JP2013510824A - セリン/トレオニンキナーゼを調節または制御するための化合物、その調製のための方法、医薬組成物、化合物の使用、方法ならびにセリン/トレオニンキナーゼ調節剤 - Google Patents
セリン/トレオニンキナーゼを調節または制御するための化合物、その調製のための方法、医薬組成物、化合物の使用、方法ならびにセリン/トレオニンキナーゼ調節剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
X1は、出現ごとにハロゲンでから独立に選択される。前記ハロゲン基はF、ClまたはBrと定義される。
Z0は、C、CHおよびNから選択される。
Z1は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
Z2 nは、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
nは、飽和もしくは不飽和または芳香族である5員、6員、7員もしくは8員の炭素環または複素環を形成するように、1、2、3または4である。
Z1とZ2は一緒になって、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよく、H、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてよい、4員、5員、6員もしくは7員の炭素環または複素環である縮合環を独立に形成することができる。前記4〜7員複素環基は、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む。
R1は、H、メチル、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、−(C2〜6アルキル)RAならびに飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素である。前記−(C2〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R2は、出現ごとに独立にH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノアルキル、アルコキシ、カルボニル、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R3は、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R4は、出現ごとに独立にH、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホンアミド、アミジン、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびRBからなる群から選択され、ただし、RB上の結合点は炭素である。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシル、ニトリルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
RAは、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜9員単環式または二環式炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜9員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
RBは、出現ごとに独立に、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホン、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
Y1は、存在しないか、または出現ごとに独立に−C(O)−、−C(O)NH−、−S(O)2−、−S(O)2NH−、−C(O)O−、−C(NH)NH−からなる群から選択される。
A1は、存在しないか、またはメチレン、カルボニル、チオカルボニルもしくはスルホニルである。
A2は、存在しないか、または分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、−(C1〜6アルキル)アミノアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)N(C1〜6アルキル)−または−(C1〜6アルキル)R0−である。
X1は、出現ごとにハロゲンから独立に選択される。前記ハロゲン基はF、ClまたはBrと定義される。
Z0は、C、CHおよびNから選択され、ただし、A1とA2がどちらも存在しない場合、Z0はCまたはCHである。
Z1は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
Z2は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
nは、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよい5員、6員、7員もしくは8員の炭素環または複素環を形成するように、1、2、3または4である。
Z1とZ2は一緒になって、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよく、H、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4員、5員、6員もしくは7員の炭素環または複素環である縮合環を独立に形成していてもよい。前記4〜7員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む。
R0は、存在しないか、またはH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アミノアルキルアミン、アルコキシ、アミノアルキルアミン、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチルであり、ただし、Z0、Z1およびZ2 nは存在しない。
R1は、出現ごとに独立にH、メチル、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、−(C2〜6アルキル)RAならびに飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素である。前記−(C2〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R2は、出現ごとに独立にH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノアルキル、アルコキシ、カルボニル、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R3は、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R4は、出現ごとに独立にH、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホンアミド、アミジン、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびRBからなる群から選択され、ただし、RB上の結合点は炭素である。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシル、ニトリルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
RAは、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜9員単環式または二環式炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜9員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
RBは、出現ごとに独立に、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホン、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
Y1は、存在しないか、または出現ごとに独立に−C(O)−、−C(O)NH−、−S(O)2−、−S(O)2NH−、−C(O)O−、−C(NH)NH−からなる群から選択される。
2−アミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−メチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−エタノールアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−イソプロピルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−ベンゾイミダゾール
2−イソプロピルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1メチル−ベンゾイミダゾール
2−(メチル(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)エタノール
(2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
(2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸。
「アルキル」は1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。しかし、「アルキル」という用語の関連での炭素原子の数の表示は、表示した数の炭素原子を有する炭化水素鎖を指すことは当業者に明らかである。したがって、例えば「C1〜6アルキル」は、前記炭化水素鎖が1〜6個の炭素原子を有することを意味する。「アルケニル」は、少なくとも1つ(好ましくは1つだけ)の炭素−炭素二重結合を有し、2〜15個の炭素原子、好ましくは2〜10個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキニル」は、少なくとも1つ(好ましくは1つだけ)の炭素−炭素三重結合を有し、2〜15個の炭素原子、好ましくは2〜10個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖(集合的に「炭化水素鎖」と称する)は直鎖状であっても分岐状であってもよく、置換されていなくても置換されていてもよい。好ましい分岐状アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は1つまたは2つの分岐、好ましくは1つの分岐を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル炭化水素鎖はそれぞれ、置換されていなくてもまた1〜4個の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合、好ましい鎖はモノ−、ジ−またはトリ置換されている。アルキル、アルケニルおよびアルキニル炭化水素鎖はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ(例えば、アセトキシ)、カルボキシ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノまたはその任意の組合せで置換されていてよい。好ましい炭化水素基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリルおよびブテニルが含まれる。
エノール(二重結合を担持する炭素と結合したOH)。
二重結合を担持する炭素と結合したアミノ基(ビニル性アミドを除く)。
単一の炭素と結合した2つ以上のヒドロキシ、アミノまたはアミド(2個の窒素原子が単一の炭素原子と結合しており、かつ3個のすべての原子がヘテロシクロアルキル環内のメンバー原子である場合を除く)。
炭素(これと結合したヘテロ原子も有する)と結合したヒドロキシ、アミノまたはアミド。
炭素(これと結合したハロゲンも有する)と結合したヒドロキシ、アミノまたはアミド。
以下に、上記で定義した本発明の例示的な実施形態を示す。
エタノール中に懸濁した1当量の2,4,5,6,7−ペンタブロモベンズイミダゾールの適切な誘導体を、密封管中、120℃で5当量の適切なアミンと一緒に5〜20時間加熱した。あるいは、反応をブタノール還流下で実施することができる。生成物を、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーを用いて単離した。
1当量の4,5,6,7−テトラブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールまたはN−(3−アミノプロピル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを、2当量のDIPEAと一緒にDMF中に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、次いで2当量の1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミドを加えた。反応混合物(RM)を4時間攪拌し、次いでNaOHを加えた。固体をろ過し、蒸留水で洗浄した。
1当量の4,5,6,7−テトラブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを、2当量の適切なハロゲン誘導体および2当量のK2CO3と一緒にEtOHに懸濁させた。RMを2〜16時間還流させた。生成物を、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーを用いて単離した。
1当量のN1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミンおよび1当量の適切なケトンまたはアルデヒド誘導体をDCE中に懸濁させ、次いで2当量のNaBH(OAc)3および1当量のAcOHを加えた。溶液を室温で24時間攪拌した。生成物を、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーを用いて単離した。
1万個のヒト慢性骨髄性白血病K562の細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むIscove’sMDM培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
2000個のヒト前立腺腺癌PC3を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むF12K(Ham’s F12:RPMI 8226 1:1)培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
2000個のヒト前立腺癌DU145を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むDMEM培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
2000個のヒト乳腺腺癌MCF7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むDMEM培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
2000個のヒト結腸直腸腺癌SW480細胞を、5%ウシ胎仔血清(FCS)を含むDMEM/Ham’s F121:1培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
10000個のヒト骨髄単球性、混合型白血病MV4−11細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むIscove’sMDM培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
20000個のヒト急性リンパ性白血病E6.1ジャーカット細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むRPMI8226培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
2000個のヒト肝癌HepG2細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むDMEM培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
10000個のヒト赤芽球性白血病HEL−92.1.7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含むRPMI1640培地(培養媒体)を用いて96ウェルマイクロプレート(Corning Corp.社製)の各ウェル中に播種した。翌日、10mmol/Lの濃度で調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を培養媒体でさらに希釈して所望の濃度にし(0.1、0.5、1、2.5、5および10micromol/L)、この希釈溶液を各ウェルに加えた。個々のウェルを5%二酸化炭素中、37℃で72時間さらに培養した。培養が完了した後、10μlのMTS(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−5−(カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩アッセイ(CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ、Promega)を各ウェルに加え5%二酸化炭素中、37℃で2時間培養を実施した。マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。試験化合物が取り込まれていない細胞についての値を100%と指定した。これらの値を、各試験化合物を加えたウェルで得られた吸光度差と比較することによって、試験化合物で処理した後の細胞の生存率(生存率%)を計算した。
キナーゼアッセイを発光Kinase−Glo(登録商標)(Promega)システムを用いて実施した。Kinase−Glo(登録商標)発光キナーゼアッセイプラットホームは、キナーゼ反応の後の溶液中に残るATPの量を定量することによって、キナーゼ活性を測定するための均一でハイスループットのスクリーニング方法を提供する。発光シグナルは存在するATPの量と相関し、キナーゼ活性と逆相関する。適切な量のキナーゼと基質の両方を96ウェル白色壁プレート中、反応緩衝液(8mM MOPS/NaOH、pH7.0、0.2mM EDTA、2mM MgCl2)中で混合した。試験化合物をDMSOに希釈し、1μMでスタートした連続希釈液をプレートに加えた。反応を、1μMのATP溶液を加えて開始させ室温で25分間実施した。発光シグナルを、キナーゼ−Glo(登録商標)試薬を加えて検出し、マイクロプレート分光光度計(Synergy2マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek))を用いて測定した。IC50値を、GraphPad Prismソフトウェアを用いてS字形用量反応曲線(可変勾配)に当てはめることによって得た。
キナーゼパネルプロファイリングを、多数の異なる野生型および変異型キナーゼに対して小分子化合物をスクリーニングするためのハイスループット法であるMillipore’s KinaseProfiler(商標)サービスを用いて、Millipore(http://www.millipore.com/drugdiscovery/dd3/KinaseProfiler)で実施した。このキナーゼパネルは、化合物がペプチド基質のリン酸化を阻止する能力を定量的に測定する放射アッセイをベースにしている。放射をベースとしたろ過結合アッセイは、他の非放射法をそれと比較する「黄金律」と考えられる。このタイプのアッセイでは、キナーゼ反応を放射性ATP同位体の存在下で実施し、続いて最終放射性同位体標識生成物をフィルターと結合させる。反応を実施した後、未反応リン酸塩を洗い落とし、リン酸化された放射性基質のレベルを測定する。キナーゼ阻害の選択性は、この部類の化合物の治療用途における主要パラメーターの1つである。的を外れた阻害は、薬物開発および種々の病状の治療のための化合物の使用における主要な安全性および毒性の問題の1つであるが、この化合物によって示される効力および抗がん効果の理由の1つでもある。キナーゼ阻害剤のいくつかの例が文献に記載されており(それについてより詳細で広範な解析が示されている)、それによれば活性は主要標的と関係しないことが示されている。したがって、本出願において開示する代表的な化合物を、パネルキナーゼについて試験してPIMキナーゼ阻害における特異性を判定した。表5に代表的な化合物4,5,6,7−テトラブロモ−1−エチル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(化合物416)についての選択性データを示す。表5に示されているように、1μM濃度で試験した場合、4,5,6,7−テトラブロモ−1−エチル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールは、PIMキナーゼの強力な阻害剤であるだけでなく、他の一連のキナーゼに対しても活性を発揮したことが分かった。
本発明者らは、化合物20によるMV4−11細胞に対するPIM−1キナーゼ阻害の効力を治療後4時間および24時間で検討した。PIM−1阻害の効力を、ウエスタンブロット法(図1)を用いて、その下流での標的タンパク質の発現およびリン酸化レベルの変化をもとにして評価した。陽性対照としてスニチニブを使用した。得られた結果をデンシトメトリーにより定量した後、細胞のIC50を評価した(表6)。この分析により、4時間および24時間後でのc−MYCの用量依存的阻害は4時間後が最も効率的であることが分かった。同様に別のバイオマーカー、p−4EBP1(Ser65)は用量依存および時間依存的阻害を示した。PIM−1およびチューブリンタンパク質レベルを対照として評価した。
化合物20、359および416の抗がん活性を、ヌードマウスに異種移植されたMV4−11細胞から得られた腫瘍について評価した。マウスに5*106の細胞を播種し、100mm3に達するまで腫瘍容積を測定した。次いで、化合物を表7に示した用量で、経口(PO)で毎日(QD)21日間投与した。全試験を通して、腫瘍容積を測定し(図2)、腫瘍成長阻害(TGI)を計算した。治療の21日後、化合物20(用量150mg/kg、投与QD)、359および416は最も顕著な腫瘍成長阻害を示した(表7)。
化合物ストック溶液をDMSO中、1000mMの終末濃度で調製した。試験する各化合物について、12の希釈液を調製して0.001〜1mMの濃度をカバーした。溶媒として0.2mMリン酸緩衝液(pH7.4)を使用した。溶液中のDMSOの終末濃度は%(v/v)であった。溶液を37℃、350rpmで24時間混合し、次いでインキュベートし、14500rpmで5分間遠心分離した。次いでサンプルを、C18カラムおよび水/アセトニトリル中のギ酸の0.2%溶液の移動相を用いてRP HPLCにより分析した。低濃度の溶液については化合物濃度に対するHPLCシグナル依存性は線形であり、より高い濃度で水平域に達する。溶解度を、そこで濃度曲線が水平域に達する点として(as the point as the point)測定した。選択した化合物の結果の例を表8に示す。一般に、テトラハロゲン化ベンズイミダゾールは難溶性の化合物であり、これは、通常用いられる投与経路および標準的な条件での首尾よい治療投与のためのチャンスを与えるものである。従来公開されているDMATで例示されるテトラブロモベンズイミダゾールと対照をなして、本出願で提供する特定の化合物は著しい水溶解度の増大を示す。溶解度は、化合物の薬物動態、浸透性に影響を及ぼし、したがってインビトロおよびインビボでの活性にも影響を及ぼす主要パラメーターの1つであるので、選択化合物の改善された溶解度は、PIMキナーゼに伴う病状の治療において効力の改善をもたらす驚くべき特徴である。
1.式(I)の化合物:
R1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキルまたはシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたはアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R2およびR3は、水素原子、置換もしくは非置換炭化水素鎖、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
XおよびYは水素原子、置換もしくは非置換ヘテロアリール、グアニジニル、−NH2、−NHR0またはN(R0)2から独立に選択され、R0は置換もしくは非置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、かつ/またはXおよびYは3〜10個の原子を有する置換もしくは非置換複素環部も表すことができ、その環原子の少なくとも1つは窒素であるか、あるいは
R2とR3は結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ただし、以下の構造:
2−アミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−エタノールアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1メチル−ベンゾイミダゾール;
2−(メチル(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)エタノール;
(2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル;
(2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸は排除される)。
R2がHであり、R3が−NH2、−NH(C=NH)−NH2、−NHR0、−N(R0)2から選択されるYで置換されたC2〜C5アルキルであり、R0が置換もしくは非置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す
ことを特徴とする、1に記載の化合物。
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
1−(2−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルアミノ)エチル)グアニジン;
1−(3−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルアミノ)プロピル)グアニジン;
N1,N1−ジメチル−N3−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1,N1−ジメチル−N3−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ブタン−1,4−ジアミンから選択されることを特徴とする、1に記載の化合物。
R2がHであり、R3が3〜10個の原子を有する置換もしくは非置換複素環部分、好ましくは
4,5,6,7−テトラブロモ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4,5,6,7−テトラブロモ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4,5,6,7−テトラブロモ−N−(2−モルホリノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4,5,6,7−テトラブロモ−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−(2−(アゼパン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−(2−(アゼパン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−(2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−(2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−(2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラブロモ−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンから選択されることを特徴とする、4に記載の化合物。
R2およびR3が、−NH2、−NH(C=NH)−NH2、−NHR0、−N(R0)2から選択されるXおよび/またはYで任意選択で置換されたC2〜5アルキルから独立に選択され、R0が置換もしくは非置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、化合物が、好ましくは、
N1−エチル−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−(2−アミノエチル)−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−(2−アミノエチル)−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−エチル−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1−(3−アミノプロピル)−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1−(3−アミノプロピル)−N3,N3−ジメチル−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
N1−(3−アミノプロピル)−N3,N3−ジメチル−N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン;
1−(3−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)プロピル)グアニジン;
1−(3−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)プロピル)グアニジンから選択される
ことを特徴とする、1に記載の化合物。
R2がHであり、R3が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、化合物が、好ましくは、
4,5,6,7−テトラブロモ−N−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−N−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン;
N1−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン;
N1,N1−ジメチル−N4−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン;
N1,N1−ジメチル−N4−(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミンから選択される
ことを特徴とする、1に記載の化合物。
4,5,6,7−テトラブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
4,5,6,7−テトラブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
4−(4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルホリン;
4,5,6,7−テトラブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
4,5,6,7−テトラブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
4,5,6,7−テトラブロモ−1−イソプロピル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールから選択されることを特徴とする、1に記載の化合物。
ことを特徴とする、1〜8のいずれかに記載の化合物。
セリン/トレオニンキナーゼを、有効量の1〜9のいずれか1つに記載の少なくとも1つの式Iの化合物、その鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物、または式Iの化合物の薬学的に許容される塩、式Iの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグもしくは式Iの化合物の薬学的に活性な代謝産物に曝す方法。
1.式(A)および(B)の化合物:
X1は、出現ごとにハロゲンから独立に選択される。前記ハロゲン基はF、ClまたはBrと定義される。
Z0は、C、CHおよびNから選択される。
Z1は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
Z2 nは、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
nは、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよい5員、6員、7員もしくは8員の炭素環または複素環を形成するように、1、2、3または4である。
Z1とZ2は一緒になって、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよく、H、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてよい5員、6員もしくは7員の炭素環または複素環を独立に形成していてよい。前記5〜7員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む。
R1は、H、メチル、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、−(C2〜6アルキル)RAならびに飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(substitutents)で置換されていてよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素である。前記−(C2〜6アルキル)RAは、分岐していてよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてよい。
R2は、出現ごとに独立にH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノアルキル、アルコキシ、カルボニル、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R3は、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてよい。
R4は、出現ごとに独立にH、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホンアミド、アミジン、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびRBからなる群から選択され、ただし、RB上の結合点は炭素である。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてよく、オキソ、ヒドロキシル、ニトリルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてよい。
RAは、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてよい5〜8員炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
RBは、出現ごとに独立に、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
Y1は、存在しないか、または出現ごとに独立に−C(O)−、−C(O)NH−、−S(O)2−、−S(O)2NH−、−C(O)O−、−C(NH)NH−からなる群から選択される。
A1は、存在しないか、またはメチレン、カルボニル、チオカルボニルもしくはスルホニルである。
A2は、存在しないか、または分岐していてよく、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてよい−(C1〜6アルキル)R0−である。
X1は、出現ごとにハロゲンから独立に選択される。前記ハロゲン基はF、ClまたはBrと定義される。
Z0は、C、CHおよびNから選択され、ただし、A1とA2がどちらも存在しない場合、Z0はCまたはCHである。
Z1は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
Z2 nは、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択される。
nは、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよい5員、6員、7員もしくは8員の炭素環または複素環を形成するように、1、2、3または4である。
Z1とZ2は任意選択で一緒になって、飽和もしくは不飽和または芳香族であってよくH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてよく5員、6員もしくは7員の炭素環または複素環であってよい縮合した第2および任意選択の第3の環を独立に形成することができる。前記5〜7員複素環基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む。
R0は、存在しないか、またはH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アミノアルキルアミン、アルコキシ、アミノアルキルアミン、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチルであり、ただし、Z0、Z1およびZ2 nは存在しない。
R1は、H、メチル、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、−(C2〜6アルキル)RAならびに飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素である。前記−(C2〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R2は、出現ごとに独立にH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノアルキル、アルコキシ、カルボニル、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R3は、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択される。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R4は、出現ごとに独立にH、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホンアミド、アミジン、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびRBからなる群から選択され、ただし、RB上の結合点は炭素である。前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、分岐していてもよく、オキソ、ヒドロキシル、ニトリルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
RAは、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
RBは、出現ごとに独立に、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択される。前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素である。
Y1は存在しないか、または出現ごとに−C(O)−、−C(O)NH−、−S(O)2−、−S(O)2NH−、−C(O)O−、−C(NH)NH−からなる群から独立に選択される。)
またはその鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは薬学的に活性な代謝産物(ただし、以下の構造:
2−アミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−エタノールアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−4,5,6,7−テトラブロモ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモ−1メチル−ベンゾイミダゾール;
2−(メチル(4,5,6,7−テトラブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)エタノール;
(2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル;
(2−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラブロモベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸は排除される)。
ことを特徴とする、1に記載の化合物。
セリン/トレオニンキナーゼを、有効量の1〜2のいずれか1つに記載の少なくとも1つの式AおよびBの化合物、その鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物、または式AおよびBの化合物の薬学的に許容される塩、式AおよびBの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグもしくは式AおよびBの化合物の薬学的に活性な代謝産物に曝す方法。
Claims (19)
- 式(A)および/または(B)の化合物:
X1は、出現ごとに独立にF、ClまたはBrから選択され;
Z0は、C、CHおよびNから選択され;
Z1は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択され;
Z2は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択され;
nは、飽和もしくは不飽和または芳香族である5員、6員、7員もしくは8員の炭素環または複素環を形成するように、1、2、3または4であり;
Z1とZ2は任意選択で一緒になって、第2の縮合環および任意選択の第3の縮合環を独立に形成して、飽和もしくは不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された少なくとも1つの4員、5員、6員もしくは7員の炭素環または複素環を形成しており、前記4〜7員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み;
R1は、H、メチル、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、−(C2〜6アルキル)RAならびに飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択され、前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素であり、前記−(C2〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
R2は、出現ごとに独立にH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノアルキル、アルコキシ、カルボニル、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択され、前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
R3は、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択され、前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
R4は、出現ごとに独立にH、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホンアミド、アミジン、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびRBからなる群から選択され、ただし、RB上の結合点は炭素であり、前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシル、ニトリルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
RAは、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された5〜9員単環式または二環式炭素環および複素環基からなる群から選択され、前記5〜9員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素であり;
RBは、出現ごとに独立に、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホン、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択され、前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素であり;
Y1は、存在しないか、または出現ごとに独立に−C(O)−、−C(O)NH−、−S(O)2−、−S(O)2NH−、−C(O)O−、−C(NH)NH−からなる群から選択される);
A1は、存在しないか、またはメチレン、カルボニル、チオカルボニルもしくはスルホニルであり;
A2は、存在しないか、または任意選択で分岐しておりオキソ、ヒドロキシル、アミノ、−(C1〜6アルキル)アミノアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換された−(C1〜6アルキル)−または−(C1〜6アルキル)N(C1〜6アルキル)−であり;
X1は、出現ごとに独立にF、ClまたはBrから選択され;
Z0は、C、CHおよびNから選択され、ただし、A1とA2がどちらも存在しない場合、Z0はCまたはCHであり;
Z1は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択され;
Z2は、出現ごとに独立にCR2、CHR3、N、NR4、OおよびSから選択され;
nは、飽和もしくは不飽和または芳香族である5員、6員、7員もしくは8員の炭素環または複素環を形成するように、1、2、3または4であり;
Z1とZ2は任意選択で一緒になって、飽和もしくは不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員もしくは7員の炭素環または複素環である第2の縮合環および任意選択の第3の縮合環を独立に形成しており、前記4〜7員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み;
R1は、出現ごとに独立にH、メチル、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、スルホンアミド、−(C2〜6アルキル)RAならびに飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択され、前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素であり、前記−(C2〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
R2は、出現ごとに独立にH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノアルキル、アルコキシ、カルボニル、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択され、前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
R3は、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびY1RBからなる群から選択され、前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
R4は、出現ごとに独立にH、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホンアミド、アミジン、−Y1(C1〜6アルキル)RAおよびRBからなる群から選択され、ただし、RB上の結合点は炭素であり、前記−Y1(C1〜6アルキル)RAは、任意選択で分岐しており、オキソ、ヒドロキシル、ニトリルおよびアミノから選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されており;
RAは、出現ごとに独立にH、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホンアミド、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された5〜9員単環式または二環式炭素環および複素環基からなる群から選択され、前記5〜9員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素であり;
RBは、出現ごとに独立に、飽和、不飽和または芳香族でありH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシエステル、カルボキサミド、カルバメート、スルホン酸、スルホン、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換された5〜8員の炭素環および複素環基からなる群から選択され、前記5〜8員複素環基はN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、その結合点は炭素または窒素であり;
Y1は、存在しないか、または出現ごとに独立に−C(O)−、−C(O)NH−、−S(O)2−、−S(O)2NH−、−C(O)O−、−C(NH)NH−からなる群から選択される)
またはその鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが2であり、Z0、Z1およびZ2の少なくとも1つがN、NR4、OおよびSから選択され、それによって6員複素環が形成されている、請求項1に記載の式(A)の化合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩(acid phosphate)、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモン酸塩からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
- 前記治療有効量が1日当たり約0.01〜約1000mg/kgである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化学治療剤もしくは抗増殖剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤または抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 薬学的に活性な唯一の薬剤として請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 非経口、経膣、経直腸、経皮もしくは経口で、または耳鼻科学的スフィアを介して投与される、請求項4〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 香味剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充てん剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤、発泡剤、湿潤剤カプセル化材、染料およびその混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を追加的に含み、前記担体が好ましくは固体または液体担体から選択され、任意選択で滅菌されている、請求項4〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 筋肉内、腹腔内、静脈内、髄腔内もしくは皮下注射またはかん流による非経口投与に適した滅菌液剤または懸濁剤である、請求項4〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口剤形、好ましくは、丸薬、錠剤、カプセル剤、サシェイ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用の散剤、崩壊性経口錠剤、フィルム剤、浸透圧制御放出カプセル剤、エリキシル剤、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、チンキ剤ならびに吸入および噴霧または舌下投与のための液剤または散剤からなる群から選択される液体または固体剤形である、請求項4〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、塗布剤、ゲル剤、ペースト剤、フィルム剤、坐剤、かん腸剤およびペッサリー剤からなる群から選択される経皮、経直腸または経膣用剤形である、請求項4〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 目、耳および鼻を介した投与のための剤形である、請求項4〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 即時放出、持続放出または遅延放出用製剤である、請求項4〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 急性と慢性両方の骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);腎臓の腺癌、リンパ腫、白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌腫、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、膀胱および尿道の腺癌、腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎生期癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、精巣の脂肪腫;血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫;星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、脳の先天性腫瘍、神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋骨の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症;扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞腺癌、肺胞癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の皮腫;腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫;扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、癌腫、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のビポーマ;肝細胞癌、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫;骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、例えば細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫瘍脊索、骨軟骨腫、例えば骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;子宮内膜癌腫、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常、卵巣癌腫、例えば漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ/ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮細胞癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、外陰部の黒色腫、明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫、例えば膣の胎児性横紋筋肉腫、卵管癌腫)、胸部;ならびに悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、骨髄移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、1型真性糖尿病および多発性硬化症からなる群から選択される疾患の治療または予防における使用のための、請求項4〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項4〜15のいずれかに記載の医薬組成物の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 好ましくはPIM、HIPK、DYRK、CLK、CDK、FLT、PKG、Haspin、MER、TAO、MNK、TRKキナーゼの群から選択されるセリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼを調節または制御するための方法であって、前記セリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼを有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物に曝し、好ましくはヒトまたは動物の体外で実施する方法。
- セリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼ調節剤としての請求項1に記載の化合物の使用であって、前記キナーゼが好ましくはPIM、HIPK、DYRK、CLK、CDK、FLT、PKG、Haspin、MER、TAO、MNK、およびTRKキナーゼからなる群から選択される使用。
- 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、前記方法が、非置換または置換2,4,5,6,7−ペンタハロゲノベンズイミダゾールを高温で適切なアミンと反応させる工程を含み、その反応性置換基を任意選択で適切な保護基で保護し、反応によって得られた生成物を好ましくは結晶化またはクロマトグラフィーによる精製にかける方法。
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