CN103946223A - 3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物，其中R1、R2、X和Y具有权利要求1中所示的含义，其是TBK1和IKKε的抑制剂，并且主要可以用于治疗癌症和炎性疾病。

Description

3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值特性的新化合物，尤其是可以用于制备药物的那些新化合物。
本发明涉及能够抑制一种或多种激酶的吡啶化合物。所述化合物用于治疗多种病症，包括癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼（POAG）、增生、类风湿关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、控制和/或调整由受体激酶的信号转导起作用，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
由于蛋白激酶几乎控制每一细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此它们在多种病症的情况下是治疗干预的有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管形成是与多种病症有关的细胞过程，诸如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管形成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、控制和/或调整由TBK1和IKKε的信号转导起作用。
影响细胞调节的主要机制之一是通过跨模的胞外信号的转导，其依次调节细胞中的生物化学途径。蛋白磷酸化代表胞内信号从分子向分子传播最终形成细胞应答的一个过程。这些信号转导级联是高度控制的并时常重叠，如同从许多蛋白激酶以及磷酸酶的存在中明显可见的。蛋白磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，并且蛋白激酶因此通过它们的磷酸化位点的特异性而加以分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞中如此广泛的过程，并且由于细胞表型主要受这些途径活性的影响，因此通常认为许多病症和/或疾病可以归因于激酶级联的分子组分中的异常活化或功能突变。因此，已经把相当多的关注放在这些蛋白以及能够调节它们活性的化合物的表征上（综述文章见：Weinstein-Oppenheimer等Pharma.&.Therap., 2000, 88, 229-279)。
IKKε和TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，其彼此之间以及与其它IkB激酶之间高度同源。这两种激酶在先天免疫系统中起整体作用。双链RNA病毒被Toll样受体3和4以及RNA解旋酶RIG-I和MDA-5所识别，并且导致TRIF-TBK1/IKKε-IRF3信号级联的活化，这导致I型干扰素应答。
在2007年，Boehm等描述了IKKε为新的乳腺癌癌基因[J.S.Boehm等, Cell 129, 1065-1079, 2007]。研究了354种激酶它们与MAPK激酶Mek的活化形式一同重演Ras转化表型的能力。其中将IKKε鉴定为协作性癌基因。此外，作者能够显示IKKε在多种乳腺癌细胞系和肿瘤样品中扩增并过表达。在乳腺癌细胞中通过RNA干扰降低基因表达诱导凋亡并削弱其增殖。Eddy等在2005年得到了类似发现，其强调了IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等, Cancer Res.2005；65 (24), 11375-11383]。
TBK1的促肿瘤发生作用在2006年首次报道。在251,000 cDNA基因文库的筛选中，Korherr等准确地鉴定了三个基因TRIF、TBK1和IRF3，其通常作为促血管生成因子参与先天免疫防御[C.Korherr等, PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。在2006年，Chien等[Y.Chien等, Cell 127, 157-170, 2006]发表了使用致癌的Ras仅能将TBK1-/-细胞转化为有限的程度，其暗示TBK1参与Ras介导的转化。此外，他们能够显示RNAi介导的TBK1的敲低引发MCF-7和Panc-1细胞中的凋亡。Barbie等近来发表了TBK1在具有突变的K-Ras的多种癌细胞系中的必要的重要性，其暗示TBK1干预能够在相应的肿瘤中具有治疗重要性[D.A.Barbie等, Nature Letters 1-5, 2009]。
由蛋白激酶引起的疾病的特征在于此类蛋白激酶的异常活性或高活性。异常活性涉及：（1）在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；（2）增加的激酶表达，其导致不期望的细胞增殖，诸如癌症；（3）增加的激酶活性，其导致不期望的细胞增殖诸如癌症，和/或相应的蛋白激酶的高活性。高活性涉及编码某一蛋白激酶的基因的扩增或可能与细胞增殖性疾病相关的活性水平的产生（即细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重程度随渐增的激酶水平而增加），蛋白激酶的生物利用率还可以受该激酶的一组结合蛋白的存在或不存在的影响。
IKKε和TBK1是高度同源的Ser/Thr激酶，其通过诱导1型干扰素和其它细胞因子而在先天免疫应答中起关键作用。这些激酶被刺激对病毒/细菌感染应答。对病毒和细菌感染的免疫应答涉及抗原的结合，诸如细菌脂多糖（LPS）、病毒双链RNA (dsRNA)、Toll样受体、TBK1途径随后的活化。活化的TBK1和IKKε将IRF3和IRF7磷酸化，其引发这些干扰素调节的转录因子的二聚化和核易位，最终诱导导致IFN产生的信号级联。
近来，还已发现IKKε和TBK1与癌症相关。已经显示IKKε与活化的MEK协作来转化人细胞。此外，IKKε经常在起源于患者的乳腺癌细胞系的肿瘤中扩增/过表达。TBK1在低氧条件下被诱导并在许多实体瘤中以显著水平表达。此外，TBK1对于支持致癌的Ras转化是必需的，并且TBK1激酶活性在转化的细胞中增加，并且对于它们在培养物中存活是必需的。同样，已发现TBK1和NF-kB信号传递对于KRAS突变的肿瘤是必需的。TBK1已被作为致癌的KRAS的合成致死配偶体而鉴定到。
参考文献：
Y.-H.Ou等, Molecular Cell 41, 458-470, 2011；
D.A.Barbie等, Nature, 1-5, 2009。
WO 2011/046970 A1描述了TBK1和/或IKKε抑制剂用于治疗多种疾病的用途，诸如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、Sj?rgren氏综合征、Aicardi-Goutières综合征冻疮狼疮、视网膜血管病变和脑性脑白质营养不良（RVCL）、全身性硬化症、肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病（CPD）、炎性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征、癌症。
因此，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症，包括实体瘤，诸如例如癌（例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌）、骨髓疾病（例如髓性白血病）或腺瘤（例如绒毛状结肠腺瘤）。
肿瘤此外包括单核细胞性白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌、胰腺癌和/或乳腺癌。
此外，这些化合物可用于治疗由HIV-1（1型人免疫缺陷病毒）诱导的免疫缺陷。
将癌样高增殖性疾病视为脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。尤其是，癌样细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及本发明的化合物作为在治疗和/或预防所述疾病中的药物和/或药物活性化合物，并涉及本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且涉及治疗所述疾病的方法，其包括向需要此类施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
可以显示本发明的化合物具有抗增殖作用。向患有高增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以抑制肿瘤生长，以降低与淋巴增殖性疾病相关的炎症，以抑制由于组织修复的移植排斥或神经损伤等。本发明的化合物适合于预防性或治疗性目的。如本文所用，术语“治疗”用于指防止疾病和治疗预先存在的病症两者。在明显的疾病发生前，通过施用本发明的化合物来实现防止增殖/活力，例如来防止肿瘤生长。或者，使用所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状来治疗慢性疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，尤其是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所关注的，其提供了用于治疗人类疾病的模型。
可以通过体外测试来确定具体细胞对用本发明的化合物治疗的敏感性。通常，细胞培养物与多种浓度的本发明的化合物孵育足以允许活性试剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时期，一般在约1小时至1周之间。可以使用来自活组织检查样品的培养细胞来进行体外测试。随后测定处理后剩余的细胞量。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。治疗剂量通常足以显著降低目标组织中不期望的细胞群，同时保留患者的活力。通常治疗持续直至已发生显著降低，例如细胞负担中至少约50％的降低，并且可以持续直至在体内基本上检测不到不期望的细胞。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡（凋亡）失调相关的疾病。目标病症包括但不限于以下病症。本发明的化合物适合于治疗一系列不同的病症，其中存在平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移入血管的内膜层，导致经过该血管的受限的血流，例如在新生内膜闭塞病变的情况中。目标闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状动脉血管疾病、静脉移植狭窄、吻合后假体的再狭窄（peri-anastomotische Prothesenrestenose)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
此外，本发明的化合物可以用于实现在某些现有癌症化学疗法和放射疗法中的附加或协同作用和/或恢复某些现有癌症化学疗法和放射疗法的效力。
术语“方法”指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于对于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域中的本领域技术人员已知的，或者可以由他从已知的方式、手段、技术和程序中容易地进行开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所用的术语“施用”指使本发明的化合物和目标激酶聚集在一起的方法，其以这样的方式从而使化合物能够直接地（即通过与激酶自身的相互作用）或间接地（即通过与激酶的催化活性所依赖的另一分子的相互作用）影响激酶的酶活性。如本文所用，施用可以体外（即在试管中）或体内（即在活体生物的细胞或组织中）进行。
本文的术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转疾病或病症的进展、基本上改善疾病或病症的临床症状、或者基本上防止疾病或病症的临床症状的发生。
本文的术语“防止”指阻断生物得到病症或疾病的方法。
对于用于本发明中的任何期望的化合物，治疗有效量在本文中也指作治疗有效剂量，可以最初从细胞培养物测定中计算。例如，可以在动物模型中制定剂量来实现包括在细胞培养物中测定的IC50或IC100的循环浓度范围。该信息可以用于更准确地确定用于人的使用剂量。还可以从体内数据中计算初始剂量。使用这些初始指导方针，本领域普通技术人员能够确定用于人的有效剂量。
此外，本文描述的化合物的毒性和治疗效力可以通过对细胞培养物或实验动物的标准药学程序来测定，例如通过测定LD50和ED50。毒性作用和治疗作用之间的剂量比例为治疗指数，并且可以表示为LD50和ED50之间的比例。优选展示出高治疗指数的化合物。从这些细胞培养物测定和动物研究中获得的数据可以用于制定对人类使用无毒的剂量范围。此类化合物的剂量优选在血流浓度的范围内，其包括低毒性或无毒性的ED50。剂量可以根据采用的剂量形式和使用的施用途径而在这一范围内变化。精确的制剂、施用途径和剂量可以由各个医师考虑患者的病况来选择(例如见, Fingl等, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第1章，第1页)。
给药量和间隔可以单独调整以提供足以获得治疗作用的活性化合物的血浆水平。口服施用的常用患者剂量在约50-2000 mg/kg/天的范围中，通常约100-1000 mg/kg/天，优选约150-700 mg/kg/天，并且尤其优选约250-500 mg/kg/天。
治疗有效的血浆水平优选通过每天施用多次剂量来实现。在局部施用或选择性摄入的情况下，药物的有效局部浓度可以和血浆浓度不相关。本领域技术人员将能够优化治疗有效的局部剂量，而无需过度实验。
优选的疾病或病症（本文描述的化合物对于所述疾病或病症的预防、治疗和/或研究是有用的）是但不限于细胞增殖性病症，尤其是癌症，诸如乳头状瘤、胚胎胶质瘤(Blastogliom)、卡波希氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头癌、颈癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病和伯基特氏病。
现有技术
其它苯甲腈衍生物在WO 2011/046970 A1中描述为TBK1和/或IKKε抑制剂。
WO 2005/095400描述了其它氮杂吲哚激酶抑制剂。
WO2006/015123描述了其它吡咯并吡啶激酶调节剂。
其它杂环衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途已描述于WO 2007/129044中。
其它的吡啶和吡嗪衍生物已在WO 2009/053737中描述了用于治疗癌症，并在WO 2004/055005中描述了用于治疗其它疾病。
其它的杂环衍生物已在WO 2009/122180中公开为IKKε抑制剂。
吡咯并嘧啶已在WO 2010/100431中描述为IKKε和TBK1抑制剂。
嘧啶衍生物已在WO 2009/030890中描述为IKKε和TBK1抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I的化合物
其中
X表示CH或N,
R1表示H、A或Cyc,
R2表示O[C(R6)2]nHet1、NR6[C(R6)2]nHet1、O[C(R6)2]nCyc或NR6[C(R6)2]nCyc,
R3表示H、Hal、A、OR6、N(R6)2、O[C(R6)2]mN(R6)2、O[C(R6)2]nHet2、NR6[C(R6)2]mN(R6)2、NR6[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2,
R4表示H或OR6,
R5表示H或OR6,
R6表示H或具有1-6个C原子的直链或支化烷基，其中1-7个H原子由F所替代，
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被Hal、CN、OH、OA、COOA、CONH2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A或=O单取代，
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被Hal、A、[C(R6)2]pOR6、[C(R6)2]pN(R6)2、[C(R6)2]pHet1、NO2、CN、[C(R6)2]pCOOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R6)2]pN(R6)2、O[C(R6)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pHet1、NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2、NHCONH[C(R6)2]pHet1、OCONH[C(R6)2]pN(R6)2、OCONH[C(R6)2]pHet1、CHO、COA、=S、=NR6 和/或=O单取代或双取代,
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被Hal、A、[C(R6)2]pOR6、[C(R6)2]pN(R6)2、[C(R6)2]pHet1、NO2、CN、[C(R6)2]pCOOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R6)2]pN(R6)2、O[C(R6)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pHet1、NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2、NHCONH[C(R6)2]pHet1、OCONH[C(R6)2]pN(R6)2、OCO-H[C(R6)2]pHet1、CHO和/或COA单取代、双取代或三取代,
A表示具有1-10个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被N、O和/或S原子所替代，和/或此外1-7个H原子可以被F和/或Cl所替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代，
Hal表示F、Cl、Br或I,
m表示1、2或3,
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4,
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、盐、对映体、外消旋体、非对映体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子加合在化合物上，这是由于它们相互的吸引力而形成的。例如，溶剂化物是单或二水合物或醇化物。
本发明当然还涉及盐的溶剂化物。
可药用衍生物是指，例如，根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。前药衍生物是指借助于例如烷基或酰基、糖或寡肽所修饰的式I的化合物，其可在有机体中快速地裂解，以形成有效的根据本发明的化合物。这些还包括根据本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如，Int. J. Pharm. 115, 61-67(1995)所描述的衍生物。
表达“有效量”表示在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学响应（其是例如研究人员或医师所寻找或希望的）的药物或药物活性化合物的量。
此外，表达“治疗有效量”代表这样的量，与没有接受该量的相应受试者相比较，其具有下列后果∶更好地治疗，治愈、预防或消除疾病、综合症、病症、不适、障碍或副作用，或减轻疾病、不适或障碍的进展。
表达“治疗有效量”还包括有效提高正常生理功能的量。
本发明还涉及式I的化合物的混合物的用途，例如，两种非对映体的混合物，例如，比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的混合物。
尤其优选立体异构化合物的混合物。
本发明涉及式I的化合物和其盐、以及制备式I的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a) 式II的化合物
,
其中R1、R3、R4、R5具有权利要求1中所示的含义，
Y表示Br或I和
Q 表示保护基团，
与式III的化合物反应
其中X和R2 具有权利要求1中所示的含义和
L 表示硼酸根或硼酸酯基，
并且Q随后被脱掉，
或
b) 其中通过用溶剂解试剂或氢解试剂处理将它们从它们的官能衍生物之一中释放，
和/或将式I的碱或酸转变为它们的盐中的一种。
在上文和下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5和X具有式I所示的含义，除非另外明确表明。
A代表烷基，其是直链(线性)或支化的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。优选，A代表甲基，此外，代表乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外，还代表戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基-丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，进一步优选，例如，三氟甲基。
极其优选，A代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
A中的一或两个CH和/或CH2基团还可以被N、O或S原子替代。因此，A也表示例如2-甲氧基乙基。
尤其优选A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中，一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或1-7个H原子可以由F替代。
环烷基(环状烷基)表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R1 优选表示H或A。
R2 优选表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc。
R3 优选表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2。
R4 尤其优选表示H。
R5 尤其优选表示H。
R6 优选表示H或甲基。
Ar代表，例如，苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对甲基磺酰基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对甲基氨基苯基，邻、间或对二甲基氨基苯基，邻、间或对氨基磺酰基苯基，邻、间或对甲基氨基磺酰基苯基，邻、间或对氨基羰基苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧基羰基苯基，邻、间或对乙氧基羰基苯基，邻、间或对乙酰基苯基，邻、间或对甲酰基苯基，邻、间或对氰基苯基，进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，对碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar尤其优选表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代。
Het1优选表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代。
Het1尤其优选表示吡咯烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代。
Het2优选表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代。
Het2尤其优选表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基或三唑基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也表示I，尤其优选F或Cl。
在整个本发明中，所有出现超过一次的基团可以是相同或不同的，即彼此独立。
式I的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以因此以多种立体异构形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明尤其涉及其中所述基团中的至少一个具有上文所示的优选含义之一的式I的化合物。化合物的一些优选基团可以由以下分式Ia-Ig表示，其符合式I并且其中未更详细地指定的基团具有式I所示的含义，但其中
在Ia中   R2表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc；
在Ib中   R3表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2；
在Ic中 Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代；
在Id中 Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代；
在Ie中 Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代；
在If中 A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代；
在Ig中    X表示CH或N,
R1表示H、A或Cyc,
R2表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc,
R3表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2,
R4表示H或OR6,
R5表示H或OR6,
R6表示H或甲基，
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代；
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代；
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代；
A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代；
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代，
Hal表示F、Cl、Br或I,
m表示1、2或3,
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4,
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
式I的化合物以及用于它们制备的起始材料另外根据本身已知的方法制备，例如在文献中描述的（例如在标准操作说明中，如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart），更确切的说在已知并且适合于所述反应的反应条件下。在此还可以使用本文中没有更详细提及的本身已知的变体。
式I的化合物可以优选通过将式II的化合物与式III的化合物反应来获得。
式II和式III的化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，它们可以通过本身已知方法来制备。
在式II的化合物中，Y优选表示I。Q优选表示BOC或苯基磺酰基。
在式III的化合物中，L优选表示
。
所述反应在对于本领域技术人员已知的Suzuki条件或Suzuki反应的条件下进行。
根据所用条件，反应时间在几分钟至14天之间，反应温度在约-10°至160°之间，通常在20°至150°之间，尤其优选在40°至100℃之间。
合适的惰性溶剂例如是烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃（THF）或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
尤其优选DMF和水。
醚的裂解用本领域技术人已知的方法进行。
醚（例如甲醚）裂解的标准方法使用三溴化硼。
氢解可移除基团，例如苯甲基醚的裂解，可以例如通过在催化剂（例如贵金属催化剂，诸如钯，有利地在载体诸如碳上）存在的情况下用氢处理来脱去。在此合适的溶剂是上文所示的那些，尤其例如醇类，诸如甲醇或乙醇，或酰胺类，诸如DMF。氢解通常在约0-100°之间的温度下和在约1-200 bar的压力下进行，优选在20-30°和1-10 bar下进行。
可以皂化酯类，例如使用乙酸或使用在水、水/THF或水/二噁烷中的NaOH或KOH并在0-100°之间的温度下。氮上的烷基化在标准条件下进行，如本领域技术人员已知的条件。
此外，式I的化合物可以通过经溶剂解尤其是水解或经氢解将它们从它们的官能衍生物中释放来获得。
优选的溶剂解或氢解的起始材料是含有相应的受保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些材料，优选携带有氨基保护基团而非与N原子键合的H原子的那些材料，例如符合式I但含有NHR’基团(其中R’表示氨基保护基团，例如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些材料。
此外，优选这样的起始材料，其携带有羟基保护基团而非羟基的H原子，例如符合式I但含有R”O-苯基基团(其中R”表示羟基保护基团)而非羟基苯基基团的那些。
多种相同的或不同的受保护的氨基和/或羟基存在于起始材料的分子中也是可以的。如果存在的保护基团彼此不同，它们在许多情况下可以选择性地被脱掉。
表达“氨基保护基团”是一般术语中已知的，并且涉及适合于保护（阻断）氨基免于化学反应的基团，但在期望的化学反应已在分子中其它位置处进行后，可以容易地将其去除。典型的此类基团尤其是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团在期望的反应（或反应次序）后被去除，因此它们的类型和大小并不重要；然而，优选具有1-20个，尤其1-8个C原子的那些。表达“酰基”将理解为与本方法相关的最宽泛的意义。它包括来源于脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，以及特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基、甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基、如CBZ（“苄氧羰基”）、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基，如苯磺酰基、Mtr、Pbf、Pmc。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，此外为CBZ、Fmoc、苯甲基和乙酰基。
吡咯并[2,3-b]吡啶环体系的NH基团在反应过程中优选由吲哚保护基团所保护。优选BOC或苯基磺酰基。该保护基团在反应结束时被脱掉。
苯基磺酰基优选在加有有机碱或无机碱的情况下使用THF中的三氟乙醇或甲醇来脱掉。
合适的碱是有机碱诸如DIPEA、三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉。还优选加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的弱酸的另一种盐，优选钾、钠、钙或铯的盐。
表达“羟基保护基团”同样是一般术语中已知的，并且涉及适合于保护羟基免于化学反应的基团，但在期望的化学反应已在分子中其它位置处进行后，可以容易地将其去除。此类基团通常为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还为烷基。羟基保护基团的性质和大小并不重要，这是由于它们在所需的化学反应或反应次序后再次被去除；优选具有1-20个C原子，尤其是1-10个C原子的基团。羟基保护基团的实例尤其是四氢吡喃基、叔丁氧羰基、苯甲基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中尤其优选苯甲基和叔丁基。
根据所用的保护基团，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但也使用其它强无机酸，诸如盐酸或硫酸，强有机羧酸，诸如三氯乙酸或磺酸，诸如苯磺酸或对甲苯磺酸，将式I的化合物从它们的官能衍生物中释放出来。另外的惰性溶剂的存在也是可以的，但通常不是必需的。合适的惰性溶剂优选是有机的，例如羧酸，诸如乙酸，醚类，诸如四氢呋喃或二噁烷，酰胺类，诸如DMF，卤代烃类，诸如二氯甲烷，此外还为醇类，诸如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。此外，上述溶剂的混合物是合适的。优选过量使用TFA而不加入其它溶剂，高氯酸优选以乙酸和70％的高氯酸以9:1的比例的形式使用。裂解的反应温度有利地在约0-约50°之间，优选15-30°之间（室温）。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团例如可以优选使用在二氯甲烷中的TFA或使用在二噁烷中大约3-5 N HCl在15-30°下脱去，FMOC基团可以使用在DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶的大约5-50%的溶液在15-30°下脱去。
氢解可移除保护基团（例如CBZ或苯甲基）可以例如通过在催化剂（例如贵金属催化剂，诸如钯，有利地在载体诸如碳上）存在的情况下用氢处理来脱去。在此合适的溶剂是上文所示的那些，尤其例如醇类，诸如甲醇或乙醇，或酰胺类，诸如DMF。氢解通常在约0-100°之间的温度下和在约1-200 bar的压力下进行，优选在20-30°和1-10 bar下进行。CBZ基团的氢解例如在20-30°下在甲醇中的5-10% Pd/C上或使用甲酸铵（代替氢）在甲醇/DMF中的Pd/C上很好进行。
此外，本发明涉及式II的化合物
其中
X表示CH或N,
Q表示叔丁氧基羰基或苯基磺酰基,
R1表示H、A或Cyc,
R2表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc,
R3表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2,
R4表示H或OR6,
R5表示H或OR6,
R6表示H或甲基，
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代，
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代，
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代，
A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代，
Hal表示F、Cl、Br或I,
m表示1、2或3,
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4,
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
含义和尤其是优选的含义与在式I的化合物的情况中所示的含义相同。
药用盐及其它形式
所述根据本发明的化合物可以使用它们的最终非盐形式。另一方面，本发明还包括使用这些化合物的药学上可接受的盐形式，它们可以利用本领域已知的方法、由许多有机和无机酸和碱来获得。式I的化合物的药学上可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I的化合物包含羧基，它的一种合适的盐可以如下形成：使该化合物与合适的碱反应，得到相应的碱加成盐。这种碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I的化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况下，酸加成盐可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成，所述药学上可接受的有机和无机酸例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它矿物酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等，和烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，及其它有机酸和其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等等。相应地，式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列∶乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、粘酸盐(得自于粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐、但不限于这些。
此外，根据本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌的盐，但不局限于这些。上述盐当中，优选铵盐；碱金属盐(钠和钾盐)，和碱土金属盐(钙和镁盐)。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的式I的化合物的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但不局限于这些。
可以使用试剂例如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二戊酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴，将包含碱性含氮基团的本发明化合物季铵化。根据本发明的水溶性和油溶性化合物可以使用这种盐来制备。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、苦杏仁酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐，硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但不局限于这些。
如下制备式I的碱性化合物的酸加成盐：利用常规方式，使游离碱形式与足够量的所需的酸接触，以形成盐。利用常规方式，使盐形式接触碱，并分离游离碱，可以再生游离碱。在某些方面，游离碱形式在某些物理特性(例如，在极性溶剂中的溶解度)方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的来说，盐在其它方面相当于其各自的游离碱形式。
正如所提及的那样，与金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)一起形成式I的化合物的药学上可接受的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
如下制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐：利用常规方式，使游离酸形式与足够量的所需的碱接触，以形成盐。利用常规方式，使盐形式接触酸，并分离游离酸，可以再生游离酸。在某些方面，游离酸形式在某些物理特性(例如，在极性溶剂中的溶解度)方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的来说，盐在其它方面相当于其各自的游离酸形式。
如果根据本发明的化合物包含一个以上的能够形成这种类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多盐(mehrfache Salze)。典型的多盐形式包括，例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二甲葡胺(Dimeglumin)、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但不局限于这些。
就上述内容而论，能够看出，在本发明的上下文中，表达“药学上可接受的盐”是指活性化合物，其以盐的一种形式包含式I的化合物，特别是，如果与该活性化合物的游离形式或先前使用的活性化合物的任何其它盐形式相比较，这种盐形式能够改善活性化合物的药物动力学特性的话。活性化合物的药学上可接受的盐形式还可以第一次提供这种活性化合物先前不具有的目标药物动力学特性，甚至在体内治疗效力方面可以对这种活性化合物的药效学具有积极影响。
此外，本发明涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体（包括其所有比例的混合物），和任选的赋形剂和/或助剂。
可以以剂量单位形式给予药物制剂，每个剂量单位含有预定量的活性化合物。根据所治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状态，这种单位可以包含例如0.5 mg至1 g，优选1 mg至700 mg，尤其优选5 mg至100 mg根据本发明的化合物，或可以以剂量单位形式给予药物制剂，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量，或者其相应部分的活性化合物的那些制剂。此外，可以使用药物领域通常已知的方法来制备这种类型的药物制剂。
药物制剂可以适合于经由任何所需的合适方法给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。这种制剂可以使用药物领域已知的所有方法来制备，例如，通过将活性化合物与赋形剂（一种或多种）或助剂（一种或多种）混合。
适合于口服给药的药物制剂可以以离散单位形式给予，所述离散单位例如，胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
由此，例如，在口服给予片剂或胶囊剂形式的情况下，可以将活性化合物组分与口服无毒且药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉末剂是如下制备的：将化合物磨碎至合适的细尺寸，并将其与类似方式粉碎的药物赋形剂(例如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合。同样也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并随即填充到成型的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。在已经提供胶囊剂之后，为了提高药物的有效性，同样也可以加入崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠。
此外，如果需要或必要的话，同样可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、从玉米制造的甜味剂、天然和合成胶（例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不局限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶，等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，将该混合物造粒或干压，加入润滑剂和崩解剂，并挤压整个混合物，得到片剂。如下制备粉末混合物：将以合适方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基料混合，并任选与粘合剂(例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如，石蜡)、吸收促进剂(例如，季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。可以将粉末混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液或纤维素或聚合物材料的溶液湿润，并将其挤压通过筛网。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物运行通过压片机，得到不均匀形状的块，将其破碎以形成颗粒。为了防止粘住片剂铸型模，可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，将颗粒润滑。然后将润滑的混合物压缩，得到片剂。根据本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂结合，而后直接挤压得到片剂，而无需进行造粒或干压步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明保护层。可以将染料加入到这些涂层中，以便能够区别不同的剂量单位。
可以制备剂量单位形式的口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得给定的量包含预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在含有合适的调味剂的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇媒介物来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂（例如，乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、调味添加剂（例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂）等等。
如果需要的话，可以将口服给予的剂量单位制剂包封在微囊中。还可以制备延长或延迟释放制剂，例如，通过涂敷颗粒材料或将颗粒材料包埋在聚合物、蜡等中。
还可以脂质体递送系统形式给药式I的化合物和其药用盐、互变异构体和立体异构体，所述脂质体递送系统例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
也可以利用与化合物分子偶联的作为单独载体的单克隆抗体来递送式I的化合物和其药用盐、互变异构体和立体异构体。该化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚（Polyhydroxypropyl-meth-acryl-amido-phenol）、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚（Polyhydroxy-ethylaspartamidophenol）或被棕榈酰基团取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，该化合物可以与适合于实现药物的控制释放的能够生物降解的聚合物类别偶联，所述聚合物例如聚孔酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲性的水凝胶的嵌段共聚物。
适合于透皮给药的药物制剂可以以用于与接受者的表皮长时间紧密接触的独立硬膏剂形式给予。由此，例如，利用在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中总括性描述的离子电渗疗法，可以从硬膏剂中递送活性化合物。
可以将适合于局部给药的药物化合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤的治疗，优选，以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂。在提供软膏剂的制剂的情况下，活性化合物可以与与石蜡或水可互溶的乳膏剂基料一起使用。或者，可以将活性化合物与水包油型乳膏剂基料或油包水型基料一起配制，得到乳膏剂。
适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的载体（尤其是水性溶剂）中。
适合于局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和嗽口水。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给予。
适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体物质是固体)包括具有例如20至500微米范围粒径的粗糙粉末，其是采用鼻吸的方式给予的，即，从接近鼻子的包含粉末的容器中通过鼻道快速吸入。以鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适的制剂(液体作为载体物质)包括活性化合物的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾剂，其可以利用各种类型的加压分配器(带有气雾剂、雾化器或吸入器)来产生。
适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂的形式给予。
适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水无菌注射溶液剂，其含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借此制剂与待治疗的接受者的血液等渗；和可以包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌混悬剂。可以以单剂量或多剂量容器（例如密封的安瓿和小瓶）给予制剂，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)状态下，以至于在使用之前，对于注射目的而言，只需要即刻加入无菌的载体液体，例如注射用水。根据处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
很明显，除了上面特别提到的组分之外，制剂还可以包含本领域有关特殊类型制剂所常用的其它试剂；由此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含调味剂。
式I的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药方法，并且其最终由治疗医生或兽医来决定。然而，用于治疗肿瘤生长(例如，结肠癌或乳癌)的根据本发明化合物的有效量通常在每天0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围，尤其典型地在每天1至10 mg/kg体重的范围。由此，对于重量为70 kg的成年哺乳动物来说，每天的实际量通常在70至700 mg，其中可以以每天单剂量的形式或通常以每天一系列分剂量(例如，两个、三个、四个、五个或六个分剂量)的形式给予该量，以使得总的日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能化衍生物的有效量，可以确定为根据本发明的化合物本身的有效量的分数。可以假定的是，类似的剂量适合于治疗上面所提及的其它病症。
此外，本发明涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性化合物。
本发明还涉及由下列独立包装组成的套件(试剂盒)：
(a)    有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)   有效量的其它药物活性化合物。
该套件包括合适的容器，例如盒子，独立的瓶、袋或安瓿。例如，该套件可以包括独立的安瓿，每个包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和有效量的其它药物活性化合物。
用途
本发明涉及式I的化合物，其用于治疗癌症、脓毒性休克、原发性开角型青光眼（POAG）、增生、类风湿关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病。
本发明涉及式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症、脓毒性休克、原发性开角型青光眼（POAG）、增生、类风湿关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病。
本发明涉及用于治疗患有疾病的哺乳动物的方法，所述疾病选自癌症、脓毒性休克、原发性开角型青光眼（POAG）、增生、类风湿关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病，其中所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。
此外，本发明涉及式I的化合物，其用于治疗癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼（POAG）、增生、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症、神经变性疾病、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、Sj?rgren氏综合征、Aicardi-Goutières综合征冻疮狼疮、视网膜血管病变、脑性脑白质营养不良（RVCL）、全身性硬化症、肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病（CPD）、炎性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病（NIDDM）和/或代谢综合症。
本发明的化合物适合作为用于哺乳动物尤其是人治疗和对抗癌症疾病和炎性疾病的药学活性化合物。
宿主或患者可以术语任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，尤其是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所关注的，其提供了用于治疗人类疾病的模型。
可以通过体外测试来确定具体细胞对用本发明的化合物治疗的敏感性。通常，细胞培养物与多种浓度的本发明的化合物合并足以使活性试剂（诸如抗IgM）诱导细胞应答（诸如表达表面标记物）成为可能的时期，一般在约1小时至1周之间。可以使用来自血液或活组织检查样品的培养细胞来进行体外测试。表达的表面标记物的量通过流式细胞术使用识别所述标记物的特异性抗体来评估。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。治疗剂量通常在相当大的程度上足以降低目标组织中不期望的细胞群，同时保留患者的活力。通常治疗持续直至已发生显著降低，例如细胞负担中至少约50％的降低，并且可以持续直至在体内基本上检测不到不期望的细胞。
对于鉴定信号转导途径和对于检测多种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等, EMBO, 1997, 16, 2783-93)和转基因动物模型(例如White等, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)。对于确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用互作化合物以调节信号(例如Stephens等, Biochemical J., 2000, 351, 95-105)。本发明的化合物还可以用作用于在动物和/或细胞培养物模型中或在本申请中提及的临床疾病中检测激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员熟知的技术。用于测定激酶活性的非专利测试体系使用底物例如组蛋白(例如Alessi等, FEBS Lett.1996, 399, 3, 333-338)或髓鞘碱性蛋白(例如Campos-González, R. 和Glenney, Jr., J.R.1992, J. Biol.Chem.267, 14535)。
对于鉴定激酶抑制剂，多种测定体系是可用的。在闪烁迫近测定(Sorg等, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)和闪光板测定中，用γATP测量作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，可以检测到降低的放射性信号，或根本检测不到信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合于作为测定方法(Sills等, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸化抗体（磷酸化AB）。磷酸化抗体仅结合磷酸化的底物。该结合通过化学发光使用第二过氧化物酶缀合的抗绵羊抗体来检测(Ross等, 2002, Biochem.J.)。
本发明包括式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和溶剂合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防癌症。用于治疗的优选的癌源自：脑癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌、肠癌。另一组癌症的优选形式是：单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤和乳癌。
同样包括式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和溶剂合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或控制哺乳动物中的肿瘤诱发的疾病，其中对于该方法，给予需要这种治疗的患病哺乳动物治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而变化，并且不用过分努力就可以由本领域技术人员来确定。
特别优选的是治疗疾病的用途，其中癌症疾病是实体瘤。
优选地，实体瘤选自下列的肿瘤：鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺。
此外，实体瘤优选地选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、结肠癌和乳癌。
此外，优选治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选治疗选自下列的肿瘤的用途：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病和/或慢性淋巴细胞性白血病。
此外，本发明涉及根据本发明的化合物用于治疗骨病状的用途，其中骨病状源于骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
式I的化合物还可以与其它众所周知的治疗剂同时给予，所述治疗剂之所以被选择是由于它们对所治疗的病症特别有效。
本发明化合物还适合与已知的抗癌药剂联用。这些已知的抗癌药剂包括下列药剂∶雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。本发明化合物特别适合与放射疗法同时给予。
“雌激素受体调节剂”是指妨碍或抑制雌激素与受体结合的化合物，与机理无关。雌激素受体调节剂的实例包括但不局限于：他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、2,2-二甲基丙酸{4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基}酯、4,4'-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指妨碍或抑制雄激素与受体结合的化合物，与机理无关。雄激素受体调节剂的实例包括：非那雄胺及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视黄醇受体调节剂”是指妨碍或抑制类视黄醇与受体结合的化合物，与机理无关。这种类视黄醇受体调节剂的实例包括：贝沙罗汀(Bexaroten)、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒性剂”是指主要通过直接作用于细胞功能或者抑制或妨碍细胞有丝分裂（Myose）而引起细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不局限于：替拉扎明(Tirapazimin)、Sertenef、恶液质素(Cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明(Tasonermin)、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、松龙苯芥、二溴卫矛醇、雷莫司汀(Ranimustin)、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(Heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan-tosylat)、氯乙环磷酰胺、嘧啶亚硝脲、二溴螺氯铵、嘌嘧替派(Pumitepa)、乐铂、沙铂、甲基丝裂霉素(Profiromycin)、顺铂、伊罗夫文(Irofulven)、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)合铂（cis-Aminedichlor(2-methylpyridin)platin）、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式、反式、反式)双-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、Diarisidinylspermin、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(Pinafid)、戊柔比星(Valrubicin)、氨柔比星、抗瘤酮(Antineoplaston)、3'-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(Annamycin)、加柔比星(Galarubicin)、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括：紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-双脱氢-4'-脱氧-8'-去甲长春碱、多烯紫杉醇（Docetaxol）、根霉素、多拉司他汀(Dolastatin)、羟乙基磺酸米伏布林、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(Cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱（Anhydrovinblastin）、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂是例如，托泊替康、Hycaptamin、依立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3',4'-O-外型亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]中氮茚并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、索布佐生、2'-二甲基氨基-2'-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、苯胺吖啶(Asulacrin)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢剂，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、Fosteabin-Natriumhydrat、雷替曲塞(Raltitrexed)、Paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞(Nolatrexed)、培美曲塞(Pemetrexed)、奈拉滨(Nelzarabin)、2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷、2'-氟代亚甲基-2 '-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤（N6-[4-Deoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin）、Aplidin、海鞘素、曲沙他滨(Troxacitabin)、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b]-1,4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶（Methioninase）、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲。“抗增殖剂”还包括不同于“血管生成抑制剂”下所列出的那些的生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗；和肿瘤抑制基因如p53，其可以通过重组病毒介导的基因转移来递送(例如，参见美国专利US 6,069,134)。
IKKε抑制的测试
IKKε – 激酶测定(IKKε)
摘要
激酶测定作为384孔闪光板测定（例如对于Topcount测量）进行。
在存在或不存在测试化合物的情况下，将1 nM IKKε、800 nM生物素化的IκBα(19-42)肽(生物素-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)和10 μM ATP (以0.3 μCi的33P-ATP/?孔掺入)在30℃下在50 μl的总体积中(10 mM MOPS、10 mM醋酸镁、0.1 mM EGTA、1 mM二硫苏糖醇、0.02%的Brij35、0.1%的BSA、0.1%的BioStab，pH 7.5)孵育2小时。使用25 μl的200 mM EDTA终止反应。在室温下30分钟后，去除液体，并将每孔用100 μl的0.9%氯化钠溶液洗涤三次。在3 μM MSC2119074 (BX-795)存在的情况下测定非特异性反应。使用Topcount (PerkinElmer)测量放射性。使用由IT部门提供的程序工具(例如AssayExplorer，Symyx)计算结果(例如IC50 值)。
TBK1抑制的测试
酶测试
摘要
激酶测定作为384孔闪光板测定（例如对于Topcount测量）进行。
在存在或不存在测试化合物的情况下，将0.6 nM TANK结合激酶(TBK1)、800 nM生物素化的MELK衍生肽(生物素-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)和10 μM ATP (以0.25 μCi的33P-ATP/孔掺入)在30℃下在50 μl的总体积中(10 mM MOPS、10 mM醋酸镁、0.1 mM EGTA、1 mM DTT、0.02%的Brij35、0.1%的BSA，pH 7.5)孵育120 min。使用25 μl的200 mM EDTA终止反应。在室温下30分钟后，去除液体，并将每孔用100 μl的0.9%氯化钠溶液洗涤三次。在100 nM十字孢碱存在的情况下测量非特异性反应。在Topcount (PerkinElmer)中测量放射性。使用由IT部门提供的程序工具(例如AssayExplorer，Symyx)计算结果(例如IC50 值)。
细胞测试
磷酸化IRF3在Ser 386的剂量应答抑制
细胞/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. 范围
尽管已知TBK1和IKKε主要作为先天免疫应答中的关键物质，但近来的发现已经表明TBK1和IKKε在Ras诱导的致癌性转化中的作用。TBK1在Ras样(Ral)-鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)途径中鉴定为RaIB效应因子，所述途径对于Ras诱导的转化是必需的。TBK1直接活化IRF3，其在磷酸化时，同源二聚化并易位至细胞核，其中它活化与炎症、免疫调节、细胞存活和增殖相关的过程。
已经开发该测定，以基于细胞核定位的磷酸化IRF3（TBK1的直接下游靶标）的免疫细胞化学检测来评估TBK1/IKKε抑制剂化合物的效力/效能。用聚肌苷-聚胞苷酸（聚(I:C)，双链RNA (dsRNA)的合成类似物）处理，将与病毒感染相关的且由Toll样受体3(TLR3)识别的分子模式用于诱导TBK1/IKKε活性和在Ser386处的IRF3磷酸化。
2. 测定概述
第1天:使用HyQ-Tase将MDA-MB-468细胞分离，计数，并在35 μl完全培养基的总体积中以10,000细胞/孔的密度散播到具有TC表面和透明底的384孔板中。或者，将细胞直接从冷冻玻璃管中进行散播。
第2天: 在聚(I:C)刺激前，将细胞用抑制剂化合物预处理1小时。与聚(I:C)孵育2小时后，将细胞固定在(低聚)甲醛(PFA)中，并使用甲醇(MeOH)渗透。随后将细胞封闭并与抗pIRF3抗体在4℃下孵育过夜。
第3天: 将一级抗体洗去，加入AlexaFluor488缀合的二级抗体，将细胞用碘化丙啶对比染色，随后在IMX超高容量读数器中进行图像采集。
3. 试剂，材料
细胞 :ATCC HTB 132，Burger实验室(MP-CB 2010-327或MDA-MB-468 / 10)
平板培养基 = 培养基:
RPMI 1640， Invitrogen # 31870
10%的FCS，Invitrogen # 10270-106
2mM Glutamax，Invitrogen #35050-038
1mM丙酮酸钠，Invitrogen # 11360
1%的青霉素/链霉素
37℃，5%的CO2
板 :      具有黑色/透明底的384孔底部细胞培养板，Falcon #35 3962或Greiner#781090
移种:  HyQ-Tase，Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
其它试剂:
聚(I:C) (LMW)，Invitrogen # tlrl-picw (制备在无菌PBS中的20mg/ml母液，在55℃水浴中变性30 min，缓慢冷却至RT，以等分试样储存于-20℃)
参考抑制剂:    MSC2119074A-4 = BX-795 ( IC50 :200-800nM)
抑制对照:10μM MSC2119074A-4   = BX-795
中性对照:0.5%的DMSO
用MSC2119074A-4 = BX-795的10点剂量-应答曲线包括在每一实验中
Hepes，Merck #1.10110
PBS 1x DPBS ，Invitrogen # 14190
甲醛(无甲醇，16%，超纯EM级)，Polysciences # 18814 (RT储存)，终浓度:4%
甲醇，Merck # 1.06009.1011  (-20℃预冷的)
山羊血清，PAA # B15-035 (4℃储存，长期在-20℃)，终浓度:10%
BSA (无IgG和无蛋白酶，30%)，US-Biological # A1317 (4℃储存，长期在-20℃)，终浓度:2%
Tween 20去污剂，Calbiochem # 655204 (RT储存)，(制备在水中的10%母液；终浓度:0.1%)
抗pIRF-3兔MAK，Epitomics# 2526-B (-20℃储存)，终浓度:在PBS / 2%BSA中1:2000
Alexa Fluor山羊抗兔488，Invitrogen # A11034或# A11008 (4℃储存，黑暗中)，终浓度:在PBS / 2%BSA / 0.1%Tween中1:2000
碘化丙啶(PI)，Fluka # 81845，1mg/ml in H2O (4℃储存，黑暗中)，终浓度:0.2μg/ml。
4. 次序
以10,000细胞/孔/35μl完全RPMI + 10% FCS散播到具有黑色/透明底的384孔底部细胞培养板中
在实验台上室温下孵育2小时，随后在37℃，5%CO2 和90% rF下再孵育22小时
化合物的处理: 加入5μl预稀释的化合物、标准品或对照试剂（8倍浓度）
DMSO母液在20mM Hepes pH 7.2中的化合物稀释；
DMSO终浓度:0.5%
化合物从10mM母液(Remp)中的连续稀释，10步，在DMSO中3.16倍
30μM   9.49μM   3μM   0.95μM   0.3μM   0.095μM   0.03μM   0.0095μM
0.003μM   0.00095μM
在37℃、5%CO2和90% rF下孵育60分钟
刺激处理: 除了未刺激的对照之外，向所有孔中加入10μl聚(I:C)，从而实现100μg/ml的终浓度
(母液20mg/ml →在PBS中1:40) (5倍浓度)
在37℃、5%CO2和90% rF下孵育120分钟
通过吸出完全去除上清液
固定细胞: 加入100 μl在PBS中的4%低聚甲醛，在RT下孵育15分钟
用80 μl的PBS洗涤3次 (Tecan powerwasher)，完全吸出上清液
将板置于冰上
渗透细胞: 在-20℃下快速加入100 μl的冷MeOH (预冷贮器)
在RT或4℃下孵育10分钟
用80 μl的PBS洗涤一次 (Tecan powerwasher)，通过吸出完全去除上清液
封闭非特异性结合: 加入在PBS / 2% BSA中的30 μl的10%山羊血清
在Multidrop Combi上摇动 (17秒)
在37℃下孵育60分钟
通过吸出完全去除上清液
一级染色: 加入25 μl在PBS / 2% BSA中1:2000稀释的一级抗体
在Multidrop Combi上摇动 (17秒)
在4℃下孵育过夜
用80 μl的PBS洗涤三次 (Tecan powerwasher)，通过吸出完全去除上清液
二级染色和核染色: 加入25 μl二级抗体(1:2000)和在PBS / 2% BSA / 0.1% Tween中的
0.2 μg/ml的碘化丙啶
在Multidrop Combi上摇动 (17秒)
在37℃下孵育75分钟
用80 μl的PBS洗涤三次 (Tecan powerwasher)，通过吸出完全去除上清液
向所有孔中加入80 μl的PBS
用透明的粘性封条将板密封
在IMX Ultra (Metaexpress 3.1. 扫描设定TBK_10x_pin8)上获取图像
分析图像(Metaexpress 3.1.<细胞评分>，TBK1细胞评分)
使用Assay Explorer分析数据并报告。
HPLC/HPLC-MS条件
HPLC/MS条件A
柱：Chromolith Performance ROD RP-18e，100 x 3 mm2
梯度：A:B = 3.5 分钟内99:1-0:100
流速:2.0 ml/min
洗脱液A:水 + 0.05% 的甲酸
洗脱液B:乙腈 + 0.04% 的甲酸
波长:220 nm
质谱分析:正模式。
HPLC/MS条件B
柱：Chromolith Performance ROD RP-18e，50 x 4.6 mm2
梯度：A:B = 2.8 分钟内96:4-0:100
流速:2.40 ml/min
洗脱液A:水 + 0.05% 的甲酸
洗脱液B:乙腈 + 0.04% 的甲酸
波长:220 nm
质谱分析:正模式。
HPLC/MS条件C
柱：Chromolith Performance ROD RP-18e，100 x 3 mm2
梯度：A:B = 1.8 分钟内99:1-0:100
流速:2.0 ml/min
洗脱液A:水 + 0.05% 的甲酸
洗脱液B:乙腈 + 0.04% 的甲酸
波长:220 nm
质谱分析:正模式。
实施例1
5(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A1")的制备类似于以下方案进行：
将保持在氮气下的在2 ml的DMF和1 ml水中的384 mg (1.00 mmol)的1-(苯磺酰基)-3-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶、362 mg (1.10 mmol)的2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈 (制备描述于WO 2011/046970)和101 mg (1.2 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入14.0 mg (0.02 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并真空干燥：为灰色粉末的1-(苯磺酰基)-3-(3-甲基-4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶；HPLC/MS (B):2.47 min，[M+H] 460。
将8 ml的2,2,2-三氟乙醇和928 mg (2.85 mmol)的碳酸铯加入到在8 ml的THF中的436 mg (0.95 mmol)的1-(苯磺酰基)-3-(3-甲基-4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶的悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌7小时，冷却至室温，并在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为无色晶体的5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (B):1.92 min，[M+H] 320；
。
类似地获得以下:
5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A2")
从1-(苯磺酰基)-3-碘-4-甲氧基吡咯并[2,3-b]吡啶 (制备描述于WO2011/008915)开始；
HPLC/MS (A):1.85 min，[M+H] 350；
5-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A3")
从1-(苯磺酰基)-3-碘-6-甲氧基吡咯并[2,3-b]吡啶开始；
HPLC/MS (A):2.71 min，[M+H] 350。
实施例2
5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A4")的制备类似于以下方案进行：
从1-(苯磺酰基)-3-溴-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶 (合成描述于WO 2009/054941)开始，化合物5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈类似于实施例1进行制备；淡黄色晶体；HPLC/MS (B):1.92 min，[M+H] 400；
。
实施例3
5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A5")的制备类似于以下方案进行：
将保持在氮气下的在20 ml的DMF和10 ml水中的4.63 g (10.0 mmol)的1-(苯磺酰基)-5-溴-3-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶、3.62 g (11.0 mmol)的2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈和1.01 g (12.0 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入140 mg (0.20 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并真空干燥：为淡灰色晶体的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):3.32 min，[M+H] 538/540；
。
将4 ml的2,2,2-三氟乙醇和438 mg (1.35 mmol)的碳酸铯加入到在4 ml的THF中的241 mg (0.45 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温，并在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为无色晶体的5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (B):2.32 min，[M+H] 398/400；
。
实施例4
5-[5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A6")的制备类似于以下方案进行：
将保持在氮气下的在2 ml的DMF和1 ml水中的538 mg (1.00 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈、162 mg (1.10 mmol)的4-氰基苯基硼酸和101 mg (1.20 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入14 mg (0.02 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌4天。将反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯进行层析：为无色晶体的5-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氰基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):3.55 min，[M+H] 561。
将4 ml的2,2,2-三氟乙醇和439 mg (1.35 mmol)的碳酸铯加入到在4 ml的THF中的252 mg (0.45 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氰基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温，并在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为无色晶体的5-[5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (B):2.31 min，[M+H] 421；
。
类似地制备以下:
5-[5-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A7")
从4-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙基]吗啉开始；
HPLC/MS (B):1.55 min，[M+H] 499；
5-[5-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A8")
从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]吗啉开始；
HPLC/MS (B):2.26 min，[M+H] 481；
5-[5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A9")
从1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑开始；
HPLC/MS (A):1.83 min，[M+H] 483；
5-[5-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A10")
从1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑开始；
HPLC/MS (A):2.30 min，[M+H] 444；
。
实施例5
5-[2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A11")的制备类似于以下方案进行：
将在15 ml水中的3.18 g (30.0 mmol)碳酸钠的溶液加入到保持在氮气下的在30 ml的DMF中的2.11 g (10.0 mmol)的5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和3.54 g (17.0 mmol)的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的溶液中。将混合物加热到80℃，加入462 mg (0.40 mmol)的四(三苯基膦)钯，并将混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入50 ml水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并真空干燥：为灰色固体的2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；HPLC/MS (A):1.68 min，[M+H] 213。
将1.12 g (20.0 mmol)的氢氧化钾(为粉末)加入到在8 ml的DMF中的1.70 g (8.00 mmol)的2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的悬浮液中，并随后逐滴加入在8 ml的DMF中的2.03 g (8.00 mmol)碘的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并随后在乙酸乙酯和稀释的亚硫酸氢钠水溶液之间分配。将不溶的组分吸取过滤出，并真空干燥：为灰色粉末的3-碘-2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；HPLC/MS (A):2.45 min，[M+H] 339。
通过硫酸钠干燥并蒸发后，从有机相中分离进一步的产物。
将82.1 mg (0.67 mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶和随后在7 ml二氯甲烷中的2.20 g (10.1 mmol)的二叔丁基二碳酸酯的溶液逐滴加入到在14 ml二氯甲烷中的2.27 g (6.72 mmol)的3-碘-2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并随后用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤两次并用水洗涤一次。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为无色晶体的叔丁基3-碘-2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯；HPLC/MS (A):3.35 min，[M+H] 439。
将保持在氮气下的在2 ml的DMF中的285 mg (0.65 mmol)的叔丁基3-碘-2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯、213 mg (0.65 mmol)的2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈和4.56 mg (6.5 μmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)的溶液加热到80℃。加入65.5 mg (0.78 mmol)的碳酸氢钠和1 ml水后，将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液进行层析：为淡黄色晶体的5-[2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):2.45 min，[M+H] 414。
实施例6
5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯甲腈 ("A12")的制备类似于以下方案进行：
将0.4 ml的在二噁烷中的0.4 N盐酸溶液加入到在1.6 ml的二氯甲烷中的96.7 mg (0.17 mmol)的叔丁基-4-(4-{3-[3-氰基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯 (制备自叔丁基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯)的溶液中。将反应混合物置于室温下16小时，并随后在二氯甲烷和饱和的碳酸钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发：为淡黄色粉末的5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯甲腈：HPLC/MS (B):1.56 min，[M+H] 469；
。
实施例7
2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ("A13")和5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(环丙基甲氧基)苯甲腈 ("A14")的制备类似于以下方案进行：
将保持在氮气下的在20 ml的DMF和10 ml水中的4.63 g (10.0 mmol)的1-(苯磺酰基)-5-溴-3-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶、1.81 g (11.0 mmol)的(3-氰基-4-氟代苯基)硼酸和1.01 g (12.0 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入140 mg (0.20 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并真空干燥：为淡棕色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟代苯甲腈；HPLC/MS (B):2.77 min，[M+H] 456/458。
将269 mg (2.39 mmol)的叔丁醇钾和在1.6 ml DMF中的299 mg (0.67 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟代苯甲腈的悬浮液在外部冰冷却的情况下连续加入到保持在氮气下的在0.8 ml DMF中的212 mg (2.93 mmol)的环丙基甲醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，并随后在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯进行层析：为无色晶体的5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(环丙基甲氧基)苯甲腈 ("A14")；HPLC/MS (B):2.32 min，[M+H] 398/400。
将保持在氮气下的在10 ml的DMF和5 ml水中的2.28 g (5.00 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟代苯甲腈、1.14 g (5.50 mmol)的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑和504 mg (6.00 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入70 mg (0.10 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为淡灰色晶体的5-[1-(苯磺酰基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟-苯甲腈；HPLC/MS (B):2.45 min，[M+H] 458。
将449 mg (4.00 mmol)的叔丁醇钾和457 mg (1.00 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟代苯甲腈在外部冰冷却的情况下连续加入到在2 ml的DMF中的705 μl (6.00 mmol)的1-甲基-4-哌啶醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4天，并随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行层析：为淡黄色晶体的2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ("A13")；HPLC/MS (A):1.64 min，[M+H] 413；
。
实施例8
5-[5-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A15")的制备类似于以下方案进行：
将0.5 ml的在二噁烷中的0.4 N盐酸溶液加入到在7 ml二氯甲烷中的208 mg (0.405 mmol)的2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(5-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈 (制备自1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑)的溶液中。将反应混合物置于室温下30分钟，并随后在二氯甲烷和饱和的碳酸钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发：为黄色粉末的5-[5-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈：HPLC/MS (A):1.83 min，[M+H] 430；
。
实施例9
5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A16")的制备类似于以下方案进行：
将0.07 ml的35%甲醛水溶液加入到在1.1 ml甲酸中的201 mg (0.28 mmol)的叔丁基-4-(4-{1-苯磺酰基-3-[3-氰基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯 (制备自叔丁基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯)的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌4小时并随后真空蒸发。将残余物在2N NaOH和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为白色粉末的5-{1-苯磺酰基-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯甲腈；HPLC/MS (A):2.17 min，[M+H] 623。
将1.4 ml的2,2,2-三氟乙醇和164 mg (0.51 mmol)的碳酸铯加入到在1.4 ml的THF中的105 mg (0.168 mmol)的5-{1-苯磺酰基-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯甲腈的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥，蒸发，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为无色晶体的5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):1.83 min，[M+H] 483；
。
实施例10
5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A17")的制备类似于以下方案进行：
将15 μl的反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺加入到保持在氮气下的在2.0 ml的二噁烷中的538 mg (1.00 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈、315 mg (2.10 mmol)的碘化钠和9.5 mg (0.050)碘化亚铜的悬浮液中。将反应混合物在100℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥，蒸发，并将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为无色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):3.34 min，[M+H] 586。
将保持在氮气下的在1 ml甲苯中的385 mg (0.662 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈、220 mg (1.04 mmol)磷酸三钾、0.124 ml (1.11 mmol)的1-甲基哌嗪、24.3 mg (0.06 mmol)的2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯和6.8 mg (0.007 mmol)的三(二亚苄基丙酮)二钯的悬浮液加热到110℃并在该温度下搅拌4天。将反应混合物在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为黄色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):2.11 min，[M+H] 558。
将0.3 ml的2,2,2-三氟乙醇和25 mg (0.076 mmol)的碳酸铯加入到在0.3 ml的THF中的14 mg (0.025 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥，蒸发，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为淡黄色粉末的5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):1.71 min，[M+H] 418；
。
实施例11
5-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈 ("A18")、
5-[5-[1-[1-(苯磺酰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈 ("A19")和
5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A20")
的制备类似于以下方案进行：
将2.55 g (22.7 mmol)的叔丁醇钾在外部冰冷却的情况下加入到保持在氮气下的在10 ml二噁烷中的2.32 g (22.7 mmol)的四氢吡喃-4-醇溶液中。随后向形成的悬浮液中逐滴加入在10 ml二噁烷中的2.47 g (11.4 mmol)的5-溴-2-氯烟酸腈溶液，并将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为无色晶体的5-溴-2-(四氢吡喃-4-基氧基)烟酸腈；HPLC/MS (B):2.23 min，[M+H] 283/285.
将1.56 g (15.9 mmol)的干燥醋酸钾加入到保持在氮气下的在10 ml的THF中的1.50 g (5.30 mmol)的5-溴-2-(四氢吡喃-4-基氧基)烟酸腈和1.75 g (6.89 mmol)的双(频哪醇合)二硼的溶液中，并将混合物在40℃下搅拌40分钟。随后加入74 mg (0.11 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为黄色油的2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-腈；HPLC/MS (A):3.09 min，[M+H] 331。
将保持在氮气下的在5 ml的DMF和2.5 ml水中的1.11 g (2.41 mmol)的1-(苯磺酰基)-5-溴-3-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶、864 mg (2.65 mmol)的2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-腈和243 mg (2.89 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入34 mg (0.05 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为浅褐色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈；HPLC/MS (A):3.33 min，[M+H] 539/541。
将保持在氮气下的在2.6 ml的DMF和1.3 ml水中的696 mg (1.29 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈、535 mg (1.42 mmol)的叔丁基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯和130 mg (1.55 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入18 mg (0.03 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌4天。将反应混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯进行层析: 为淡黄色泡沫的叔丁基-4-[4-[1-(苯磺酰基)-3-(5-氰基-6-四氢吡喃-4-基氧基-3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯；HPLC/MS (A):3.37 min，[M+H] 710。
将在二噁烷中的4 N盐酸溶液加入到在5 ml二氯甲烷中的397 mg (0.56 mmol)的叔丁基-4-[4-[1-(苯磺酰基)-3-(5-氰基-6-四氢吡喃-4-基氧基-3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯的溶液中，并将混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过制备型HPLC分离：
如淡黄色粉末的5-[5-[1-[1-(苯磺酰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈 ("A19")；HPLC/MS (A):2.77 min，[M+H] 610；
为无色粉末的5-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈甲酸酯("A18")；HPLC/MS (A):1.81 min，[M+H] 470。
将0.13 ml的35%甲醛水溶液加入到在2.2 ml的甲酸中的396 mg (0.56 mmol)的叔丁基-4-[4-[1-(苯磺酰基)-3-(5-氰基-6-四氢吡喃-4-基氧基-3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌4小时并随后真空蒸发。将残余物在2N NaOH和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为白色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈；HPLC/MS (A):2.21 min，[M+H] 624。
将2.8 ml的2,2,2-三氟乙醇和326 mg (1.00 mmol)的碳酸铯加入到在2.8 ml的THF中的208 mg (0.334 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥，蒸发，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为无色晶体的5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A20")；HPLC/MS (B):1.55 min，[M+H] 484；
。
实施例12
5-[5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A21")的制备类似于以下方案进行：
将2 ml的DMSO和393 mg (4.00 mmol)干燥的醋酸钾加入到保持在氮气下的在4 ml的THF中的1.08 g (2.00 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈和559 mg (2.20 mmol)的双(频哪醇合)二硼的溶液中。随后加入82 mg (0.10 mmol)的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为棕色高粘度油的5-[1-(苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):3.50 min，[M+H] 586。
将180 mg (1.17 mmol)的四水合过硼酸钠和1 ml水加入到在1 ml的THF中的274 mg (0.468 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌20小时，随后用THF稀释并过滤。将滤液真空蒸发；将残余物溶于水中，并加入0.5 ml的1 N HCl。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤，在空气中干燥并随后在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为淡黄色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-羟基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):2.72 min，[M+H] 476。
将88.5 mg (0.44 mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯逐滴加入到在3 ml的THF中的139 mg (0.292 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-羟基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈、57 mg (0.44 mmol)的N-(2-羟基乙基)吗啉和115 mg (0.44 mmol)的三苯基膦的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，蒸发并随后在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液进行层析：为白色泡沫的5-[1-(苯磺酰基)-5-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):2.13 min，[M+H] 589。
将1 ml的2,2,2-三氟乙醇和207 mg (0.64 mmol)的碳酸铯加入到在1 ml的THF中的125 mg (0.334 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的悬浮液中，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为淡黄色粉末的5-[5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):1.75 min，[M+H] 449；
。
实施例13
5-[5-[1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A22")和5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 ("A23")的制备类似于以下方案进行：
将70.1 mg (0.10 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)、5.7 mg (0.03 mmol)的碘化亚铜、416 μl (3.0 mmol)的三乙胺和351 mg (2.50 mmol)的三乙基硅基乙炔加入到保持在氮气下的在5 ml的DMF中的538 mg (1.00 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-溴代吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用0.1 N HCl洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于叔丁基甲基醚中，将悬浮液加温，并快速吸取过滤出。将滤液蒸发，并使残余物从环己烷中结晶：为淡灰色粉末的5-[1-(苯磺酰基)-5-(2-三乙基甲硅烷基乙炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):4.08 min，[M+H] 598。
将在THF中的1 ml (1 mmol)的1 M氟化四丁铵溶液加入到保持在氮气下的在5 ml的THF中的466 mg (0.779 mmol)的5-[1-(苯磺酰基)-5-(2-三乙基甲硅烷基乙炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈的溶液中，并将溶液在室温下搅拌1小时。随后加入216 μl (1.56 mmol)的三乙胺、211 mg (0.934 mmol)的叔丁基-4-叠氮基哌啶-1-甲酸酯和7.4 mg (0.04 mmol)的碘化亚铜。将反应混合物在80℃下搅拌18小时并随后真空蒸发。将残余物在硅胶柱上用甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析: 为奶油色固体的叔丁基-4-[4-[3-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯；HPLC/MS (A):2.77 min，[M+H] 570。
将在二噁烷中的0.5 ml的0.4 N盐酸溶液加入到在1 ml二氯甲烷中的138 mg (0.24 mmol)的叔丁基-4-[4-[3-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释。将形成的沉淀吸取过滤出，用丙酮洗涤并真空干燥：为黄色固体的5-[5-[1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈盐酸化物：HPLC/MS (A):1.77 min，[M+H] 470；
。
将0.06 ml的35%甲醛水溶液加入到在0.5 ml的甲酸中的138 mg (0.243 mmol)的叔丁基-4-[4-[3-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时并随后蒸发。将残余物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为无色固体的5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈；HPLC/MS (A):1.75 min，[M+H] 484；
。
类似地获得以下化合物:
实施例14
5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈 ("A31")的制备类似于以下方案进行：
将6.73 g (60.0 mmol)的叔丁醇钾在外部冰冷却的情况下加入到保持在氮气下的在50 ml的DMF中的4.44 g (60.0 mmol)的3-羟基氧杂环丁烷的溶液中。随后将在50 ml的DMF中的10.0 g (50.0 mmol)的5-溴-2-氟代苯甲腈逐滴加入到形成的黄色溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入700 ml水中。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并真空干燥：为白色粉末的5-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈；HPLC/MS (A):2.42 min，[M+H] 254/256。
将7.46 g (76.0 mmol)的干燥醋酸钾和533 mg (0.76 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)加入到保持在氮气下的在80 ml的THF中的9.66 g (38.0 mmol)的5-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈和10.1 g (39.9 mmol)的双(频哪醇合)二硼的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为白色晶体的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈；HPLC/MS (A):2.83 min，[M+H] 302；
。
将保持在氮气下的在20 ml的DMF和10 ml水中的4.63 g (10.0 mmol)的1-(苯磺酰基)-5-溴-3-碘代吡咯并[2,3-b]吡啶、3.31 g (11.0 mmol)的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈和1.01 g (12.0 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至80℃。随后加入140 mg (0.20 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并真空干燥。将粗产物从异丙醇中结晶：为浅灰色粉末的5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈；HPLC/MS (A):3.14 min，[M+H] 510/512。
将保持在氮气下的在2 ml的DMF和1 ml水中的510 mg (1.00 mmol)的5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈、229 g (1.10 mmol)的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑和127 mg (1.20 mmol)的碳酸钠的悬浮液边搅拌边加温至80℃。随后加入16 mg (0.02 mmol)的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液进行层析：为浅棕色玻璃状的5-[1-苯磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈；HPLC/MS (C):1.90 min，[M+H] 512。
将2 ml的2,2,2-三氟乙醇和642 mg (1.97 mmol)的碳酸铯加入到在2 ml的THF中的338 mg (0.66 mmol)的5-[1-苯磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析：为淡黄色粉末的5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈；HPLC/MS (C):1.58 min，[M+H] 372；
。
类似的程序产生2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ("A32")，浅褐色粉末；HPLC/MS (A):2.26 min，[M+H] 400；
。
实施例15
2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ("A34")的制备类似于以下方案进行：
将4.76 ml (24.0 mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯逐滴加入到在40 ml的THF中的3.88 g (20.0 mmol)的频哪醇基-吡唑-4-硼酸酯、1.78 g (48.0 mmol)的氧杂环丁烷-3-醇和6.29 g (24.0 mmol)的三苯基膦的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后还加入1.78 g (48.0 mmol)的氧杂环丁烷-3-醇、6.29 g (24.0 mmol)的三苯基膦和3.00 ml (15.1 mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物蒸发，并使残余物溶于环己烷。将形成的沉淀吸取过滤出，并用环己烷洗涤。将滤液蒸发，并将残余物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行层析：为黄色油的1-氧杂环丁烷-3-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑；
。
将保持在氮气下的在2 ml的DMF和1 ml水中的357 mg (0.70 mmol)的5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈、385 mg (1.54 mmol)的1-氧杂环丁烷-3-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑和141 mg (1.68 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至80℃。随后加入20 mg (0.028 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物在80℃下搅拌44小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液进行层析：为淡黄色泡沫的5-[1-苯磺酰基-5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈；HPLC/MS (C):1.89 min，[M+H] 554。
将2 ml的2,2,2-三氟乙醇和441 mg (1.97 mmol)的碳酸铯加入到在3 ml的THF中的249 mg (0.45 mmol)的5-[1-苯磺酰基-5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，溶于水中并过滤。将残余物用水洗涤，干燥并从二甲亚砜中重结晶：为白色晶体的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈；HPLC/MS (C):1.59 min，[M+H] 414；
。
实施例16
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ("A35")和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈  ("A36")的制备类似于以下方案进行：
将保持在氮气下的在1.4 ml的DMF和0.7 ml水中的377 mg (0.70 mmol)的5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲腈、367 mg (1.47 mmol)的1-氧杂环丁烷-3-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑和118 mg (1.40 mmol)的碳酸氢钠的悬浮液边搅拌边加温至40℃。随后加入20 mg (0.03 mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌44小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将形成的沉淀吸取过滤出，用水洗涤并在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液进行层析：为白色泡沫的5-[1-苯磺酰基-5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲腈 {HPLC/MS (B):2.82 min，[M+H] 582}和5-[1-苯磺酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲腈 {HPLC/MS (B):2.71 min，[M+H] 526}的混合物；产量371 mg。
将以这种方式获得的混合物悬浮在2.6 ml的THF和2.6 ml的2,2,2-三氟乙醇中，并加入530 mg (1.63 mmol)的碳酸铯。将悬浮液在80℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行层析，产生两种产物：
为白色粉末的2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈；HPLC/MS (B):2.26 min，[M+H] 442；
为浅褐色粉末的2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈；HPLC/MS (B):2.14 min，[M+H] 386；
。
本发明的TBK1和IKKε抑制性化合物的IC50值
IC50:    < 0.3 μM = A    0.3 - 3 μM = B     3-50 μM =  C。
下列实施例涉及药物∶
实施例A∶注射小瓶
使用2N盐酸，将100 g本发明的活性化合物和5 g磷酸氢二钠的3升二次蒸馏水溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶包含5 mg活性化合物。
实施例B∶栓剂
将20 g本发明的活性化合物与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔融，倒入模具中，冷却。每个栓剂包含20 mg活性化合物。
实施例C∶溶液剂
在940 ml二次蒸馏水中，用1 g本发明的活性化合物、9.38 g NaH2PO4?2H2O、28.48 g Na2HPO4?12H2O和0.1 g苯扎氯铵制备溶液剂。将pH值调节至6.8，并将溶液剂补充至1升，经辐射消毒。该溶液剂可以以滴眼剂形式使用。
实施例D∶软膏剂
在无菌状态下，将500 mg本发明的活性化合物与99.5 g凡士林混合。
实施例E∶片剂
将1 kg活性化合物、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物用常规方式挤压，得到片剂，以至于每个片剂包含10 mg活性化合物。
实施例F∶糖衣药丸
类似于实施例E，压制片剂，随后以常规方式，用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料的包衣进行包衣。
实施例G∶胶囊剂
用常规方式将2 kg活性化合物引入到硬明胶胶囊中，以至于每个胶囊剂包含20 mg活性化合物。
实施例H∶安瓿
将1 kg本发明的活性化合物的60升二次蒸馏水溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌状态下密封。每个安瓿包含10 mg活性化合物。
                        序列表
 
<110>  Merck Patent GmbH
 
<120>  3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3 b]吡啶衍生物
 
<130>  P 11/176-ve/ik
 
<140>  1020111191279
<141>  2011-11-22
 
<160>  2    
 
<170>  PatentIn版本3.5
 
<210>  1
<211>  23
<212>  PRT
<213>  人工序列
 
<220>
<223>  生物素-Ah-Ah-
 
<400>  1
 
Ala Lys Pro Lys Gly Asn Lys Asp Tyr His Leu Gln Thr Cys Cys Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Ala Tyr Arg Arg Arg
            20             
 
 
<210>  2
<211>  23
<212>  PRT
<213>  人工序列
 
<220>
<223>  生物素-C6-C6-
 
<400>  2
 
Gly Leu Lys Lys Glu Arg Leu Leu Asp Asp Arg His Asp Ser Gly Leu
1               5                   10                  15     
 
 
Asp Ser Met Lys Asp Glu Glu
            20             

Claims (15)

1.式I的化合物
其中
X表示CH或N,
R1表示H、A或Cyc,
R2表示O[C(R6)2]nHet1、NR6[C(R6)2]nHet1、O[C(R6)2]nCyc或NR6[C(R6)2]nCyc,
R3表示H、Hal、A、OR6、N(R6)2、O[C(R6)2]mN(R6)2、O[C(R6)2]nHet2、NR6[C(R6)2]mN(R6)2、NR6[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2,
R4表示H或OR6,
R5表示H或OR6,
R6表示H或具有1-6个C原子的直链或支化烷基，其中1-7个H原子可以被F所替代，
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被Hal、CN、OH、OA、COOA、CONH2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A或=O单取代，
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被Hal、A、[C(R6)2]pOR6、[C(R6)2]pN(R6)2、[C(R6)2]pHet1、NO2、CN、[C(R6)2]pCOOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R6)2]pN(R6)2、O[C(R6)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pHet1、NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2、NHCONH[C(R6)2]pHet1、OCONH[C(R6)2]pN(R6)2、OCONH[C(R6)2]pHet1、CHO、COA、=S、=NR6 和/或=O单取代或双取代,
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被Hal、A、[C(R6)2]pOR6、[C(R6)2]pN(R6)2、[C(R6)2]pHet1、NO2、CN、[C(R6)2]pCOOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R6)2]pN(R6)2、O[C(R6)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pHet1、NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2、NHCONH[C(R6)2]pHet1、OCONH[C(R6)2]pN(R6)2、OCO-H[C(R6)2]pHet1、CHO和/或COA单取代、双取代或三取代,
A表示具有1-10个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被N、O和/或S原子所替代，和/或此外，1-7个H原子可以被F和/或Cl所替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代，
Hal表示F、Cl、Br或I,
m表示1、2或3,
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4,
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中
R2  表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.权利要求1或2的化合物，其中
R3表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.权利要求1-3中任一项或多项的化合物，其中
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.权利要求1-4中任一项或多项的化合物，其中
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.权利要求1-5中任一项或多项的化合物，其中
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.权利要求1-6中任一项或多项的化合物，其中
A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.权利要求1-7中任一项或多项的化合物，其中
X表示CH或N,
R1表示H、A或Cyc,
R2表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc,
R3表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2,
R4表示H或OR6,
R5表示H或OR6,
R6表示H或甲基，
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代，
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代，
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代，
A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代，
Hal表示F、Cl、Br或I,
m表示1、2或3,
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4,
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.权利要求1的化合物，其选自
化合物编号 名称 "A1" 5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A2" 5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A3" 5-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A4" 5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A5" 5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A6" 5-[5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A7" 5-[5-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A8" 5-[5-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A9" 5-[5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A10" 5-[5-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A11" 5-[2-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A12" 5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯甲腈 "A13" 2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A14" 5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(环丙基甲氧基)苯甲腈 "A15" 5-[5-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A16" 5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A17" 5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A18" 5-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈 "A19" 5-[5-[1-[1-(苯磺酰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈 "A20" 5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A21" 5-[5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A22" 5-[5-[1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A23" 5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A24" 2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A25" 2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A26" 5-[5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A27" 5-[5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)三唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基苯甲腈 "A28" 2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A29" 5-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈 "A30" 5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基吡啶-3-腈 "A31" 5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈 "A32" 2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A33" 5-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)烟腈 "A34" 2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A35" 2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A36" 2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 "A37" 5-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)烟腈 "A38" 5-{5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)烟腈
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
10.权利要求1-9的式I的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于
a)式II的化合物
,
其中R1、R3、R4、R5具有权利要求1中所示的含义，
Y表示Br或I，和
Q 表示保护基团，
与式III的化合物反应
其中X和R2具有权利要求1中所示的含义，和
L 表示硼酸根或硼酸酯基，
并且Q随后被脱掉，
或
b) 其中通过用溶剂解试剂或氢解试剂处理将它们从它们的官能衍生物之一中释放，
和/或将式I的碱或酸转变为它们的盐中的一种。
11.药物，其包含至少一种权利要求1-9的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且任选包含赋形剂和/或助剂。
12.权利要求1-9的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼（POAG）、增生、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症、神经变性疾病、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、Sj?rgren氏综合征、Aicardi-Goutières综合征冻疮狼疮、视网膜血管病变、脑性脑白质营养不良（RVCL）、全身性硬化症、肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病（CPD）、炎性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病（NIDDM）和/或代谢综合症。
13.权利要求1-9的式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，其用于治疗肿瘤，其中将治疗有效量的式I的化合物与来自以下组的化合物组合施用：1）雌激素受体调节剂、2）雄激素受体调节剂、3）类视黄醇受体调节剂、4）细胞毒性剂、5）抗增殖剂、6）异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、7）HMG-CoA还原酶抑制剂、8）HIV蛋白酶抑制剂、9）逆转录酶抑制剂和10）其它血管生成抑制剂。
14.权利要求1-9的式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，其用于治疗肿瘤，其中将治疗有效量的式I的化合物与放射疗法和来自以下组的化合物组合施用：1）雌激素受体调节剂、2）雄激素受体调节剂、3）类视黄醇受体调节剂、4）细胞毒性剂、5）抗增殖剂、6）异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、7）HMG-CoA还原酶抑制剂、8）HIV蛋白酶抑制剂、9）逆转录酶抑制剂和10）其它血管生成抑制剂。
15.式II的化合物
其中
X表示CH或N,
Q表示叔丁氧基羰基或苯基磺酰基,
R1表示H、A或Cyc,
R2表示O[C(R6)2]nHet1或O[C(R6)2]nCyc,
R3表示H、Hal、O[C(R6)2]nHet2、Ar或Het2,
R4表示H或OR6,
R5表示H或OR6,
R6表示H或甲基，
Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S(O)nA、S(O)nAr或A单取代，
Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1,3-二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]pOR6或[C(R6)2]pHet1单取代，
Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6)2]pHet1或CN单取代，
A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代，
Hal表示F、Cl、Br或I,
m表示1、2或3,
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4,
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
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