JP5891234B2 - 1h−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明による化合物の重要な利点は、これらがアキラルな化合物であるという事実である。WO 2010/000364に記載の化合物と比較すると、本発明による化合物の場合において、高価なおよび複雑なラセミ分割は不要である。また、本発明による化合物は、WO 2010/000364からの化合物と比較して、表1に示した利点を有する。
4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体は、A. Karpovによる彼の論文、University of Heidelberg, April 2005に記載されている。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルラジカルを担持したアミノピリジン誘導体は、炎症性および自己免疫疾患の治療のためにWO 2004/089913に記載されている。
抗増殖作用を、増殖アッセイ/活力アッセイにより試験することができる。
化合物は、さらに、HIV−1(ヒト免疫不全ウィルス1型)により誘発される免疫不全の処置に有用である。
本発明はまた、当然本発明の化合物の塩の溶媒和物にも関する。
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Iで表される化合物であって、生体内で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する前記化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果:
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
特に好ましいのは、メタノール、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液;ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
(a)本発明の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)他の医薬活性化合物の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性化合物の有効量を含有する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、癌疾患の処置および制御における医薬化合物として好適である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。これらの既知の抗癌剤には、以下のもの:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤が含まれる。
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]フェニル2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が含まれる。
1.背景
本実験説明において、活性化合物による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力の阻害を記載する。
細胞を、マイクロタイタープレート(96ウェル型)に、好適な細胞密度で播種し、試験物質を一連の濃度の形態で加える。血清含有培地での培養のさらに4日後、アラマーブルー(Alamar Blue)試験系により腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力を決定することができる。
2.1.細胞培養
例えば、商業的に入手可能な大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳癌細胞株などである。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、トリプシン溶液を利用して細胞を培養皿から分離し、好適な希釈度で新しい培地に播種する。細胞を摂氏37°および10% CO2で培養する。
180μlの体積の培養液中で、培養/ウェル毎に規定の細胞数(例えば、2000細胞)を、マイクロタイタープレート(96細胞培養プレート)に、マルチチャネルピペットを使用して播種する。細胞を、続いてCO2インキュベーター内(37℃および10% CO2)で培養する。
試験物質を、例えば、DMSO中に溶解し、続いて、細胞培養培地中で対応する濃度(所望の場合には、一連の希釈度で)で用いる。希釈ステップを、活性化合物の効率および濃度の所望の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度で試験物質に添加する。
各場合において、20μlのアラマーブルー試薬を、ウェル毎に添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、さらに7日間、CO2インキュベーター内(37℃および10% CO2において)でインキュベートする。プレートを、540nmの波長において蛍光フィルターを備えた読み取り機中で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振とうすることができる。
コントロール培地(medium control)(細胞および試験物質が使用されていないもの)の吸光度値を、全ての他の吸光度値から差し引く。コントロール(試験物質のない細胞)を、100パーセントにセットし、全ての他の吸光度値を、それに関連してセットする(例えば、コントロールの%において):
本発明の化合物についてのIC50データを、表1に示す。
実験バッチを、384ウェル/マイクロタイタープレートを備えたフラッシュプレート系において行う。
各場合において、ウェル毎に50μlの慣用の実験溶液中の、PDK1サンプルであるHis6−PDK1(Δ1−50)(3.4nM)、PDK1基質であるビオチン−bA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μMのATP(0.2μCiの33P−ATP/ウェルを有する)および試験物質を30℃で60分間インキュベートする。
ブランク値(スタウロスポリンの存在下で試験物質を使用しないもの)の放射能(毎分の分解)を、全ての他の放射能値から差し引く。コントロール(試験物質のないキナーゼ活性)を、100パーセントにセットし、全ての他の放射能値(ブランク値を差し引いた後のもの)を、それに関連してセットする(例えば、コントロールの%において)。
本発明の化合物についてのIC50データを、表1に示す。
PDK1キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、96ウェル型においてルミネックスアッセイとして行う。PC3細胞を、100μlの培地(45%のRPMI1460/45%のハムF12/10%のFCS)中でウェル毎に20,000細胞で播種し、血清を含まない条件下で、次の日に30分間、一連の濃度(7種の濃度)の試験物質でインキュベートする。細胞を、続いてウェル毎に90μlの溶解バッファー(20mM トリス/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1%のNP40、10%のグリセロール、1%のホスファターゼ阻害剤I、1%のホスファターゼ阻害剤II、0.1%のプロテアーゼ阻害剤カクテルIII、0.01%のベンゾナーゼ)を使用して溶解させ、溶解物を、不溶性細胞構成成分から遠心分離により96ウェルフィルタープレート(0.65μm)を通して分離する。
カラムタイプ:Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出:UV 230nM
溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
流速:30ml/分
勾配:0分 99%の水、10分 1%の水
カラムタイプ:Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出:UV 230nM
溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
流速:30ml/分
勾配:0分 99%の水、10分 1%の水
装置:
Agilent 1200 シリーズ
カラム:
Chromolith(登録商標)SpeedRod RP18e 50-4.6
溶離液:
A=H2O+0.05%のHCOOH
B=CH3CN+0.04%のHCOOH
方法:極性
流速:2.4ml/min
Max press.:150
グラジエント:
0分:4%のB、2.8分:100%のB;3.3分 100%のB;3.4分 4%のB
測定波長:
220 nm
Y:%のB
X:時間
1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3b〕ピリジンの合成
1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89%;Rt:2.620分;M+H+:493.0);
1−ベンゼンスルホニル−5−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(88%;Rt:2.730分;M+H+:507.0);
1−ベンゼンスルホニル−5−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(90%;Rt:2.560分;M+H+:501.0);
1−[4−(1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピラゾール−1−イル]−3−メトキシプロパン−2−オール(60%;Rt:2.289分;M+H+:539.0);
1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−{1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(45%;Rt:2.614分;M+H+:579.0);
1−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(93%;Rt:2.757分;M+H+:462.80+464.80)。
1−ベンゼンスルホニル−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(92%;Rt:2.752分;M+H+:493.20);
1−ベンゼンスルホニル−5−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(86%;Rt:2.785分;M+H+:507.20);
1−ベンゼンスルホニル−5−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(26%;Rt:2.701分;M+H+:501.10);
1−{4−[1−ベンゼンスルホニル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピラゾール−1−イル}−3−メトキシプロパン−2−オール(5%;Rt:2.615分;M+H+:539.42);
1−ベンゼンスルホニル−5−{1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(17%;Rt:2.731分;M+H+:579.20)。
4,6−ジクロロピリミジン−2−イルアミンの使用は、N4−(3−フルオロフェニル)−6−クロロ−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの対応する調製を可能にする(52%;Rt:2.159分;M+H+:253.00)。
3−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(4−メトキシフェニル)アミノ]プロパン−1,2−ジオール(27%;Rt:1.626min.;M+H+:417.00);
2−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)フェニルアミノ]エタノール(41%;Rt:1.652分;M+H+:357.00);
N4−(2−クロロフェニル)−6−ヨード−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(56%;Rt:2.133分;M+H+:360.90);
N4−(2−ブロモフェニル)−6−ヨード−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(27%;Rt:2.126分;M+H+:404.90+406.90);
N4−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(41%;Rt:2.261分;M+H+:360.90);
N4−(2−フルオロフェニル)−6−ヨード−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(32%;Rt:2.046分;M+H+:344.95);
N4−エチル−6−ヨード−N4−フェニルピリミジン−2,4−ジアミン(43%;Rt:2.048分;M+H+:341.00);
2−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2−クロロフェニル)アミノ]エタノール(49%;Rt:1.191分;M+H+:391.00)
2−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]エタノール(5%;Rt:1.901分;M+H+:393.00);
4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−6−ヨードピリミジン−2−イルアミン(62%;Rt:2.204分;M+H+:357.00);
3−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(46%;Rt:1.646分;M+H+:412.00)
3−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2−クロロフェニル)アミノ]プロピオン酸(75%;Rt:1.927分;M+H+:418.90);
2−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]エタノール(20%;Rt:1.904分;M+H+:393.00);
2−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2−フルオロフェニル)アミノ]エタノール(16%;Rt:1.808分;M+H+:375.00);
4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジン−4−イル)−6−ヨードピリミジン−2−イルアミン(69%;Rt:2.228分;M+H+:355.00);
エチル[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(4−クロロフェニル)アミノ]アセタート(64%;Rt:2.429分;M+H+:433.00);
4−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−クロロベンゾニトリル(24%;Rt:1.895分;M+H+:415.90);
3−[(2−アミノ−6−ヨードピリミジン−4−イル)−(2−クロロフェニル)アミノ]プロピオニトリル(37%;Rt:2.173分;M+H+:399.90);
6−クロロ−N4−(3−フルオロフェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(65%;Rt:2.162分;M+H+:253.00);
1−[(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)フェニルアミノ]−3−メトキシプロパン−2−オール(19%;Rt:1.971分;M+H+:309.10);
6−クロロ−N4−ピリミジン−5−イルピリミジン−2,4−ジアミン(16%;Rt:1.687分;M+H+:223.00);
6−クロロ−N4−メチル−N4−(5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(49%;Rt:2.210分;M+H+:311.00);
6−クロロ−N4−エチル−N4−1,3,4−チアジアゾール−2−イルピリミジン−2,4−ジアミン(36%;Rt:1.778分;M+H+:357.00);
N4−ベンジル−N4−エチル−6−ヨードピリミジン−2,4−ジアミン(52%;Rt:1.942分;M+H+:355.00)。
4−クロロ−6−(1−フェニルシクロペンチル)ピリミジン−2−イルアミン(Rt:2.674分;M+H+:274.10);
4−クロロ−6−(1−フェニルシクロプロピル)ピリミジン−2−イルアミン(Rt:2.468分;M+H+:248.10);
4−クロロ−6−(1−メチル−1−フェニルエチル)ピリミジン−2−イルアミン(Rt:2.843分;M+H+:248.10)。
WO 2010/000364からの化合物と本発明の化合物*との比較
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
20gの本発明の活性化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性化合物を含む。
1gの本発明の活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を製造する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明の活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性化合物を含むようにする。
1kgの本発明の活性化合物を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性化合物を含む。
Claims (9)
- 以下の群
- 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSの処置への使用のための、請求項2に記載の医薬。
- 腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項3に記載の医薬。
- 腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、大腸癌、膠芽腫および/または乳癌の群に由来する、請求項3に記載の医薬。
- 腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項3に記載の医薬。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項3に記載の医薬。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置への使用のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物を、放射線療法および、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置への使用のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載の医薬。
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