialistas na técnica, tal procedimento pode envolver pequenas variações, por exemplo, temperatura de reação, quantidade de reagente/solvente, tempo de reação, condições de trabalho ou condições de purificação cromatográfica.
[0184]A síntese dos compostos da fórmula geral (Ia), (Ib), (Ic) e derivados e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode ser realizada como esboçado abaixo nos Esquemas 1 a 8 pelos especialistas na técnica. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou são feitos de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.
[0185]Os Exemplos 1 a 10 podem ser feitos seguindo o procedimento geral esboçado no Esquema 1. O tratamento de 8-cloro-3-metil-imidazo[1,5-a]pirazina 1A com n-butil-lítio oferece litiação seletiva a C-5. O resfriamento rápido com dióxido de carbono produz o ácido carboxílico 1B e formação de amida sob condições padrão fornece uma amida, tal como 1C, que é brominada e depois tratada com hidróxido de amônio para fornecer 1D. O acoplamento catalisado por paládio com um ácido aril borônico seguido por desproteção produz o produto final 1E.
Esquema 1:
Exemplo 1. 3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 1E
[0186]Etapa 1: Uma solução de n-BuLi (1,2 eq.) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de 8-cloro-3-metil-imidazo[1,5-a]pirazina (6,0 g, 35,8 mmol) a -78 ºC em THF (para fornecer solução 0,2 M) e a mistura de reação foi agitada por 10 min.
CO2 foi borbulhado na mistura de reação sob agitação por 30 min. Depois da remoção do solvente, o composto desejado foi purificado usando cromatografia em coluna flash para fornecer 5,3 g (70 %) de ácido 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-carboxílico 1B.
[0187]Etapa 2: Ácido 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-carboxílico 1B (200 mg, 0,945 mmol) foi dissolvido em DMF, HATU (1,2 eq.) foi adicionado e agitado por 0,5 h, seguido por DIPEA (2,0 eq.) e depois 1-Boc-piperazina. Depois do processamento extrativo, o composto desejado foi purificado através de cromatografia em coluna flash para fornecer 73 mg (20 %) de 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina- 5-(N-Boc-piperazina)-1-carboxamida 1C.
[0188]Etapa 3: 8-Cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperazina)-1- carboxamida 1C (1,7 g, 4,48 mmol) foi dissolvida em DMF, e NBS (1,1 eq.) foi adicionado na solução. A mistura de reação foi agitada na RT por 2 h. O composto desejado foi purificado através de cromatografia em coluna flash para fornecer 1,2 g.
900 mg foram dissolvidos em 1,4-dioxano, e hidróxido de amônio foi adicionado na solução. A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas a 100 °C por 2 h. Depois da remoção do solvente e purificação através da cromatografia em coluna, 500 mg (34 %) de 8-amino-1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperazina)-1- carboxamida 1D foi isolado.
[0189]Etapa 4: 8-Amino-1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc- piperazina)-1-carboxamida 1D (500 mg, 1,14 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftaleno-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (1,5 eq.) e Cs 2CO3 (3 eq.) foram colocados em suspensão em DME (12 mL) e H2O (3 mL). Pd(PPh3)4 (0,05 eq.) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h sob N2. Depois de esfriada, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica para proporcionar 3-{4- [8-amino-3-metil-5-(N-Boc-piperazina-1-carbonil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1- il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia (300 mg) como sólido, que foi dissolvido em DCM e TFA, e a mistura foi agitada por 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com NaHCO3 saturado. O composto desejado foi purificado através de cromatografia em coluna C-18 para fornecer 91 mg de produto final 3-{4-[8-amino-3- metil-5-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3- (trifluorometil)fenil]ureia 1E, ES-LCMS m/z 589,4 (M + H).
[0190]Os exemplos seguintes foram fabricados usando procedimentos semelhantes, substituindo a intermediário de amina protegido necessário na etapa 2.
Exemplo 2. 3-{4-[8-Amino-5-(4-aminopiperidina-1-carbonil)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia); ES-LCMS m/z 602,4 (M + H).
Exemplo 3. 8-Amino-3-metil-N-(piperidin-4-il)-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5-
carboxamida; ES-LCMS m/z 603,6 (M + H).
Exemplo 4. 3-(4-{8-Amino-5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; ES-LCMS m/z 603,3 (M + H).
Exemplo 5. 3-(4-{8-Amino-5-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; ES-LCMS m/z 603,5 (M + H).
Exemplo 6. 8-Amino-3-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; ES-LCMS m/z 603,5 (M + H).
Exemplo 7. 8-Amino-3-metil-N-(piperidin-3-il)-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; ES-LCMS m/z 603,8 (M + H).
Exemplo 8. 8-Amino-3-metil-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; ES-LCMS m/z 617,6 (M + H).
Exemplo 9. 8-Amino-3-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; ES-LCMS m/z 617,6 (M + H).
Exemplo 10. 3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(4-metilpiperazina-1- carbonil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; ES- LCMS m/z 602,7 (M + H).
[0191]Em uma outra modalidade, análogos de alquila tais como 2E podem ser feitos como esboçado no Esquema 2. O resfriamento rápido de 8-cloro-3- metilimidazo[1,5-a]pirazina litiada com um aldeído fornece álcool 2B. O tratamento com cloreto de mesila seguido por boro-hidreto de sódio fornece o composto reduzido 2C que é realizado através das reações de acoplamento catalisadas por bromação,
amoniólise e Pd(0) como antes de para fornecer produto final 2E.
Esquema 2: Exemplo 11. 3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin- 1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 2E
[0192]Etapa 1: Uma solução de n-BuLi (1,2 eq.) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina (2,0 g, 11,9 mmol) a -78 ºC em THF (para fornecer solução 0,2 M) e a mistura de reação foi agitada por 10 min.
1-N-Boc-4-Formilpiperidina (1,3 eq.) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi agitada por mais 15 min, resfriada rapidamente com NH4Cl (5 mL, aq. sat.) e removida do refriamento para aquecer até a temperatura ambiente durante 15 a 20 min. A purificação usando cromatografia em coluna flash forneceu 3,8 g (83 %) de 8-cloro-3- metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetil)-metanol 2B.
[0193]Etapa 2: 8-Cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4- ilmetil)-metanol 2B (1,0 g, 2,62 mmol) e TEA (1,3 eq.) foram dissolvidos em DCM.
MsCl (1,2 eq.) foi adicionado na solução. A mistura foi agitada na RT por 2 h. Mesilato de 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetil)-metanol (0,9 g, 75 %) foi obtido através de cromatografia em coluna flash.
[0194]Etapa 3: Mesilato de 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-
piperidin-4-ilmetil)-metanol (20 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em DMF, NaBH4 (1,5 eq.) foi adicionado à solução. A mistura foi aquecida a 50 ºC durante a noite. 8-Cloro- 3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetila) 2C (31 %) foi observada através de LC-MS.
[0195]Etapa 4: 8-Cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4- ilmetil) 2C (50 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e NBS (1,5 eq.) em DMF foi adicionado na solução. A mistura foi agitada na RT por 1 h. O composto desejado 8-cloro-1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetila) foi purificado através de cromatografia em coluna.
[0196]Etapa 5: 8-Cloro-1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc- piperidin-4-ilmetila) foi dissolvida em 1,4-dioxano, hidróxido de amônio foi adicionado na solução. A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas a 100 °C por 2 h e 8- amino-1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetila) 2D foi isolada por cromatografia em coluna (35 mg, 60 % para as duas etapas).
[0197]Etapa 6: 8-Amino-1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-(N-Boc- piperidin-4-ilmetila) (120 mg, 0,28 mmol) 2D 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftaleno-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (1,5 eq), e Cs 2CO3 (3 eq) foram colocados em suspensão em DME (12 mL) e H2O (3 mL). Pd(PPh3)4 (0,05 eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C por 2 h em um micro-ondas. 3-{4- [8-Amino-3-metil-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}- 1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia foi obtida (100 mg, 54 %) através de cromatografia em coluna.
[0198]Etapa 7: 3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(N-Boc-piperidin-4-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvida em dioxano, HCl (37 %) foi descartado na solução, a mistura foi agitada for 3 h. Depois da remoção de solventes, o composto desejado foi purificado através de cromatografia em coluna C-18 e cloridreto de 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperidin-4-
ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 2E foi isolado (25 mg, 29 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,71 - 7,51 (m, 5H), 7,36 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,50 (d, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,60 (m, 2H); ES-LCMS m/z 573,4 (M + H).
Esquema 3: µondas, dioxano HCl 4N em dioxano
[0199]Os compostos que exemplificam um outro aspecto desta invenção podem ser feitos de acordo com a química esboçada no Esquema 3. O tratamento de 8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina 3A com n-butil-lítio seguido por formiato de etila fornece aldeído 3B. Bromação e reação com hidróxido de amônio proporcionam 3D que pode ser redutivamente aminado para fornecer um derivado de amina tal como 3E. Acoplamento e desproteção catalisados por Pd(0) fornecem o produto final 3G.
Exemplo 36: N-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida 3G Etapa 1: 8-Cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina-5-carbaldeído 3B
[0200]A uma solução de 8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina 3A (1,00 g, 5,11 mmol) em THF a -65 °C foi adicionada às gotas uma solução de n-butil-lítio (solução 2,5 M em THF, 2,9 mL, 7,16 mmol), mantendo a temperatura abaixo de -55 °C. A solução marrom escura resultante foi agitada a -78 °C por 1 h, depois formiato de etila (0,62 mL, 7,67 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada a -78 °C por 1,5 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 50 % em iso-hexano para fornecer o composto do título 3B como um óleo amarelo que cristalizou (900 mg, 79 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min, m/z = 224,1 [M(35Cl) + H]+.
Etapa 2: 1-Bromo-8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina-5-carbaldeído 3C
[0201]A uma solução de 8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina-5- carbaldeído 3B (900 mg, 4,02 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado NBS (788 mg, 4,43 mmol) e a mistura foi agitada na RT por 1,5 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título 3C como um sólido amarelo (1,23 g, 100 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,29 min, m/z = 302,0 [M(35Cl79Br) + H]+.
Etapa 3: 8-Amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina-5-carbaldeído 3D
[0202]Uma solução de 1-bromo-8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina-5- carbaldeído 3C (1,23 g, 4,07 mmol) em IPA (3 mL) e solução aquosa de hidróxido de amônio (33 %, 3 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 130 °C por 15 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano para fornecer o composto do título 3D (535 mg, 47 %). LC-MS (Método 1): Rt = 0,95 min, m/z = 283,1 [M(79Br) + H]+.
Etapa 4: 4-((8-Amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila 3E
[0203]Uma solução de 8-amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina-5- carbaldeído 3D (468 mg, 1,65 mmol), 1-N-Boc-piperazina (770 mg, 4,13 mmol) e ácido acético (0,19 mL, 3,31 mmol) em THF (10 mL) foi agitada a 60 °C por 10 min.
Triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,051 g, 4,96 mmol) depois foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 24 h. A reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano, depois repurificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com MeOH 0 a 4 % em DCM, para fornecer o composto do título 3E (206 mg, 28 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min, m/z = 453,3 [M(79Br) + H]+.
Etapa 5: 4-((8-Amino-1-(4-(((2-clorofenil)metil)sulfonamido)-3-fluorofenil)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 3F
[0204]O composto do título 3F foi preparado usando um método semelhante àquele descrito para o Exemplo 169, etapa 3 usando 4-((8-amino-1-bromo-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 3E (100 mg, 0,221 mmol) para fornecer o produto 3F (124 mg, 84 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min, m/z = 672,5 [M(35Cl) + H]+.
Etapa 6: N-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida 3G
[0205]Uma solução de 4-((8-amino-1-(4-(((2-clorofenil)metil)sulfonamido)-3- fluorofenil)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila 3F (124 mg, 0,184 mmol) em metanol (3 mL) e HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL, 4,0 mmol) foi agitada na RT por 1,5 h. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol e passado em um cartucho SCX-2, eluindo com NH3 2 N em MeOH. O resíduo foi purificado por MDAP (Método B) e o produto foi novamente passado em um cartucho SCX-2, eluindo com NH3 2 N em MeOH, para fornecer o composto do título 3F (45 mg, 43 %). QC LC-MS (Método 3): Rt = 2,50 min, m/z = 572,3 [M(35Cl) + H]+.
[0206]Os exemplos seguintes foram preparados usando um método análogo ao Exemplo 36: Exemplo 12: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 13: 3-(4-{8-amino-5-[(4-aminopiperidin-1-il)metil]-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 14: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(piperidin-4-il)amino]metil}imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 15: 3-[4-(8-amino-5-{[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]metil}-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 16: 3-[4-(8-amino-5-{[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]metil}-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 17: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(piperidin-3-il)amino]metil}imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 18: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-({[(3S)-piperidin-3- il]amino}metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 19: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 20: 3-{4-[8-amino-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-
1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 21: 3-{4-[8-amino-5-(piperazin-1-ilmetil)-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 22: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 23: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[4-(metilamino)piperidin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 24: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 25: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 26: 3-[4-(8-amino-5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]metil}-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 27: 3-[4-(8-amino-3-etil-5-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 28: 3-[4-(8-amino-3-etil-5-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 29: 3-{4-[8-amino-5-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 30: 3-[4-(8-amino-5-{2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilmetil}-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 31: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-
ilmetil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 32: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 33: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-metilfenil)ureia Exemplo 34: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 35: 3-{4-[8-amino-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin- 1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 37: 3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen- 1-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 38: 2-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida Exemplo 204: 1-[(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil]piperidin-4-amina Exemplo 205: (3S)-1-[(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil]piperidin-3-amina Tabela 1.
Ex. R’ R2 X R1 LCMS m/z (M + H) 12 CH3 2,3- 574,7 (C4H4) 13 CH3 2,3- 589,4
N (C4H4) NH2
14 CH3 2,3- 589,3 (C4H4)
15 CH3 2,3- 589,4 (C4H4)
16 CH3 2,3- 589,3 (C4H4)
17 CH3 2,3- 589,3 (C4H4)
18 CH3 2,3- 589,4 (C4H4)
19 CH3 2,3- 589,1 (C4H4)
20 CH2CH3 2,3- 589,3 (C4H4)
21 CH(CH3)2 2,3- 603,5 (C4H4)
22 CH2CH3 2,3- 603,6 (C4H4)
23 CH3 2,3- 603,6 (C4H4)
24 CH3 2,3- 589,2 (C4H4)
25 CH3 2,3- 589,3 (C4H4)
26 CH3 2,3- 603,1 (C4H4)
27 CH2CH3 2,3- 602,8 (C4H4)
28 CH2CH3 2,3- 603,3 (C4H4)
29 CH3 2,3- 589,4 (C4H4)
30 CH3 2,3- 586,9 (C4H4)
31 CH3 2,3- 600,6 (C4H4)
32 CH3 3-F 525,6
33 CH3 2,3- 521,6 (C4H4)
34 CH3 3-F 543,0
35 CH2CH3 3-F 557,0
36 CH(CH3)2 2-F 572,3
37 CH(CH3)2 2,3- 545,5 (C4H4) 38 CH3 2,3- 575,6 (C4H4) 204 CH(CH3)2 2,3- 559,4 (C4H4) 205 CH(CH3)2 2,3- 559,4
N (C4H4) NH2
[0207]Os compostos em um outro aspecto desta invenção podem ser fabricados usando a química esboçada no Esquema 4. Acoplamento catalisado por Pd(0) de 8-cloro-5-iodo-3-metil-imidazo[1,5-a]pirazina 4A com um boronato de vinila ou arila fornece o análogo de vinila substituído por C-5 4B. A iodação e depois o tratamento com hidróxido de amônio fornecem 4C que é sujeito a um segundo acoplamento catalisado por Pd(0) com um boronato de arila para fornecer 4D. A desproteção com TFA proporciona o análogo de vinila 4F que pode ser acetilado para fornecer 4G. Alternativamente, a reação de 4D com trietilsilano em TFA leva ao análogo reduzido 4E.
Esquema 4:
O O
B Cl NH2 I Cl
N N N N 1) NIS N N Boc N N
N N CH3 Pd(Ph3P)4 CH3 CH3 2) NH4OH
I
N N Boc Boc
O O F3C N NH F3C N NH
H H ArB(OH)2 Et3SIH Pd(Ph3P)4 TFA H2N H2N
N N N N
N N CH3 CH3 TFA N Boc NH
O
O F3C N NH F3C N NH H
H Ac2O H2N H2N
N N N
N N N CH3 CH3 N Ac
NH Exemplo 39. 3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 4F
[0208]Etapa 1: 8-Cloro-5-iodo-3-metil-imidazo[1,5-a]pirazina 4A (760 mg, 2,59 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (800 mg, 2,59 mmol) e Cs2CO3 (2,50g, 7,77 mmol) foram colocados em suspensão em DME (120 mL) e H2O (30 mL). Pd(PPh3)4 (150 mg) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 °C por 0,5 h em micro-ondas. O composto desejado 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-N-Boc-(1,2,5,6-tetra-hidropiridina) 4B (500 mg, 55 %) foi purificado através de cromatografia em coluna.
[0209]Etapa 2: 8-Cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina-5-N-Boc-(1,2,5,6-tetra- hidropiridina) 4B (1,3 g, 3,73 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e NIS (2 eq.) em DMF foi adicionado na solução. A mistura foi aquecida a 55 °C durante a noite. O composto desejado foi purificado através de cromatografia em coluna, depois foi dissolvido em 1,4-dioxano, e amônia foi adicionada na solução. A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas a 100 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash forneceu 610 mg global (36 %) de 8-amino-3-iodo-imidazo[1,5-a]pirazina-5-N- Boc-(1,2,5,6-tetra-hidropiridina) 4C.
[0210]Etapa 3: 8-Amino-3-iodo-imidazo[1,5-a]pirazina-5-N-Boc-(1,2,5,6-tetra- hidropiridina) (610 mg, 1,34 mmol) 4C, 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)naftaleno-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (1,0 eq.) e Cs2CO3 (4 eq.) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e H2O (0,25 mL). Pd(PPh3)4 (0,05.eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C por 60 minutos em um micro-ondas.
Depois de resfriamento, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica para proporcionar 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(N-Boc-(1,2,5,6-tetra-hidropiridina)-imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia (250 mg, 29 %) 4D como um sólido, 200 mg do qual foi dissolvido em DCM e TFA, e a mistura foi agitada por 3 h.
O solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com NaHCO3 saturado. O composto desejado 4F foi purificado através de cromatografia em coluna C-18 para fornecer 80 mg de produto final 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 558,5 (M + H).
Exemplo 40: 3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1- il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 4E
[0211]3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(N-Boc-(1,2,5,6-tetra-hidropiridina)- imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 4D (280 mg) foi dissolvida em TFA, e trietilsilano (10 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada na RT por 2 h, concentrada e purificada para fornecer 50 mg do composto do título 4E, ES- LCMS m/z 560,7 (M + H).
Exemplo 43: 3-{4-[5-(1-Acetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-8-amino-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 4G
[0212]3-{4-[8-Amino-3-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia 4F (80 mg) e 18-coroa-6 (2,0 eq.) foram dissolvidos em um Ac2O 0,5 M em solução de DCM (4 mL) a 0 ºC. TEA (1,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h. A purificação forneceu 32 mg de produto desejado 4G, ES-LCMS m/z 600,6 (M + H).
[0213]Os exemplos abaixo foram fabricados usando procedimentos semelhantes.
Exemplo 41: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 558,7 (M + H).
Exemplo 42: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 526,5 (M + H).
Exemplo 44: 3-{4-[5-(1-acetilpiperidin-3-il)-8-amino-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 602,6 (M + H).
Exemplo 45: 3-{4-[5-(1-acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-8-amino-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 568,6 (M + H).
Exemplo 46: 3-{4-[8-amino-5-(ciclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 557,6 (M + H).
Exemplo 47: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z
571,2 (M + H).
Exemplo 48: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1- il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 553,7 (M + H).
Exemplo 49: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[1-(prop-2-enoil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 612,3 (M + H).
Exemplo 50: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1- il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 568,5 (M + H).
Exemplo 51: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 557,3 (M + H).
Exemplo 52: 3-{4-[8-amino-5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 569,3 (ES-).
Exemplo 53: 3-{4-[8-amino-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 570,7 (M + H).
Exemplo 54: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 625,7 (M + H).
Exemplo 55: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 608,7 (M + H).
Exemplo 56: 3-{4-[8-amino-5-(2-aminopiridin-4-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia, ES-LCMS m/z 569,2 (M + H).
Esquema 5:
a dioxano dioxano iodeto de 2-cloro- HCl 4 M em 1-metil-piridínio dioxano, até RT,
[0214]Os compostos adicionais da invenção podem ser feitos de acordo com a química esboçada no Esquema 5. O tratamento de 8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazina 3A com n-butil-lítio seguido por resfriamento rápido com iodo fornece intermediário de iodo 5B, que pode sofrer acoplamento catalisado por Pd(0) com boronatos de vinila ou arila para fornecer um produto de acoplamento tal como 5C.
Bromação e reação com hidróxido de amônio fornecem 5E que pode sofrer um outro acoplamento catalisado por Pd(0) com boronatos de arila para fornecer 5F. A hidrólise do éster fornece o ácido 5G que pode ser acoplado a uma variedade de aminas para formar amidas tais como 5H. Desproteção de ácido proporciona o produto final 5I.
Exemplo 71: 2-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida 5I Etapa 1: 8-Cloro-5-iodo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina 5B
[0215]A uma solução agitada de 8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina (31 g, 158,5 mmol) em THF seco (300 mL) a -78 °C sob nitrogênio foi adicionado n-butil- lítio (2,5 M em hexanos, 82,4 mL, 206 mmol), mantendo a temperatura interna abaixo de -65 °C. Depois de agitar por 30 min, uma solução de iodo (56,3 g, 221,8 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada às gotas durante 10 min mantendo a temperatura interna abaixo de -65 °C durante a adição. A suspensão resultante foi agitada por 1 hora embora aquecendo a -10 °C, depois a mistura de reação foi resfriada rapidamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado e extraída com 2-metiltetra-hidrofurano (x3).
Os extratos combinados orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela passagem através de uma almofada de gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 20 % em DCM para fornecer um sólido laranja, que foi triturado com Et2O para fornecer o composto do título 5B como um sólido amarelo (41,2 g, 81 %). LC-MS: Rt = 1,29 min, m/z = 322,0 [M + H]+ Etapa 2: (4-(8-Cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1- il)(metil)carbamato de terc-butila 5C
[0216]Uma mistura de 8-cloro-5-iodo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazina 5B 32,5 g, 101,1 mmol), metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3-en- 1-il)carbamato de terc-butila (35,8 g, 106,15 mmol), PdCl2(dppf).DCM (8,3 g, 10,1 mmol) e carbonato de césio (65,9 g, 202,2 mmol) em uma mistura de dioxano (500 mL) e água (100 mL) foi purgada com argônio com sonicação antes de ser aquecida a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x2) e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura antes de secar (MgSO 4),
filtrar e concentrar a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 50 % em iso-hexano para fornecer um sólido, que foi triturado com Et2O para fornecer o composto do título 5C como sólido amarelo (22,1 g, 54 %). LC-MS: Rt = 1,55 min, m/z = 405,4 [M + H]+.
Etapa 3: (4-(1-Bromo-8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3- en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5D
[0217]A uma suspensão agitada de (4-(8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5C (22,1 g, 54,58 mmol) em MeCN (200 mL) foi adicionado NBS (10,69 g, 60,03 mmol). Depois de 15 min, a maioria dos sólidos foi dissolvido antes de um precipitado fino ser evoluído.
DCM (20 mL) foi adicionado para auxiliar a solubilidade e depois de 5 min, a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante triturado com água e o sólido coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer o composto do título 5D, que foi usado sem purificação adicional (24,8 g, 94 %). LC-MS: Rt = 1,69 min, m/z = 483,3 [M(79Br) + H]+.
Etapa 4: (4-(8-Amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex- 3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E
[0218]A reação foi dividida entre 9 frascos de micro-ondas: Uma suspensão de (4-(1-bromo-8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil) carbamato de terc-butila 5D (24,8 g, 51,2 mmol) em IPA:amônia [1:1] (180 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A mistura de reação combinada foi diluída com água e extraída com EtOAc (x2) e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura antes de secar (MgSO 4), filtrar e concentrar a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com Et2O para fornecer o composto do título 5E como sólido de cor amarela (18 g, 76 %). LC-MS: Rt = 1,01 min, m/z = 464,3 [M(79Br) + H]+ Etapa 5: 2-(4-(8-Amino-5-(4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclo-hex-1-en-
1-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)acetato de metila 5F
[0219]Uma solução de (4-(1-bromo-8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5- il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E (2,4 g, 5,2 mmol), 2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il)acetato de metila (1,70 g , 5,2 mmol), PdCl2(dppf).DCM (378 mg, 0,52 mmol) e carbonato de césio (2,5 g, 7,7 mmol) em uma mistura de dioxano (15 mL) e água (2,9 mL) foi purgada com nitrogênio antes de ser aquecida a 100 °C por 18 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano para fornecer o produto desejado 5F (1,9 g, 63 %). LC-MS: Rt = 1,29 min, m/z = 584,3 [M + H]+ Etapa 6: Ácido 2-(4-(8-amino-5-(4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclo- hex-1-en-1-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)acético 5G
[0220]A uma solução agitada de 2-(4-(8-amino-5-(4-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1- il)naftalen-1-il)acetato de metila 5F (1,9 g, 3,2 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado NaOH aquoso 1 M (8 mL) e a mistura resultante foi sonicada para ajudar a dissolução.
Depois de 3 h, a reação foi concentrada a vácuo e extraída com EtOAc (x3) antes de secar (MgSO4), filtrar e concentrar a vácuo para fornecer o composto do título 5G como um sólido marrom (1,5 g, 82 %). LC-MS: Rt = 1,24 min, m/z = 570,3 [M + H] +.
Etapa 7: (4-(8-Amino-3-isopropil-1-(4-(2-((3-metoxifenil)amino)-2- oxoetil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5H
[0221]A uma solução de ácido 2-(4-(8-amino-5-(4-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1- il)naftalen-1-il)acético 5G (115 mg, 0,20 mmol) em DCM (3,5 mL) a 0 °C foi adicionado iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (77 mg, 0,30 mmol), TEA (0,14 mL, 1,00 mmol), depois 3-metoxianilina (68 µL, 0,61 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer até a RT e agitada por 2 h. HCl aquoso 1 M foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (2 x). Os extratos combinados orgânicos foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 %/hexano para fornecer o composto do título 5H (80 mg, 59 %). LC-MS: Rt = 3,22 min, m/z = 675,3 [M + H]+.
Etapa 8: 2-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida (Exemplo 71) 5I
[0222]A uma solução de (4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-(2-((3- metoxifenil)amino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1- il)(metil)carbamato de terc-butila 5H (80 mg, 0,12 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (1 mL) e a solução resultante foi agitada na RT por 2,5 h. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi passado em um cartucho SCX-2 (5 g). As frações básicas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por MDAP para fornecer o composto do título (42 mg, 62 %). QC LC-MS (Método 2): Rt = 3,13 min, m/z = 575,4 [M + H]+.
[0223]Os exemplos seguintes na Tabela 2 foram preparados usando um método análogo ao Exemplo 71. Outros ligantes centrais foram feitos por métodos semelhantes, substituindo a porção de 4-bromonaftilacetato com 5- bromonaftilacetatos apropriado ou por 4-bromofenilacetatos substituídos.
Tabela 2.
Ex. R’’ R2 X Ar LCMS m/z Rt de HPLC
(M + H) (min)/Método 57 H CH3 2,3- 3-CF3-Ph 571,2 2,57/1 (C4H4) 58 CH3 CH2CH3 2,3- 3-CF3-Ph 599,5 7,3/1 (C4H4) 59 CH3 CH(CH3)2 2,3- 3-CF3-Ph 613,3 2,66/1 (C4H4) 60 CH3 CH3 2,3- 3-CF3-Ph 585,7 7,25/1 (C4H4) 61 CH3 CH3 3-F 3-CF3-Ph 553,7 5,04/1 62 CH3 CH(CH3)2 2,3- Ph 545,4 2,99/2 (C4H4) 63 CH3 CH(CH3)2 3-F 3-F-Ph 531,4 2,94/2 64 CH3 CH(CH3)2 2,3- 3-F-Ph 563,5 3,07/2 (C4H4) 65 CH3 CH(CH3)2 2,3- 3-F-5-CH3O-Ph 593,5 3,00/2 (C4H4) 66 CH3 CH(CH3)2 3-F Ph 513,3 2,58/1 67 CH3 CH(CH3)2 2,3- 3-F-5-CN-Ph 588,5 2,98/2 (C4H4) 68 CH3 CH(CH3)2 2,3- 546,4 2,96/2 (C4H4)
69 CH3 CH(CH3)2 2,3- 576,4 2,87/2 (C4H4)
70 CH3 CH(CH3)2 2,3- 3-CN-Ph 570,4 3,10/2 (C4H4) 72 CH3 CH(CH3)2 2,3- 546,4 2,82/2 (C4H4)
73 CH3 CH(CH3)2 2,3- 547,4 2,49/1 (C4H4)
74 CH3 CH(CH3)2 2,3- 552,4 2,32/1 (C4H4) 75 CH3 CH(CH3)2 2,3- 599,6 2,20/1 (C4H4) 76 CH3 CH(CH3)2 2,3- 625,3 2,64/1 (C4H4) 77 CH3 CH(CH3)2 2,3- 549,3 2,29/1 (C4H4) 78 CH3 CH(CH3)2 2,3- 605,6 2,44/1 (C4H4) 79 CH3 CH(CH3)2 2,3- 547,3 2,28/1 (C4H4) 80 CH3 CH(CH3)2 2,3- 564,4 2,40/1 (C4H4) Tabela 2. (continuada)
O N Ar
H NH2
N N
N R2 NHR'' Ex. R’’ R2 Ar LCMS m/z Rt de HPLC (M + H) (min)/Método 81 CH3 CH(CH3)2 563,5 2,94/2 82 CH3 CH(CH3)2 545,3 2,87/2
Exemplo 57: 2-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida
Exemplo 58: 2-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Exemplo 59: 2-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-2-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Exemplo 60: 2-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Exemplo 61: 2-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Exemplo 62: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-fenilacetamida
Exemplo 63: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Exemplo 64: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Exemplo 65: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetamida
Exemplo 66: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-N-fenilacetamida
Exemplo 67: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)acetamida
Exemplo 68: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(piridin-2-il)acetamida
Exemplo 69: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(5-metoxipiridin-3-il)acetamida
Exemplo 70: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-cianofenil)acetamida
Exemplo 72: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida
Exemplo 73: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(pirazin-2-il)acetamida
Exemplo 74: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(tiazol-5-il)acetamida
Exemplo 75: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-
il)acetamida
Exemplo 76: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-
il)acetamida
Exemplo 77: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida
Exemplo 78: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)acetamida
Exemplo 79: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(pirimidin-5-il)acetamida
Exemplo 80: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)acetamida
Exemplo 81: 2-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Exemplo 82: 2-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-fenilacetamida
Esquema 6:
dioxano, refluxo, 2 h HCl 4 M em dioxano dioxano,
[0224]Um outro conjunto de compostos nesta invenção pode ser feito de acordo com a química esboçada no Esquema 6. O tratamento de 4-bromonaftalen-1- amina 6A com um isocianato, tal como isocianato de fenila fornece o intermediário de ureia 6B, que pode ser convertido ao boronato 6C usando condições padrão. 6C sofre acoplamento catalisado por Pd(0) com um brometo heterocíclico antes de fornecer um produto de acoplamento, tal como 6D. A desproteção de ácido proporciona o produto final 6E.
Exemplo 121: 1-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea 6E Etapa 1: 1-(4-Bromonaftalen-1-il)-3-fenilurea 6B
[0225]A uma solução de 4-bromonaftalen-1-amina (5,0 g, 22,5 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado isocianato de fenila (2,57 mL, 23,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada na RT por 18 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O e o precipitado sólido coletado por filtração para fornecer o composto do título 6B como um sólido de cor bege (7,4 g, 96 %). QC LC-MS (Método 1): Rt = 3,88 min, m/z = 341,1 [M(79Br) + H]+.
Etapa 2: 1-Fenil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il)ureia 6C
[0226]Uma mistura agitada de 1-(4-bromonaftalen-1-il)-3-fenilurea 6B (2,50 g, 7,33 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,87 g, 8,06 mmol), PdCl 2(dppf).DCM (0,27 g, 0,40 mmol) e acetato de potássio (1,31 g , 14,7 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL, purgado com nitrogênio por 10 min antes do uso) foi aquecida a 115 °C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, depois dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano para fornecer o composto do título 6C como um sólido (2,27 g, 80 %). LC-MS: Rt = 1,72 min, m/z = 389,2 [M + H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,82 - 8,75 (m, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 2H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 1,43 (s, 12H).
Etapa 3: (4-(8-Amino-3-isopropil-1-(4-(3-fenilureido)naftalen-1-il)imidazo [1,5- a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 6D
[0227]Uma solução agitada de (4-(8-amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E (100 mg, 0,22 mmol), 1-fenil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il)ureia 6C (92 mg, 0,24 mmol), PdCl2(dppf).DCM (9 mg , 0,01 mmol) e carbonato de césio (211 mg , 0,65 mmol) em DME (3 mL) foi purgada com nitrogênio antes de ser aquecida a refluxo por 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água antes de secar (MgSO4), filtrar e concentrar a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano para fornecer o composto do título 6D como um sólido amarelo/verde (80 mg, 56 %). LC- MS Rt = 1,31 min, m/z = 646,4 [M + H]+.
Etapa 4: 1-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a] pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea (Exemplo 121) 6E
[0228]A uma solução agitada de (4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-(3- fenilureido)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 6D (80 mg, 0,12 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado às gotas HCl 4 M em dioxano (1 mL) e a mistura de reação agitada na RT por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e a mistura resultante agitada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi coletada e concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por MDAP para fornecer o composto do título 6E como um sólido amarelo, (22 mg, 34 %). QC LC-MS (Método 1): Rt = 2,48 min, m/z = 546,5 [M + H] +.
[0229]Os exemplos seguintes na Tabela 3 foram preparados usando um método análogo ao Exemplo 121. Outros ligantes centrais foram feitos por métodos semelhantes substituindo-se 4-bromonaftalen-1-amina por 5-bromonaftilaminas, 5- bromoisoquinolina ou 4-bromoanilinas substituídas.
Tabela 3.
Ex. R’’ R2 X Ar LCMS m/z (M + H) 83 H CH3 2,3-(C4H4) 3-CF3-Ph 572,4 84 CH3 CH3 2,3-(C4H4) 3-CF3-Ph 586,7
85 H CH2CH3 2,3-(C4H4) 3-CF3-Ph 586,4 86 H CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-CF3-Ph 599,8 87 H CH3 2,3-(C4H4) Ph 503,0 (ES-) 88 H CH3 2,3-(C4H4) 3 - 5-(CF3)2-Ph 641,5 89 H CH3 2,3-(C4H4) 3 - 5-(CH3)2-Ph 532,6 90 H CH3 2,3-(C4H4) 3-CF3-4-Cl-Ph 606,4 91 H CH3 2,3-(C4H4) CH2Ph 518,2 92 H CH3 2,3-(C4H4) CH2(4-CH3-Ph) 532,6 93 H CH3 2,3-(C4H4) 3-CF3-6-Cl-Ph 606,1 94 H CH3 2,3-(C4H4) 3-Cl-2-OCH3-Ph 568,5 95 H CH3 2,3-(C4H4) 3-CH3-2-OCH3-Ph 548,2 96 H CH3 2,3-(C4H4) 3-Cl-5-CH3-Ph 552,6 97 H CH3 2,3-(C4H4) 3-F-Ph 519,7 (ES-) 98 H CH3 2,3-(C4H4) 3-CH3-Ph 518,2 99 H CH3 2,3-(C4H4) 2-OCH3-Ph 534,6 100 H CH3 2,3-(C4H4) 4-CF3-Ph 570,3 (ES-) 101 Ac CH3 2,3-(C4H4) 2-CF3-Ph 614,5 102 H CH3 2,3-(C4H4) 616,6
103 H CH3 2,3-(C4H4) 562,5
104 H CH3 3-F 530,5
105 H CH3 3-F 584,6
106 CH3 CH2CH3 2,3-(C4H4) 3-CF3-Ph 600,1 107 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-CF3-Ph 614,4 108 CH3 CH2CH3 3-F 3-CF3-Ph 568,6 109 CH3 CH(CH3)2 3-F 3-CF3-Ph 582,6
110 CH3 CH3 3-F 3-CF3-Ph 554,7 111 CH3 CH3 3-CH3 3-CF3-Ph 550,6 112 CH3 CH3 2-CH3 3-CF3-Ph 550,6 113 CH3 CH3 3-F, 6-CH3 3-CF3-Ph 568,5 114 CH3 CH3 3-F, 6-OCH3 3-CF3-Ph 584,2 115 CH3 CH3 2,3-(C4H4) 3-CH3-Ph 532,4 116 CH3 CH3 2,3-(C4H4) 3-F-Ph 536,7 117 CH3 CH2CH3 2,3-(C4H4) 3-F 550,6 118 CH3 CH2CH3 2,3-(C4H4) 3-CH3 546,8 119 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-CH3 560,8 120 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-F 564,7 122 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-piridila 547,5 125 CH3 CH(CH3)2 3-F 572,3
126 CH3 CH2CH3 3-F 3-F-Ph 518,4 129 CH3 CH(CH3)2 3-F 3-F-Ph 532,4 130 CH3 CH(CH3)2 3-F Ph 514,4 131 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 2-piridila 547,5 132 CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 3-F-Ph 544,5 133 CH3 CH(CH3)2 2-F Ph 514,5 134 CH3 CH(CH3)2 2-F 3-F-Ph 532,4 135 CH3 CH(CH3)2 H 3-piridila 497,4 136 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-F,5-CN-Ph 589,4 138 CH3 CH(CH3)2 3-F 3-piridila 515,3 139 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) CH2-Ph 560,4 140 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 604,4
141 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-OCH3-Ph 576,4 142 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-CN-Ph 571,4
143 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 606,3
144 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 4-piridila 547,4 145 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 4-F-Ph 564,4 146 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3-F,5-CH3O-Ph 562,3 147 CH3 CH3 2,3-(C4H4) 3-piridila 519,3 148 CH3 CH(CH3)2 3-F 545,3
149 CH3 CH(CH3)2 3-F 533,3
150 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 552,4
151 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 3,5-Di-F-Ph 582,4 152 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) 2-F-Ph 564,5 153 CH3 CH(CH3)2 3-CH3 3-piridila 511,3 154 CH3 CH(CH3)2 3-Cl 3-piridila 529,3 155 CH3 CH(CH3)2 2,3-(C4H4) Ph 531,4
Tabela 3. (continuada)
Ex.
R’’ R2 Y LCMS m/z (M + H)
123 CH3 CH(CH3)2 564,5
124 CH3 CH(CH3)2 614,3
127 CH3 CH(CH3)2 546,3
128 CH3 CH(CH3)2 604,3
137 CH3 CH(CH3)2 565,4
Exemplo 83: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 84: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 85: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-etilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo 86: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-(propan-2-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 87: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea
Exemplo 88: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 89: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3,5-dimetilfenil)ureia
Exemplo 90: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 91: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-benzilurea
Exemplo 92: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[(4-metilfenil)metil]ureia
Exemplo 93: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo 94: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)ureia
Exemplo 95: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(2-metóxi-5-metilfenil)ureia
Exemplo 96: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(5-cloro-2-metilfenil)ureia
Exemplo 97: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 98: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(m-tolil)ureia
Exemplo 99: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(2-metoxifenil)ureia
Exemplo 100: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 101: N-(4-{8-amino-3-metil-1-[4-({[3-
(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}ciclo-hex-
3-en-1-il)acetamida
Exemplo 102: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}ureia
Exemplo 103: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)ureia
Exemplo 104: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)ureia
Exemplo 105: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]fenil}ureia
Exemplo 106: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 107: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo 108: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 109: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 110: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 111: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 112: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-2-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 113: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-5-fluoro-2-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 114: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-5-fluoro-2-metoxifenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
Exemplo 115: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia
Exemplo 116: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 117: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 118: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia
Exemplo 119: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia
Exemplo 120: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 122: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)ureia
Exemplo 123: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 124: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo 125: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia
Exemplo 126: 1-(4-(8-amino-3-etil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 127: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea
Exemplo 128: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia
Exemplo 129: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 130: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-fenilurea
Exemplo 131: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-2-il)ureia
Exemplo 132: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metoxifenil)-3-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 133: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea
Exemplo 134: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 135: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia
Exemplo 136: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil)ureia
Exemplo 137: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)isoquinolin-8-il)-3-(3-fluorofenil)ureia
Exemplo 138: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)ureia
Exemplo 139: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-benzilurea
Exemplo 140: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia
Exemplo 141: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-metoxifenil)ureia
Exemplo 142: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-cianofenil)ureia
Exemplo 143: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)ureia
Exemplo 144: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-4-il)ureia
Exemplo 145: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(4-fluorofenil)ureia
Exemplo 146: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)ureia
Exemplo 147: 1-(4-(8-amino-3-metil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)ureia
Exemplo 148: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(5-metoxipiridin-3-il)ureia
Exemplo 149: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)ureia
Exemplo 150: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(tiofen-3-il)ureia
Exemplo 151: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)ureia
Exemplo 152: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2-fluorofenil)ureia
Exemplo 153: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metilfenil)-3-(piridin-3-il)ureia
Exemplo 154: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-clorofenil)-3-(piridin-3-il)ureia Exemplo 155: 1-(4-(3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea Etapa 1: (4-(1-Bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1- il)(metil)carbamato de terc-butila
[0230]A uma solução de (4-(8-amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E (0,30 g, 0,648 mmol) em THF (6 mL) em dois tubos de reação foi adicionado nitrito de terc-butila (0,31 mL, 2,57 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C por 30 min. A mistura foi esfriada até a RT e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano para fornecer o composto do título (0,22 g, 76 %). LC-MS: Rt = 1,70 min, m/z = 449,2 [M(79Br) + H]+.
Etapa 2: (4-(3-Isopropil-1-(4-(3-fenilureido)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0231]Uma mistura de (4-(1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo- hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila (Exemplo 155, Etapa 1) (0,21 g, 0,47 mmol), 1-fenil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il)ureia 6C (0,20 g, 0,52 mmol) e carbonato de césio (0,5038 g, 1,55 mmol) em DME (4,5 mL) e água (1,15 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 min, depois PdCl2(dppf).DCM (19,1 mg, 0,023 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada por mais 30 s, depois aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x) e os extratos combinados orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano para fornecer o composto do título (0,1021 g, 35 %). LC-MS: Rt = 1,61 min, m/z = 631,4 [M + H]+.
Etapa 3: 1-(4-(3-Isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea (Exemplo 155)
[0232]O composto do título foi preparado a partir de (4-(3-isopropil-1-(4-(3- fenilureido)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila (Exemplo 155, Etapa 2) (100 mg, 0,16 mmol) usando um método semelhante àquele descrito no Exemplo 121, Etapa 4 para fornecer o produto como um sólido amarelo-alaranjado (12 mg, 14 %). QC LC-MS (Método 1): Rt = 2,65 min, m/z = 531,4 [M + H]+.
[0233]Um outro conjunto de compostos nesta invenção pode ser feito de acordo com a química esboçada no Esquema 7. O tratamento de ácido 2-(4- bromonaftalen-1-il)acético 7A com um fenileno diamina, tal como 2,3-diaminotolueno fornece o intermediário de amida 7B, que pode ser convertido ao benzimidazol 7C usando condições padrão. 7C pode ser convertido ao boronato 7D que sofre acoplamento catalisado por Pd(0) com um brometo heterocíclico antes de fornecer um produto de acoplamento, tal como 7E. A desproteção de ácido proporciona o produto final 7F.
Esquema 7:
dioxano, HCl 4 N em dioxano dioxano, Exemplo 156: 3-Isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)naftalen-1-il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina 7F Etapa 1: N-(2-Amino-3-metilfenil)-2-(4-bromonaftalen-1-il)acetamida 7B
[0234]A uma solução de ácido 2-(4-bromonaftalen-1-il)acético (5,00 g, 18,9 mmol), 2,3-diaminotolueno (3,46 g, 28,3 mmol) e TEA (5,3 mL, 37,7 mmol) em DMF (75 mL) foi adicionado HATU (7,89 g, 20,8 mmol) e a solução resultante foi agitada na RT por 10 min. A mistura foi vertida em água (750 mL) e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo durante a noite. O sólido depois foi lavado com Et2O-MeCN (3:1) e seco sob vácuo a 40 °C para fornecer o composto do título 7B como um sólido bege (6,39 g, 92 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,85 e 1,95 min, m/z = 369,1 [M(79Br) + H]+.
Etapa 2: 2-((4-Bromonaftalen-1-il)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol 7C
[0235]Uma solução de N-(2-amino-3-metilfenil)-2-(4-bromonaftalen-1- il)acetamida 7B (6,39 g, 17,3 mmol) em ácido acético glacial (100 mL) foi aquecida a
130 °C por 90 min. Depois de resfriar até a RT, o solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi retomado em EtOAc e lavado com NaOH 1 N (x2), depois salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado a vácuo. O sólido resultante foi triturado com água, coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 40 °C para fornecer o composto do título 7C como um sólido bege (5,86 g, 96 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,36 min, m/z = 351,0 [M(79Br) + H]+.
Etapa 3: 7-Metil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol 7D
[0236]Uma mistura de 2-((4-bromonaftalen-1-il)metil)-7-metil-1H- benzo[d]imidazol 7C (5,86 g, 16,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,35 g, 25,0 mmol), PdCl2(dppf).DCM (680 mg, 0,84 mmol) e acetato de potássio (4,09 g , 41,7 mmol) em dioxano (150 mL) foi purgada com argônio por 10 min, depois aquecida a 95 °C por 22 h. Depois de resfriar até a RT, o solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, depois salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 25 % em iso-hexano. O resíduo foi retomado em um volume mínimo de EtOAc e um sólido foi precipitado adicionando-se iso-hexano. O sólido foi coletado por filtração, lavado com iso-hexano e seco sob vácuo a 45 °C para fornecer o composto do título 7D como um sólido bege, (5,08 g, 76 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,54 min, m/z = 399,2 [M + H]+.
Etapa 4: (4-(8-Amino-3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 7E
[0237]Uma mistura de (4-(8-amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin- 5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E (5,08 g, 10,9 mmol), 7-metil- 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol 7D (5,66 g, 14,2 mmol), PdCl2(dppf).DCM (0,89 g , 1,09 mmol) e carbonato de césio (10,68 g , 32,8 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi purgada com argônio por 10 min, depois aquecida a 95 °C por 2,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a RT, diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água, depois salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com NH3 2 N 0 a 10 % em MeOH/DCM, depois repurificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com MeOH 0 a 15 %/EtOAc, para fornecer o composto do título 7E como um sólido laranja (5,35 g, 75 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,33 min, m/z = 656,4 [M + H]+.
Etapa 5: 3-Isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1- il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (Exemplo 156) 7F
[0238]A uma mistura de (4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1- il)(metil)carbamato de terc-butila 7E (5,35 g, 8,16 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (20,4 mL, 81,6 mmol) e a solução resultante foi agitada na RT por 60 min, momento no qual um sólido foi precipitado. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de água, filtrado, e depois despejado em solução aquosa de amônia (800 mL). O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 45 °C para fornecer o composto do título 7F (4,47 g, 99 %). QC LC-MS (Método 3) Rt = 2,01 min, m/z = 556,3 [M + H]+.
[0239]Os exemplos seguintes na Tabela 4 foram preparados usando um método análogo ao Exemplo 156. Outros ligantes centrais foram feitos por métodos semelhantes substituindo-se ácido 4-bromonaftilacético com ácidos 5- bromonaftilacéticos ou por ácidos 4-bromofenilacéticos substituídos.
Tabela 4.
Ex.
R’’’ R2 X Ar LCMS Rt de HPLC m/z (M (min)/Método + H) 157 NHCH3 CH3 2,3- 514,5 2,69/2 (C4H4)
158 NHCH3 CH(CH3)2 3-F 510,5 2,74/2
159 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 542,3 2,39/1 (C4H4)
161 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 578,3 2,46/1 (C4H4)
162 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 570,3 2,32/1 (C4H4)
163 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 572,3 1,97/3 (C4H4)
164 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 567,3 2,33/3 (C4H4)
165 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 560,3 2,28/3 (C4H4)
166 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 543,3 1,67/3 (C4H4)
167 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 576,3 2,46/3 (C4H4)
168 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 568,3 2,26/1 (C4H4)
206 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 556,5 1,98/3 (C4H4)
207 OH CH(CH3)2 2,3- 543,3 2,53/3 (C4H4)
208 N(CH3)2 CH(CH3)2 2,3- 570,3 2,00/3 (C4H4)
209 N(CH3)- CH(CH3)2 2,3- 620,4 2,29/3 CH2CHF2 (C4H4)
210 NH2 CH(CH3)2 2,3- 542,3 1,97/3 (C4H4)
211 N(CH3)- CH(CH3)2 2,3- 638,4 3,21/3 CH2CF3 (C4H4)
212 NH- CH(CH3)2 2,3- 606,4 2,08/3 CH2CHF2 (C4H4)
213 NH- CH(CH3)2 2,3- 588,4 2,02/3 CH2CH2F (C4H4)
214 NH- CH(CH3)2 2,3- 624,4 2,68/3 CH2CF3 (C4H4)
215 N(CH3)- CH(CH3)2 2,3- 602,4 2,06/3 CH2CH2F (C4H4)
216 N(CH3)- CH(CH3)2 2,3- 652,4 2,28/3 CH2CH2- (C4H4) CF3 217 NH- CH(CH3)2 2,3- 641,4 2,23/3 CH2CH2- (C4H4) CONMe2
Tabela 4. (continuada)
Ex.
R’’’ R2 Ar LCMS Rt de HPLC m/z (M (min)/Método + H) 160 NHCH3 CH(CH3)2 542,4 2,19/1
Exemplo 157: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-metil-5-(4-
(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Exemplo 158: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-isopropil-
5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Exemplo 159: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-isopropil-
5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Exemplo 160: 1-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-isopropil-
5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Exemplo 161: 1-(4-((4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-
3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 162: 1-(4-((4,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)- 3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 163: 3-isopropil-1-(4-((5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)naftalen-1-il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina Exemplo 164: 2-((4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila Exemplo 165: 1-(4-((7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3- isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 166: 1-(4-((1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil)naftalen-1-il)-3- isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 167: 1-(4-((7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3- isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 168: 3-Isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)-1-(4-((5-fenil- 1H-imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Etapa 1: 2-((4-Bromonaftalen-1-il)metil)-5-fenil-1H-imidazol
[0240]Uma solução ácido de 2-(4-bromonaftalen-1-il)acético (250 mg, 0,94 mmol) em metanol (7 mL) foi adicionado carbonato de césio (153,6 mg, 0,47 mmol) e a mistura foi agitada na RT por 1 h. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em DMF (5 mL). 2-Bromo-1-fenilethan-1-ona (197,1 mg, 0,99 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na RT por 1 h. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em EtOAc, filtrado a partir de sais inorgânicos, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em xileno (7,5 mL), acetato de amônio (1,454 g, 18,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo por 16 h. A mistura foi esfriada, diluída com EtOAc, lavada sucessivamente com água, solução aquosa de NaHCO3 e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em um cartucho SCX, eluindo com NH 3 4 M 10 % em MeOH/DCM para fornecer o composto do título como uma espuma amarela (296 mg, 86 %). LC-MS: Rt 1,23 = min, m/z = 363,0 [M(79Br) + H]+.
Etapa 2: (4-(8-Amino-3-isopropil-1-(4-((5-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)naftalen- 1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0241]A uma mistura de 2-((4-bromonaftalen-1-il)metil)-5-fenil-1H-imidazol (Exemplo 168, Etapa 1) (129,0 mg, 0,355 mmol), acetato de potássio (95 mg, 0,97 mmol) e bis(neopentilglicolato)diboro (109 mg, 0,48 mmol) em DMF (2,5 mL, previamente purgada com nitrogênio por 10 min) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,032 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio por 10 s, depois aquecida a 80 °C por 2 h. A mistura foi deixada resfriar até a RT e (4-(8-amino-1-bromo-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E (150 mg, 0,32 mmol) foi adicionada, seguido por solução aquosa de carbonato de césio (3,7 M, 0,19 mL, 0,70 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (23,6 mg, 0,032 mmol). A mistura foi fluxada com nitrogênio e aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, depois salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 100 % em iso-hexano, para fornecer o composto do título como um óleo marrom (176 mg, 74 %). LC-MS: Rt = 1,23 min, m/z = 668,4 [M + H]+.
Etapa 3: 3-Isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)-1-(4-((5-fenil-1H- imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
[0242]Esta foi preparada a partir de (4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-((5-fenil-1H- imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1- il)(metil)carbamato de terc-butila (176 mg, 0,264 mmol) usando um método semelhante àquele descrito para 6E. Este foi purificado por MDAP, depois por SFC (LUX CELLULOSE-4 EtOH 40 a 60 % + DEA 0,1 %) para fornecer os dois enantiômeros do composto do título como sólidos branco amarelados (48 mg, 32 %).
Isômero A: 25 mg; QC LC-MS (Método 1): Rt = 2,26 min, m/z = 568,3 [M + H] +; Análise SFC (LUX CELLULOSE-4 EtOH 40 % + DEA 0,1 %) Rt = 6,22 min ee = 100 %. Isômero B: 23 mg; QC LC-MS (Método 1): Rt = 2,26 min, m/z = 568,3 [M + H]+; Análise SFC (LUX CELLULOSE-4 EtOH 40 % + DEA 0,1 %) Rt = 7,65 min; ee = 94,9 %.
Exemplo 206: 1-{4-[(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-5-[4- (metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 207: 4-(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-ol Exemplo 208: 5-[4-(dimetilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-1-{4-[(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 209: 5-{4-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina Exemplo 210: 5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-1-{4-[(4-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Exemplo 211: 5-{4-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina Exemplo 212: 5-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina
Exemplo 213: 5-{4-[(2-fluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
[0243]Exemplo 214: 1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}- 3-(propan-2-il)-5-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina Exemplo 215: 5-{4-[(2-fluoroetil)(metil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina Exemplo 216: 5-{4-[metil(3,3,3-trifluoropropil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4- [(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5- a]pirazin-8-amina Exemplo 217: 3-((4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)-N,N- dimetilpropanamida
[0244]Os compostos adicionais da invenção podem ser feitos de acordo com a química esboçada no Esquema 8. O tratamento de 4-bromo-2-fluoroanilina 8A com um cloreto de sulfonila, tal como cloreto de (2-clorofenil)metanossulfonila fornece o intermediário de sulfonamida 8B, que pode ser convertido ao boronato 8C que depois sofre acoplamento catalisado por Pd(0) com um brometo heteroaromático antes de fornecer um produto de acoplamento, tal como 8D. A desproteção de ácido proporciona o produto final 8E.
Esquema 8:
piridina, até dioxano, dioxano-H2O HCl 4 N em dioxano Exemplo 169: N-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida 8E Etapa 1: N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida 8B
[0245]A uma solução gelada de 4-bromo-2-fluoroanilina (3,52 g, 18,5 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada piridina (4,5 mL, 55,5 mmol), depois cloreto de (2- clorofenil)metanossulfonila (5,00 g, 22,2 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min, depois na RT por 10 min. A mistura foi diluída com HCl 1 N e extraída com DCM.
Os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO 4) e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título 8B (7,46 g, 89 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,44 min, m/z = 376,0 [M(79Br35Cl) - H]-.
Etapa 2: 1-(2-Clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2-il)fenil)metanossulfonamida 8C
[0246]Uma mistura de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(2- clorofenil)metanossulfonamida (8B (7,46 g, 19,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,00 g, 23,6 mmol), PdCl2(dppf).DCM (0,80 g, 0,99 mmol) e acetato de potássio (4,83 g , 49,3 mmol) em dioxano (100 mL) foi purgada com argônio sob sonicação, depois aquecida a 100 °C por 2 h. Depois de resfriar até a RT, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc 0 a 50 % em iso-hexano. O resíduo oleoso foi triturado com iso-hexano e coletado por filtração para fornecer o composto do título 8C como um sólido branco amarelado (6,28 g, 75 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,56 min, m/z = 424,2 [M(35Cl) - H]-.
Etapa 3: (4-(8-Amino-1-(4-(((2-clorofenil)metil)sulfonamido)-3-fluorofenil)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 8D
[0247]Uma mistura de (4-(8-amino-1-bromo-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin- 5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 5E (2,00 g, 4,31 mmol), 1-(2- clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metanossulfonamida 8C (2,02 g, 4,74 mmol), PdCl2(dppf).DCM (0,35 g , 0,43 mmol) e carbonato de césio (2,81 g , 8,61 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) foi purgada com argônio com sonicação, depois aquecida a 100 °C por 30 min.
Depois de resfriar até a RT, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com MeOH 0 a 5 % em DCM para fornecer o composto do título 8D (2,97 g, 100 %). LC-MS (Método 1): Rt = 1,18 min, m/z = 683,5 [M(35Cl) + H]+.
Etapa 4: N-(4-(8-Amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida (Exemplo 169) 8E
[0248]A uma solução de (4-(8-amino-1-(4-(((2-clorofenil)metil)sulfonamido)-3- fluorofenil)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butila 8D (5,40 g, 7,90 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (20 mL, 80 mmol), causando um sólido gomoso para precipitar.
Metanol (20 mL) foi adicionado para ajudar a dissolução e a mistura foi agitada por 1,5 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL) e adicionados às gotas a uma solução rapidamente agitada de amônia aquosa (30 %). O sólido resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título 8E (4,11 g, 89 %). QC LC-MS (Método 3): Rt = 2,55 min, m/z = 583,4 [M( 35Cl) + H]+.
[0249]Os exemplos seguintes na Tabela 5 foram preparados usando um método análogo ao Exemplo 169. Outros ligantes centrais foram fabricados usando métodos semelhantes substituindo-se 4-bromo-2-fluoroanilina por apropriadamente 4- bromoanilinas substituídas ou bromonaftilaminas.
Tabela 5.
Ex. R’’’ R2 X Ar LCMS Rt de HPLC m/z (M (min)/Método + H) 170 NHCH3 CH3 2,3- 2-Cl-Ph 573,4 2,51/1 (C4H4) 171 NHCH3 CH(CH3)2 3-F Ph 535,3 2,43/1
172 NHCH3 CH(CH3)2 3-F 3-F-Ph 542,3 2,39/1 173 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- CH2-(2-Cl-Ph) 615,4 2,91/2 (C4H4) 174 NHCH3 CH(CH3)2 3-F-Ph 2-Cl-Ph 569,3 2,66/2 176 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 3-F-Ph 585,4 2,53/1 (C4H4) 177 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 625,3 2,77/2 (C4H4)
178 NHCH3 CH(CH3)2 3-F 593,4 2,65/2
179 NHCH3 CH(CH3)2 2-F 2-Cl-Ph 569,4 2,53/1 180 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-(2-Cl-Ph) 583,4 2,48/1 181 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 2-Cl-Ph 601,4 2,57/1 (C4H4) 182 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- CH2-(3-F-Ph) 599,4 2,49/1 (C4H4) 183 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-Ph 549,3 2,41/1 184 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 2,5-F2-Ph 603,5 2,48/1 (C4H4) 185 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 2-F,5-CH3-Ph 599,3 2,79/2 (C4H4) 186 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 2-Cl,5-F-Ph 619,2 2,69/2 (C4H4) 187 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- CH2-(2-F-Ph) 599,3 2,54/3 (C4H4) 188 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- CH2-(2,5-F2- 617,2 2,59/3 (C4H4) Ph) 189 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-(2-F-Ph) 567,2 2,41/3 190 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-(2,5-F2- 585,2 2,47/3 Ph)
191 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-(3,5-F2- 585,2 2,53/3 Ph) 192 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 2-F,5-CF3-Ph 653,3 2,83/3 (C4H4) 193 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 3-CF3-Ph 635,4 2,81/3 (C4H4) 194 NHCH3 CH(CH3)2 3-F 3-CF3-Ph 603,3 2,74/3 195 NHCH3 CH(CH3)2 3-F 2,5-Cl2-Ph 603,2 2,72/3 196 NHCH3 CH(CH3)2 3,6-F2 CH2-(2-Cl-Ph) 601,3 2,59/3 197 NHCH3 CH(CH3)2 2,3-F2 CH2-(2-Cl-Ph) 601,3 2,56/3 198 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-(3- 550,2 1,83/3 pyridil) 199 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- CH2-(3- 582,2 1,9/3 (C4H4) pyridil) 200 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 3-CH3O-Ph 611,2 2,53/3 (C4H4) 201 NHCH3 CH(CH3)2 3-F CH2-(3- 579,3 2,42/3 CH3O-Ph) 202 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- CH2-(3,5-F2- 617,2 2,65/3 (C4H4) Ph) 218 NHCH3 CH(CH3)2 2-F 2-F,5-CH3-Ph 567,2 2,50/3 219 NHCH3 CH(CH3)2 2,3- 2-Cl,5-CH3- 615,3 2,81/3 (C4H4) Ph 220 NHCH2CH2F CH(CH3)2 2-F CH2-(2-Cl-Ph) 615,3 2,72/3 223 NHCH2CH2F CH(CH3)2 2-F 2-Cl-Ph 601,3 2,66/3 224 OH CH(CH3)2 2-F CH2-(2-Cl-Ph) 570,3 3,22/3 225 OH CH(CH3)2 2-F 2-Cl-Ph 556,3 3,36/3 226 NHCH2CHF2 CH(CH3)2 2-F 2-Cl-Ph 619,3 2,72/3 227 CH(CH3)2 2-F CH2-(2-Cl-Ph) 625,3 2,64/3
228 NHCH2CH2F CH(CH3)2 2,5-F2 2-Cl-Ph 619,3 2,46/4
229 NHCH2CH2F CH(CH3)2 2-F 2-F-Ph 585,4 2,81/5 230 NMeCH2CH2F CH(CH3)2 2-F 2-Cl-Ph 615,2 2,65/3 231 NHCH2CH2F CH3 2-F 2-Cl-Ph 573,2 2,34/3 232 CH(CH3)2 2-F 2-Cl-Ph 611,4 2,68/3
Tabela 5. (continuada)
Ex.
R’’’ R2 Y LCMS Rt de HPLC m/z (M + (min)/Método H) 175 NHCH3 CH(CH3)2 601,4 2,83/2
203 NHCH3 CH(CH3)2 629,3 2,88/3
Exemplo 170: N-(4-(8-amino-3-metil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 171: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)benzenossulfonamida
Exemplo 172: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-fluorobenzenossulfonamida
Exemplo 173: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 174: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 175: N-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 176: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fluorobenzenossulfonamida
Exemplo 177: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-
sulfonamida
Exemplo 178: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-
sulfonamida
Exemplo 179: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 180: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 181: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 182: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 183: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida
Exemplo 184: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2,5-difluorobenzenossulfonamida
Exemplo 185: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-fluoro-5-metilbenzenossulfonamida
Exemplo 186: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-cloro-5-fluorobenzenossulfonamida
Exemplo 187: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-fluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 188: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2,5-difluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 189: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2-fluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 190: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2,5-difluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 191: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(3,5-difluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 192: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-fluoro-5-
(trifluorometil)benzenossulfonamida
Exemplo 193: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida
Exemplo 194: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida
Exemplo 195: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2,5-diclorobenzenossulfonamida
Exemplo 196: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,5-difluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 197: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,3-difluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 198: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
Exemplo 199: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
Exemplo 200: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida
Exemplo 201: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida
Exemplo 202: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3,5-difluorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 203: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-clorofenil)-N-metilmetanossulfonamida
Exemplo 218: N-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-2-fluorofenil)-2-fluoro-5-metilbenzeno-1-sulfonamida
Exemplo 219: N-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-
2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-2-cloro-5-metilbenzeno-1-sulfonamida
Exemplo 220: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 223: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 224: N-(4-(8-amino-5-(4-hidroxiciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 225: N-(4-(8-amino-5-(4-hidroxiciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 226: N-(4-(8-amino-5-(4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-
3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida
Exemplo 227: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hex-1-
en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida
Exemplo 228: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,5-difluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida Exemplo 229: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzenossulfonamida Exemplo 230: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)(metil)amino)ciclo-hex-1-en-1- il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida Exemplo 231: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida Exemplo 232: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hex-1- en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida
[0250]Os compostos adicionais da invenção podem ser feitos de acordo com a química esboçada no Esquema 9. Acoplamento de (3-cloropirazin-2-il)metanamina 9A com um ácido, tal como ácido 4-Boc-1-piperazina-acético fornece o intermediário de amida 9B, que pode ser ciclisado à imidazopirazina 9C. Esta depois foi brominada para fornecer 9D, depois tratada com amônia para fornecer 9E, que sofre acoplamento catalisado por Pd(0) com um boronato formado in situ para fornecer um produto de acoplamento, tal como 9F. A desproteção de ácido proporciona o produto final 9G, que pode ser subsequentemente alquilado para fornecer o produto, tal como 9H.
Esquema 9:
piridina, até até dioxano, HCl 4 N em dioxano Exemplo 221: 1-(4-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3- (piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazina 9G Etapa 1: 4-(2-(((3-Cloropirazin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila 9B
[0251]Uma mistura de ácido 4-Boc-1-piperazina-acético (2,7 g, 11,1 mmol), HOBT (1,6 g, 12,0 mmol), EDC.HCl (2,3 g, 12,0 mmol) e DIPEA (4,0 mL, 25 mmol)) em DMF (30 mL) foi agitada na RT por 5 min antes de adicionar (3-cloropirazin-2- il)metanamina (1,4 g, 10,0 mmol) e agitar na RT por 18 h. A mistura foi dividida entre água e DCM e os extratos combinados orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada de NaCl, seca (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila 0 a 50 % em hexano.
O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água duas vezes, depois salmoura e evaporado a vácuo para fornecer o composto do título 9B (2,21 g, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,33 (m,1H), 8,28 (br s, 1H), 4,75 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,51 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: 4-((8-Cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 9C
[0252]A uma solução de 4-(2-(((3-cloropirazin-2-il)metil)amino)-2- oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 9B (2,21 g, 5,98 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C foi adicionada piridina 1,45 mL, 17,9 mmol) depois, às gotas durante 10 min, anidrido trifluorometanossulfônico (3,02 mL, 18,0 mmol). A suspensão resultante foi aquecida até a RT, adicionando mais DCM (10 mL) para ajudar a agitação, depois de agitar por 2,5 h. Solução aquosa de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM duas vezes, depois EtOAc. Os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e evaporados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol 0 a 15 % em DCM para fornecer o composto do título 9C (1,0 g, 86 %). LC-MS: Rt = 1,11 min, m/z = 352,2 [M(35Cl) + H]+.
Etapa 3: 4-((1-Bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila 9D
[0253]A uma solução de 4-((8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila 9C (1,0 g, 2,84 mmol) em THF (7,7 mL) e acetonitrila (18,9 mL) a 0 °C foi adicionado NBS (0,6 g, 3,37 mmol). A mistura foi deixada aquecer até a RT e agitada por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em DCM e filtrado. O filtrado foi evaporado a vácuo e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol 0 a 15 % em DCM para fornecer o composto do título 9D (700 mg, 57 %). LC-MS: Rt = 1,34 min, m/z = 430,1
[M(35Cl79Br) + H]+.
Etapa 4: 4-((8-Amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila 9E
[0254]Este foi obtido em 64 % de rendimento usando um procedimento semelhante àquele descrito para 5E, usando 4-((1-bromo-8-cloroimidazo[1,5- a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 9D. LC-MS: Rt = 1,14 min, m/z = 411,1 [M(79Br) + H]+.
Etapa 5: 4-((1-(4-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8- cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 9F
[0255]Uma mistura de 2-((4-bromonaftalen-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol (preparada em uma maneira semelhante àquela descrita para 7C (160 mg, 0,47 mmol), tetra-hidroxidiboro (128 mg, 1,42 mmol), acetato de potássio (140 mg, 1,42 mmol), XPhos Pd G2 (11 mg, 0,01 mmol), etileno glicol (80 µL, 1,42 mmol) em metanol (4,7 mL) em um tubo de reação foi purgada com nitrogênio por 30 min, depois aquecida a 90 °C por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,4 mL) e 4-((8-amino- 1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 9E (117 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (solução 3,7 M em água, 385 µL, 1,42 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (39 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com nitrogênio por 30 min, depois aquecida a 80 °C por 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dividido entre DCM e solução aquosa de NaHCO 3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila 0 a 50 % em hexano para fornecer o composto do título 9F (99 mg, 59 %). LC-MS: Rt = 1,16 min, m/z = 589,2 [M + H]+.
Etapa 6: 1-(4-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3-
(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazina 9G
[0256]A uma solução de 4-((1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1- il)-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 9F (99 mg, 0,20 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução resultante foi agitada na RT por 1,5 h. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi passado em um cartucho SCX-2 (5 g). As frações básicas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por MDAP para fornecer o composto do título 9G (11,6 mg, 14 %). QC LC-MS (Método 1): Rt = 2,07 min, m/z = 489,3 [M + H]+.
Exemplo 222: 1-(4-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[1,5-a]pirazina 9H
[0257]A uma solução de 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8- cloro-3-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazina (Exemplo 220) 9G (40 mg, 0,082 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado formaldeído (solução a 37 % em água, 0,1 ml, 1,3 mmol) e ácido acético (0,1 mL). A mistura foi agitada por 10 min, depois cianoboro-hidreto de sódio (8 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1,5 h. Água (0,4 mL) foi adicionada e a mistura foi carregada em um cartucho SCX-2 (5 g). O cartucho foi lavado com metanol, depois eluído com solução de amônia 1 M em metanol. As frações básicas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por MDAP para fornecer o composto do título 9H. QC LC-MS (Método 2): Rt = 2,71 min, m/z = 503,4 [M + H]+.
Exemplo 233: Ensaios bioquímicos para detectar inibição de atividade de cinase de IRE1α
[0258]As reações de cinase foram realizadas em placas brancas ProxiPlate- 384 Plus de 384 poços (PERKIN Elmer 6008280) usando tampão de ensaio MOPS 25 mM com ditiotreitol 1 mM, MgCl2 25 mM, β-glicerofosfato 12,5 mM, EGTA 5 mM e BSA 50 µg/mL. Os compostos de teste foram preparados no dia do ensaio e dispensados usando dispensador digital D300 como uma diluição em série em duplicata 10 pontos e ½ log, normalisados a uma concentração final de DMSO de 3 %. Os compostos de teste foram pré-incubados por 30 min na temperatura ambiente com IRE1α cinase 10 nM (E31-11G de Signal Chem) em 2,5 µL de tampão de ensaio e a reação iniciado pela adição de 2,5 µL de ATP em tampão de ensaio, para fornecer uma concentração final de ATP de 100 µM e IRE1α cinase 5 nM. Depois de 4 horas de incubação na temperatura ambiente, as reações foram interrompidas e a atividade de cinase determinada usando o reagente ADP-Glo™ de Promega, de acordo com as instruções do fabricante. A luminescência foi medida em um luminômetro (EnVision, PerkinElmer) e os valores de IC50 calculados ajustando-se uma curva sigmoidal à porcentagem de inibição de controle versus Log10 de concentração de composto. A atividade inibitória de IRE1α cinase para cada composto é relatada na Tabela 6.
Tabela 6. Exemplo IC50 de IRE1α Cinase (µM) Exemplo IC50 de IRE1α Cinase (µM) 1 0,083 112 0,086 2 1,0 113 0,053 3 2,7 114 10 a 100 4 0,75 115 0,083 5 1,5 116 0,022 6 2,6 117 0,015 7 0,072 118 0,025 8 1,63 119 0,014 9 0,33 120 0,020 10 10 a 50 121 0,003 11 0,042 122 0,010 12 0,088 123 0,009 13 0,057 124 0,007 14 1,42 125 0,001 15 0,50 126 0,001
16 0,028 127 0,028 17 0,57 128 0,004 18 0,20 129 0,001 19 0,18 130 0,001 20 0,016 131 0,015 21 0,027 132 0,031 22 0,047 133 0,027 23 0,44 134 0,011 24 0,029 135 0,007 25 0,41 136 0,003 26 1,27 137 0,009 27 0,013 138 0,001 28 0,15 139 0,009 29 0,10 140 0,003 30 0,18 141 0,001 31 0,11 142 0,002 32 0,10 143 0,005 33 0,26 144 0,005 34 0,039 145 0,004 35 0,027 146 0,001 36 0,021 147 0,007 37 0,10 148 0,001 38 0,10 149 0,001 39 0,056 150 0,002 40 0,026 151 0,001 41 0,047 152 0,003 42 0,654 153 0,009 43 0,076 154 0,002 44 0,047 155 0,019 45 0,80 156 0,003 46 1,16 157 0,078
47 0,59 158 0,104 48 50 a 100 159 0,009 49 0,83 160 0,019 50 0,15 161 0,002 51 0,91 162 0,005 52 0,48 163 0,003 53 0,82 164 0,004 54 0,23 165 0,003 55 1,47 166 0,018 56 0,93 167 0,007 57 0,027 168 0,02 58 0,060 169 0,002 59 0,043 170 0,075 60 0,060 171 0,080 61 10 a 50 172 0,065 62 0,010 173 0,009 63 0,039 174 0,010 64 0,004 175 1 a 10 65 0,002 176 0,009 66 0,066 177 0,241 67 0,002 178 0,250 68 0,008 179 0,013 69 0,002 180 0,009 70 0,002 181 0,027 71 0,002 182 0,010 72 0,009 183 0,020 73 0,021 184 0,012 74 0,009 185 0,005 75 0,005 186 0,005 76 0,021 187 0,011 77 0,020 188 0,016
78 0,010 189 0,012 79 0,023 190 0,012 80 0,008 191 0,026 81 0,008 192 0,011 82 0,007 193 0,019 83 0,033 194 0,027 84 0,023 195 0,004 85 0,006 196 0,009 86 0,008 197 0,017 87 0,032 198 0,028 88 0,55 199 0,042 89 0,043 200 0,017 90 0,032 201 0,015 91 0,88 202 0,024 92 0,55 203 0,57 93 0,053 204 0,10 94 0,022 205 0,15 95 0,042 206 0,017 96 0,13 207 0,037 97 0,008 208 0,033 98 0,012 209 0,17 99 0,12 210 0,012 100 0,029 211 1 - 10 101 0,22 212 0,085 102 0,10 213 0,055 103 0,028 214 0,65 104 0,043 215 0,16 105 0,019 216 0,17 106 0,003 217 0,08 107 0,014 218 0,007 108 0,026 219 0,0114
109 0,016 220 0,097 110 0,084 221 0,65 111 0,12 222 0,86 223 0,010 227 0,003 224 0,085 230 0,004 225 0,118 231 0,011 Exemplo 234: Ensaios Farmacológicos in vitro Ensaio Bioquímico: Inibição de atividade de RNase de IRE1α
[0259]As reações de RNase foram realizadas em placas pretas ProxiPlate- 384 Plus de 384 poços (PERKIN Elmer) usando tampão de ensaio Tris 50 mM com MgCl2 0,5 mM, KCl 10 mM, Tween a 0,03 %, DTT 2 mM e DMSO a 1 %. Os compostos de teste foram preparados no dia do ensaio e dispensados usando dispensador digital D300 como uma diluição em série em duplicata de 10 pontos ½ log, normalizados a uma concentração final de DMSO de 4 %. Os compostos de teste foram pré-incubados por 30 min na temperatura ambiente com IRE1α cinase (E31-11G de Signal Chem) em 2,5 µL de tampão de ensaio. Em seguida, 2,5 μl de tampão de ensaio contendo substrato (5’ Alexa Fluor 647 - rCrArU rGrUrC rCrGrC rArGrC rGrCrArUrG - Iowa Black RQ quencher 3’) adicionado, fornecendo uma concentração final de enzima de 0,325 nM e de substrato de 100 nM. Depois de 20 minutos de incubação na temperatura ambiente, as reações foram interrompidas pela adição de 5 μL de ureia 5 M, incubadas na temperatura ambiente por 10 minutos e a fluorescência medida em um leitor de placa (EnVision, PerkinElmer). Os valores de IC50 calculados ajustando-se uma curva sigmoidal à porcentagem de inibição de controle versus concentração de composto.
Exemplo 235: Ensaios Celulares in vitro Ensaio de Splicing Celular de XBP-1
[0260]As células ARPE-19 que expressam estavelmente XBP-1 (aa 1-376) com a sequência gênica da nano-luciferase ligada, de modo que esteja enquadrada quando o XBP-1 é unido, foram cultivadas em meio F12, 10 % de FBS, 0,044 % de bicarbonato de sódio, 150 µg/ml de higromicina B e semeadas para ensaios em 5.000 células em placas de 384 poços em meio de cultura sem higromicina B e incubadas a 37 °C/CO2 a 5%. Após a incubação durante a noite, os compostos de teste foram adicionados à placa celular em uma diluição em série de 10 pontos e ½ log em duplicata (concentração final de DMSO 0,111 %). Após incubação adicional de 30 minutos, adicionou-se tapsigargina (concentração final 150 nM) e depois outras 4 horas de incubação. Um ensaio NanoLuc luciferase (Promega) foi usado de acordo com as instruções do fabricante para detectar a luciferase e a luminescência medidas em um luminômetro (EnVision, PerkinElmer). Os valores de IC50 calculados ajustando- se uma curva sigmoidal à porcentagem de inibição do controle da concentração de composto.
Ensaio de Apoptose Celular
[0261]As células INS-1 que expressam mIRE-1 foram cultivadas em RPMI, FCS a 10 %, β-mercaptoetanol a 0,0003 % e 150 µg/mL de higromicina B e para ensaios semeados em 10.000 células/poço em placas de 384 poços em meio sem higromicina B. Em seguida, os compostos de teste de incubação de 24 horas foram adicionados à placa em diluição em série de 10 pontos e ½ log em duplicata e incubados por 30 minutos. Adicionou-se doxiciclina (concentração final 100 nM) e as placas foram incubadas por mais 72 horas. Para determinar a proporção de células apoptóticas, Hoechst 33342 (concentração final de 10 µg/mL) foi adicionado e, após 30 minutos, as células de incubação foram fotografadas e analisadas em um gerador de imagens de alto conteúdo InCell.
Tabela 7. Exemplo IC50 de IRE1α IC50 de Exemplo IC50 de IC50 de RNase (µM) ensaio IRE1α ensaio cellular RNase celular (µM) (µM) (µM) 20 0,011 0,47 146 0,006 0,24
36 0,156 1,53 147 0,007 3,1 37 0,007 0,32 148 0,001 1,3 40 0,020 0,28 149 0,001 0,78 67 0,001 0,21 150 0,001 0,090 68 0,003 0,43 151 0,001 0,060 69 0,001 0,35 152 0,001 0,10 70 0,001 0,14 155 0,019 0,64 71 0,001 0,062 156 0,001 0,016 81 0,005 0,29 168 0,003 0,096 82 0,006 0,40 169 0,001 0,031 121 0,001 0,089 185 0,002 0,21 123 0,002 0,23 195 0,002 0,066 124 0,005 0,43 218 0,017 0,025 125 0,001 0,30 219 0,002 0,020 126 0,001 0,45 220 0,002 0,050 129 0,001 0,28 224 0,010 0,042 130 0,001 0,41 225 0,121 0,25 139 0,003 0,38 226 0,213 0,33 140 0,001 0,078 227 0,073 0,087 141 0,001 0,059 228 0,006 0,010 142 0,001 0,094 229 0,025 0,025 143 0,002 0,21 230 0,012 0,019 144 0,002 0,49 231 0,029 0,019 145 0,004 0,074 232 0,060 0,20 Ensaio celular (dados de IC50) refere-se ao ensaio de splicing de XBP1 ou o ensaio de apoptose
[0262]As divulgações de toda e qualquer patente, pedido de patente e publicação aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
Embora esta invenção tenha sido divulgada com referência às modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser criadas por outros especialistas na técnica sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção.
As reivindicações anexas pretendem ser interpretadas para incluir todas estas modalidades e variações equivalentes.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (Ia), fórmula (Ib) ou fórmula (Ic), ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero, isotopólogo ou tautômero do mesmo: (Ia), (Ib), (Ic), CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste de , , , e ; R2 é selecionado do grupo que consiste de H, metila, etila, propila, CF3, CHF2, 1-metilciclopropila, isopropila, terc-butila, e cicloalquila C3-C8, em que cada substituinte não-H é independentemente opcionalmente substituído com um único exemplo de R7, com a condição de que, se R7 estiver presente, R3 é H; L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, -CH2-, e -C(=O)-; R3 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquenila C2-C8 opcionalmente substituída, alquinila C2-C8 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, benzila opcionalmente substituída, ciclo-heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R4 é selecionado do grupo que consiste de -H, -OH, alcóxi C1-C6, halogênio, -
NH2, e -NHR8; cada exemplo de R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste de haleto, -OH, alcóxi C1-C6, fenila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído e heterocicloalquila opcionalmente substituída; R6 é selecionado do grupo que consiste de H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R7 é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquenila C2-C8 opcionalmente substituída, alquinila C2-C8 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heteroalquenila C2-C8 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e benzila opcionalmente substituída; R8 é alquila C1-C3 opcionalmente substituída; Cy é selecionado do grupo que consiste de arila, heteroarila, cicloalquila C3- C10, cicloalquenila C3-C10, heterocicloalquila C3-C10, heterocicloalquenila C3-C10, arila policíclica, heteroarila policíclica, cicloalquila C3-C10 policíclica, cicloalquenila C3-C10 policíclica, heterocicloalquila C3-C10 policíclica e heterocicloalquenila C3-C10 policíclica; em que Cy é substituído com 0 para ‘n’ casos de X, cada exemplo de X sendo independentemente selecionado do grupo que consiste de H, OH, haleto, nitrila, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e ; cada exemplo de Z, se presente, é independentemente selecionado do grupo que consiste de CH e N; m é um número inteiro selecionado do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3 e 4;
n é um número inteiro selecionado do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4 e 5; e q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4 e 5.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cada ocorrência de alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroalquenila, benzila, heterociclila ou cicloalquila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C6, halo, -ORa, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -N(Ra)C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa e -N(Ra)(Ra), em que cada ocorrência de Ra é independentemente H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, arila ou heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos Ra combinam com o N ao qual eles estão ligados para formar um heterociclo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cada ocorrência de arila ou heteroarila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1- C6, halo, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, -S(=O)2N(Rb)(Rb), acila e alcoxicarbonila C1-C6, em que cada ocorrência de Rb é independentemente H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cada ocorrência de arila ou heteroarila opcionalmente substituída é independentemente opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1- C6, halo, -CN, -ORc, -N(Rc)(Rc) e alcoxicarbonila C1-C6, em que cada ocorrência de Rc é independentemente H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , Xn Xn Xn Xn
N NH N O , , , , , , , , , , , , , , , e .
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , e .
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , ,
F
O
O S NH Cl , , , , , , , e .
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste de: metila, etila e isopropila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste de:
H, alquila C1-C8, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que p é um número inteiro de 0 a 5; e em que cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste de H, oxetanila, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, carboxamido alquila C1-C6, carbóxi alquila C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquil alquila C1-C6 e ciano alquila C1-C6.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste de: , e
.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H ou -NH2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5, se presente, é -F.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7, se presente, é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, e ; em que p é um número inteiro de 0 a 5; e em que cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste de H, oxetanila, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, carboxamido alquila C1-C6, carbóxi alquila C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquil alquila C1-C6 e ciano alquila C1-C6.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que cada ocorrência de R9 é independentemente selecionada do grupo que consiste de: H, oxetanila, alquila C1-C8, , , , , , e .
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: (Ia’), (Ib’) e (Ic’), em que R’ é R3.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R’ é selecionado do grupo que consiste de , , , , , , , , , , , , e .
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:
(Ia’’), (Ib’’) e (Ic’’), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente H ou alquila C1-C6.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: (Ia’’’), (Ib’’’) e (Ic’’’), em que cada ocorrência de R’’’ é independentemente selecionada do grupo que consiste de -OH, alcóxi C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6) e -NH(oxetanila), em que cada alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com pelo menos um independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquila C1-C6), -C(=O)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -OH e - alcóxi C1-C6.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R’’’ é selecionado do grupo que consiste de -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2F, -N(Me)CH2CH2F, -NHCH2CHF2, -N(Me)CH2CHF2, -NHCH2CF3, - N(Me)CH2CF3, -NHCH2CH2CF3, -N(Me)CH2CH2CF3, -NHCH2CH2C(=O)NMe2, - N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2, -NHCH2CH2C(=O)NH2, -N(Me)CH2CH2C(=O)NH2, -
NHCH2CH2C(=O)NHMe, -N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2 e .
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: Exemplo 1: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 2: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminopiperidina-1-carbonil)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia); Exemplo 3: 8-amino-3-metil-N-(piperidin-4-il)-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 4: 3-(4-{8-amino-5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 5: 3-(4-{8-amino-5-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia); Exemplo 6: 8-amino-3-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 7: 8-amino-3-metil-N-(piperidin-3-il)-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 8: 8-amino-3-metil-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 9: 8-amino-3-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxamida; Exemplo 10: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(4-metilpiperazina-1-
carbonil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 11: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin- 1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 12: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 13: 3-(4-{8-amino-5-[(4-aminopiperidin-1-il)metil]-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 14: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(piperidin-4-il)amino]metil}imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 15: 3-[4-(8-amino-5-{[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]metil}-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 16: 3-[4-(8-amino-5-{[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]metil}-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 17: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(piperidin-3-il)amino]metil}imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 18: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-({[(3S)-piperidin-3- il]amino}metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 19: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,5- a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 20: 3-{4-[8-amino-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin- 1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 21: 3-{4-[8-amino-5-(piperazin-1-ilmetil)-3-(propan-2-il)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 22: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,5- a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 23: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[4-(metilamino)piperidin-1- il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 24: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 25: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{[(3S)-3-metilpiperazin-1- il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 26: 3-[4-(8-amino-5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]metil}-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 27: 3-[4-(8-amino-3-etil-5-{[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 28: 3-[4-(8-amino-3-etil-5-{[(3S)-3-metilpiperazin-1- il]metil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 29: 3-{4-[8-amino-5-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 30: 3-[4-(8-amino-5-{2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilmetil}-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 31: 3-[4-(8-amino-3-metil-5-{octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- ilmetil}imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 32: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 33: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-metilfenil)ureia; Exemplo 34: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 35: 3-{4-[8-amino-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin- 1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 36: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 37: 3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-
1-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 38: 2-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida; Exemplo 39: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 40: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1- il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 41: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 42: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 43: 3-{4-[5-(1-acetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-8-amino-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 44: 3-{4-[5-(1-acetilpiperidin-3-il)-8-amino-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 45: 3-{4-[5-(1-acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-8-amino-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 46: 3-{4-[8-amino-5-(ciclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 47: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 48: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1- il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 49: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[1-(prop-2-enoil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 50: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1- il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia;
Exemplo 51: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 52: 3-{4-[8-amino-5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 53: 3-{4-[8-amino-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 54: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 55: 3-{4-[8-amino-3-metil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 56: 3-{4-[8-amino-5-(2-aminopiridin-4-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 57: 2-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida; Exemplo 58: 2-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida; Exemplo 59: 2-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-2- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida; Exemplo 60: 2-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida; Exemplo 61: 2-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida; Exemplo 62: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-fenilacetamida; Exemplo 63: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-N-(3-fluorofenil)acetamida; Exemplo 64: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida; Exemplo 65: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetamida; Exemplo 66: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-N-fenilacetamida; Exemplo 67: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)acetamida; Exemplo 68: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(piridin-2-il)acetamida; Exemplo 69: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(5-metoxipiridin-3-il)acetamida; Exemplo 70: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-cianofenil)acetamida; Exemplo 71: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida; Exemplo 72: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; Exemplo 73: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(pirazin-2-il)acetamida; Exemplo 74: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(tiazol-5-il)acetamida; Exemplo 75: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)acetamida; Exemplo 76: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetamida;
Exemplo 77: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida; Exemplo 78: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)acetamida; Exemplo 79: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(pyrimidin-5-il)acetamida; Exemplo 80: 2-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)acetamida; Exemplo 81: 2-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida; Exemplo 82: 2-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-N-fenilacetamida; Exemplo 83: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 84: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 85: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-etilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia; Exemplo 86: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-(propan-2- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 87: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea; Exemplo 88: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 89: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3,5-dimetilfenil)ureia; Exemplo 90: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5-
a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 91: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-benzilurea; Exemplo 92: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[(4-metilfenil)metil]ureia; Exemplo 93: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)ureia; Exemplo 94: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)ureia; Exemplo 95: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(2-metóxi-5-metilfenil)ureia; Exemplo 96: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(5-cloro-2-metilfenil)ureia; Exemplo 97: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 98: 1-(4-(8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(m-tolil)ureia; Exemplo 99: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3-metilimidazo[1,5- a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-(2-metoxifenil)ureia; Exemplo 100: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 101: N-(4-{8-amino-3-metil-1-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)naftalen-1-il]imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}ciclo-hex- 3-en-1-il)acetamida; Exemplo 102: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}ureia;
Exemplo 103: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]naftalen-1-il}-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)ureia; Exemplo 104: 3-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)ureia; Exemplo 105: 1-{4-[8-amino-5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-3- metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-3-fluorofenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}ureia; Exemplo 106: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 107: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia; Exemplo 108: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 109: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan- 2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 110: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-fluorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 111: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-3-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 112: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-2-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 113: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-5-fluoro-2-metilfenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 114: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-5-fluoro-2-metoxifenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; Exemplo 115: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia;
Exemplo 116: 3-(4-{8-amino-3-metil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 117: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 118: 3-(4-{8-amino-3-etil-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia; Exemplo 119: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan- 2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-metilfenil)ureia; Exemplo 120: 3-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan- 2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 121: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a] pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea; Exemplo 122: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)ureia; Exemplo 123: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 124: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia; Exemplo 125: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia; Exemplo 126: 1-(4-(8-amino-3-etil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 127: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea; Exemplo 128: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia; Exemplo 129: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 130: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-fenilurea; Exemplo 131: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-2-il)ureia; Exemplo 132: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metoxifenil)-3-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 133: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea; Exemplo 134: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 135: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia; Exemplo 136: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil)ureia; Exemplo 137: 1-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)isoquinolin-8-il)-3-(3-fluorofenil)ureia; Exemplo 138: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)ureia; Exemplo 139: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-benzilurea; Exemplo 140: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ureia; Exemplo 141: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-metoxifenil)ureia; Exemplo 142: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3-cianofenil)ureia;
Exemplo 143: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)ureia; Exemplo 144: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-4-il)ureia; Exemplo 145: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(4-fluorofenil)ureia; Exemplo 146: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)ureia; Exemplo 147: 1-(4-(8-amino-3-metil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)ureia; Exemplo 148: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(5-metoxipiridin-3-il)ureia; Exemplo 149: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)ureia; Exemplo 150: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(tiofen-3-il)ureia; Exemplo 151: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)ureia; Exemplo 152: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(2-fluorofenil)ureia; Exemplo 153: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metilfenil)-3-(piridin-3-il)ureia; Exemplo 154: 1-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-clorofenil)-3-(piridin-3-il)ureia; Exemplo 155: 1-(4-(3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fenilurea; Exemplo 156: 3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-
il)metil)naftalen-1-il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina; Exemplo 157: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-metil-5-(4- (metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 158: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-isopropil- 5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 159: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-isopropil- 5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 160: 1-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3-isopropil- 5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 161: 1-(4-((4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)- 3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 162: 1-(4-((4,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)- 3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 163: 3-isopropil-1-(4-((5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)naftalen-1-il)-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina; Exemplo 164: 2-((4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila; Exemplo 165: 1-(4-((7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3- isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 166: 1-(4-((1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil)naftalen-1-il)-3- isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 167: 1-(4-((7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-3- isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 168: 3-Isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il)-1-(4-((5-fenil- 1H-imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina;
Exemplo 169: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 170: N-(4-(8-amino-3-metil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 171: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)benzenossulfonamida; Exemplo 172: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-fluorobenzenossulfonamida; Exemplo 173: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 174: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 175: N-(5-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 176: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-fluorobenzenossulfonamida; Exemplo 177: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxine-6- sulfonamida; Exemplo 178: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxine-6- sulfonamida; Exemplo 179: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 180: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 181: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 182: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3-fluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 183: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida; Exemplo 184: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2,5-difluorobenzenossulfonamida; Exemplo 185: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-fluoro-5-metilbenzenossulfonamida; Exemplo 186: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-cloro-5-fluorobenzenossulfonamida; Exemplo 187: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-fluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 188: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2,5-difluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 189: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2-fluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 190: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(2,5-difluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 191: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(3,5-difluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 192: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzenossulfonamida; Exemplo 193: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida; Exemplo 194: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-
il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida; Exemplo 195: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-2,5-diclorobenzenossulfonamida; Exemplo 196: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,5-difluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 197: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,3-difluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 198: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida; Exemplo 199: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida; Exemplo 200: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida; Exemplo 201: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-fluorofenil)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida; Exemplo 202: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(3,5-difluorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 203: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1- il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)naftalen-1-il)-1-(2-clorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; Exemplo 204: 1-[(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil]piperidin-4-amina; Exemplo 205: (3S)-1-[(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)metil]piperidin-3-amina; Exemplo 206: 1-{4-[(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-5-[4- (metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 207: 4-(8-amino-1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-ol;
Exemplo 208: 5-[4-(dimetilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-1-{4-[(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 209: 5-{4-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina; Exemplo 210: 5-(4-aminociclo-hex-1-en-1-il)-1-{4-[(4-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 211: 5-{4-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina; Exemplo 212: 5-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina; Exemplo 213: 5-{4-[(2-fluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; Exemplo 214: 1-{4-[(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3- (propan-2-il)-5-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8- amina; Exemplo 215: 5-{4-[(2-fluoroetil)(metil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4-[(4- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina; Exemplo 216: 5-{4-[metil(3,3,3-trifluoropropil)amino]ciclo-hex-1-en-1-il}-1-{4- [(4-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]naftalen-1-il}-3-(propan-2-il)imidazo[1,5- a]pirazin-8-amina; Exemplo 217: 3-((4-(8-amino-3-isopropil-1-(4-((7-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metil)naftalen-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)-N,N- dimetilpropanamida;
Exemplo 218: N-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan- 2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}-2-fluorofenil)-2-fluoro-5-metilbenzeno-1-sulfonamida; Exemplo 219: N-(4-{8-amino-5-[4-(metilamino)ciclo-hex-1-en-1-il]-3-(propan- 2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il}naftalen-1-il)-2-cloro-5-metilbenzeno-1-sulfonamida; Exemplo 220: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 221: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3- (piperazin-1-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazina; Exemplo 222: 1-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)naftalen-1-il)-8-cloro-3- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[1,5-a]pirazina; Exemplo 223: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 224: N-(4-(8-amino-5-(4-hidroxiciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 225: N-(4-(8-amino-5-(4-hidroxiciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 226: N-(4-(8-amino-5-(4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)- 3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 227: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hex-1- en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-1-(2-clorofenil)metanossulfonamida; Exemplo 228: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2,5-difluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 229: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzenossulfonamida; Exemplo 230: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)(metil)amino)ciclo-hex-1-en-1- il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 231: N-(4-(8-amino-5-(4-((2-fluoroetil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3-
metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; Exemplo 232: N-(4-(8-amino-3-isopropil-5-(4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hex-1- en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluorofenil)-2-clorobenzenossulfonamida; ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero, isotopólogo ou tautômero do mesmo.
21. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
22. Método de tratar uma doença relacionada a IRE1α em um sujeito, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste de uma doença neurodegenerativa, uma doença desmielinizante, câncer, uma doença ocular, uma doença fibrótica e diabetes.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste de retinite pigmentosa, esclerose lateral amiotrófica, degeneração retiniana, degeneração macular, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Príon, doença de Creutzfeldt-Jakob e Kuru.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença desmielinizante é selecionada do grupo que consiste de síndrome de Wolfram, doença de Pelizaeus-Merzbacher, Mielite Transversa, doença de Charcot-Marie-Tooth e Esclerose Múltipla.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o diabetes é selecionado do grupo que consiste de diabetes tipo I e diabetes tipo II.
28. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ocular é selecionada do grupo que consiste de retinite pigmentosa, degeneração retiniana, degeneração macular e síndrome de Wolfram.
29. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença fibrótica é selecionada do grupo que consiste de fibrose pulmonar idiopática (IPF), infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, cirrose, toxicidade hepática por acetominofeno (Tylenol), doença hepática da hepatite C, hepatosteatose (doença da esteatose hepática) ou fibrose hepática.
30. Método de inibir a atividade de uma proteína IRE1, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende contatar a proteína IRE1 com uma quantidade eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a atividade é selecionada do grupo que consiste de atividade de cinase, atividade de oligomerização e atividade de RNase.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína IRE1 está dentro de uma célula.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a apoptose da célula é impedida ou minimizada.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a célula é em um organismo que tem uma doença ou transtorno relacionado a IRE1α.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença neurodegenerativa, doença desmielinizante, câncer, doença ocular, doença fibrótica ou diabetes.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito necessita do tratamento.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020059841A1 (ja) * 2018-09-21 2020-03-26 国立大学法人 長崎大学 プリオン病治療薬
SG11202109194UA (en) * 2019-02-27 2021-09-29 Optikira Llc Pyrazolopyridine compounds for ire1 inhibition
US20220194945A1 (en) * 2019-02-27 2022-06-23 Optikira, LLC Imidazolopyridine Compounds For IRE1 Inhibition
WO2022032078A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Optikira, LLC Pyrazolopyridine compounds and methods of inhibiting ire1 using same
WO2022104151A1 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 The Regents Of The University Of California Ire1alpha inhibitors and uses thereof
WO2023131677A1 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compounds containing a hydroxyphenyl moiety and their use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
JP2011520970A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2914966A1 (en) 2010-04-05 2011-10-13 Mannkind Corporation Ire-1alpha inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
WO2016004254A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Combined modulation of ire1
WO2017152117A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
CA3044259A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors

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