JP6464395B2 - マクロファージを刺激する1受容体mstr1のキノリン阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製に使用することができるものを見出す目的を有していた。
(b)C.W. Birchmeier, W. Birchmeier, E. GherardiおよびG.F. Vande Woude, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4 (2003), p. 915.
(c)J.G. Christensen, J. BurrowsおよびR. Salgia, Cancer Lett. 225 (2005), p. 1.
(d)S. Corso, P.M. ComoglioおよびS. Giordano, Trends Mol. Med. 11 (2005), p. 284.
(e)C. BoccaccioおよびP.M. Comoglio, Nat. Rev. Cancer 6 (2006), p. 637.
(f)B. PeruzziおよびD.P. Bottaro, Clin. Cancer Res. 12 (2006), p. 3657.
(g)B.S. KnudsenおよびG. Vande Woude, Cur. Opin. Gen. Dev. 18 (2008), p. 87.
(h)L. ToschiおよびP.A. Jaenne, Clin. Cancer Res. 14 (2008), p. 5941.
(i)I. DussaultおよびS.F. Bellon, Anti-Cancer Agents Med. Chem. 9 (2009), p. 221.
(j)N.A. Cipriani, O.O. Abidoye, E. VokesおよびR. Salgia, Lung Cancer 63 (2009), p. 169.
(k)J. Porter, Expert Opin. Ther. Patents 20 (2010), p. 159.
(l)T.L. Underiner, T. HerbertzおよびS.J. Miknyoczki, Anti-Cancer Agents Med. Chem. 10 (2010), p. 7.
J.Zhang et al., Cancer Res. 2008, 68, 6680;
L.Liu et al., J. Med. Chem. 2008,51, 3688
によって開示された。
腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓および/または乳癌を含む。
本明細書中で、用語「防止」は、有機体が最初の段階で障害または疾患を得るのを防ぐ方法を指す。
他の複素環式誘導体および抗腫瘍剤としてのそれらの使用は、WO 2006/116713 A1に記載されている。
S.Raeppel et al.は、強力なRON受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 2745-2749において、可能な抗癌治療法として記載している。
本発明は、化合物N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
当然、本発明はまた、塩の溶媒和物に関する。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する本発明の化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm.115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
かつ/または
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドをその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
特に好ましいのは、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で使用することができる。他方、本発明はまた、種々の有機および無機酸類および塩基類から当該分野で公知の手順によって誘導することができるその薬学的に許容し得る塩の形態での化合物の使用を包含する。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)有効量のN−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
本発明は、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障(POAG)、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症および/または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の処置のための使用のためのN−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドに関する。
固形腫瘍は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
細胞アッセイにおけるMSP(マクロファージ刺激タンパク質)誘発pRONの阻害
リガンド誘発RONリン酸化を阻害するにあたってのRONキナーゼ阻害剤の効力および効能を決定するために、N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを、以下に記載する細胞に基づいたアッセイにおいて試験した。MDA−MB453細胞におけるリガンド誘発pRON(ホスホRON)の阻害(細胞に基づいた電気化学発光アッセイ(ECLA)):MDA−MB453細胞(DSMZ ACC65)を、血清飢餓にし、100μMオルトバナジウム酸ナトリウムで前処理し(1時間、37℃、5%CO2)、化合物(連続希釈法、開始濃度30μM)と共に無血清培地中で37℃、5%CO2で45分間プレインキュベートした。
キナーゼアッセイを、384ウェルFlashPlateアッセイとして行った。試験プレートとして、Perkin Elmer(米国)からの384ウェルストレプトアビジン被覆FlashPlateマイクロタイタープレートを、使用した。キナーゼ反応の構成成分を、アッセイプレート中にピペットで採取した。4.5nMのGSTタグヒト組換えRONキナーゼ(Life technologies)、500nMのビオチン化ペプチド基質RDILDREYYSVQQHRH−アミド(自己リン酸化部位誘導ペプチド基質、特別注文)および2μMのATP(0.5μCiの<33>P−ATP/ウェルを有する)を、50μlの全容積(50mMのHEPES、5mMのMgCl2、2mMのDTT、0.1%のBSA、0.01%のIgepal(登録商標)CA630、1%のDMSO、pH7.5)において、試験物質(10種の濃度)の存在下または不存在下で、22[度]Cで30分間インキュベートした。
ACN(アセトニトリル);br(広い);CDCl3(重水素化クロロホルム);DCM(ジクロロメタン);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq(定量的);ES(エレクトロスプレイ); EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);HCl(塩酸);HOAc(酢酸);KOH(水酸化カリウム);MeOH(メタノール);MS(質量分析);NaHCO3(炭酸水素ナトリウム);NMR(核磁気共鳴;PE(石油エーテル);RT(室温);sat.aq.(飽和水性);SiO2(シリカゲル);THF(テトラヒドロフラン)。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(19.9g、166.5mmol、1.2eq.)を、3−オキソペンタン酸エチルエステル(20g、139mmol、1.0eq.)に、RTでゆっくり加えた。24時間撹拌した後に、混合物を、減圧下で濃縮した。粗製物(28.5g)を、さらに精製せずに使用した;1H NMR (300 MHz, CDCl3, 300 K) δ [ppm] 7.57 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1, 3H), 1.02 (t, J = 7.4, 3H).
圧力容器中で、ピリミジン−5−ボロン酸(10g、80.7mmol、1eq.)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(18.6g、80.7mmol、1eq.)、乾燥メタノール(320mL)中の無水酢酸銅(II)(0.5g、2.7mmol、0.033eq)を、60℃で1時間加熱した。混合物を、真空において濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、sat.aq.NaHCO3ゾルおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、中間体ジ−tert−ブチル1−(ピリミジン−5−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸を得た。
A2(5.5g、37.5mmol、1eq.)を乾燥EtOH(150mL)に溶解した溶液に、Cs2CO3(12.3g、37.5mmol、1eq.)を加えた。RTで10分後、A1(7.1g、35.6mmol、0.95eq.)を加え、混合物を7時間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。水を加え、aq.相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。
A3(2.3g、9.3mmol、1.0eq.)をTHF(250mL)に溶解した溶液に、KOH(1.05g、18.79mmol、2eq.)を水(250mL)に溶解した溶液を加えた。混合物を55℃で18時間撹拌し、次に真空中で蒸発させた。粗製物を、RP−フラッシュクロマトグラフィー(水、次に水/ACN=100:0〜95:5)によって精製し、A4(1.7g、85%)を得た;1H NMR (300 MHz, deuterium oxide, 300 K) δ [ppm] 9.24 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS(ES)C10H10N4O2 所要値:218、観測値:219(M+H)+。
A4(1400mg、6.42mmol、1.2eq.)をSOCl2(70mL)に溶解した溶液を、80℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製の物質を乾燥トルエン中で分割し、減圧下で再び蒸発させて、酸塩化物A5を得た。
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (6)
- 化合物N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
- N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドならびにその薬学的に使用可能な塩、および互変異性体の製造方法であって、
かつ/または
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドをその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 少なくともN−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、および/もしくは互変異性体、ならびに/またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障(POAG)、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症および/または神経変性疾患の処置のための使用のための、N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、またはその薬学的に使用可能な塩、もしくは互変異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
- 1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて治療有効量で投与する、腫瘍の処置のための使用のための、化合物N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドならびに/またはその生理学的に許容し得る塩、もしくは互変異性体。
- 放射線療法ならびに1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて治療有効量で投与する、腫瘍の処置のための使用のための、化合物N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−エチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドならびに/またはその生理学的に許容し得る塩、もしくは互変異性体。
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