CN102471317B - 用于治疗肿瘤和炎性疾病的氨基吡啶衍生物 - Google Patents

用于治疗肿瘤和炎性疾病的氨基吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

其中R1、R2、R3、R4、R7和Y具有权利要求1中所示的含义的式(I)化合物是PDK1和细胞增殖/细胞活力的抑制剂并可以用于治疗肿瘤和炎性疾病。

Description

用于治疗肿瘤和炎性疾病的氨基吡啶衍生物
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
Figure BDA0000130692440000011
其中
R1表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR5、SR5、NO2、CN、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO-Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、NR5COOA、NR5CON(R5)2、NR5COO[C(R5)2]nN(R5)2、NR5COO[C(R5)2]nHet1、NR5CONR5[C(R5)2]nN(R5)2、NR5CONR5[C(R5)2]nHet1、OCONR5[C(R5)2]nN(R5)2、OCONR5[C(R5)2]nHet1、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Y相互独立地表示N或C，其中最多两个Y可以表示N，
R2、R3、R4、R7各自相互独立地表示H、Hal、A、OA、SR5、NO2、CN、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、S(O)mHet、CO-Ar、CO-Het、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、C(R5)(OR5)Het、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nOHet、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCOO[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCOO[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nAr或[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nHet，
条件是
a)当一个Y表示N时，R7不存在；
b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；
选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团
还一起表示OCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH＝N-NH或NH-N＝CH，
R5表示A或H，
A表示含有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F替换和/或其中1或2个CH2基团可以被O、S、NR5和/或CH＝CH基团替换，
或含有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nHet1、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet1、OCONH[C(R5)2]nN(R5)2、OCONH[C(R5)2]nHet1和/或COA，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未被取代的或被下列基团单-至三取代：Hal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nHet1、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet1、OCONH[C(R5)2]nN(R5)2、OCONH[C(R5)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het1表示含有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4。
本发明的式I化合物还包括其可药用衍生物和溶剂合物。
本发明基于如下目的：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药物的那些。
已经发现，式I化合物及其盐和/或溶剂合物具有非常有价值的药理学性质，同时被良好地耐受。
具体而言，它们显示出作为拮抗剂或激动剂的抑制细胞增殖/细胞活力的作用。因此，本发明的化合物可用于对抗和/或治疗肿瘤、肿瘤生长和/或肿瘤转移。
抗增殖作用可以在增殖测定/活力测定中测试。
用于治疗细胞增殖疾病的其它吡啶和吡嗪衍生物描述于WO2009/05337 A2中。
其它作为对抗癌症的激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物描述在WO2006/021886、WO 2007/111904和WO 2004/069160中。
其它杂环化合物得知自WO 2009/053737、WO 2009/126003和US2009/0197862。
因此，施用本发明的化合物或其可药用盐来治疗癌症，包括实体癌，例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)。
肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。
所述化合物还适于治疗HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)引起的免疫缺陷。
癌症样的过增殖疾病被认为有脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中用作药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
可以证明，本发明的化合物具有抗增殖作用。给患有过增殖疾病的患者施用本发明的化合物，例如用于抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖疾病有关的炎症、抑制由于组织修复引起的移植排斥或神经性损伤等等。本发明的化合物适用于预防或治疗目的。如本文所用的术语“治疗”既用于指预防疾病，又用于指治疗已经存在的病症。预防增殖/活力通过在发生明显疾病之前施用本发明的化合物而实现，例如用于防止肿瘤生长。或者，所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状而用于治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以属于任意哺乳动物物种，例如灵长类、特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所感兴趣的，提供了用于治疗人类疾病的模型。
特定细胞对用本发明化合物处理的敏感性可以通过体外测试来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物一起孵育足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时间，通常在约1小时至1周之间。体外测试可以采用来自活组织检测样品的培养细胞来进行。然后确定在处理后剩余的细胞量。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著地降低靶组织中不希望的细胞群体，而同时患者的生存力被维持。通常继续治疗直到细胞负荷产生显著的降低，例如降低至少约50％，并且可以继续治疗直到在身体中基本上不再检测到不希望的细胞。
有很多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关。感兴趣的病症包括但不限于如下那些。本发明的化合物适于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内膜层、导致经过该血管的血流受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的各种病症。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合人造物周围再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
式I化合物还作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类型的蛋白激酶的调节剂、调控剂或抑制剂起作用，所述激酶特别包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK 1)。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1中显示出某种作用。
PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组、包括PKB、SGK、S6K和PKC同工型磷酸化和活化。这些激酶与PI3K信号转导通路有关，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节剂。
蛋白激酶引起的疾病的特征在于该蛋白激酶的异常活性或活动过度。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中有表达；(2)导致不想要的细胞增殖如癌症的激酶表达增加；(3)导致不想要的细胞增殖如癌症和/或导致相应蛋白激酶活动过度的激酶活性增加。活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增或者可以与细胞增殖疾病相关的活动水平的产生(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平的增加而增加)，蛋白激酶的生物利用度还可以受到是否存在该激酶的一系列结合蛋白的影响。
可以采用本发明的化合物治疗的最重要类型的癌症包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是还有其中PTEN突变的癌症类型，特别是乳腺癌、前列腺癌和成胶质细胞瘤。
另外，本发明的化合物可用于在一些已有的癌症化学治疗和放射治疗中获得叠加或协同作用和/或恢复一些已有的癌症化学治疗和放射治疗的效力。
式I化合物还充当在炎性疾病、免疫应答调节或细胞增殖中发挥作用的蛋白质的表达和/或发挥作用的调节剂、调控剂或抑制剂。
本发明涉及调控白细胞介素-1(IL-1)受体-相关激酶(IRAK)并可用于预防或治疗炎性、细胞增殖性和免疫相关的疾患和疾病的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及所讨论的化合物和组合物用于预防或治疗由IRAK介导的疾患或疾病的用途。
IL-1在炎症中的重要性已经被高特异性IL-1受体拮抗蛋白(IL-1Ra或IRAP)的缓解炎性疾患的能力所证明(对于综述，参见，例如Dinarello(1997)Cytokine Growth Factor Rev.8：253-265)。
细胞的IL-1处理诱导由两条IL-1受体链IL-1R1和IL-1RAcP组成的复合体的形成，该得到的杂二聚体募集称为MyD88的衔接分子(Wesche等(1999)J.Biol.Chem.274：19403-19410)。MyD88与称为IRAK(IL-1受体-相关激酶)的蛋白相结合(对于综述文章，参见，O′Neill等(1998)J.Leukoc.Biol.63(6)：650-657，Auron(1998)Cytokine Growth Factor Rev.9(3-4)：221-237和O′Neill(2000)Biochem.Soc.Trans.28(5)557-563)。IRAK随后被磷酸化并从受体复合体释放，与肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF6相互作用，TRAF6将信号传导至下游效应分子(Cao等(1996)Nature383：443-446)。TRAF6能够触发NIK/IKK激酶级联，从而活化转录因子NF-κB。NF-κB调节许多本身调节免疫和炎症应答的基因。
已经鉴定了四种IRAK：IRAK-1(Cao，等(1996)Science271：1128-1131)；IRAK-2(Muzio，等(1997)Science 278：1612-1615)；单核细胞特异性IRAK-M，也称为IRAK-3(Wesche，等(1999)J.Biol.Chem.274：19403-10)；和IRAK-4(PCT公开号WO 01/051641)。已经表明IRAK蛋白在转导除源自IL-1受体的信号之外的信号中发挥作用，所述信号包括由IL-18受体(Kanakaraj等(1999)J.Exp.Med.189(7)：1129-1138)和LPS受体(Yang等(1999)J.Immunol.163：639-643；Wesche等(1999)J.Biol.Chem.274：19403-19410)活化触发的信号。已经表明IRAK-2和IRAK-M的过表达能够在IRAK缺乏细胞系中重构对IL-1和LPS的响应。
如文中所用，术语“IRAK”是指白细胞介素--1(IL-1)受体-相关激酶蛋白或其能够在体外或在体内介导对IL-1的细胞响应的变体。IRAK可以是激酶活性或无激酶活性蛋白。激酶活性IRAK的示例包括IRAK-1和IRAK-4。无激酶活性IRAK的示例包括IRAK-2和IRAK-3(也称作IRAK-M)。激酶活性IRAK可能能够转磷酸化其它蛋白质或自身磷酸化。在优选的实施方案中，IRAK是IRAK-1和/或IRAK-4。
IRAK变体包括与天然IRAK基本上同源的蛋白质，即具有一个或多个天然或非天然发生的氨基酸缺失、插入或置换的蛋白质(例如IRAK衍生物、同源物或片断)。IRAK变体的氨基酸序列优选与天然IRAK是至少80％同一的，更优选是至少约90％同一的，且甚至更优选是至少约95％同一的。
术语“信号转导”、“信号传导”和相关术语涉及其中细胞外信号(例如细胞因子、激素、神经递质、生长因子的浓度)通过细胞内蛋白-蛋白相互作用的级联被传送至细胞核并产生一种或多种细胞反应(例如基因转录、蛋白质分泌、有丝分裂、细胞凋亡)的过程。胞外信号转导分子(例如细胞因子、激素、神经递质、生长因子)与细胞表面上的一种或多种跨膜蛋白受体的相互作用能够激活一个或多个信号转导通路。信号转导通路中的蛋白-蛋白相互作用可能是多价的，并包括共价和/或非共价蛋白修饰。分子内信号转导分子，即信号转导蛋白或信号转导物，可能涉及一个或多个信号转导通路。如文中所述，蛋白-蛋白相互作用包括直接和间接相互作用。
如文中所用，表述“IRAK-响应的疾患或病症”和相关的表述及术语涉及对IRAK活性的调控有利地响应的疾患或病症。对IRAK调控的有利的响应包括所述疾病和/或其伴随的症状的缓解或消除，疾病的抑制，即疾病或其临床症状的发展的停止或降低，和疾病或其临床症状的消退。IRAK-响应的疾患或疾病可能对IRAK调控完全或部分响应。IRAK-响应的疾患或病症可能与不适当的(例如低于或高于正常的)IRAK活性有关。不适当功能性IRAK活性可能由正常情况不表达IRAK的细胞中的IRAK表达、IRAK表达降低(其导致例如脂质和代谢障碍和疾病)或IRAK表达降低引起的。IRAK-响应的疾患或疾病可以包括下面定义的任何IRAK-介导的疾患或疾病。
如文中所用，表述“IRAK-介导的疾患或病症”及相关的表述和术语是指以不适当的(例如低于或高于正常的)IRAK活性为特征的病患或病症。不适当的功能性IRAK活性可能由正常情况不表达IRAK的细胞中的IRAK表达、IRAK表达或细胞内活化程度降低(其导致例如炎性和自身免疫病症和疾病)或IRAK表达降低引起的。IRAK-介导的疾患或病症可能完全或部分由不适当的功能性IRAK活性介导。然而，IRAK-介导的疾患或病症是其中IRAK的调控对潜在的疾患或病症产生影响的疾病(例如IRAK抑制剂在至少一些患者中改善患者的健康)。
术语“调控”涉及化合物的增加或降低IRAK功能和/或表达的能力，其中IRAK功能可能包括激酶活性和/或蛋白结合。调控可能在体外或体内发生。如文中所述，调控包括直接或间接地抑制或激活IRAK功能和/或下调或上调IRAK表达。调控剂优选激活IRAK功能和/或上调IRAK表达。更优选地，调控剂激活或抑制IRAK功能和/或上调或下调IRAK表达。最优选地，调控剂抑制IRAK功能和/或下调IRAK表达。化合物的抑制IRAK功能的能力可以通过酶测定或基于细胞的测定(例如IL-1-刺激的NF-κB活化的抑制)来证实。
人或其它物种的疾病或疾患包括慢性疾病可以用IRAK功能的抑制剂来治疗或预防。这些疾病或疾患包括(1)炎性或变应性疾病，例如全身性过敏反应和超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏，(2)炎性肠疾病，例如克罗恩氏(Crohn′s)病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、异位性皮炎、变应性接触性皮炎和荨麻疹，(5)脉管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸系统变应性疾病，例如变应性哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、超敏反应肺疾病等，和(9)自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿性和银屑病性)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、肾小球肾炎等，(10)移植排斥(包括同种异体移植排斥和移植物抗宿主病)，(11)其中不期望的炎性疾病待被抑制的其它疾病，例如动脉粥样硬化、肌炎、神经性病症，例如中风、缺血再灌注损伤、开放性头损伤和闭合性头损伤、神经变性疾病(例如帕金森病)、多发性硬化、阿尔茨海默病、脑炎、脑膜炎、骨质疏松症、痛风、肝炎、肾炎、胆囊疾病、败血症、肉瘤样病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、窦炎和Behcet综合征；(12)细胞增殖性或肿瘤疾病，例如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌或胃肠道癌(例如食道、胃、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血液或淋巴系统的癌症以及其中血管生成和新生血管形成起作用的疾病，(13)对TNF或IL-1信号转导的抑制敏感的代谢性疾病，例如肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高胰岛素血症、恶病质、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常和高甘油三酯血症、进食障碍例如神经性厌食和食欲亢进，(14)感染性疾病，例如菌血症和感染性休克；(15)心血管疾病，例如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉病、再狭窄和血管狭窄，以及(16)免疫疾病和疾患。
在一个实施方案中，本发明方法涉及选自下列的疾病或疾患的治疗或预防：类风湿性关节炎、感染性休克、炎性肠疾病、骨量丢失、癌症、皮肤敏化(sensitisation)病症、糖尿病、肥胖、缺血性中风、缺血再灌注损伤、头损伤、哮喘、变应性疾病、多发性硬化和移植排斥。
作为对抗炎性疾病的IRAK抑制剂的其它杂环化合物描述在US7,132,438 B2或US 7,199,119 B2中。
式I化合物还用于意指这些化合物的水合物和溶剂合物，以及可药用的衍生物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如是单-或二-水合物或醇合物。
可药用衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。
前药衍生物用于指如下的式I化合物，其利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰并且在生物体内快速裂解形成本发明的有效化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、疾患、不适、病症或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、病患或病症的进展的减少。
表述“治疗有效量”还包括有效增强正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的例如两种非对映异构体的混合物的应用。
这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物和其盐并涉及制备式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，特征在于
a)使式II化合物
Figure BDA0000130692440000101
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
与式III化合物反应，
Figure BDA0000130692440000111
其中Y、R2、R3、R4、R7具有权利要求1中所示的含义，或
b)使式IV化合物
Figure BDA0000130692440000112
其中Y、R2、R3、R4、R7具有权利要求1中所示的含义且X表示Br或I，
与式V化合物反应，
R1-L          V
其中R1具有权利要求1中所示的含义且L表示硼酸或硼酸酯基团，
和/或将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
上下文中，除非另外明确指明，基团R1、R2、R3、R4、R7和Y具有式I中所示的含义。对于所有出现不止一次的基团，它们的含义是相互独立的。
缩写
Ac       乙酰基
BOC      叔丁氧基羰基
CBZ或Z   苄氧基羰基
DCCI     二环己基碳二亚胺
DMF      二甲基甲酰胺
EDCI     N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et       乙基
Fmoc     9-芴基甲氧基羰基
HOBt     1-羟基苯并三唑
Me       甲基
Mtr      4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基
HONSu    N-羟基琥珀酰亚胺
OBut     叔丁酯
Oct      辛酰基
OMe      甲酯
OEt      乙酯
POA      苯氧基乙酰基
PPA      多磷酸
TFA      三氟乙酸
Trt      三苯甲基(三苯基甲基)。
A表示烷基，其是非支链(直链)或支链的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
A中的一个或两个CH2基团还可以被N、O或S原子和/或被-CH＝CH-基团替换。因而A还表示例如2-甲氧基乙基或2-羟基乙基。
A还表示环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A还优选表示含有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中一个CH2基团可以是被O原子替换，和/或，此外，1-5个H原子可以被F替换。
Ar例如表示苯基，o-、m-或p-甲苯基，o-、m-或p-乙基苯基，o-、m-或p-丙基苯基，o-、m-或p-异丙基苯基，o-、m-或p-叔丁基苯基，o-、m-或p-三氟甲基苯基，o-、m-或p-氟苯基，o-、m-或p-溴苯基，o-、m-或p-氯苯基，o-、m-或p-羟基苯基，o-、m-或p-甲氧基苯基，o-、m-或p-甲基磺酰基苯基，o-、m-或p-硝基苯基，o-、m-或p-氨基苯基，o-、m-或p-甲基氨基苯基，o-、m-或p-二甲基氨基苯基，o-、m-或p-氨基磺酰基苯基，o-、m-或p-甲基氨基磺酰基苯基，o-、m-或p-氨基羰基苯基，o-、m-或p-羧基苯基，o-、m-或p-甲氧基羰基苯基，o-、m-或p-乙氧基羰基苯基，o-、m-或p-乙酰基苯基，o-、m-或p-氰基苯基，o-、m-或p-乙酰氨基苯基，还有优选的2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，p-碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示苯基，其是未取代的或被Hal和/或NR5COA单-、二-或三取代。
不考虑进一步的取代，Het例如表示2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA0000130692440000131
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA0000130692440000132
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5--四唑基，1，2，3-
Figure BDA0000130692440000141
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA0000130692440000142
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000130692440000143
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA0000130692440000144
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000130692440000146
嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二
Figure BDA0000130692440000147
烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并
Figure BDA0000130692440000148
二唑-5-基。
杂环基团还可以是部分或完全氢化的。
因此，未取代的Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BDA0000130692440000149
烷基，1，3-二
Figure BDA00001306924400001410
烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA00001306924400001411
嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BDA00001306924400001412
-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
此外，Het优选表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未被取代的或被下列基团单-至三取代：A、COOR5和/或＝O(羰基氧)。
Het特别优选表示哌啶基、4，5-二氢哒嗪基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-
Figure BDA0000130692440000151
嗪烷基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、苯并呋喃基、异唑基、苯并噻吩基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-
Figure BDA0000130692440000153
嗪基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、
Figure BDA0000130692440000155
唑烷基或异
Figure BDA0000130692440000156
唑烷基，其各自是未取代的或被以下基团单或二取代：A、COOR5和/或＝O(羰基氧)。
Het1优选表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O单-或二取代。
Het1非常特别优选表示吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000130692440000157
唑烷基或异
Figure BDA0000130692440000158
唑烷基，其各自是未取代的或被A和/或＝O单或二取代。
不考虑进一步取代，R1表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其中该杂环具有上面对于Het所述的含义。
R1优选表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR5、CN、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO-Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2。
R1特别优选表示吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、异
Figure BDA0000130692440000159
唑基、苯并噻吩基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-
Figure BDA00001306924400001510
嗪基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、
Figure BDA0000130692440000161
唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其各自是未取代的或被以下基团单或二取代：A、CH2COHet、(CH2)nOH、(CH2)nHet、CONH(CH2)nHet、(CH2)nNH2、OA、Hal、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CH2Ar、CH2CONA2、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH(CH2)2NA2、CONH2、CONHA、CONA2、CONH(CH2)2OA和/或CN。
R2、R3、R4、R7在每种情况下优选相互独立地表示H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2、S(O)mHet、CO-Ar、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet或[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nAr，
条件是
a)当一个Y表示N时，R7不存在；
b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；
选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团
还一起表示OCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH＝N-NH或NH-N＝CH。
R2、R3、R4、R7在每种情况下特别优选相互独立地表示H、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、Hal、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nAr、CH(OH)Ar、(CH2)nNHCO(CH2)nAr、COAr、(CH2)nCONH(CH2)nAr、(CH2)nCONH(CH2)nHet、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2Het、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOAr或CONH(CH2)2OA，
条件是
a)当一个Y表示N时，R7不存在；
b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；
选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团
还一起表示OCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH＝N-NH或NH-N＝CH，
Hal优选表示F、Cl或Br，还表示I，特别优选F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现不止一次的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中的至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的组可以由以下的亚式Ia至Ij表示，它们符合式I并且其中未更详细指明的基团具有式I中所示的含义，但其中：
在Ia中，R1表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR5、CN、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO-Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2；
在Ib中，R1表示吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、异
Figure BDA0000130692440000171
唑基、苯并噻吩基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-
Figure BDA0000130692440000172
嗪基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、
Figure BDA0000130692440000173
唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其各自是未取代的或被以下基团单或二取代：A、CH2COHet、(CH2)nOH、(CH2)nHet、CONH(CH2)nHet、(CH2)nNH2、OA、Hal、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CH2Ar、CH2CONA2、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH(CH2)2NA2、CONH2、CONHA、CONA2、CONH(CH2)2OA和/或CN；
在Ic中，R2、R3、R4、R7各自相互独立地表示H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2、S(O)mHet、CO-Ar、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet或[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nAr
条件是
a)当一个Y表示N时，R7不存在；
b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；
选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团
还一起表示OCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH＝N-NH或NH-N＝CH；
在Id中，R2、R3、R4、R7各自相互独立地表示H、(CH2)nOH、(CH2)nOA、Het、Hal、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH(OH)Ar、(CH2)nNHCO(CH2)nAr、COAr、(CH2)nCONH(CH2)nAr、(CH2)nCONH(CH2)nHet、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2Het、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOAr或CONH(CH2)2OA
条件是
a)当一个Y表示N时，R7不存在；
b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；
选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团
还一起表示OCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH＝N-NH或NH-N＝CH；
在Ie中，A  表示含有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F替换和/或其中一个CH2基团可以被O替换；
在If中，Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal和/或NR5COA单-、二-或三取代；
在Ig中，Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未被取代的或被下列基团单-至三取代：A、COOR5和/或＝O(羰基氧)；
在Ih中，Het表示哌啶基、4，5-二氢哒嗪基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-
Figure BDA0000130692440000191
嗪烷基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、苯并呋喃基、异
Figure BDA0000130692440000192
唑基、苯并噻吩基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-
Figure BDA0000130692440000193
嗪基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、
Figure BDA0000130692440000194
唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、
Figure BDA0000130692440000195
唑烷基或异
Figure BDA0000130692440000196
唑烷基，其各自是未被取代的或被以下基团单或二取代：A、COOR5和/或＝O(羰基氧)；
在Ii中，Het1表示吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000130692440000201
唑烷基或异
Figure BDA0000130692440000202
唑烷基，其各自是未取代的或被A和/或＝O单或二取代；
在Ij中，R1表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR5、CN、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCO-Het、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2，
Y，相互独立地表示N或C，其中最多两个Y可以表示N，
R2、R3、R4、R7各自相互独立地表示H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2、S(O)mHet、CO-Ar、[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nHet、C(R5)(OR5)Ar、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nOAr、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nCON(R5)2、[C(R5)2]nCOOR5、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr、[C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet或[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nAr
条件是
a)当一个Y表示N时，R7不存在；
b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；
选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团
还一起表示OCH2O、OCH2CH2O、NHCONH、OCF2O、CH＝N-NH或NH-N＝CH，
R5表示A或H，
A表示含有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F替换和/或其中一个CH2基团可以被O替换，
Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal和/或NR5COA单-、二-或三取代，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环，其可以是未被取代的或被下列基团单-至三取代：A、COOR5和/或＝O(羰基氧)，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通形式。
式I化合物优选可以通过使式II化合物与式III化合物反应而获得。式II和III的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，那么可以通过本身已知的方法制备它们。
反应在惰性溶剂中进行，通常在NaHSO3/Na2S2O5存在下进行。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-15°至150°、通常为10°至100°、特别优选是15°至80℃。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0000130692440000221
烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选DMF。
此外，式I化合物可以优选通过使式IV化合物与式V化合物反应获得。
该反应在本领域技术人员已知的用于Suzuki反应的条件下进行。
式IV和V起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，那么可以通过本身已知的方法制备它们。
在式V化合物中，L优选表示
Figure BDA0000130692440000222
所述反应在Suzuki偶联的标准条件下进行。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为0°至150°、特别优选是约60°至约130℃。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0000130692440000223
烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选DMF。
此外，有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF和/或在碱例如三乙胺或吡啶存在下、在-60至+30°的温度下，可以将游离的氢基基团采用常规方法使用酰氯或酸酐来酰化，或使用未取代的或取代的烷基卤来烷基化。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，所述酸例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这不代表限于此。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将该盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。散剂可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性溶媒制备的。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体也可以用单克隆抗体作为个体载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。作为以液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液剂，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特别提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的套件(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套件包含适宜的容器，如盒、单个的瓶、袋或安瓿。该套件可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的其它药物活性成分，它们为溶解或冷冻干燥形式的。
用途
本发明的化合物适于在治疗和控制癌症疾病中作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分。
本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。对治疗而言优选的癌来源于下组：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于在哺乳动物中治疗和/或控制肿瘤诱导的疾病的药物中的用途，其中在该方法中给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而不同，并且可以由本领域技术人员未经过多努力来确定。
特别优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
实体瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗骨疾病的用途，其中骨疾病来自于骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
式I化合物还可以与其它已知治疗剂同时施用，所述其它治疗剂因为它们对抗正被治疗的疾病的特别有用性而被选择。
本发明的化合物还适于与已知的抗癌剂联合。这些已知的抗癌剂包括如下物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及还有血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适于与放射治疗一起施用。
“雌激素受体调节剂”指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，无论机制如何。类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-维A酸、9-顺式-维A酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒性剂”指主要经由对细胞功能的直接作用导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞有丝分裂的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、恶病质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱、多西紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂例如有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶
Figure BDA0000130692440000321
6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、福司替滨(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid(帕替曲塞)、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine(奈拉滨)、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚酮糖(＝mannoheptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括与在“血管生成抑制剂”下列出的那些不同的生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因如p53，p53据信可经由重组病毒介导基因转移来递送(例如参见US专利号6,069,134)。
药理学抑制剂对体外肿瘤细胞的增殖/活力的作用的证据
1.0背景
在本实验说明中，描述了活性成分对肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力的抑制。
将细胞以适宜的细胞密度播种在微量滴定板(96-孔板)中，以浓度系列的形式加入受试物质。在含有血清的培养基中培养另外4天后，可以通过Alamar Blue测试系统确定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
2.0实验操作
2.1细胞培养
例如可商购获得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等。
将细胞在培养基中培养。间隔数天后，借助胰蛋白酶溶液将细胞从培养皿中分离出，以适宜的稀释度播种在新鲜培养基中。将细胞于37摄氏度和10％CO2中培养。
2.2.细胞播种
采用多通道移液管将在180μl培养基中的规定数目的细胞(例如2000个细胞)/培养基/孔播种在微量滴定板(96孔细胞培养板)中。随后将细胞在CO2孵育器中培养(37℃和10％CO2)。
2.3.受试物质的添加
将受试物质溶于例如DMSO中，随后以相应的浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用于细胞培养基中。可根据活性成分的效力和所期望的浓度范围来调整稀释步骤。将细胞培养基加入相应浓度的受试物质中。受试物质向细胞中的添加可以在细胞播种的当天进行。为此目的，在每种情况下，将20μl来自预稀释板的物质溶液加入培养基/孔中。将细胞于37摄氏度和10％CO2下培养另外4天。
2.4.显色反应的测定
在每种情况下，每孔中加入20μl Alamar Blue试剂，将微量滴定板在CO2孵育器中孵育例如另外7小时(37℃和10％CO2)。将板在具有荧光过滤器的读数器上于540nm波长处进行测定。可以在临测定前将板轻微地振摇。
3.评价
从所有其它吸收度值中减去培养基对照(未使用细胞和受试物质)的吸收度值。对照(未添加受试物质的细胞)设定为100％，所有其它吸收度与之相关地进行设定(例如为对照的％)：
计算：
Figure BDA0000130692440000351
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。
本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
4.0PDK1抑制的测试
在闪板(flashplate)系统中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
在每种情况中，于30℃将PDK1样品His6-PDK1(□1-50)(3.4nM)、PDK1底物生物素-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDY-IADWC(400nM)、4μM ATP(0.2μCi 33p-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育60分钟。以相应浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
5.0评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在星形孢菌素的存在下，未使用受试物质)的放射性(分解/分钟)。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的％)：
计算：
Figure BDA0000130692440000352
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
Figure BDA0000130692440000361
1.IRAK4抑制的测试
在闪板(flashplate)系统中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
在每种情况中，于22℃将IRAK4样品His6-IRAK4(7.3nM)、生物素化底物肽STK底物1-生物素(Cisbio Bioassays，法国)(300nM)、10μMATP(0.25μCi 33P-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育180分钟。以相应浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在1μM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
2.评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在1μM星形孢菌素的存在下，未使用受试物质)的放射性(分解/分钟)。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的％)：
计算：
Figure BDA0000130692440000372
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。
Figure BDA0000130692440000373
Figure BDA0000130692440000381
1.IRAK1抑制的测试
在闪板系统中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
在每种情况中，为了研究IRAK1自磷酸化活性的抑制，于22℃将IRAK1样品His6-IRAK1(5.1nM)、1μM ATP(0.25μCi 33P-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育180分钟。以相应浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在1μM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
2.评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在1μM星形孢菌素的存在下，未使用受试物质)的放射性(分解/分钟)。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的％)：
计算：
Figure BDA0000130692440000382
Figure BDA0000130692440000383
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。
Figure BDA0000130692440000391
APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)+。
ESI-MS(电喷雾电离-质谱法)(M+H)+。
HPLC-APCI-MS & HPLC-ESI-MS条件
溶剂A：水+0.1％ HCOOH
溶剂B：乙腈+0.1％ HCOOH
溶剂C：C
溶剂D：D
Min压力(bar)：0
Max压力(bar)：300
延迟体积(ml)：0.00
平衡时间(min)：0.00
梯度曲线：线性
梯度程序：
Figure BDA0000130692440000401
柱：Purosphere RP-18，55-2，Art.1.50241.0001，批次：641047
泵：Flux Instruments Rheos 2000
    Finnigan MAT Spectra System P4000
检测：Finnigan Surveyor PDA检测器
      Finnigan MAT Spectra System UV 6000LP
MS：Finnigan LCQ Deca XP Plus  Finnigan LCQ DECA
    ESI接口                    APCI接口
    正/负电离                  正电离
EI-MS(电子轰击-质谱法)M+
-EI电离70eV
-离子源温度220℃，直接蒸发
-质谱仪：VG Autospec
LC-MS(高效液相色谱法-质谱法)(M+H)+。
MS数据如下获得：质谱：(M+H)+；Agilent 1100 Series系统(离子源：电喷雾(正模式)；扫描：85-1000m/e；碎裂电压：可变的；气体温度：300℃，DAD：220nm。流速：2.4ml/min。对于MS，使用的分流器将DAD后的流速降低至0.6ml/min；柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶剂：LiChrosolv Merck KGaA；溶剂A：H2O(0.05％甲酸)；溶剂B：CH3CN(0.04％甲酸)；梯度：在2.8min内从96％A至100％B；随后0.5min 100％B。
制备HPLC条件：
柱：Chromolith-prep RP-18e 100-25
仪器：Shimadzu LC 8A
洗脱液A：水+0.1％ TFA
洗脱液B：乙腈+0.1％ TFA
梯度：99∶1--＞1∶99，在15min内。
流速：30ml/min
检测：UV 220nm
1H-NMR：Bruker DPX-300、DRX-500、DRX-400或AVII-400。
微波化学采用来自Personal Chemistry的“EmrysTM Optimiser单模式微波反应器”进行。
制备本发明化合物的一般合成流程
方法1：
路线A
Figure BDA0000130692440000421
路线B
Figure BDA0000130692440000422
方法2：
Figure BDA0000130692440000431
实施例1
6-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A1″)的制备
Figure BDA0000130692440000432
1.1将20ml(40mmol)2M碳酸钠溶液和466mg(0.403mmol)四(三苯基膦)钯(0)加至保持在氮气气氛下的2g(8.064mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和3.017g(14.5mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将混合物加热至100℃并在该温度搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，并在水和乙酸乙酯间分配滤液。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，将残留物用乙醚研磨并抽滤：2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛，为白色固体；ESI203。
1.2将300μl(1.485mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液加至100mg(0.495mmol)2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛和108mg(0.495mmol)6-(3，4-二氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮的4ml DMF溶液中，将得到的混悬液在50℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至RT，加入水，并将沉淀的产物抽滤，用水洗涤并干燥，得到6-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，为黄色固体；APCI 401；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.96(d，J＝1.9，1H)，8.32(d，J＝1.8，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96-7.77(m，2H)，7.67(d，J＝8.6，1H)，3.84(d，J＝28.4，3H)，3.53-3.36(m，1H)，2.70(dd，J＝15.6，7.9，1H)，2.27(d，J＝16.1，1H)，1.13(d，J＝7.3，3H).
6-(3，4-二氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮的合成描述在Jonas，R.；Klockow，M.；Lues，I.；Prücher，H.；Schliep，H.J.；Wurziger，H.Eur.J.Med.Chem.1993，28，129中。
所述的“哒嗪酮”构件用与Eur.J.Med.Chem.1993，28，129中的方法相类似的方法制备。
借助制备型手性HPLC并用偏光计作为检测器将外消旋物(R，S)-6-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮分离为两个对映体
(R)-6-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A2″)和
(S)-6-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A3″)。
制备HPLC：在室温
仪器：VWR LaPrep
流动相.MeOH/EtOH 1/1
流速.100ml/min
柱：
Figure BDA0000130692440000451
AD 2x(25x5cm)
波长270nM
外消旋物：100mg外消旋物/进样(进样溶剂.EtOH/MeOH/DEA 5∶3∶2)
对映体1(″A2″)：tR＝23.4min(-)MeOH/EtOH 1∶1
对映体2(″A3″)：tR＝33.8min(+)MeOH/EtOH 1∶1
分析HPLC：在室温
仪器：HPLC LaChrom 7000
流动相.MeOH/EtOH 1/1
流速.0.8ml/min
柱：
Figure BDA0000130692440000452
AD-H(25x0.46cm)
波长270nM
对映体1(″A2″)：tR＝14.6min
对映体2(″A3″)：tR＝20.5min
用与实施例1类似的方法获得下列化合物
Figure BDA0000130692440000461
Figure BDA0000130692440000471
实施例2
通过方法1和路线B制备6-(2-{2-氨基-5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A9″)
2.1将6.75ml(33.9mmol)亚硫酸氢钠溶液(38-40％)加到2.8g(11.289mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和2.464g(11.290mmol)6-(3，4-二氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮的30ml DMF溶液中，并将混合物在50℃搅拌14h。将反应混合物冷却至室温，并加入水。滤出黄色沉淀，用水和乙醚洗涤，然后干燥：2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛，为黄色固体；HPLC-MS[M+H]+447.
2.2在氮气填充的微波容器中，将100mg(0.224mmol)2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛和135mg(0.440mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]乙基}吗啉溶解于1.2ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入0.666ml(1.32mmol)2M碳酸钠溶液和23mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应溶液在Biotage SmithSynthesizer中在120℃用微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯/水。通过与乙酸乙酯振摇再次萃取水相。将合并的有机相用水洗涤3x，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。将残留物用RP-HPLC纯化：6-(2-{2-氨基-5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮三氟乙酸盐，为淡黄色晶体；APCI-MS[M+H]+500；1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.09(d，J＝2.0，1H)，8.44(d，J＝2.0，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(dd，J＝8.7，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.6，1H)，4.66(t，J＝6.4，2H)，3.97(s，2H)，3.71(dd，J＝15.0，8.5，4H)，3.51(dd，J＝14.6，7.4，3H)，3.19(s，2H)，2.74(dd，J＝16.8，6.9，1H)，2.29(d，J＝15.5，1H)，1.15(d，J＝7.3，3H).
除非另外说明，用类似于实施例2的方法制备下列化合物；硼酸和硼酸酯是可商购的或描述在文献中：
Figure BDA0000130692440000481
Figure BDA0000130692440000491
Figure BDA0000130692440000501
Figure BDA0000130692440000511
Figure BDA0000130692440000521
Figure BDA0000130692440000531
实施例2a
6-{2-[2-氨基-5-(4-氟-2H-吡唑-3-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A23″)的制备
替代方法1路线A中的Suzuki偶联的标准条件，合成序列还可以在Stille偶联的条件下进行。
Figure BDA0000130692440000541
将在2ml二
Figure BDA0000130692440000542
烷中的100mg(0.224mmol)6-[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮、252.2mg(0.672mmol)4-氟-5-三丁基锡烷基-1H-吡唑、41.5mg(0.045mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、23.5mg(0.090mmol)三苯基膦、28.5mg(0.672mmol)氯化锂和8.5mg(0.045mmol)碘化亚铜引入到充满氮气的反应容器中。在氮气保护气氛下，将混合物在100℃搅拌14h。将反应混合物冷却至室温，并除去溶剂。将DCM和2N HCl加至残留物。分离出沉淀，并用DCM/水洗涤。将沉淀通过制备RP-HPLC进一步纯化，得到6-{2-[2-氨基-5-(4-氟-2H-吡唑-3-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；HPLC-MS[M+H]+405.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.14(d，J＝1.9，1H)，8.42(d，J＝1.9，1H)，8.06(d，J＝4.4，2H)，7.88(dd，J＝8.7，1.6，1H)，7.74(d，J＝8.6，1H)，3.54(p，J＝7.6，1H)，2.75(dd，J＝16.7，6.8，1H)，2.30(d，J＝15.6，1H)，1.15(d，J＝7.3，3H).
实施例3
(4-{6-氨基-5-[5-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-3-基}吡唑-1-基)乙酸(″A24″)的制备
Figure BDA0000130692440000551
3.1将1g(5.051mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑和1.808g(5.550mmol)碳酸铯混悬在20ml ACN中。加入468μl(5.050mmol)溴乙酸甲酯，并将混合物在RT搅拌72小时。将沉淀抽滤并用ACN淋洗。将母液蒸馏至干，加入乙酸乙酯，并将混合物用水快速洗涤2x。将有机相立即用硫酸钠干燥并蒸馏至干：[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]乙酸甲酯，为固体；EI-MS[M]+266.
3.2在充满氮气的微波容器中，将100mg(0.224mmol)2-氢基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛和117mg(0.440mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]乙酸甲酯溶解于1.2ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入0.666ml(1.32mmol)2M碳酸钠溶液和23mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应溶液在Biotage SmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯/水。通过与乙酸乙酯振摇再次萃取水相。将水相用1N HCl酸化，并通过与二氯甲烷/少量异丙醇振摇2x进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，并蒸发至干。将残留物用RP-HPLC纯化；由于在反应期间酯水解，获得下面化合物：(4-{6-氨基-5-[5-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-3-基}吡唑-1-基)乙酸三氟乙酸盐，为淡黄色晶体；HPLC-MS[M+H]+445.3；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.10(d，J＝1.9，1H)，8.49(d，J＝1.9，1H)，8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝8.7，1.3，1H)，7.79(d，J＝8.7，1H)，5.12(s，2H)，3.65-3.50(m，1H)，2.78(dd，J＝16.8，6.9，1H)，2.33(d，J＝16.2，1H)，1.19(d，J＝7.3，3H).
实施例4
2-(4-{6-氨基-5-[5-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-3-基}吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(″A25″)的制备
Figure BDA0000130692440000561
将50mg″A24″(0.112mmol)溶解在5ml DMF中。加入35mg(0.110mmol)TBTU、4.458mg(0.033mmol)HOBt、83μl(0.165mmol)2M二甲胺的THF溶液和61μl(0.550mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌14h，加入水，并将混合物冻干。将残留物用RP-HPLC纯化：2-(4-{6-氨基-5-[5-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-3-基}吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，三氟乙酸盐，为淡黄色晶体；APCI-MS[M+H]+472；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.09(d，J＝2.0，1H)，8.47(d，J＝2.1，1H)，8.21(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(dd，J＝8.7，1.5，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)，5.24(s，2H)，3.61-3.51(m，1H)，3.10(s，3H)，2.91(s，3H)，2.78(dd，J＝16.7，6.9，1H)，2.32(d，J＝15.6，1H)，1.18(d，J＝7.3，3H).
类似地获得6-[2-(2-氨基-5-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A26″)，三氟乙酸盐，为淡黄色晶体
Figure BDA0000130692440000571
APCI-MS[M+H]+527；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.11(d，J＝2.0，1H)，8.49(d，J＝2.0，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(dd，J＝8.6，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，5.36(q，J＝16.1，2H)，4.35(dd，J＝125.8，13.9，2H)，3.61-3.46(m，4H)，3.23-3.00(m，3H)，2.90(s，3H)，2.78(dd，J＝16.8，6.9，1H)，2.33(d，J＝15.7，1H)，1.19(d，J＝7.3，3H).
实施例4a
2-{4-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺(″A27″)的制备
Figure BDA0000130692440000581
4a.1通过路线1方法B(120℃在烧瓶中反应14h，代替微波辐射)制备{4-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}乙酸，在该过程中乙酯水解，并且粗产物以此方式进一步反应；HPLC-MS[M+H]+365.2.
4a.2将146mg{4-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}乙酸(0.120mmol)溶解在1.5ml DMF中。加入17.5mg(0.120mmol)3，4-二氟苄胺、16.2mg(0.120mmol)HOBt、23mg(0120mmol)EDC和26.4μl(0.240mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌14h，随后加入水/乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取2x。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过制备RP-HPLC纯化残留物，得到2-{4-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺；HPLC-MS[M+H]+490.2；
实施例5
6-(2-{2-氨基-5-[1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A28″)的制备
Figure BDA0000130692440000591
5.1在充满氩气的微波容器中，将200mg(0.806mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和501mg(1.570mmol)1-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]乙酮溶解在4ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入2.5ml(5mmol)2M碳酸钠溶液和93.2mg(0.081mmol)四(三苯基膦)-钯(0)。将反应溶液在Biotage SmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水，并将混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相用水洗涤2x，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。通过RP-HPLC纯化油状残留物，得到2-氨基-5-[1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醛，为淡黄色粉末；ESI-MS[M+H]+314.2.
5.2将110.07μl(0.558mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液加至70mg(0.223mmol)2-氨基-5-[1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醛和58.51mg(0.268mmol)6-(3，4-二氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮的3ml DMF溶液中，并将混合物在Biotage SmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，并加入水。滤出沉淀并用水洗涤，随后干燥。将残留物用RP-HPLC纯化：6-(2-{2-氨基-5-[1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，为黄色固体；HPLC-MS[M+H]+512.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.05(d，J＝2.1，1H)，8.41(d，J＝2.0，1H)，8.17(s，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.98(d，J＝0.6，1H)，7.87(dd，J＝8.7，1.6，1H)，7.72(d，J＝8.7，1H)，5.19(s，2H)，3.54-3.40(m，5H)，2.76-2.69(m，1H)，2.28(d，J＝15.7，1H)，1.63-1.40(m，6H)，1.14(d，J＝7.3，3H).
用类似方法获得
6-(2-{2-氨基-5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(″A29″)
Figure BDA0000130692440000601
HPLC-MS[M+H]+431.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.09(d，J＝2.0，1H)，8.47(d，J＝2.0，1H)，8.28(s，1H)，8.11(d，J＝1.0，1H)，8.04(s，1H)，7.92(dd，J＝8.7，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，4.26(t，J＝5.4，2H)，3.83(t，J＝5.4，2H)，3.56(p，J＝7.1，1H)，2.78(dd，J＝16.8，6.8，1H)，2.33(d，J＝15.6，1H)，1.19(d，J＝7.3，3H).
用类似的方法获得
2-{4-[6-氨基-5-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(″A30″)
Figure BDA0000130692440000611
HPLC-MS[M+H]+450.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.05(d，J＝2.0，1H)，8.44(d，J＝2.0，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(d，J＝10.9，1H)，7.40(d，J＝7.7，1H)，5.25(s，2H)，3.97(s，3H)，3.51(s，4H)，1.69-1.47(m，6H).
实施例6
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(″A31″)的制备[方法1路线A]
Figure BDA0000130692440000612
6.1Suzuki偶联：
在充满氮气的微波容器中，将150mg(0.605mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和413mg(1.089mmol)4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在2.3mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1.7ml(3.4mmol)2M碳酸钠溶液和35mg(0.030mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应溶液在Biotage SmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液蒸发至干。通过RP-HPLC纯化油性残留物，得到4-[4-(6-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；HPLC-MS[M+H]+372.2.
6.2环化为苯并咪唑：
将133.8μl(0.679mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液加至84.1mg(0.226mmol)4-[4-(6-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和29.4mg(0.272mmol)o-苯二胺的4ml DMF溶液中，并将混合物在BiotageSmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将残留物用RP-HPLC纯化：4-{4-[6-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；HPLC-MS[M+H]+460.2.
6.3BOC去除：
将5ml 4M HCl的二
Figure BDA0000130692440000621
烷溶液加至41.8mg(0.091mmol)4-{4-[6-氨基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，并将混合物在室温搅拌14h。将反应混合物蒸发至干，并加入水。采用2N NaOH将水相调至pH＞10，并用乙酸乙酯萃取3x。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物冻干，得到为游离碱的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺；HPLC-MS[M+H]+360.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.04(d，J＝2.1，1H)，8.45(d，J＝2.1，1H)，8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75(dd，J＝6.1，3.1，2H)，7.36(dd，J＝6.1，3.1，2H)，4.62-4.54(m，1H)，3.45(d，J＝13.0，2H)，3.15(td，J＝12.6，2.9，2H)，2.27(dd，J＝13.3，2.9，2H)，2.23-2.12(m，2H).
通常，Boc去除采用4N HCl的二
Figure BDA0000130692440000631
烷溶液或TFA/DCM的标准方法进行，并且物质作为游离碱或HCl盐或TFA盐分离。
类似地获得下列化合物
Figure BDA0000130692440000632
Figure BDA0000130692440000641
Figure BDA0000130692440000661
Figure BDA0000130692440000671
Figure BDA0000130692440000681
Figure BDA0000130692440000691
Figure BDA0000130692440000701
Figure BDA0000130692440000711
Figure BDA0000130692440000721
Figure BDA0000130692440000731
Figure BDA0000130692440000741
Figure BDA0000130692440000751
实施例7
5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-6′-哌嗪-1-基-[3，3′]联吡啶-6-基胺(″A84″)的制备[方法1路线B]
Figure BDA0000130692440000761
7.1环化为苯并咪唑：
将3ml(15.222mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液加至1.355g(5.462mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和1.412g(6.554mmol)4-甲氧基苯-1，2-二胺二盐酸盐的17ml DMF溶液中，并在Biotage SmithSynthesizer中在150℃将混合物微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将水加至残留物，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。然后将产物从MTBE中结晶：5-碘-3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基胺；HPLC-MS[M+H]+367.0.
7.2Suzuki偶联：
在充满氮气的微波容器中，将128.87mg(0.273mmol)5-碘-3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基胺和191.38mg(0.492mmol)4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯混悬在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入0.6ml(1.2mmol)2M碳酸钠溶液和31.5mg(0.027mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应溶液在BiotageSmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。将水相再用乙酸乙酯萃取2x，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残留物用RP-HPLC纯化，得到4-[6′-氨基-5′-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3，3′]联吡啶-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
7.3BOC去除：
将3ml 4M HCl的二
Figure BDA0000130692440000771
烷溶液加至4-[6′-氨基-5′-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3，3′]联吡啶-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯中，并将混合物在室温搅拌14h。将反应混合物蒸发至干，并加入水。采用2N NaOH将水相调至pH＞10，并用乙酸乙酯萃取3x。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用RP-HPLC纯化并冻干，得到为游离碱的5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-6′-哌嗪-1-基-[3，3′]联吡啶-6-基胺；HPLC-MS[M+H]+402.2.
通常，Boc去除采用4N HCl的二烷溶液或TFA/DCM的标准方法进行，并且物质作为游离碱或HCl盐或TFA盐分离。
类似地获得下列化合物
Figure BDA0000130692440000773
Figure BDA0000130692440000781
Figure BDA0000130692440000791
Figure BDA0000130692440000801
Figure BDA0000130692440000821
Figure BDA0000130692440000831
Figure BDA0000130692440000851
实施例8
3-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(″A117″)的制备[方法2]
Figure BDA0000130692440000852
8.1环化为苯并咪唑：
将50mg(0.230mmol)l)2-氨基-5-溴烟酸和27.6mg(0.253mmol)吡啶-2，3-二胺加至451.5mg(5mmol)多磷酸中，并将混合物在160℃搅拌4天。将反应混合物冷却至室温，加入水，并用1N NaOH将混合物调至pH12。将形成的沉淀抽滤并干燥，得到5-溴-3-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基胺。
8.2Suzuki偶联：
在充满氮气的微波容器中，将58mg(0.200mmol)5-溴-3-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基胺和45.8mg(0.220mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑混悬在2ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.57ml(1.142mmol)2M碳酸钠溶液和23.1mg(0.020mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应溶液在Biotage SmithSynthesizer中在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物蒸发至干，并将残留物用RP-HPLC纯化，得到3-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺；HPLC-MS[M+H]+292.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.16(d，J＝2.1，1H)，8.67(dd，J＝5.3，1.1，1H)，8.56(d，J＝7.8，1H)，8.52(d，J＝2.1，1H)，8.20(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(dd，J＝8.0，5.4，1H)，3.92(s，3H).
用类似的方法获得化合物3-(6-甲基-7H-嘌呤-8-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(″A118″)
[Suzuki条件：磷酸三钾三水合物代替碳酸钠]；HPLC-MS[M+H]+307.2；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]
实施例9
2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺(″A119″)的制备
9.1类似于方法1路线B制备[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸乙酯。
9.2将51mg(0.121mmol)[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸乙酯溶解在5ml甲醇中，加入242μl 1N NaOH(0.242mmol)。将反应混合物在微波部件中在100℃辐射10min。冷却后，将其蒸发至干，并用1N HCl调至pH 4-5。将形成的沉淀抽滤并干燥，得到[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸；HPLC-MS[M+H]+395.0.
9.3将44mg[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸(0.112mmol)溶解在2ml DMF中。加入17.5mg(0.123mmol)3，4-二氟苄胺、22.4mg(0.145mmol)HOBt、23.5mg(0.123mmol)EDC和12.9μl(0.117mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌3天，然后加入水。将形成的沉淀抽滤，用水洗涤并冻干，得到：2-[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺；HPLC-MS[M+H]+520.0.
9.4在标准Suzuki条件下(方法1路线B)，获得2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺，HPLC-MS[M+H]+474.2；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.05(d，J＝2.1，1H)，8.46(d，J＝2.1，1H)，8.24(s，1H)，8.02(d，J＝0.7，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.39-7.23(m，3H)，7.13(s，1H)，4.33(s，2H)，3.98(s，3H)，3.72(s，2H).
实施例10
2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(″A120″)的制备
Figure BDA0000130692440000881
将过量的氨溶液加至″A91″的甲醇溶液中。将反应混合物在室温搅拌14h。然后分离出溶剂。将残留物通过制备HPLC纯化，得到2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺三氟乙酸盐；APCI-MS[M+H]+348；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]8.98(d，J＝2.0，1H)，8.39(d，J＝2.0，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.67(d，J＝8.4，1H)，7.63(d，J＝0.7，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.5，1H)，3.92(s，3H)，3.56(s，2H).
类似地获得下列化合物
2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(″A121″)
Figure BDA0000130692440000891
ESI-MS[M+H]+362.3；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.02(d，J＝2.1，1H)，8.44(d，J＝2.1，1H)，8.21(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(dd，J＝13.8，4.4，2H)，7.32(dd，J＝8.4，1.4，1H)，3.95(s，3H)，3.62(s，2H)，2.64(s，3H)；
2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(″A122″)
Figure BDA0000130692440000892
ESI-MS[M+H]+376.3；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.02(d，J＝2.1，1H)，8.44(d，J＝2.1，1H)，8.21(s，1H)，8.00(d，J＝0.5，1H)，7.71(d，J＝8.4，1H)，7.68(s，1H)，7.33(dd，J＝8.4，1.4，1H)，3.95(s，3H)，3.61(s，2H)，3.13(q，J＝7.2，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H).
实施例11
N-异丙基-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(″A123″)的制备
Figure BDA0000130692440000893
将70mg″A51″(0.209mmol)溶解在10ml DMF中。加入54μl(0.630mmol)异丙胺、28mg(0.210mmol)HOBt、81mg(0.420mmol)EDC和69.2μl(0.630mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在80℃搅拌2天，然后加入乙酸乙酯。将有机相用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤，并分离出溶剂。将残留物用RP-HPLC纯化并冻干，得到N-异丙基-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS[M+H]+376.3；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.10(d，J＝2.1，1H)，8.45(d，J＝2.1，1H)，8.29(d，J＝1.0，1H)，8.22(s，1H)，8.01(d，J＝0.5，1H)，7.92(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.96(s，3H)，1.24(d，J＝6.6，6H).
类似地获得下列化合物
Figure BDA0000130692440000901
Figure BDA0000130692440000911
实施例12
N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(″A128″)的制备
Figure BDA0000130692440000921
12.1将511mg(1.877mmol)4-苄基氨基-3-硝基苯甲酸溶解在20mlDMF中。加入1.092g(5.640mmol)2-(3，4-二氟苯基)乙基胺盐酸盐、254mg(1.88mmol)HOBt、729mg(3.8mmol)EDC和1.033ml(9.4mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌3天，然后加入乙酸乙酯。将有机相用水洗涤3x，用硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。
12.2将4-苄基氨基-N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-硝基苯甲酰胺在标准条件下氢化，将粗产物作为3，4-二氨基-N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]苯甲酰胺二盐酸盐分离。
12.3将279μl(1.4mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液加至56mg(0.277mmol)2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛和102mg(0.280mmol)3，4-二氨基-N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]苯甲酰胺二盐酸盐的5ml DMF溶液中，并将形成的混悬液在50℃搅拌14h。将反应混合物冷却至RT，加入水，将混合物用二氯甲烷/异丙醇萃取3x。将有机相用水洗涤2x，并用硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。将残留物通过制备RP-HPLC纯化，得到N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐，为黄色固体；APCI-MS[M+H]+474.3；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.09(d，J＝2.1，1H)，8.45(d，J＝2.1，1H)，8.23(s，2H)，8.00(d，J＝0.5，1H)，7.87(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.4，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，3.96(s，3H)，3.58(t，J＝7.1，2H)，2.92(t，J＝7.1，2H).
实施例13
N-哌啶-4-基-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(″A129″)的制备
通过方法1路线B制备2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，如实施例14中那样进行酰胺偶联。接着根据方法1路线B那样进行Suzuki偶联并使用二
Figure BDA0000130692440000942
烷/4N HCl去除Boc，得到N-哌啶-4-基-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐；HPLC-MS[M+H]+417.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.24(d，J＝2.0，1H)，8.47(d，J＝2.1，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(t，J＝7.6，2H)，7.48(t，J＝7.8，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.96(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，3.14(td，J＝12.5，2.7，2H)，2.17(dd，J＝14.1，3.4，2H)，1.94-1.83(m，2H).
实施例14
N-(2-甲氧基乙基)-5-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(″A130″)的制备
Figure BDA0000130692440000951
14.1类似于方法1路线B制备5-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]噻吩-2-甲酸，并作为粗产物进一步反应。
14.2将157mg(0.111mmol)5-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]噻吩-2-甲酸溶解在0.5ml DMF中。加入10μl(0.114mmol)2-甲氧基乙基胺、14.9mg(0.111mmol)HOBt、21.2mg(0.111mmol)EDC和24.3μl(0.221mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌14h，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用RP-HPLC纯化并冻干，得到N-(2-甲氧基乙基)-5-[6-氨基-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺；HPLC-MS[M+H]+424.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.00(d，J＝2.1，1H)，8.60(d，J＝2.0，1H)，7.90(d，J＝3.9，1H)，7.66(dd，J＝9.7，6.4，2H)，7.24-7.18(m，1H)，7.07-6.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53-3.43(m，4H)，3.31(s，3H).
类似地获得下列化合物
Figure BDA0000130692440000961
实施例15
N-(2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}乙基)-3，4-二氟苯甲酰胺(″A135″)的制备
Figure BDA0000130692440000972
将480mg(2.649mmol)4-(2-氨基乙基)-2-硝基苯基胺溶解在30ml二
Figure BDA0000130692440000981
烷中，加入1.102ml(7.950mmol)三乙胺。然后滴加0.334ml(2.650mmol)3，4-二氟苯甲酰氯，将混合物在室温搅拌30min。将乙酸乙酯加至反应混合物中，然后将其用水洗涤3x，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏至干，得到N-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-3，4-二氟苯甲酰胺；E1-MS[M]+321，将其在标准条件下进一步氢化，得到
N-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氟苯甲酰胺；HPLC-MS[M+H]+292.2.
根据方法1路线A的条件环化为苯并咪唑，得到
N-(2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}乙基)-3，4-二氟苯甲酰胺三氟乙酸盐；HPLC-MS[M+H]+474.3；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.02(d，J＝2.0，1H)，8.43(d，J＝2.0，1H)，8.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.70(d，J＝8.3，1H)，7.63(s，1H)，7.50(dt，J＝10.3，8.4，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.2，1H)，3.95(s，3H)，3.62(t，J＝7.2，2H)，3.06(t，J＝7.2，2H).
实施例16
2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-4-基}乙醇(″A136″)的制备
Figure BDA0000130692440000982
将2-(2-氨基-3-硝基苯基)乙醇在标准条件下氢化，得到2-(2，3-二氨基苯基)乙醇；HPLC-MS[M+H]+153.2.
根据方法1路线A将其环化为苯并咪唑，得到2-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-4-基}乙醇；HPLC-MS[M+H]+335.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.06(d，J＝2.0，1H)，8.43(d，J＝2.1，1H)，8.22(s，1H)，7.99(s，1H)，7.58(d，J＝7.5，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22(d，J＝7.2，1H)，3.94(s，3H)，3.82(t，J＝7.1，2H)，3.20(t，J＝7.1，2H).
实施例17
3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(″A137″)的制备
Figure BDA0000130692440000991
17.1将2.5g(9.763mmol)4-氯-3-硝基苯磺酰氯溶解在100ml DCM中。加入1.574ml(19.5mmol)吡啶和1.086ml(9.760mmol)N-甲基哌嗪，并将混合物在室温搅拌14h。将反应混合物用水洗涤3x，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂，得到1-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)-4-甲基哌嗪；EI-MS[M]+319.
17.2将2.8g(8.756mmol)1-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)-4-甲基哌嗪溶解在10ml 1-丁醇中，加入1.913ml(17.5mmol)苄胺。将反应混合物加热回流14h。冷却后，加入MTBE，将形成的沉淀抽滤，并用MTBE洗涤，在真空中干燥，得到苄基-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-硝基苯基]胺；HPLC-MS[M+H]+391.2.
17.3将苄基-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-硝基苯基]胺在标准条件下氢化，得到4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯-1，2-二胺，并作为二盐酸盐分离；HPLC-MS[M+H]+271.2.
17.4根据方法1路线A进行形成苯并咪唑的环化，得到3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺；ESI-MS[M+H]+；453.2[2M+H]+905.0；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.16(d，J＝2.1，1H)，8.50(d，J＝1.8，1H)，8.25(s，1H)，8.23(d，J＝1.5，1H)，8.02(t，J＝4.2，2H)，7.78(dd，J＝8.5，1.6，1H)，3.96(s，3H)，3.89(d，J＝13.2，2H)，3.53(d，J＝12.3，2H)，3.24(td，J＝12.0，1.7，2H)，2.83(s，3H)，2.63(t，J＝12.0，2H).
类似地获得下列化合物
N-二甲基-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-磺酰胺(″A138″)
Figure BDA0000130692440001011
ESI-MS[M+H]+398.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.13(d，J＝2.0，1H)，8.48(d，J＝2.0，1H)，8.24(s，1H)，8.15(d，J＝1.2，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，J＝8.5，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.6，1H)，3.96(s，3H)，2.67(s，6H)；
N-乙基-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(″A139″)
Figure BDA0000130692440001012
EI-MS[M]+397.1；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.08(d，J＝1.9，1H)，8.43(d，J＝2.0，1H)，8.19(s，1H)，8.16(d，J＝1.4，1H)，7.97(d，J＝2.3，1H)，7.89(d，J＝8.5，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.92(s，3H)，2.80(q，J＝7.2，2H)，0.97(t，J＝7.2，3H).
实施例18
N-(吡啶-4-基甲基)-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺(″A140″)的制备
Figure BDA0000130692440001021
18.1将2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯在标准条件下氢化，得到2，3-二氨基-6-氟苯甲酸乙酯；HPLC-MS[M+H]+199.2.
18.2根据方法1路线A进行形成苯并咪唑的环化，得到2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(″A141″)；HPLC-MS[M+H]+381.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.17(d，J＝2.0，1H)，8.36(d，J＝2.0，1H)，8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.94(dd，J＝8.9，4.3，1H)，7.24(dd，J＝11.3，8.9，1H)，4.45(q，J＝7.1，2H)，3.90(s，3H)，1.37(t，J＝7.1，3H).
18.3将700mg(1.840mmol)″A141″溶解于二
Figure BDA0000130692440001022
烷中，加入7ml(7mmol)1N NaOH。将反应混合物在60℃搅拌20小时。将形成的固体抽滤，用水和丙酮洗涤，并通过RP-HPLC进一步纯化，得到2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸(″A142″)；HPLC-MS[M+H]+353.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.26(d，J＝2.0，1H)，8.43(d，J＝2.0，1H)，8.26(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(dd，J＝8.8，4.3，1H)，7.30(dd，J＝11.3，8.9，1H)，3.95(s，3H).
18.4将35mg(0.099mmol)″A142″溶解在3ml DMF中。加入11.05μl(0.109mmol)4-吡啶甲胺、14.8mg(0.109mmol)HOBt、20.9mg(0.109mmol)EDC和12μl(0.109mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌6小时，加入饱和的NaHCO3溶液。将形成的沉淀用水洗涤并干燥，得到N-(吡啶-4-基甲基)-2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；HPLC-MS[M+H]+443.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.21(d，J＝2.0，1H)，9.01-8.94(m，2H)，8.46(d，J＝2.1，1H)，8.24(s，1H)，8.14(d，J＝6.1，2H)，8.03(s，1H)，7.94(dd，J＝8.8，4.5，1H)，7.36(dd，J＝11.0，8.9，1H)，4.95(s，2H)，3.95(s，3H).
实施例19
1-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-苯基乙醇(″A143″)的制备
Figure BDA0000130692440001031
将15ml(45mmol)甲基溴化镁溶液(3M的乙醚溶液)用13ml乙醚稀释。在0℃将2g(9.423mmol)3，4-二氨基苯酮的13ml乙醚溶液滴加至Grignard溶液中。在0℃使用15ml饱和的NaCl溶液将反应混合物淬灭，加入乙醚。分离出有机相，将水相用乙酸乙酯萃取2x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。将残留物色谱分离，得到1-(3，4-二氨基-苯基)-1-苯基乙醇；HPLC-MS[M+H]+229.2.
根据方法1路线A进行形成苯并咪唑的环化，得到1-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-苯基乙醇；HPLC-MS[M+H]+411.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]8.98(d，J＝2.1，1H)，8.43(d，J＝2.1，1H)，8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，J＝1.2，1H)，7.67(d，J＝8.6，1H)，7.52(dd，J＝8.3，1.1，2H)，7.46(dd，J＝8.6，1.5，1H)，7.32(t，J＝7.7，2H)，7.21(t，J＝7.3，1H)，3.95(s，3H)，1.97(s，3H).
实施例20
3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-噻吩-3-基吡啶-2-基胺(″A144″)的制备
作为方法1路线A中的Suzuki偶联的标准条件的替代，Suzuki偶联还可采用三氟硼酸盐原料进行。
Figure BDA0000130692440001041
20.1Suzuki偶联：
在充满氮气的反应容器中，将150mg(0.605mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和115mg(0.605mmol)3-噻吩三氟硼酸钾混悬在4ml乙醇中，加入251μl(1.814mmol)三乙胺和22.1mg(0.030mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。在氮气保护气氛下将反应混合物在80℃搅拌14h。将反应混合物冷却至室温，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。分离有机相，将水相再用乙酸乙酯萃取2x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并除去溶液，得到2-氨基-5-噻吩-3-基吡啶-3-甲醛；HPLC-MS[M+H]+205.2.
20.2环化为苯并咪唑：
将147.9μl(0.750mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液加至81.1mg(0.250mmol)2-氨基-5-噻吩-3-基吡啶-3-甲醛和64.6mg(0.300mmol)4-甲氧基-o-苯二胺二盐酸盐的1.5ml DMF溶液中，并在Biotage SmithSynthesizer中在150℃将混合物微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。将残留物用RP-HPLC纯化：3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-噻吩-3-基吡啶-2-基胺盐酸盐；HPLC-MS[M+H]+323.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.09(d，J＝2.0，1H)，8.54(d，J＝2.0，1H)，7.99(d，J＝1.6，1H)，7.73(dd，J＝5.0，3.0，1H)，7.65(dd，J＝9.8，4.8，2H)，7.19(d，J＝2.2，1H)，7.00(dd，J＝8.8，2.3，1H)，3.84(s，3H).
实施例21
5-咪唑-1-基-3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基胺(″A145″)的制备
替代方法1路线A中的Suzuki偶联的标准条件，合成序列还可以从铜催化的偶联开始。
Figure BDA0000130692440001061
在充满氮气的微波容器中，将300mg(1.210mmol)2-氨基-5-碘吡啶-3-甲醛和24mg(3.629mmol)咪唑溶解在ml DMSO中。加入51.6mg(0.363mmol)反式-N，N-二甲基-1，2-环己烷二胺、69.1mg(0.363mmol)碘化亚铜、523.8mg(2.468mmol)K3PO4和5ml甲苯。将反应混合物在150℃用微波辐射2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，并除去溶剂。将水/乙酸乙酯加至残留物。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯再萃取2x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到2-氨基-5-咪唑-1-基吡啶-3-甲醛；HPLC-MS[M+H]+189.2.
类似实施例20进行形成苯并咪唑的环化，得到5-咪唑-1-基-3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基胺；HPLC-MS[M+H]+307.2；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.61(t，J＝1.4，1H)，8.66(dd，J＝7.9，2.6，2H)，8.15(t，J＝1.7，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.68(d，J＝8.9，1H)，7.22(d，J＝2.3，1H)，7.06(dd，J＝8.9，2.4，1H)，3.86(s，3H).
实施例22
4-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}吗啉-3-酮(″A146″)的制备
Figure BDA0000130692440001071
22.1在室温、氮气气氛下，将7.963g(0.052mol)1，3-二氨基-4-硝基苯基混悬在250ml DCM中，加入8.394ml(0.104mol)吡啶和1.271g(0.01mol)DMAP。随后将16.4g(0.104mol)(2-氯乙氧基)乙酰氯缓慢滴加至黄色混悬液中。由于反应是放热的，所以通过用冰/水浴冷却将温度保持在20℃。将混合物在室温搅拌18h。将批料用约500ml二氯甲烷稀释，随后加入750ml水。分离有机相，并将水相再萃取2次，每次用500ml乙酸乙酯。将全部的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器(Rotavapor)中将溶剂蒸馏至约200ml。将在旋转蒸发器中蒸发期间形成的晶体分离出并干燥，得到N-(3-氨基-4-硝基苯基)-2-(2-氯乙氧基)乙酰胺，HPLC-MS[M+H]+274.1.
22.2将5.2g(0.016mol)N-(3-氨基-4-硝基苯基)-2-(2-氯乙氧基)乙酰胺混悬在250ml乙腈中，加入6.6g(0.02mol)碳酸铯。将混合物在室温搅拌18h。将批料倒进约250ml水中并萃取3次，每次使用200ml乙酸乙酯。将全部有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器中将溶剂蒸馏至约150ml。将在旋转蒸发器中蒸发期间沉积的晶体分离出并干燥，得到4-(3-氨基-4-硝基苯基)吗啉-3-酮，HPLC-MS[M+H]+238.1.
22.3将4-(3-氨基-4-硝基苯基)吗啉-3-酮在标准条件下氢化，得到4-(3，4-二氨基苯基)吗啉-3-酮；HPLC-MS[M+H]+208.1.
22.4将320mg(1.544mmol)4-(3，4-二氨基苯基)吗啉-3-酮溶解在4mlDMF中，在室温下加入382.99mg(1.544mmol)2-氨基-5-碘-吡啶-3-甲醛和0.913ml(4.633mmol)38-40％亚硫酸氢钠溶液。将混合物在150℃搅拌18小时。将批料冷却至室温，倒进20ml水中，将在该过程中沉积的沉淀分离出，并用约10ml水很好地洗涤。将沉淀用约25ml乙腈研磨，分离出不溶解的晶体并干燥，得到4-[2-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]吗啉-3-酮；HPLC-MS[M+H]+436.0.
22.5类似于路线1方法B进行Suzuki偶联，得到4-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}吗啉-3-酮；HPLC-MS[M+H]+390.2；1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.05(d，J＝2.1，1H)，8.40(d，J＝2.1，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(dd，J＝5.2，3.2，2H)，7.35(dd，J＝8.7，1.9，1H)，4.24(s，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.92(s，3H)，3.84-3.78(m，2H).
实施例23
3-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1，3-嗪烷-2-酮(″A147″)的制备
Figure BDA0000130692440001091
该合成序列类似于实施例22那样进行，得到3-{2-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1，3-
Figure BDA0000130692440001092
嗪烷-2-酮；HPLC-MS[M+H]+390.2；1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA-d1)δ[ppm]9.02(d，J＝2.0，1H)，8.39(d，J＝2.0，1H)，8.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(d，J＝6.2，1H)，7.71(s，1H)，7.33(dd，J＝8.8，1.8，1H)，4.40-4.34(m，2H)，3.91(s，3H)，3.72(t，J＝6.0，2H)，2.18-2.11(m，2H).
实施例24
类似于方法1路线A那样，获得下列化合物
Figure BDA0000130692440001101
PDK1的抑制
本发明化合物的IC50
Figure BDA0000130692440001111
Figure BDA0000130692440001121
Figure BDA0000130692440001131
IC50：1nM-0.1μM＝A
      0.1μM-10μM＝B
      ＞10μM    ＝C
下述实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过照射灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖衣剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (5)

1.化合物及其可药用盐和互变异构体，所述化合物选自
Figure FDA0000398106610000011
Figure FDA0000398106610000021
Figure FDA0000398106610000031
Figure FDA0000398106610000041
Figure FDA0000398106610000051
2.药物，其包含至少一种根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐和互变异构体，和辅助剂。
3.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和互变异构体在制备用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药物中的用途。
4.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和互变异构体在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：炎性或变应性疾病、自身免疫疾病和感染性疾病。
5.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和互变异构体在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：炎性肠疾病、阴道炎、银屑病、炎性皮肤病、脉管炎、脊椎关节病、硬皮病、呼吸系统变应性疾病、移植排斥、动脉粥样硬化、肌炎、神经性病症、缺血再灌注损伤、开放性头损伤、闭合性头损伤、神经变性疾病、多发性硬化、脑炎、脑膜炎、骨质疏松症、痛风、肝炎、肾炎、胆囊疾病、败血症、肉瘤样病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、窦炎和Behcet综合征、细胞增殖性或肿瘤疾病、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高胰岛素血症、恶病质、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症、进食障碍、急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉病、再狭窄和血管狭窄。
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WO (1) WO2011006567A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104030987B (zh) * 2009-04-02 2017-04-12 默克雪兰诺有限公司 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
WO2011058139A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Selvita Sp. Z O. O. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
EP2509975B1 (en) * 2009-12-04 2014-04-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
KR20140014205A (ko) * 2011-03-04 2014-02-05 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Mst1 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
US20140315881A1 (en) * 2011-07-29 2014-10-23 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2802577B1 (en) * 2012-01-13 2017-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
ES2589558T3 (es) * 2012-07-10 2016-11-15 Ares Trading S.A. Derivados de pirimidin pirazolilo
EP2903613B1 (en) * 2012-10-08 2017-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of irak4 activity
US9598440B2 (en) 2012-10-08 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015125085A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Piramal Enterprises Limited Compounds for use as gpr120 agonists
EP3172185B1 (en) 2014-07-25 2020-03-04 Piramal Enterprises Limited Substituted phenyl alkanoic acid compounds as gpr120 agonists and uses thereof
WO2016038540A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Piramal Enterprises Limited Fused heterocyclic compounds as gpr120 agonists
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
CA2992945A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CN112457308B (zh) * 2019-09-09 2024-01-02 上海长森药业有限公司 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
US11767321B2 (en) 2020-10-05 2023-09-26 Enliven Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of BCR-ABL tyrosine kinases
WO2023166351A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 杭州百诚医药科技股份有限公司 组胺h3受体抑制剂及其医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101479255A (zh) * 2006-03-22 2009-07-08 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
US6818419B2 (en) 2000-01-13 2004-11-16 Tularik Inc. IRAK-4: compositions and methods of use
WO2003030902A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
WO2003066629A2 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
BRPI0514687A (pt) 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase
US8308245B2 (en) 2007-06-29 2012-11-13 Vekoma Rides Engineering B.V. Amusement device seat assembly
WO2009024825A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2008315746A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
KR100979439B1 (ko) 2008-04-10 2010-09-02 한국화학연구원 신규 피라졸 및 벤즈옥사졸 치환된 피리딘 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101479255A (zh) * 2006-03-22 2009-07-08 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012532899A (ja) 2012-12-20
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