JP2012532899A - 腫瘍および炎症性疾患の処置のためのアミノピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の、または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、SR5、NO2、CN、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO−Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、NR5COOA、NR5CON(R5)2、NR5COO[C(R5)2]nN(R5)2、NR5COO[C(R5)2]nHet1、NR5CONR5[C(R5)2]nN(R5)2、NR5CONR5[C(R5)2]nHet1、OCONR5[C(R5)2]nN(R5)2、OCONR5[C(R5)2]nHet1、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Yは、互いに独立してNまたはCを示し、ここで最大2つのYが、Nを示してもよく、
ただし、
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
R5は、AまたはHを示し、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
抗増殖作用を、増殖アッセイ/生命力アッセイにおいて試験することができる。
他のアミノヘテロアリール化合物は、癌に対抗するためのキナーゼ阻害剤としてWO 2006/021886、WO 2007/111904およびWO 2004/069160に記載されている。
他の複素環式化合物は、WO 2009/053737、WO 2009/126003およびUS 2009/0197862から知られている。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または同様に疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式II
で表される化合物を、式III
で表される化合物と反応させ、
あるいは
で表される化合物を、式V
R1−L V
式中、R1は請求項1に示した意味を有し、そしてLはボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
Ac アセチル
BOC tert−ブトキシカルボニル
CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI N−エチル−N,N’−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et エチル
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル
HONSu N−ヒドロキシスクシンイミド
OBut tert−ブチルエステル
Oct オクタノイル
OMe メチルエステル
OEt エチルエステル
POA フェノキシアセチル
PPA ポリリン酸
TFA トリフルオロ酢酸
Trt トリチル(トリフェニルメチル)。
A中の1つまたは2つのCH2基はまた、N、OもしくはS原子によって、および/または−CH=CH−基によって置き換えられていてもよい。Aは、したがってまた、例えば2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルを示す。
Aは、さらに環状アルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
非置換Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、
Het1は、極めて特に好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている。
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルは、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示す。
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルは、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示し、
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルは、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示し;
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルは、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示し;
Ifにおいて、Arは、非置換であるかまたはHalおよび/もしくはNR5COAによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し;
Yは、互いに独立してNまたはCを示し、ここで最大2つのYは、Nを示してもよく、
ただし、
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルは、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで、1つのCH2基は、Oによって置き換えられていてもよく、
Arは、非置換であるか、またはHalおよび/もしくはNR5COAによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはA、COOR5および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換ないし三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
HalはF、Cl、BrまたはIを示し、
mは0、1または2を示し、
nは0、1、2、3または4を示す;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
式IIおよびIIIで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合は、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−15℃〜150℃、通常10℃〜100℃、特に好ましくは15℃〜80℃である。
特に好ましいのは、DMFである。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
式Vで表される化合物において、Lは、好ましくは
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常0℃〜150℃、特に約60℃〜約130℃である。
特に好ましいのは、DMFである。
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのため癌疾患の処置および抑制における医薬活性成分として適合する。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
1.0 背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞生命力の阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート(96ウェル様式)に播種し、試験物質を、濃度系列の形式で添加する。血清含有培地中での培養のさらに4日後に、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞生命力を、Alamar Blue試験システムによって決定することができる。
2.1 細胞培養
例えば商業的に入手できる結腸癌細胞系、卵巣細胞系、前立腺細胞系または乳腺細胞系など。
細胞を、培地中で培養する。数日の間隔で、細胞を、トリプシン溶液を用いて培養皿から剥離させ、好適な希釈で新鮮な培地に播種する。細胞を、摂氏37度および10%CO2で培養する。
180μlの容量の培養培地中の培養/ウェルあたり所定の数の細胞(例えば2000個の細胞)を、マイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)中に、マルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、その後CO2インキュベーター(37℃および10%CO2)中で培養する。
試験物質を、例えばDMSOに溶解し、次いで対応する濃度で(所望により希釈系列で)細胞培養培地中において用いる。希釈ステップは、活性成分の有効性および濃度の所望のスプレッドに依存して適合させることができる。細胞培養培地を、試験物質に対応する濃度で添加する。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。このために、各々の場合において、20μlのプレ希釈(predilution)プレートからの物質溶液を、培養物/ウェルに加える。細胞を、摂氏37度および10%のCO2にてさらに4日間培養する。
各々の場合において、ウェルあたり20μlのAlamar Blue試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、CO2インキュベーター(37℃および10%のCO2)中でさらに7時間インキュベートする。プレートを、蛍光フィルターを有する読み取り機において、540nmの波長で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振盪することができる。
培地対照(用いた細胞および試験物質なし)の吸光度値を、すべての他の吸光度値から減ずる。対照(試験物質を有しない細胞)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の吸光度値を、それに関連させて設定する(例えば対照の%において):
100*(細胞および試験物質での値−培地対照の値)
(細胞での値−培地対照の値)
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1を用いて決定する。
本発明の化合物のIC50データを、表1に示す。
実験バッチを、384ウェル/マイクロ滴定(microtitration)プレートでのフラッシュプレート系において行う。
ブランク値(スタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし)の放射活性(分あたりの分解)を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照(試験物質なしでのキナーゼ活性)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値(ブランク値を減じた後)を、それに関連させて設定して表す(例えば対照の%において)。
100*(試験物質でのキナーゼ活性の値−ブランク値)
(対照の値−ブランク値)
=対照の%
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1を用いて決定する。本発明の化合物のIC50データを、表1に示す。
実験バッチを、384ウェル/マイクロタイタープレートを備えたフラッシュプレートシステムにおいて行う。
ブランク値(1μMのスタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし)の放射活性(分あたりの分解)を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照(試験物質なしでのキナーゼ活性)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値(ブランク値を減じた後)を、それに関連させて設定して表す(例えば対照の%において)。
100*(試験物質でのキナーゼ活性の値−ブランク値)
(対照の値−ブランク値)
=対照の%
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1を用いて決定する。
実験バッチを、384ウェル/マイクロタイタープレートでのフラッシュプレートシステムにおいて行う。
ブランク値(1μMのスタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし)の放射活性(分あたりの分解)を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照(試験物質なしでのキナーゼ活性)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値(ブランク値を減じた後)を、それに関連させて設定して表す(例えば対照の%において)。
100*(試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値)
(対照の値−ブランク値)
=対照の%
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1を用いて決定する。
ESI−MS(エレクトロスプレーイオン化−質量分析)(M+H)+。
溶媒A:水+0.1%のHCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のHCOOH
溶媒C:C
溶媒D:D
最小圧力(bar):0
最大圧力(bar):300
遅延容積(ml):0.00
平衡時間(分):0.00
勾配曲線:直線状
・EIイオン化 70eV
・イオン源温度 220℃、直接的蒸発
・質量分析計:VG Autospec
MSデータを、以下のようにして得る:質量スペクトル:(M+H)+;Agilent 1100シリーズシステム(イオン源:エレクトロスプレー(陽性のモード);走査:85〜1000m/e;分解電圧:変数;ガス温度:300℃、DAD:220nm。流量:2.4ml/分。用いたスプリッターによって、DAD後の流量がMSについて0.6ml/分に低減する;カラム:Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6;溶媒:LiChrosolv Merck KGaA;溶媒A:H2O(0.05%のギ酸);溶媒B:CH3CN(0.04%のギ酸);勾配:2.8分において96%のAから100%のBまで;続いて0.5分において100%のB。
カラム:Chromolith-prep RP-18e 100-25
装置:Shimadzu LC 8A
溶離剤A:水+0.1%のTFA
溶離剤B:アセトニトリル+0.1%のTFA
勾配:99:1→1:99、15分において
流量:30ml/分
検出:UV 220nm
1H−NMR:Bruker DPX-300、DRX-500、DRX-400またはAVII-400。
6−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A1」)の製造
「ピリダジノン」構成要素を、Eur. J. Med. Chem. 1993,28, 129における手順と同様にして製造する。
(R)−6−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A2」)および
(S)−6−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A3」)
への分離を、分取キラルHPLCおよび検出器としての旋光計によって行う。
機器:VWR LaPrep
移動相. MeOH/EtOH 1/1
流量. 100ml/分
カラム:ChiralPAK(登録商標)AD 2×(25×5cm)
波長 270nM
ラセミ体:100mgのラセミ体/注入(注入溶媒. EtOH/MeOH/DEA 5:3:2)
鏡像異性体1(「A2」):tR=23.4分(−) MeOH/EtOH 1:1
鏡像異性体2(「A3」):tR=33.8分(+) MeOH/EtOH 1:1
機器:HPLC LaChrom 7000
移動相. MeOH/EtOH 1/1
流量. 0.8ml/分
カラム:ChiralPAK(登録商標)AD-H(25×0.46cm)
波長 270nM
鏡像異性体1(「A2」):tR=14.6分
鏡像異性体2(「A3」):tR=20.5分
6−(2−{2−アミノ−5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A9」)の方法1および経路Bによる製造
6−{2−[2−アミノ−5−(4−フルオロ−2H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A23」)の製造
方法1、経路Aにおけるスズキカップリングの標準的な条件の代わりに、一連の合成をまた、スティルカップリングの条件下で行うことができる。
(4−{6−アミノ−5−[5−(4−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}ピラゾール−1−イル)酢酸(「A24」)の製造
2−(4−{6−アミノ−5−[5−(4−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(「A25」)の製造
2−{4−[6−アミノ−5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ピラゾール−1−イル}−N−(3,4−ジフルオロベンジル)アセトアミド(「A27」)の製造
6−(2−{2−アミノ−5−[1−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3−イル}−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A28」)の製造
6−(2−{2−アミノ−5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3−イル}−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(「A29」)
が得られる。
2−{4−[6−アミノ−5−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ピラゾール−1−イル}−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A30」)
が得られる。
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルアミン(「A31」)の製造[方法1、経路A]。
150mg(0.605mmol)の2−アミノ−5−ヨードピリジン−3−カルバルデヒドおよび413mg(1.089mmol)の4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、2.3mlのN,N−ジメチルホルムアミドに、窒素を充填したマイクロ波容器中で溶解し、1.7ml(3.4mmol)の2M炭酸ナトリウム溶液および35mg(0.030mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、120℃で30分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、濾過する。濾液を蒸発乾固させる。油状残留物をRP−HPLCによって精製し、4−[4−(6−アミノ−5−ホルミルピリジン−3−イル)ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得る;HPLC−MS[M+H]+ 372.2。
133.8μl(0.679mmol)の38〜40%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、84.1mg(0.226mmol)の4−[4−(6−アミノ−5−ホルミルピリジン−3−イル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび29.4mg(0.272mmol)のo−フェニレンジアミンを4mlのDMFに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、120℃で30分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させる。残留物をRP−HPLCによって精製する:4−{4−[6−アミノ−5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;HPLC−MS[M+H]+ 460.2。
ジオキサン中の4M HCl5mlを、41.8mg(0.091mmol)の4−{4−[6−アミノ−5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルに加え、混合物を室温で14時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、水を加える。水相を、2N NaOHを用いてpH>10に調整し、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物を凍結乾燥し、3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルアミンを遊離塩基として得る;HPLC−MS[M+H]+ 360.2;
5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6’−ピペラジン−1−イル−[3,3’]ビピリジニル−6−イルアミン(「A84」)の製造[方法1、経路B]
3ml(15.222mmol)の38〜40%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、1.355g(5.462mmol)の2−アミノ−5−ヨードピリジン−3−カルバルデヒドおよび1.412g(6.554mmol)の4−メトキシフェニレン−1,2−ジアミン二塩酸塩を17mlのDMFに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、150℃で30分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させる。水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。生成物を、次にMTBEから結晶させる:5−ヨード−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミン;HPLC−MS[M+H]+ 367.0。
128.87mg(0.273mmol)の5−ヨード−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミンおよび191.38mg(0.492mmol)の4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、窒素を充填したマイクロ波容器中で2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、0.6ml(1.2mmol)の2M炭酸ナトリウム溶液および31.5mg(0.027mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、120℃で30分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、水/酢酸エチルで希釈し、濾過する。水相を酢酸エチルでさらに2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物をRP−HPLCによって精製し、4−[6’−アミノ−5’−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−[3,3’]ビピリジニル−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得る。
3mlのジオキサン中の4M HClを、4−[6’−アミノ−5’−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−[3,3’]ビピリジニル−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルに加え、混合物を室温で14時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、水を加える。水相を、2N NaOHを用いてpH>10に調整し、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥し、5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6’−ピペラジン−1−イル−[3,3’]ビピリジニル−6−イルアミンを遊離塩基として得る;HPLC−MS[M+H]+ 402.2。
3−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルアミン(「A117」)の製造[方法2]
50mg(0.230mmol)l)の2−アミノ−5−ブロモニコチン酸および27.6mg(0.253mmol)のピリジン−2,3−ジアミンを、451.5mg(5mmol)のポリリン酸に加え、混合物を160℃で4日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を1N NaOHによってpH12に調整する。生成した沈殿物を吸引により濾別し、乾燥し、5−ブロモ−3−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イルアミンを得る。
58mg(0.200mmol)の5−ブロモ−3−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イルアミンおよび45.8mg(0.220mmol)の1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、窒素を充填したマイクロ波容器中で2mlのN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、0.57ml(1.142mmol)の2M炭酸ナトリウム溶液および23.1mg(0.020mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、120℃で30分間マイクロ波を照射する。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をRP−HPLCによって精製し、3−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルアミンを得る;HPLC−MS[M+H]+ 292.2;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ[ppm]
2−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−N−(3,4−ジフルオロベンジル)アセトアミド(「A119」)の製造
2−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセトアミド(「A120」)の製造
2−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}−N−メチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩(「A121」)
N−イソプロピル−2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール5−カルボキサミド(「A123」)の製造
N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(「A128」)の製造
N−ピペリジン−4−イル−2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(「A129」)の製造
N−(2−メトキシエチル)−5−[6−アミノ−5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−2−カルボキサミド(「A130」)の製造
N−(2−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}エチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(「A135」)の製造
N−(2−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}エチル)−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;HPLC−MS[M+H]+ 474.3;
2−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−4−イル}エタノール(「A136」)の製造
3−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルアミン(「A137」)の製造
N−ジメチル−2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド(「A138」)
N−(ピリジン−4−イルメチル)−2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(「A140」)の製造
1−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−フェニルエタノール(「A143」)の製造
3−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−チオフェン−3−イルピリジン−2−イルアミン(「A144」)の製造
方法1、経路Aにおけるスズキカップリングの標準的な条件に対して代替的に、スズキカップリングをまた、トリフルオロボレート出発物質を用いて行うことができる。
150mg(0.605mmol)の2−アミノ−5−ヨードピリジン−3−カルバルデヒドおよび115mg(0.605mmol)の3−チオフェントリフルオロホウ酸カリウムを、窒素を充填した反応容器中で4mlのエタノールに懸濁させ、251μl(1.814mmol)のトリエチルアミンおよび22.1mg(0.030mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドを加える。反応混合物を、80℃で14時間、窒素保護雰囲気下で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水/酢酸エチルで希釈し、濾別する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、2−アミノ−5−チオフェン−3−イルピリジン−3−カルバルデヒドを得る;HPLC−MS[M+H]+ 205.2。
147.9μl(0.750mmol)の38〜40%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、81.1mg(0.250mmol)の2−アミノ−5−チオフェン−3−イルピリジン−3−カルバルデヒドおよび64.6mg(0.300mmol)の4−メトキシ−o−フェニレンジアミン二塩酸塩を1.5mlのDMFに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、150℃で30分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をRP−HPLCによって精製する:3−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−チオフェン−3−イルピリジン−2−イルアミン塩酸塩;HPLC−MS[M+H]+ 323.2;
5−イミダゾール−1−イル−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミン(「A145」)の製造
方法1、経路Aにおけるスズキカップリングの標準的な条件に対して代替的に、一連の合成をまた、銅触媒カップリングで開始することができる。
4−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−イル}モルホリン−3−オン(「A146」)の製造
3−{2−[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1,3−オキサジナン−2−オン(「A147」)の製造
以下の化合物を、方法1、経路Aと同様にして得る。
本発明の化合物のIC50
0.1μM〜10μM=B
>10μM=C
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を製造する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (16)
- 式I
R1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の、または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、SR5、NO2、CN、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO−Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、NR5COOA、NR5CON(R5)2、NR5COO[C(R5)2]nN(R5)2、NR5COO[C(R5)2]nHet1、NR5CONR5[C(R5)2]nN(R5)2、NR5CONR5[C(R5)2]nHet1、OCONR5[C(R5)2]nN(R5)2、OCONR5[C(R5)2]nHet1、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Yは、互いに独立してNまたはCを示し、ここで最大2つのYが、Nを示してもよく、
R2、R3、R4、R7は、各々、互いに独立してH、Hal、A、OA、SR5、NO2、CN、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、S(O)mHet、CO−Ar、CO−Het、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、C(R5)(OR5)Het、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nOHet、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCOO[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCOO[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nArまたは[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nHetを示し、
ただし、
a)1つのYがNを示す場合には、R7は存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7は存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された、2つの隣接するラジカルは、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示し、
R5は、AまたはHを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、O、S、NR5によって、および/またはCH=CH基によって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nHet1、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet1、OCONH[C(R5)2]nN(R5)2、OCONH[C(R5)2]nHet1および/もしくはCOAによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の、または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nHet1、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet1、OCONH[C(R5)2]nN(R5)2、OCONH[C(R5)2]nHet1、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換ないし三置換されていてもよく、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換または二置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHal、A、OR5、CN、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO−Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5および/もしくは[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル、ピロリル、ピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、CH2COHet、(CH2)nOH、(CH2)nHet、CONH(CH2)nHet、(CH2)nNH2、OA、Hal、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CH2Ar、CH2CONA2、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH(CH2)2NA2、CONH2、CONHA、CONA2、CONH(CH2)2OAおよび/もしくはCNによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2、R3、R4、R7が、各々、互いに独立して、H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2、S(O)mHet、CO−Ar、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHetまたは[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nArを示し、
ただし、
a)1つのYがNを示す場合には、R7が存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7が存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルが、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2、R3、R4、R7が、各々、互いに独立して、H、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、Hal、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nAr、CH(OH)Ar、(CH2)nNHCO(CH2)nAr、COAr、(CH2)nCONH(CH2)nAr、(CH2)nCONH(CH2)nHet、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2Het、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOArまたはCONH(CH2)2OAを示し、
ただし、
a)1つのYがNを示す場合には、R7が存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7が存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルが、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで、1つのCH2基が、Oによって置き換えられていてもよい、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Arが、非置換であるかまたはHalおよび/もしくはNR5COAによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはA、COOR5および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換ないし三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピペリジニル、4,5−ジヒドロピリダジニル、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3−オキサジナニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル、ピロリル、ピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはA、COOR5および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHal、A、OR5、CN、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO−Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5および/もしくは[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Yが、互いに独立してNまたはCを示し、ここで最大2つのYが、Nを示してもよく、
R2、R3、R4、R7が、各々、互いに独立して、H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2、S(O)mHet、CO−Ar、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHetまたは[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nArを示し、
ただし、
a)1つのYがNを示す場合には、R7が存在せず;
b)2つのYがNを示す場合には、R4およびR7が存在せず;
基R2、R3、R4、R7から選択された2つの隣接するラジカルが、一緒にまたOCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH=N−NHまたはNH−N=CHを示し、
R5が、AまたはHを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで、1つのCH2基が、Oによって置き換えられていてもよく、
Arが、非置換であるか、またはHalおよび/もしくはNR5COAによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはA、COOR5および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換ないし三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
mが0、1または2を示し、
nが0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜0のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
a)式II
で表される化合物を、
式III
で表される化合物と反応させ、
あるいは
b)式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、R1は請求項1に示した意味を有し、Lはボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、随意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの処置のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、
炎症性またはアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、腟炎、乾癬、炎症性皮膚症、血管炎、脊椎関節症、強皮症、喘息、呼吸器のアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症、筋炎、神経障害、虚血性再灌流傷害、開放性頭部外傷、閉鎖性頭部外傷、神経変性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗鬆症、痛風、肝炎、腎炎、胆嚢疾患、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎またはベーチェットの症候群、細胞増殖性疾患または腫瘍性疾患、
肥満、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症および高トリグリセリド血症、摂食障害、感染症、急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄または血管狭窄症
の処置のための医薬の製造のための使用。
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