JP5891233B2

JP5891233B2 - ７−（［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体

Info

Publication number: JP5891233B2
Application number: JP2013535296A
Authority: JP
Inventors: ドルシュ，ディーター; ヴッヘラー−プリートカー，マルガリータ; ミュラー，トーマス，ヨット．，ヨット．; メルクル，オイゲン
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2010-11-01
Filing date: 2011-10-12
Publication date: 2016-03-22
Anticipated expiration: 2031-10-12
Also published as: AU2011325479A1; CA2816363A1; EP2635581A1; ES2535607T3; IL226094A0; CN103168042B; JP2013540783A; AR083670A1; CN103168042A; AU2011325479A8; AU2011325479B8; DE102010049877A1; EP2635581B1; WO2012059171A1; US8865715B2; CA2816363C; US20130217951A1; AU2011325479B2

Description

本発明は、式Ｉ
式中、
Ｒ^１は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）］_ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）］_ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）］_ｎＣｙｃを示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｃｙｃ、ＯＲ^３またはＮ（Ｒ^３）_２を示し、
Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ^４は、Ｈ、Ａ−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^３Ｒ^４または−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔを示し、
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒にまた２、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、

Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ_２基は、Ｏ、Ｎおよび／もしくはＳ原子によって、ならびに／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、および／あるいはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、

Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^３、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２および／もしくはＳ（Ｏ）_ｎＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＳＲ^３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＣＯ−Ｈｅｔ^１、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、

Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３および／もしくはＳ（Ｏ）_ｎＡによって単置換もしくは二置換されている、単環式の、または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、

Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＳＲ^３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１、ＣＯ−Ｈｅｔ^１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル炭素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、

Ｈｅｔ^１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明の式Ｉで表される化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体および溶媒和物を含む。
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的に基づいた。
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩および／または溶媒和物が極めて有用な薬理学的特性を有し、一方良好に耐容されることが、見出された。

特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとしての細胞増殖／細胞成長力阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物を、腫瘍、腫瘍成長および／または腫瘍転移の対抗および／または処置のために使用することができる。
抗増殖作用を、増殖アッセイ／成長力アッセイにおいて試験することができる。

したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を、固形癌、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱もしくは結腸のもの）、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）を含む癌の処置のために投与する。

腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵癌および／または乳癌を含む。
当該化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全の処置において有用である。

癌様の過剰増殖疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病であると見なすべきである。特に、癌様の細胞成長は、本発明の標的を表す疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性化合物としての本発明の化合物、ならびに前記疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用、ならびに前記疾患の処置のための方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物の、そのような投与を必要としている患者への投与を含む、前記方法に関する。

本発明の化合物が抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を抑制し、リンパ増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植片拒絶または神経学的損傷を抑制するなどする。本化合物は、予防的または治療的目的に適している。本明細書中で使用する「処置」の用語を、疾患の予防および既往歴の処置の両方を指すために使用する。増殖／成長力の予防を、例えば腫瘍成長を防止するための、顕性の疾患の発生の前の本発明の化合物の投与によって達成する。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床症状を安定化するかまたは改善することにより、進行中の疾患の処置のために使用する。

宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

特定の細胞の本発明の化合物での処置に対する感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度における本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞成長力もしくは遊走を抑制することを可能にするのに十分な期間にわたって、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。in vitro試験を、生検試料からの培養した細胞を使用して行うことができる。処理の後に残留する細胞の量を、次に決定する。

用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団を低減させ、一方患者の生存能を維持するのに相当に十分である。処置を一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、所望されない細胞が身体において本質的にもはや検出されないまで継続してもよい。

細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除と関連する多くの疾患がある。関連する状態は、以下のものを含むが、それらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合において当該血管を通っての制限された血流をもたらす様々な状態の処置に適している。関連する閉塞性移植片血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植術後の冠血管疾患、静脈移植片狭窄、ペリアナストマチック(perianastomatic)補綴再狭窄、血管形成術後の再狭窄またはステント留置などを含む。

式Ｉで表される化合物はまた、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を含む、特にセリン／トレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤として作用する。本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の阻害においてある作用を示す。

ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼファミリーの部分群をリン酸化し、活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、基礎的な細胞機能、例えば生存、成長および分化を制御する。ＰＤＫ１は、このように種々の代謝的、増殖および生命維持効果の重要なレギュレーターである。

WO 2008/079988 A2には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
ピリジノニル誘導体は、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤として、WO 2008/005457から知られている。
癌に対抗するためのピロロピリジンキナーゼモジュレーターは、WO WO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としての他の複素環式化合物が記載されている。
WO 2009/054941 A1には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。

ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いに、および他のＩｋＢキナーゼに対して高度に相同のセリン／トレオニンキナーゼである。２種のキナーゼは、固有の免疫系において不可欠な役割を果たす。二重らせんＲＮＡウイルスは、Ｔｏｌｌ様受容体３および４ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５によって認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナリングカスケードの活性化をもたらし、その結果、タイプＩインターフェロン応答がもたらされる。

２００７年に、Boehm et al.は、ＩＫＫεを、新規な乳癌癌遺伝子として記載した[J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]。３５４種のキナーゼが、Ｒａｓ形質転換表現型を反復するそれらの能力に関して、ＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性化された形態と一緒に調査された。ＩＫＫεは、ここで協同性癌遺伝子であると確認された。

さらに、当該著者は、ＩＫＢＫＥが多数の乳癌細胞系および腫瘍試料において増幅され、過剰発現されることを示すことができた。乳癌細胞におけるＲＮＡ干渉による遺伝子発現の低減によって、アポトーシスが誘発され、その増殖が害される。Eddy et al.は、同様の研究結果を２００５年に得、それは乳癌疾患におけるＩＫＫεの重要性を強調する[S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。

ＴＢＫ１の前腫瘍形成(protumorigenic)効果は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーの選別において、Korherr et al.は、典型的に固有の免疫防御において血管新生促進因子として関与する、３種の遺伝子であるＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３を正確に識別した[C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。２００６年に、Chien et al. [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、ＴＢＫ１−／−細胞が発癌性Ｒａｓを使用して限定された程度に形質転換され得るに過ぎないことを公表し、それは、ＴＢＫ１のＲａｓを媒介とした形質転換における関与を示唆する。

さらに、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ媒介ノックダウンがＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞においてアポトーシスを誘発することを示すことができた。Barbie et al.は最近、ＴＢＫ１が、変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞株において本質的に重要であることを公表し、それは、ＴＢＫ１介在が対応する腫瘍に治療的に重要であり得ることを示唆する[D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009]。

プロテインキナーゼによって生じた疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれか：（１）通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）所望されない細胞増殖、例えば癌をもたらす増大したキナーゼ発現；（３）所望されない細胞増殖、例えば癌、および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす増大したキナーゼ活性、に関する。

活動亢進は、あるプロテインキナーゼをコード化する遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患と相関し得る活性レベルの発生のいずれかに関する（すなわち細胞増殖疾患の１つまたは２つ以上の症候の重篤度は、増大するキナーゼレベルに伴って増大する）。プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの１組の結合タンパク質の存在または不在によって影響され得る。

本発明の化合物を使用して処置することができる最も重要なタイプの癌は、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥＮが変異する癌のタイプ、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫を含む。

さらに、本発明の化合物を使用して、ある既存の癌化学療法および放射線療法において相加効果または相乗効果を達成し、および／またはある既存の癌化学療法および放射線療法の効能を回復することができる。

式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物、さらに薬学的に使用可能な誘導体の水和物および溶媒和物を意味するものと解釈される。

本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
本発明は、当然また本発明の化合物の塩の溶媒和物に関する。

薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な化合物の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法であって、
５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン保護基を、式ＩＩ
式中、Ｒは、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン保護基を示す、
で表される化合物から切断し、
または

ｂ）式ＩＩＩ
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＶ
Ｎ_３−Ｒ^１ＩＶ
式中、Ｒ^１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。

本明細書中で、ラジカルＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、他に明確に示さない限り式Ｉについて示した意味を有する。

Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

Ａ中の１つまたは２つのＣＨおよび／またはＣＨ_２基はまた、Ｎ、ＯもしくはＳ原子によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよい。Ａは、したがってまた、例えば２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルを示す。

Ａはさらに、好ましくは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここでさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい。

Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、

さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、好ましくは非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮおよび／もしくはＣＯＯＲ^５によって単置換もしくは二置換されているフェニルを示す。

さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、

さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、

さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。

複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。

非置換Ｈｅｔは、したがってまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、

さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。

Ｈｅｔはさらに、好ましくは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３によって単置換もしくは二置換されている単環式の芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３によって単置換もしくは二置換されている。

さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔ’は、好ましくはＨｅｔについて示した意味を有する。
Ｈｅｔ’はさらに、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示す。

Ｈｅｔ’は、極めて特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されている。

Ｈｅｔ^１は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａによって単置換または二置換されていてもよい。
Ｈｅｔ^１は、極めて特に好ましくはピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換もしくは二置換されている。

Ｒ^１は、好ましくは−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）−ＡｒまたはＣ（Ｒ^３）（Ｒ^４）−Ｈｅｔを示す。
Ｒ^２は、Ｈを示す。
Ｒ^３は、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
Ｒ^４は、好ましくはＨまたは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^３Ｒ^４を示す。
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒に、好ましくはまたエチレン、プロピレンまたはブチレンを示す。

Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。

本発明にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。

したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示される好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉに対して示される意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒ^１は、−Ｃ［（Ｒ^３）（Ｒ^４）］_ｎＡｒまたは［Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）］_ｎＨｅｔを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ^２は、Ｈを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^３Ｒ^４を示し；

Ｉｄにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し；
Ｉｅにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮおよび／もしくはＡによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；

Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３によって単置換もしくは二置換されている単環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔ^１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａによって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；

Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３によって単置換もしくは二置換されており；

Ｉｊにおいて、Ｈｅｔ’は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＨｅｔ^１によって単置換もしくは二置換されており；

Ｉｋにおいて、Ｈｅｔ^１は、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換もしくは二置換されており；

Ｉｌにおいて、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）−ＡｒまたはＣ（Ｒ^３）（Ｒ^４）−Ｈｅｔを示し、
Ｒ^２は、Ｈを示し、
Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ^４は、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^３Ｒ^４を示し、
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒にまた２、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、

Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮおよび／もしくはＡによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯＲ^３によって単置換もしくは二置換されている単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。

式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には公知でありそして前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、自体公知の変法を用いることができる。

式Ｉで表される化合物を、好ましくは５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン保護基を式ＩＩで表される化合物から切断して除去することにより得ることができる。

当該反応を、不活性溶媒中で行い、一般的にはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。

使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−１５°〜１５０°、通常１０°〜１００°、特に好ましくは１５°〜８０℃である。

好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アルコール、例えばメタノールである。

好ましいインドール保護基は、例えばスルホニル保護基、例えばトシルまたはメシル、さらに保護基、例えばＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である。

式ＩＩで表される化合物を、好ましくは式Ｖ
式中、
Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｒは、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン保護基を示し、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆを示す、
で表される化合物を、

トリメチルシリルアセチレンおよび遷移金属触媒と、好ましくは銅で触媒した薗頭反応において反応させ［文献：Rafael ChinchillaおよびCarmen Najera, Chem. Rev. 2007, 107, 874-922］、次にトリメチルシリル基を切断して除去し、その後式ＩＶ

Ｎ＝Ｎ＝Ｎ−Ｒ^１ＩＶ
式中、Ｒ^１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と、
アジド−アルキン付加環化［文献：Morten MeldalおよびChristian Wenzel Tornoe, Chem. Rev., 2008, 108 (8), 2952-3015］において反応させることにより得ることができる。

化合物ＩＶをまた、ハロゲン化アルキルのアジ化アルカリ金属との反応によって調製することができる。

式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは式ＩＩＩで表される化合物を化合物ＩＶと反応させることにより得ることができる。
当該反応を、不活性溶媒中で行い、一般的にはＣｕＳＯ_４の存在下で行う。

好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ジオキサン、水またはそれらの混合物である。

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で使用することを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。

したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を使用して製造することができる。

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

上述のとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性化合物の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を使用して製造することができる。

医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を使用して、例えば活性化合物を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。

経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。

式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に使用することができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。

目への局所的適用のために適合された医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで活性化合物を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体であって鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与のために適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。

上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、またはより通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性化合物を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性化合物の有効量を含む。

本発明は、腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はまた、腫瘍の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関し、ここで治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生抑制剤の群からの化合物と組み合わせて投与する。

本発明はまた、腫瘍の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体に関し、ここで治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を、放射線療法および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生抑制剤の群からの化合物と組み合わせて投与する。

使用
本化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための薬学的活性化合物として、癌疾患の処置および抑制において好適である。
本発明はさらに、腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。処置のための好ましい癌腫は、大脳の癌腫、尿生殖路癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌および肺癌腸癌の群から生じる。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫および乳癌である。

また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物における腫瘍によって誘発された疾患の処置および／または抑制のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物を、そのような処置を必要としている病気になった哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定することができる。

特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで当該疾患は固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、頭頸部、腎臓、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。

固形腫瘍は、さらに好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。

本発明はさらに、本発明の化合物の骨病理の処置のための使用に関し、ここで骨病理は、骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群から由来する。

式Ｉで表される化合物をまた、処置されている状態に対するそれらの特定の有用性について選択される他の周知の治療薬と同時に投与してもよい。

本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに適している。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生抑制剤。本化合物は、放射線療法との同時の投与に特に適している。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にエストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、それらには限定されない。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にアンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にレチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。

「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に対する直接の作用によって細胞死をもたらすか、または細胞縮瞳を阻害するかもしくは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小管重合阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。

細胞毒性薬の例は、チラパザミン、サーテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、パミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ベサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）を含むが、それらには限定されない。

微小管重合阻害剤の例は、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ラルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。

「抗増殖剤」はまた、「血管新生抑制剤」の下で列挙したもの、例えばトラスツズマブ以外の成長因子に対するモノクローナル抗体および腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含み、それを、組換えウィルス媒介遺伝子導入を介して送達することができる（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。

in vitroでの腫瘍細胞の増殖／成長力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．０背景
本実験記載において、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞成長力の活性化合物による阻害を、記載する。
細胞を、好適な細胞密度においてマイクロタイタープレート（９６ウェル様式）中に播種し、試験物質を、濃度系列の形態において加える。血清含有培地中での培養のさらに４日後に、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞成長力を、Alamar Blue試験システムによって決定することができる。

２．０実験手順
２．１細胞培養
例えば商業的に入手できる結腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳房細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日の間隔で、細胞を、培養皿からトリプシン溶液の補助によって剥離させ、好適な希釈において新鮮な培地中に播種する。細胞を、摂氏３７°および１０％ＣＯ_２で培養する。

２．２．細胞の播種
１８０μｌの培養培地の容積における培養物／ウェルあたりの所定の数の細胞（例えば２０００個の細胞）を、マイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）中に、多チャンネルピペットを使用して播種する。細胞を、その後ＣＯ２インキュベーター中で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２）。

２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯに溶解し、その後対応する濃度において（所望により希釈系列において）細胞培養培地中で使用する。希釈ステップを、活性化合物の効能および濃度の所望の拡散に依存して適合させることができる。細胞培養培地を、試験物質に対応する濃度において加える。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同一の日に行うことができる。このために、各場合において、前希釈(predilution)プレートからの２０μｌの物質溶液を、培養物／ウェルに加える。細胞を、さらに４日間、摂氏３７°および１０％ＣＯ_２で培養する。

２．４．色反応の測定
各場合において、２０μｌのAlamar Blue試薬を、ウェルあたり加え、マイクロタイタープレートを、例えばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター中で（３７℃および１０％ＣＯ２で）インキュベートする。プレートを、蛍光フィルターを有する読取機において５４０ｎｍの波長で測定する。プレートを、測定の直前に穏和に振盪することができる。

３．評価
培地対照（細胞および使用する試験物質なし）の吸光度値を、すべての他の吸光度値から減ずる。当該対照（試験物質を有しない細胞）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の吸光度値を、それに関連して設定する（例えば対照の％において）：
計算：
１００*（細胞および試験物質を有する値−培地対照の値）
（細胞を有する値−培地対照の値）
ＩＣ_５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１の補助によって決定する。

４．０ＰＤＫ１の阻害に対する試験
実験的バッチを、３８４ウェル／微量滴定プレートを有するフラッシュプレート(flashplate)システムにおいて行う。

各場合において、ウェルあたり５０μｌの慣用の実験溶液中のＰＤＫ１試料Ｈｉｓ_６−ＰＤＫ１（□１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基板ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を、３０℃で６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度において（所望により希釈系列において）使用する。当該対照を、試験物質なしで行う。当該反応を、標準的な方法を使用して停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、合併した放射能によってトップカウント(top count)において測定する。非特異性キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験的バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在において行う。

５．０評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在において試験物質の使用なし）の放射能（毎分の分解）を、すべての他の放射能値から減ずる。当該対照（試験物質を有しないキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射能値（ブランク値を減じた後）を、それに関連して設定して表す（例えば対照の％において）。
計算：
１００*（試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値）
（対照の値−ブランク値）
＝対照の％
ＩＣ_５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１の補助によって決定する。本発明の化合物のＩＣ_５０データを、表１に示す。

ＰＤＫ１キナーゼ阻害剤の細胞試験のための方法の説明
ＰＤＫ１キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、９６ウェル様式においてLuminexアッセイとして行う。ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のHamのＦ１２／１０％のＦＣＳ）中に、ウェルあたり２０，０００個の細胞で播種し、無血清条件下で翌日に３０分間、試験物質の連続希釈法（７種の濃度）を伴ってインキュベートする。細胞をその後、ウェルあたり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ(benzonase)）を使用して溶解し、溶解物を、不溶性細胞構成要素から、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通しての遠心分離によって分離する。

溶解物を、４℃で一晩、抗全ＰＫＢ抗体を結合したLuminexビーズと共に振盪しながらインキュベートする。検出を、翌日に、Ｐ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種に特異的なＰＥで標識した二次抗体の添加によって行う。Ｐ−Ｔ３０８−ＰＫＢの決定を、キャビティあたり１００の事象の決定によるLuminex100機器における６０秒の測定時間における測定によって行う。薬理学的ブランクとして、１０μＭのスタウロスポリンで処理した細胞から得られたシグナルを、すべての他のバッチから減ずる。Ｔ３０８におけるＰＫＢの最大のリン酸化のために使用した対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）でのみ処理した細胞からのシグナルである。試験物質で処理したバッチの値を、これから対照のパーセントとして計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１によって決定する。

本発明の化合物のＩＣ_５０データを、表１に示す。

ＩＫＫε−キナーゼ試験（ＩＫＫエプシロン）
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの合計容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、０．１％のBioStab、ｐＨ７．５）において、試験物質と共に、または試験物質なしで３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して停止し、３０分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、３μＭのＥＭＤ１１２６３５２（ＢＸ−７９５）を使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。

ＴＢＫ１−キナーゼ試験
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの合計容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）において、試験物質と共に、または試験物質なしで３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して停止し、３０分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、１００ｎＭのスタウロスポリンを使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。

ＨＰＬＣ／ＭＳ方法：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ^２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流量：２．４ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード
Ｍ．ｐ．．＝融点

例１
７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（「Ａ１」）の調製
１．１２．５７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のヨウ素を１５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、１．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンおよび１．６５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の固体水酸化カリウムの１５ｍｌのＤＭＦ中の混合物に滴加し、混合物を、その後室温で４５分間撹拌する。反応混合物を、２００ｍｌの氷水（０．５重量％のアンモニアおよび０．１重量％の二亜硫酸ナトリウムを含む）中に注ぎ、５℃で１２時間放置する。得られた沈殿物を吸引しながら濾別し、１００ｍｌの氷水で洗浄し、真空において乾燥する：７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、黄色固体として。

１．２９９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを、１．９６ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）の７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを１５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に加え、２．７０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを１５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、次に３０分にわたって滴加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、１５ｍｌの０．１Ｎ水性塩酸で洗浄し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラム上で石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー分離する：ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート、淡黄色結晶として；ｍ．ｐ．１２８℃；

１．３０．２１ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンおよび０．２８ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および３４５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレートを５ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、アルゴンの下に保持した懸濁液に連続的に加え、混合物を、室温でアルゴンの下で１時間撹拌する。テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液１．５０ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を、次に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。１３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアジ化ベンジルを５ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、次に加え、反応混合物を、室温で４８時間撹拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、シリカゲルカラム上で石油エーテル／酢酸エチル２：１を溶離剤としてクロマトグラフィー分離する：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−ベンジルトリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート、無色固体として。

１．４１４１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１５２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−（１−ベンジルトリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレートを２ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノール／アンモニア水を溶離剤としてクロマトグラフィー分離する：７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（「Ａ１」）、無色結晶として；
ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃；

例２
７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（「Ａ２」）の調製
２．１１．６６ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドおよび１６．８ｇ（８０ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを、９．４ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２段階において３，５−ジブロモピラジン−２−アミンからWO2006/15124またはWO2010/68483に従って調製した）を４００ｍｌのジオキサンに溶解した、窒素の下で保持した溶液に連続的に加え、混合物を室温で５分間撹拌する。９４ｍｌの２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液を、次に加える。混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間保持する。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分割する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沸騰させ、冷却し、吸引しながら濾別する。残留物を真空において乾燥する：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、オレンジ色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］２００。

２．２１９．７ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、１５．８ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンおよび１０．９９ｇ（１９４ｍｍｏｌ）の固体水酸化カリウムの１００ｍｌのＤＭＦ中の、５〜１０℃に保持した混合物に滴加し、混合物を、その後室温で９０分間撹拌する。反応混合物を氷水（４ｇの二亜硫酸ナトリウムを含む）中に注ぐ。それを酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を水中に吸収させ、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する：７−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、黄色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ１．７０分、［Ｍ＋Ｈ］３２６。

２．３１８．９ｍｌのトリエチルアミンおよび５４６ｍｇ（４．４７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを、１４．９ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）の７−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを２００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に加え、１１．６ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、次に３０分にわたって滴加する。混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、真空において乾燥する：ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート、淡黄色結晶として；ＨＰＬＣ／ＭＳ２．４４分；［Ｍ＋Ｈ］４２６；

２．４ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレートのＴＨＦ中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、トリメチルシリルアセチレンおよびトリエチルアミンとの、例１．３と同様の反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル２（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシリルエチニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレートが得られる。

２．５ｔｅｒｔ−ブチル２（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシリルエチニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレートをメタノールに溶解した溶液の０．２当量のメタノール中の炭酸カリウムとの、室温での反応（反応時間４時間）によって、慣用の精製操作の後に、７−エチニル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが得られる。

２．６７−エチニル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンのジオキサン／水中のアジ化ベンジル、硫酸銅（ＩＩ）およびアスコルビン酸との、V. Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41、２５９６頁の方法による反応によって、７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（「Ａ２」）が得られる；ＨＰＬＣ／ＭＳ１．８６分、［Ｍ＋Ｈ］^＋３５７。

以下の化合物を、同様にして調製する。

例３
１−（３−アジド−３−フェニルプロピル）アゼチジン（「Ａ８」の調製のため）の合成
３．１１．８５ｍｌのトリエチルアミンおよび４４０μｌ（６．５５ｍｍｏｌ）のアゼチジンを、１．００ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オンをエタノールに溶解した溶液に加え、混合物をＲＴで４時間撹拌する。反応混合物を、水と飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：３−アゼチジン−１−イル−１−フェニル−プロパン−１−オン、無色油として；ＨＰＬＣ／ＭＳ０．７分；［Ｍ＋Ｈ］１９０。

３．２１．６０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、２．７６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の３−アゼチジン−１−イル−１−フェニルプロパン−１−オンを５０ｍｌのメタノールに溶解した、０℃に保持した溶液に分割して加え、混合物をＲＴで３時間撹拌する。水を加え、メタノールを真空において除去し、残留物を、酢酸エチルを使用して吸収させる。混合物を、水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：３−アゼチジン−１−イル−１−フェニルプロパン−１−オール、粘性油として；ＨＰＬＣ／ＭＳ０．７分；［Ｍ＋Ｈ］１９２。

３．３１．１２ｍｌ（１４．３０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、２．４９ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の３−アゼチジン−１−イル−１−フェニルプロパン−１−オールおよび２．７０ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを６５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる：３−アゼチジン−１−イル−１−フェニルプロピルメタンスルホネート、粘性油として、それを、さらに精製せずに以降の反応のために使用する。

３．４１．５０ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを、２．００ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）の３−アゼチジン−１−イル−１−フェニルプロピルメタンスルホネートを５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上で酢酸エチル／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィー分離する：１−（３−アジド−３−フェニル−プロピル）アゼチジン、無色の粘性油として；ＨＰＬＣ／ＭＳ０．９分；［Ｍ＋Ｈ］２１７。
「Ａ６」および「Ａ１１」に必要なアジド誘導体を、同様にして調製する。

以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。

例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。

例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。

Claims

以下の群
から選択される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための使用のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生抑制剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置のための使用のための、請求項２または３に記載の医薬。
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体を、放射線療法および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生抑制剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置のための使用のための、請求項２または３に記載の医薬。