JP2015531381A - 腫瘍の処置のための7−アザインドール−2,7−ナフチリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
化合物4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびにその薬学的に使用可能な塩および/または互変異性体。腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの処置のためのこの化合物の使用。
Description
本発明は、化合物4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン
ならびにその薬学的に使用可能な塩および/または互変異性体に関する。
本発明は、有益な特性、特に医薬の調製のために使用することができる特性を有する新規化合物を見出す目的に基づくものであった。
本発明の化合物ならびにその塩および/または互変異性体は、十分に忍容性でありながら、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明の化合物ならびにその塩および/または互変異性体は、十分に忍容性でありながら、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。
特に、それはアンタゴニストまたはアゴニストとしての細胞増殖/細胞生存抑制作用を示す。したがって、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍増殖および/または腫瘍転移に対抗することおよび/または処置に用いることができる。
抗増殖作用は、増殖アッセイ/生存率アッセイ(vitality assay)で試験することができる。
抗増殖作用は、増殖アッセイ/生存率アッセイ(vitality assay)で試験することができる。
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、例えば癌腫(例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の)、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば絨毛結腸腺腫)を含めた癌の処置のために投与される。
腫瘍はさらに、単球白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌、膵臓ならびに/または乳癌を含む。
さらに化合物は、HIV−1(ヒト免疫不全ウイルス1型)により誘導される免疫不全の処置に有用である。
さらに化合物は、HIV−1(ヒト免疫不全ウイルス1型)により誘導される免疫不全の処置に有用である。
癌様過剰増殖性疾患とは、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌(gynaecological cancer)、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と見なされるべきである。特に、癌様細胞増殖は、本発明の対象を表す疾患である。したがって、本発明は、薬剤としての本発明の化合物ならびに/または前記疾患の処置および/もしくは予防における薬剤活性化合物、ならびに前記疾患の処置および/もしくは予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびに投与を必要とする患者への本発明の化合物の投与を含む前記疾患を処置するための方法に関する。
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍増殖を阻害するために、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を減少させるために、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を阻害するなどのために、投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的のために有用である。本明細書で使用する用語「処置」は、疾患の予防および既存の状態の処置の両方を指すために使用される。増殖/生存の予防は、明らかな疾患の発症に先立って、例えば腫瘍の増殖を予防するために、本発明の化合物を投与することによって達成される。あるいは、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を処置するために使用される。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により決定することができる。
典型的には、細胞の培養は、種々の濃度の本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘導するか、または細胞増殖、細胞生存もしくは遊走(migration)を阻害するのに十分な時間、通常1時間から1週間の間、インキュベートする。インビトロ試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。処理後に残存する細胞の量は、その後決定される。使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて投与量は変化する。治療用量は、患者の生存率を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を減少させるのに典型的に大幅に十分なものである。処置は、一般的に、大幅な減少、例えば、細胞負荷の少なくとも約50%の減少が起こるまで継続し、望ましくない細胞が体内で実質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
典型的には、細胞の培養は、種々の濃度の本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘導するか、または細胞増殖、細胞生存もしくは遊走(migration)を阻害するのに十分な時間、通常1時間から1週間の間、インキュベートする。インビトロ試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。処理後に残存する細胞の量は、その後決定される。使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて投与量は変化する。治療用量は、患者の生存率を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を減少させるのに典型的に大幅に十分なものである。処置は、一般的に、大幅な減少、例えば、細胞負荷の少なくとも約50%の減少が起こるまで継続し、望ましくない細胞が体内で実質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
細胞増殖および細胞死(アポトーシス)の調節の解除に関連する多くの疾患がある。対象の状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、血管の内膜層への平滑筋細胞および/または炎症細胞の増殖および/または遊走が存在し、その結果血管を通る血流の制限をもたらす(例えば新生内膜閉塞性病変(neointimal occlusive lesions)の場合において)、様々な状態の処置に有用である。対象の閉塞グラフト血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠状血管疾患、静脈グラフト狭窄、周囲吻合性補綴再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管形成術またはステント留置後の再狭窄、などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、プロテインキナーゼ、特に、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ1(PDK1)を含めたセリン/スレオニンキナーゼ型のレギュレーター、モジュレーターまたはインヒビターとして作用する。本発明の化合物は、セリン/スレオニンキナーゼPDK1、IKKεおよびTBK1の阻害、ならびにALK−1の場合に特定の作用を示す。
PDK1はPKB、SGK、S6KおよびPKCアイソフォームを含むAGCプロテインキナーゼファミリーのサブグループを、リン酸化し、活性化する。これらのキナーゼは、PI3Kシグナル伝達経路に関与し、生存、増殖および分化などの基本的な細胞機能を制御している。したがって、PDK1は多様な代謝、増殖性および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
本発明の化合物はまた、TGFβ受容体Iキナーゼ阻害特性を示す。
多くの疾患は、TGF−β1過剰産生に関連している。細胞内TGF−βシグナル伝達経路のインヒビターは、線維増殖性疾患の治療に適している。特に、線維増殖性疾患としては、未制御のTGF−β活性および過度の線維化に関連する腎疾患が挙げられ、糸球体腎炎(GN)、例えばメサンギウム増殖性GN、免疫GNおよび半月体GNなどが挙げられる。他の腎臓の状態としては、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを受けた移植患者における腎線維症およびHIV関連腎症が挙げられる。
多くの疾患は、TGF−β1過剰産生に関連している。細胞内TGF−βシグナル伝達経路のインヒビターは、線維増殖性疾患の治療に適している。特に、線維増殖性疾患としては、未制御のTGF−β活性および過度の線維化に関連する腎疾患が挙げられ、糸球体腎炎(GN)、例えばメサンギウム増殖性GN、免疫GNおよび半月体GNなどが挙げられる。他の腎臓の状態としては、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを受けた移植患者における腎線維症およびHIV関連腎症が挙げられる。
コラーゲン血管障害としては、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、硬化性皮膚炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、またはレイノー症候群の発生に関連するものが挙げられる。過剰なTGF−β活性からもたらされる肺線維症としては、特発性肺線維症、ならびに、全身性エリテマトーデスおよび硬化性皮膚炎などの自己免疫障害、化学物質接触またはアレルギーなどにしばしば関連した間質性肺線維症が挙げられる。線維増殖性特性に関連した別の自己免疫疾患は、関節リウマチである。
線維増殖性状態に関連した眼疾患は、網膜復位術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出術、および緑内障ドレナージ手術中に発生する増殖性硝子体網膜症を含み、TGF−β1過剰産生に関連している。
TGF−β1は、TGF−βファミリーのメンバーのように、細胞外受容体部分および細胞内キナーゼドメインを有する細胞膜上に局在するヘテロ二量体タンパク質からなるTGF−β受容体ファミリーのリガンドである。メンバーはI型およびII型受容体である;Hinck FEBS Lett. 2012 http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2012.05.028も参照。
TGF−β1、−β2および−β3リガンドの、それらの対応する受容体を介したシグナル伝達のために、それらが上皮細胞および造血細胞の細胞周期停止、間葉細胞増殖および分化の制御、創傷治癒、細胞外基質および免疫抑制の役割を果たすことが知られている、Massague Annu. Rev. Biochem. 1998. 67:753−91によるレビューも参照。
TGF−β1がII型受容体に結合する場合、対応するI型受容体は連合し、リン酸化されている。この複合体は、受容体制御型Smadタンパク質(R−Smad)をリン酸化し、その後Smad4に付随し、細胞核に遊走し、転写の活性化によってそこに細胞挙動の変化を引き起こす。
TGF−βI型受容体(ALK5(アクチビン受容体様キナーゼ5)またはTβR−Iとも呼ばれる)は、P36897の下でSwissProtに十分に記録されており、II型受容体がP37173の下で、ALK−1がP37023の下で同様である。Smad2およびSmad3は、ALK−5に対するシグナリングタンパク質であり、およびALK−1に対するものはSmad−1、−5および−8である。Cunha BLOOD, 30 JUNE 2011 VOLUME 117, NUMBER 26, 6999も参照。
本発明の化合物は、WO 2012/104007から選択されたものを表す。
本発明の化合物は、WO 2012/104007からの構造的に近い化合物より、顕著に高い活性を有する。
WO 2005/095400 A1には、プロテインキナーゼ阻害剤としての他のアザインドール誘導体が記載されている。
WO 2008/079988 A2には、癌に対抗するPDK−1阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対抗するPDK1阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
ピリジノニル誘導体は、癌に対抗するPDK1阻害剤として、WO 2008/005457から知られている。
癌に対抗するピロロキナーゼモジュレーターがWO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対抗するPDK1阻害剤としての他の複素環式化合物が記載されている。
WO2009/054941 A1には、癌に対抗するPDK1阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。
本発明の化合物は、WO 2012/104007からの構造的に近い化合物より、顕著に高い活性を有する。
WO 2005/095400 A1には、プロテインキナーゼ阻害剤としての他のアザインドール誘導体が記載されている。
WO 2008/079988 A2には、癌に対抗するPDK−1阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対抗するPDK1阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
ピリジノニル誘導体は、癌に対抗するPDK1阻害剤として、WO 2008/005457から知られている。
癌に対抗するピロロキナーゼモジュレーターがWO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対抗するPDK1阻害剤としての他の複素環式化合物が記載されている。
WO2009/054941 A1には、癌に対抗するPDK1阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。
IKKεおよびTBK1は、互いにおよび他のIkBキナーゼに対して高度に相同性であるセリン/トレオニンキナーゼである。2つのキナーゼは、先天性免疫系において不可欠な役割を果たしている。二本鎖RNAウイルスが、Toll様受容体3および4ならびにRNAヘリカーゼRIG−IおよびMDA−5によって認識され、TRIF−TBK1/IKKε−IRF3カスケードシグナリングの活性化がもたらされ、その結果I型インターフェロン応答がもたらされる。
2007年に、Boehm et al.は、IKKεを新規の乳癌癌遺伝子として記載した(J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007)。354キナーゼは、MAPKキナーゼのMekの活性型と一緒にRAS−変換表現型を再現する能力に関して調査された。IKKεは、ここで協同性癌遺伝子(cooeraptive oncogene)として同定された。
また、著者らは、多数の乳癌細胞株および腫瘍試料において、IKBKEが増幅し、過剰発現されることを示すことができた。乳癌細胞におけるRNA干渉による遺伝子発現の減少は、アポトーシスを誘導し、その増殖を阻害する。Eddy et al.は、2005年に同様の結果を得ており、乳癌疾患におけるIKKεの重要性を強調している(S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383)。
また、著者らは、多数の乳癌細胞株および腫瘍試料において、IKBKEが増幅し、過剰発現されることを示すことができた。乳癌細胞におけるRNA干渉による遺伝子発現の減少は、アポトーシスを誘導し、その増殖を阻害する。Eddy et al.は、2005年に同様の結果を得ており、乳癌疾患におけるIKKεの重要性を強調している(S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383)。
TBK1の 腫瘍化促進(protumorigenic)効果は、2006年に初めて報告された。251,000のcDNAを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、典型的に自然免疫防御において血管新生促進因子(proangiogenic factors)として関与する3種の遺伝子、TRIF、TBK1およびIRF3を正確に同定した[C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。2006年に、Chien et al.[Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、TBK1−/−細胞が腫瘍形成性Rasを使用して限定された程度に形質転換することができるに過ぎないことを公表し、それはTBK1のRas媒介形質転換における関与を示唆する。さらに、彼らは、TBK1のRNAi媒介ノックダウンが、MCF−7およびPanc−1細胞におけるアポトーシスを引き起こすことを示すことができた。Barbie et al.は最近、TBK1が、変異したK−Rasを有する多数の癌細胞株において本質的に重要であることを公表し、それはTBK1介入が、対応する腫瘍において治療的に重要であり得ることを示唆する[D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009]。
Blood, 117 (26), 6999-7006 (2011)において、S.I. CunhaおよびK. Pietrasは、特に乳癌およびメラノーマの場合において、受容体ALK1の阻害による腫瘍増殖の遅延について記載している。
プロテインキナーゼによって引き起こされた疾患は、かかるプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれかに関する:(1)通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現;(2)所望されない細胞増殖、例えば癌をもたらす増加したキナーゼ発現;(3)所望されない細胞増殖、例えば癌、および/または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす増加したキナーゼ発現。
活動亢進は、あるプロテインキナーゼをコード化する遺伝子の増幅または細胞増殖疾患と関連し得る活性レベルの発生のいずれかに関する(つまり細胞増殖疾患の1種または2種以上の徴候の重症度は、増加するキナーゼレベルに伴って増加する)。プロテインキナーゼの生物学的利用能がまたこのキナーゼの1組の結合タンパク質の存在または不存在によって影響され得る。
本発明の化合物を使用して処置することができる癌の最も重要な種類としては、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌が挙げられ、特にまたPTENが突然変異している癌の種類、とりわけ乳癌、前立腺癌およびグリア芽腫の種も挙げられる。
また、本発明の化合物は、特定の既存の癌化学療法および放射線療法との付加的または相乗的な効果を達成するために、および/または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を復元するために使用することができる。
本発明の化合物はまた、水和物およびこの化合物の溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものとも解釈される。
本発明はまた、この化合物の塩、および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力によって形成される化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
本発明はまた、この化合物の塩、および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力によって形成される化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
本発明は、当然ながら、本発明の化合物の塩の溶媒和物にも関する。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を形成する、本発明の化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を引き起こさせる、医薬の、または薬学的に活性な化合物の量を示す。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
本発明は、化合物4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよびその塩に関し、ならびにこの化合物の製造方法、ならびにその薬学的に使用可能な塩および互変異性体に関し、
Masuda反応において、式II
式中、R1はBrまたはIを示し、R2はアザインドール保護基を示す、
で表される化合物と、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランとを反応させ、中間体として形成されたピナコリルボロン酸と、
式III
式中、XはCl、BrまたはIを示す、で表される化合物とをSuzuki反応において反応させて、
式IV
式中、R2はアザインドール保護基を示す、
で表される化合物を得て、
その後、保護基R2を式IVで表される化合物から切断する
および/または4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンをその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
Masuda反応において、式II
で表される化合物と、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランとを反応させ、中間体として形成されたピナコリルボロン酸と、
式III
式IV
で表される化合物を得て、
その後、保護基R2を式IVで表される化合物から切断する
および/または4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンをその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本明細書中で、ラジカルR1およびR2は、他に明確に示さない限り式II、IIおよびIVの場合において示した意味を有する。
R1はBrまたはI、好ましくはIを示す。
R2は、アザインドール保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンゼンスルホニル、特に好ましくはベンゼンスルホニルを示す。
ベンゼンスルホニル保護基は、当業者に公知の他のスルホニルまたはオキシカルボニル保護基で置き換えられていてもよい。
アルキルまたはアリールスルホニル基の切断は、標準条件下で、アルカリ金属水酸化物および第一級アルコールを使用して行う。
R1はBrまたはI、好ましくはIを示す。
R2は、アザインドール保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンゼンスルホニル、特に好ましくはベンゼンスルホニルを示す。
ベンゼンスルホニル保護基は、当業者に公知の他のスルホニルまたはオキシカルボニル保護基で置き換えられていてもよい。
アルキルまたはアリールスルホニル基の切断は、標準条件下で、アルカリ金属水酸化物および第一級アルコールを使用して行う。
また、化合物4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよびまたその製造のための出発材料は、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(有機化学の方法), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献)に記載されているようなそれ自体公知の方法で、正確には、公知であって、前記反応に好適な反応条件下で調製する。ここではより詳細に述べない、それ自体公知の変法もまた使用することができる。
化合物4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンは、好ましくは、シーケンシャルMasuda/Suzuki反応で、式IIで表される化合物と、式IIIで表される化合物とを反応させることにより得ることができる。
式IIIで表される化合物において、Xは好ましくはCl、BrまたはIを示す。式IIで表される化合物と式IIIで表される化合物との反応後、アザインドール保護基R2もまた切断される。
式IIIで表される化合物において、Xは好ましくはCl、BrまたはIを示す。式IIで表される化合物と式IIIで表される化合物との反応後、アザインドール保護基R2もまた切断される。
反応は、Suzukiカップリングの条件下で行う。使用する条件に応じて、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は−30°〜140°、通常0°〜110°、特に約70°〜約100°である。
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム);ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのはジメトキシエタン、ジグライム、メタノールおよび/またはジオキサンである。
特に好ましいのはジメトキシエタン、ジグライム、メタノールおよび/またはジオキサンである。
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸および塩基から誘導し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸および塩基から誘導し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。
本発明の化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、例えば(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル;ジ(C1〜C4)アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル;(C10〜C18)アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ならびにアリール(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物の両方を、このような塩を用いて製造することができる。
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
本発明の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる;しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる1つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物をその塩の1種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に用いられていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性化合物の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
本発明は、さらに4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはこの薬学的に使用可能な塩および互変異性体、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬に関する。
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは5mg〜100mgの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口(口腔内もしくは舌下を含む)、直腸内、鼻腔内、局所的(口腔内、舌下もしくは経皮的を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む)方法による投与に適合させることができる。このような処方物を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤(単数もしくは複数)または補助剤(単数もしくは複数)と合わせることによって製造することができる。
経口投与に適合した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤;散剤もしくは顆粒;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液;食用発泡体もしくは発泡体食品;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
カプセルを、上記のように粉末混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば粉末混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および/または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。粉末混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
本発明の化合物ならびにその塩および互変異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
本発明の化合物ならびにその塩および互変異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
経皮的投与に適合した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
目への局所的適用に適合した医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性化合物を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば20〜500ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するに適する処方物は、水または油に溶解した活性物質溶液を包含する。
吸入による投与に適合した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
膣内投与に適合した医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与に適合した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの;ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含むことができることは、言うまでもない;したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、1日あたり0.1〜100mg/レシピエント(哺乳動物)の体重1kgの範囲内および特に典型的には1日あたり1〜10mg/体重1kgの範囲内である。したがって、体重が70kgである成体の哺乳動物についての1日あたりの実際の量は、通常は70〜700mgであり、ここで、この量を、1日あたりの単一の用量として、または通常は1日あたり一連の部分用量(例えば2回分、3回分、4回分、5回分もしくは6回分)で投与し、したがって合計の1日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは互変異性体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
本発明は、さらに4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはこの薬学的に使用可能な塩および互変異性体、ならびにさらに少なくとも1種のさらなる医薬活性化合物を含む医薬に関する。
本発明はまた、
(a) 有効量の4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはその薬学的に使用可能な塩、
ならびに
(b) 有効量のさらなる医薬活性化合物
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
(a) 有効量の4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはその薬学的に使用可能な塩、
ならびに
(b) 有効量のさらなる医薬活性化合物
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびに/またはその薬学的に使用可能な塩および互変異性体、ならびに溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性化合物を含む個別のアンプルを含んでもよい。
使用
本発明の化合物は、癌疾患の治療および制御において、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。
本発明の化合物は、癌疾患の治療および制御において、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。
本発明は、さらに腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの処置に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびにその薬学的に使用可能な塩および互変異性体に関する。
本発明はさらに、線維症、再狭窄、HIV感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症の処置に、および/または創傷治癒の促進に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびにその薬学的に使用可能な塩および互変異性体に関する。
本発明は、癌の処置または予防のための医薬の調製のための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはその生理学的に許容される塩および互変異性体の使用に関する。処置のための好ましい癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌大腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
哺乳動物における腫瘍誘発性疾患の処置および/または制御のための医薬の調製のための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはその生理学的に許容される塩および互変異性体の使用もまた包含され、ここでこの方法において治療有効量の本発明の化合物が、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与される。治療量は、特定の疾患に応じて変化し、過度の努力なしに当業者によって決定することができる。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓の腫瘍、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓の腫瘍、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明はさらに、骨病変が骨肉腫、骨関節炎およびくる病由来である、骨病変の処置のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、骨病変が骨肉腫、骨関節炎およびくる病由来である、骨病変の処置のための本発明の化合物の使用に関する。
化合物は、処置される状態に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の周知の治療薬と一緒に投与してもよい。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との併用にも適している。これらの既知の抗がん剤は、以下を含む:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との併用にも適している。これらの既知の抗がん剤は、以下を含む:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY 117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]フェニル2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646を含むが、それらには限定されない。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の5α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンを含む。
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞ミオシス(cell myosis)を阻害するかもしくは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロツブリン(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
細胞毒性薬の例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium chloride)、パミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、GPX100、(トランス、トランス、トランス)ビス−ミュー−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−ミュー−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]四塩化物、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13 デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、MEN10755および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシン(WO 00/50032を参照)を含むが、それらには限定されない。
マイクロツブリン阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン(mivobulin isethionate)、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797を含む。
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エクソベンジリデンカルトロイシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)−ジオン、ルトテカン(lurtotecan)、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシエトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナである。
「抗増殖剤」は、アンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001ならびに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b]−1,4−チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexol)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシンおよび3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の下で列挙したもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制遺伝子、例えばp53を含み、それは、組換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達され得る(例えば米国特許第6,069,134号を参照)。
以下の表1の医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンと組み合わせる。
4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびにこの薬学的に使用可能な塩および/または互変異性体は、特に好ましくは、免疫モジュレーター、好ましくは抗−PDL−1またはIL−12と組み合わせる。
本発明はさらに、腫瘍の処置における使用のための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびにこの生理学的に許容される塩および/または互変異性体に関し、ここで治療有効量の式Iで表される化合物は、免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与される。
腫瘍の処置における使用のための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンならびにこの生理学的に許容される塩および/または互変異性体に関し、ここで治療有効量の式Iで表される化合物は、放射線療法および免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与される。
インビトロでの腫瘍細胞の増殖/生存に対する薬理学的インヒビターの作用の証拠
1.0 背景
本実験の記載において、活性化合物による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞の生存の阻害を記載する。細胞を、マイクロタイタープレート96ウェルフォーマット)に適切な細胞密度で播種し、試験物質を濃度系列の形式で添加する。さらに、血清含有培地中での培養の4日後、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞の生存は、Alamar Blue試験システムを用いて決定することができる。
1.0 背景
本実験の記載において、活性化合物による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞の生存の阻害を記載する。細胞を、マイクロタイタープレート96ウェルフォーマット)に適切な細胞密度で播種し、試験物質を濃度系列の形式で添加する。さらに、血清含有培地中での培養の4日後、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞の生存は、Alamar Blue試験システムを用いて決定することができる。
2.0 実験手順
2.1 細胞培養
例えば、市販の結腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺癌細胞株または乳癌細胞株など。
細胞を培地で培養する。数日の間隔で、細胞をトリプシン溶液を用いて培養皿から剥離し、新鮮な培地に適当な希釈で播種する。細胞を37℃、10%CO2で培養する。
2.1 細胞培養
例えば、市販の結腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺癌細胞株または乳癌細胞株など。
細胞を培地で培養する。数日の間隔で、細胞をトリプシン溶液を用いて培養皿から剥離し、新鮮な培地に適当な希釈で播種する。細胞を37℃、10%CO2で培養する。
2.2 細胞の播種
180μlの培地の容量で、培養物/ウェル当たり規定した数の細胞(例えば2000細胞)を、マルチチャンネルピペットを用いてマイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)に播種する。細胞を、その後、CO2インキュベーター(37℃および10%CO2)で培養する。
180μlの培地の容量で、培養物/ウェル当たり規定した数の細胞(例えば2000細胞)を、マルチチャンネルピペットを用いてマイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)に播種する。細胞を、その後、CO2インキュベーター(37℃および10%CO2)で培養する。
2.3 試験物質の添加
試験物質を、例えばDMSO中に溶解し、その後、細胞培養培地中で対応する濃度で(所望される場合は、希釈系列で)用いる。希釈工程は、活性化合物の効率および所望の濃度の広がりに応じて適合させることができる。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行うことができる。この目的のために、各場合において前希釈プレートから20μlの物質溶液を培養物/ウェルに添加する。細胞をさらに37℃および10%CO2で4日間培養する。
試験物質を、例えばDMSO中に溶解し、その後、細胞培養培地中で対応する濃度で(所望される場合は、希釈系列で)用いる。希釈工程は、活性化合物の効率および所望の濃度の広がりに応じて適合させることができる。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行うことができる。この目的のために、各場合において前希釈プレートから20μlの物質溶液を培養物/ウェルに添加する。細胞をさらに37℃および10%CO2で4日間培養する。
2.4 発色反応の測定
各場合において、ウェル当たり20μlのAlamar Blue試薬を添加し、マイクロタイタープレートをインキュベートする、例えばCO2インキュベーター内でさらに7時間(37℃および10%CO2で)。プレートを、540nmの波長で蛍光フィルタを備えたリーダーで測定する。プレートは、測定の前速やかに穏やかに振とうすることができる。
各場合において、ウェル当たり20μlのAlamar Blue試薬を添加し、マイクロタイタープレートをインキュベートする、例えばCO2インキュベーター内でさらに7時間(37℃および10%CO2で)。プレートを、540nmの波長で蛍光フィルタを備えたリーダーで測定する。プレートは、測定の前速やかに穏やかに振とうすることができる。
3. 評価
培地コントロール(細胞および試験物質の使用なし)の吸光度値を、他の全ての吸光度値から差し引く。コントロール(試験物質なしの細胞)を100パーセントに等しく設定し、他の全ての吸光度値は、これと関連して設定する(例えばコントロールに対する%で):
計算:
IC50値(50%阻害)は、例えばRS1などの統計プログラムを用いて決定する。
培地コントロール(細胞および試験物質の使用なし)の吸光度値を、他の全ての吸光度値から差し引く。コントロール(試験物質なしの細胞)を100パーセントに等しく設定し、他の全ての吸光度値は、これと関連して設定する(例えばコントロールに対する%で):
計算:
4.0 PDK1の阻害試験
実験バッチを384ウェル/マイクロタイトレーションプレートで、フラッシュプレートシステムで実施する。
各場合において、PDK1サンプルHis6−PDK1(□1−50)(3.4nM)、PDK1物質ビオチン−bA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μM ATP(33P−ATP/wellの0.2μCiあり)および試験物質を、ウェル当たり、50μlの慣用の実験用溶液中、30℃で60分間培養する。試験物質は、対応する濃度(所望される場合は、希釈系列で)用いる。コントロールは、試験物質なしで実施する。反応を標準的な方法を使用して停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を取り込まれた放射活性を介してトップカウントで測定する。非特異的キナーゼ反応(ブランク値)を決定するために、実験的なバッチを100nMのスタウロスポリンの存在下で実施する。
実験バッチを384ウェル/マイクロタイトレーションプレートで、フラッシュプレートシステムで実施する。
各場合において、PDK1サンプルHis6−PDK1(□1−50)(3.4nM)、PDK1物質ビオチン−bA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μM ATP(33P−ATP/wellの0.2μCiあり)および試験物質を、ウェル当たり、50μlの慣用の実験用溶液中、30℃で60分間培養する。試験物質は、対応する濃度(所望される場合は、希釈系列で)用いる。コントロールは、試験物質なしで実施する。反応を標準的な方法を使用して停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を取り込まれた放射活性を介してトップカウントで測定する。非特異的キナーゼ反応(ブランク値)を決定するために、実験的なバッチを100nMのスタウロスポリンの存在下で実施する。
5.0 評価
ブランク値(スタウロスポリンの存在下で試験物質の使用なし)の放射能(1分当たりの分解)を、他のすべての放射能値から差し引く。コントロール(試験物質なしのキナーゼ活性)を100パーセントに等しく設定し、(ブランク値を差し引いた後の)他のすべての放射能値をこれと関連して設定する(例えば、コントロールに対する%で):
計算:
IC50値(50%阻害)は、例えばRS1などの統計プログラムを用いて決定する。本発明の化合物のIC50データを表1に表す。
ブランク値(スタウロスポリンの存在下で試験物質の使用なし)の放射能(1分当たりの分解)を、他のすべての放射能値から差し引く。コントロール(試験物質なしのキナーゼ活性)を100パーセントに等しく設定し、(ブランク値を差し引いた後の)他のすべての放射能値をこれと関連して設定する(例えば、コントロールに対する%で):
計算:
APCI−MS(大気圧化学イオン化質量分析法)(M+H)+。
本発明の化合物のIC50データを表1に表す。
本発明の化合物のIC50データを表1に表す。
IKKε−キナーゼ試験(IKKイプシロン)
キナーゼアッセイを、384−ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。1nM IKKε、800nM ビオチン化IκBα(19−42)ペプチド(ビオチン−C6−C6−GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)および10μM ATP(33P−ATP/wellの0.3μCiあり)を、総容量50μl(10mM MOPS、10mM 酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、1mM ジチオスレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、0.1%のBioStab、pH7.5)で、試験物質ありまたはなしで、30℃で120分間培養する。反応を25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止させ、室温で30分後、吸引濾過し、ウェルを100μlの0.9% NaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的の割合(ブランク)は、3μM EMD1126352(BX-795)を使用して決定する。放射能はTopcountで測定する。IC50値はRS1を使用して計算する。
キナーゼアッセイを、384−ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。1nM IKKε、800nM ビオチン化IκBα(19−42)ペプチド(ビオチン−C6−C6−GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)および10μM ATP(33P−ATP/wellの0.3μCiあり)を、総容量50μl(10mM MOPS、10mM 酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、1mM ジチオスレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、0.1%のBioStab、pH7.5)で、試験物質ありまたはなしで、30℃で120分間培養する。反応を25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止させ、室温で30分後、吸引濾過し、ウェルを100μlの0.9% NaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的の割合(ブランク)は、3μM EMD1126352(BX-795)を使用して決定する。放射能はTopcountで測定する。IC50値はRS1を使用して計算する。
TBK1−キナーゼ試験
キナーゼアッセイを、384−ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。0.6nM TANK結合キナーゼ(TBK1)、800nM ビオチン化MELK−誘導ペプチド(ビオチン−Ah−Ah−AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)および10μM ATP(33P−ATP/wellの0.25μCiあり)を、総容量50μl(10mM MOPS、10mM 酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、1mM DTT、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)で、試験物質ありまたはなしで、30℃で120分間培養する。反応を25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止させ、室温で30分後、吸引濾過し、ウェルを100μlの0.9% NaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的の割合(ブランク)は、100nM スタウロスポリンを使用して決定する。放射能はTopcountで測定する。IC50値はRS1を使用して計算する。
キナーゼアッセイを、384−ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。0.6nM TANK結合キナーゼ(TBK1)、800nM ビオチン化MELK−誘導ペプチド(ビオチン−Ah−Ah−AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)および10μM ATP(33P−ATP/wellの0.25μCiあり)を、総容量50μl(10mM MOPS、10mM 酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、1mM DTT、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)で、試験物質ありまたはなしで、30℃で120分間培養する。反応を25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止させ、室温で30分後、吸引濾過し、ウェルを100μlの0.9% NaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的の割合(ブランク)は、100nM スタウロスポリンを使用して決定する。放射能はTopcountで測定する。IC50値はRS1を使用して計算する。
TGF−β媒介効果を阻害するインヒビターの有効性を決定するためのインビトロ(酵素)アッセイ
例として、TGF−β媒介増殖阻害を排除するインヒビターの能力を試験する。
肺上皮細胞株Mv1Luの細胞を、規定した細胞密度で96−ウェルマイクロタイタープレートに播種し、標準条件下で終夜培養する。翌日、培地を0.5%のFCSおよび1ng/mlのTGF−βを含む培地と交換し、試験物質を規定した濃度で、一般的に5倍段階(5-fold steps)での希釈系列の形式で添加する。溶媒DMSOの濃度は0.5%で一定である。さらに2日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施する。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、550nmで吸光を分光光度的に測定する。これは、存在する接着細胞の、したがって培養中の細胞増殖の定量的尺度として使用することができる。
例として、TGF−β媒介増殖阻害を排除するインヒビターの能力を試験する。
肺上皮細胞株Mv1Luの細胞を、規定した細胞密度で96−ウェルマイクロタイタープレートに播種し、標準条件下で終夜培養する。翌日、培地を0.5%のFCSおよび1ng/mlのTGF−βを含む培地と交換し、試験物質を規定した濃度で、一般的に5倍段階(5-fold steps)での希釈系列の形式で添加する。溶媒DMSOの濃度は0.5%で一定である。さらに2日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施する。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、550nmで吸光を分光光度的に測定する。これは、存在する接着細胞の、したがって培養中の細胞増殖の定量的尺度として使用することができる。
ALK−5の阻害試験
実験バッチを384ウェル/マイクロタイタープレートを具備するフラッシュプレートシステムで実施する。
各場合において、31.2nMのGST−ALK5、439nMのGST−SMAD2および3mMのATP(33P−ATP/wellの0.3μCiあり)を、ウェル当たり総容量35μlのバッファ(20mM HEPES、10mM MgCl2、5mM MnCl2、1mM DTT、0.1%のBSA、pH7.4)で、試験物質なしまたはありで、5〜10の異なる濃度で、30℃で45分間インキュベートする。反応を25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止させ、室温で30分後、吸引濾過する。
ウェルを100μlの0.9% NaCl溶液で3回洗浄し、残留放射能をTopCount装置(Perkin-Elmer)で測定する。IC50値はRS1ソフトウェアを使用して計算する。
実験バッチを384ウェル/マイクロタイタープレートを具備するフラッシュプレートシステムで実施する。
各場合において、31.2nMのGST−ALK5、439nMのGST−SMAD2および3mMのATP(33P−ATP/wellの0.3μCiあり)を、ウェル当たり総容量35μlのバッファ(20mM HEPES、10mM MgCl2、5mM MnCl2、1mM DTT、0.1%のBSA、pH7.4)で、試験物質なしまたはありで、5〜10の異なる濃度で、30℃で45分間インキュベートする。反応を25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止させ、室温で30分後、吸引濾過する。
ウェルを100μlの0.9% NaCl溶液で3回洗浄し、残留放射能をTopCount装置(Perkin-Elmer)で測定する。IC50値はRS1ソフトウェアを使用して計算する。
評価
ブランク値(100nM スタウロスポリンの存在下で試験物質の使用なし)の放射能(1分当たりの分解)を、他のすべての放射能値から差し引く。コントロール(試験物質なしのキナーゼ活性)を100パーセントに等しく設定し、(ブランク値を差し引いた後の)他のすべての放射能値をこれと関連して設定する(例えば、コントロールに対する%で)。
計算:
IC50値(50%阻害での試験物質の濃度)は、例えばRS1などの統計プログラムを用いて決定する。本発明の化合物のIC50データを表2に表す。
ブランク値(100nM スタウロスポリンの存在下で試験物質の使用なし)の放射能(1分当たりの分解)を、他のすべての放射能値から差し引く。コントロール(試験物質なしのキナーゼ活性)を100パーセントに等しく設定し、(ブランク値を差し引いた後の)他のすべての放射能値をこれと関連して設定する(例えば、コントロールに対する%で)。
計算:
ALK1の阻害試験
当業者に公知のアッセイは、http://www.reactionbiology.com/webapps/main/Kinases/Invitrogen100114/ALK1.pdf.の下で表されているとおりに実施する。
当業者に公知のアッセイは、http://www.reactionbiology.com/webapps/main/Kinases/Invitrogen100114/ALK1.pdf.の下で表されているとおりに実施する。
ALK1/ACVRL1
(セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ受容体R3、アクチビン受容体様キナーゼ1、ALK−1、TGF−Bスーパーファミリー受容体I型、TSR−I、SKR3、ACVRLK1)
CAT#:ALK1
酵素:ヒト ALK1
基質:カゼイン、20mg/ml
ATP 10μM
反応:
(セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ受容体R3、アクチビン受容体様キナーゼ1、ALK−1、TGF−Bスーパーファミリー受容体I型、TSR−I、SKR3、ACVRLK1)
CAT#:ALK1
酵素:ヒト ALK1
基質:カゼイン、20mg/ml
ATP 10μM
反応:
HPLC/MS法:
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流速:2.4ml/分
溶離液A:水+0.05%のギ酸
溶離液B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:ポジティブモード
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流速:2.4ml/分
溶離液A:水+0.05%のギ酸
溶離液B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:ポジティブモード
m.p.=融点
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
MS(EI):質量分析(電子衝撃イオン化)
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
MS(EI):質量分析(電子衝撃イオン化)
本明細書において、全ての温度は℃で表す。以下の実施例において、「慣用の後処理」は:必要な場合には水を添加し、必要な場合には最終生成物の構成に応じてpHを2〜10の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製する。
合成
本発明の化合物は、出発物質1(4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン)と、出発物質2(1−ベンゼンスルホニル−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)とのPd−触媒クロスカップリング、およびその後の塩基性条件下でのアルコールを使用したベンゼンスルホニル基の切断によって調製する。
本発明の化合物は、出発物質1(4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン)と、出発物質2(1−ベンゼンスルホニル−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)とのPd−触媒クロスカップリング、およびその後の塩基性条件下でのアルコールを使用したベンゼンスルホニル基の切断によって調製する。
出発物質1
4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン、CAS 959558−28−2は、市販されており、酢酸中で臭素を使用して2,7−ナフチリジン−1−イルアミンを臭素化することによって調製される。
あるいは、化合物は、2H−2,7−ナフチリジン−1−オン CAS 67988−50−5、ヒドロブロミド CAS 950746−19−7、ヒドロクロリド CAS 369648−60−2から調製される。
臭素化により、4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1(2H)−オン CAS 959558−27−1が得られ、これはPOCl3および/またはPCl5などの塩素化化合物によって、4−ブロモ−1−クロロ−2,7−ナフチリジンへと変換される。
臭素化により、4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1(2H)−オン CAS 959558−27−1が得られ、これはPOCl3および/またはPCl5などの塩素化化合物によって、4−ブロモ−1−クロロ−2,7−ナフチリジンへと変換される。
あるいは、4−メチルニコチノニトリル CAS 5444−01−9と、DMF アセタール(例えばCAS 4637−24−5(ジメチル))とを反応させ、4−((E)−2−ジメチルアミノビニル)ニコチノニトリルCAS 36106−34−0を得て、これを2,7−ナフチリジン−1−イルアミンに環化させる。
出発物質2
1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン CAS 943324−08−1は、市販されており、3−ヨード−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールCAS 943324−07−0と、ビス(ピナコラト)ジボロン CAS 73183−34−3とのPd−触媒反応により調製される(Seefeld et al., WO 2007/076423 A2, 170頁)
あるいは、化合物3−ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドール CAS 744209−37−8を3−ヨード−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの代わりに用いる。
あるいは、化合物3−ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドール CAS 744209−37−8を3−ヨード−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの代わりに用いる。
例:
4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン
940mlのDMFジメチルアセタールを、940gのDMF中、200gの4−メチルニコチノニトリルの溶液に添加し、混合物を120〜110で3日間加熱還流する。混合物を35℃に冷却し、10リットルの氷−水中にそそぎ、4℃で16時間冷却した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、263gの4−((E)−2−ジメチルアミノビニル)ニコチノニトリルを得た;M〜173.22g/mol;M+Hは174を検出、NMRは対応している。
4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン
940mlのDMFジメチルアセタールを、940gのDMF中、200gの4−メチルニコチノニトリルの溶液に添加し、混合物を120〜110で3日間加熱還流する。混合物を35℃に冷却し、10リットルの氷−水中にそそぎ、4℃で16時間冷却した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、263gの4−((E)−2−ジメチルアミノビニル)ニコチノニトリルを得た;M〜173.22g/mol;M+Hは174を検出、NMRは対応している。
810gのギ酸アンモニウムを、4リットル容器中の253gの4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)ニコチノニトリルに添加する。その後、300mlのAcOHを添加し、混合物を115℃で20時間加熱する。混合物を冷却し、5リットルの水を添加し、混合物を0.5リットルのCH2Cl2で、10倍抽出する。水相を160gのNaOHを使用して〜pH10に調整する。水相をMTBエーテルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去および乾燥により。59gの2,7−ナフチリジン−1−イルアミンが得られる、M〜145.16g/mol、M+Hは146を検出、NMRは対応している。
32gの2,7−ナフチリジン−1−イルアミンを、200mlの酢酸に室温で溶解させる。その後、200mlの酢酸中の35gの臭素を、温度が25℃を超えないようにゆっくりと添加する。混合物をさらに60分間撹拌する。
得られた懸濁液を500mlの水に溶解し、pHを500mlの25%アンモニア水溶液を用いてpH7〜8に調節する。
混合物を14時間撹拌する。褐色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、28.3gの粗生成物が得られる。酢酸エチル/メタノール中でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、18.5gの4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンが得られる、M〜224.06g/mol、M+Hは224を検出。
得られた懸濁液を500mlの水に溶解し、pHを500mlの25%アンモニア水溶液を用いてpH7〜8に調節する。
混合物を14時間撹拌する。褐色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、28.3gの粗生成物が得られる。酢酸エチル/メタノール中でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、18.5gの4−ブロモ−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンが得られる、M〜224.06g/mol、M+Hは224を検出。
1−(ベンゼンスルホニル)−2メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
THF/ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミンの2M溶液4.8mlを、20mlのTHF中の1gの1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの溶液に、N2雰囲気下、−70℃で、60分かけて滴加する。混合物を50分間かけて20°に加温する。懸濁液を−70°に冷却し、20mlのTHF中の1.1gのヨードメタンの溶液を、20分かけて滴加する。混合物を−70°で1時間撹拌し、その後室温で14時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、シクロヘキサンから結晶化し、0.68gの2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールが得られる、M〜272.32g/mol、M+Hは273を検出、NMRは対応している。
THF/ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミンの2M溶液4.8mlを、20mlのTHF中の1gの1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの溶液に、N2雰囲気下、−70℃で、60分かけて滴加する。混合物を50分間かけて20°に加温する。懸濁液を−70°に冷却し、20mlのTHF中の1.1gのヨードメタンの溶液を、20分かけて滴加する。混合物を−70°で1時間撹拌し、その後室温で14時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、シクロヘキサンから結晶化し、0.68gの2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールが得られる、M〜272.32g/mol、M+Hは273を検出、NMRは対応している。
DMF中での臭素化:
75mlのDMF中の25gのNBSを、75mlのDMF中の34.8gの2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの溶液に添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、水にそそぎ、沈殿した沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、42gの3−ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールが得られる、M〜351.22g/mol、M+Hは351を検出。
75mlのDMF中の25gのNBSを、75mlのDMF中の34.8gの2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの溶液に添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、水にそそぎ、沈殿した沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、42gの3−ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールが得られる、M〜351.22g/mol、M+Hは351を検出。
アセトニトリル中での臭素化:
2mlのCH3CN中の72mgのNBSを、3mlのCH3CN中の100mgの2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの溶液に添加する。混合物を、室温で20時間撹拌し、水にそそぎ、沈殿した沈殿物を分離し、93mgの3−ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールが得られる、M〜351.22g/mol、M+Hは351を検出。
2mlのCH3CN中の72mgのNBSを、3mlのCH3CN中の100mgの2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールの溶液に添加する。混合物を、室温で20時間撹拌し、水にそそぎ、沈殿した沈殿物を分離し、93mgの3−ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールが得られる、M〜351.22g/mol、M+Hは351を検出。
2.6gの酢酸カリウムおよび300mgのPdCl2(PPh3)2を、30mlのジエチレングリコールジメチルエーテル中の3gの3ブロモ−2−メチル−1−(ベンゼンスルホニル)−7−アザインドールと2.9gのビスピナコラトジボロンとの溶液に添加する。混合物を120°で3時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、3gの1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが得られる、M〜398.29g/mol、M+Hは399を検出。
4−(1−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン
23.7gのリン酸三カリウムおよび3.2gのトランス−ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)を、400mlのジグリムおよび15mlの水中の12.5gの4ブロモ−2,7−はナフチリジン−1−イルアミン12.5gの溶液に添加する。混合物を125°に加熱し、100mlのジグリム中の25gの1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、30分かけて滴加する。混合物を125°で3時間、室温で20時間撹拌し、その後溶媒を除去し、混合物に慣用の後処理する。生成物を、330gのシリカ上、200ml/分、酢酸エチル中のメタノール勾配、254nmでのUV検出でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4−(1−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン純粋な画分(5.1g)および汚染された画分(6.5g)が得られるM〜415.47g/mol、M+Hは416を検出。
4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン
23gの4−(1−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンと、400mlのTHF/トリフルオロエタノール(1:1容積)中の26gの炭酸セシウムとの混合物を、20時間加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、生成物を、220gのシリカ上、150ml/分、酢酸エチル中のメタノール勾配、254nmでのUV検出でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12.2gの4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンが得られる、M〜275.31、M+Hは276.2を検出;
23gの4−(1−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンと、400mlのTHF/トリフルオロエタノール(1:1容積)中の26gの炭酸セシウムとの混合物を、20時間加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、生成物を、220gのシリカ上、150ml/分、酢酸エチル中のメタノール勾配、254nmでのUV検出でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12.2gの4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンが得られる、M〜275.31、M+Hは276.2を検出;
表2
TGF−βキナーゼALK5およびALK1の阻害
本発明の化合物と従来技術からの化合物との比較
TGF−βキナーゼALK5およびALK1の阻害
本発明の化合物と従来技術からの化合物との比較
以下の例は医薬に関する:
例A:注射バイアル
100gの本発明の化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
例A:注射バイアル
100gの本発明の化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
例B:座剤
20gの本発明の化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性化合物を含む。
20gの本発明の化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性化合物を含む。
例C:溶液
940mlの2回蒸留水中の1gの本発明の化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
940mlの2回蒸留水中の1gの本発明の化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例D:軟膏
500mgの本発明の化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
500mgの本発明の化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例E:錠剤
1kgの本発明の化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
1kgの本発明の化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
例F:糖衣錠
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例G:カプセル
2kgの本発明の化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性化合物を含むようにする。
2kgの本発明の化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性化合物を含むようにする。
例H:アンプル
1kgの本発明の化合物を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性化合物を含む。
1kgの本発明の化合物を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性化合物を含む。
Claims (7)
- 化合物4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミン、
- 4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンおよび/またはその薬学的に使用可能な塩および互変異性体、および任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの処置に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
- 治療有効量の式Iで表される化合物を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
- 治療有効量の式Iで表される化合物を、放射線治療および1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
- 治療有効量の式Iで表される化合物を、免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
- 治療有効量の式Iで表される化合物を、放射線療法および免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
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