CN101541783B - 吡啶酮基pdk1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供吡啶酮基PDK1抑制剂和应用其治疗癌症的方法。

Description

吡啶酮基PDK1抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年6月30日提交的美国临时申请号60/806,414以及2007年3月19日提交的美国临时专利申请号60/919,057的权益，其中的每一篇通过参考以其全部引入本文用于所有目的。关于对联邦资助研究和开发下进行的发明的权利的声明 
不适用。 
背景技术
3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)包括556个氨基酸的蛋白质、N-端催化域和通过活化环磷酸化激活底物激酶的C-端pleckstrin同源(PH)结构域(Belham，C等，Curr.Biol.，9，pp.R93-R96，1999)。PDK1参与调节蛋白激酶AGC亚家族的活性(Alessi，D等，Biochem.Soc.Trans，29：1(2001))，诸如蛋白激酶B的同种型(PKB，也被称为AKT)、p70核糖体S6激酶(S6K)(Avruch，J.等，Prog.Mol.Subcell.Biol.，26：115，(2001))、p90核糖体S6激酶(Frodin，M.等，EMBO J.，19：2924-2934，(2000))和蛋白激酶C(PKC)(80kDa的酶，其通过二酰基甘油和在很多情况下通过钙被募集到质膜)(Le Good等，Science 281：2042-2045(1998)。PDK1介导的信号转导响应于胰岛素、生长因子和细胞外基质细胞结合(整联蛋白信号转导)而增加，这产生各种细胞事件，诸如细胞存活、生长、增殖和葡萄糖调节[(Lawlor，M.A.等，J.Cell Sci.，114，pp.2903-2910，2001)，(Lawlor，M.A.等，EMBO J.，21，pp.3728-3738，2002)]。在几种起因于不同遗传事件诸如PTEN突变或一些关键调节蛋白过度表达的癌症中已经检测到升高的PDK1信号转导[(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets，6，pp.103-113，2002)，(Brognard，J.，等，Cancer Res.，61，pp.3986-3997，2001)]。 
肿瘤抑制物磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)引发的细胞存活信号转导途径的重要的负调节物。在很多癌症中，PDK1/Akt途径通过受体酪氨酸激酶(RTKs)、Ras、PI-3激酶或PTEN中的突变被激活(Cully等，Nature Reviews Cancer 6：184-192(2006))。PDK1抑制剂作为抗癌化合物的潜力通过用针对PDK1的反义寡核苷酸转染PTEN阴性人癌细胞系(U87MG)得以证实。所引起的PDK1蛋白水平下降导致细胞增殖和存活降低(Flynn，P.，等，Curr.Biol.，10：1439-1442(2000))。 
此外，目前已知的PDK1抑制剂通常影响PDK1介导的Akt磷酸化和PDK1介导的PKC磷酸化二者，从而引起对临床副作用的关注。Feldman等，J.Biol.Chem.280：19867-19874(2005)。 
因此，在本领域对有效的PDK1抑制剂存在很大需求。本发明满足这些以及其他需求。 
发明内容
在一个方面，本发明提供吡啶酮基PDK1抑制剂。 
在另一方面，本发明提供减小PDK1催化活性的方法。该方法包括使PDK1与有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂接触。 
在另一方面，本发明提供治疗需要其的对象中的癌症的方法。该方法包括向对象施用治疗有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂。 
在另一方面，本发明提供相对于PKC的磷酸化选择性降低PDK1介导的Akt磷酸化的方法。该方法包括在Akt和PKC存在下使PDK1与本发明的化合物接触。 
附图说明
图1图解利用不同浓度的本发明化合物，相对于PDK1介导的PKC同种型磷酸化，对PDK1介导的Akt磷酸化的选择性抑制。 
图2图解利用本发明的化合物(表2的化合物144)，在2小时和18小时时，相对于PDK1介导的PKC同种型磷酸化，对PDK1介导的Akt磷酸化的选择性抑制。 
发明详述
缩写和定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物领域内常规的含义。在此所列举的化学结构和化学式根据化学领域已知的化合价标准规则构建。 
在取代基以其常规化学式说明，从左到右书写时，它们同样地包括由从右向左书写该结构产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等价于-OCH2-。 
术语“烷基”本身或者作为另一取代基的一部分，除非另外说明，意指直链(即，未支化的)或支链或其组合，其可以是全部饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括二价或多价基团，具有指定的碳原子数目(即C1-C10指1至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及较高的同系物和异构体。烷氧基是通过氧连基体(-O-)附着至分子剩余部分的烷基。 
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基，如通过-CH2CH2CH2CH2-示例，但不限于此，并且进一步包括下面以“杂亚烷基”描述的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基基团，其通常具有8个或更少碳原子。 
术语“杂烷基”本身或与另一术语结合，除非另外说明，意指稳定的直链或支链或环状烃基，或者它们的组合，其由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化以及氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子(一个或多个)O、N、P和S以及Si可以被放置在杂烷基基团的任何内部位置上或者放置在烷基基团附着至分子剩余部分所在的位置处。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。可达两个杂原子可以是连续的，例如如-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基，如以-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-示例，但不限于这些。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据任一或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷基二氧基(alkylenedioxy)、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基，连接基的方向并不通过连接基的分子式被书写的方向来暗示。例如，分子式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子附着至分子剩余部分的那些基团，诸如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在叙述“杂烷基”之后叙述具体杂烷基基团诸如-NR′R″或类似物时，应当理解，术语杂烷基和-NR′R″并不多余或者互相排斥的。相反，叙述具体杂烷基基团以便增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应当被解释为排除具体的杂烷基基团，诸如-NR′R″或类似基团。 
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语结合，除非另外说明，分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附着至分子剩余部分所在的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例 包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“环亚烷基”和“杂环亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分是指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基。 
术语“卤”和“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，除非另外说明，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意欲包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意欲包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。 
术语“芳基”是指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 
术语“芳基”除非另外说明，是指多不饱和、芳香烃取代基，其可以是单环或多环(优选1至3个环)，所述多环稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接。稠环芳基指的是稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳环。术语“杂芳基”是指含有一至四个选自N、O和S的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子任选被氧化，以及氮原子(一个或多个)任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即稠合在一起的多环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个原子而另一环具有6个原子，并且其中至少一个环是杂芳环。同样，6，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个原子而另一环具有6个原子，并且其中至少一个环是杂芳环。并且，6，5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个原子而另一环具有5个原子，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可以通过碳或杂原子附着至分子的剩余部分。芳基和杂芳基基团的非限定性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基和杂芳基环体系的取代基选自下述可接受的取代基。“亚芳基”和“杂亚芳基”单独或作为另一取代基的一部分是指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基。 
为简便起见，术语“芳基”当与其他术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)结合使用时，包括如上定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”是指包括芳基基团附着至烷基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、 吡啶甲基等)，所述烷基基团包括碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如氧原子替代的那些烷基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。 
术语“氧代(oxo)”如本文所用，是指与碳原子双键结合的氧。 
术语“烷基磺酰”如本文所用是指具有式-S(O2)-R′的部分，其中R′是如上定义的烷基。R′可以具有规定的碳数(例如，“C1-C4烷基磺酰”)。 
上述术语的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)是指包括所示基团的取代和未取代形式。每种类型基团的优选取代基提供在下面。 
烷基和杂烷基基团(包括通常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是多种基团中的一个或多个，所述基团选自下述：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R”、-SR′、-卤素、-SiR′R”R”′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R”、-OC(O)NR′R”、-NR”C(O)R′、-NR′-C(O)NR”R”′、-NR”C(O)2R′、-NR-C(NR′R”R′“)＝NR”“、-NR-C(NR′R”)＝NR′“、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R”、-NRSO2R′、-CN和-NO2，但不限于这些，取代基的数量范围为零至(2m′+1)，其中m′是此类烷基和杂烷基基团中的碳原子总数。R′、R”、R”′和R”“每个优选独立指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基基团。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团被独立选择，正如一个以上的R′、R”、R′“和R”“基团存在时这些基团的每一个被独立选择一样。当R′和R”附着至同一氮原子时，它们可以与氮原子结合而形成4-元、5-元、6-元或7-元环。例如，-NR′R”意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据取代基的上述讨论，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括这样的基团，这些基团包括与非氢基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。 
类似于针对烷基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是各种各样的，并且选自例如：卤素、-OR′、-NR′R”、-SR′、-卤素、-SiR′R”R”′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R”、-OC(O)NR′R”、-NR”C(O)R′、-NR′-C(O)NR”R”′、-NR”C(O)2R′、-NR-C(NR′R”R′“)＝NR”“、-NR-C(NR′R”)＝NR′“、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R”、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，取代基的数量范围为零至芳环体系上的开放化合价(open valence)的总数；并且其中R′、R”、R”′和R”“优选独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R 基团时，例如，每个R基团被独立选择，正如一个以上的R′、R”、R′“和R”“基团存在时这些基团的每一个被独立选择一样。 
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，以及q是0至3的整数。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选用式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选用双键置换。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选用式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-的取代基置换，其中s和d独立为0至3的整数，并且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R”和R′“优选独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。 
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。 
“取代基基团”如本文所用是指选自下述部分的基团： 
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和 
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，用至少一个选自下述的取代基取代： 
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和 
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，用至少一个选自下述的取代基取代： 
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和 
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，用至少一个选自氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基的取代基取代。 
“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”如本文所用是指选自上面针对“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C4-C8环烷基，以及每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的4至8元杂环烷基。 
“低碳取代基”或“低碳取代基基团”如本文所用是指选自上面针对“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，以及每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5至7元杂环烷基。 
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述化合物上存在的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，通过使此类化合物的中性形式与足够量的、纯的或者在合适的惰性溶剂中的期望碱接触，可以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性官能度时，通过使此类化合物的中性形式与足够量的、纯的或者在合适的惰性溶剂中的期望酸接触，可以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些得自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的酸加成盐，以及得自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric)等的盐(参见例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本发明的一些具体化合物含有碱性和酸性官能度，其允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。 
因此，本发明的化合物可以以诸如与药学上可接受的酸的盐存在。本发明包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐，或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸诸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。 
化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在一些物理性质诸如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。 
除盐形式之外，本发明提供前体药物形式的化合物。本文所述的化合物的前体药物是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，在体外环境中通过化学或生物化学方法前体药物可被转化成本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂一起放置在透皮贴剂贮存器中时，前体药物可以被缓慢转化为本发明的化合物。 
本发明的一些化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且被包含在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多种结晶或非晶形式存在。一般而言，对于本发明考虑在内的用途而言，所有物理形式是等价的并且意图在本发明的范围内。 
本发明的一些化合物具有不对称的碳原子(旋光中心)或双键；外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体和各个同分异构体被包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至不能合成和/或分离的那些化合物。 
本发明的化合物也可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然的原子同位素部分。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，如，诸如氚(3H)、碘125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论放射性与否，都包括在本发明的范围内。 
符号 表示化学部分与分子或化学式剩余部分的附着点。 
I.吡啶酮基PDK1抑制剂
在一个方面，本发明提供吡啶酮基PDK1抑制剂。本发明的吡啶酮基PDK1抑制剂包括吡啶酮基中心——一般为2-吡啶酮基中心——和一般在吡啶酮基中心的3-位上的酰胺取代基。吡啶酮基PDK1抑制剂可以另外包括在吡啶酮基中心的1-位上的取代或未取代的苄基取代基，从而形成苄基-吡啶酮基酰胺PDK1抑制剂。吡啶酮基PDK1抑制剂、苄基-吡啶酮基PDK1抑制剂和苄基-吡啶酮基酰胺PDK1抑制剂包括下述式(I)-(XV)的化合物，并且在此也被称为本发明的化合物。 
本发明的吡啶酮基PDK1抑制剂在接触PDK1蛋白质时降低PDK1催化活性。在一些实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂包括氢键供体和氢键受体。不受理论束缚，氢键受体可以与PDK1的A162的酰胺骨架氮相互作用，而氢键供体可以与PDK1的S160的酰胺骨架氧相互作用。 
在一些实施方式中，本发明的吡啶酮基PDK1抑制剂具有下式： 
在式(I)中，n是0至5的整数(例如，1至5，诸如1或2)。在一个实施方式中，n是1至3。在另一实施方式中，n是1。在另一实施方式中，n是2。在另一实施方式中，n是3。 
L1和L2可以独立地不存在，可以独立为-O-、-NRA-(例如-NH)、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。RA是氢、取代或未取代的烷基(例如未取代的C1至C10烷基)、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，L1和L2也可以是取代或未取代的C1-C10亚烷基或取代或未取代的2至20元杂亚烷基。L1和L2的适当取代基包括例如羟基、氰基、卤素、氧代、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、异噻唑基、异噁唑基和吡唑基)。 
在一些实施方式中，L1具有下式： R35是-OR36或-NHR36。R36是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，R36是氢、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。 
在一个实施方式中，L1为不存在、-O-、-NRA-或-S-。RA可以是氢或取代或未取代的烷基(例如C1-C3烷基)。L2可以是取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C2-C5亚烯基或取代或未取代的C2-C5亚炔基。在另一实施方式中，L1为不存在、取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C2-C5亚烯基或取代或未取代的C2-C5亚炔基，以及L2为不存在、-O-、-NRA-或-S-。 
在一些实施方式中，L1和L2独立为-O-、-NRA-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的C2-C20亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。L1和L2也可以独立为-O-、-NRA-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的C3-C20亚烷基或取代或未取代 的杂亚烷基。L1和L2也可以独立为-O-、-NRA-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的C3-C10亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。 
在另一实施方式中，L1是-O-、-NRA-或-S-，其中RA氢或C1-C3烷基，以及L2是C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基。在另一实施方式中，L1是C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，以及L2是-O-、-NRA-、-S-，其中RA是氢或C1-C3烷基。 
在另一实施方式中，L1和L2独立为-O-、-S-、-NRA-或取代或未取代的C1-C6亚烷基(alkyldiene)或C2-C6亚烯基(alkenyldiene)，其中可达两个不相邻的亚甲基单元独立用-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRA1-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRA1-、-NRA1NRB1-、-NRA1NRBC(＝O)-、-NRA1C(＝O)-、-NRA1CO2-、-NRA1C(＝O)NRB1-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRA1SO2-、-SO2NRA1-、-NRA1SO2NRB1-任选置换；其中每个出现的RA1和RB1独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的酰基。在一些实施方式中，L1是-CH2-CH＝CH-。 
在另一实施方式中，L1和L2独立为不存在、-(CH2)oO(CH2)p-、-(CH2)oS(CH2)p-、-(CH2)oNRA2(CH2)p-、-(CH2)oC(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oCO2(CH2)p-、-(CH2)oC(＝O)C(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oC(＝O)NRA2(CH2)p-、-(CH2)oOC(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oOC(＝O)NRA2(CH2)p-、-(CH2)oNRA2NRB2(CH2)p-、-(CH2)oNRA2NRB2C(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oNRA2C(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oNRA2CO2(CH2)p-、-(CH2)oNRA2C(＝O)NRB2(CH2)p-、-(CH2)oS(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oSO2(CH2)p-、-(CH2)oNRA2SO2(CH2)p-、-(CH2)oSO2NRA2(CH2)p-、-(CH2)oNRA2SO2NRB2(CH2)p-，其中每个出现的RA2和RB2独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或酰基，以及o和p每个独立为0至5的整数。 
在一个实施方式中，L1和L2独立为不存在、-(CH2)oO(CH2)p-、-(CH2)oS(CH2)p-、-(CH2)oNRA3(CH2)p-、-(CH2)oC(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oCO2(CH2)p-、-(CH2)oC(＝O)C(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oC(＝O)NRA3(CH2)p-、-(CH2)oOC(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oOC(＝O)NRA3(CH2)p-、-(CH2)oNRA3NRB3(CH2)p-、-(CH2)oNRA3NRB3C(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oNRA3C(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oNRA3CO2(CH2)p-、-(CH2)oNRA3C(＝O)NRB3(CH2)p-、-(CH2)oS(＝O)(CH2)p-、-(CH2)oSO2(CH2)p-、-(CH2)oNRA3SO2(CH2)p-、-(CH2)oSO2NRA3(CH2)p-、-(CH2)oNRA3SO2NRB3(CH2)p-，其中，每个出现的RA3和RB3独立为氢、C1-C3烷基、苯基、C3-C6环烷基或C1-C6酰基，以及o和p每个独立为0至2的整数。 
在另一实施方式中，L1和L2都不存在。在其他实施方式中，L1是取代或未取代的亚烷基，以及L2不存在。 
X为不存在、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基。在一些实施方式中，X任选用一个或多个氧代、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14或未取代的烷基取代。R10、R11、R12、R13和R14独立地如下定义。在另一实施方式中，X任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2，-CN，-CF3，-NO2、卤素或C1-3烷基取代。在一些实施方式中，当X是取代或未取代的亚苯基时，则L1是-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。在一些实施方式中，如果X是亚苯基以及L1不存在，则R2是卤素(例如氟)。在其他实施方式中，如果X不存在，则L1、L2或者L1和L2的组合是取代或未取代的亚烷基——包括至少四个原子的直链，或者是取代或未取代的杂亚烷基——包括至少四个原子的直链。 
在一些实施方式中，X不存在。在其他实施方式中，X是取代或未取代的亚芳基。X也可以是任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、卤素或C1-C3烷基取代的亚苯基。在另一实施方式中，X是任选用Cl、F、OH、-NH2、-CN、-CF3或CH3取代的亚苯基。在一些实施方式中，X是取代或未取代的亚苯基以及L2不存在。X也可以是取代或未取代的四氢亚萘基(tetrahydronaphthalenylene)、取代或未取代的亚金刚烷基(adamantanylene)或取代或未取代的亚萘基(naphthylenylene)。 
在一些实施方式中，X是取代或未取代的环亚戊基(cyclopentylene)或取代或未取代的环亚己基。在其他实施方式中，X是未取代的环亚戊基或环亚己基。X也可以是任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、卤素或C1-3烷基取代的环亚戊基或环亚己基。在另一实施方式中，X是任选用-Cl、-F、-OH、-NH2、-CN、-CF3或-CH3取代的环亚戊基或环亚己基。 
在其他实施方式中，X是取代或未取代的亚吡咯烷基(pyrrolidinylene)、取代或未取代的亚咪唑烷基或取代或未取代的亚哌啶基。X也可以是未取代的亚吡咯烷基、亚咪唑烷基或亚哌啶基。在一些实施方式中，X是任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、卤素或C1-3烷基取代的亚吡咯烷基、亚咪唑烷基或亚哌啶基。在另一实施方式中，X是任选用Cl、F、OH、-NH2、-CN、-CF3或CH3取代的亚吡咯烷基、亚咪唑烷基或亚哌啶基。 
在其他实施方式中，X是取代或未取代的杂亚芳基。在另一实施方式中，X是取代或未取代的亚三嗪基、取代或未取代的亚吡啶基1-氧化物、取代或未取代的亚呋喃基、取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚咪唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚异噁唑基、取代 或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基、或取代或未取代的亚哒嗪基。X也可以是取代或未取代的吡咯并亚吡啶基、取代或未取代的吡咯并亚嘧啶基、取代或未取代的吡咯并亚吡嗪基、取代或未取代的吡唑并亚吡啶基、取代或未取代的吡唑并亚嘧啶基、取代或未取代的吡唑并亚吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并亚咪唑基、取代或未取代的2-亚吲哚满酮基、取代或未取代的2-苯并亚咪唑啉酮基、取代或未取代的2-亚吡咯烷酮基(pyrrolidinonylene)、取代或未取代的苯并亚咪唑基、取代或未取代的亚吲唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚吡啶酮基(例如吡啶-2-酮-亚基)、取代或未取代的5，8-二氢-6H-吡啶并-嘧啶-7-酮-亚基、取代或未取代的咪唑并吡啶酮-2-亚基(例如1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮亚基)、取代或未取代的亚吲哚基、取代或未取代的苯并亚噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代亚二唑基(oxodiazolylene)、取代或未取代的咪唑并亚吡啶基、取代或未取代的三唑并亚吡啶酮基、取代或未取代的二氢-亚吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并亚吡啶基(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]亚吡啶基)。在一些实施方式中，取代或未取代的吡咯并亚吡啶基是取代或未取代的7-氮杂亚吲哚基(azaindolylene)(即1H-吡咯并[2，3-b]亚吡啶基)。7-氮杂亚吲哚基可以在4、5或6位上被取代。7-氮杂亚吲哚基可以在2位附着至分子的剩余部分。在一些实施方式中，X是亚吲唑基。 
在另一实施方式中，X是取代或未取代的亚呋喃基、取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚咪唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚异噁唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基、或取代或未取代的亚哒嗪基。 
在另一实施方式中，X是亚呋喃基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、或亚哒嗪基，它们任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、卤素或C1-3烷基取代。在另一实施方式中，X是亚呋喃基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、或亚哒嗪基，它们任选用Cl、F、OH、-NH2、-CN、-CF3或CH3取代。在另一实施方式中，X是亚苯硫基、亚咪唑基或亚噻唑基，它们任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、卤素或C1-3烷基取代。在另一实施方式中，X是亚苯硫基、亚咪唑基亚噻唑基，它们任选用Cl、F、OH、-NH2、-CN、-CF3或CH3取代。 
在一些实施方式中，X是稠环杂亚芳基，诸如5，6-稠环杂亚芳基、6，5-稠环杂亚芳基或6，6-稠环杂亚芳基。在一些实施方式中，X不存在。 
R1是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R1可以是取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的吡咯并嘧啶基、取代或未取代的吡咯并吡嗪基、取代或未取代的吡啶基1-氧化物、取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的吡唑并嘧啶基、取代或未取代的吡唑并吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并咪唑基、取代或未取代的2-吲哚满酮基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的2-苯并咪唑啉酮基、取代或未取代的2-吡咯烷酮基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的吡啶酮基(例如吡啶-2-酮-基)、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的5，8-二氢-6H-吡啶并-嘧啶-7-酮-基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的二氢-咪唑并吡啶酮-2-基(例如1，3-二氢-咪唑[4，5-c]吡啶-2-酮基)、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代二唑基(oxodiazolyl)、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶酮基、取代或未取代的二氢-吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并吡啶基(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基)、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的金刚烷基、或取代或未取代的亚萘基、或取代或未取代的嘧啶基。在一些实施方式中，取代或未取代的吡咯并吡啶基是取代或未取代的7-氮杂吲哚基(即1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)。7-氮杂吲哚可以在4、5或6位上进行取代。7-氮杂吲哚可以在2位被附着至分子的剩余部分。R1也可以是取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的哒嗪基。在一些实施方式中，R1不是取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基。在其他实施方式中，R1不是苯基或取代或未取代的环己基。 
在一些实施方式中，如果X是取代或未取代的亚苯基以及L1不存在，则R1不是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并-噁唑基、取代或未取代的喹唑啉基或取代或未取代的苯基。在一些实施方式中，如果X是取代或未取代的亚苯基，则R1不是环己基。在其他实施方式中，如果X是取代或未取代的亚苯基，则R1是取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。 
在一些实施方式中，如果X是取代或未取代的亚苯基以及L1不存在，则R1是取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的亚喹啉基、取代或未取代的吡咯并嘧啶基、取代或未取代的吡咯并吡嗪基、取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的吡唑并嘧啶基、取代或未取代的吡啶基1-氧化物、取代或未取代的吡唑并吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并咪唑基、取代或未取代的2-吲哚满酮基，取代或未取代的2-苯并咪唑啉酮基、取代或未取代的2-吡咯烷酮基 (pyrrolidinonyl)、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的吡啶酮基(例如吡啶-2-酮-基)、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的5，8-二氢-6H-吡啶并-嘧啶-7-酮-基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的二氢-咪唑并吡啶酮-2-基(例如1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮基)、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代二唑基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶酮基、取代或未取代的二氢-吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并吡啶基(例如[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶基)、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的金刚烷基或取代或未取代的亚萘基或取代或未取代的嘧啶基。在一些实施方式中，取代或未取代的吡咯并吡啶基是取代或未取代的7-氮杂吲哚基(即1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基或取代或未取代的哒嗪基。在其他实施方式中，如果X是取代或未取代的亚苯基，则R1不是环己基。 
在一些实施方式中，当R1是取代或未取代的苯基以及X不存在时，则L1不存在。例如，L1可以-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。在一些实施方式中，当R1是取代或未取代的苯基时，则X不是取代或未取代的吡啶酮基或取代或未取代的亚咪唑基。例如，当R1是取代或未取代的苯基时，则X是取代或未取代的亚三嗪基、取代或未取代的亚呋喃基取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚异噁唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基或取代或未取代的亚哒嗪基、取代或未取代的吡咯并亚吡啶基、取代或未取代的吡咯并亚嘧啶基、取代或未取代的吡咯并亚吡嗪基、取代或未取代的吡唑并亚吡啶基、取代或未取代的吡唑并亚嘧啶基、取代或未取代的吡唑并亚吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并亚咪唑基、取代或未取代的2-亚吲哚满酮基、取代或未取代的2-苯并亚咪唑啉酮基、取代或未取代的苯并亚咪唑基、取代或未取代的亚吲唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚吡啶酮基(例如吡啶-2-酮-亚基)、取代或未取代的5，8-二氢-6H-吡啶并-嘧啶-7-酮-亚基、取代或未取代的咪唑并吡啶酮-2-亚基(例如1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮亚基)、取代或未取代的亚吲哚基、取代或未取代的苯并亚噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代亚二唑基、取代或未取代的咪唑并亚吡啶基、取代或未取代的三唑并亚吡啶酮基、取代或未取代的二氢-亚吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并亚吡啶基(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]亚吡啶基)。 
当L1是-NH-L1A-时R1也可以是取代或未取代的嘧啶基，从而形成具有式R1-NH-L1A的取代基，其中L1A为不存在、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。在一些实施方式中，取代或未取代的嘧啶基是取代或未取代的嘧啶-2-基。 
R2、R4、R5、R6、R7和R8独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。 
R2、R4、R5、R6、R7和R8可独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R3可以是氢、-OH，-CF3，-OR10，-S(O)nR11，-C(O)R12，取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R6可以是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R10可以独立为-C(O)R15、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R11可以独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R12和R15可以独立为氢、-NR19R20、-OR21、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R13可以独立为氢、-C(O)R15、-S(O)2R16、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R14、R17、R18、R19、R20和R21可以独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。 
在一些实施方式中，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立为氢、Cl、F、-CF3、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或 取代或未取代的杂芳基。R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8也可以独立为氢、Cl、F、-CF3、-NO2、-NH2或取代或未取代的C1-C10烷基或取代或未取代的2至10元杂烷基。在其他实施方式中，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立为氢、Cl、F、-CF3、-NO2、-NH2、未取代的C1-C5烷基或未取代的2至5元杂烷基。R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8也可以独立为氢、Cl、F、-CF3或未取代的C1-C5烷基。在一些实施方式中，R3、R4、R5、R6、R7和R8独立为氢Cl、F、-CF3或未取代的C1-C5烷基。在一些实施方式中，R2是卤素(例如氟)以及n是2或3。在一些实施方式中，R2仅在间位和对位被取代。 
在一些实施方式中，R6是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。 
在一些实施方式中，R4、R5和R6是氢。在一些实施方式中，R7和R8是氢。 
R3是氢、-OH、-CF3、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基.在一些实施方式中，其中R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基分别是稠环芳基或杂芳基，诸如四氢萘基(tetrahydronapththalenyl)、吲唑基或萘基。在一些实施方式中，R3是选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1，1环丙烯基和吡唑基的杂芳基。在一些实施方式中，R3是氢。 
R3任选附着至X，从而形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。因此，当R3附着至X时，R3、酰胺氮、L1和X结合而形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，芳基或杂芳基分别是稠环芳基或杂芳基。其中R3附着至X而形成取代的四氢喹啉基和哌嗪基的一些化合物示于下面： 
R10独立为-C(O)R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R11独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R11任选为-NR17R18，并且其中如果n是1或2，则R11不是氢。R12和R15独立为氢、-NR19R20、-OR21、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R13独立为氢、-C(O)R15、-S(O)2R16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R14、R17、R18、R19、R20和R21独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R16独立为氢、-NR19R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。 
本领域技术人员应当理解，式(I)的化合物可以包括一个以上具体的R基团。当一个以上具体R基团存在时，每个R基团任选是不同的。例如，式(I)的化合物可以包括R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和/或R21中的一个以上。当一个以上的R10存在时，例如，每个R10任选是不同的。对于一个以上的R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20或R21，情况同样如此。 
在一些实施方式中，R1包括氢键供体和氢键受体，或者L2-R1包括氢键供体和氢键受体。当所述化合物与PDK1结合时，氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间的距离可以是大约7-8 可以使用的示例性的PDK1坐标(coordinate)组是RSCB蛋白质数据库中的1z5m.pdb。当所述化合物与PDK1结合时，氢键受体与吡啶酮酰胺氮之间的距离可以是大约8.5-9.5 吡啶酮酰胺氮与氢键受体和供体之间距离的测定是利用本领域已知的计算机模建技术测定的。例如，合适的模建程序包括Macromodel(版本9.1，Schrodinger LLC，New York，NY 2005)和ICM(版本3.406，Molsoft LLC，San Diego CA 2006)。 
在式(I)的化合物的一些实施方式中，氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间的距离是大约7-8 在其他实施方式中，式(I)的化合物使得氢键受体与吡啶酮酰胺氮之 间的距离是大约8.5-9.5 在一些其他实施方式中，式(I)的化合物在氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间包括6个原子(即至少6个原子)。式(I)的化合物也可以在氢键受体与吡啶酮酰胺氮之间包括8个原子。氢键供体或受体与吡啶酮酰胺氮之间原子数目不包括酰胺氮原子或氢键供体或受体。沿着最短路径而不管环状结构来计数原子的数目。为例证性目的，下面的化合物在氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间包括4个原子，而在氢键受体与吡啶酮酰胺氮之间包括6个原子： 
为清晰起见，吡啶酮酰胺氮被标记星号。通过比较，下面的化合物在氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间包括6个原子，而在氢键受体与吡啶酮酰胺氮之间包括8个原子： 
在一些实施方式中，如果X是亚苯基以及R1是喹唑啉或苯基，则化合物在氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间包括6个原子。 
R1或-L2-R1可以在氢键供体与氢键受体之间包括一个原子。氢键受体可以形成R1的一部分，以及氢键供体可以形成L2或R1的一部分。 
氢键供体是是相对于碳具有强负电杂原子(例如，诸如氧或氮)与构成氢键一部分的氢原子共价结合的组合。在一些实施方式中，氢键供体是-N(H)-或-NH2。氢键受体是具有孤对电子的杂原子，该孤对电子形成氢键的一部分。在一些实施方式中，氢键受体是＝O或-N＝。 
在一些实施方式中，形成R1或-L2-R1取代基的一部分的氢键受体和供体能够分别与PDK1的A162的酰胺骨架氮和PDK1的S160的酰胺骨架氧氢键键合。 
在一些实施方式中，R1是嘌呤模拟物。“嘌呤模拟物”如本文所用，是与具有至少两个氮的五元环稠合的取代或未取代的六元环。因此，本发明的嘌呤模拟物包括取代或未取代的芳基稠环、取代或未取代的杂芳基稠环，诸如取代或未取代的苯并噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代二唑基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的吡咯并吡啶基(例如7-氮杂吲哚)和取代或未取代的三唑并吡啶基。 
在一些实施方式中，当X是亚苯基时，R1是取代或未取代的稠环杂芳基，其在每个环中包括至少一个杂原子。在其他实施方式中，当R1是苯基以及X不存在时，则苯基R1用-NH-C(O)-R9取代，其中R9是未取代的C1-C10烷基或-NH2。在其他实施方式中，当R1是咪唑基以及X不存在时，则R1-咪唑基不用含苯基的取代基取代。在其他实施方式中，当R1是咪唑基以及X不存在时，则该化合物在氢键供体与吡啶酮酰胺氮之间包括6个原子。 
在一些实施方式中，X为不存在、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基。X也可以不存在或者是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，X是取代或未取代的噻唑基。L2可以是未取代的C1-C5亚烷基或不存在。R1可取代或未取代的吡咯并吡啶基。 
在一些实施方式中，X不存在。L2可以不存在或者是-O-。L1可以是未取代的C1-C5亚烷基。R1可以是取代或未取代的2-苯并咪唑啉酮基。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 在式(II)中，变量如在上面式(I)中定义。R22是氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号t表示1至4的整数。在一些实施方式中，t是1。在一些实施方式中，X是取代或未取代的5-元杂芳基。本领域技术人员将意识到，R22可以在1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基团上的任何位置处(例如，在吡咯或吡啶部分上)。 
在式(I)或(II)的其他实施方式中，X具有下式： 在式(III)中，Z1、Z2和Z3独立为-N＝、-NH-、-O-、-S-、或-CH＝。R23是氢、卤素、OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。本领域技术人员将意识到，R23可 以在Z1、Z2或Z3处进行连接，因为化合价的通常规则允许。例如，当Z1是-NH-时，R23可以附着至氮形成-N(R23)-。 
在式(I)或(II)的其他实施方式中，L1是-C(R24)(R25)-，其中R24和R25独立为氢、卤素、-OH、-CF3、NO2、-OR10、S(O)nR11、C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方式中，L2不存在。R10、R11、R12、R13和R14独立地如在上面式(I)描述中定义。 
在式(I)或(II)的其他实施方式中，X是取代或未取代的亚苯基以及L2不存在。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 在式(IV)中，变量如在上面式(I)中定义以及R23、Z1、Z2和Z3如上面式(III)的描述中定义。在式(IV)的一些实施方式中，L1是-C(R24)(R25)-，其中R24和R25如上面式(II)的描述中定义。在其他实施方式中，L2不存在。在一些实施方式中，R3是氢。R4、R5和R6也可以是氢。本领域技术人员将意识到，R23可以在Z1、Z2或Z3处进行连接，因为化合价的通常规则允许。例如，当Z1是-NH-时，R23可以附着至氮形成-N(R23)-。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 在式(V)中，变量如在上面式(I)中定义。Z4是-N(R28)-、-C(R29)(R30)-或 符号v是1至3的整数。R26、R27、R28、R29、R30、R31和R32独立选自氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R26、R27、R28、R29、R30、R31和R32也可以独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、未取代的C1-C10烷基或未取代的2至20元杂烷基。在一些实施方式中，R27不是氢。在一些实施方式中，R26和R28是氢，以及R27是氢或卤素。在其他实施方式中，R26是甲基以及R28是氢。R10、R11、R12、R13和R14独立地如在式(I)的描述中定义。在式(V)的一些实施方式中，R4、R5和R6是氢。R3也可以是氢。R5可以是卤素(例如Cl)。 
在一些实施方式中，R29和R30独立为氢或未取代的C1-C10烷基(例如C1-C5烷基如甲基)。在其他实施方式中，R31是取代或未取代的杂芳基(例如五元杂芳基)或取代或未取代的C1-C10烷基。R32可以是氢。 
在式(V)的一些实施方式中，X不存在。L2可以是-O-。L1可以是取代或未取代的亚烷基，以及L2可以不存在。L1也可以是-C(R24)(R25)-，其中R24和R25独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 在式(VI)中，变量如在上面式(I)中定义。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 在式(VII)中，变量如在上面式(I)中定义。在一些实施方式中，X是取代或未取代的杂亚芳基，诸如取代或未取代的亚吡啶基(pyridinylene) 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 在式(VIII)中，RC是氢或C1-3烷基，剩余的变量如在上面式(I)中定义。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 式(IX)的变量如在上面式(I)描述中定义。Z5和Z6独立为＝N-和＝C(R23)-。R23如在式(III)的描述中定义。R33是氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，Z5和Z6之一是＝N-，以及Z5和Z6之一是＝C(R23)-。在其他实施方式中，Z6是＝N-以及Z5是＝CH-。R33可以是卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10(例如甲氧基)、-C(O)R12(例如-C(O)OCH3、C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2)或未取代的C1-C10烷基。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 式(X)的变量如在上面式(I)描述中定义。R34和R35独立选自氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。Z6是＝N(R36)-、-O-、-S-或-C(R37R38)-。R36、R37和R38独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，Z6是-O-。 
在另一实施方式中，式(X)的化合物具有下式： 
在另一实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 式(XII)的变量如在上面式(I)描述中定义。 
在另一实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 式(XIII)的变量如在上面式(I)描述中定义。符号w表示0或1。在一些实施方式中，R2是卤素，例如氟。 
在另一实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 式(XIV)的变量如在上面式(I)描述中定义。R39、R40和R41独立为氢、卤素、OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，R39是氢、-OH、-NHR13。R39可以仅为氢。在一些实施方式中，R40是氢、-OH、-CF3、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R40也可以是氢或未取代的C1-C10烷基。在一些实施方式中，R40是氢。R41可以是氢或未取代的C1-C10烷基。R41也可以是氢。在一些实施方式中，X是亚噻吩基（thiophenylene）。L1可以是键。 
在其他实施方式中，式(I)的化合物具有下式： 
式(XV)的变量如在上面式(I)和式(IX)描述中定义。在一些实施方式中，Z5和Z6是=N-。 
在一些实施方式中，在式(I)-(XV)化合物中的上述每个取代基团用至少一个取代基基团取代。更具体而言，在一些实施方式中，在式(I)-(XV)化合物中的上述每个取代烷基、取代杂烷基、取代环烷基、取代杂环烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代亚烷基、取代杂亚烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基用至少一个取代基基团取代。在其他实施方式中，至少一个或所有这些基团用至少一个大小受限的取代基基团取代。可选地，至少一个或所有这些基团用至少一个低碳取代基基团取代。 
在式(I)-(XV)在其他实施方式中，每个取代或未取代的烷是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C4-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的4至8元杂环烷基，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2至20元杂亚烷基，每个取代或未取代的环亚烷基是取代或未取代的C4-C8环亚烷基，以及每个取代或未取代的杂环亚烷基是取代或未取代的4至8元杂环亚烷基。 
可选地，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5至7元杂环烷基，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2至8元杂亚烷基，每个取代或未取代的环亚烷基是取代或未取代的C5-C6环亚烷基，以及每个取代或未取代的杂环亚烷基是取代或未取代的5至7元杂环亚烷基。 
II.示例性合成 
本发明的化合物通过通常熟知的合成方法的适当组合来合成。用于合成本发明化合物的技术非常显而易见并且是相关领域技术人员可得的。下面的讨论被提供，以阐述可用于合成本发明化合物的一些不同的方法。然而，该讨论不意图限定用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。方案1 
具有式7s的化合物可以如上面方案1中所示来合成。X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义。化合物3s利用标准酰胺键形成化学以结合1s的胺和2s的游离羧酸来合成。活化硼酸酯6s通过用前体硼酸酯4s取代5s的溴来提供。3s与5s的偶合在标准Suzuki条件下进行以产生期望的7s。可选地，[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合(1∶1)；Na2CO3；和二噁烷/水可以用来代替Pd(PPh3)4；K2CO3；和DME/水。方案2 
可选地，R1取代基可以根据上面的方案2来连接。此处，9s是利用标准酰胺键形成化学制备的，然后其利用标准Suzuki条件与活化的R1取代基反应，以提供期望的7s。方案3 
在其他实施方式中，7s是根据方案3合成的。在碳酸钾存在下利用R1-OH进行溴化3s的取代，产生期望的7s。 
III.方法
在另一方面，本发明提供减小PDK1催化活性的方法。该方法包括使PDK1与有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂接触。因此，本发明进一步提供通过使PDK1与本发明的吡啶酮基PDK1抑制剂接触来抑制PDK1催化活性的方法。 
PDK1催化活性，如本文所用，是指PDK1激酶催化活性。因此，当PDK1催化活性被减小时，PDK1底物(例如Akt)的磷酸化相对于吡啶酮基PDK1抑制剂不存在时的磷酸化速率减小。在一些实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50为1μM以下。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50为500nM以下。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50为100nM以下。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50为10nM以下。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50为1nM以下。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50是从0.1nM至10μM。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50是从0.1nM至1μM。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50是从0.1nM至100nM。在其他实施方式中，吡啶酮基PDK1抑制剂针对PDK1的IC50是从0.1nM至10nM。 
在另一方面，有用的是疾病和病症的治疗，所述疾病和病症通过抑制(即降低)PDK1催化活性可以被缓解(例如癌症)。“疾病”是指疾病或疾病症状。因此，本发明提供治疗需要的对象中的癌症的方法。该方法包括向对象施用治疗有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂。术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，诸如神经胶质瘤、甲状腺癌、乳癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病(例如急性髓细胞样白血病、T-细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮细胞瘤、恶性黑色素瘤、结肠癌(例如高度微卫星不稳定性结肠直肠癌(microsatellite instability-highcolorectal cancer))。 
在另一方面，本发明提供相对于PKC磷酸化选择性降低PDK1介导的Akt磷酸化的方法。该方法包括使PDK1与本发明的化合物在存在Akt和PKC时接触。PDK1介导的Akt磷酸化相对于PDK1介导的PKC磷酸化被降低(例如PKC同种型ζ、δ和/或θ)。在一些实施方式中，PDK1介导的Akt磷酸化相对于PDK1介导的PKC磷酸化被抑制至少5、10、50、100或1000倍。测定PDK1介导的Akt和PKC磷酸化的抑制的试验提供在下面的实施例中。 
在一些实施方式中，细胞中PDK1介导的Akt磷酸化相对于PKC磷酸化被降低。因此，本发明提供在细胞中相对于PKC磷酸化选择性降低PDK1介导的 Akt磷酸化的方法。该方法包括使细胞与本发明的化合物接触。PDK1介导的Akt磷酸化相对于PDK1介导的PKC磷酸化被降低(例如PKC同种型ζ、δ和/或θ)。在一些实施方式中，PDK1介导的Akt磷酸化相对于PDK1介导的PKC磷酸化被抑制至少5、10、50、100或1000倍。测定PDK1介导的Akt和PKC磷酸化的抑制的试验提供在下面的实施例中。其中PDK1介导的Akt磷酸化被降低的细胞通常是哺乳动物细胞，诸如家畜(例如猫、狗、马、牛等)和人。 
IV.试验
为开发有用的PDK1抑制剂，能够减小PDK1催化活性的候选抑制剂可以被体外鉴定。抑制剂化合物的活性可以利用本领域已知的方法和/或本文呈现的那些方法来测定。 
减小PDK1催化活性的化合物可以利用重组的或天然存在的生物活性PDK1来鉴定和测试。PDK1可以发现于天然细胞中、体外分离、或者在细胞中共表达或表达。测量相对于不存在抑制剂时的活性、抑制剂存在下PDK1催化活性的降低可以利用多种本领域已知的方法进行，如在实施例44中所述的试验。用于测定PDK1活性的其他方法是本领域已知的。对适当测定方法的选择正好在本领域技术人员的能力内。 
在鉴定出能够降低PDK1催化活性的化合物之后，可以进一步测试化合物相对于其他酶选择性抑制PDK1的能力。通过本发明化合物的抑制利用标准体外或体内试验进行测量，诸如本领域熟知的那些试验或如本文另外描述的那些试验。 
可以进一步在细胞模型或动物模型中测试化合物引起与PDK1活性有关的表型的可检测变化的能力。除细胞培养物之外，动物模型也可以用于测试PDK1抑制剂在动物模型中治疗癌症的能力。 
V.药物组合物
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包括本发明的PDK1抑制剂化合物或者PDK1抑制剂化合物与药学上可接受的赋形剂(例如载体)的组合。 
所述药物组合物包括本文所公开的抑制剂的旋光异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。例如，在一些实施方式中，药物组合物包括本发明的化合物以及作为药学上可接受的盐的柠檬酸盐。包括在药物组合物中的PDK1抑制剂可以共价附着至载体部分，如上所述。可选地，包括在药物组合物中的PDK1抑制剂不与载体部分共价连接。 
“药学上可接受的载体”如本文所用是指药物赋形剂，例如适于肠内或肠胃外应用的药学上、生理学上可接受的有机或无机载体物质，它们不会有害地与 提取物反应。合适的药学上可接受的载体包括水、盐溶液(诸如林格溶液)、醇、油、明胶和碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。此类制备物可被灭菌，并且如果期望，可以与助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色和/或芳香物质等，它们不会与本发明的化合物发生有害反应。 
本发明的化合物可以被单独给予或可以被同时给予患者。同时给予意图包括单独或组合(一种以上化合物)地同时或连续给予化合物。因此，当期望时，制备物也可以与其他活性物质(例如，以便降低代谢降解)组合。 
A.制剂
本发明的PDK1抑制剂可以被制备并且以宽范围的口服、肠胃外和局部剂型被施用。因此，本发明的化合物可以通过注射来施用(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)。此外，本文所述的化合物可以通过吸入例如鼻内来施用。另外，本发明的化合物可以经皮施用。同样预期，多种给药途径(例如，肌内、经口、经皮)可以被用于施用本发明的化合物。因此，本发明也提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体或赋形剂和一种或多种本发明的化合物。 
对于从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂(cathets)、栓剂和可分散粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、矫味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。 
就粉剂而言，载体可以是细碎的固体，其处于与细碎活性成分的混合物中。就片剂而言，活性成分与合适比例的具有必要粘结性质的载体混合并被压缩成期望的形状和大小。 
粉剂和片剂优选含有5％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔融蜡、可可脂等。术语“制剂”意图包括活性化合物与作为载体的包封物质的配制物，其提供胶囊，在该胶囊中具有或不具有其他载体的活性化合物被载体包围，该载体因此与所述活性化合物缔合。类似地，扁囊剂和锭剂被包括。片剂、粉剂、胶囊、丸基、扁囊剂和锭剂可以被用作适于口服的固体剂型。 
对于制备栓剂，低熔融蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物首先被融化，以及活性成分例如通过搅拌被均匀分散在其中。熔融的均匀混合物然后被倾倒入方便成形的铸模中，使其冷却，并从而凝固。 
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中以溶液配制。 
当需要或期望肠胃外应用时，本发明化合物特别合适的混合物是可注射的灭菌溶液，优选油或水溶液以及悬浮液、乳剂或埋植剂，包括栓剂。具体而言，肠胃外施用的载体包括葡萄糖、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等的水溶液。安瓿是便利的单位剂量。本发明的化合物也可以被掺入脂质体中或者通过经皮泵或经皮贴剂施用。适合用于本发明的药物混合物包括例如在Pharmaceutical Sciences(17th Ed.，Mack Pub.Co.，Easton，PA)和WO 96/05309中描述的那些，该两篇文献因此通过参考并入。 
适于经口应用的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。适于经口应用的水悬浮液可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备。 
还包括固体形式的制剂，其意图在使用前即刻被转化成用于口服的液体形式的制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。除活性成分之外，这些制剂可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲液、人工或天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。 
药物制剂优选为单位剂型。以此类形式，所述制剂被细分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分离数量的制剂，诸如在小瓶或安瓿中的小包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数目的包装形式的任意这些。 
根据特定应用和活性成分的效力，单位剂量制剂中有效成分的数量可以有所变化或者从0.1mg调整至10000mg，更典型地从1.0mg至1000mg，最典型地从10mg至500mg。如果期望，组合物也可以含有其他相容的治疗剂。 
一些化合物可能在水中具有有限的溶解度并因此在组合物中可需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。此类共溶剂包括：Polysorbate 20、60和80；PluronicF-68、F-84和P-103；环糊精；聚乙二醇35蓖麻油。通常以按重量计大约0.01％与大约2％之间的水平使用此类共溶剂。 
大于单纯水溶液粘度的粘度可以是期望的，以减少分配制剂时的差异性，减少制剂的悬浮液或乳剂成分的物理分离，和/或另外改进制剂。此类粘度增效剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、 上述物质的组合。此类物质通常以按重量计大约0.01％与大约2％之间的水平来使用。 
本发明的组合物可以另外包括提供持续释放和/或安慰(comfort)的成分。此类成分包括高分子量阴离子类粘膜(mucomimetic)聚合物、凝胶多糖和细碎药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中更详细地予以讨论。这些专利的全部内容因此通过参考以其全部并入本文用于所有目的。 
B.有效剂量
由本发明提供的药物组合物包括其中以治疗有效量即以有效实现其意图目的的量包含有效成分的组合物。对特定应用有效的实际量将取决于被治疗的状况以及其他。例如，当以治疗癌症的方法施用时，此类组合物将含有有效实现期望结果的有效成分量(例如减少对象中癌细胞的数目)。 
向哺乳动物施用的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以取决于多种因素而变化，其包括导致PDK1活性增加的疾病，无论该哺乳动物是否患有另一种疾病，以及其给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康情况、体重、体重指数以及饮食；被治疗疾病(例如癌症)的性质和症状程度、共同治疗的种类、来自被治疗疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或药剂可以与本发明的方法和化合物结合使用。 
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量最初可以从细胞培养试验测定。目标浓度将是能够降低PDK1催化活性之活性的活性化合物(一种或多种)的那些浓度，例如，利用所述方法所测量。 
用于人类的治疗有效量可以从动物模型测定。例如，用于人的剂量可以被配制，以获得已经发现对动物有效的浓度。在人体中的剂量可以通过监测PDK1抑制并向上或向下调整该剂量进行调整，如上所述。 
剂量可以取决于患者的需要以及所使用的化合物而改变。在本发明的情况下，给予患者的剂量应当足以随时间在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不利副作用的存在、性质和程度来决定。一般而言，利用较小的剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。之后，通过小的增量来增加剂量，直到达到情况下的最佳效果。在本发明的一个实施方式中，剂量范围是0.001％至10％w/v。在另一实施方式中，剂量范围是0.1％至5％w/v。 
剂量数量和间隔可以单独调整，以便提供对被治疗的特定临床适应症有效的施用化合物水平。这将提供与个体疾病状态的严重度相称的治疗方案。 
利用本文所提供的教导，可以计划有效的预防性或治疗性的治疗方案，其不会引起重大的毒性，但是对治疗特定患者表现的临床症状完全有效。该计划应当包括通过考虑诸如下述的因素认真选择活性化合物：化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不利副作用的存在和严重度、优选的给药方式和所选药剂的毒性曲线。 
C.毒性
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率为其治疗指数并且可以表示为LD50(50％群体致死的化合物量)与ED50(对50％群体有效的化合物量)之间的比值。表现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和/或动物研究获得的治疗指数可以被用于配制用于人类的一系列剂量。此类化合物的剂量优选位于包括具有很少或无毒性的ED50的血浆浓度范围内。取决于所用的剂型和采用的给药途径，剂量在该范围内可变。参见例如，Fingl等，THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS，Ch.1，p.1，1975。确切的制剂、给药途径和剂量可以由个体医师根据患者的状况以及使用化合物的具体方法进行选择。 
VI.实施例
下面的实施例意欲阐述本发明的一些实施方式，而并非限定本发明的范围。缩写：AcCN＝乙腈；BuOH＝丁醇；DCM＝二氯甲烷；DIEA，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMA＝N，N-二甲基乙酰胺；DMAP＝N，N-二甲氨基吡啶；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc＝乙酸乙酯；HOBt＝1-羟基苯并三唑；HPLC＝高压液相色谱；MS＝质谱法；MsCl＝甲磺酰氯；NMR＝核磁共振；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。 实施例1
1.1向2-打兰管形瓶加入在2ml CH3CN中的(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.04g，0.2mmol)和1-(3-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.047g，0.2mmol)。向该混合物中加入2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(0.037g，0.22mmol)和二-异丙基-乙胺(0.031g，0.24mmol)。将管形瓶盖上盖并在室温下摇动过夜。利用溶剂蒸发器GeneVac HT-12去除溶剂。向该管形瓶中加入3ml CH2Cl2和1.5ml水。剧烈摇动管形瓶并去除水。利用GeneVac HT-12去除有机溶剂，产生油状液体化合物1.1。ES(+)MS m/e＝448(M+1)。 
1.2向2-打兰管形瓶中的化合物1.1的干液体中加入2ml CH2Cl2和1mlHCl(4.0M，在二噁烷中)。将管形瓶盖上盖并在室温下摇动3小时。利用GeneVacHT-12去除混合溶剂。向2-打兰管形瓶中的干化合物加入s-BuOH(2ml)、N(-6-氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(0.034g，0.2mmol)和3当量的K2CO3。将管形瓶盖上盖并在110℃下摇动16小时。利用GeneVac HT-12过滤并浓缩溶剂。将粗产物溶解在DMSO(3ml)中并通过使用HPLC(反相)纯化，产生化合物1.2。ES(+)MS m/e＝483.19(M+1)。1H NMR(400MHz，400MHz，CD3OD)TM ppm 1.50(m，2H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，3.45(m，5H)，5.25(s，2H)，6.55(m，1H)，7.2-7.4(m，6H)，8.00(s，1H)，8.30(s，1H)，8.50(s，1H)，10.0(s，1H)。 实施例2
2.1使1-(3-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2.59克，9.82mmol)在DMF(25ml)中与N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.07克，10.80mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.65克，10.80mmol)结合。加入溶解在DMF(25ml)中的(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(1.99克，9.82mmol)之后加入二异丙基乙胺(6.0ml，34.37mmol)。将反应物在环境温度下搅拌17小时，浓缩，并加入EtOAc。反应混合物用1M硫酸氢钠一水合物、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，产生3.76克Boc保护的中间体，其无需进一步纯化而被使用。将其溶解在DCM(20ml)中，并加入4.0M HCL对-二噁烷(21ml)。在环境温度下搅拌1小时之后，去除溶剂，产生化合物2.1(3.20克，8.33mmol，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(m，2H)1.52(m，4H)2.73(m，2H)3.26(m，2H)5.24(m，2H)6.57(m，1H)7.25(m，1H)7.37(m，3H)8.09(br.s.，3H)8.27(m，1H)8.34(m，1H)9.63(m，1H)。 
2.2将化合物2.1(0.096克，0.25mmol)和2-氯-苯并噁唑(0.038克，0.25mmol)溶解在乙醇(1ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.152ml，0.875mmol)。在密封试管中加热反应，伴随在70℃下搅拌16小时，冷却，加入EtOAc，并将混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗残余物溶解在乙腈中并通过制备型HPLC纯化，产生化合物2.2ES(+)MS m/e＝467(M+3)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.40(m，2H)1.61(m，4H)3.30(m，2H)3.38(m，2H)5.10(m，2H)6.43(m，1H)7.18(m，5H)7.36(m，1H)7.88(m，1H)8.26(m，1H)。 实施例3
3.1如实施例2.2制备该化合物，只是使化合物2.1与2-氯-4-甲氧基-嘧啶反应。ES(+)MS m/e＝458(M+3)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.36(m，2H)1.58(m，4H)3.19(m，1H)3.29(m，2H)3.42(m，1H)3.91(m，3H)5.11(m，2H)6.23(m，1H)6.44(m，1H)7.17(m，4H)7.80(m，1H)7.89(m，1H)8.30(m，1H)。 实施例4
4.1将3-己炔-1，6-二醇(10.0克，88.0mmol)溶解在100ml干DCM中并在冰水浴中冷却。向其中缓慢加入三乙胺(24.5ml，176mmol)和甲磺酰氯(13.8ml，178mmol)。约15分钟后，将反应从冰浴移走，使其升至室温，并搅拌3小时。然后将其经过中级玻璃粉(medium glass frit)过滤并用50ml DCM洗涤沉淀。蒸发滤液至干燥，产生30.9克橙色凝胶，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝293(M+23)。将其悬浮在100ml干DMF中并加入叠氮化钠(32.3g，495mmol)。在70℃加热反应17小时，之后加入150ml水，并用4×75ml乙醚萃取反应。合并的醚馏分用100ml水和100ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生为黄 色液体的化合物4.1(12.74g，77.7mmol，88％)，将其贮存在-20℃。ES(+)MS m/e＝329(2M+1)。 
4.2化合物4.1(4.52g，27.6mmol)被溶解在100ml THF中并加入三苯膦(14.5g，55.2mmol)和水(1.1ml，61mmol)。使反应在室温下氮下搅拌24小时，此时加入100ml乙醚和15ml二噁烷中的4M HCl，产生浓稠的白色沉淀物。将其经过中级玻璃粉过滤，沉淀物用乙醚洗涤两次，然后干燥该沉淀物，产生为灰白色固体的化合物4.2(4.577g，24.7mmol，90％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)TM ppm2.61(m，4H)3.09(m，4H)。 
4.3化合物4.2(4.551g，24.6mmol)被溶解在1N氢氧化钠水溶液(50ml)中，然后加入预先溶解于40ml对二噁烷中的二碳酸二叔丁酯(5.306g，24.3mmol)。2小时后，加入50ml水，反应用4×30ml乙酸乙酯萃取，合并的有机物用50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。然后利用急骤层析在13×6.5cm柱上使其纯化，最初用含有2M氨水的95∶5的DCM∶甲醇洗脱，然后转变为含有2M氨水的4∶1的DCM∶甲醇。含化合物4.3的馏分被合并并蒸发，产生0.33克(1.56mmol，6.3％)黄色油。ES(+)MS m/e＝213(M+1)。 
4.41-(3-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶-羧酸(0.456g，1.73mmol)、1-羟基苯并三唑(0.237g，1.76mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.328g，1.71mmol)被悬浮在5ml干DMF中并与另外5ml DMF一起被加至化合物4.3(0.33g，1.56mmol)中。加入二异丙基乙胺(0.55ml，3.1mmol)，并将反应在室温下搅拌22小时。然后反应被加入80ml乙酸乙酯，用2×40ml 1M硫酸氢钠水溶液、2×40ml饱和碳酸氢钠和40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发成黄色油，其通过急骤层析在14×4.5cm柱上纯化，首先用60∶40的乙酸乙酯∶己烷洗脱，然后是75∶25乙酸乙酯∶己烷。合并纯馏分并蒸发，产生为无色树脂的化合物4.4(0.292g，41％)。ES(+)MS m/e＝458(M+1)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)TM ppm 1.43(m，9H)2.36(m，2H)2.46(m，2H)3.22(m，2H)3.58(m，2H)5.20(m，2H)5.70(m，1H)7.17(m，1H)7.32(m，2H)7.54(m，1H)8.58(m，1H)10.00(m，1H)。 
4.5如实施例3.1制备该化合物，但是开始于化合物4.4。ES(+)MS m/e＝466.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)TM ppm 2.45(m，2H)2.53(m，2H)3.55(m，2H)3.64(m，2H)4.07(s，3H)5.20(s，2H)6.16(m，1H)6.46(m，1H)7.15(m，1H)7.24(s，1H)7.29(m，2H)7.55(m，1H)7.77(m，1H)8.55(m，1H)10.03(m，1H)10.28(m，1H)。 实施例5
5.1在化合物4.3合成过程中，分离化合物5.1，为白色固体，收率38％。ES(+)MS m/e＝335(M+23)。 
5.2化合物5.1(0.757g，2.43mmol)被溶解在15ml干THF中，并被加至50-100ml在干冰丙酮浴中冷却的液氨中。一立方的钠金属(0.8g，34mmol)被切成片并被加至反应中，该反应变成深蓝色。2小时后，反应用氯化铵(2.02g)猝灭并使其升至室温。反应然后用80ml乙酸乙酯稀释，并用50ml水、40ml饱和碳酸氢钠和40ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，产生为灰白色固体的化合物5.2(0.719g，2.29mmol，94％)。ES(+)MS m/e＝337(M+23)。 
5.3化合物5.2(0.716g，2.28mmol)利用20ml在二噁烷中的4M HCl脱保护75分钟，然后蒸发至干燥。然后将其悬浮在15ml干DMF中，向其中加入于10ml干DMF中含有1-(3-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶-羧酸(0.603g，2.29mmol)、1-羟基苯并三唑(0.319g，2.36mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.445g，2.32mmol)的悬浮液。加入二异丙基乙胺(1.6ml，9.19mmol)，并将反应在室温下搅拌17小时，此时加入二碳酸二叔丁酯(0.513g，2.35mmol)，并使反应进行3天。然后反应用50ml 1M硫酸氢钠稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取，并且合并的有机物用50ml1M硫酸氢钠水溶液、2×50ml饱和碳酸氢钠水溶液、50ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥，并利用急骤层析纯化三次，首先用80∶20的乙酸乙酯∶己烷，然后是97∶3DCM∶甲醇，最后是80∶20的乙酸乙酯∶己烷。分离出为黄色油的化合物5.3(39mg，0.085mmol，3.7％)。ES(+)MSm/e＝460(M+1)。 
5.4如实施例3.x制备该化合物，但是开始于化合物5.3。ES(+)MS m/e＝468(M+1)。 实施例6
6.12-氯4-甲氧基-嘧啶(1.09克，7.51mmol)和(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(1.52克，7.51mmol)和二异丙基乙胺(6.54ml，37.6mmol)被组合在仲丁醇(10ml)中并通过微波辐射20分钟加热至160℃。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在二氧化硅上纯化粗残余物(5％MeOH/DCM)，产生化合物6.1(0.459克，1.48mmol，20％)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.26(m，2H)1.31(m，9H)1.39(m，2H)1.50(m，2H)2.92(m，2H)3.22(m，2H)3.76(m，3H)5.87(m，1H)7.78(m，1H)。 
6.2化合物6.1(0.459克，1.48mmol)被溶解在DCM(5ml)中并加入对二噁烷(3ml)中的4.0M HCl。30分钟后，反应被浓缩，并使残余物形成在二甲基乙酰胺中的0.3M溶液。1.0ml(0.185mmol)该溶液与1-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.055克，0.185mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.043克，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.034克，0.22mmol)和二异丙基乙胺(0.161ml，0.925mmol)组合。在环境温度下搅拌16小时后，加入EtOAc，然后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤反应，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC纯化，产生化合物6.2。ES(+)MS m/e＝492(M+2)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.37(m，2H)1.57(m，4H)3.29(m，2H)3.41(m，2H)3.91(m，3H)5.11(m，2H)6.23(m，1H)6.45(m，1H)7.13(m，1H)7.38(m，2H)7.81(m，1H)7.92(m，1H)8.29(m，1H)。 实施例7
7.1在30分钟的期间内将丙二酸二乙酯(160g，1.0mole)缓慢加至丙二醛二甲缩醛(maloaldehyde bis(dimethyl acetal))(246.3g，1.5mol)、乙酸酐(306g，2.0mol)和氯化锌(10g，0.073mol)的搅拌回流溶液中。该混合物被加热1小时，之后连接Dean-Stark装置，并馏出较低沸点组分。加入另外的乙酸酐(150ml)并继续回流1小时。蒸馏反应混合物，产生为黄色油的化合物7.1(100g，45％)，0.8mm Hg下的b.p.139-143C。ES(+)MS m/e＝229(M+1)。 
7.2在2ml s-BuOH中[3甲氧基-2亚丙烯基]丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)——化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向该混合物中加入1-(4-氯-苯基)-乙胺(0.71g，4.6mmol)。反应混合物被加热至110℃维持16小时。当反应完全时，利用GeneVac HT-12去除溶剂，产生化合物7.2。ES(+)MS m/e＝306(M+1)。 
7.3向2-打兰管形瓶加入在2ml s-BuOH和0.2ml二-异丙基乙胺中的(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.04g，0.2mmol)和2-氯-4-甲氧基-嘧啶(0.029g，0.2mmol)。管形瓶被盖上盖并在140℃下摇动16小时。利用GeneVac HT-12过滤并去除溶剂，产生化合物7.3。ES(+)MS m/e＝111(M+1)。 
7.4向化合物7.3的管形瓶中加入2ml MeOH和1ml HCl(4.0M，在二噁烷中)。管形瓶被盖上盖并在室温下摇动3小时。利用GeneVac HT-12去除混合物溶剂。向2-打兰管形瓶中的干燥化合物加入1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯(化合物.2，0.061g，0.2mmol)和2ml干THF。剧烈摇动混合物，以提供均匀溶液。向该混合物中加入AlMe3(0.2ml，2.0M，在甲苯中)。管形瓶被封口并在65℃摇动16小时。反应混合物用1ml HCl(4.0M，在水中)猝灭。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。将粗产物溶解在DMSO(3ml)中并应用HPLC(反相)纯化，产生化合物7.4。ES(+)MS m/e＝470.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)TM ppm 1.13(m，2H)，1.50(m，2H)，1.6-1.8(m，5H)，3.45(m，3H)，3.55(1H)，4.05(m，4H)，6.34(m，2H)，6.55(m，1H)，7.37(m，5H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)，8.40(m，1H)。 实施例8
8.1向无水DMF(60ml)于50℃搅拌下加入氯乙酰氯(9.95ml，125mmol)。混合物被加热至70℃，并通过注射器泵以5ml/小时加入磷酰氯(11.44ml，125mmol)。加入完成之后，将反应在该温度下搅拌另外3小时，此刻其被冷却至环境温度并被转移至添加漏斗。在第二添加漏斗中放入5N NaOH (70ml)。这些在1小时内被同时加至0℃下含有5N NaOH(37ml)、水(150ml)和60％六氟磷酸水溶液(19ml)的溶液中。将混合物老化另外1小时，并过滤经过粗粉玻璃漏斗(course frit glassfunnel)。干燥沉淀物，产生化合物8.1(23.15克，75mmol，60％)；1H NMR(400MHz，)δppm 3.28(s，6H)3.46(s，6H)7.78(s，2H)。 
8.2丙二酸二甲酯(2.88ml，25.13mmol)在氮气氛下被溶解于干THF(50ml)中，在冰浴上冷却至0℃，并通过添加漏斗滴加叔丁醇钾(1.0M，在THF中，26.39ml，26.39mmol)。添加完成后，移走冰浴，并搅拌反应45分钟。加入一份化合物8.1(11.56克，37.70mmol)，并将反应在45℃加热6小时，然后浓缩，产生化合物8.2，其无需进一步纯化而被使用。 
8.3化合物8.2(1.24克，5mmol)被溶解于DMF(17ml)中，在冰浴上冷却，加入1-(4-氯-苯基)-乙胺(0.778ml，5mmol)，并使反应在搅拌下被加热至85℃，维持24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1M HCl、水、饱和碳 酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(30％EtOAc/己烷)，产生化合物8.3(0.642克，1.97mmol，39％)。 
8.4向2-打兰管形瓶中加入(6-氨基-己-3-炔)-氨基甲酸叔丁酯(0.04g，0.2mmol，化合物4.3)、2-氯-4-甲氧基-嘧啶(0.029g，0.2mmol)、2ml s-BuOH和0.2ml二-异丙基乙胺。管形瓶被盖上盖并在130℃下摇动16小时。利用GeneVac HT-12过滤并去除溶剂，产生化合物8.4。ES(+)MS m/e＝321(M+1)。 
8.5向化合物8.4的管形瓶中加入2ml MeOH和1ml HCl(4.0M，在二噁烷中)。管形瓶被盖上盖并在室温下摇动3小时。利用GeneVac HT-12去除混合的溶剂。向2-打兰管形瓶中的干燥化合物加入5-氯-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(0.065g，0.2mmol)和2ml干THF。剧烈摇动混合物，以提供均匀溶液。向该混合物中加入AlMe3(0.3ml，2.0M，在甲苯中)。管形瓶被封口并在65℃摇动16小时。反应混合物用1ml HCl(4.0M，在水中)猝灭。利用GeneVacHT-12浓缩溶剂。将粗产物溶解在DMSO(3ml)中并通过应用HPLC(反相)纯化，产生化合物8.5。ES(+)MS m/e＝514.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)TM ppm1.75(d，J＝7Hz，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，4.15(m，4H)，6.50(s，1H)，7.2-7.5(m，6H)，8.00(s，2H)，8.40(s，1H)。 实施例9
9.12-氯-4-甲氧基嘧啶(Aldrich，0.144g，1mmol)和N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(TCI，0.202g，1mmol)在2-丁醇中混合，并加入N，N-二异丙基乙胺(0.7ml，4mmol)。反应在135℃被加热16小时，真空去除溶剂，产生清澈凝胶。将该凝胶溶解在2ml二氯乙烷和1ml甲醇中，向其中加入1ml在对二噁烷中的4.0MHCl。反应在室温下被搅拌2小时，蒸发溶剂至干燥。ES(+)MS m/e＝211(M+1)。 
9.2(3-甲氧基-2-亚丙烯基)丙二酸二乙酯(0.5g，2.19mmol)被溶解于2ml2-丁醇中，并加入3，4-二氟苄胺(0.31g，2.19mmol)。其在室温下被搅拌2小时，并被加热至90℃过夜。目标物(target mass)被鉴定为主要产物，通过GeneVac去除溶剂。ES(+)MS m/e＝295(M+1)。 
9.3化合物9.2(86mg，0.3mmol)和化合物9.1(63mg，0.3mmol)被溶解于1ml N，N-二甲基甲酰胺和2ml四氢呋喃中，然后加入三甲基铝(2.0M，在甲苯中，0.4ml)。反应在70℃被加热14小时。然后加入0.5ml 3N HCl和1ml乙腈，其形成两层。上层含有期望产物并去除溶剂。产物通过反相高效液相色谱纯化并冻干，产生白色粉末。ES(+)MS m/e＝459(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm9.62(d，1H，J＝5Hz)，8.60(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝6Hz)，8.21(d，1H，J＝6.4Hz)，8.10(br s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.16(br s，1H)，6.57(t，1H，J＝7Hz)，6.33(d，1H，J＝5Hz)，5.19(s，2H)，3.93(s，3H)，3.54(br s，2H)，3.27(t，2H，J＝7Hz)，1.58(t，2H，J＝7Hz)，1.52(t，2H，J＝7Hz)，1.33(t，2H，J＝7Hz)。 实施例10
10.1在火焰干燥的3颈圆底烧瓶中，氯化铝(2.8克，21.0mmol)在氮气氛下被悬浮于干DCM中。加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5克，4.2mmol)，并且混合物在环境温度下被搅拌1小时，此时滴加5-溴-戊酰氯(2.81ml，21mmol)。在环境温度搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，并小心加入MeOH(20ml)以猝灭反应。在30分钟内升至室温后，浓缩反应并通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(2％MeOH/DCM)，产生化合物10.1(0.750克，2.67mmol，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(m，2H)1.87(m，2H)2.91(m，2H)3.57(m，2H)7.23(m，1H)8.30(m，1H)8.48(m，2H)12.46(m，1H)。 
10.2向氮气氛下的火焰干燥的圆底烧瓶中的氢化铝锂(1.0M，在THF中，3.66ml)在无水二甲氧基乙烷(5ml)的冰冷却悬浮液，分批加入氯化铝(0.949克，7.11 mmol)。滴加溶解于二甲氧基乙烷(36ml)中的化合物10.1(0.5克，1.78mmol)。移走冰浴，搅拌反应40分钟，小心加入水(10ml)进行猝灭。混合物用DCM萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(30％EtOAc/己烷)，产生化合物10.2(0.357克，1.34mmol，75％)。ES(+)MS m/e＝269(M+2)。 
10.3化合物10.2(0.341克，1.28mmol)被溶解于MeOH(10ml)中的7N氨水中并被置于玻璃罐(glass bomb)中。密封反应并在80℃加热16小时，冷却至室温，浓缩，无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝204(M+1)。 
10.4化合物10.3(0.041克，0.2mmol)与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.091克，0.239mmol)和二异丙基乙胺(0.200ml，0.351mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中混合，并在环境温度下搅拌16小时。将混合物浓缩、溶解于DMSO中并通过制备型HPLC纯化，产生化合物10.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(m，2H)1.52(m，2H)1.66(m，2H)2.69(m，2H)3.26(m，2H)5.22(m，2H)6.57(m，1H)7.23(m，2H)7.37(m，4H)8.27(m，4H)9.63(m，1H)11.94(m，1H)。 实施例11
11.1如在Wipf等Org.Lett.20046(20)3593-3595中所述制备化合物11.1。 
11.2化合物11.1(3.664g，18.37mmol)被溶解于35ml干THF中，并在氮下加入8ml在THF中的2.5M正丁基锂(20mmol)。反应被搅拌30分钟，此刻加入2.8ml 2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(18.5mmol)。反应被加热至60℃，维持23小时，用100ml乙酸乙酯稀释，用40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，产生5.707g为棕色油的化合物11.2，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝184(M+1)。 
11.3化合物11.2在20ml乙腈中用100ml1M HCl水溶液脱保护90分钟，然后用2×30ml乙醚萃取。水层过滤并蒸发至黑色油，其被再溶解于最少甲醇中并用100ml冷DCM磨碎。使其经过中级玻璃粉过滤，收集沉淀物，并无需进一步纯化而被使用(1.18g，8.74mmol，48％，来自11.1)。ES(+)MS m/e＝100(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)TM ppm 2.44(m，2H)3.65(m，2H)3.74(m，2H)。 
11.4化合物11.3(1.179g，8.73mmol)被悬浮于10ml干乙腈中，然后加入三乙胺(2.5ml，17.9mmol)、二碳酸二叔丁酯1.925g、8.82mmol)以及另外10ml乙腈。30分钟后，添加10ml干THF。4天后，反应中加入50ml1M硫酸氢钠水溶液，并用3×30ml乙酸乙酯萃取。合并的有机物用50ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发成黑色油，其通过柱色谱法在16×4.25cm柱上纯化，用95∶5DCM∶甲醇洗脱。回收为黄色油的化合物11.4(1.057g，5.31mmol，61％)。ES(+)MS m/e＝222(M+23)。 
11.5如化合物4.1制备化合物11.5，开始于化合物11.4，代替3-己炔-1，6-二醇。ES(+)MS m/e＝247(M+23)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)TM ppm1.45(s，9H)2.47(m，2H)3.37(m，2H)3.91(m，2H)4.66(m，1H)。 
11.6化合物11.5(1.158g，5.17mmol)被溶解于5ml干THF中，然后三苯膦(1.489g，5.68mmol)和水(0.2ml，11.1mmol)连同另外5ml THF被加入。反应在氮下被加热至60℃，维持23小时，此刻溶剂被蒸发，产物在硅胶色谱上利用17×4.25cm柱纯化，首先用甲醇中的95∶5DCM∶2M氨水洗脱，然后转化成甲醇中的90∶10DCM∶2M氨水。蒸发产物，产生为黄色油的化合物11.6(0.772g，3.90mmol，75％)。ES(+)MS m/e＝199(M+1)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)TM ppm1.45(s，9H)2.32(m，2H)2.82(m，2H)3.48(m，2H)3.91(m，2H)4.77(m，1H)。 
11.7如实施例3.x制备化合物11.7，但开始于化合物11.6。 
11.8类似于实施例21.4制备化合物11.8，但是开始于化合物11.7，代替化合物21.3。ES(+)MS m/e＝453.9(M+1)。 实施例12
12.1如实施例10.1制备该化合物，只是使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与3-溴-丙酰氯反应。(60％)ES(+)MS m/e＝255(M+2)。 
12.2如实施例10.2制备该化合物，只是开始于化合物12.1。(72％)ES(+)MS m/e＝241(M+2)。 
12.3化合物12.2(0.635克，2.66mmol)与氰化钾(0.264克，3.98mmol)混合。加入DMSO(9ml)，并将反应在50℃加热16小时，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOH(7.5ml)中，并加入2.5N NaOH(7.5ml)，在冰浴上使混合物冷却至0℃。通过粉末添加漏斗在30分钟内加入镍-铝合金(FlukaNo.72240，3.70克)，移走冰浴，并搅拌反应另外2小时。反应混合物经过C盐过滤，加入水(20ml)，混合物用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物12.3(0.305克，1.91mmol，1.61mmol，84％)。ES(+)MS m/e＝190(M+1)。 
12.4如实施例10.4制备该化合物，只是使用化合物12.3和1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，2H)1.67(m，2H)2.73(m，2H)3.32(m，2H)5.18(m，2H)6.55(m，1H)7.16(m，2H)7.40(m，3H)8.25(m，4H)9.64(m，1H)11.81(m，1H)。 实施例13
13.1Boc-Mamb-OH(Chem-Impex，1.765，7.02mmol)被溶解于20ml干THF中，在冰水浴中冷却，并加入N-甲基-吗啉(0.77ml，7.0mmol)，之后加入氯甲酸异丁酯(0.91ml，7.0mmol)。反应在冰上搅拌10分钟，此刻使其经过中级玻璃粉过滤，沉淀物用2×10ml干THF漂洗，并将滤液在冰水浴中再次冷却。加入硼氢化钠(0.815g，21.5mmol)，之后加入10ml甲醇，并使反应进行30分钟，此时使其蒸发至干燥，再悬浮于80ml乙酸乙酯中，用2×40ml 1M硫酸氢钠水溶液、2×40ml饱和碳酸氢钠水溶液、40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，产生化合物13.1(1.542g，6.51mmol，93％)。ES(+)MS m/e＝260(M+23)。 
13.2在干冰丙酮浴中于氮下冷却10ml干THF。加入草酰氯(0.57ml，6.54mmol)，之后是DMSO(0.46ml，6.48mmol)。反应在-78℃搅拌15分钟，此刻以10ml干THF中的溶液加入化合物13.1(1.542g，6.51mmol)。反应在-78℃搅拌15分钟，然后加入三乙胺(4.5ml，32.3mmol)，从干冰丙酮浴移走反应。将反应搅拌30分钟，然后加入乙氧羰基亚甲基(carboethoxymethylene)三苯膦(2.281g，6.54mmol)以及20ml干DCM。使反应搅拌过夜，此刻通过旋转蒸发去除溶剂，并将残余物再溶解于100ml乙酸乙酯中，用2×50ml1M硫酸氢钠水溶液、2×50ml饱和碳酸氢钠水溶液、50ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过己烷∶乙酸乙酯为80∶20的急骤层析纯化(Rf＝0.23)，产生为无色油的化合物13.2(0.913g，2.99mmol，46％)。ES(+)MS m/e＝328(M+23).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)TM ppm 1.34(m，3H)1.47(s，H)94.26(m，2H)4.34(m，2H)4.91(m，1H)6.44(m，1H)7.33(m，2H)7.43(m，2H)7.67(m，1H)。 
13.3化合物13.2(0.913g，2.99mmol)被溶解于硝基甲烷(0.82ml，15.1mmol)中，并加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU，0.45ml，3.01mmol)。使反应进行80分钟，此刻其被填充以80ml乙酸乙酯，用2×40ml 1M硫酸氢钠水溶液、2×40ml水、40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生为黄色油的 化合物13.3(1.082g，2.95mmol，94％)，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝389(M+23)。 
13.4利用0.7ml在水中的50％阮内镍浆，10ml乙醇中的化合物13.3(0.5g，1.36mmol)在Parr摇动器上于22psi下氢化1小时。使反应经过C盐过滤并蒸发至干燥。残余物被再溶解于干甲苯中并在氮下加热至115℃，维持5天。然后使反应蒸发至干燥，并通过95∶5DCM∶甲醇的急骤层析纯化，产生化合物13.3(0.205g，0.707mmol，52％)。ES(+)MS m/e＝313(M+23)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)TM ppm 1.47(s，9H)2.49(m，1H)2.73(m，1H)3.42(m，1H)3.73(m，2H)4.31(m，2H)4.87(m，1H)5.74(m，1H)7.18(m，3H)7.32(m，1H)。 
13.5类似于实施例21.4制备化合物13.5，但是开始于化合物13.4，代替化合物21.3。ES(+)MS m/e＝437.9(M+1)。 实施例14
14.1如实施例10.1制备该化合物，只是利用溴乙酰溴。产物从MeOH中重结晶。ES(+)MS m/e＝241(M+2)。 
14.2氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.88克，62.46mmol)和Lawesson′s试剂(15.66克，38.72mmol)被溶解于THF(200ml)中并在氮气氛于室温下搅拌24小时。去除溶剂，并通过柱色谱法在二氧化硅上纯化残余物(20％EtOAc/ 己烷)，产生化合物14.2(9.21克，48.41mmol，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，9H)3.80(m，2H)7.03(m，1H)8.99(m，1H)9.66(m，1H)。 
14.3化合物14.1(0.308克，1.28mmol)与化合物14.2(0.245克，1.28mmol)混合，并加入AcCN(6ml)。使反应在环境温度下搅拌20小时，之后在80℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物14.3(0.344克，1.04mmol，81％)。ES(+)MS m/e＝331(M+1)。 
14.4如实施例6.2对其脱保护，只是使用化合物14.3，然后如实施例12.4进行偶联。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.49(m，1H)4.88(m，2H)5.25(m，2H)6.62(m，1H)7.19(m，2H)7.44(m，2H)7.76(m，1H)8.00(m，1H)8.28(m，1H)8.41(m，1H)8.59(m，1H)10.38(m，1H)12.01(m，1H)。 实施例15
15.1N-(2-羟基)氨基甲酸叔丁酯(Chem-Impex，1.02克，6.3mmol)被溶解于10ml干四氢呋喃中，并在氮下被加至二(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾(0.5M，甲苯中，13.8ml，6.9mmol)并在室温下搅拌。30分钟后，加入3，4-二硝基-氟苯(1.15g，6.3mmol)并在60℃下加热3小时。真空蒸发溶剂，并在50ml DCM与50ml水之间分配残余物两次。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物装载到5cm×20cm的急骤柱(flash column)上，然后用己烷中的乙酸乙酯(20％至50％)洗脱。合并具有期望物质的馏分并旋转蒸发至干燥，产生0.309g暗黄色油(15％)。ES(+)MS m/e＝360(M+23)。 
15.2化合物15.1(0.309g，0.95mmol)被溶解于5ml乙醇中，并加入钯(10％(重量)，在活性炭上，100mg，0.95mmol)，然后附着氢气球。3小时后，通过LC-MS完成反应，经过C盐滤除钯，真空去除溶剂，产生0.24g暗褐色固体(95％)。ES(+)MS m/e＝268(M+1)。 
15.3化合物15.2(0.24g，0.9mmol)被溶解于3ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入1，1’-羰基-二咪唑(162mg，1.0mmol)。反应容器被置于摇动器上4小时， 温度设定在60℃。利用GeneVac去除溶剂，残余物无需进一步纯化而被用于下一步。ES(+)MS m/e＝193(M-Boc)。 
15.4化合物15.3(0.205g，0.7mmol)被溶解于1ml二氯乙烷和0.5ml甲醇中，然后加入1.0ml在对二噁烷中的4.0M HCl。2.5小时后，通过在热板上吹空气至干燥，去除溶剂。残余物与1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.186g，0.7mmol，化合物20.2)在4ml N，N-二甲基乙酰胺中偶联2小时，利用2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸酯(0.304g，0.8mmol)作为偶联剂，以及利用N，N-二异丙基乙胺(0.4ml，2.3mmol)作为碱。通过GeneVac去除溶剂后，残余物利用反相HPLC纯化并冻干，产生白色粉末(30mg，0.07mmol)。ES(+)MS m/e＝441(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm 10.51(s，1H)10.38(s，1H)，9.88(t，1H，J＝5.4Hz)，8.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝2Hz)，8.22(d，1H，J＝2Hz)，7.47-7.37(m，2H)，7.16(d，1H，J＝8Hz)，6.78(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59-6.52(m，3H)，5.20(s，2H)，4.01(t，2H，J＝5.4Hz)，3.63(dt，2H，J＝5.8Hz，J＝5.4Hz)。 实施例16
16.1 Boc-D-ala-NH2(5g，26.56mmol)和Lawesson’s试剂(6.66g，16.47mmol)被悬浮在90ml THF中并在室温下氮下搅拌。3天后，真空下浓缩混合物并通过色谱法纯化残余物，产生为白色固体的化合物16.1(3.68g，68％)。ES(+)MSm/e＝205(M+1)。 
16.2化合物16.1(1.23g，6mmol)和化合物14.1(1.43g，6mmol)被悬浮在30ml乙腈中。混合物在50℃下被加热1小时，在室温下搅拌过夜，然后在80℃加热30分钟。冷却、过滤反应，收集为黄色固体的化合物16.2(1.12g，54％)。其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝345(M+1)。 
16.3如在实施例15.4中制备该化合物，只是开始于化合物16.2。ES(+)MS m/e＝492(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.66(d，J＝6.85Hz，3H)5.25(m，2H)5.47(m，1H)6.62(t，J＝6.85Hz，1H)7.19(m，2H)7.44(m，2H)7.78 (m，1H)8.03(d，J＝2.45Hz，1H)8.28(m，2H)8.41(dd，J＝7.34，2.45Hz，1H)8.66(m，1H)10.46(d，J＝7.34Hz，1H)12.06(m，1H)。 实施例17
17.1在氮气氛下，在装备有回流冷凝器和添加漏斗的火焰干燥的3颈烧瓶中，使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.54克，64mmol)溶解于二硫化碳(200ml)中。在剧烈搅拌下，在环境温度下，分批加入三氯化铝(30克，225mmol)，然后将混合物加热至50℃。通过添加漏斗在50℃滴加在二硫化碳(50ml)中的2-溴-丙酰溴(6.77ml，64mmol)。然后在该温度下搅拌该反应另外40分钟，使其冷却至环境温度，并缓慢加入水(250ml)进行猝灭。分离层，浓缩有机物，并从MeOH重结晶，产生化合物17.1(8.74克，34.53mmol，54％)。ES(+)MS m/e＝255(M+2)。 
17.2化合物17.1(1.0克，3.95mmol)和化合物14.2(0.752克，3.95mmol)被溶解于EtOH(20ml)中并在回流下加热16小时。使混合物冷却至环境温度，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物17.2(0.254克，0.737mmol，19％)。ES(+)MS m/e＝345(M+1)。 
17.3如实施例6.2对其脱保护，只是利用化合物17.2，然后如实施例12.4进行偶联。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(m，3H)4.81(m，2H)5.25(m，2H)6.61(m，1H)7.10(m，1H)7.19(m，1H)7.43(m，2H)7.75(m，1H)8.28(m，2H)8.41(m，1H)8.56(m，1H)10.35(m，1H)12.05(m，1H)。 实施例18
18.1氰基甲基-氨基甲酸叔丁酯(10克，64.02mmol)和2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸(10.45克，64.02mmol)被溶解于甲醇(140ml)中的7N氨水中并在60℃在密封的玻璃罐中加热5小时。将反应冷却至环境温度，去除溶剂，将残余物溶解于水(250ml)中。水层用醚洗涤然后装载到装有饱和氯化铵的离子交换柱上(AmberliteIRA-400Cl)，用水洗脱。合并纯馏分并冻干，产生化合物18.1(11.30克，53.89mmol，84％)。ES(+)MS m/e＝174(M+1)。 
18.2化合物14.1(1.49克，6.22mmol)和碳酸氢钾(1.04克，10.37mmol)被溶解于EtOH (35ml)中并在室温下搅拌2小时。加入化合物18.1(1.45克，6.91mmol)，并将反应加热至50℃，保持16小时，然后加热至60℃，保持4小时。将混合物冷却至室温并经过中级玻璃粉玻璃漏斗(medium frit glass funnel)过滤，滤饼用热乙醇洗涤，浓缩滤液，残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(1-10％MeOH/DCM)，产生化合物18.2(0.272克，0.868mmol，16％)。ES(+)MS m/e＝314(M+1)。 
18.3如实施例6.2制备该化合物，只是利用化合物18.2和1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 3.23(m，1H)4.59(m，2H)5.09(m，2H)6.43(m，1H)7.12(m，4H)7.57(m，1H)7.90(m，1H)8.12(m，2H)8.34(m，1H)。 实施例19
以与化合物15.4相同的途径制备化合物19.4(除非下面提及)，使用硫醇(N-(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯，Aldrich)代替醇N-(2-羟基)氨基甲酸叔丁酯。 
19.1碳酸钾被用作碱，柱色谱法之后的收率为22％。ES(+)MS m/e＝366(M+23)。 
19.2还原后的收率为89％。ES(+)MS m/e＝306(M+23)。 
19.3通过制备型薄层色谱法纯化粗混合物，其中二氯甲烷中的7％甲醇作为洗脱剂，产生褐色固体(41％收率)。ES(+)MS m/e＝210(M-Boc)。 
19.4步骤与15.4中相同，只是1.2当量的1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)被用作偶联剂，代替2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。ES(+)MS m/e＝458(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm 10.66(s，1H)，10.64(s，1H)，9.79(t，1H，J＝6Hz)，8.31(dd，1H，J＝6Hz，J＝2Hz)，8.21(dd，1H，J＝6Hz，J＝2Hz)，7.47-7.38(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.84(d，1H，J＝6Hz)，6.55(t，1H，J＝7Hz)，5.20(s，2H)，3.41(t，2H，J＝6.4Hz)，2.99(t，2H，J＝6.8Hz)。 实施例20
20.12ml s-BuOH中的[3-甲氧基-2-亚丙烯基]丙二酸二乙酯(0.288g，1mmol，化合物7.1)被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入3，4-二氟苄胺(0.143g，1mmol)。反应混合物被加热至100℃，保持3小时。去除溶剂，产生化合物20.1。ES(+)MS m/e＝294(M+1)。 
20.2向含有化合物20.1(0.293g，1mmol)的管形瓶中加入1.1当量的6.0M NaOH。混合物被加热至60℃过夜。当水解完成之后，加入1.2当量的4.0M HCl，以产生沉淀。过滤固体并用水洗涤三次。通过HPLC-ELSD测定，黄色固体的纯度为90％以上。收率是80％。ES(+)MS m/e＝266(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm 5.3(s，2H)，6.80(m，1H)，7.20(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，8.40(m，2H)，14.30(br，1H)。 
20.3向2-打兰管形瓶中加入在2ml丙酮中的N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(0.151g，1.0mmol)、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.224g，1.0mmol)和K2CO3(0.414g，3.0mmol)。将管形瓶盖帽并在70℃摇动16h。利用GeneVac HT-12过滤并浓缩溶剂，产生化合物20.3。ES(+)MS m/e＝295(M+1)。 
20.4向在2-打兰管形瓶中的粗化合物20.3加入2ml MeOH和1ml HCl(4.0M，在二噁烷中)。将混合物密封并在室温下摇动3小时。利用GeneVac HT-12去除溶剂。向该残余物中加入2ml DMF、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.265g，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑(0.169g，1.1mmol)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.210g，1.1mmol)和二-异丙基乙胺(0.15g，1.1mmol)。密封管形瓶并在室温下摇动16小时。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。将粗产物溶解于DMSO(3ml)中并通过利用HPLC(反相)纯化，产生化合物20.4。ES(+)MS m/e＝ 441.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)TM ppm 2.10(s，3H)，3.75(t，J＝7Hz，2H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.50(m，1H)，6.65(m，1H)，7.15(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)，8.05(s，1H)，8.55(s，1H)。 实施例21
21.14-氯-3-硝基苯酚(2.96g，17.0mmol)和2-(Boc-氨基)乙基溴(3.79g，16.9mmol)被溶解于10ml干DMF中，加入碳酸钾(2.37g，17.1mmol)以及另外10ml干DMF，并将反应于60℃加热2.5小时。然后反应被加入100ml乙酸乙酯，用2×50ml水、50ml饱和碳酸氢钠水溶液、50ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生黄色固体(4.764g，15.0mmol，89％)，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝339(M+23)。 
21.2使化合物21.1(2.059g，6.50mmol)与20ml在THF中的2M m甲胺在高压气体贮罐(bomb)中于130℃加热过夜，尽管在某些位置密封破坏并且大部分反应物蒸发。将剩余的残余物再溶解于50ml乙酸乙酯中，用50ml水、50ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发成暗红色油，并通过急骤层析(flashchromatography)在15.5×4.25cm柱上利用70∶30己烷∶乙酸乙酯纯化，产生部分纯的化合物21.2(被约50％的化合物21.1污染)，为暗红色油(0.4g，1.29mmol)。ES(+)MS m/e＝334(M+23)。 
21.3在40ml甲醇中利用Pd/C(0.281g 10％在C上的湿Pd)，不纯的化合物21.2(0.4g，1.29mmol)在大气压下被氢化2.5小时，利用附加的甲醇经过C盐过滤，并蒸发为红色油。其被溶解于5ml干DMF中，并加入1，1’-羰基二咪唑(0.219g，1.35mmol)以及另外5ml干DMF和三乙胺(0.53ml，3.81mmol)。反应在氮下被加热至80℃，保持40分钟，然后使其冷却至室温并搅拌过夜。然后反应被添加乙酸乙酯，并用2×40ml 1M硫酸氢钠水溶液、40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发为橙色油，其通过硅胶色谱法在14.5×2.5cm柱上用97∶3DCM∶甲醇洗脱进行纯化，提供为灰白色固体的化合物21.3(0.08g，0.261mmol，21％)。ES(+)MS m/e＝308(M+1)。1H NMR(400MHz，溶剂)TM ppm 1.44(s，9H)3.34(m，3H)3.40(m，2H)3.97(m，2H)6.72(m，2H)6.98(m，1H)。 
21.4室温下化合物21.3(80mg，0.261mmol)在5ml于二噁烷中的4MHCl中脱保护1小时，蒸发至干燥，从DCM中共蒸发两次，并被抽真空，变成紫色固体。同时，1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(72mg，0.272mmol)、1-羟基苯并三唑(40mg，0.296mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.276mmol)被溶解于1ml干DMF中，并与另外2ml干DMF一起被加至胺中，之后加入三乙胺(0.11ml，0.791mmol)中。使反应进行16.5小时，此刻其被添加40ml乙酸乙酯，用2×20ml1M硫酸氢钠水溶液、2×20ml饱和碳酸氢钠水溶液、20ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干，产生为灰白色固体的化合物21.4。ES(+)MS m/e＝455(M+1)。1HNMR(400MHz，溶剂)TM ppm 3.34(s，3H)3.77(m，2H)4.12(m，2H)5.23(s，2H)6.56(m，1H)6.75(m，2H)6.97(m，1H)7.20(m，2H)7.32(m，1H)8.02(m，1H)8.45(m，1H)。 实施例22
22.1在火焰干燥的三颈圆底烧瓶中，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.54克，64mmol)在氮气氛下伴随机械搅拌被溶解于二硫化碳(200ml)中。分批加入三氯化铝(30克，225mmol)。混合物被加热至50℃，并通过添加漏斗滴加二硫化碳(50ml)中的溴乙酰溴(5.59ml，64mmol)。将反应在50℃搅拌2小时，然后冷却至室温，然后在冰浴上冷却至0℃并小心地用水(500ml)猝灭。经过中级玻璃粉漏斗过滤混 合物，并将滤饼从MeOH重结晶，产生化合物22.1(6.95克，28.86mmol，45％)。ES(+)MS m/e＝241(M+2)。 
22.2化合物22.1(2.0克，8.37mmol)和叠氮化钠(1.63克，25.10mmol)被溶解于DMF(40ml)中并在50℃加热2小时。蒸发DMF，将残余物悬浮在水中，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物22.2(1.55克，7.70mmol，92％)ES(+)MS m/e＝202(M+1)。 
22.3化合物22.2(0.760克，3.85mmol)被溶解于THF(16ml)和水(4ml)中。加入三甲基膦(1.0M，在THF中，13.2ml，13.22mmol)，将反应在室温下搅拌2小时，然后浓缩。ES(+)MS m/e＝176(M+1)。将该残余物溶解于二甲基乙酰胺(19ml)中并与N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.870克，4.54mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.695克，4.54mmol)、苄氧基羰基氨基-乙酸(0.791克，3.78mmol)和二异丙基乙胺(3.29ml，18.9mmol)组合。将反应在环境温度下搅拌16小时，浓缩，溶解于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物22.3(0.889克，2.43mmol，64％2-步)。ES(+)MS m/e＝367(M+1)。 
22.4化合物22.3(0.684克，1.87mmol)被溶解于DMF(10ml)中，并加入磷酰氯(0.513ml，5.60mmol)。反应被加热至50℃，保持10分钟，冷却至室温，并用水(10ml)猝灭。将混合物用4N NaOH碱化至pH 11并用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(5％MeOH/DCM)，产生化合物22.4(0.244克，0.7mmol，29％)。ES(+)MS m/e＝349(M+1)。 
22.5化合物22.4被溶解于MeOH(3ml)中，并加入小刮勺碳载钯(湿润Degussa型E101NE/W)。将混合物放置在氢气球中1小时并使混合经过C盐过滤并浓缩。ES(+)MS m/e＝215(M+1)。如实施例18.3使该残余物继续进行，产生化合物22.5。ES(+)MS m/e＝462(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.70(m，2H)5.24(m，2H)6.61(m，1H)7.18(m，2H)7.43(m，3H)7.87(m，1H)8.29(m，3H)8.39(m，1H)10.21(m，1H)12.16(m，1H)。 实施例23
23.17-氮杂吲哚(5.0克，42.3mmol)被溶解于100ml无水DCM中。向其中分批加入氯化铝(19.7克，148mmol)，同时在氮下搅拌。然后缓慢加入三氯乙酰氯(4.75ml，42.3mmol)在25ml干DCM中的溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。然后在冰水浴中冷却该混合物，并非常缓慢地加入60ml水，以产生大量的白色沉淀。将其过滤，并将该沉淀再悬浮于DCM中并用大量2％HCl洗涤。将其再次过滤并干燥，产生为白色固体的化合物23.1(8.63g，77％)，其无需进一步纯化而被使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 7.36(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)8.41(dd，J＝4.89，1.47Hz，1H)8.50(dd，J＝8.31，1.96Hz，1H)8.68(m，1H)13.16(m，1H)。 
23.2化合物23.1(1.71g，6.49mmol)被悬浮于密封瓶中120ml在二噁烷中的0.5M氨水中并在80℃加热三天。然后过滤混合物，并收集为褐色固体的化合物23.2(0.72g，69％)，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝162(M+1)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TMppm 6.93(m，1H)7.14(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)7.52(m，1H)8.14(m，1H)8.24(d，J＝4.40Hz，1H)8.43(d，J＝7.83Hz，1H)12.06(m，1H)。 
23.3化合物23.2(0.5g，3.10mmol)和Lawesson’s试剂(0.78g，1.92mmol)被悬浮在15ml THF中并在氮下于室温下搅拌过夜。然后将反应在氮下于50℃加热3小时，此刻真空蒸发溶剂并通过色谱法纯化粗制物，产生为褐色固体的化合物23.3(0.539g，98％)。ES(+)MS m/e＝178(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 7.19(dd，J＝8.31，4.89Hz，1H)8.21(d，J＝2.45Hz，1H)8.26(dd，J＝4.40，0.98Hz，1H)8.97(m，2H)9.10(m，1H)12.29(m，1H)。 
23.4将Boc-保护的甘氨酸(2.92g，16.67mmol)在85ml干THF的溶液在氮下冷却至-20℃。加入氯甲酸异丁酯(2.16ml，16.67mmol)，之后滴加N-甲基吗啉(1.83ml，16.67mmol)。20分钟后，迅速过滤反应混合物，并将其加至预冷的(0℃重氮甲烷醚溶液(50mmol)中。使反应升至室温过夜。然后反应被充入醚和水。水 层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，蒸发以得到褐色油。将该油溶解于20ml THF中，在冰水浴中冷却，并加入33％的HBr乙酸溶液(3.02ml，16.67mmol)。将混合物搅拌20分钟，蒸发，然后与甲苯共蒸发两次，得到黄色油。其通过色谱法纯化，产生为浅黄色油的化合物23.4(2.12g，46％)。ES(+)MS m/e＝274(M+Na)。 
23.5化合物23.3(0.2g，1.13mmol)被溶解于6ml无水乙醇中并加入化合物23.4(0.285g，1.13mmol)。反应在80℃被加热2小时，然后充入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生为褐色油的化合物23.5(0.34g，92％)，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝331(M+1)。 
23.6如实施例15.4制备该化合物，但是使用化合物23.5。ES(+)MS m/e＝478(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.64(d，J＝5.38Hz，2H)5.23(m，2H)6.60(t，J＝6.85Hz，1H)7.19(m，2H)7.30(m，1H)7.42(m，2H)8.21(d，J＝2.93Hz，1H)8.24(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.32(d，J＝3.42Hz，1H)8.40(dd，J＝7.34，2.45Hz，1H)8.65(dd，J＝7.83，0.98Hz，1H)10.26(t，J＝5.38Hz，1H)12.28(m，1H)。 实施例24
24.1向2-打兰管形瓶中加入在2ml丙酮中的(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.209g，1.0mmol)、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.224g，1.0mmol)和K2CO3(0.414g，3.0mmol)。密封该管形瓶并在70℃摇动16h。利用GeneVac HT-12过滤并浓缩溶剂，产生粗化合物24.1。ES(+)MS m/e＝353(M+1)。 
24.2向化合物24.1的粗制中间体加入2ml MeOH和2ml HCl(4.0M，在二噁烷中)。密封混合物并在室温下摇动3小时。利用GeneVac HT-12去除溶剂。向残余物中加入2ml CH3CN、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.133g，0.5mmol，化合物20.2)、2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(0.101g，0.6mmol)和二-异丙基乙胺(0.29g，2.3mmol)。密封该管形瓶并在室温下摇动16小时。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂，产生化合物24.2的粗产物。ES(+)MS m/e＝400(M+1)。 
24.3向含有粗化合物24.2的管形瓶中加入1ml乙酸、1ml水和KNCO(0.162g，2mmol)。密封该管形瓶并在室温下摇动16小时。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。将粗产物溶解于DMSO(3ml)中并通过利用HPLC(反相)纯化，产生化合物24.3。ES(+)MS m/e＝442.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)TM ppm 2.60(s，2H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)，4.0(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.45(m，1H)，6.75(m，2H)，7.1-7.5(m，7H)，7.90(s，1H)，8.40(s，1H)。 实施例25
25.1在氮气氛下1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.0克，42.29mmol)被溶解于氯仿(67ml)中并被冷却至0℃。通过添加漏斗滴加在四氯化碳(85ml)中稀释的溴(2.17ml，42.29mmol)。在0℃搅拌反应另外30分钟，并加入水(100ml)，分离水层，过滤，用5N NaOH碱化至pH 11，并通过过滤收集沉淀，产生化合物25.1(6.02克，35.12mmol)。ES(+)MS m/e＝199(M+2)。 
25.2化合物25.1(5.4克，27.11mmol)在氮气氛下被溶解于干THF(87ml)中并被冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，18.9ml，30.15mmol)，在-78℃搅拌另外30分钟后，通过添加漏斗加入在THF(30ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(4.55克，30.15mmol)。移走冷却浴并搅拌反应3小时，充入醚(200ml)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(5-50％DCM/己烷)，产生化合物25.2(4.79克，15.39mmol，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.63(m，6H)0.94(m，9H)7.10(m，1H)7.24(m，1H)7.81(m，1H)8.30(m，1H)。 
25.3在火焰干燥的圆底烧瓶中在氮气氛下，化合物25.2(1.0克，3.21mmol)被溶解于干THF(16ml)中并被冷却至-90℃，加入叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，3.78ml，6.42mmol)。在-90℃搅拌反应5分钟，然后加入三甲基氯化锡(1.0M，在乙醚中，4.82ml，4.82mmol)，在-90℃搅拌反应1小时。移走冷却浴并将反应搅拌1小时，然后用水(2ml)猝灭。反应用醚稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物25.3，其以粗制物使用(1.25克，3.16mmol，99％)。 
25.4化合物25.3(0.814克，2.06mmol)、5-溴-烟腈(nicotinonitrile)(0.754克，4.12mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.476克，0.412mmol)和氯化锂(0.262克，6.18mmol)在氮气氛下被溶解干THF(11ml)中并被加热至回流24小时。加入乙醚(10ml)和10％HCL(20ml)，并分离层。水层用40％NaOH碱化至pH 11并用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(3％MeOH/DCM)，产生化合物25.4(0.231克，1.05mmol，51％)。ES(+)MS m/e＝221(M+1)。 
25.5化合物25.4(0.218克，0.992mmol)被溶解于EtOH(3.9ml)中，加入2.5N NaOH(3.9ml)，并将混合物在冰浴上冷却至0℃。通过粉末添加漏斗在30分钟内加入镍-铝合金(Fluka No.72240，1.92克)，移走冰浴，并将反应搅拌另外30分钟。反应混合物经过C盐过滤，加入水(10ml)，用DCM萃取混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物25.5(0.168克，0.749mmol，76％)。ES(+)MS m/e＝225(M+1)。 
25.6化合物25.5(0.168克，0.749)、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.200克，0.749mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.172克，0.899mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.138克，0.899mmol)以及二异丙基乙胺(0.652ml，3.75mmol)被溶解于二甲基乙酰胺(4ml)中并在环境温度下搅拌17小时。反应用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(3％MeOH/DCM)，产生化合物25.6(0.066克，0.140mmol，19％)。ES(+)MS m/e＝472(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.59(m，2H)5.20(m，2H)6.58(m，1H)7.14(m，2H)7.40(m，2H)8.00(m，1H)8.08(m，1H)8.22(m，1H)8.29(m，2H)8.39(m，2H)8.84(m，1H)10.11(m，1H)12.06(m，1H)。 实施例26
26.1在搅拌的同时化合物23.1(2.5g，9.51mmol)被溶解于25ml 20％KOH水溶液中。2小时后，用浓HCl将溶液调整至pH 2。在该阶段形成白色沉淀。通过离心分离固体，用大量水洗涤并干燥，产生为白色固体的化合物26.1(1.63g)。ES(+)MS m/e＝163(M+1)。 
26.2化合物26.1(5.72g，35.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢化物(6.77g，35.3mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(5.4g，35.3mmol)被悬浮在90ml DMF中。然后加入肼基甲酸叔丁酯(4.67g，35.3mmol)，之后加入二异丙基乙胺(12.3ml，70.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜。然后真空下去除溶剂，残余物被充入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。其通过急骤层析纯化，产生为白色固体的化合物26.2(4.06g，42％)。ES(+)MS m/e＝277(M+1)。 
26.3化合物26.2(2.57g，9.3mmol)利用20ml在二噁烷中的4M HCl脱保护30分钟，然后蒸发至干燥。其中的三分之一(3mmol)按照在实施例26.2中所述的步骤与Boc-甘氨酸(526mg，3mmol)偶联。分离为褐色油的化合物26.3(0.62g，62％)。ES(+)MS m/e＝334(M+1)。 
26.4化合物26.3(540mg，1.62mmol)和Lawesson’s试剂(680mg，1.68mmol)被悬浮于6ml干THF中，并在60℃加热2小时。然后通过蒸发去除溶剂，并通过色谱法纯化粗产物，产生化合物26.4(388mg，72％)。ES(+)MS m/e＝332(M+1)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.41(m，9H)4.51(d，J＝6.36Hz，2H)7.27(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)7.84(t，J＝5.87Hz，1H)8.34(m，2H)8.51(dd，J＝8.31，1.47Hz，1H)12.44(m，1H)。 
26.5化合物26.4(388mg，1.17mmol)利用20ml在二噁烷中的4M HCl脱保护30分钟，然后蒸发至干燥。如在实施例15.4中所述，采用其中的一部分(180mg，0.3mmol)，生成最终产物。ES(+)MS m/e＝479(M+1)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)TM ppm 4.92(d，J＝5.87Hz，2H)5.22(m，2H)6.61(t，J＝6.85Hz，1H)7.19(m，1H)7.26(dd，J＝7.83，4.89Hz，1H)7.44(m，2H)8.29(m，2H)8.34(dd，J＝4.40，1.47Hz，1H)8.40(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)8.51(dd，J＝7.83，0.98Hz，1H)10.32(t，J＝6.36Hz，1H)12.42(m，1H)。 实施例27
27.1如实施例26.3制备该化合物，只是利用N-Cbz-甘氨酸。分离为白色固体的产物(447mg，41％)。ES(+)MS m/e＝368(M+1)。 
27.2化合物27.1(287mg，0.78mmol)被悬浮在8ml无水乙腈中，并加入磷酰氯(80μl，0.86mmol)。反应在70℃加热6小时，此刻再加入磷酰氯(80μl，0.86mmol)并且使反应过夜进行。然后冷却反应，充入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生为黄色固体的化合物27.2(250mg，90％)。ES(+)MS m/e＝350(M+1)。 
27.3化合物27.2(195mg，0.56mmol)通过利用MeOH中的10％Pd/C在Parr摇动器上氢化过夜而被脱保护。然后经过C盐过滤混合物。蒸发滤液，得到黄色固体，根据实施例15.4使其反应，产生为灰白色固体的化合物27.3。ES(+)MSm/e＝463(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.83(d，J＝5.87Hz，2H)5.23(m，2H)6.60(t，J＝6.85Hz，1H)7.20(m，1H)7.26(dd，J＝7.34，4.89Hz，1H)7.44(m，2H)8.28(m，2H)8.38(m，3H)10.22(t，J＝5.87Hz，1H)12.56(m，1H)。 实施例28
28.1如实施例25.2制备该化合物，只是使用4-甲基-苯磺酰氯。通过柱色谱法在二氧化硅上纯化产物(DCM)(63％)。ES(+)MS m/e＝351(M)。 
28.2化合物28.1(0.600克，1.71mmol)、3-苄腈硼酸(0.170克，1.16mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.198克，0.171mmol)、碳酸钾(0.827克，5.98mmol)与二甲氧基乙烷(97.5ml)、水(1.8ml)组合，并通过微波辐射在130℃加热10分钟。反应用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，经C盐过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(20％EtOAc/己烷)，产生化合物28.2(0.386克，1.03mmol，60％)。ES(+)MS m/e＝374(M+1)。 
28.3化合物28.2(0.386克，1.04mmol)被溶解在THF(10ml)中，并加入2N LiOH(6ml)。反应在室温下搅拌1小时，然后在70℃搅拌16小时。反应用EtOAc稀释，用1M碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。ES(+)MS m/e＝220(M+1)。通过实施例25.5中的步骤，该腈被转化为苄胺，产生化合物28.3(0.141克，0.632mmol，81％)。ES(+)MS m/e＝224(M+1)。 
28.4如实施例25.6该化合物，只是使用化合物28.3。ES(+)MS m/e＝471(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.56(m，2H)5.10(m，2H)6.45(m，1H)7.10(m，5H)7.29(m，1H)7.46(m，1H)7.56(m，2H)7.89(m，1H)8.10(m，1H)8.19(m，1H)8.38(m，1H)。 实施例29
29.1氯化铝(17.5克，131mmol)在氮下被悬浮于200ml无水DCM中并加入7-氮杂吲哚(5.16g，43.6mmol)。1小时后，分批加入3-硝基苯甲酰氯(24.3g，131mmol)。反应在室温下搅拌2小时，然后加入更多氯化铝(17.5克，131mmol)。2天后，在冰水浴中冷却反应，并缓慢加入200ml MeOH，产生浓稠白色沉淀。其被过滤，并且沉淀被再悬浮于500ml DCM中并用大量2％HCl洗涤。然后过滤悬浮液，分离出为白色固体的化合物29.1(8.09g，72％)。ES(+)MS m/e＝268(M+1)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 7.33(dd，J＝7.83，4.89Hz，1H)7.83(t，J＝7.83Hz，1H)8.25(m，2H)8.40(dd，J＝4.89，1.47Hz，1H)8.44(m，1H)8.49(m，1H)8.56(dd，J＝7.83，1.47Hz，1H)12.84(m，1H)。 
29.2化合物29.1(500mg，1.87mmol)被悬浮于20ml MeOH中，并加入200mg 10％Pd/C。其被氢化(H2气球)过夜。经过C盐过滤混合物，蒸发滤液，产生为浅黄色固体的化合物29.2(520mg，定量的)。ES(+)MS m/e＝238(M+1)。 
29.3如实施例15.4制备该化合物。ES(+)MS m/e＝485(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 5.29(m，2H)6.69(dd，J＝7.34，6.36Hz，1H)7.22(m，1H)7.30(dd，J＝7.83，4.89Hz，1H)7.48(m，4H)7.82(d，J＝7.34Hz，1H)8.15(d，J＝2.93Hz，1H)8.22(m，1H)8.32(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)8.38(d，J＝4.40Hz，1H)8.49(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.54(d，J＝7.83Hz，1H)12.14(m，1H)12.66(m，1H)。 实施例30
30.11.0M氢化铝锂(1.74ml，1.74mmol)在8ml无水二甲氧基乙烷中的悬浮液在氮下在冰水浴中冷却，缓慢加入氯化铝(0.45g，3.38mmol)。然后，缓慢加入化合物29.2(200mg，0.84mmol)在30ml无水二甲氧基乙烷中的溶液。约10分钟后，从冰水浴移走反应，使其升至室温，并搅拌2小时。反应用10ml水猝灭并用DCM萃取两次。合并的DCM层经硫酸钠干燥，浓缩，产生为褐色油的化合物30.1(162mg，86％)。ES(+)MS m/e＝224(M+1)。 
30.2如实施例15.4制备该化合物。ES(+)MS m/e＝471(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.05(m，2H)5.26(m，2H)7.04(d，J＝7.83Hz，1H)7.09(m，1H)7.10(m，1H)7.18(m，1H)7.24(t，J＝7.34Hz，1H)7.48(m，5H)7.98(d，J＝7.83Hz，1H)8.23(d，J＝4.89Hz，1H)8.28(dd，J＝6.85，1.47Hz，1H)8.45(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)11.70(m，1H)11.92(m，1H)。 实施例31
31.1N-(叔丁氧羰基)-2-氨基乙腈(4g，25.6mmol)被溶解于10ml乙醇中，并加入50％羟胺水溶液(2.36ml，38.4mmol)。反应在80℃加热过夜。真空去除溶剂，并将残余物用DCM萃取。合并的DCM层经硫酸钠干燥并蒸发，产生为灰白色固体的化合物31.1(4.62g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.37(m，9H)3.48(d，J＝6.36Hz，2H)5.22(m，2H)6.94(t，J＝5.87Hz，1H)8.97(m，1H)。 
31.2化合物26.1(0.81g，5mmol)被悬浮于MeOH和甲苯(10ml，1∶3)的混合物中并在冰水浴中冷却。滴加2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(3ml，6mmol)。然后从冰水浴移走反应，使其升至室温，并搅拌1小时。蒸发反应，并与DCM共蒸发两次，产生化合物31.2(785mg)。ES(+)MS m/e＝177(M+1)。 
31.3化合物31.1(380mg，2mmol)被溶解于含有4- 粉状分子筛(0.8g)的15ml干THF中。该混合物被搅拌30分钟。加入氢化钠(84mg在油中的60％分散体，2.1mmol)并将混合物在60℃加热20分钟。将反应冷却至室温，加入化合物31.2(0.9g，5mmol)的干THF溶液。在回流下加热得到的混合物22小时，冷却，过滤，真空浓缩滤液。通过色谱法纯化残余物，提供为白色固体的化合物31.3(214mg，67％)。ES(+)MS m/e＝316(M+1)。 
31.4如实施例15.4制备该化合物，但是开始于化合物31.3。ES(+)MSm/e＝463(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.71(d，J＝5.87Hz，2H)5.23(m，2H)6.60(t，J＝6.85Hz，1H)7.20(m，1H)7.31(m，1H)7.44(m，2H)8.27(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.40(m，3H)8.52(d，J＝1.96Hz，1H)10.22(t，J＝5.87Hz，1H)12.83(m，1H)。 实施例32
32.14-氯-3-硝基苯酚(Aldrich，3.08克，17.8mmol)被溶解于20ml干N，N-二甲基甲酰胺，并加入Boc-2-溴乙胺(aminoethylbromide)(Chem-Impex，3.94g，17.6mmol)和碳酸钾(2.45g，17.8mmol)。反应在60℃加热4小时，然后加入100ml乙酸乙酯，用50ml水洗涤两次，用50ml 3N氢氧化钠溶液洗涤两次，用盐水处理，并经Na2SO4干燥。有机溶剂在真空中去除，产生黄色油(2.2g，40％)。ES(+)MS m/e＝339(M+23)。 
32.2化合物32.1(0.7g，2.2mmol)被溶解于N-(2-氨乙基)吡咯烷(5.0g，44mmol)中并在压力容器中于90℃下加热。60小时后，将其用30ml二氯甲烷稀释，并用25ml 0.5M HCl洗两次，用盐水处理并经Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，产生0.33g粗混合物，其使用制备型薄层色谱法纯化，利用在二氯甲烷中的7％甲醇作为洗脱剂。干燥物质重56mg(6％收率)。ES(+)MS m/e＝396(M+1)。 
32.3化合物32.2(56mg，0.14mmol)被溶解于3ml乙醇中，并加入钯(10wt.％，在活性碳上，15mg，0.14mmol)。反应在H2气球下被剧烈搅拌2小时，直到反应完成。然后经过C盐过滤反应，真空去除溶剂，产生褐色固体(50mg，98％)。ES(+)MS m/e＝366(M+1)。 
32.4利用与实施例15(15.3)中所述相同的方法，化合物32.4从化合物32.3制备。ES(+)MS m/e＝392(M+1)。 
32.5利用与实施例15(15.4)中所述相同的方法，化合物32.4与1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸偶联。 1H NMR(400MHz，甲醇-D4)TM ppm 10.35(br s，1H)，8.45(dd，1H，J＝7Hz，J＝2Hz)，8.02(dd，1H，J＝7Hz，J＝2Hz)，7.34-7.17(m，3H)，7.09(d，1H，J＝8Hz)，6.78(d，2H，J＝8Hz)，6.56(t，1H，J＝7Hz)，5.23(s，2H)，4.24(t，2H，J＝6Hz)，4.12(t，2H，J＝5.4Hz)，3.80-3.76(m，4H)，3.60(t，2H，J＝5.6Hz)，3.15(br d，2H，J＝8Hz)，2.16(br s，2H)，2.00(br d，2H，J＝5Hz)。 实施例33
33.1化合物23.2(1.61g，10mmol)和1，3-二氯丙酮(3.81g，30mmol)在氮下于115℃稠合。稠合后，搅拌反应1小时。然后加入水，并用DCM萃取混合物。干燥并蒸发有机层。得到的残余物和叠氮化钠(1.95g，30mmol)被溶解于30mlDMF中，并将反应在60℃加热90分钟。然后反应被加入乙酸乙酯，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。其通过色谱法纯化，产生为灰白色固体的化合物33.1(470mg，20％)。ES(+)MS m/e＝241(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.41(m，2H)7.26(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)8.12(m，1H)8.19(d，J＝2.45Hz，1H)8.35(dd，J＝4.89，1.47Hz，1H)8.45(dd，J＝7.83，0.98Hz，1H)12.39(m，1H)。 
33.2化合物33.1(464mg，1.93mmol)被溶解于THF和水(10ml，4∶1)的混合物中，并通过注射器加入1.0M三甲基膦的THF溶液(6.76ml，6.76mmol)。反应在室温下搅拌40分钟。其然后被蒸发，与甲苯共蒸发两次，产生为褐色油的化合物33.2(765mg，1.93mmol)，其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MS m/e＝215(M+1)。 
33.3如实施例15.4制备该化合物。ES(+)MS m/e＝462(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.46(d，J＝5.38Hz，2H)5.21(m，2H)6.59(t，J＝6.85Hz，1H)7.17(m，1H)7.24(m，1H)7.41(m，2H)7.95(m，1H)8.16(d，J＝2.45Hz，1H)8.23(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.34(m，1H)8.39(t，J＝1.96Hz，1H)8.48(d，J＝7.83Hz，1H)10.05(dd，J＝10.27，4.89Hz，1H)12.37(m，1H)。 实施例34-36
34如化合物27.3制备该化合物，但是开始于N-Cbz-1-氨基-环丙烷羧酸，代替N-Cbz-甘氨酸。 
35如化合物27.3制备该化合物，但是开始于N-Cbz-丝氨酸，代替N-Cbz-甘氨酸。 
36如化合物27.3制备该化合物，但是开始于2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸，代替N-Cbz-甘氨酸，之后是最终的脱保护(HCl)。 实施例37-39
37如化合物14.4制备该化合物，但是开始于(1-氨基甲酰基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯，代替氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯。 
38如化合物14.4制备该化合物，但是开始于(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，代替氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯。 
39如化合物14.4制备该化合物，但是开始于(2-叔丁氧基羰基氨基-2-氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸苄酯，代替氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯，之后是最终的氢解。 实施例40
40.1利用与化合物8.3中相同的步骤制备化合物40.1；使用吡啶-3-基-甲胺代替1-(4-氯-苯基)-乙胺，产生化合物40.1。ES(+)MS m/e＝279(M+1)。 
40.2向化合物40.1的2-打兰管形瓶中，加入化合物9.1(42mg，0.2mmol)和2ml干THF。剧烈摇动混合物，以提供均匀溶液。向该混合物中加入AlMe3(0.2ml，2.0M，在甲苯中)。将该管形瓶盖帽并在65℃摇动16小时。反应混合物用1mlHCl(4.0M，在水中)猝灭。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并通过使用HPLC(反相)纯化，产生化合物40.2。ES(+)MS m/e＝456.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)TM ppm 1.1-1.5(m，2H)，1.6-18(m，4H)，3.40(m，2H)，3.50(m，2H)，4.10(s，3H)，5.30(s，2H)，6.3-6.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，1H)，7.8-8.0(m，4H)，8.25(s，1H)，8.35(s，1H)，8.50(m，1H)。 实施例41
41.1利用与化合物8.3中相同的步骤，制备化合物41.1；使用吡啶-2-基-甲胺代替1-(4-氯-苯基)-乙胺，产生化合物41.1。ES(+)MS m/e＝279(M+1)。 
41.2利用与化合物40.2中相同的步骤，制备化合物41.2；使用5-氯-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯代替5-氯-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯，通过使用HPLC(反相)纯化之后产生化合物41.2。ES(+)MS m/e＝456.9(M+1)。 实施例42
42.1利用与化合物8.3中相同的步骤，制备化合物42.1；使用(6-氯-吡啶-3-基)-甲胺代替1-(4-氯-苯基)-乙胺，产生化合物42.1。ES(+)MS m/e＝313(M+1)。 
42.2利用与化合物40.2中相同的步骤，制备化合物42.2；使用5-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯代替5-氯-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯，通过使用HPLC(反相)纯化之后产生化合物42.2。ES(+)MS m/e＝492(M+1)。 实施例43
43.1如实施例10.1制备该化合物，只是利用氯乙酰溴(chloroacetylbromide)代替5-溴-戊酰氯。ES(+)MS m/e＝196(M+1)。 
43.2化合物43.1(1.5g，7.69mmol)和叠氮化钠(1.5g，23mmol)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(38ml)中并在50℃加热。30分钟后，反应完全，并关闭热源。反应混合物用100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水处理，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，产生化合物43.2(1.5g，97％)。ES(+)MS m/e＝202(M+1)。 
43.3化合物43.2(1.5g，7.46mmol)和26ml 1.0M三甲基膦被加至30mlTHF和7.4ml水的溶剂混合物中。形成气泡，并且溶液之后变清澈。在室温下搅拌1小时之后，通过真空蒸发溶剂，并且利用与实施例19(化合物19.4)中所述的 相同步骤，残余物被用于与Boc-甘氨酸偶联。真空去除溶剂，残余物通过二氧化硅柱利用二氯甲烷中的5至7％甲醇纯化，产生0.6g固体(25％)。ES(+)MS m/e＝333(M+1)。 
43.4化合物43.3(0.5g，1.5mmol)和Lawesson’s试剂(0.38g，0.93mmol)被溶解于10ml THF中并在氮下于室温下搅拌过夜。加入附加的Lawesson’s试剂(0.16g，0.4mmol)，并且反应在氮下于40℃下加热30分钟，此刻通过真空去除溶剂，并通过二氧化硅柱利用二氯甲烷中的5％甲醇纯化粗产物，产生0.18g白色固体(36％)。ES(+)MS m/e＝331(M+1)。 
43.5如实施例19(化合物19.4)，进行BOC脱保护和偶联，开始于化合物43.4，代替19.3。真空去除溶解，残余物通过反相HPLC纯化。ES(+)MS m/e＝479(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm 4.82(d，J＝5.8Hz，2H)5.24(s，2H)6.62(m，1H)7.20(m，2H)7.45(m，2H)7.91(s，1H)8.02(s，1H)，8.26(m，1H)，8.30(m，2H)，8.43(m，1H)，10.32(t，J＝6.0Hz，1H)，12.13(s，1H)。 实施例44
44.1按照在J.Org.Chem.2002，67，7424-7428中所述的步骤制备该化合物。产物从水中结晶，产生47％收率的深灰色固体。ES(+)MS m/e＝173(M+23)。 
44.2化合物44.1(230mg，1.53mmol)和2，6-二氟硝基苯(252mg，1.58mmol)被溶解于8ml干DMF中，并加入1.6ml在THF中的1M叔丁醇钾。反应在室温下搅拌过夜，然后加入50ml EtOAC，用2×25ml饱和碳酸氢钠、25ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤，并部分蒸发至干燥。固体再悬浮于5ml干THF中并过滤，产生58mg黄色固体。剩余溶液通过柱色谱法纯化，利用15.5×2.5cm柱并用95∶5DCM∶甲醇洗脱，产生另外43mg灰白色固体。合并这两种，产生总计92mg(0.318mmol，21％)。ES(+)MS m/e＝290(M+1)。 
44.3化合物44.2(92mg，0.318mmol)被溶解于10ml甲醇和5ml EtOAc中。向其中加入湿10％Pd/C(76mg)，并将化合物置于含氢气的气球中2小时，之后过滤和蒸发，产生浅米色固体(79mg，0.305mmol，96％)。ES(+)MS m/e＝260 (M+1)。其然后与吡啶酮偶联，如在实施例21.4中所述。最终产物的HPLC纯化产生为浅黄色固体的化合物44.3(14mg，0.0276mmol，9％)。ES(+)MS m/e＝507(M+1)。 实施例45
45.12-溴噻唑-5-羧酸甲酯(Combi-blocks，4.94g，0.023mol)被溶解于45ml甲醇中，在30分钟内缓慢加入硼氢化钠(8.5g，0.23mole)。反应在1小时后完成，此刻真空去除溶剂，在乙酸乙酯与水之间分配残余物。有机层用盐水处理，经硫酸钠干燥，过滤并干燥，产生黄色固体(3.67g，86％)。ES(+)MS m/e＝193(M+1)。 
45.2化合物45.1(3.67g，19mmol)和三乙胺(3.0ml，22mmol)被悬浮于30ml二氯甲烷中，在冰浴中向其中缓慢加入甲磺酰氯(1.7ml，22mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并真空去除溶剂。粗制物在乙酸乙酯于水之间分配，有机层用盐水处理，经硫酸钠干燥，过滤并干燥，产生4.5g固体(87％收率)。ES(+)MS m/e＝272(M+1)。 
45.3化合物45.2(4.5g，16.6mmol)和叠氮化钠(1.18g，18.1mmol)被溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺并在室温下搅拌过夜。反应混合物用100ml水稀释并用乙酸乙酯和乙醚萃取。合并的有机层用盐水处理，经MgSO4干燥，过滤并真空干燥，产生黄色油(3.5g，96％)。ES(+)MS m/e＝220(M+1)。向该黄色油(3.5g，16.0mmol)中加入30ml THF、三苯膦(4.2g，16.0mmol)和水(0.6ml，33.3mmol)。反应在室温下搅拌过夜，真空去除溶剂。粗制物被溶解于二氯甲烷中，然后加入对二噁烷中的4.0M HCl(4ml，16mmol)，搅拌反应半小时。沉淀经过玻璃粉过滤，并用二氯甲烷和乙醚充分洗涤。将固体在真空炉中干燥1小时，产生浅黄色固体。ES(+)MS m/e＝195(M+1)。 
45.4如实施例1(化合物1.1)，偶联化合物45.3(1.0g，4.35mmol)和1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸，只是使用过量的二-异丙基-乙胺(3.78ml，16.0mmol)。反应在10分钟内完成，真空去除溶剂。在0.5NNaOH与乙酸乙酯之间分配粗制物，有机层用盐水处理，经MgSO4干燥，过滤并真空干燥，产生1.1g固体(63％)。ES(+)MS m/e＝441(M+1)。 
45.5化合物45.4(0.1g，0.23mmol)、化合物57.3(0.096g，0.25mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(0.5ml，1.0mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(0.022g，0.027mmol)被溶解于2ml对二噁烷中，并且反应混合物在110℃被加热2小时。真空去除溶剂，粗产物通过制备型薄层色谱法利用在二氯甲烷中的2至4％甲醇纯化，产生白色固体(45mg，32％)。ES(+)MS m/e＝619(M+1)。在回流温度下，利用在2ml甲醇中的碳酸钾(40mg，0.29mmol)，纯固体(45mg，0.07mmol)被脱保护1小时。真空蒸发溶剂，粗制物通过制备型薄层色谱法利用在二氯甲烷中的4％甲醇纯化，获得白色固体(17mg，50％)。ES(+)MS m/e＝478(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm 4.71(d，J＝5.87Hz，2H)5.19(m，2H)6.60(m，1H)7.18(m，2H)7.42(m，2H)7.68(m，1H)8.14(m，1H)8.24(m，1H)8.30(m，1H)8.40(m，1H)8.47(m，1H)10.08(m，1H)12.21(m，1H)。 实施例46
46.1 N-Boc-保护的丝氨酸(1.337g，6.51mmol)和5-氟-2-硝基苯胺(1.010g，6.47mmol)被溶解于20ml干DMF中，向其中加入矿物油中的60％氢化钠(0.573g，14.3mmol)。暗红色溶液在环境温度下被搅拌过夜，然后加热至60℃，保持1天。然后蒸发反应至干燥，悬浮在50ml水中，用2×50ml EtOAc萃取。水(含产物)层用1M NaHSO4酸化然后用3×30ml EtOAc萃取。这些合并的萃取物用50ml盐水漂洗，然后经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，产生黄色固体(1.539g，70％)，其无需进一步纯化而被使用。其被溶解于20ml甲苯和3ml甲醇中，然后向其中加入在己烷中的2M TMS-重氮甲烷(3ml，6mmol)。然后将反应蒸发至干燥，并通过硅胶柱色谱法纯化，产生32％收率的化合物46.1(0.516g，1.45mmol)。MS m/e＝378(M+23)。 
46.2化合物46.1(0.514g，1.45mmol)被溶解于15ml甲醇和15mlEtOAc的混合物中，加入10％湿Pd/C(0.317g)，反应在气球中被氢化72小时。使反应经过C盐过滤并蒸发至干燥，产生为暗黑色泡沫的化合物46.2(0.451g，1.39mmol)，其无需进一步纯化而被使用。MS m/e＝348(M+23)。 
46.3化合物46.2(0.451g，1.39mmol)被溶解于10ml干DMF中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.24g，1.48mmol)。2小时后，反应被添加50ml EtOAc，用2×25ml水、2×25ml饱和碳酸氢钠、25ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，产生为褐色固体82％收率的化合物46.3(0.397g，1.13mmol)。MS m/e＝374(M+23)。 
46.4类似于实施例21.4制备化合物46.4，但是开始于化合物46.3，代替化合物21.3。ES(+)MS m/e＝499(M+1)。 实施例47
47.1(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸(3.50克，8.21mmol)被溶解于DMF(41ml)中，冷却至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.06克，10.67mmol)，之后加入二异丙基乙胺(4.3ml，24.64mmol)然后是氯化铵(0.878克，16.41mmol)。反应在环境温度下被搅拌16小时，加入EtOAc，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。加入Lawesson′s试剂、对二噁烷(41ml)和四氢呋喃(10ml)，反应被热加至50℃，保持3小时。浓缩混合物并通过硅胶色谱法纯化(3％MeOH，在二氯甲烷中)，产生化合物47.1(2.04克，4.62mmol)。ES(+)MS m/e＝464(M+Na)。 
47.2化合物47.1(0.5克，1.13mmol)和化合物14.1(0.271克，1.13mmol)被溶解于乙腈(6ml)中，并在80℃加热1.5小时。蒸发溶剂，残余物被溶解在乙酸 乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生化合物47.2(0.465克，0.799mmol)。ES(+)MS m/e＝481(M-Boc)。 
47.3化合物47.2(0.465克，0.799mmol)被溶解于四氢呋喃中，并被置于含有N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂(6.24克)的螺丝帽树脂反应器中，然后加入DBU(60μL，0.399mmol)。反应器用氮吹洗并在室温下摇动1.5小时。收集树脂溶液并用四氢呋喃和甲醇洗涤该树脂溶液。浓缩合并的有机物，并使其与化合物20.2(0.212克，0.799mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.334克，0.879mmol)混合。加入N，N-二甲基甲酰胺(4ml)之后加入二异丙基乙胺(0.487mL，2.79mmol)。反应在环境温度下被搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯，用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物47.3(0.440克，0.725mmol)。ES(+)MS m/e＝607(M+H)。 
47.4化合物47.3(0.340克，0.5mmol)被溶解于二氯甲烷(3ml)中，加入4.0M在对二噁烷(5ml)中的HCl。将溶液在环境温度下搅拌30分钟然后浓缩。少量该固体(～50mg)被溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，加入二异丙基乙胺(86μl，0.5mmol)之后是乙酸酐(9μl，0.1mmol)，将溶液在环境温度下搅拌10分钟然后浓缩。残余物被溶解于甲醇中并通过制备型HPLC纯化，产生化合物47.4(0.008克，0.015mmol)。ES(+)MS m/e＝549(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.77(s，3H)3.54(m，1H)3.78(m，1H)5.26(d，J＝4.89Hz，2H)5.52(m，1H)6.61(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)7.15(m，1H)7.23(m，1H)7.44(m，2H)7.78(m，1H)8.02(m，1H)8.14(m，1H)8.27(m，2H)8.39(m，1H)8.64(d，J＝7.83Hz，1H)10.49(d，J＝8.31Hz，1H)11.99(s，1H)。 实施例48
48.1化合物14.1(4.18克，17.50mmol)与叠氮化钠(1.71克，26.25mmol)混合，悬浮于丙酮(90ml)中并在环境温度下搅拌16小时。经过中级玻璃粉玻璃漏斗过滤该混合物并去除溶剂，产生化合物48.1(3.50克，17.39mmol)。ES(+)MSm/e＝202(M+H)。 
48.2化合物48.1(0.386克，1.92mmol)和碳载钯(50毫克Degussa TypeE101NE/W湿)被悬浮于甲醇(10ml)中，加入12N HCl(0.243mL)，将混合物在20psi下置于Parr摇动器上2小时。使混合物经C盐过滤，与IPA共蒸发，用乙醚调成浆，过滤，产生为白色滤饼的化合物48.2(2.22克，0.895mmol)。ES(+)MS m/e＝176(M+H)。 
48.3化合物48.2(2.22克，8.95mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酸4-烯丙酯(2.44克，8.95mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.23克，11.64mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.78克，11.64mmol)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中，加入二异丙基乙胺(8ml，44.75mmol)。反应在环境温度下搅拌17小时，添加乙酸乙酯，用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生化合物48.3(2.98克，6.92mmol)。ES(+)MS m/e＝330(M-Boc)。 
48.4化合物48.3(2.98克，6.92mmol)和Lawesson′s试剂(2.80克，6.92mmol)被溶解于四氢呋喃中(35ml)并在60℃被加热2小时。反应被冷却至环境温度 并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷中的5％甲醇)，产生化合物48.4(2.75克，6.42mmol)。ES(+)MS m/e＝429(M+H)。 
48.5化合物48.4(2.65克，6.18mmol)被溶解于二氯甲烷(31ml)中，并加入4.0M HCl对二噁烷(20ml)。将溶液在环境温度下搅拌30分钟并浓缩。向残余物中加入化合物20.2(1.64克，6.18mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.82克，7.42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(31ml)，之后加入二异丙基乙胺(5.24ml，30mmol)。反应在环境温度下被搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生化合物48.5(1.21克，2.1mmol)。ES(+)MS m/e＝576(M+H)。 
48.6化合物48.5(1.16克，2.02mmol)被溶解于甲醇(10ml)中，并加入2.0N LiOH(2.12ml，4.24mmol)。反应在环境温度下被搅拌2小时，此刻加入10％HCl(10ml)，浓缩混合物，与异丙醇共蒸发，溶解(于二氯甲烷中的10％甲醇)，经中级玻璃粉漏斗过滤，并浓缩。该残余物(0.16克，0.3mmol)与N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(69毫克，0.36mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(55毫克，0.36mmol)合并，并被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中。加入在四氢呋喃中的甲胺2.0M(0.375ml，0.75mmol)，之后加入二异丙基乙胺(0.261ml，1.5mmol)。反应在环境温度下搅拌16小时，然后添加乙酸乙酯，用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。该残余物通过制备型HPLC纯化，产生化合物48.6(33毫克，0.05mmol)。ES(+)MS m/e＝549(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.53(d，J＝4.40Hz，3H)2.88(s，2H)5.22(d，J＝5.87Hz，2H)5.69(m，1H)6.59(m，1H)7.18(m，2H)7.43(m，2H)7.89(m，1H)7.98(m，2H)8.24(m，2H)8.30(m，1H)8.39(m，1H)10.51(d，J＝8.31Hz，1H)12.12(s，1H)。 实施例49
49.12ml s-BuOH中的[3-甲氧基-2-亚丙烯基]丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)，化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入3，4，5-三氟苄胺(0.74g，4.6mmol)。反应混合物被加热至110℃，保持16小时。当反应完成时，利用GeneVacHT-12去除溶剂，产生化合物49.1。ES(+)MS m/e＝312(M+1)。 
49.2向含粗化合物49.1的2-打兰管形瓶加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。该管形瓶被盖帽并在室温下摇动3h。反应用1.1当量的HCl(3.0M溶液)猝灭。过滤固体并用水洗涤三次。ES(+)MS m/e＝284(M+1)。 
49.3向100ml圆底烧瓶中加入在50ml CH2Cl2中的7-氮杂吲哚(15g，127mmol)。向其中加入AlCl3(35g，2eq.)，并在室温下搅拌30分钟，之后在室温下缓慢加入三氯-乙酰氯(23.45g，128mmol)。在2h后，反应用水猝灭。过滤固体并用水洗涤三次。ES(+)MS m/e＝264(M+1)。 
49.4向含有化合物49.3的250ml圆底烧瓶加入MeOH(100ml)，并搅拌反应以溶解固体。30分钟后，加入KOH(20％溶液，1.1当量)并将反应搅拌3h。反应用HCl(1.1当量)猝灭，并使用乙酸乙酯进行处理(workup)。去除乙酸乙酯提供固体。ES(+)MS m/e＝177(M+1)。 
49.5向圆底烧瓶(500ml)加入在二噁烷(200ml)和s-BuOH(200ml)中的化合物49.4。向其中，加入化合物31.1(1当量)以及加入t-BuOK(2.2当量)。反应在110℃被回流16h。冷却反应并加入水，直至出现沉淀。过滤固体并用HPLC检查。ES(+)MS m/e＝316(M+1)。 
49.6向含有化合物49.5(0.4mmol)、2ml CH2Cl2和1ml MeOH的10-打兰管形瓶中，加入6当量HCl(4.0M，在二噁烷中)。反应混合物在室温下摇动3h。真空去除溶剂，并且残余物被溶解于2ml DMA(二甲基乙酰胺)中。向其中加入化合物49.2和DIPEA(6当量)，之后加入HATU(1.1当量)：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应在室温下摇动2h小时。利用GeneVacHT-12浓缩溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物49.6。ES(+)MS m/e＝481(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.72(s，2H)，5.24(s，2H)，6.63(t，J＝8Hz，1H)，7.3-7.4(m，3H)，8.28(d，J＝3Hz，1H)，8.41(m，3H)，8.54(d，J＝3Hz，1H)，10.20(s，1H)，12.84(s，1H)。 实施例50
50.1如实施例19.4所述，化合物313(0.063g，0.2mmol)被脱保护并与2ml N，N-二甲基甲酰胺中的1-(4-三氟甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(ASDI-Inter，0.066g，0.2mmol)偶联。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)TM ppm 4.70(d，J＝5.9Hz，2H)5.33(m，2H)7.30(m，1H)7.56(m，2H)，7.73(m，2H)，8.32(m，1H)，8.40(m，1H)，8.52(m，1H)，8.66(m，1H)，8.76(m，1H)10.09(m，1H)12.82(s，1H)。 实施例51
51.12ml s-BuOH中的[3-甲氧基-2-亚丙烯基]丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)、化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入1-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺(对映异构体的混合物)(0.74g，4.6mmol)。反应混合物被加热至110℃，保持16小时。当反应完成时，利用GeneVac HT-12去除溶剂，产生化合物51.1。ES(+)MS m/e＝340(M+1)。 
51.2向含有粗化合物51.1的2-打兰管形瓶中加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。将管形瓶盖帽并在室温下摇动3h。反应用1.1当量的HCl(3.0M溶液)猝灭。过滤沉淀并用水洗涤三次。ES(+)MS m/e＝312(M+1)。 
51.3向含有化合物49.5(0.17mmol)以及2ml CH2Cl2和1ml MeOH的10打兰-管形瓶加入6当量的HCl(4.0M，在二噁烷中)。反应混合物在室温下摇动3h。真空去除溶剂并将残余物溶解于2ml DMA。向其中，加入化合物51.2(0.1mmol) 和DIPEA(6当量)，随后加入HATU(1.1当量)：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应在室温下摇动2h。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物51.3。ES(+)MS m/e＝509(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 1.47(d，J＝5Hz，3H)，2.43(s，2H)，4.65(s，2H)，6.23(q，J＝8Hz，1H)，6.57(t，J＝8Hz，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，8.11(d，J＝6Hz，1H)，8.34(t，J＝7Hz，2H)，8.47(s，1H)，10.18(t，J＝6Hz，1H)，12.76(s，1H)。 实施例52
52.12ml s-BuOH中的[3-甲氧基-2-亚丙烯基]丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)、化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入3-氟-4-三氟甲基苄胺(0.74g，4.6mmol)。反应混合物被加热至110℃，保持16小时。当反应完成时，利用GeneVac HT-12去除溶剂，产生化合物52.1。ES(+)MS m/e＝344(M+1)。 
52.2向含有粗化合物52.1的2-打兰管形瓶加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。将管形瓶盖帽并在室温下摇动3h。反应用1.1当量的HCl(3.0M溶液)猝灭。过滤沉淀并用水洗涤三次。ES(+)MS m/e＝316(M+1)。 
52.3向含有化合物49.5(0.17mmol)以及2ml CH2Cl2和1ml MeOH的10打兰-管形瓶加入6当量的HCl(4.0M，在二噁烷中)。反应混合物在室温下摇动3h。真空去除溶剂并将残余物溶解于2ml DMA中。向其中加入化合物52.2(0.1mmol)和DIPEA(6当量)，之后加入HATU(1.1eq.)：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应在室温下摇动2h。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物52.3。ES(+)MS m/e＝513(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.64(s，2H)，5.30(s，2H)，6.58(t，J＝8Hz，1H)，7.25(t，J＝7Hz，2H)，7.43(d，J＝12Hz，1H)，7.72(t，J＝7Hz，1H)，8.23(d，J＝7Hz，1H)，8.3-8.4(m，3H)，8.47(s，1H)，10.12(t，J＝6Hz，1H)，12.76(s，1H)。 实施例53
53.17-氮杂吲哚(1.18克，10mmol)在氮气氛下被溶解于二硫化碳(50mL)中，并在室温下分批加入氧化铝(10克，75mmol)。混合物被加热至50℃并滴加乙酸酐(2.9ml，21.16mmol)。将反应在50℃搅拌2小时，冷却至室温并用水(50ml)猝灭。分离层，浓缩水层，溶解于1N HCl(25mL)中并用己烷洗涤。溶液用4N NaOH碱化至pH 9，然后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生化合物53.1(1.06克，6.62mmol)。ES(+)MS m/e＝161(M+H)。 
53.2化合物53.1(1.0克，6.24mmol)被溶解于四氢呋喃(31ml)中，并在室温下分批加入氢化钠(0.302克，7.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰浴上冷却至0℃。在0℃滴加溶解于四氢呋喃(5ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(0.941克，6.24mmol)。15分钟后，将反应倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物53.2(1.65克，6.01mmol)。ES(+)MS m/e＝161(M-TBDMS)。 
53.3化合物53.2(0.560克，2.04mmol)被悬浮于甲苯(5ml)中并冷却至0℃。迅速加入在四氢呋喃(2.25ml)中的1.0M双-(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，并使混合物在0℃搅拌2分钟，此刻氯羰基甲基-氨基甲酸苄酯(2.04mmol，通过使苄氧羰基氨基-乙酸与Vilsmeier试剂反应制备)被加入THF(2ml)中。移走冰浴并将反应搅拌1分钟，加入乙酸(2ml)，之后加入乙醇(10ml)，最后是四氢呋喃(3ml)。加入肼(1.1ml，34.99mmol)，反应被装备回流冷凝器，搅拌30分钟，倒入1N NaOH中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，产生化合物53.3(94毫克，0.204mmol)。ES(+)MS m/e＝348(M-TBDMS)。 
53.4化合物53.3(0.094克，0.204mmol)被溶解于甲醇(5ml)中。加入一勺碳载钯(Degussa Type E101NE/W湿润)之后加入4.0M HCl对二噁烷(1ml)。该混合物在40psi下被置于Parr摇动器上48小时，通过C盐过滤，并浓缩。该残余 物与化合物20.2(54毫克，0.204mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(47毫克，0.245mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(38毫克，0.245mmol)混合，溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中并加入二异丙基乙胺(0.178ml，1.02mmol)。反应在环境温度下被搅拌16小时，然后添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物53.4(2.8毫克，0.006mmol)。ES(+)MS m/e＝461(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 4.60(s，2H)5.14(s，2H)6.49(m，1H)6.60(m，1H)7.11(m，2H)7.23(m，1H)7.37(m，1H)7.83(m，1H)7.96(m，1H)8.29(m，1H)8.40(m，1H)8.69(d，J＝8.31Hz，1H)。 实施例54
54.12ml s-BuOH中的[3-甲氧基-2-亚丙烯基]丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)、化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入4-三氟甲基苄胺(0.74g，4.6mmole)。反应混合物被加热至110℃，保持16小时。当反应完成时，利用GeneVac HT-12去除溶剂，产生化合物54.1。ES(+)MS m/e＝326(M+1)。 
54.2向含有粗化合物54.1的2-打兰管形瓶加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。将管形瓶盖帽并在室温下摇动3h。反应用1.1当量的HCl(3.0M溶液)猝灭。过滤沉淀并用水洗三次。ES(+)MS m/e＝298(M+1)。 
54.3向含有化合物49.5(0.17mmol)以及2ml CH2Cl2和1ml MeOH的10打兰-管形瓶加入6当量的HCl(4.0M，在二噁烷中)。反应混合物在室温下摇动3h。真空去除溶剂并将残余物溶解于2ml DMA中。向其中加入化合物54.2(0.1mmol)和DIPEA(6当量)，之后加入HATU(1.1当量：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应在室温下摇动2h。利用GeneVac HT-12浓缩溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物54.3。ES(+)MS m/e＝495(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.83(s，2H)，5.46(s，2H)，6.69(t，J＝7Hz，1H)，7.3-7.4(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，8.22(d，J＝7Hz，1H)，8.46(s，2H)，8.56(t，J＝6Hz，2H)。 实施例55
55.1D-苯基甘氨醇(glycinol)(1.03g，7.5mmol)与1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(1.59g，6mmol，化合物20.2)在10ml DMF中在室温下偶联过夜，利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢化物(1.15g，6mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.92g，6mmol)作为偶联剂，以及N，N-二异丙基乙胺(3.15ml，18mmol)作为碱。然后真空去除溶剂，并且残余物被加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。其利用急骤层析纯化，产生为褐色油的化合物55.1(1.94g，84％)。ES(+)MS m/e＝385(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 3.65(m，2H)5.01(m，2H)5.23(m，2H)6.57(t，J＝6.85Hz，1H)7.20(m，2H)7.30(m，4H)7.45(m，2H)8.21(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.32(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)10.26(d，J＝7.83Hz，1H)。 
55.2化合物55.1(1.93g，5.02mmol)被溶解于20ml干DMF中，并加入氢化钠(0.81g，5.17mmol)之后加入5-氟-2-硝基苯胺(0.23g，5.77mmol)。反应在N2下于室温下搅拌过夜。然后真空去除溶剂并且残余物被加入乙酸乙酯，用1N氢氧化钠、盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发成红色油。其利用急骤层析纯化，产生为褐色油的化合物55.2(1.373g，53％)。ES(+)MS m/e＝521(M+1)。 
55.3化合物55.2(0.72g，1.38mmol)被溶解于20ml异丙醇和10mlMeOH中，加入1N HCl(13.8ml，13.8mmol)，然后加入Zn粉(1.8g，27.7mmol)。2小时后，加入100ml饱和碳酸氢钠和80ml乙酸乙酯。剧烈搅拌混合物，产生大量沉淀。使其经过C盐过滤，并用更多乙酸乙酯洗涤该C盐。分离合并滤液的有机层，并用饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到为褐色油的0.75g化合物55.3。ES(+)MS m/e＝491(M+1)。 
55.4如实施例15.3所述，使化合物55.3与1，1’-羰基-二咪唑反应。通过反相HPLC纯化后得到为红色粉末的化合物55.4。ES(+)MS m/e＝517(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.22(m，2H)5.23(dd，J＝22.01，14.18Hz，2H)5.37(m，1H)6.50(m，2H)6.58(t，J＝6.85Hz，1H)6.75(d，J＝8.31Hz，1H)7.17(m，1H)7.37(m，7H)8.22(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.34(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)10.37(m，1H)10.44(d，J＝7.83Hz，1H)10.51(m，1H)。 实施例56
56.17-氮杂吲哚(5.33g，0.045mole)被溶解于30ml乙腈中，加入N-碘琥珀酰亚胺(11.18g，0.050mol)。立刻形成白色沉淀，使它们经过玻璃粉过滤，然后用大量乙腈洗涤，并在真空中干燥过夜。ES(+)MS m/e＝246(M+1)。 
56.2碘-氮杂吲哚(11.0g，0.045mole)被溶解于300ml对二噁烷中，并加入10.8g二碳酸二叔丁酯(0.049mol)和0.5g 4-二甲氨基吡啶(0.004mol)。将反应在室温下搅拌过夜。当反应完成时，蒸发溶剂至干燥，剩余固体用100ml乙酸乙酯和100ml水萃取两次。合并的有机层用盐水处理，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生15g固体。ES(+)MS m/e＝345(M+1)。 
56.3Boc-碘-氮杂吲哚(化合物56.2，7.5g，0.022mol)，双(频哪醇合)二硼(16.6g，0.065mol)、乙酸钾(12.8g，0.13mol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(1.78g，0.002mol)被溶解于80ml N，N-二甲基甲酰胺中并在90℃加热3小时。通过旋转蒸发去除溶剂，剩余固体被溶解于二氯甲烷中，并通过ISCO柱利用己烷中的15-25％乙酸乙酯纯化(10％收率)。ES(+)MS m/e＝345(M+1)。 
56.4向10-打兰管形瓶加入在CH3CN(3ml)中的3-溴苄胺(2mmol)。向其中加入化合物54.2(2mmol)、DIPEA(4eq.)和DMC(1.1eq.，2-氯-1，3-二甲基氯化 咪唑啉鎓)。反应混合物在室温下被搅拌2h。反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。去除溶剂提供化合物56.4。ES(+)MS m/e＝466(M+1)。 
56.5向含有化合物56.4的10-打兰管形瓶加入DMA(2ml)、Na2CO3(3eq.，2.0M溶液)、化合物56.3(1mmol)和PdCl2(dppf)2(3mol％)。反应混合物在130℃被搅拌16h。反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。去除乙酸乙酯后，残余物被溶解于10-打兰管形瓶中的MeOH(3ml)，向其中加入HCl(4.0M，在二噁烷中，4eq)，并在室温下搅拌3小时。真空去除溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物56.5。ES(+)MS m/e＝503(M+1)。1HNMR(400MHz，MeOD-d-4)TM 4.60(s，2H)，5.14(s，2H)，6.58(t，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.43(s，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.72(s，1H)，7.95(d，J＝6Hz，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H)，8.55(d，J＝7Hz，1H)。 实施例57
57.17-氮杂吲哚(18.18克，154mmol)被溶解于二氯甲烷(308ml)中，并在冰浴上冷却至0℃。在0℃滴加苯磺酰氯(21.6ml，169mmol)，反应被搅拌过夜，使其升至环境温度。使混合物经过中级玻璃粉漏斗过滤，滤液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物从乙酸乙酯重结晶，产生化合物57.1(19.76克，76.5mmol)。ES(+)MS m/e＝259(M+H)。 
57.2化合物57.1(19.72克，76.5mmol)被溶解于四氢呋喃(153ml)中并被冷却至0℃。加入碳酸钾(12.67克，91.66mmol)之后加入N-溴琥珀酰亚胺(15克，84.02)。搅拌反应过夜并使其升至室温，用水(100ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(30％己烷，在二氯甲烷中)纯化，产生化合物57.2(4.7克，13.94mmol)。ES(+)MS m/e＝337(M)。 
57.3使化合物57.2(4.63克，13.73mmol)与双(频哪醇合)二硼(3.90克，15.24mmol)、乙酸钾(4.07克，41.46mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.12克，1.37mmol)混合，加入四氢呋喃(70ml)，并使混合物在氮气氛下回流21小时。加入水(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-2％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，产生化合物57.3(4.15克，10.80mmol)。ES(+)MS m/e＝385(M+H)。 
57.4化合物57.3(1.5克，3.9mmol)、2，4-二氯-嘧啶(0.756克，5.07mmol)和四(三苯膦)钯(0.451克，0.39mmol)被溶解于二甲氧基乙烷(20ml)中，并加入2M碳酸钠(6ml)。对反应脱气，用氮气吹洗，并回流2.5小时。将反应冷却至室温，加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该残余物通过硅胶色谱法(3％丙酮，在二氯甲烷中)纯化，产生化合物57.4(0.960克，2.59mmol)。ES(+)MS m/e＝373(M+3)。 
57.5化合物57.4(0.424克，1.14mmol)、氰化锌(0.074克，0.629mmol)和四(三苯膦)钯(0.109克，0.0946mmol)被悬浮于二甲基乙酰胺(6ml)中并在140℃加热4小时，然后在160℃加热3小时。混合物被冷却至室温，加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％丙酮，在二氯甲烷中)纯化，产生化合物57.5(0.152克，0.421mmol)。ES(+)MS m/e＝362(M+H)。 
57.6化合物57.5(0.1克，0.277mmol)被悬浮于甲苯(2ml)并被冷却至0℃。滴加1.0M氢化二异丁基铝(0.304ml)并将反应搅拌过夜，使其升至室温。反应用Rochelle′s盐的饱和水溶液猝灭，经过C盐过滤，分离层，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该残余物与1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(73毫克，0.277mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(64毫克，0.332mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(51毫克，0.332mmol)混合，溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.241ml，1.39mmol)。反应在环境温度下被搅拌16小时，并添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物57.6(90.7毫克，0.148mmol)。ES(+)MS m/e＝613(M+H)。 
57.7化合物57.6(0.091克，0.148mmol)被溶解于甲醇(1mlL)中，加入碳酸钾(0.102克，0.740mmol)，并使反应回流30分钟。去除甲醇，将残余物在水 与乙酸乙酯之间分配，有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，产生化合物57.7(6毫克，0.0127mmol)。ES(+)MS m/e＝473(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.77(d，J＝5.38Hz，2H)5.30(s，2H)6.62(m，1H)6.79(m，1H)7.23(m，1H)7.43(m，2H)7.84(d，J＝5.87Hz，1H)8.20(m，1H)8.30(m，1H)8.42(m，1H)8.63(m，2H)8.83(m，1H)10.47(m，1H)12.43(s，1H)。 实施例58
58.1Boc-4-氟-D-苯基甘氨酸(1.08g，4mmol)于20ml干THF中的溶液在氮下被冷却至-30℃。加入N-甲基吗啉(0.44ml，4mmol)，之后滴加氯甲酸异丁酯(0.52ml，4mmol)。10分钟后，加入NaBH4(0.46g，12mmol)，之后立刻加入1mlH2O。使反应升至室温并搅拌1小时。反应混合物然后被添加乙酸乙酯，用1N硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并蒸发，得到无色油。其通过硅胶色谱法纯化，产生为无色油的化合物58.1(0.927g，91％)。ES(+)MS m/e＝278(M+23)。 
58.2以与化合物55.2相同的方式制备化合物58.2，利用化合物58.1作为原材料代替化合物55.1。产物为黄色固体(0.5g，35％)。ES(+)MS m/e＝414(M+23)。 
58.3利用与实施例55.3所述相同的方法从化合物58.2制备化合物58.3，但是开始于化合物58.2而不是化合物55.2。产物为黄色固体(0.5g)。ES(+)MS m/e＝384(M+23)。 
58.4利用与实施例55.4所述相同的方法制备该化合物，使用化合物58.3代替化合物55.3。产物为黄色油(0.35g，71％)。ES(+)MS m/e＝332(M-Boc)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.36(m，9H)3.97(m，2H)4.86(m，1H)6.47(m，2H)6.76(m，1H)7.15(t，J＝8.80Hz，2H)7.41(dd，J＝8.80，5.87Hz，2H)7.55(d，J＝8.80Hz，1H)10.36(m，1H)10.47(m，1H)。 
58.5利用在二噁烷中的4M HCl，化合物58.4(0.34g，0.878mmol)被脱保护30分钟，然后被蒸发至干燥。使一半残余物(0.44mmol)与化合物20.2偶联，如实施例55.1所述。利用急骤层析纯化后得到为灰白色粉末的终产物。ES(+)MSm/e＝535(M+1)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.22(m，3H)5.23(dd，J＝22.99，14.67Hz，2H)5.37(m，1H)6.51(m，2H)6.58(t，J＝6.85Hz，1H)6.76(d，J＝8.31Hz，1H)7.17(m，3H)7.43(m，4H)8.22(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.35(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)10.44(m，2H) 实施例59
59.1利用与实施例58.5所述相同的方法制备该化合物，利用1-(4-三氟甲基苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(化合物49.2)代替化合物20.2。终产物为灰白色粉末。ES(+)MS m/e＝567(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.22(m，2H)5.35(m，3H)6.49(m，2H)6.61(t，J＝6.85Hz，1H)6.75(d，J＝8.31Hz，1H)7.17(t，J＝8.80Hz，2H)7.47(m，4H)7.72(d，J＝8.31Hz，2H)8.24(dd，J＝6.85，1.47Hz，1H)8.38(dd，J＝7.34，1.47Hz，1H)10.40(m，2H)10.51(m，1H)。 实施例60
60.1按照在实施例57.4中所述的步骤合成该化合物，只是使用4，6-二氯-嘧啶代替2，4-二氯-嘧啶(62％)。ES(+)MS m/e＝373(M+3)。 
60.2按照在实施例57.5中所述的步骤合成该化合物，只是使用化合物60.1代替化合物57.4(11％)。ES(+)MS m/e＝362(M+H)。 
60.3按照在实施例57.6中所述的步骤合成该化合物，只是使用化合物60.2代替化合物57.5(14％)。ES(+)MS m/e＝613(M+H)。 
60.4按照在实施例57.7中所述的步骤合成该化合物，只是使用化合物60.3代替化合物57.6(11％)。ES(+)MS m/e＝473(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 4.67(s，2H)5.21(s，2H)6.51(m，1H)7.15(m，2H)7.22(m，1H)7.29(m，1H)7.83(m，1H)8.00(m，1H)8.25(m，1H)8.34(m，1H)8.40(m，1H)8.85(m，1H)8.99(s，1H)。 实施例61
61.1向10-打兰管形瓶加入在CH3CN(3ml)中的3-溴苄胺(2mmol)。向其中加入化合物49.2(2mmol)、DIPEA(4eq.)和DMC(1.1eq.，2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓)。反应混合物在室温下被搅拌2h。反应混合物用水猝灭并用EA萃取。去除溶剂提供化合物61.1。ES(+)MS m/e＝452(M+1)。 
61.2向含有化合物61.1的10-打兰管形瓶加入DMA(2ml)、Na2CO3(3当量(eq.)，2.0M溶液)、化合物57.3(1mmol)和PdCl2(dppf)2(3mol％)。反应混合物在130℃搅拌16h。反应混合物用水猝灭并用EA萃取。去除EA后，残余物被溶解于10-打兰管形瓶中的MeOH(3ml)中，向其中加入K2CO3(4eqs.)并在100℃加热2-3小时。冷却至室温后，化合物析出反应溶液。过滤固体并用水洗涤以去除K2CO3。干燥化合物61.2并利用HPLC和NMR检查纯度。ES(+)MS m/e＝489(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.58(d，J＝6Hz，2H)，5.20(s，2H)，6.61(t，J＝7Hz，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.39(t，J＝7Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.85(s，1H)，8.2-8.3(m，3H)，8.41(d，J＝7Hz，1H)，10.05(t，J＝8Hz，1H)，11.92(s(br)，1H)。 实施例62
62.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
3-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯。 
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.00g，0.0169mol；Aldrich)被溶解于吡啶(17mL，0.21mol；Acros)并在冰浴中冷却。在5分钟内加入1.00M一氯化碘在二氯甲烷(18.6mL；Aldrich)中的溶液。15分钟后，移走冷却浴，另外30分钟后，用200ml乙酸乙酯稀释溶液。有机溶液用1N盐酸和1N氢氧化钠顺序洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。物质被溶解于1，4-二噁烷(85mL，1.1mol；Acros)中并二碳酸二叔丁酯(4.07g，0.0186mol；Aldrich)和4-二甲氨基吡啶(0.216g，0.00177mol；Aldrich)处理。将混合物在室温下搅拌3天。通过加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(1.7mL，0.015mol)消除过量二碳酸二叔丁酯。搅拌30分钟后，蒸发溶液至干燥，在乙酸乙酯中溶解，然后用稀HCl再用饱和NaCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化产生2.03g(35％收率)的标题化合物。MS m/z＝345.01(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)TM ppm 8.527(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)7.796(s，1H)7.717(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)7.276(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)1.671(s，9H).TLC Rf＝0.50，在3∶1己烷乙酸乙酯中。 
3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯。 
3-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(490mg，0.00142mol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.11g，0.00436mol；Aldrich)、乙酸钾(0.86g，0.0087mol；Aldrich)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.117g，0.000143mol；Strem)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL，0.1mol；Aldrich)中。将反应在密封试管中于80℃下加热2.5h。反应被蒸发至干燥并通过硅胶色谱法纯化，产生标题化合物(234mg，48％)。MS m/z＝345.24(M+1)。1HNMR(300MHz，CDCl3)TM ppm 8.478(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)8.234(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)8.031(s，1H)7.191(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)1.644(s，9H)，1.352(s，12H).TLCRf＝0.43，在3∶1己烷/乙酸乙酯中。 
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 
在管形瓶中，使(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.000394mol；Maybridge)、3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(119mg，0.000346mol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(28mg，0.000034mol；Strem)溶解在1，4-二噁烷(6.0mL，0.077mol；Acros)中。向其中加入水(1.5mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。将反应在氩气氛下于110℃加热2小时。反应用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DMSO中并通过制备型HPLC纯化，产生33.4mg产量、为TFA盐的标题化合物(22％)。MS m/z＝330.15(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)TM ppm 13.919(s，1H)8.703(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)8.246(dd，J＝5.7，1.0Hz，1H)7.676(d，J＝1.7Hz，1H)7.464(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)7.111(d，J＝3.6Hz，1H)6.985(d，J＝3.6Hz，1H)4.981(s(br)，1H)4.508(d，J＝5.7Hz，2H)1.485(s，9H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺。 
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(33.4mg，0.000101mol)被溶解于二氯甲烷(2.0mL，0.031mol；Aldrich)和三氟乙酸(2.0mL，0.026mol；Acros)中。反应在室温下搅拌30分钟。浓缩反应至干燥。 
残余物和1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(32mg，0.00012mol)以及HATU(54mg，0.00014mol；Applied Biosystems)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，0.026mol；Acros)中。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(88μL，0.00050mol；Aldrich)，并将反应在室温下搅拌2小时。反应用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸洗涤，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物被溶解在DMSO中并 通过制备型HPLC纯化，产生35mg产量、为TFA盐的标题化合物(58％)。MSm/z＝477.09(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)TM ppm 11.933(s(br)，1H)10.053(t，J＝6.0Hz，1H)8.399(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)8.387(d，J＝7.5Hz，1H)8.298-8.188(m，3H)7.782(d，J＝2.5Hz，1H)7.533-7.334(m，3H)7.250-7.122(m，3H)7.008(d，J＝3.5Hz，1H)6.757(t，J＝7.0Hz，1H)6.594(t，J＝6.8Hz，1H)5.280(s，1H)5.195(s，2H)4.669(d，J＝6.0Hz，2H)。 实施例63
63.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(6-溴-吡啶-2-基甲基)-酰胺 
C-(6-溴-吡啶-2-基)-甲胺·HCl(8.0E1mg；ChemPacific)、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(101mg，0.000381mol)和HATU(164mg，0.000431mol；Applied Biosystems)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，0.026mol；Aldrich)中。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(280μL，0.00161mol；Aldrich)，并将反应在室温下搅拌过夜。蒸发反应。残余物被溶解在DMF并通过制备型HPLC纯化，产生100mg产量、为TFA盐的标题化合物(51％)。MS m/z＝434.07(M+1)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺 
在管形瓶中，1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(6-溴-吡啶-2-基甲基))-酰胺(1.00E2mg，0.000230mol)、3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(68mg，0.00020mol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(18mg，0.000022mol；Strem)被溶解在1，4-二噁烷(4.0mL，0.051mol；Acros)中。向其中加入水(1.0mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。将反应在氩气氛下于110℃加热4小时。反应用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生21.0mg产量、为双TFA盐的标题化合物(15％)。MS m/z＝472.40(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)TM ppm 12.181(s(br)，1H)10.403(t，J＝5.6Hz，1H)8.877(d，J＝7.5Hz，1H)8.417(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)8.360(d，J＝2.6Hz，1H)8-290-8.203(m，2H)7.839-7.475(m，2H)7.498-7.308(m，2H)7.228-7.125(m，2H)6.967(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)6.607(t，J＝6.9Hz，1H)5.258(s，2H)4.718(d，J＝5.4Hz，2H)。 实施例64
64.13-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸 
(3-氨甲基苯基)硼酸，HCl(2.14g，0.0142mol；Frontier)与吡啶(23mL，0.28mol；Acros)混合1小时，之后加入1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2.51g，0.00946mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0E1mL，0.52mol；Acros)中的溶液，并加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(5.4g，0.014mol；Applied Biosystems)。反应搅拌过夜。将反应蒸发至干燥，然后在水、乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物使用硅胶色谱法利用0-5％MeOH/DCM作为洗脱剂进行纯化，然后使用0-10％MeOH/EtOAc作为洗脱剂再纯化。合并合适的馏分并蒸发，产生2.18g产量的标题化合物(58％)。MS m/z＝398.99(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)TM ppm10.102(m，1H)8.555(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)7.806-7.294(m，4H)7.119(m，2H)7.007(m，1H)6.447(t，J＝7.05Hz，1H)5.488(s(br)，1H)5.120(s，2H)4.734-4.580(m，2H)。 实施例65
65.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
噻吩-2-甲胺(0.562g，0.00496mol；Acros)和1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(1.32g，0.00496mol)以及N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(2.08g，0.00546mol；Applied Biosystems)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL，Acros)中。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(4.32mL，0.0248mol；Acros)并使反应在室温下搅拌过夜。将反应蒸发至干燥，然后在5％柠檬酸、乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在制备型HPLC上纯化。合并适当的馏分并蒸发，产生1.04g产量的产物。MS m/z＝361.06 M+H。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(1.04g，0.00288mol)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50.mL，Acros)，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.566g，0.00318mol；Aldrich)。使反应搅拌75分钟。蒸发反应，然后溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用5％柠檬酸洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生粗物质。残余物被溶解于二氯甲烷中并通过硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(Rf＝0.25，在1∶1己烷/乙酸乙酯中)纯化，产生产物(1.12g)。MS m/z＝438.90/441.28M+H。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-溴-噻吩-2-基甲基)-酰胺(614mg，0.00140mol)和双(频哪醇合)二硼(1.77g，0.00699mol；Aldrich)和乙酸钾(830mg，0.00846mol；Aldrich)以及[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.20E2mg，0.000147mol；Strem)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL，Acros；)中。反应在密封管中于80℃被加热。60min后，蒸发反应，然后溶解在DCM中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。物质被溶解在二氯甲烷中 并通过硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(Rf＝0.67，在乙酸乙酯中)纯化，产生650mg产量的产物。MS 487.33M+H。该产物含有一些水解产物(硼酸)。 实施例66
66.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
向圆底烧瓶中加入2-氯-吡啶-3-甲醛(5.20g，0.0367mol；Aldrich)和水合肼(1.0E1mL，0.20mol；Aldrich)，并将反应在回流下加热24小时。减压下去除溶剂和过量肼。物质被溶解于热苯中，过滤并使其在室温冷却，然后在冰箱中冷却。30分钟后，过滤该物质。第二次过滤滤液，蒸发滤液，并通过硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，产生225mg产量的标题化合物(5％)。MS m/z＝120.02(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)TM ppm 13.235(s(br)，1H)8.665(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)8.170(d，J＝1.5Hz，1H)8.142(s，1H).7.192(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H).TLCRf＝0.26，在1∶1己烷/乙酸乙酯中。 
1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.225g，0.00189mol)被溶解于吡啶(2.0mL，0.025mol；Acros)并在冰浴中冷却。在5分钟内加入1.00M一氯化碘在二氯甲烷(2.1mL；Aldrich)中的溶液。15分钟分钟后，移走冷却浴，在另外30分钟后，用200ml乙酸乙酯稀释溶液。有机溶液用1N氯化氢和1N氢氧化钠顺序洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。残余物被溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生产量为55.5mg的期望产物，其为TFA盐(8％)。MS m/z＝245.87(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 14.070(s(br)，1H)8.564(dd，J＝4.5，1.6Hz，1H)7.917(d，J＝8.0Hz，1H)7.253(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)。 
在管形瓶中，3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸(62mg，0.00016mol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.0E1mg，0.00012mol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(15mg，0.000018mol；Strem)被溶解于1，4-二噁烷(3.0mL，0.038mol；Acros)中。向其中加入水(0.75mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。反应在氩气氛下于110℃被加热75分钟。反应用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生产量为25.8mg的标题化合物，其为TFA盐(36％)。MS m/z＝472.38(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 13.801(s(br)，1H)10.109(t，J＝5.8Hz，1H)8.573-8.536(m，2H)8.401(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)8.230(dd，J＝6.7，2.2Hz，1H)7.977(m，1H)7.896(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)7.504-7.342(m，4H)7.234(m，1H)7.157(m，1H)6.954(t，J＝6.9Hz，1H)5.206(s，2H)4.618(d，J＝6.0Hz，2H)。 实施例67
67.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
在圆底烧瓶中，3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.699g，0.00285mol)被溶解于四氢呋喃(7.5mL，0.092mol；Acros)中。反应在0℃冷却，并加入在矿物油中(150mg；Aldrich)的60％氢化钠。出现剧烈鼓泡。将反应在室温下搅拌10分钟，然后在0℃冷却。滴加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(6.0E2uL，0.0034mol；Aldrich)，并将反应在室温下搅拌1小时。反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩混合物。残余物被溶解于二氯甲烷中并通过硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，产生产量0.351g的标题化合物(33％)。MS m/z＝376.14(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)TM ppm 8.606(d，J＝4.5Hz，1H)7.834(d，J＝7.9，1H)7.230(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)5.859(s，2H)3.665(t，J＝8.3Hz，2H)0.932(t，J＝8.3Hz，2H)-0.053(s，9H)。 
在管形瓶中，将5-氰基噻吩-2-硼酸(50mg，0.00033mol；Ryscor)、3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(101mg，0.000269mol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(23mg，0.000028mol；Strem)溶解于1，4-二噁烷(6.0mL，0.077mol；Acros)中。向其中加入在水(1.5mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。将反应在氩气氛下于110℃加热 90分钟。反应用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DCM中并通通过硅胶色谱法纯化，产生32mg产量的标题化合物(33％)。MS m/z＝357.17(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)TM ppm 8.656(d，J＝3.8Hz，1H)8.304(d，J＝8.0，1H)7.683(d，J＝3.8Hz，1H)7.610(d，J＝3.8Hz，1H)7.315(dd，J＝8.3，4.5Hz)5.917(s，2H)3.714(t，J＝8.3Hz，2H)0.959(t，J＝8.3Hz，2H)-0.045(s，9H)。Rf＝0.30在3∶1己烷/乙酸乙酯中。 
在圆底烧瓶中，将5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-噻吩-2-腈(32mg，0.000090mol)溶解在乙醇(0.50mL，0.0086mol；Fisher)中。向其中加入水(0.50mL)中的2.50M氢氧化钠，并在0℃冷却混合物。加入镍-铝合金(1∶1，镍∶铝，188mg；Fluka)，并将反应在室温下搅拌30分钟。反应混合物通过C盐过滤。蒸发溶剂，在水、二氯甲烷中分配残余物。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥，产生23mg产量的标题化合物(粗制物)。MS m/z＝361.53(M+1)。 
C-{5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-甲胺(23mg，0.000064mol)、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2.0E1 mg，0.000075mol)和HATU(44mg，0.00012mol；Applied Biosystems)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.25mL，0.0161mol；Acros)中。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(56μL，0.00032mol；Aldrich)，并将反应在室温下搅拌1小时。反应用水中的5％柠檬酸稀释，然后用乙酸乙酯萃取。加入饱和氯化钠以帮助分离。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发，产生粗制标题化合物。MS m/z＝608.34(M+1)。 
在管形瓶中，溶解在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol；Acros)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-噻吩-2-基甲基}-酰胺(39mg，0.000064mol)以及在四氢呋喃(1.0mL；Aldrich)中的1.00M氟化四正丁基铵。反应在60℃被搅拌1小时。加入另外1.0mL TBAF溶液(新批号，Aldrich)，并将反应在70℃加热1小时。在任一添加后LCMS没有显示产物迹象。蒸发反应，然后溶解在乙醇(3.0mL，0.051mol；Fisher)中。向其中加入在水(3.0mL；Fisher)中的12M盐酸，并将反应在90℃加热2.5小时。将反应蒸发至干燥，溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生8.4mg(16％，三步)为TFA盐的标题化合物。MS m/z＝478.02(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 13.709(s(br)，1H)10.096(t，J＝5.9Hz，1H)8.552(dd，J＝2.9，1.5Hz，1H)8.532(m，1H)8.402(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)7.619(d，J＝3.6Hz，1H)7.479-7.349(m，2H)7.266(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)7.161(m，1H)7.086(d，J＝3.6Hz，1H)6.597(t，J＝7.0Hz，1H)5.201(s，2H)4.698(d，J＝5.8Hz，2H)。 实施例68
68.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(505mg，0.00353mol；Adesis)被溶解于吡啶(5.00mL，0.0618mol；Acros)并在冰浴中冷却。向反应混合物中缓慢滴加在二氯甲烷(3.88mL，0.00388mol；Aldrich)中的1.00M一氯化碘，并将反应在0℃搅拌15分钟。使混合物升至室温并搅拌30分钟。在结束之前15分钟加入5ml吡啶(5.00mL，0.0618mol；Acros)以有助于搅拌。将反应蒸发至干燥。 
粗制3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.00353mol)在二氯甲烷(25mL，Acros)成浆。向其中加入苯磺酰氯(495μL，0.00388mol；Aldrich)、4-二甲氨基吡啶(48mg，0.00039mol)和N，N-二异丙基乙胺(3.07mL，0.0176mol；Aldrich)，在室温下搅拌反应。60分钟后，反应用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 
残余物被溶解于乙酸乙酯/N，N-二甲基甲酰胺中，装载到硅胶上并蒸发。样品通过硅胶色谱法纯化(利用烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，产生N-保护的物质，产量为1.158g(80％)。MS m/z＝409.87M+H。 
在管形瓶中，将3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸(205mg，0.515mmol)、1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(253mg，0.618mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(47mg，0.058mmol；Strem)溶解在1，4-二噁烷(6.40mL，Acros)中。向其中加入在水(1.6mL，0.0032mol)中的2.0M碳酸钠。反应用氩吹洗并密封。将反应在氩气氛下于110℃加热75分钟。冷却后，反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。 
粗物质被溶解在二氯甲烷中，过滤，并通过硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，产生256mg产量的产物(78％)。MS m/z＝635.98M+H。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(128mg，0.000201mol)被溶解于甲醇(4.5mL；Fisher)和水(1.5mL，Fisher)中。向其中加入碳酸钾(129mg，0.000933mol；Fisher)，并将反应在回流下加热1小时。蒸发反应，使其溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，用TFA(200uL)中和，并通过制备型HPLC纯化色谱法，产生26.9mg产量的产物(22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.582(s(br)，1H)10.078(t，J＝5.7Hz，1H)8.804(s，1H)8.648(s，1H)8.405(d，J＝7.2Hz，1H)8.224(d，J＝6.4Hz，1H)8.098(d，J＝1.8Hz，1H)7.750(s，1H)7.639(d，J＝8.0Hz，1H)7.470-7.334(m，3H)7.236(d，J＝7.4Hz，1H)7.183-7.128(m，1H)6.589(t，J＝7.2Hz，1H)5.212(s，2H)4.596(d，J＝6.0Hz，2H)；MS m/z＝496.02M+H。 实施例69
69.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-羟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
除所示之处，如实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-羟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 11.935(s，1H)10.072(t，J＝5.9Hz，1H)8.402(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)8.269-8.228(m，2H)8.221(dd，J＝6.7，2.0Hz，1H)7.848(d，J＝2.6Hz，1H)7.679(s，1H)7.594(d，J＝7.4Hz，1H)7.464-7.332(m，3H)7.193(d，J＝7.7Hz，1H)7.175-7.120(m，1H)6.589(t，J＝6.9Hz，1H)5.198(s，2H)4.610-4.549(m，4H)；MS m/z＝501.21M+H。 
在碘化作用之前，(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为TBS醚被保护。 
5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
向一颈圆底烧瓶中溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0E1mL，0.25mol；Acros)中的(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇(0.506g，0.00342mol；Adesis)和叔丁基二甲基氯硅烷(575mg，0.00381mol；Aldrich)和1H-咪唑(355mg，0.00521mol；Fluka)。反应在室温下被搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤。水层然后用二氯甲烷萃取。合并所有有机层并用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物被溶解在二氯甲烷并通过硅胶色谱法纯化，利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(Rf＝0.52，在1∶1己烷/乙酸乙酯中)，产生产量478mg的产物(53％)。MS m/z＝263.17M+H。 
在碳酸钾水解之前，使钯调节的偶联产物经历TBAF脱保护。 
向一颈圆底烧瓶中溶解在四氢呋喃(1.00mL，Acros)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-[1-苯磺酰基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(78mg，0.00010mol)和在四氢呋喃(1.00mL，0.001mol；Aldrich)中的1.00M氟化四正丁基铵。反应在室温下被搅拌。2h后，反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过来并蒸发，产生86mg粗物质，其含有一些双倍脱保护的产物。 实施例70
70.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
除所示之处，如实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 12.504(s，1H)10.457(m，1H)8.609(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)8.541(d，J＝8.1Hz，1H)8.259(m，1H)7.788(s，1H)7.605(s，1H)7.576(dd，J＝6.5，2.0Hz，1H)7.522-7.366(m，3H)7.221-7.094(m，2H)7.044-6.993(m，1H)6.517(t，J＝6.9Hz，1H)5.178(s，2H)4.739(d，J＝5.7Hz，2H)；MS m/z＝489.33M+H。 实施例71
71.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
除所示之处，如实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 8.570(d，J＝7.0Hz，1H)8.500(d，J＝7.6Hz，1H)8.287(s，1H)7.744(s，1H)7.555(d，J＝6.3Hz，1H)7.186-6.972(m，5H)6.478(t，J＝6.7Hz，1H)5.135(s，2H)4.788(s，2H)；MS m/z＝495.29M+H。 实施例72
72.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-羟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-羟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 11.888(s，1H)10.052(t，J＝6.0Hz，1H)8.401(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)8.255-8.211(m，2H)8.171(d，J＝1.7Hz，1H)7.782(d，J＝2.5Hz，1H)7.472-7.350(m，2H)7.181(d，J＝3.5Hz，1H)7.192-7.131(m，1H)7.017(d，J＝3.5Hz，1H)6.594(t，J＝6.9Hz，1H)5.193(s，2H)4.672(d，J＝5.8Hz，2H)4.616(s，2H)；MS m/z＝507.33M+H。 
在碘化作用之前，(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为TBS醚被保护[关于条件，参见11371-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-羟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺]。 
在碳酸钾水解之前，使钯促进的偶联产物经历HCl水解。 
72.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-羟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
向一颈圆底烧瓶中溶解在乙醇(3.00mL，Fisher；)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-[1-苯磺酰基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(0.17mmol，0.00017mol)。向其中加入12M在水 中的盐酸(1.00mL，0.012mol；Fisher)，并将反应在室温下搅拌1h，然后蒸发，产生粗产物。 实施例73
73.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪作为取代的双环杂环，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.287(s，1H)10.040(t，J＝5.7Hz，1H)8.448(d，J＝2.4Hz，1H)8.410-8.374(m，1H)8.386(d，J＝2.9Hz，1H)8.286(d，J＝2.4Hz，1H)8.224(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)8.182(s，1H)8.104(d，J＝7.9Hz，1H)7.462-7.337(m，3H)7.170(d，J＝7.9Hz，1H)7.190-7.125(m，1H)6.592(t，J＝7.1Hz，1H)5.192(s，2H)4.556(d，J＝5.8Hz，2H)；MS m/z＝472.29M+H。 实施例74
74.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.269(s，1H)10.059(t，J＝5.8Hz，1H)8.472(d，J＝2.5Hz，1H)8.404(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)8.299(d，J＝2.8Hz，1H)8.256-8.214(m，2H)7.497(d，J＝3.6Hz，1H)7.471-7.347(m，2H)7.182-7.127(m，1H)6.993(d，J＝3.6Hz，1H)6.598(t，J＝6.7Hz，1H)5.193(s，2H)4.678(d，J＝5.8Hz，2H；MS m/z＝478.09M+H。 实施例75
75.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯作为取代的双环杂环，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.312(m，1H)10.078(t，J＝6.0Hz，1H)8.829(d，J＝1.8Hz，1H)8.709(d，J＝1.8Hz，1H)8.400(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)8.211(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)7.954(d，J＝2.4Hz，1H)7.669(s，1H)7.594(d，J＝8.0Hz，1H)7.462-7.328(m，3H)7.236(d，J＝7.8Hz，1H)7.173-7.119(m，1H)6.579(t，J＝7.0Hz，1H)5.188(s，2H)，4.582(d，J＝5.8Hz，2H)；MS m/z＝515.29M+H。 
注意，苯磺酰胺的最终脱保护与所伴随的酯向羧酸的水解一起发生。 实施例76
76.13-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸，使用1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯作为取代的双环杂环，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.338(m，1H)10.072(t，J＝5.8Hz，1H)8.829(d，J＝1.7Hz，1H)8.688(d，J＝1.9Hz，1H)8.403(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.234(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)7.944(d，J＝2.5Hz，1H)7.480-7.347(m，2H)7.224(d，J＝3.6Hz，1H)7.188-7.134(m，1H)7.040(d，J＝3.5Hz，1H)6.591(t，J＝7.1Hz，1H)5.194(s，2H)，4.685(d，J＝5.9Hz，2H)；MS m/z＝521.05M+H。 
注意，苯磺酰胺的最终脱保护与所伴随的酯向羧酸的水解一起发生。 实施例77
77.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生产物。1H NMR(300MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 8.564(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.332(d，J＝2.0Hz，1H)8.230(d，J＝2.1Hz，1H)7.584(s，1H)7.565(s(br)，1H)7.538(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)7.468-7.370(m，2H)7.303(d，J＝6.9Hz，1H)7.168-7.061(m，2H)7.027-6.955(m，1H)6.461(t，J＝6.9Hz，1H)5.134(s，2H)，4.716-4.659(m，2H)；MSm/z＝505.05 M+H。 实施例78
78.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生产物。1H NMR(300MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 8.533(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)8.413(d，J＝1.7Hz，1H)8.262(s，1H)7.594(s，1H)7.550(dd，J＝6.7，2.3Hz，1H)7.198-6.950(m，5H)6.458(t，J＝6.9Hz，1H)5.114(s，2H)，4.758(s，2H)；MS m/z＝511.13M+H。 实施例79
79.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氨甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氨甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基))-氨基甲酸叔丁酯作为取代的双环杂环，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.034(s，1H)10.051(t，J＝5.9Hz，1H)8.437(s，1H)8.393(d，J＝6.8Hz，1H)8.334(s，1H)8.230(d，J＝6.5，1H)8.096(s(br)，2H)7.917(m，1H)7.687(s，1H)7.630(d，J＝7.8Hz，1H)7.455-7.345(m，3H)7.217(d，J＝7.5Hz，1H)7.169-7.119(m，1H)6.596(t，J＝6.8Hz，1H)5.194(s，2H)，4.583(d，J＝5.5Hz，2H)4.209-4.142(m，2H)；MS m/z＝500.10 M+H。 
在碳酸钾脱保护之前，使钯促进的偶联产物经历TFA水解。 
79.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氨甲基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 向管形瓶中，溶解在二氯甲烷(2.00mL，Acros)和三氟乙酸(2.00mL，0.0260mol；Acros)中的{1-苯磺酰基-3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)}-氨基甲酸叔丁酯(0.259mmol)。反应被搅拌30min，然后该反应被蒸发至干燥，产生粗胺。 实施例80
80.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.169(s，1H)10.093(t，J＝5.8Hz，1H)8.422(d，J＝7.1Hz，1H)8.387(s，1H)8.309(s，1H)8.228(d，J＝6.5，1H)7.943(s，1H)7.672(s，1H)7.580(d，J＝7.9Hz，1H)7.469-7.372(m，3H)7.202(d，J＝7.7Hz，1H)7.183-7.130(m，1H)6.602(t，J＝6.9Hz，1H)5.210(s，2H)，4.586(d，J＝5.6Hz，2H)；MSm/z＝548.98 M+H。 
利用不同的条件进行钯催化的偶联，以便在5-溴化物的存在下选择性地与3-碘化物反应。 
80.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺 
向管形瓶中，溶解在丙酮(5.4mL，Acros；)中的1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(581mg，0.00125mol)和3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸(453mg，0.00114mol)和乙酸钯(13mg，0.000057mol；Strem)和三苯膦(32mg，0.00012mol；Aldrich)。向其中加入2.0M在水中的碳酸钠(1.8mL)。在氩气氛下冲洗该管形瓶并密封以及在75℃加热1小时。蒸发反应然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物被溶解在二氯甲烷并通过硅胶色层法纯化，利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(Rf＝0.33，在1∶3己烷/乙酸乙酯中)，产生663.8mg(85％)的产物。MS m/z＝689.09M+H。 实施例81
81.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 
按照上述制备3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺。 
向管形瓶中，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，Acros)中的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)和氯化铵(15mg，0.00028mol，Aldrich)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(58mg，0.00015mol，AppliedBiosystems)。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(89μL，0.00051mol，Aldrich)，并将反应在室温下搅拌2小时。反应用三氟乙酸(100μL)中和并通过制备型HPLC直接纯化，产生30.2mg(47％)产量的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 9.158(m，1H)8.849(m，1H)8.378(m，1H)7.679(m，1H)7.601-7.477(m，2H)7.435-7.289(m，2H)7.066-6.868(m，4H)6.396(m，1H)5.035(m，2H)，4.561(m，2H)；MS m/z＝514.29M+H。 实施例82
82.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用甲基氯化铵(15mg，0.00022mol；Aldrich)作为胺，产生产物。1H NMR(400MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 9.257(m，1H)8.868(m，1H)8.468(d，J＝7.2Hz，1H)7.734(m，1H)7.623(s，1H)7.588-7.510(m，2H)7.485-7.393(m，2H)7.356-7.308(m，1H)7.142-7.048(m，2H)7.007-6.946(m，1H)，6.447(m，1H)5.102(s，2H)4.644(s，2H)2.985(obs，m，3H)；MS m/z＝528.32M+H。 实施例83
83.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸二甲基酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸二甲基酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用在四氢呋喃(127μL，0.254mmol；Aldrich)中的2.00M二甲胺作为胺，产生产物。1H NMR(400MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 8.751(m，1H)8.481(m，1H)8.424(m，1H)7.755(m，1H)7.562(m，1H)7.525(m，1H)7.454-7.379(m，2H)7.342(m，1H)7.138-7.032(m，2H)7.005-6.936(m，1H)6.450(m，1H)5.096(m，2H)4.640(m，2H)3.082(m，6H)；MS m/z＝542.33M+H。 实施例84
84.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用盐酸乙胺(15mg，0.00018mol；Aldrich)作为胺，产生产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)d ppm 12.550(s，1H)10.727(s(br)，1H)9.373(s，1H)9.026(s，1H)8.682-8.286(m，2H)7.917(s，1H)7.705(s，1H)7.633-7.293(m，4H)7.218-7.091(m，2H)7.030(m，1H)6.511(m，1H)5.163(s，2H)4.756(m，2H)3.603(m，2H)1.339(t，J＝7.5Hz，3H)；MS m/z＝542.38M+H。 实施例85
85.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸丙基酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸丙基酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用使用1-丙胺(20mg，0.00034mol；Aldrich)作为胺，产生产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 12.514(s，1H)10.791(m，1H)9.331(s，1H)9.039(s，1H)8.617(m，1H)8.274(m，1H)7.881-7.566(m，3H)7.566-7.320(m，3H)7.196-7.088(m，2H)7.055-6.991(m，1H)6.534(t，J＝6.5Hz，1H)5.164(s，2H)4.757(d，J＝5.3Hz，2H)3.503(m，2H)1.736(m，2H)0.999(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z＝556.36M+H。 实施例86
86.13-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用2-甲氧基乙胺(22uL，0.00025mol；Aldrich)作为胺，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.168(s，1H)10.063(t，J＝5.8Hz，1H)8.794(m，1H)8.686(m，1H)8.403(d，J＝7.1Hz，1H)8.236(d，J＝6.3Hz，1H)8.141(s(br)，1H)7.855(d，J＝2.5Hz，1H)7.475-7.353(m，3H)7.287(d，J＝3.4Hz，1H)7.184-7.131(m，1H)7.046(d，J＝3.4Hz，1H)6.595(t，J＝7.1Hz，1H)5.194(s，2H)4.683(d，J＝5.7Hz，2H)；MS m/z＝572.41M+H。 实施例87
87.13-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，使用3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(43mg，0.000083mol)作为羧酸，以及使用氯化铵(14mg，0.00026mol；Aldrich)作为胺，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.169(s，1H)10.068(t，J＝5.7Hz，1H)8.754(s，1H)8.638(s，1H)8.582(m，1H)8.405(d，J＝7.2Hz，1H)8.241(d，J＝6.8Hz，1H)7.863(s，1H)7.481-7.339(m，2H)7.233(d，J＝3.4Hz，1H)7.191-7.127(m，1H)7.053(d，J＝3.4Hz，1H)6.598(t，J＝6.8Hz，1H)5.197(s，2H)4.687(d，J＝5.3Hz，2H)2.819(d，J＝3.8Hz，3H)；MS m/z＝520.06M+H。 实施例88
88.13-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺 
除所示之处，按照1233的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺，使用3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(43mg，0.000083mol)作为羧酸，以及使用甲基氯化铵(17mg，0.00025mol；Aldrich)作为胺，产生产物。MSm/z＝534.61M+H。 实施例89
89.13-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺 
除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺，使用3-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代 -1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(43mg，0.000083mol)作为羧酸，以及使用盐酸乙胺(17mg，0.00021mol；Aldrich)作为胺，产生产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.161(s，1H)10.066(t，J＝5.6Hz，1H)8.760(s，1H)8.634(s，1H)8.606(m，1H)8.404(d，J＝7.4Hz，1H)8.237(d，J＝6.5Hz，1H)7.855(s，1H)7.479-7.347(m，2H)7.272(d，J＝3.0Hz，1H)7.187-7.129(m，1H)7.055(d，J＝3.0Hz，1H)6.597(t，J＝7.1Hz，1H)5.195(s，2H)4.686(d，J＝5.9Hz，2H)3.324(qd，J＝6.5Hz，6.5Hz，2H)1.147(t，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z＝548.19M+H。 实施例90
90.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-[5-(1H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(64mg，0.00010mol)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，Acros)和叠氮化钠(11mg，0.00017mol；Aldrich)中，然后加入氯化铵(5mg，0.00009mol；Aldrich)。将混合物在氩气氛下于110℃加热1.5小时。加入另外的叠氮化钠(29mg，0.00045mol；Aldrich)和氯化铵(19mg，0.00036mol；Aldrich)，并在氩气氛下于110℃加热反应。4h(总计)后，反应用N，N-二甲基甲酰胺稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化，产生2.0mg产量的产物(3％)。MS m/z＝539.07M+H。 实施例91
91.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺 
将在丙酮中的(5.4mL，Acros)1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(581mg，0.00125mol)、3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸(453mg，0.00114mol)、乙酸钯(13mg，0.000057mol；Strem)和三苯膦(32mg，0.00012mol；Aldrich)溶解在管形瓶中。向其中加入水中的2.0M碳酸钠(1.8mL，0.0036mol)。用氩气冲洗该管形瓶并密封且在75℃加热1小时。蒸发反应然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物被溶解在二氯甲烷中并通过硅胶色层法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化(Rf＝0.33，在1∶3己烷/乙酸乙酯中)，产生663.8mg(85％)的标题化合物。MS m/z＝689.09M+H。 
将在1，4-二噁烷(0.900mL，Acros)中的3-噻吩基硼酸(12mg，0.094mmol；Aldrich)、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(45mg，0.065mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6mg，0.007mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入水中的2.0M碳酸钠(0.22mL，0.00044mol)。反应用氩吹扫并密封。将反应在110℃在氩气氛下加热75分钟。冷却后，反应用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。 
将甲醇(1.50mL，Fisher)和水(0.50mL，Fisher)中的粗1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(0.065mmol)溶解在管形瓶中。向其中加入碳酸钾(43mg，0.00031mol；Fisher)，并将反应在回流下加热1小时。蒸发反应，溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，用TFA(100μL)中和并通过制备型HPLC纯化，产生产量为27.6mg的产物(64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 11.973(s，1H)10.108(t，J＝6.2Hz，1H)8.659(s，1H)8.471(s，1H)8.404(d，J＝7.3Hz，1H)8.211(d，J＝6.5Hz，1H)7.915(m，1H)7.868(s，1H)7.777(s，1H)7.688-7.611(m，3H)7.437-7.294(m，3H)7.205(d，J＝7.6Hz，1H)7.152-7.086(m，1H)6.580(t，J＝6.7Hz，1H)5.161(s，2H)4.597(d，J＝5.6Hz，2H)；MSm/z＝553.29M+H。 实施例92
92.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例91的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(方案10)，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用3-吡啶基硼酸作为硼酸，生成产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 12.153(s，1H)10.089(t，J＝5.8Hz，1H)9.177(s，1H)8.714(d，J＝4.9Hz，1H)8.670(s，1H)8.603(s，1H)8.546(d，J＝7.3Hz，1H)8.374(d，J＝7.3Hz，1H)8.197(d，J＝6.8Hz，1H)7.954(s，1H)7.797(s，1H)7.813-7.742(m，1H)7.684(d， J＝7.3Hz，1H)7.440-7.307(m，3H)7.220(d，J＝7.3Hz，1H)7.142-7.083(m，1H)6.555(t，J＝6.8Hz，1H)5.147(s，2H)4.594(d，J＝5.8Hz，2H)；MS m/z＝548.07M+H。 实施例93
93.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例91的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用4-吡啶基硼酸作为硼酸，生成产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm12.280(s，1H)10.090(t，J＝6.0Hz，1H)8.864-8.712(m，4H)8.384(d，J＝7.4Hz，1H)8.302-8.233(m，2H)8.201(d，J＝6.5Hz，1H)7.983(s，1H)7.797(s，1H)7.694(d，J＝7.4Hz，1H)7.458-7.302(m，3H)7.239(d，J＝7.0Hz，1H)7.134-7.079(m，1H)6.567(t，J＝7.0Hz，1H)5.146(s，2H)4.605(d，J＝5.6Hz，2H)；MS m/z/z＝548.29M+H。实施例94 
94.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例91的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用呋喃-3-硼酸作为硼酸，生成产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm11.973(s，1H)10.118(t，J＝5.7Hz，1H)8.568(s，1H)8.400(d，J＝7.2Hz，1H)8.374(s，1H)8.248(s，1H)8.221(d，J＝6.7Hz，1H)7.863(d，J＝2.6Hz，1H)7.755(m，2H)7.622(d，J＝7.7Hz，1H)7.439-7.308(m，3H)7.198(d，J＝7.7Hz，1H)7.144-7.100(m，1H)7.073(s，1H)6.586(t，J＝6.7Hz，1H)5.168(s，2H)4.593(d，J＝6.2Hz，2H)；MS m/z＝537.36 M+H。 实施例95
95.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(297mg，0.000431mol)、双(频哪醇合)二硼(224mg，0.000882mol；Aldrich)、乙酸钾(253mg，0.00258mol；Aldrich)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(37mg，0.000045mol；Strem)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL，Acros)中。反应在密封试管中在氩下于80℃加热。60min分钟后，加入另外的双(频哪醇合)二硼(242mg，0.000953mol；Aldrich)，并将反应在80℃加热1小时。加入另外的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(35mg，0.000043mol；Strem)，并将反应在氩气氛下于80℃加热1小时。蒸发反应，然后溶解在二氯甲烷中，过滤并通过硅胶色层法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。合并适当的馏分并蒸发，产生116mg产物(含20％溴化物原料)。MS m/z＝737.00M+H。 
将1，4-二噁烷(1.20mL，Acros)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-[1-苯磺酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(58mg，0.079mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二 氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.4mg，0.0079mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2-溴噻吩(12uL，0.12mmol；Aldrich)然后加入在水中的2.0M碳酸钠(0.30mL，0.0006mol)。反应用氩吹扫并密封。将反应在氩气氛下于110℃加热75分钟。反应用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-5-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(0.079mmol，0.000079mol)被溶解在甲醇(1.8mL，Fisher；)和水(0.60mL，Fisher)中。向其中加入碳酸钾(46mg，0.00033mol；Fisher)并将反应在回流下加热1小时。蒸发反应，溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，用TFA(100uL)中和并通过制备型HPLC色谱法纯化，产生3.4mg产量的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3-MeOH-d4)d ppm 10.244(s，1H)8.734(s，1H)8.550-8.480(m，2H)7.677(s，1H)7.604(s，1H)7.537(s，1H)7.506-7.393(m，3H)7.390-7.326(m，2H)7.144-7.035(m，3H)6.999-6.938(m，1H)6.442(m，1H)5.070(s，2H)4.689(m，2H)；MS m/z＝552.95M+H。 实施例96
96.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-呋喃-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺 
除所示之处，按照实施例95的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-呋喃-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用2-溴-呋喃作为第二钯偶联中的溴化物，产生产物。1H NMR(400MHz，CDCl3-MeOH-d4) ppm 10.237(m，1H)8.813(s，1H)8.594(s，1H)8.510(d，J＝7.0Hz，1H)7.669(s，1H)7.587(s，1H)7.543(d，J＝6.1Hz，1H)7.508(s，1H)7.490-7.391(m，2H)7.346(d，J＝6.7Hz，1H)7.132-7.014(m，2H)6.991-6.925(m，1H)6.868(d，J＝2.9Hz，1H)6.495(m，1H)6.440(t，J＝6.7Hz，1H)5.079(s，2H)4.677(m，2H)；MSm/z＝537.31M+H。 实施例97
97.1按照在上面实施例64所述的方法，生产3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-硼酸。 
97.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-苯甲酰胺 
MS(ES+)m/z 472.26(M+1)。 
1HNMR(MeOH-d4，300MHz)： 9.36(s，1H)，8.79(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.27(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(t，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.60-7.35(m，3H)，6.81(t，1H)，5.46(s，2H)，4.8(s，2H)。 
97.31-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺 
MS(ES+)m/z 472.26(M+1)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)： 8.51(dd，1H)，8.11(s，1H)，8.05(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.68-7.55(m，5H)，7.45(t，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.2(m，2H)，6.60(t，1H)，5.25(s，2H)，4.61(s，2H)。 
97.44-(3-((1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 
MS(ES+)m/z 478.31(M+1)。1HNMR(CDCl3，400MHz)： 10.05(s，1H)，9.12(s，1H)，8.55(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.43(s，1H)，7.34(d，1H)，7.25(t，1H)，7.10-7.13(m，5H)，6.94(m，1H)，6.39(t，1H)，5.06(s，2H)，4.58(d，2H)，3.80(s，3H)。 实施例98
N-4-Boc-氨基环己酮(2.2g，0.010mol；Astatech)被加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.60g，0.0051mol；Aldrich)和乙醇(10mL；Aldrich)中的21％乙醇钠的混合物中并被加热至回流过夜。LC-MS显示期望产物形成。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物被小心中和至pH～7-8，然后用EtOAc萃取。经MgSO4干燥并浓缩。在硅胶柱上利用己烷中的50-100％纯化，产生为灰白色固体的期望产物(1.6g，92％收率)。MS(ES+)m/z 314.10(M+1)。1HNMR(CDCl3，300MHz)： 11.09(s，1H)，8.21(d，1H)，8.11(d，1H)，7.24(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.05(t，1H)，4.70(m，1H)，3.52(m，1H)，2.50(m，2H)，1.95(m，2H)，1.55(m，1H)，1.39-1.33(m，9H)。 
将甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(750mg，0.0024mol)和氢氧化钯(150mg，0.0011mol)混合物在1个氢气压下氢化过夜，LC-MS显示完全反应。经C盐饼滤除催化剂并浓缩。在硅胶柱上利用二氯甲烷中的10-100％EtOAc纯化，产生为白色固体的期望产物(0.59g，78％收率)。MS(ES+)m/z 316.12(M+1)。 
将[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.002mol)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(10mL)中混合物在室温下搅拌1h，直到LC-MS显示Boc完全去除。蒸发掉溶剂并在制备型HPLC上纯化，产生顺式-和反式-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-环己胺作为分离产物。顺式对映体：MS(ES+)m/z 216.12(M+1)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)： 8.76(d，1H)，8.48(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.51(s，1H)，3.25(m，1H)，2.93(m，1H)，2.22(m，4H)，1.73(m，4H)反式对 映体：MS(ES+)m/z 216.08(M+1)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)： 8.71(d，1H)，8.37(d，1H)，7.55(s，1H)，7.50(dd，1H)，3.50(m，1H)，3.05(m，1H)，2.01(m，8H)。 
98.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-顺-环己基]-酰胺 
室温下用MP-碳酸酯树脂(200mg)搅拌4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-环己胺(顺-/12615-3-a，TFA盐)(50.0mg，0.23mmol)的甲醇溶液过夜。滤除树脂，并真空浓缩。残余物然后被溶解在无水DMF(10mL)中，然后加入1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(74mg，0.28mmol)、DIEA(0.2mL，1.2mmol)和HATU(220mg，0.58mmol)并搅拌过夜。用水和EtOAc处理。经MgSO4干燥。在Gilson HPLC上利用5-75％B纯化，产生为TFA盐的期望产物(65mg，60％收率)。MS(ES+)m/z463.50(M+1)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)： 11.75(s，1H)，10.21(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.28(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.34(d，1H)，7.22(m，1H)，7.12(dd，1H)，6.61(t，1H)，4.22(s，1H)，2.92(s，1H)，1.95-1.7(m，8H)。 
98.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-反-环己基]-酰胺 
MS(ES+)m/z 463.49(M+1)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)： 11.62(s，1H)，9.66(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.25-8.19(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.31(s，1H)，7.19(m，1H)，7.14(dd，1H)，6.59(t，1H)，3.85(m，1H)，2.82(t，1H)，2.05(d，4H)，1.63(q，2H)，1.45(q，2H)。 实施例99
3-异丙氧基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲醛 
3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(750mg，0.0022mol)和3-甲酰-5-异丙氧基苯基硼酸(510mg，0.0024mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL，0.2mol)中，然后加入1.2M在水(6mL)中的碳酸氢钠和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(20mg，0.00002mol)。用氮冲洗，并将反应在50瓦特下于120℃微波处理15分钟。LC-MS显示反应完全(1.99min，ES+/421.07)。用DCM和水处理。经MgSO4干燥。在硅胶柱上利用0-100％EtOAc纯化，产生为黄色糊浆的期望产物(665mg，71％)。MS(ES+)m/z 421.07(M+1)。1HNMR(CDCl3，400MHz)： 10.03(s，1H)，8.50(d，1H)，8.26(d，2H)，8.13(d，1H)，7.97(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60(t，1H)，7.51(t，2H)，7.38(s，2H)7.26(dd，1H)，4.72(qd，1H)，1.41(d，6H)。 
(3-异丙氧基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)-甲胺 
将盐酸羟胺(3000mg，0.04mol)加入3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苯甲醛(3500mg，0.0083mol)的甲醇(130mL，3.3mol)溶液中并搅拌过夜。LC-MS显示主要形成期望的肟(1.88min，ES+/436.20)。蒸发掉溶剂并用DCM和饱和NaHCO3处理。经MgSO4干燥和浓缩。在硅胶柱上利用0-100％EtOAc纯化，产生为白色固体的产物(3.5g，96％)。将在乙酸(50mL，0.9mol)中的该物质和锌(1g，0.02mol)在100℃加热过夜。LC-MS显示反应完成(1.33min，ES+/422.14)。冷却至室温并滤去固体。浓缩并随后用EtOAc和Na2CO3处理。经MgSO4干燥并浓缩。无进一步的纯化。MS(ES+)m/z 422.14(M+1)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)： 8.38(dd，1H)，8.13(d，2H)，8.03(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.48(t，1H)，7.40(t，2H)，7.14(dd，1H)，7.04(s，1H)，6.91(s，1H)，6.82(s，1H)，4.54(m，1H)，3.84(s，2H)，2.30(br，2H)，1.28(d，6H)。 
99.11-(3，4-二氟苄基)-N-(3-异丙氧基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
将[A]3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苄胺(1.7g，0.0040mol)、[B]1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(1.1g，0.0040mol)、N，N-二异丙基乙胺(4mL，0.02mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(2.3g，0.0060mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20μL，0.0002mol)中的溶液搅拌1小时。LC_MS显示反应完全(2.03min，ES+/669.19)。用水和EtOAc处理并经MgSO4干燥。浓缩并在硅胶柱上利用0-100％EtOAc纯化，产生为略带粉红色固体的期望产物(1.65g，61％)；MS(ES+)m/z 669.19(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)： 8.60(d，1H)，8.50(d，1H)，8.23(d，2H)，8.21(d，1H)，7.88(s，1H)，7.62-7.52(m，4H)，7.28(s，2H)，7.18-7.12(m，3H)，7.05(m，1H)，6.99(s，1H)，6.92(s，1H)，6.49(t，1H)，5.17(s，2H)，4.67(d，2H)，4.63(m，1H)，1.37(d，6H)。 
99.21-(3，4-二氟苄基)-N-(3-异丙氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
将[A]1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺(60mg，0.00009mol)和碳酸钾(60mg，0.0004mol)在甲醇(10mL，0.2mol)中的混合物加热至回流，保持30min，LC-MS显示PhSO2完全去除。蒸发掉溶剂并用DCM和饱和氯化铵处理。经MgSO4干燥并浓缩。在Gilson HPLC上纯化，产生为TFA盐的期望产物(10mg，60％)；MS(ES+)m/z 529.30(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)： 13.20(s，1H)，10.10(s，1H)，8.67(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.20(d，1H)，7.62(s，1H)，7.509dd，1H)，7.389t，1H)，7.19(s，1H)，7.10-7.02(m，3H)，6.98-6-92(m，2H)，6.91(s，1H)，6.84(s，1H)，6.42(t，1H)，5.09(s，2H)，4.61(d，2H)，4.55(m，1H)，1.30(d，6H)。 实施例100
100.11-(3，4-二氟苄基)-N-(3-羟基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
将[A]1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺(500mg，0.0007mol)和三氯化铝(500mg，0.004mol)在二氯甲烷(50mL，0.8mol)中的混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS显示生成期望产物(1.73min，ES+/627.09)。用饱和氯化铵和DCM处理。经MgSO4干燥并浓缩。在硅胶柱上利用己烷中的0-100％EtOAc纯化产生期望产物(120mg，20％)MS(ES+)m/z 627.09(M+1)。 
100.21-(3，4-二氟苄基)-N-(3-羟基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
将1-(3，4-二氟苄基)-N-(3-羟基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺(120mg，0.00019mol)和碳酸钾(100mg，0.001mol)在甲醇(15mL，0.37mol)中的混合物加热至回流，保持30min。LC-MS显示反应完成(ES+487.2)。蒸发掉溶剂并在Gilson HPLC上纯化，产生为TFA盐的产物(45mg，48％)MS(ES+)m/z 487.2(M+1)。1HNMR(MeOD，400MHz)： 8.82(s，1H)，8.48(d，1H)，8.42(s，1H)，8.03(d，1H)，7.84(s，1H)，7.51(s，1H)，7.28(t，1H)，7.22-7.12(m，3H)，7.18(s，1H)，6.80(s，1H)，6.60(t，1H)，5.23(s，2H)，4.61(s，2H)。 
100.31-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-N-(3-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
将1-(3，4-二氟苄基)-N-(3-羟基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺(70mg，0.0001mol、4-(2-氯乙基)吗啉(30mg，0.0001mol)和碳酸钾(100mg，0.001mol)在乙腈(19mL，0.37mol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中的混合物在80℃加热过夜。LC-MS显示反应完成(1.50min，ES+/739.97)。然后加入甲醇(10mL)并加热至回流1h，LC-MS显示反应完成(1.11min，ES+/600.08)。蒸发掉溶剂并用EtOAc和水处理。经MgSO4干燥并浓缩。 在Gilson HPLC上纯化，产生为双-TFA盐的期望产物(25mg，40％)MS(ES+)m/z600.08(M+1)。1HNMR(MeOD，400MHz)： 8.40(dt，2H)，8.20(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.29(s，1H)，7.17-7.05(m，5H)，6.88(s，1H)，6.51(t，1H)，5.15(s，2H)，4.57(d，2H)，4.38(t，2H)，3.96(br，2H)，3.73(br，2H)，3.57(t，2H)，3.50(br，2H)。 
100.41-(3，4-二氟苄基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
MS(ES+)m/z 487.2(M+1)。1HNMR(MeOD，400MHz)： 8.40(dd，1H)，8.25-8.22(m，2H)，7.95(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.21(m，1H)，7.13-7.05(m，4H)，6.92(s，)1H)，6.64(s，1H)，6.48(t，1H)，5.14(s，2H)，4.63(t，2H)，4.50(s，2H)，3.63(t，2H)，2.94(s，6H)。 实施例101
101.12-(3-((1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸叔丁酯 
将1-(3，4-二氟苄基)-N-(3-羟基-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺(155mg，0.000247mol)和碳酸钾(200mg，0.001mol)在乙腈(10mL，0.2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的混合物在80℃加热过夜，LC-MS显示反应完成(2.03min，ES+/741.51)。冷却至室温并用Et2O和水处理。经MgSO4干燥并浓缩。在硅胶柱上利用己烷的中的0-100％EtOAc纯化，产生期望产物(180mg，98％)。MS(ES+)m/z 741.51(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)： 10.05(t，1H)，8.48(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.13(dd，2H)，8.03(d，1H)，7.91(s，2H)，7.78(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.39(t，2H)，7.12-7.00(m，4H)，6.95(m，1H)，6.93(s，1H)，6.81(s，1H)，6.36(t，1H)，5.07(s，2H)，4.58(d，2H)，4.48(s，2H)，1.40(s，9H)。 
101.22-(3-((1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸 
将[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(20mg，0.00003mol)和三氟乙酸(20mg，0.0001mol)在二氯甲烷(8mL，0.1mol)中的混合物搅拌过夜。LC-MS显示仅生成des-phSO2和皂化产物C(1.24min，ES+/545.64)。蒸发掉溶剂并溶解在DMSO和水中，并Gilson HPLC上纯化，产生期望产物(6mg，40％)MS(ES+)m/z 545.64(M+1)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.41(dd，1H)，8.26(d，2H)，8.24(dd，1H)，7.88(s，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.30(s，2H)，7.18(m，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.77(s，2H)，6.60(t，1H)，5.22(s，2H)，4.75(s，2H)，4.55(d，2H)。 
101.32-(3-((1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸 
将[A][3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(150mg，0.00020mol)在三氟乙酸(2mL，0.02mol)和二氯甲烷(2mL，0.03mol)中的溶液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成(1.75min，ES+/685.36)。蒸发掉溶剂。无进一步纯化。MS(ES+)m/z 685.36(M+1)。 
101.4N-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
将2-(3-((1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸(50mg，0.00007mol)、氯化铵(20mg，0.0004mol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)吡啶六氟磷酸酯(0.06g，0.0001mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)N，N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.0004mol)中的混合物搅拌过夜，LC-MS显示酰胺生成完成(1.71min，ES+/684.37)。用EtOAc和水处理。经MgSO4干燥并浓缩。然后将残余物溶解在甲醇(10mL，0.2mol)中并加入碳酸钾(50mg，0.0004mol)且加热至回流1小时。LC-MS显示生成des-PhSO2产物C(1.24min，ES+/544.53)。蒸发掉溶剂并溶解在DMSO和水中，在Gilson HPLC上纯化，产生期望产物(15mg，40％)MS(ES+)m/z544.534(M+1)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.41(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.27(dd， 1H)，8.24(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.31(s，2H)，7.18(m，2H)，7.11(dd，1H)，6.83(s，1H)，6.60(t，1H)，5.22(s，2H)，4.55(s，2H)，4.49(s，2H)。 
101.51-(3，4-二氟苄基)-N-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
MS(ES+)m/z 544.534(M+1)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ852(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.14-7.04(m，3H)，6.83(s，1H)，6.49(t，1H)，5.14(s，2H)，4.78(s，2H)，4.55(s，2H)，3.01(s，3H)，2.88(s，3H)。 实施例102
102.11-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.07g，0.0598mol)被溶解在四氢呋喃(100mL，1mol)中并加入N-溴琥珀酰亚胺(12g，0.066mol)。使反应在室温下搅拌过夜。LCMS显示在0.84198.92出现产物以及在1.73出现未鉴定的不纯物。通过用二氯甲烷稀释处理反应，用饱和碳酸氢钠洗涤1次，用盐水洗涤1次，之后用硫酸镁干燥，浓缩。将大约半数粗制物溶解在乙酸乙酯中，加入二氧化硅，用于固体装载到120g柱上，用以通过combiflash纯化。使用0-100％己烷乙酸乙酯梯度。纯化后，一些不纯物保留，但其被用于下一步，而无需进一步纯化。ES(+)MS m/e＝197.03。 
3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.37g，0.0222mol)被溶解在四氢呋喃(100mL，1mol)中，并且反应被冷却至0℃。然后加入分两份在矿物油中的60％氢化钠(60∶40，氢化钠∶矿物油，2.2g)，然后搅拌反应5-10分钟，之后加入苯磺酰氯(3.4mL，0.027 mol)。使反应升至室温过夜。LC-MS显示1.78338.89生成产物。通过用二氯甲烷稀释处理反应，然后用饱和碳酸氢盐洗涤1次、5％柠檬酸洗涤1次和盐水洗涤1次，然后用硫酸镁干燥和浓缩，产生粗产物，其被直接带入下一步。ES(+)MS m/e＝338.89。 
3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，0.0009mol)、双(频哪醇合)二硼(0.678g，0.00267mol；Aldrich)、乙酸钾(0.52g，0.0053mol；Aldrich)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.085g，0.00010mol；Strem)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8.5mL，0.11mol；Acros)中。将反应在密封试管中于80℃加热，2小时后，LCMS显示完全转化为与产物一致的新峰(2.03384.92)。浓缩反应然后溶解在DCM中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。DCM溶液通过硅胶色层法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，产生产物。ES(+)MS m/e＝384.92。 实施例103
103.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯甲酰胺 
5-氨基-1H-吡唑-4-腈(1g，0.009mol)被溶解在甲酰胺(10mL，0.3mol)中并在180℃加热过夜。冷却后，形成沉淀，其被过滤并用醚以及简单地用丙酮洗涤几次。其在丙酮中微溶。然后粗固体被带入下一步。ES(+)MS m/e＝136.05。 
来自最近步骤的粗制物4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(1g，0.007mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(25mL，0.32mol)(仅部分溶解)，加入N-碘琥珀酰亚胺(1.8g，0.0081mol)。将反应在50℃加热4小时。LC-MS显示产物出现，但是大量的原料看来似乎保留，因此加入另外0.5当量的NIS，然后将反应加热另外1小时。原料仍然保留，但是无论如何要处理反应。反应首先被浓缩，然后通过首先溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢盐洗涤，小部分被分离。大部分产物不进入任一溶液。 超声处理后，化合物进入饱和碳酸氢盐，然后用乙酸乙酯洗涤。浓缩产生粗产物，该粗产物被直接带入下一步。ES(+)MS m/e＝261.93。 
3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(0.08g，0.0003mol)被溶解在1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL，0.01mol)中。然后加入3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-硼酸(方案x)(0.2g，0.0006mol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.05g，0.00006mol)，以及磷酸钾(0.2g，0.0009mol)，反应于180℃被微波处理10min。通过将反应直接注入到Gilson上进行纯化，浓缩纯组分得到产物。ES(+)MSm/e＝488.14NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.58(d，2H，J＝7Hz)，5.22(s，2H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，7.17(m，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.55-7.62(m，2H)，7.69(s，1H)，8.02(s，1H)，8.24(m，1H)，8.41(m，1H)，10.05(t.1H，J＝6Hz)，12.55(s，1H)。 实施例104
104.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺 
7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(Chembridge)(0.0938g，0.000415mol)、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.100g，0.000377mol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.16g，0.00041mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2g，0.002mol)和二氯甲烷(3.6mL，0.056mol)被加至50mL圆底烧瓶中并搅拌2至3小时。LC-MS显示产物在2.04时形成。通过用二氯甲烷稀释，用5％柠檬酸1x、饱和碳酸氢盐1x和盐水1x洗涤，之后干燥并浓缩，处理反应，得到粗物质。粗制物然后被溶解在二氯甲烷中并通过combiflash利用0-100％己烷/乙酸乙酯梯度纯化，产生纯产物(0.150g 84％)。ES(+)MS m/e＝472.83 
将1，4-二噁烷(2.21mL，28.4mmol；Acros)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(0.074g，0.16mmol)、1-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.1mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(17mg，0.021mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入在水(0.55mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹扫并密封。反应于100℃在氩气氛下被加热2小时。反应显示在2.16完全转化为产物，其校正质量为651.03。反应用二氯甲烷稀释，用5％柠檬酸1x、饱和碳酸氢盐1x和盐水1x洗涤，之后用硫酸镁干燥，并浓缩，产生粗物质。然后将粗物质溶解在二氯甲烷中并通过combiflash使用0-100％己烷/乙酸乙酯梯度纯化，产生纯产物。ES(+)MS m/e＝651.03。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[7-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺(0.063g，0.000097mol；)被溶解在0.5M在甲醇(3mL)中的甲醇钠和二氯甲烷(3g，0.04mol；)中，并在75℃加热1小时。LC-MS显示原料消失并出现产物。浓缩反应并溶解在DMSO和甲醇1∶1中，用于通过Gilson制备型HPLC纯化。合并纯组分并浓缩，产生纯产物。ES(+)MS m/e＝511.37；(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.84(m，3H)，2.07(m，1H)，2.80(m，2H)，5.22(d，2H，5Hz)，5.25(m，1H)，6.62(t，1H，J＝8Hz)，6.99(m，1H)，7.12(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.30-7.45(m，2H)，7.52(m，H)，7.60(s，1H)，7.78(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，8.22(m，2H)，8.46(m，1H)，10.10(d.1H，J＝8Hz)，12.55(s，1H)。 
104.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-萘-1-基]-酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.17g，0.00063mol)被溶解在二氯甲烷(10mL，0.2mol；)中，并加入N，N-二异丙基乙胺(500μL，0.003mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.31g，0.00082mol)。使反应搅拌直到溶液几乎是澄清的，然后加入8-氨基-萘-2-醇(0.100g，0.000628mol)。搅拌过夜后，在1.75407.03形成产物。反应用二氯甲烷稀释，并用柠檬酸洗涤一次，然后有机层用硫酸镁干燥并浓缩。粗制物然后通过用二氯甲烷稀释然后通过利用0-100己烷/乙酸乙酯梯度来纯化。ES(+)MS m/e＝407.03 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(7-羟基-萘-1-基)-酰胺(0.085g，0.00021mol)被溶解在二氯甲烷(10mL，0.2mol)中，并加入吡啶(30uL，0.0004mol)和三氟甲磺酸酐(42μL，0.00025mol)。1小时后，反应未完成，因此加入2eq三氟甲磺酸酐和4eq吡啶，反应然后继续至完成，产物在2.21539.08出现。浓缩反应并在二氯甲烷中稀释，用于通过combiflash利用0-100％己烷/乙酸乙酯梯度纯化，产生纯产物。ES(+)MS m/e＝539.08 
将1，4-二噁烷(2.20mL，28.2mmol；Acros)中的三氟-甲磺酸8-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-萘-2-基酯(0.092g，0.17mmol)和1-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg，0.2mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(17mg，0.021mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M在水(0.55mL)中的碳酸钠。反应用Ar吹扫并密封。反应在氩气氛下于100℃被加热2小时。LC-MS显示产物在2.31形成，其校正质量为647.30。通过溶解在二氯甲烷中，用柠檬酸1x、饱和碳酸氢盐1x和盐水1x洗涤，之后用硫酸镁干燥，并浓缩，对反应进行处理，产生粗物质。然后将粗物质溶解在二氯甲烷中并通过combiflash使用0-100％己烷/乙酸乙酯梯度纯化。ES(+)MS m/e＝647.30. 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[7-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-萘-1-基]-酰胺(0.035g，0.000054mol)被溶解在二氯甲烷(2g，0.02mol)和在甲醇(2mL)中的0.5M甲醇钠中，然后在80℃加热1小时。LC-MS显示产物在1.64506.91出现。浓缩粗制物，并将其溶解在甲醇和DMSO的混合物中，然后直接注入gilson上进行纯化。合并纯组分并浓缩，产生产物。ES(+)MS m/e＝506.91；(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.43(s，2H)，6.76(t，1H，J＝8Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.08(m，1H)，7.25(m，1H)，7.36-7.6(m，3H)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，8.14(s，1H)，8.27(m，2H)，8.35(m，2H)，8.49(s，1H)，8.60(m，1H)，8.80(d，1H，J＝8Hz)，12.10(s.1H)，12.63(s，1H)。 
104.31-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.150g，0.000566mol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.24g，0.00062mol)、N，N-二异丙基乙胺(500uL，0.003mol)和N，N-二甲基甲酰胺(6.6mL，0.085mol)被加入50mL圆底烧瓶中并搅拌10至15分钟，随后5-溴-1H-吲唑-3-基胺(JWpharmlab)(0.12g，0.00056mol)被加入。LC-MS显示产物在1.77458.80处形成。粗制物被直接注在Gilson上进行纯化，得到135mg的纯产物。ES(+)MS m/e＝458.80。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-溴-1H-吲唑-3-基)-酰胺(0.135g，0.000294mol)被溶解在四氢呋喃(10mL，0.1mol)中并被冷却至0℃，随后加入矿物油中的60％氢化钠(氢化钠∶矿物油为60∶40，29mg)。使反应搅拌几分钟，随后加入[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(57uL，0.00032mol)。2小时后，LC-MS显示反应结束，2.40589.07。通过用二氯甲烷稀释、随后用饱和碳酸氢盐洗涤1次、用5％柠檬酸洗涤1次和用盐水洗涤1次，对反应进行处理(worked up)。 有机层用硫酸镁被干燥并随后被浓缩。浓缩物被溶解在二氯甲烷中，随后通过应用0-100己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash(急骤层析)而纯化，得到123mg纯产物。ES(+)MS m/e＝589.07。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺 
将在1，4-二噁烷(2.69mL，34.4mmol；Acros)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺(0.123g，0.209mmol)和1-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(88mg，0.23mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(21mg，0.025mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入水(0.67mL)中的2.0M的碳酸钠。反应应用Ar吹扫并密封。反应在100℃下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在2.41形成，校正质量是767.28。反应被这样处理：溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤1次、用饱和碳酸氢盐洗涤1次和用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗制产物。粗制物随后通过应用0-100％的己烷/乙酸乙酯(hex/ea)梯度的combiflash而纯化，得到66mg的纯产物。ES(+)MS m/e＝767.28。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺(0.066g，0.000086mol)被溶解在二氯甲烷(4mL，0.06mol)和甲醇(4mL)中的0.5M的甲醇钠中。反应在80℃被加热1小时，LC-MS显示产物在1.81627.21形成。粗制物被浓缩和溶解在甲醇与DMSO的混合物中并被注在Gilson上进行纯化。ES(+)MS m/e＝627.21。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺(40mg，0.00006mol)被溶解在乙醇(3mL，0.05mol)中，并且盐酸(1mL，0.03mol)被加入。反应于100℃被加热1.5小时。沉淀物形成并通过LC-MS分析。沉淀物包含产物，因而其被过滤，并且进行NMR——其表明沉淀物是纯产物。ES(+)MS m/e＝496.56；(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.33(s，2H)，6.72(t，1H，J＝8Hz)，7.27(m，2H)，7.41-7.58(m，3H)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.87(s，1H)，8.32-8.45(m，4H)，8.60(m，1H)，12.10(s.1H)，12.35(s，1H)。 实施例105
105.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-苯甲酰胺 
5-溴-2-氯-吡啶(3.5g，0.018mol)被溶解在肼(20mL)中并于100℃被加热6小时。反应随后用水稀释并用醚萃取2次。水相随后被干燥以便去除肼，随后被放回水中。通过加入固体氢氧化钾使pH为碱性，随后用醚萃取2次。然后，合并醚层，用硫酸镁干燥和浓缩，得到2.25克产物，其直接进入下一步骤。ES(+)MSm/e＝189.01。 
(5-溴-吡啶-2-基)-肼(2.25g，0.021mol)被放在带有脲的密封试管中并于170℃被加热2小时。粗制物被溶解在甲醇中并通过制备型HPLC应用5-40％0.1％TFA水/0.1％TFA乙腈梯度进行纯化。ES(+)MS m/e＝213.88。 
3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-硼酸(0.150g，0.000377mol)被溶解在二噁烷中，并加入6-溴-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮(54mg，0.00025mol)、四(三苯膦)钯(0)(0.03g，0.00002mol)、和2M碳酸钠水(0.4mL)溶液。反应随后被放在氩床上并被盖住。反应于100℃被加热4-5小时。LC-MS显示，在与硼酸大约相似的保留时间处出现产物。为促进使反应完成，更多的溴化物被加入并且反应被搅拌过夜(o/n)。一些硼酸仍然保留，但是以任何方式尝试纯化。纯化通过直接注在应用30-90梯度的gilson制备型HPLC上14分钟而进行。分离被观察到，并且几个纯的级分被合并和干燥得到纯产物。ES(+)MSm/e＝488.07NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.54(d，2H，J＝7Hz)，5.88(s，1H)，5.21(s，2H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，7.17(m，1H)，7.26(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.56(m，1H)，7.64(s，1H)，8.24(m，1H)，8.41(m，1H)，10.04(t，1H，J＝6Hz)。 
105.21-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-苯甲酰胺 
3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-硼酸(方案X)(0.0758g，0.000190mol)被溶解在二噁烷中，并且6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(25mg，0.00013mol)、四(三苯膦)钯(0)(0.01g，0.00001mol)、和2M碳酸氢钠水(0.2mL)溶液被加入。反应随后被放在氩床上并被盖住。反应于100℃被加热4-5小时。LC-MS显示，在1.22处出现产物，校正质量为471.08。纯化通过直接注在应用10-90梯度的gilson制备型HPLC上14分钟而进行。分离被观察到，并且几个纯的级分被合并和干燥得到纯产物。ES(+)MS m/e＝471.08；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.63(d，2H，J＝7Hz)，5.22(s，2H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，7.17(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.54(t，1H，J＝gHz)，7.67(m，1H)，7.73(m，1H)，8.01(d，1H，J＝gHz)，8.3-8.15(m，4H)，8.4(dd.1H)，9.24(s，1H)，10.09(t，1H，J＝7Hz)。 实施例106
(R)-3-(1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)-3-(噻吩-2-基)丙酸 
向圆底烧瓶中加入1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.400g，0.00151mol)、N，N，N ′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.573g，0.00151mol)、二氯甲烷(14mL，0.23mol)和N，N-二异丙基乙胺(1310uL，0.00754mol)。反应被搅拌直至所有内含物被溶解并且预活化被完成。加入(R)-3-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(0.28g，0.0016mol)并使反应搅拌1-2小时，随后采用LC-MS，其在1.47处显示产物。反应通过用柠檬酸和盐水洗涤、随后用硫酸镁干燥而被处理。粗制的浓缩反应被直接引入下一步骤。ES(+)MS m/e＝419.08。 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯 
(R)-3-(1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(0.631g，0.00151mol)被溶解在甲醇(10mL，0.2mol)中，并被冷却至0℃。随后加入亚硫酰氯(600uL，0.008mol)并使反应升温过夜。LC-MS显示在1.63432.97处形成产物。反应用二氯甲烷稀释，并且随后用碳酸氢钠洗涤1次和用盐水洗涤1次，然后进行干燥和浓缩。然后，反应被浓缩和溶解在二氯甲烷中，通过应用0-100己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash而纯化。ES(+)MS m/e＝432.97。 
(R)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯(0.420g，0.000971mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺中(20mL，0.2mol)中并且N-溴丁二酰亚胺(0.19g，0.0011mol)被加入。使反应搅拌过夜，LC-MS显示在1.87510.95处形成产物。反应用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢盐洗涤1次、5％柠檬酸洗涤1次和盐水洗涤1次。有机层随后用硫酸镁干燥和浓缩，得到粗制物。粗制物被溶解在二氯甲烷中并通过使用0-100％己烷/乙酸乙酯的combiflash而纯化，得到纯产物。ES(+)MS m/e＝510.95。 
(R)-3-[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 
将1，4-二噁烷(2.21mL，28.4mmol；Acros)中的(R)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.080g，0.16mmol)、1-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.1mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(17mg，0.021mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M的碳酸钠水(0.55mL)溶液。反应用Ar吹扫并密封。反应在100℃下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在1.97形成，校正质量是689.16。反应被这样操作：溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤1次、用饱和碳酸氢盐洗涤1次和用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗产物。粗制物被溶解在二氯甲烷中，并通过应用0-100％的己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash而纯化，得到纯产物。ES(+)MS m/e＝689.16。 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸 
(R)-3-[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.050g，0.000072mol)被溶解在0.5M甲醇钠的甲醇(3mL)溶液和二氯甲烷(3g，0.04mol)中。反应在75℃下被加热1小时。LC-MS显示原料消失和在1.25535.55处出现产物。一些甲酯和酸被观察到，但在其被注在gilson上时仅出现酸。反应被浓缩并溶解在1∶1的DMSO和甲醇中，通过Gilson制备型HPLC进行纯化。纯级分被合并和浓缩。ES(+)MS m/e＝535.55；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.98(d，2H，J＝7Hz)，5.22(s，2H，)，5.66(m，1H)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，7.03(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.22(d，1H，J＝4Hz)，7.38-7.49(m，2H)，7.81(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.27(d，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-二甲氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.026g，0.000049mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.03mol)中，2.0M的二甲胺的四氢呋喃(0.243mL)溶液被加入，随后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.024g，0.000063mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28562.10处出现产物。反应通过Gilson制备型HPLC被纯化，纯级分被浓缩。ES(+)MS m/e＝562.10；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.79(s，3H)，3.00(s，3H)，3.06(d，2H，J＝7Hz)，5.22(d，2H，J＝5Hz)，5.7(m，1H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，7.00(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.29(d，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-甲氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.026g，0.000049mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.03mol)中，并且2.0M的甲胺四氢呋喃(0.2432mL)溶液和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.024g，0.000063mol)被加入。2小时后检查反应，其显示，产物和原料都存在。反应通过进一步加入甲胺和HATU被推动，但反应不能被推动完成超过60-70％。因此，反应被如下操作： 浓缩，然后溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢盐洗涤1次、用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥和浓缩。粗制物显示，在操作后留下非常少的原料，酸最有可能通过碳酸氢盐洗涤被除去。粗制物被溶解在DMSO中并被注在Gilson上进行HPLC纯化，在1.20548.54处得到纯产物。ES(+)MS m/e＝548.54；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)，2.78(d，2H，J＝7Hz)，5.22(m，2H)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.25(d，1H)，11.97(s，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.026g，0.000049mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2g，0.03mol)中，氯化铵(0.0065g，0.00012mol)、N，N-二异丙基乙胺(42.4uL，0.000243mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.024g，0.000063mol)被加入。2小时后，通过LC-MS 1.17534.06发现反应完成。粗制反应物被直接注在Gilson上进行纯化，得到纯产物。ES(+)MS m/e＝534.06；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(d，2H，J＝7Hz)，5.22(m，2H)，5.66(m，1H)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，3H)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.22(d，1H)，11.95(s，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-乙基氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g，0.000075mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中，并且乙胺(7mg，0.0001mol)被加入，随后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g，0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28562.10处出现产物。反应物通过Gilson制备型HPLC被纯化，并且纯级分被浓缩。ES(+)MS m/e＝562.10；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，3H，J＝7Hz)，2.76(m，2H)，2.95(m，2H)，5.22(m，2H)，5.66(m，1H)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.22(d，1H)，11.95(s，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-丙基氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g，0.000075mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中，1-丙胺(9mg，0.0001mol)被加入，随后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g，0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28575.98处出现产物。ES(+)MS m/e＝575.98；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.72(t，3H，J＝7Hz)，1.31(q，2H，J＝7Hz)，2.76(m，2H)，2.95(m，2H)，5.22(m，2H)，5.66(m，1H)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.22(d，1H)，11.95(s，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-环丙基氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g，0.000075mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中，环丙胺(20uL，0.0004mol)被加入，随后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g，0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28573.87处出现产物。反应物通过Gilson制备型HPLC被纯化，并且纯级分被浓缩。ES(+)MS m/e＝573.87；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.28(m，2H)，0.54(m，2H)，2.55(m，1H)，2.72(m，2H)，5.22(m，2H)，5.66(m，1H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，6.96(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.22(d，1H)，11.95(s，1H)。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基-1-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺 
(R)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g，0.000075mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中，2-甲氧基乙胺(30uL，0.0004mol)被加入，随后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g，0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28592.07处出现产物。反应物通过Gilson制备型HPLC被纯化，并且纯级分被浓缩。ES(+)MS m/e＝592.07；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.80(m，2H)，3.17(m，5H)，3.25(t，2H，J＝7Hz)，5.22(m，2H)，5.66(m，1H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，6.96(d，1H，J＝3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.79(m，1H)，8.2-8.25(m，2H)，8.29(m，1H)，8.4(dd.1H)，10.22(d，1H)，11.95(s，1H)。 
{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-噻吩-2-基-乙酸 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.23g，0.00088mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(9mL，0.1mol)中，并且N，N-异丙基乙胺(800uL，0.004mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.37g，0.00097mol)被加入。5分钟预活化后，氨基-噻吩-2-基-乙酸(0.266g，0.00169mol)被加入。处理由下述组成：将粗制物溶解在乙酸乙酯中后，用5％柠檬酸随后用盐水冲洗。然后，有机层用硫酸镁干燥和浓缩。粗制物被直接引入下一步骤。ES(+)MS m/e＝404.81。 
{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-噻吩-2-基-乙酸甲酯 
{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-噻吩-2-基-乙酸(0.360g，0.000890mol)被溶解在甲醇(10mL，0.2mol)中，随后被冷却至0℃。亚硫酰氯(325uL，0.00445mol)被加入，并且使反应被搅拌过夜。粗制物被浓缩然后被溶解在乙酸乙酯中，并用柠檬酸洗涤1次、饱和碳酸氢盐洗涤1次和盐水洗涤1次。然后，乙酸乙酯用硫酸镁被干燥和浓缩。然后，粗制物被溶解在二氯甲烷中并被注在combiflash上进行纯化。应用0-100％的己烷乙酸乙酯梯度化合物在几乎100％EA下被洗脱。纯级分被浓缩，得到纯产物。ES(+)MS m/e＝418.86。 
(5-溴-噻吩-2-基)-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯 
{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-噻吩-2-基-乙酸甲酯(0.190g，0.000454mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.07mol)中，并且N-溴丁二酰亚胺(0.089g，0.00050mol)被加入。使反应在室温下被搅拌过夜。LC-MS显示，在1.89 498.45处形成产物。反应被浓缩并溶解在乙酸乙酯中。然后，反应用饱和碳酸氢盐洗涤1次和用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥和浓缩。粗制物随后被溶解在二氯甲烷中并被注在combiflash上，并应用0-100％的己烷乙酸乙酯梯度进行洗脱。纯级分被合并和浓缩，得到产物。ES(+)MS m/e＝498.45。 
[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙酸 
将1，4-二噁烷(5.92mL，75.8mmol；Acros)中的(5-溴-噻吩-2-基)-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(0.173g，0.348mmol)和[A]1-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(160mg，0.42mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的 络合物(1∶1)(45mg，0.056mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M的碳酸钠水(1.5mL)溶液。反应用Ar吹扫并密封。反应在100℃下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在1.80形成，校正质量是660.93，甲酯在反应条件下被水解。反应被这样操作：溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤1次、用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗制产物。粗制物被溶解在二氯甲烷中，并通过应用0-100％的己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash而纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e＝660.93。 
{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙酸 
[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(0.085g，0.00012mol)被溶解在二氯甲烷(3mL，0.05mol)中，随后0.5M的甲醇钠的甲醇(3mL)溶液被加入，并且反应在75℃被加热1小时。LC-MS显示原料消失和在1.34520.75处出现产物。反应被浓缩和溶解在1∶1的DMSO和甲醇中，通过Gilson制备型HPLC进行纯化。ES(+)MS m/e＝520.75。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{氨基甲酰基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-甲基}-酰胺 
{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙酸(0.039g，0.000075mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3g，0.04mol)中，并且氯化铵(0.010g，0.00019mol)、N，N-二异丙基乙胺(65.2uL，0.000374mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g，0.000097mol)被加入。2小时后，通过LC-MS 1.18520.03发现反应完成。粗制反应物被直接注在Gilson上进行纯化，得到纯产物。ES(+)MS m/e＝520.03；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(m，2H)，5.83(d，1H，J＝8Hz)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，7.07(d，1H，J＝4Hz)，7.14-7.21(m，2H)，7.23(d，1H，J＝4Hz)7.38-7.49(m，3H)，7.81(m，1H)，8.19-8.30(m，3H)，8.37(dd.1H)，10.53(d，1H)，11.95(s，1H)。 实施例107
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-溴-噻吩-2-基甲基)-酰胺 
C-(4-溴-噻吩-2-基)-甲胺(0.200g，0.00104mol)、1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.251g，0.000946mol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.40g，0.0010mol)和N，N-二异丙基乙胺(800uL，0.005mol)和二氯甲烷(9.1mL，0.14mol)被加入50mL圆底烧瓶中并搅拌2至3小时。LC-MS显示，在1.78438.92处形成产物。操作构成如下：用二氯甲烷稀释，用柠檬酸洗涤1次，用饱和碳酸氢盐洗涤1次，用盐水洗涤1次，然后干燥和浓缩，得到粗制物。然后，粗制物通过0-100％己烷/乙酸乙酯combiflash纯化，得到纯化物。ES(+)MS m/e＝438.92。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
将1，4-二噁烷(3.69mL，47.3mmol；Acros)中的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-溴-噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.0953g，0.217mmol)、1-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.3mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1∶1)(28mg，0.035mmol；Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M的碳酸钠水(0.92mL)溶液。反应应用Ar吹扫并密封。反应在100℃下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在1.80形成，校正质量是661.13。反应被这样操作：溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤1次、用饱和碳酸氢盐洗涤1次、用盐水洗涤1次， 随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗制产物。然后，粗制物通过应用0-100％己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash被纯化，得到纯产物。ES(+)MS m/e＝661.13。 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺 
1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺(0.050g，0.000081mol)被溶解在二氯甲烷(3mL，0.05mol)中，然后0.5M的甲醇钠甲醇(3mL)溶液被加入，并且反应在75℃被加热1小时。LC-MS显示原料消失和在1.34477.10处出现产物。反应被浓缩和溶解在1∶1的DMSO和甲醇中，通过Gilson制备型HPLC进行纯化。纯级分被合并和被浓缩。ES(+)MS m/e＝477.10；NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.72(m，2H)，5.21(s，2H)，6.60(t，1H，J＝8Hz)，7.19(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.62(s，1H)，7.86(m，1H)，7.64(s，1H)，8.24(m，1H)，8.41(m，1H)，10.04(t，1H，J＝6Hz)。 实施例108
2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯(2.00g，10mmol)被加入烧瓶中的20ml i-BuOH中。向该混合物加入3，4-二氟苄胺(1.43g，10mmol)。反应混合物被加热至50℃，保持3小时，并通过LC-MS监测。反应溶液不经进一步纯化被用于下一步骤反应。 实施例109
甲醇在水中的混合溶剂(50％)被加入前述反应溶液。加入1.1当量的6.0MNaOH并将混合物加热至60℃过夜。向此混合物中加入1.2当量的4.0M HCl，并且收集沉淀物并用水洗涤3次。固体在真空下被干燥。获得2.14g的产物化合物(收率：94.3％)。m/z 266(M+H+)。 实施例110
配备有磁性搅棒的100-mL圆底烧瓶被装入THF(10mL)和(3-溴苯基)甲胺(1.86g，10mmol)和碳酸氢钠(1.68g，20mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)被加入。得到的溶液在室温下被搅拌3小时。反应混合物被过滤，随后溶剂在减压下被去除，残余物足够纯，不经纯化用于下一步骤(2.86g，收率：100％)。m/z 286(M+H+)。 实施例111
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯 
双(频哪醇合)二硼(588mg，2.0mmol)、反应物(286mg，1.0mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(25mg，0.03mmol)被加入用N2充分吹扫的反应瓶中。10ml干二噁烷通过注射器被加入，反应被加热至80℃过夜。LC-MS显示反应完成后，溶液随后被冷却至室温并且被过滤和浓缩。层析纯化(0-10％EtOAc∶己烷)得到288mg产物，为白色固体，收率86.5％。m/z 334(M+H+)。 实施例112
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3g)的乙酸乙酯(20ml)溶液被冷却至0-5℃，向该冷却溶液中加入7g mCPBA，得到的溶液被升至室温，并且使其在此温度下搅拌，直至氮杂吲哚被完全消耗，然后，反应混合物被冷却至0℃、过滤和收集，固体通过添加乙酸乙酯被洗涤，随后被干燥，得到的固体在去离子水中、在室温下用足量的含K2CO3水溶液进行处理，以便使浆体的PH升至大约10，添加水被加入混合物并且浆体被冷却至0℃达2h、过滤和干燥，提供2.2g产物，收率：64.7％。 实施例113
2g反应物的DMF溶液被加热至大约50℃，4.5g的甲磺酰氯以此速度被加入加热溶液至大约80℃，直至通过反相HPLC分析判断反应结束。反应混合物被冷却至大约30℃，随后用水猝灭。当冷却猝灭反应混合物至5℃后，足够的10NNaOH溶液被加入以便调节溶液的pH值至大约7。得到的浆体被升温至25℃，搅拌大约1小时，随后被过滤以收集固体。产物用另外的水进行洗涤，并在高真空下被干燥，得到1.3g产物，收率：57.2％。 实施例114
50ml烧瓶被填充有1.52g的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(根据TetrahedronLetters(2007)，48(9)，1527-1529制备)、2.7g NBS和29ml DMF。混合物于室温下被搅拌6小时。溶剂被蒸发掉并通过层析纯化，得到2.11g产物，收率：90.9％。 实施例115
3-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.32g)被溶解在无水THF中并被冷却至0℃，NaH(60％，1.2g)被缓慢加入，混合物在0℃下被搅拌40分钟。苯磺酰氯被加入，并且使混合物升至室温并在室温下搅拌3小时。反应混合物用H2O猝灭，并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥。溶剂在减压下被蒸发后，应用层析在硅胶上对残余物进行纯化，得到3-溴-4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：(2.63g)，收率：71％。 实施例116
3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯 
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(333mg，1.0mmol)、3-溴-4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(372mg，1.0mmol)、碳酸钾(270mg，2mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(41mg，0.05mmol)被加入用N2充分吹扫的反应瓶中。10ml干二噁烷通过注射器被加入，反应被加热至90℃过夜。LC-MS显示反应完成后，溶液随后被冷却至室温并且被过滤和浓缩。层析纯化(0-50％EtOAc∶己烷)残余物，得到201mg 3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，收率：40.4％。 实施例117
(3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺 
3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(50mg)被溶解在HCl的乙酸乙酯溶液中，反应溶液于室温下被搅拌过夜，在旋转蒸发器上去除大部分溶剂并过滤，得到31mg(3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺，为盐酸盐。收率：72.1％。 实施例118
1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-碳酰氯 
烧瓶被加入二氯甲烷、20mg的1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸、DMF，(COCl)2通过注射器被缓慢加入。然后，使得到的混合物在室温下搅拌3小时。TLC显示反应完成后，溶剂在高真空下被去除，得到25mg粗制产物，其不经进一步纯化用于下一步骤反应。 实施例119
N-(3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
43mg的(3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺、32mg粗制1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-碳酰氯被溶解在DCM中，加入TEA，然后得到的混合物在室温下被搅拌过夜。溶剂在旋转蒸发器上被去除，并且粗制物经层析被纯化，得到32mg N-(3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺，收率：50％。 
120mg上述产物被溶解在20ml MeOH中，123mg K2CO3被加入，得到的混合物被加热至回流。TLC显示反应完成后，溶剂在旋转蒸发器上被去除，残余物在硅胶上被纯化，得到77mg N-(3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺。收率：81.9％。m/z：505(M+H+).1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.600(s，1H)，8.124(s，1H)，7.540-7.451(m，3H)，7.386(m，3H)，7.257(m，2H)，7.164-7.104(m，2H)，7.029(s，1H)，6.461(d，1H)，5.137(d，2H)，4.708-4.688(d，2H)。 
下列化合物被类似制备。 
m/z：611(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：TM 10.212(s，1H)，8.604-8.583(s，1H)，8.246(s，1H)，7.707-7.439(m，7H)，7.269-7.028(m，5H)，6.442(s，1H)，5.132(d，2H)，4.759-4.749(d，2H)。 
m/z：611(M+H+)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：TM 10.129(s，1H)，8.616-8.515(d，1H)，8.097(s，1H)，7.804-7.775(d，1H)，7.656-7.624(d，2H)， 7.544-7.498(m，2H)，7.444-7.360(m，3H)，7.177-7.008(m，3H)，6.480-6.434(t，1H)，5.132(d，2H)，4.731-4.711(d，2H)。 实施例120
6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪 
5.0g(30mmol)溴代乙醛二甲缩醇(bromoacetaldehyde dimethyl acetal)、1.0ml浓HBr水溶液和4.0ml蒸馏水的混合物被回流1h。反应后，混合物被碱化并用醚萃取。这一有机相被加入1.0g(4.0mmol)3，5-二溴吡嗪-2-胺在2ml DMF的溶液中。醚被去除，混合物在氮气流下被搅拌12小时。反应后，DMF被去除，残余物被溶解在5ml无水乙醇中，随后使其回流1小时。随后醇被去除，残余物被溶解在水中，用Na2CO3碱化并用二氯甲烷萃取。用氧化铝柱(用醚洗脱)层析后，得到900mg(收率：82％)6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪。ESI-MS(M+H+)：278。 实施例121
8-溴-6-甲氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪 
100mg(0.36mmol)6.8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪在5ml 25％甲胺水溶液中的混合物被搅拌12小时。去除溶剂后，残余物经层析纯化(二氧化硅柱，用醚洗脱)，提供78mg(收率：96％)8-溴-6-甲氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪。ESI-MS(M+H+)：227。 实施例122
6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 
8-溴-6-甲氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪(100mg，0.442mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(10mg，0.0884mmol)被溶解在THF(2ml)中。加入二碳酸二叔丁酯(193mg，0.884mmol)，混合物被加热回流4h。溶液冷却至室温后，溶剂被去除。残余物通过利用氧化铝柱的层析而纯化，得到78mg(收率：95％)纯产物。ESI-MS(M+H+)：327。 实施例123
1-(3，4-二氟苄基)-N-((5-(8-(甲氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
向噻吩-2-基甲胺(5g，44.18mmol)的THF(20ml)溶液中缓慢加入NaHCO3(3.712g，44.18mmol)和(Boc)2O(10.12g，46.38mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示原料消失后，反应被过滤通过3.0g二氧化硅并被浓缩，得到9.03g产物，收率：96％。 实施例124
反应物(11g，51.57mmol)、NBS(10.09g，56.72mmol)在DMF(20ml)中的混合物在室温下被搅拌2小时。反应通过LC-MS监测，反应完成后，其用乙酸乙酯稀释并用水被洗涤3次。有机层经MgSO4干燥并被真空浓缩。残余物经二氧化硅层析纯化，得到12.01g(80％)产物。 实施例125
反应物(8.322g，0.0285mmol)被溶解在150ml无水乙酸乙酯中。干HCl在2小时内被持续引入，并形成大量沉淀物。溶剂被去除，残余物用无水乙酸乙酯(3×50ml)、醚(3×50ml)按顺序进行洗涤，得到产物01-0034-1(5.862g)，收率：95％。 实施例126
向反应物(3.0g，11.3mmol)在无水二氯甲烷(100ml)和DMF(83mg，1.13mmol)的溶液中滴加草酰氯(2.88g，22.6mmol)。得到的混合物在室温下被搅拌60分钟。溶剂被蒸发，得到相应的乙酰氯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。 
向c-(S-溴-噻吩-2-基)-甲胺盐酸(4.0g，15.6mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中滴加三乙胺(2.88g，28mmol)。反应混合物在室温下被搅拌30分钟，上述制备的酰基氯被溶解在无水二氯甲烷(100ml)中并在冰水浴下被滴加。得到的混合物在室温下被搅拌4小时。溶剂被去除，残余物经柱色谱法纯化，得到化合物产物(4.455g)，为白色固体，收率：90％。 实施例127
用氮冲洗填充有反应物(300mg，0.68mmol)、双(频哪醇合)二硼(691mg，2.72mmol)、KOAc(133mg，1.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.6mg，0.0204mmol)和0.04ml DMSO的烧瓶。1，4-二噁烷(15ml)被加入并且反应在90℃下被搅拌2小时。冷却溶液至室温后，加入Boc-保护的8-溴-6-甲氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪(148mg，0.45 mmol)、PdCl2(dppf)(16mg，0.020mmol)和2M Na2CO3(0.45ml，2.0eq)，得到的混合物在90℃下在氮气下又被搅拌2小时。溶液被冷却至室温。溶剂被去除，残余物通过柱色谱法纯化，得到产物——Boc-保护的吡啶酮(pryidinone)化合物150mg(收率：55％)。ESI-MS(M+H+)：607。 
类似于实施例68，制备6-(5-((1-(3，4-二氟苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.168mmol)，除了应用溶解在2ml无水乙酸乙酯中的6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。干HCl在2小时内被持续引入，并形成大量沉淀物。溶剂在真空下被去除，残余物用无水乙酸乙酯(3×50ml)、醚(3×50ml)按顺序洗涤，得到产物(82mg)，收率：88％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.068(s，1H)，8.467-8.387(t，2H)，8.368-8.363(d，1H)，8.271-8.249(d，1H)，8.092-8.037(d，2H)，7.455-7.362(m，3H)，7.159-7.021(t，2H)，6.603-6.557(t，1H)，5.191(s，2H)，4.670-4.651(d，2H)，3.025(s，3H)ESI-MS(M+H+)：608。HPLC：98％。 实施例128
N-((5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
类似于实施例68制备化合物，除了应用3-溴-4-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。 
用氮冲洗填充有反应物(100mg，0.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(240mg，0.94mmol)、KOAc(48mg，0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.0mg，0.0072mmol)和1mlDMSO的烧瓶。1，4-二噁烷(5ml)被加入并且反应在90℃下被搅拌2小时。冷却溶液至室温后，加入溴化吡咯并-吡啶(84mg，0.36mmol)、PdCl2(dppf)(6.0mg，0.0072mmol)和2M Na2CO3(51mg，0.48mmol)，混合物在90℃下在氮气下又被搅拌2小 时。溶液被冷却至室温。溶剂被去除，残余物通过柱色谱法纯化，给出生成的N-保护的吡咯并-吡啶吡啶酮化合物43mg(收率：29％)。ESI-MS(M+H+)：652。 
碳酸钾(101mg，0.736mmol，6.0当量)被加入化合物10-0005-1(80mg，0.123mmol，1.0eq)的MeOH(10ml)溶液中。反应混合物被加热回流并被搅拌3小时。反应被冷却至室温后，溶剂被去除，残余物通过柱色谱法被纯化，得到产物10-0005(47mg)，为白色固体，收率75％。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.072(s，1H)，10.048-10.027(d，1H)，8.405-8.373(m，1H)，8.231-8.201(m，1H)，8.052(s，1H)，7.929(s，1H)，7.608-7.336(m，4H)，7.272，7.258(d，2H)，7.173-7.160(d，2H)，7.000-6.988(d，1H).6.606-6.561(t，1H)，5.192(s，2H)，4.665-4.645(d，2H)。ESI-MS(M+H+)：477。 
下列化合物被类似制备。 实施例129
N-((5-(1H-吲唑-5-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.072(s，1H)，10.048-10.027(d，1H)，8.405-8.373(m，1H)，8.231-8.201(m，1H)，8.052(s，1H)，7.929(s，1H)，7.608-7.336(m，4H)，7.272-7.258(d，2H)，7.173-7.160(d，2H)，7.000-6.988(d，1H)，6.606-6.561(t，1H)，5.192(s，2H)，4.665-4.645(d，2H)。ESI-MS(M+H+)：477。 实施例130
N-((5-(1H-吲唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：13.27(s，1H)，10.10(s，1H)，8.21-8.40(m，3H)，7.20-7.50(m，6H)，7.09-7.20(m，2H)，6.58(s，1H)，5.18(s，2H)，4.69-4.70(s，2H)。LCMS(ESI-MS)：m/z＝477.1(M+1)；HPLC(纯度)：99.14％。 实施例131
N-((5-(1H-吲唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：13.02(s，1H)，10.06(s，1H)，8.40(m，1H)，8.22(m，1H)，8.03(m，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.34-7.46(m，4H)，7.16(m，1H)，7.03(m，1H)，6.58(m，1H)，5.19(s，2H)，4.66(s，2H)；LCMS(ESI-MS)：m/z＝477.1(M+1)。 实施例132
132.1化合物7.1——[3-甲氧基-2-亚丙烯基]丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)被加入2-打兰管形瓶中的2ml s-BuOH中。向该混合物加入3，5-二氟甲基苄胺(0.74g，4.6mmol)。反应混合物被加热至110℃保持16小时。当反应完成时，应用GeneVac HT-12去除溶剂，得到化合物132.1。ES(+)MS m/e＝294(M+1)。132.1 
132.2向含有粗制化合物132.1的2-打兰管形瓶中加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。该管形瓶被盖住并于60℃摇动3小时。反应用1.1当量的HCl(3.0M溶液)猝灭。沉淀物被过滤并用水洗涤3次。ES(+)MS m/e＝266(M+1)。 
132.3向含有化合物49.5(0.5mmol)和2mL CH2Cl2和1mL MeOH的10打兰管形瓶中加入6当量的HCl(4.0M，在二噁烷中)。反应混合物在室温下被摇动3小时。溶剂在减压下被去除，残余物被溶解在2mL DMF中。向其中缓慢加入化合物132.2(0.5mmol)和DIPEA(6当量)，随后加入HATU(1.1当量)：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应在室温下被摇动2小时。溶剂应用GeneVac HT-12浓缩。粗制产物被溶解在DMSO(3ml)中并通过应用HPLC(反相)纯化，得到化合物132.3。ES(+)MS m/e＝463(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.73(d，J＝5Hz，2H)，5.28(s，2H)，6.63(t，J＝7Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.09(s，1H)，7.20(t，J＝10Hz，1H)，7.32(dd，J＝6and 7Hz，1H)，8.28(dd，J＝4and 2Hz，1H)，8.4-8.5(m，3H)，8.54(d，J＝3Hz，1H)，10.21(s，1H)，12.83(s，1H)。 实施例133
133.1(R)-(-)-2-氯苯基甘氨酸甲酯(2.0g，10mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.19g，10mmol)被溶解在80ml THF加5ml甲醇中。然后，三乙胺(2.8ml，20mmol)被加入并且混合物于50℃被加热过夜。TLC显示反应被进行。在这时，N，N-二甲基乙二胺(330μl，3mmol)被加入并搅拌30分钟。然后，溶剂于真空下被去除，残余物用乙酸乙酯充满，用0.1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到2.71g粗制化合物。这一粗制物被溶解在30ml MeOH中，固体NaBH4(3.14g，8.3mmol)被加入，混合物在室温下被搅拌过夜。更多固体NaBH4(1.57g，4.15mmol)被加入，反应被搅拌过周末。然后，溶剂于真空下被去除，残余物用乙酸乙酯充满，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到化合物133.1，为白色固体(2.28g，93％)。ES(+)MS m/e＝294(M+23)。 
133.2化合物133.2以与实施例55.2相同的方式被制备，其中应用化合物133.1作为原料。它是黄色固体(1.56g，46％)。ES(+)MS m/e＝430(M+23)。 
133.3化合物133.3由化合物133.2应用与实施例55.3相同的方法制得。它是褐色的油(1.344g)。ES(+)MS m/e＝384(M+23)。 
133.4其应用与实施例55.4相同的方法制备，应用化合物133.3替代化合物55.3。它是褐色的油(0.56g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.36(m，9H)3.93(m，2H)5.30(m，1H)6.50(m，2H)6.76(d，J＝8.31Hz，1H)7.30(m，1H)7.36(t，J＝6.85Hz，1H)7.43(d，J＝7.83Hz，1H)7.54(dd，J＝7.83，1.47Hz，1H)7.74(d，J＝8.31Hz，1H)10.37(m，1H)10.50(m，1H)。 
133.5化合物133.4(0.56g，1.386mmol)应用二噁烷中的4M HCl脱保护30分钟，随后被蒸发至干燥。如实施例55.1所述，残余物的三分之一(0.46mmol)与化合物49.2进行偶联。急骤层析纯化之后，终产物作为灰白色(off-white)粉末而得到。ES(+)MS m/e＝569(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.22(m，2H)5.24(dd，J＝25.43，14.18Hz，2H)5.71(m，1H)6.51(m，2H)6.59(t，J＝6.85Hz，1 H)6.75(d，J＝8.31Hz，1H)7.33(m，4H)7.47(m，2H)8.21(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.32(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)10.38(m，1H)10.52(m，2H)。 实施例134
134.1化合物53.3(0.276克，0.599mmol)被溶解在甲醇(3ml)中。一勺碳载钯(Degussa Type E101 NE/W wet)被加入，随后加入对二噁烷(1ml)中的4.0MHCl。此混合物被置于Parr摇动器上，40psi，48小时，通过C盐(Celite)过滤，并浓缩。此残余物与化合物49.2(0.146克，0.516mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.235克，0.619mmol)和二异丙基乙胺(0.450ml，2.58mmol)在DMF(2ml)中混合，并且在室温下被搅拌1小时。混合物充满乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法被纯化，用二氯甲烷中的5-10％2M甲醇铵洗脱，产生化合物134.1(0.128克，0.268mmol)。ES(+)MS m/e＝479(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.56(m，2H)5.07(m，2H)6.46(m，1H)6.50(m，1H)7.02(m，2H)7.08(m，1H)7.63(m，1H)7.89(m，1H)8.14(m，1H)8.38(m，1H)。 实施例135
135.1化合物135.1以与化合物55.2相同的方式制备，应用Boc-L-丝氨酸作为原料。粗制产物是褐色的油(16.2g，46％)，其不经进一步纯化而应用下一步骤。ES(+)MS m/e＝342(M+1)。 
135.2化合物135.2应用与实施例31.2所述的相同的方法由化合物135.1制得。得到的褐色的油通过层析(两次)被纯化，得到化合物135.2(5.58g，33％，两步)。ES(+)MS m/e＝356(M+1)。 
135.3化合物204.2(3.75g，10.56mmol)被悬浮在25ml MeOH和25ml乙酸乙酯的混合物中，并且1.12g 10％Pd/C(1.056mmol)被加入。其被氢化(H2气球)过夜。混合物通过C盐被过滤，滤液被蒸发，得到化合物135.3，为黑色的油(3.24g)。ES(+)MS m/e＝326(M+1)。 
135.4其如实施例55.4所述制备，得到浅褐色固体(2.02g，58％)。ES(+)MS m/e＝352(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.38(m，9H)3.65(m，3H)4.11(m，2H)4.40(m，1H)6.50(m，2H)6.78(d，J＝7.83Hz，1H)7.39(d，J＝8.31Hz，1H)10.39(m，1H)10.52(m，1H)。 
135.5化合物135.4(2.0g，5.69mmol)应用二噁烷中的4M HCl脱保护30分钟，随后被蒸发至干燥。如实施例55.1所述，其与化合物49.2偶联。急骤层析纯化之后，终产物作为黄色固体得到(2.52g，86％)。ES(+)MS m/e＝517(M+1)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 3.67(m，3H)4.20(dd，J＝9.78，3.42Hz，1H)4.37(dd，J＝10.27，3.91Hz，1H)4.93(m，1H)5.22(m，2H)6.52(m，2H)6.60(t，J＝6.85Hz，1H)6.77(d，J＝8.31Hz，1H)7.32(m，2H)8.24(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.37(dd，J＝6.85，1.47Hz，1H)10.34(d，J＝7.83Hz，1H)10.41(m，1H)10.54(m，1H)。 实施例136
化合物136通过在30％HCl和THF(1∶2v/v)的混合物中于50℃加热化合物135.5过夜而制备。混合物被浓缩，随后通过HPLC(反相)纯化，得到化合物136。ES(+)MS m/e＝503(M+1)。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)TM ppm 4.30(dd，J＝9.78，3.42Hz，1H)4.50(dd，J＝9.78，3.42Hz，1H)4.96(t，J＝2.93Hz，1H)5.22(dd，J＝22.50，14.67Hz，2H)6.57(m，1H)6.68(dd，J＝8.31，2.45Hz，1H)6.72(d，J＝1.96Hz，1H)6.90(d，J＝8.31Hz，1H)7.17(m，2H)8.03(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.45(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)。 实施例137
137.1EDC(1.49g，7.77mmol)、HOBT(1.073g，7.95mmol)和化合物20.2的混合物被悬浮在10ml干DMF中，向其中加入乙醇胺(0.47ml，7.81mmol)和三乙胺(2.2ml，15.8mmol)，随后再加入30ml DMF。2小时后，另外1.1ml三乙胺(总计23.7mmol)被加入。1周后，反应通过旋转蒸发器被浓缩，用100ml EtOAc充满，用2×50ml 1M HCl、2×50ml1M NaOH、50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并被蒸发至干燥，得到化合物137.1，为橙红色固体(1.115g，3.62mmol，47％)。ES(+)MS m/e＝309(M+1)。 
137.2化合物137.1(369mg，1.198mmol)和4，5-二氟-2-硝基苯胺(220mg，1.26mmol)的混合物被溶解在5ml干DMF中，氢化钠(60mg，60％，在矿物油悬浮液中，1.5mmol)被加入，随后另外5ml干DMF被加入。反应在室温下搅拌过夜，然后用80ml EtOAc充满，用2×40ml水、40ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并被蒸发至干燥，产生化合物137.2，为橙色固体，其不经进一步纯化而应用。ES(+)MS m/e＝463(M+1)。 
137.3粗制化合物137.2被悬浮在20ml甲醇中，然后1M HCl的水(12ml)溶液被加入，随后40ml异丙醇和锌粉(3.195g，49mmol)被加入。多相反应被剧烈搅拌2小时，然后，50ml饱和碳酸氢钠被加入，并且反应用70ml EtOAc通过C盐过滤。水层被排出，有机层用50ml饱和碳酸氢钠、50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并被蒸发至干燥，产生化合物137.3，为黑色泡沫，其不经进一步纯化而应用(471mg，收率91％，两步)。ES(+)MS m/e＝433(M+1)。 
137.4化合物137.3(471mg，1.09mmol)被溶解在10ml干DMF中，CDI(188mg，1.16mmol)被加入。使反应于室温下进行1小时，然后用80ml EtOAc充满，用2×40ml饱和碳酸氢钠、40ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并被蒸发至干燥，产生黑色的油。通过硅胶色层法对其纯化，所述层析最初应用97.5∶2.5 DCM∶MeOH在15.5×2.5cm柱上进行，然后应用95∶5DCM∶MeOH。含产物的级分被干燥成褐色膜，其通过反相HPLC被进一步纯化，产生化合物137.4，为淡紫色固体。ES(+)MS m/e＝459(M+1)。 实施例138
应用2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸酯(0.285g，0.75mmol)作为偶联剂，N，N-二异丙基乙胺(0.26ml，1.5mmol)作为碱，在DMF中偶联化合物136(0.25g，0.5mmol)和氯化铵(0.054g，1mmol)过夜。混合物被浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到化合物138，为灰白色粉末。ES(+)MS m/e＝503(M+1)。1H NMR(400MHz，ACETIC ACID-d4)TM ppm 3.50(m，1H)3.56(m，1H)3.67(m，1H)4.29(m，1H)4.55(m，1H)5.10(m，1H)5.26(m，3H)6.63(t，J＝6.85 Hz，1H)6.80(dd，J＝8.31，1.96Hz，1H)6.95(d，J＝1.96Hz，1H)7.11(m，4H)7.95(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)8.62(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)。 实施例139
应用HOBt和EDC作为偶联剂，偶联化合物136(0.25g，0.5mmol)和甲胺(2M，在THF中，0.25ml，0.5mmol)偶联。经反相HPLC纯化后，得到为灰白色粉末的化合物139。ES(+)MS m/e＝516(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TMppm 2.60(d，J＝4.40Hz，3H)4.05(m，1H)4.21(m，1H)4.73(m，1H)5.20(m，2H)6.53(m，2H)6.59(m，1H)6.77(m，1H)7.31(m，2H)8.10(m，1H)8.22(m，1H)8.36(m，1H)10.19(m，1H)10.39(m，1H)10.53(m，1H)。 实施例140
140.1应用相同步骤类似于化合物137.4制备该化合物，除了在第2步中用3，5二氟-2-硝基苯胺替代4，5-二氟-2-酰基苯胺。ES(+)MS m/e＝459(M+1)。 实施例141
141.1如实施例55.1制备该化合物，除了应用(R)-2-氨基-3-丁烯-1-醇(0.5g，4mmol)和化合物49.2作为原料。它是红色的油。ES(+)MS m/e＝353(M+1)。 
141.2以与化合物55.2相同的方式、应用化合物210.0制备该化合物。它是黄色的油(0.78g，39％，两步)。ES(+)MS m/e＝489(M+1)。 
141.3应用与实施例55.3所述相同的方法，从化合物141.2制备该化合物。它是褐色的油(0.43g)。ES(+)MS m/e＝459(M+1)。 
141.4应用化合物141.3代替化合物55.3，如实施例55.4制备该化合物。ES(+)MS m/e＝485(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)TM ppm 4.08(m，2H)4.95(m，1H)5.23(m，4H)6.04(m，1H)6.55(m，1H)6.67(m，2H)6.87(d，J＝8.31Hz，1H)7.11(m，2H)7.98(d，J＝5.87Hz，1H)8.43(d，J＝6.36Hz，1H)。 实施例142
142.1化合物20.2(2.506g，9.46mmol)、EDC(1.835g，9.57mmol)和HOBT(1.293g，9.56mmol)被悬浮在20ml干DMF中，然后向其中加入烯丙胺(0.72ml，9.6mmol)和三乙胺(2.8ml，20.1mmol)。反应被搅拌3天，然后用100ml EtOAc充满，用2×50ml 1M硫酸氢钠、2×50ml 1M NaOH和50ml盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤，并被蒸发至干燥，产生化合物142.1，为黄色固体(1.91g，66％)。ES(+)MS m/e＝305(M+1)。 
142.2化合物142.1(172mg，0.566mmol)、5-碘-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(146mg，0.561mmol)、乙酸钯(II)(6mg，0.027mmol)和三-(邻甲苯基)膦(22mg，0.072mmol)被溶解在2ml干DMF中，三乙胺(0.16ml，1.15mmol)被加入，反应于95℃在氮气下被加热过夜。然后，反应用50ml EtOAc充满，用2×25ml1M HCl、2×25ml饱和碳酸氢钠、25ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并被蒸发至干燥，产生褐色固体，所述固体随后通过硅胶色层法进行纯化，所述硅胶色层法应用95∶5DCM∶MeOH在15×2.5cm柱上进行，产生黄色固体，所述黄色固体应用反相HPLC被进一步纯化，得到化合物142.2，为灰白色固体(11.4mg)。ES(+)MS m/e＝437(M+1)。 实施例143
143.1类似于化合物142.2制备此化合物，除了应用N，N-双-Boc-N-烯丙胺替代化合物142.1。ES(+)MS m/e＝390(M+1)。 
143.2化合物143.1(97mg，0.249mmol)被溶解在2ml甲醇和2ml EtOAc中，然后，加入碳上的10％湿钯(25mg)。混合物被喷射(sparged)并置于氢气球下4小时。然后，另外1ml EtOAc被加入，随后0.15ml二噁烷中的4M HCl被加入。次日，反应被转移到具有5ml甲醇和另外82mg碳载钯的Parr装置中，加入8mg氧化钯(IV)和88mg Pearlman’s催化剂，反应在47PSI下被氢化过夜。次日，反应通过0.45μM滤器被过滤，并被蒸发至干燥，产生化合物143.2，为浅褐色泡沫(68mg，94％)。ES(+)MS m/e＝236(M-55)。 
143.3化合物143.2(68mg，0.234mmol)在二噁烷中的4M HCl中被脱保护75分钟，蒸发至干燥，并从DCM共蒸发2次。然后，加入化合物20.2(61mg，0.230mmol)、EDC(42mg，0.219mmol)和HOBT(33mg，0.244mmol)，反应被溶解在2ml干DMF中，三乙胺(0.12ml，0.863mmol)被加入，随后另外1ml干DMF 被加入。1小时后，反应在氮气下被加热至60℃过夜，然后用50ml EtOAc充满，用2×25ml1M HCl、2×25ml 1M NaOH、25ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。残余物随后通过反相HPLC进行纯化，产生化合物143.3，为白色固体(10mg，0.023mmol，10％)。ES(+)MS m/e＝439(M+1)。 实施例144
144.15-碘-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(209mg，0.804mmol)和3-硝基-苯硼酸(135mg，0.809mmol)被溶解在3ml DMF中，然后，1ml的2M碳酸钠水溶液被加入，然后乙酸钯(II)(17mg，0.076mmol)被加入，反应在氮气下被加热至80℃保持3小时。然后，三-邻甲苯基-膦(101mg，0.33mmol)和更多的乙酸钯(II)(18mg，0.156mmol)、以及3ml DMF和3ml水被加入。数日后，50ml EtOAc被加入，反应在减压下被部分浓缩，然后通过中级玻璃粉(medium glass frit)过滤。沉淀物用2×25ml水洗涤，在50ml乙醚中再悬浮，并干燥产生化合物144.1，为细的褐色粉末(141mg，0.553mmol，69％)。ES(+)MS m/e＝256(M+1)。 
144.2化合物144.1(141mg，0.553mmol)被悬浮在10ml乙醇中，加入10％碳载湿钯(110mg)，然后加入另外10ml乙醇。反应被喷射和置于氮气球下。2小时后，0.2ml在二噁烷中的4M HCl连同90mg Pearlman’s催化剂被加入。次日，反应通过C盐被过滤，并蒸发，产生红色的油。其被再悬浮在50ml1N NaOH中并用3×25ml EtOAc萃取，然后，合并的有机物经硫酸钠干燥、过滤、并蒸发，产生黄色固体，其如实施例212.3与化合物20.2进行偶联，在反相HPLC纯化后产生化合物144.2。ES(+)MS m/e＝473(M+1)。 实施例145
化合物145如化合物141.4那样制备，但是从1-(3-吡啶基)-2-羟基乙胺开始。ES(+)MS m/e＝536(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.34(m，2H)5.23(m，2H)5.50(m，1H)6.52(m，2H)6.60(t，J＝6.85Hz，1H)6.76(d，J＝8.31Hz，1H)7.32(m，2H)7.79(dd，J＝7.83，5.38Hz，1H)8.23(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.33(m，2H)8.70(d，J＝4.89Hz，1H)8.86(m，1H)10.41(m，1H)10.55(m，2H)。 实施例146
146.1化合物57.3(4.94克，12.85mmol)与4-溴-吡啶-2-腈(1.96克，210.71mmol)、四(三苯膦)钯(1.36克，1.18mmol)进行组合并被溶解在二甲氧基乙烷(54ml)中。混合物用氮气进行吹扫，并加入2M碳酸钠溶液(27ml，53.55mmol)。反应被密封并于50℃下被搅拌1小时。反应被冷却至环境温度，用水充满，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其应用7∶5己烷∶乙酸乙酯洗脱，产生化合物146.1(1.96克，5.44mmol)。ES(+)MS m/e＝361(M+H)。 
146.2化合物146.1(1.41克，3.09mmol)被溶解在乙醇(20ml)中，与碳载钯(Degussa Type E101NE/W湿，0.152克)混合，并加入12N HCl(12ml)。化合物被放在Parr摇动器上，45psi下16小时。化合物通过C盐被过滤并在减压下被浓缩。此残余物应用乙醚研制并干燥。ES(+)MS m/e＝365(M+H)。这一中间体(55mg，0.151mmol)与化合物20.2(0.188克，0.708mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.350克，0.920mmol)和二异丙基乙胺(0.617ml，3.54mmol)在DMF(2ml)中合并，并在环境温度下搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯充满，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生粗制化合物146.2。ES(+)MS m/e＝612(M+H)。 
146.3化合物146.2(0.708mmol)被溶解在甲醇(1ml)中，并且碳酸钾(0.490克，3.54mmol)被加入。混合物在50℃下被搅拌30分钟并用乙酸乙酯充满，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，其应用二氯甲烷中的5-10％2M甲醇铵洗脱，产生化合物146.3(0.042克，0.089mmol)。ES(+)MS m/e＝472(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.66(m，2H)5.15(m，2H)6.48(m，1H)7.07(m，2H)7.23(m，1H)7.54(m，1H)7.67(m，1H)7.88(m，1H)7.94(m，1H)8.16(m，1H)8.28(m，1H)8.38(m，2H)。 实施例147
147.15-溴-尼克酸甲酯(3.0克，13.89mmol)被溶解在甲醇(70ml)中，在冰浴上被冷却至0℃，并且硼氢化钠(5.25克，139mmol)被按份加入。冰浴被去除，混合物在室温下被搅拌16小时，这时其被冷却至0℃并用水猝灭。混合物应用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤和减压下蒸发。残余物通过用二氯甲烷中5-10％2M甲醇铵洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物147.1(1.14克，6.06mmol)。ES(+)MS m/e＝190(M+2)。 
147.2化合物147.1(1.14克，6.06mmol)被溶解在二氯甲烷(10ml)中并且对二噁烷中的4M HCl(15ml)被加入。混合物被搅拌15分钟，随后在减压下被浓缩。于0℃下向此残余物中加入亚硫酰氯(4.23ml，9.91mmol)。混合物被加热至回 流2小时，冷却至环境温度，己烷(25ml)被加入并且混合物被过滤。滤饼在减压下被干燥，产生化合物147.2。ES(+)MS m/e＝208(M+2)。 
147.3亚氨基二羧酸二叔丁酯(1.72克，7.9mmol)被溶解在DMF(26ml)中，氢化钠(0.380克，9.49mmol)被按份加入。混合物于环境温度下被搅拌30分钟，此时溶解于DMF(5ml)中的化合物147.2(1.28克，5.27mmol)被滴加。反应于环境温度下被搅拌2小时，此时另一0.5当量的氢化钠被加入。反应被继续搅拌1.5小时，此时其用水(200ml)充满，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并被浓缩。ES(+)MS m/e＝389(M+2)。此残余物(1.0克，2.58mmol)被溶解在二氯甲烷(15ml)中，对二噁烷中的4M HCl被加入。混合物在环境温度下被搅拌21小时并于减压下被浓缩，产生化合物147.3(0.629克，2.4mmol)。ES(+)MS m/e＝189(M+2)。 
147.4应用化合物147.3作为胺，如实施例4.4那样制备该化合物。ES(+)MS m/e＝436(M+2)。 
147.5化合物147.4(0.768克，1.77mmol)被溶解在氯仿(10ml)中，间-氯过氧苯甲酸(0.481克，1.95mmol)被加入，反应于环境温度下被搅拌18小时并在减压下被浓缩。残余物被溶解在二氯甲烷中并用1N NaOH、饱和碳酸氢钠、盐水进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩，产生化合物147.5(0.731克，1.6mmol)。ES(+)MS m/e＝452(M+2)。 
147.6如实施例215.1那样制备该化合物，除了应用化合物147.5。ES(+)MS m/e＝628(M+1)。 
147.7如实施例215.3那样制备该化合物，除了应用化合物147.6。ES(+)MS m/e＝488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.53(d，J＝5.87Hz，2H)5.21(m，2H)6.58(m，1H)7.15(m，2H)7.41(m，2H)7.71(m，1H)8.02(m，1H)8.13(m，1H)8.23(m，1H)8.30(m，2H)8.37(m，1H)8.52(m，1H)10.11(m，1H)12.19(m，1H)。 实施例148
148.1向含有6-溴-氧代吲哚(1mmol，212mg)、烯丙基-氨基甲酸二叔丁酯(1.16mmol，300mg)、Pd(OAc)2(5mol％，5mg)、三甲苯基膦(10mol％，10mg)和Et3N(2mmol，202mg，0.278mL)的10-打兰管形瓶中加入2ml DMF。反应混合物被加热至110℃，保持16小时。混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。溶剂于减压下被去除并进行层析(硅胶，己烷∶EA 4∶1)，得到化合物148.1(270mg，收率69％)。ES(+)MS m/e＝389(M+1)。 
148.2向含有2ml CH2Cl2中的化合物148.1(0.2mmol)的2-打兰管形瓶中加入TFA(过量)。反应混合物于室温下被摇动1小时。溶剂于减压下被去除。向含有DMF(1ml)中的中间体的管形瓶中加入化合物49.2(1当量)、HATU(1.1当量)、DIPEA(6当量)。反应混合物于室温下被摇动1小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取并进行层析(硅胶，己烷∶EA 4∶1)，得到化合物148.2(65mg，收率70％)。ES(+)MS m/e＝454(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.44(s，2H)，4.08(t，J＝6Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.2-6.3(m，1H)，6.59(d，J＝16Hz，1H)，6.61(d，J＝7Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.32(t，J＝7Hz，2H)，8.23(d，J＝5Hz，1H)，8.39(d，J＝5Hz，1H)，9.75(t，J＝6Hz，1H)，10.37(s，1H)。 实施例149
149.1 4-氨基-3-硝基苯基硼酸频哪醇酯(2.283g，8.64mmol)被溶解在20ml乙醇和30ml EtOAc中，Pearlman’s催化剂(1.21g，20％干重)被加入，反应被喷射并置于充满氢的气球中3小时。然后，反应用甲醇和EtOAc被过滤通过C盐，并被蒸发，得到化合物149.1，为褐色泡沫(2.204g，8.65mmol，100％)。ES(+)MS m/e＝235(M+1)。 
149.2化合物149.1被溶解在80ml干DMF中，CDI(1.404g，8.67mmol)被按份加入，随后另外20ml DMF被加入。3日后，反应于减压下被蒸发，在50ml水中悬浮，并通过中级玻璃粉过滤。沉淀物用2×25ml水洗涤并被干燥，产生化合物149.2，为淡紫色固体(1.02g，3.9mmol，45％)。ES(+)MS m/e＝261(M+1)。 
149.3化合物149.2(212mg，0.815mmol)、2-碘-4-硝基甲苯(214mg，0.814mmol)、乙酸钯(II)(21mg，0.094mmol)和三邻甲苯基膦(52mg，0.171mmol)被悬浮在1.5ml DMF中，随后悬浮在1.2ml 2M碳酸钠水溶液中，反应在氮下被加热至95℃，保持150分钟。然后，反应被蒸发至干燥，悬浮在10ml水中，并通过中级玻璃粉过滤。沉淀物被重悬浮于10ml乙醚中并通过中级玻璃粉过滤并用2×10ml乙醚洗涤。然后，沉淀物用甲醇和EtOAc通过玻璃粉洗涤，并被浓缩至干燥，产生褐色固体，其不经进一步纯化而应用。ES(+)MS m/e＝270(M+1)。 
149.4化合物149.3被悬浮于20ml甲醇和10ml EtOAc中，然后，Pearlman’s催化剂被加入(127mg)。反应在Parr装置上以48PSI过夜氢化，通过0.45μM滤器过滤，蒸发至干燥，并通过硅胶色层法应用95∶5DCM∶MeOH在15×2.5cm柱上纯化，产生化合物149.4，为褐色固体(29mg，15％，2步)。ES(+)MS m/e＝240(M+1)。 
149.5化合物149.4(29mg，0.121mmol)、化合物20.2(32mg，0.121mmol)、HOBT(19mg，0.141mmol)和EDC(23mg，0.120mmol)被溶解在1.5ml干DMF中，三乙胺(0.06ml，0.431mmol)被加入。反应于60℃下在氮下被搅拌过夜，用40ml EtOAc充满，用2×20ml 1M HCl、2×20ml 1M NaOH、20ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并经反相HPLC纯化，产生化合物149.5，为黄色固体(28mg)。ES(+)MS m/e＝487(M+1)。 实施例150
150.1二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.7mmol)的二噁烷(20ml)溶液被加入D-环丙基甘氨酸在5％碳酸氢钠水溶液(30ml)的悬浮液中，混合物于室温下被搅拌过夜。然后，更多的二碳酸二叔丁酯(0.7g，3.2mmol)被加入，搅拌被持续进行过夜。然后，混合物被浓缩，残余物再溶解在乙酸乙酯中，用1N硫酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到白色固体。ES(+)MS m/e＝238(M+23)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 0.26(m，1H)0.33(m，1H)0.40(m，1H)0.48(m，1H)1.01(m，1H)1.36(m，9H)3.29(t，J＝7.83Hz，1H)7.17(d，J＝7.83Hz，1H)12.38(m，1H)。 
150.2在氮下，粗制化合物150.1(8.7mmol)在40ml干THF中的溶液被冷却至-30℃。N-甲基吗啉(0.95ml，8.7mmol)被加入，随后氯甲酸异丁酯(1.13ml，8.7mmol)被滴加。10分钟后，纯NaBH4(0.99g，26.1mmol)被加入，随后立即加入1.5ml H2O。使反应升至室温并搅拌1小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯充满，用1N硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠、盐水进行洗涤并浓缩。残余物通过层析纯化，得到化合物150.2(1.7g，97％，两步)，为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm0.10(m，1H)0.23(m，1H)0.35(m，1H)0.80(m，1H)1.36(m，9H)2.97(m，1H)3.36(m，3H)4.52(t，J＝5.87Hz，1H)6.48(m，1H)。 
150.3化合物150.2(0.56g，1.386mmol)应用二噁烷中的4M HCl被脱保护30分钟，然后被蒸发至干燥。如实施例55.1所述，其与化合物49.2偶联。应用急骤层析纯化后，得到化合物150.3，为褐色油(2.95g，96％)。ES(+)MS m/e＝367(M+1)。 
150.4应用化合物150.3作为原料，以与化合物55.2相同的方式制备该化合物。它是褐色固体(1.56g，49％)。ES(+)MS m/e＝503(M+1)。 
150.5应用与实施例55.3中所述相同的方法，从化合物150.4制备该化合物。它是褐色油。ES(+)MS m/e＝473(M+1)。 
150.6应用化合物150.5替代化合物55.3作为原料，用与实施例55.4中的方法相同的方法制备该化合物。它是淡红色粉末。ES(+)MS m/e＝499(M+1)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 0.32(m，2H)0.45(m，2H)1.15(m，1H)3.68(m，1H)3.99(m，1H)4.08(m，1H)5.20(m，2H)6.52(m，2H)6.58(t，J＝6.85Hz，1H)6.76(d，J＝8.31Hz，1H)7.31(m，2H)8.19(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.36(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)9.91(d，J＝8.31Hz，1H)10.36(m，1H)10.49(m，1H)。 实施例151
151.1应用相同的步骤，类似于化合物151.4制备该化合物，除了在第2步中，应用2，3-二氟-6-硝基苯胺替代4，5-二氟-2-硝基苯胺。ES(+)MS m/e＝459(M+1)。 实施例152
152.1类似于化合物143.3制备该化合物，除了用化合物143.1替代化合物143.2，以及用化合物49.2替代化合物20.2。产物是淡紫色固体。ES(+)MS m/e＝455(M+1)。 实施例153
153.14-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(1.06克，4.9mmol)被溶解在乙醇(25ml)中，硼氢化钠(0.426克，11.27mmol)被按份加入。反应被加热至回流15分钟，然后被冷却至环境温度，并且丙酮(5ml)被加入。混合物被剧烈搅拌15分钟，挥发物在减压下被去除。残余物通过用二氯甲烷中的5-10％2M甲醇铵洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物153.1(0.638克，3.39mmol)。ES(+)MS m/e＝190(M+2)。 
153.2应用化合物153.1，如实施例147.2制备该化合物。ES(+)MS m/e＝207(M+1)。 
153.3应用化合物153.2，如实施例147.3制备该化合物。ES(+)MS m/e＝189(M+2)。 
153.4应用化合物153.3，如实施例147.4制备该化合物。ES(+)MS m/e＝436(M+2)。 
153.5应用化合物153.4，如实施例147.5制备该化合物。ES(+)MS m/e＝452(M+2)。 
153.6应用化合物153.5，如实施例146.1制备该化合物。ES(+)MS m/e＝628(M+1)。 
153.7应用化合物153.6，如实施例146.3制备该化合物。ES(+)MS m/e＝488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.66(m，2H)5.24(m，2H)6.58(m，1H)7.05(m，1H)7.18(m，1H)7.41(m，2H)7.73(m，2H)8.13(m，1H)8.25(m，4H)8.37(m，1H)10.22(m，1H)12.20(m，1H)。 实施例154
154.1化合物154.1如Takalo等Helv.Chim.Acta.1996(79)789-802中所述而制备。 
154.2化合物154.1(2.19克，9.44mmol)与五溴化磷(8.13克，18.88mmol)混合并在90℃下搅拌1.5小时。使这一混合物于环境温度下开放置于空气下3小时，产生粗化合物154.2(0.788克，2.67mmol)。ES(+)MS m/e＝296(M+2)。 
154.3化合物154.2(0.788克，2.67mmol)被溶解在甲苯(11.2ml)和甲醇(2.8ml)的混合物中，三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3.0ml，5.34mmol)被滴加。反应在环境温度下被搅拌15分钟，然后在减压下被浓缩。残余物通过用7∶3己烷∶乙酸乙 酯洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，产生化合物154.3(0.362克，1.17mmol)。ES(+)MS m/e＝310(M+2)。 
154.4化合物154.3(0.308克，0.996mmol)被溶解在乙腈(10ml)中，然后亚氨基二羧酸二叔丁酯(0.216克，0.996mmol)和碳酸钾(0.688克，4.98mmol)被加入。反应在环境温度下被搅拌16小时，然后过滤并在减压下浓缩。残余物通过用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物154.4(0.399克，0.898mmol)。ES(+)MS m/e＝447(M+2)。 
154.5化合物154.4如实施例147.3所述被脱保护并如实施例147.4所述被偶联。ES(+)MS m/e＝494(M+2)。 
154.5化合物154.6如实施例146.1所述而制备。ES(+)MS m/e＝670(M+1)。 
154.6化合物154.6(0.118克，0.176mmol)被溶解在甲醇(1ml)中，碳酸钾(0.122克，0.881mmol)被加入并且混合物于50℃下被搅拌30分钟。溶剂在减压下被去除，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。水层被浓缩，残余物通过用乙腈/水洗脱的制备型HPLC进行纯化，产生化合物154.7。ES(+)MS m/e＝516(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.73(d，J＝5.87Hz，2H)5.24(m，2H)6.60(m，1H)7.13(m，1H)7.20(m，1H)7.42(m，2H)7.96(m，1H)8.25(m，2H)8.32(m，2H)8.39(m，2H)10.27(m，1H)12.38(m，1H)。 实施例155
化合物155如化合物141.4而制备，但是起始于(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇。ES(+)MS m/e＝473(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.24(d，J＝6.85Hz，3H)3.88(m，1H)3.97(m，1H)4.29(m，1H)5.19(m，2H)6.52(m，2H)6.58(t，J＝6.85Hz，1H)6.77(d，J＝8.31Hz，1H)7.30(m，2H)8.19(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.36(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)9.79(d，J＝7.83Hz，1H)10.36(m，1H)10.50(m，1H)。 实施例156
化合物156如化合物55.4而制备，除了应用化合物49.2替代化合物20.2。ES(+)MS m/e＝535(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM ppm 4.19(m，1H)4.25(m，1H)5.22(m，2H)5.36(m，1H)6.50(m，2H)6.59(t，J＝6.85Hz，1H)6.75(d，J＝7.83Hz，1H)7.30(m，5H)7.41(m，2H)8.20(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.35(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)10.37(m，1H)10.41(d，J＝7.83Hz，1H)10.50(m，1H)。 实施例157
157.1从实施例154.7的操作得到的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下进行浓缩。残余物通过用乙腈/水洗脱的制备型HPLC纯化，产生化合物157.1。ES(+)MS m/e＝530(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.91(m，3H)4.71(m，2H)5.24(m，2H)6.59(m，1H)7.13(m，1H)7.19(m，1H)7.42(m，2H)7.94(m，1H)8.25(m，2H)8.35(m，4H)10.25(m，1H)12.35(m，1H)。 实施例158
158.1应用相同步骤、类似于化合物137.4进行制备，除了在第1步中，用D-苯基甘氨醇(glycinol)替代乙醇胺和用化合物49.2替代化合物20.2，以及在第2步中，用2-氯-5-硝基-吡啶-4-基胺替代4，5-二氟-2-硝基苯胺。ES(+)MS m/e＝536(M+1)。 实施例159
159.1应用相同步骤、类似于化合物151.1进行制备，除了在第1步中，用D-苯基甘氨醇替代乙醇胺和用化合物49.2替代化合物20.2。ES(+)MS m/e＝553(M+1)。 实施例160
160.1向包含3ml DME中的5-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(1mmol)的10-打兰管形瓶中加入2当量K2CO3。反应混合物悬浮液于100℃下被搅拌1小时。反应混合物被冷却至室温并且5-溴甲基-1，2，3-三氟-苯(1mmol)被加入。于70℃对其搅拌16小时。其用水猝灭，用EA萃取。溶剂在减压下被去除，得到化合物160.1。ES(+)MS m/e＝424(M+1)。 
160.2向含粗制化合物160.1的2-打兰管形瓶中加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。该管形瓶被盖住并于室温下摇动3小时。反应应用1.1当量HCl(3.0M溶液)猝灭。过滤沉淀物并用水洗涤3次。ES(+)MS m/e＝410(M+1)。 
160.3向含有CH2Cl2中的化合物148.1(0.2mmol)的2-打兰管形瓶中加入TFA(过量)。反应混合物于室温下被摇动1小时。溶剂在减压下被去除。向含有在DMF(1ml)中在中间体的管形瓶加入化合物160.2(1当量)、HATU(1.1当量)、DIPEA(6当量)。反应混合物于室温下被摇动1小时，用水猝灭，用EA萃取，并进行层析(硅胶，己烷∶EA 4∶1)，得到化合物160.3。ES(+)MS m/e＝580(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 3.44(s，2H)，4.07(t，J＝6Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.2-6.3(m，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝7Hz，2H)，8.40(d，J＝5Hz，1H)，8.57(d，J＝5Hz，1H)，9.62(t，J＝6Hz，1H)，10.37(s，1H)。 实施例161
161.1化合物20.2(10mmol)被加入含有在CH3CN(50ml)中的2-氨基-乙醇(10mmol)的烧瓶中。向其中加入DMC(2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(2-chloro-1，3-dimethylimidazolinium chloride)，12mmol)和Et3N(2当量)。反应混合物于室温下被搅拌16小时。其用水猝灭并用CH2Cl2萃取。溶剂在减压下被去除，得到化合物161.1。ES(+)MS m/e＝309(M+1)。 
161.2向含有在THF(3mL)中的粗制化合物161.1(0.318mmol)的2-打兰管形瓶中加入1.0当量的6-羟基-吲哚。于0℃下向其中加入Ph3P(1当量)和二-异丙基-二氮杂二羧酸酯(1.2当量)。反应混合物被升至室温并摇动16小时。溶剂在减压下被去除，粗制物被溶解在DMSO(3ml)中并应用HPLC(反相)进行纯化，得 到化合物161.2。ES(+)MS m/e＝424(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM3.68(t，J＝5Hz，2H)，4.07(t，J＝5Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.32(s，1H)，6.58(t，J＝7Hz，1H)，6.6-6.7(m，1H)，6.92(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.5(m，3H)，8.22(d，J＝7Hz，1H)，8.38(d，J＝7Hz，1H)，9.91(t，J＝6Hz，1H)，10.87(s，1H)。 实施例162
化合物154.7(0.080克，0.155mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.076克，0.202mmol)被溶解在DMF中，TH中的2.0M甲胺(0.776ml，1.56mmol)被加入，随后二异丙基乙胺(0.135ml，0.755mmol)被加入。5分钟后，反应用DMSO稀释并通过用乙腈/水洗脱的制备型HPLC进行纯化，产生化合物162.1。ES(+)MS m/e＝529(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.88(d，J＝4.40Hz，3H)4.77(m，2H)5.32(m，2H)6.64(m，1H)7.18(m，2H)7.44(m，2H)7.96(m，1H)8.25(m，2H)8.31(m，1H)8.35(m，1H)8.43(m，2H)8.82(m，1H)10.85(m，1H)12.33(m，1H)。 实施例163
163.1如实施例162.1，应用TNF中的二甲胺制备化合物163.1。ES(+)MSm/e＝542(M+H)。1H NMR(400MHz，溶剂)δppm 3.00(m，3H)3.07(m，3H)4.73(m，2H)5.18(m，2H)6.50(m，1H)7.13(m，2H)7.25(m，2H)7.83(m，2H)7.99(m，1H)8.10(m，1H)8.27(m，1H)8.39(m，1H)8.53(m，1H)。 实施例164
164.1化合物154.7(0.188克，0.365mmol)、碳酸氢铵(0.036克，0.449mmol)、叔-丁氧基碳酸酐(0.104克，0.478mmol)和DMF(3ml)被组合在圆底烧瓶中，并用氮冲洗。吡啶(0.018ml，0.226mmol)被滴加，反应在环境温度下被搅拌16小时。水(1ml)被加入，反应用DMSO稀释并通过用乙腈/水洗脱的制备型HPLC进行纯化，产生化合物164.1。ES(+)MS m/e＝515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.76(m，2H)5.24(m，2H)6.63(m，1H)7.21(m，1H)7.26(m，1H)7.42(m，1H)7.51(m，1H)7.92(m，1H)7.98(m，1H)8.30(m，3H)8.36(m，2H)8.43(m，2H)10.94(m，1H)12.34(m，1H)。 实施例165
165.1化合物165.1如Liu等(J.Am.Chem.Soc.1997(119)9913-9914)中所述进行制备。 
165.2化合物165.2如对化合物142.1所述进行制备，除了应用化合物165.1替代烯丙胺和应用化合物49.2替代化合物20.2。ES(+)MS m/e＝399(M+1)。 
165.3化合物165.3如对化合物142.2所述进行制备，除了应用化合物165.2替代化合物142.1。ES(+)MS m/e＝531(M+1)。 实施例166
166.1向含有在3ml DME中的5-硝基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(1mmol)的10-打兰管形瓶中加入2当量K2CO3。反应混合物的悬浮液在100℃下被搅拌1小时。反应混合物被冷却至室温并且5-溴甲基-1，2，3-三氟-苯(1mmol)被加入。其在70℃下被搅拌16小时。其用水猝灭，用EA萃取。溶剂在减压下被去除，得到化合物166.1。ES(+)MS m/e＝357(M+1)。 
166.2向含有在THF/H2O(4/1)中的粗制化合物166.1的2-打兰管形瓶中加入4当量LiOH(1.0M溶液)。该瓶被盖住并在80℃下摇动2小时。反应用4.1当量HCl(3.0M溶液)猝灭。沉淀物被过滤并用水洗涤3次。ES(+)MS m/e＝329(M+1)。 
166.3向含有化合物49.5(0.5mmol)和2ml CH2Cl2和1ml MeOH的10打兰-管形瓶中加入6当量HCl(4.0M，在二噁烷中)。反应混合物在室温下被摇动3小时。溶剂在真空下被去除，并且残余物被溶解在2ml DMF中。向其中加入化合物166.2(0.5mmol)和DIPEA(6当量)，随后加入HATU(1.1当量)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应于室温下被摇动2小时，用水猝灭，用EA萃取，并进行层析(硅胶，己烷/EA 4/1)，得到化合物166.3。ES(+)MS m/e＝526(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.74(d，J＝5Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.32(t，J＝6Hz，1H)，7.46(t，J＝6Hz，2H)，8.40(s，1H)，8.41(s，1H)，8.53(s，1H)，8.90(d，J＝3Hz，1H)，9.68(d，J＝3Hz，1H)，9.71(t，J＝6Hz，1H)，12.83(s，1H)。 实施例167
化合物167如化合物141.4那样制备，但起始于2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)-乙醇。它是黄色固体。ES(+)MS m/e＝529(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) TM ppm 1.66(m，1H)1.94(m，1H)2.60(m，1H)3.47(m，1H)3.60(m，1H)3.73(m，2H)3.98(m，2H)4.29(m，1H)5.19(m，2H)6.51(m，2H)6.58(m，1H)6.76(d，J＝8.31Hz，1H)7.31(m，2H)8.19(m，1H)8.37(m，1H)9.96(d，J＝8.80Hz，1H)10.37(m，1H)10.50(m，1H)。 实施例168
化合物168如化合物141.4那样制备，但起始于2-氨基-2-[4-(苄氧基)苯基]乙醇。它是浅黄色固体。ES(+)MS m/e＝641(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) TM ppm 4.16(m，1H)4.22(m，1H)5.07(m，2H)5.21(m，2H)5.31(m，1H)6.50(m，2H)6.58(t，J＝6.85Hz，1H)6.75(d，J＝8.31Hz，1H)6.98(d，J＝8.31Hz，2H)7.35(m，9H)8.19(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.35(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)10.33(d，J＝7.83Hz，1H)10.37(m，1H)10.50(m，1H)。 实施例169
169化合物166.3(0.6mmol)被溶解在THF(2ml)中，向其中加入Zn粉(10当量)，随后加入HCl(20当量，1.0M溶液)。反应在室温下被摇动1小时。混合物被过滤以便去除Zn粉。溶剂在减压下被去除并且粗制物被溶解在DMSO中，应用HPLC(反相)纯化得到化合物169。(ES(+)MS m/e＝496(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.72(d，J＝5Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.3-7.4(m，4H)，7.64(s，1H)，8.20(s，1H))，8.4-8.5(m，3H)，8.54(s，1H)，10.47(s，1H)，12.84(s，1H)。 实施例170和171
于室温下，应用冰醋酸中的6ml氢溴酸溶液(33wt％)处理化合物168(0.328g，0.51mmol)50分钟。混合物被浓缩，随后用甲苯共蒸发两次。得到的残余物通过HPLC(反相)纯化，得到化合物170和化合物171。 
化合物170ES(+)MS m/e＝551(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TMppm 4.12(m，1H)4.19(m，1H)5.22(m，3H)6.50(m，2H)6.59(m，1H)6.73(m，3H)7.20(d，J＝8.31Hz，2H)7.31(m，2H)8.19(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)8.35(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)9.36(m，1H)10.27(d，J＝7.83Hz，1H)10.37(m，1H)10.49(m，1H)。 
化合物171ES(+)MS m/e＝593(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) TM ppm 2.24(m，3H)4.20(m，1H)4.26(m，1H)5.22(m，2H)5.37(m，1H)6.51(m，2H)6.59(t，J＝6.85Hz，1H)6.75(d，J＝7.83Hz，1H)7.09(d，J＝8.31Hz，2H)7.32(m，2H)7.45(d，J＝8.31Hz，2H)8.20(dd，J＝6.85，1.47Hz，1H)8.35(dd，J＝6.85，1.47Hz，1H)10.37(m，1H)10.42(d，J＝7.83Hz，1H)10.50(m，1H)。 实施例172和173
根据对化合物150.6所述方法制备化合物172和化合物173，除了分别应用Boc-(s)-2-噻吩基甘氨酸和Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸作为原料替代化合物150.1。 
化合物172ES(+)MS m/e＝523(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TMppm 4.27(m，3H)5.21(m，2H)5.65(m，1H)6.57(m，3H)6.78(d，J＝8.31Hz，1H)6.99(t，J＝4.89Hz，1H)7.12(m，1H)7.16(m，1H)7.42(m，2H)8.23(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)8.38(dd，J＝7.34，1.96Hz，1H)10.40(m，2H)10.52(m，1H)。 
化合物173ES(+)MS m/e＝523(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TMppm 4.20(m，1H)4.27(m，1H)5.21(m，2H)5.47(m，1H)6.52(m，2H)6.58(t，J＝6.85Hz，1H)6.75(d，J＝7.83Hz，1H)7.16(m，2H)7.41(m，3H)7.50(m，1H)8.21(dd，J＝6.85，2.45Hz，1H)8.37(dd，J＝6.85，1.96Hz，1H)10.31(d，J＝8.31Hz，1H)10.37(m，1H)10.51(m，1H)。 实施例174
174.1化合物164.1(0.020克，0.0388mmol)被溶解在DMF(1ml)中并在冰浴上冷冻。氰尿酰氯(5mg，0.0252mmol)被加入并且反应被搅拌16小时并升至环境温度。混合物在减压下被浓缩，并且残余物通过用二氯甲烷中的1-10％2.0M 甲醇铵洗脱的硅胶柱色谱法被纯化，产生化合物174.1。ES(+)MS m/e＝497(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.71(m，2H)5.20(m，2H)6.51(m，1H)7.12(m，2H)7.26(m，1H)7.91(m，2H)7.98(m，1H)8.04(m，1H)8.21(m，1H)8.34(m，1H)8.41(m，1H)8.58(m，1H)。 实施例175
175.1向含有在3ml DME中的5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(1mmol)的10-打兰管形瓶中加入2当量K2CO3。反应混合物的悬浮液在100℃下被搅拌1小时。反应混合物被冷却至室温，并且5-溴甲基-1，2，3-三氟-苯(1mmol)被加入。其在70℃下被搅拌16小时。其用水猝灭，用EA萃取。溶剂在减压下被去除，得到化合物175.1。ES(+)MS m/e＝332(M+1)。 
175.2向含有化合物175.1的2-打兰管形瓶中加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。该瓶被盖住并在室温下摇动3小时。反应用1.1当量HCl(3.0M溶液)猝灭。沉淀物被过滤并用水洗涤3次。ES(+)MS m/e＝318(M+1)。 
175.3向含有在CH2Cl2中的化合物148.1(0.2mmol)的2-打兰管形瓶中加入TFA(过量)。反应混合物在室温下被摇动1小时。溶剂在减压下被去除。向含有在DMF(1ml)中的中间体的管形瓶中加入化合物175.2(1当量)、HATU(1.1当量)和DIPEA(6当量)。反应混合物在室温下被摇动1小时，用水猝灭，用EA萃取，并进行层析(硅胶，己烷/EA 4/1)，得到化合物175.3。ES(+)MS m/e＝488(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 3.44(s，2H)，4.07(t，J＝5Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.2-6.3(m，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，7.13(d，J＝7Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，2H)，8.28(d，J＝3Hz，1H)，8.55(d，J＝3Hz，1H)，9.64(t，J＝5Hz，1H)，10.37(s，1H)。 实施例176
176.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(104mg，0.23mmol)、乙醇(250μL)、哌啶(45μL，0.46mmol)和3-吡啶甲醛(carboxaldehyde)(24μL，0.25mmol)。该管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌。额外的乙醇(750μL)在40分钟后被加入。反应被加热总共2小时，然后被冷却至室温，并且水(2ml)被滴加。混合物被过滤并且固体用(3×2ml)水来洗涤。固体被溶解在MeOH/DCM的混合物中，干燥(Na2SO4)，过滤并被蒸发，得到黑色固体。粗产物应用急骤层析而纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯到7％MeOH/乙酸乙酯)，得到化合物176.1，为褐色固体(49mg，收率39％)。ES(+)MS m/e＝543(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)TM 9.81(br.s，1H)，8.91(br.s，1H)，8.70-8.54(m，2H)，7.99-7.90(m，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.35(m，3H)，6.98-6.81(m，4H)，6.56-6.46(m，2H)，6.37-6.26(m，1H)，5.13(s，2H)，4.23(t，J＝5.9Hz，2H)。 实施例177
177.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(173mg，0.38mmol)、乙醇(1.6mL)、哌啶(75μL，0.76mmol)和2-咪唑甲醛(40μL，0.43mmol)。该瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌1小时。反应混合物被冷却至室温，然后水(1.5ml)被加入。混合物被过滤，并且固体用1∶1的乙醇/水混合物(2×2ml)洗涤并在真空下干燥。粗制产物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯到7％MeOH/乙酸乙酯)被纯化，得到化合物177.1，为黄色固体(182mg，收率90％)。ES(+)MS m/e＝532(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 14.03(s，1H)，11.16(br.s，1H)，9.77(t，J＝5.6Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.3Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.64-6.52(m，2H)，6.40-6.31(m，1H)，5.21(s，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)。 实施例178
178.1化合物154.6(0.100克，0.149mmol)在氮下被溶解在干THF中。己烷中的1.0M氢化铝锂(0.167ml，0.167mmol)被滴加，并且反应在室温下被搅拌30分钟。饱和氯化铵水溶液(1ml)被加入并且混合物被搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，产生化合物178.1(0.069克，0.108mmol)。ES(+)MS m/e＝642(M+H)。 
178.2化合物178.2如实施例146.3那样制备。ES(+)MS m/e＝502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.58(m，2H)4.63(m，2H)5.23(m，2H)5.42(m，1H)6.58(m，1H)7.13(m，1H)7.18(m，1H)7.37(m，1H)7.46(m，1H)7.57(m，1H)7.69(m，1H)8.15(m，1H)8.23(m，1H)8.28(m，1H)8.34(m，1H)8.39(m，1H)10.26(m，1H)12.19(m，1H)。 实施例179
179向含有2ml乙醇中的化合物175.3(0.3mmol)的2-打兰管形瓶中加入1H-咪唑-2-甲醛(1.1当量)和哌啶(2当量)。反应混合物于100℃下被加热1小时。 其用水猝灭。固体被过滤并用热水洗涤3次。固体在真空下被干燥3天。ES(+)MSm/e＝566(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)TM 4.24(t，J＝6Hz，2H)，5.09(s，2H)，6.2-6.3(m，1H)，6.58(d，J＝16Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.41(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.63(s，1H)，8.55(d，J＝3Hz，1H)，9.71(s，1H)。 实施例180
180.1向含有2-噻吩甲醛(37mg，0.33mmol)的2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体，随后加入哌啶(59μL，0.60mmol)。该管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌1小时。虽然混合物还是热的，但水(2ml)被缓慢加入，然后使其冷却15分钟。混合物被过滤并且固体用1∶1的乙醇/水(2×2ml)洗涤和在真空下干燥。粗制产物通过柱色谱法(1∶1己烷/DCM到DCM到4％MeOH/DCM)被纯化，得到化合物180.1，为橙色固体(151mg，收率92％)。ES(+)MS m/e＝548(M+1)。NMR显示大约3∶2比例的E和Z异构体的混合物。NMR分配是针对主要异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM10.63(s，1H)，9.81-9.73(m，1H)，8.38(dd，J＝7.3Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝6.7Hz，J＝1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)6.61(t，J＝6.9Hz，1H)，6.55(d，J＝16.1Hz，1H)，6.43-6.27(m，1H)，5.21(s，2H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H) 实施例181
181.1向含有CH2Cl2中的化合物148.1(0.2mmol)的2-打兰管形瓶中加入TFA(过量)。反应混合物于室温下被摇动1小时。溶剂在减压下被去除。向含有DMF(1ml)中的中间体的管形瓶中加入化合物20.2(1当量)、HATU(1.1当量)和DIPEA(6当量)。反应混合物在室温下被摇动1小时，用水猝灭，用EA萃取，并被层析(硅胶，己烷/EA 4/1)，得到化合物181.1。ES(+)MS m/e＝436(M+1)。 
181.2向含有2ml乙醇中的化合物181.1(0.3mmol)的2-打兰管形瓶中加入1H-咪唑-2-甲醛(1.1当量)和哌啶(2当量)。反应混合物于100℃下被加热1小时。其用水猝灭。固体被过滤并用热水洗涤3次。固体在真空下被干燥3天，得到化合物181.2。ES(+)MS m/e＝514(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.09(s，2H)，5.21(s，2H)，6.35(s，1H)，6.5-6.6(m，2H)，6.93(s，1H)，7.08(s，1H)，7.18(s，1H)7.32(s，1H)7.4-7.5(m，2H)，7.54(s，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.23(s，1H)，8.37(s，1H)，9.80(s，1H)，11.15(s，1H)，14.02(s，1H)。 实施例182
182向含有2ml乙醇中的化合物181.1(0.3mmol)的2-打兰管形瓶中加入吡啶-3-甲醛(1.1当量)和哌啶(2当量)。反应混合物于100℃下被加热1小时。其用水猝灭。固体被过滤并用热水洗涤3次。固体在真空下被干燥3天，得到化合物182。ES(+)MS m/e＝525(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)TM 4.09(s，2H)，5.21(s，2H)，6.3-6.4(m，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.90(s，2H)，7.18(s，1H)，7.3-7.6(m，5H)，8.10(s，1H)，8.23(s，1H)，8.37(s，1H)，8.64(s，1H)，8.86(s，1H)，9.79(s，1H)，10.69(s，1H)。 实施例183
183.1向含有4羟基苯甲醛(40mg，0.33mmol)的2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体，然后加入哌啶(59μL，0.60mmol)。该管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌1小时。反应混合物被蒸发至干燥，并且残余物被溶解在DMSO(5ml)中，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到化合物183.1，为黄色固体(17mg，收率10％)。ES(+)MS m/e＝558(M+1)。NMR示出，存在大约35％的Z异构体。NMR分配是针对主要异构体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.53(s，1H)，10.13(s，1H)，9.76(t，J＝5.6Hz，1H)，8.38(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.48(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，6.94-6.81(m，4H)6.60(t，J＝6.9Hz，1H)，6.51(d，J＝15.7Hz，1H)，6.36-6.25(m，1H)，5.20(s，2H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)。 实施例184和185
184.1和185.1向含2-噻唑甲醛(37mg，0.33mmol)的有2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体，然后加入哌啶(59μL，0.60mmol)。该管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌1小时。反应混合物被蒸发至干燥，并且残余物被溶解在DMSO(5ml)中，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到异构体184.1和185.1。 
184.1化合物184.1作为橙褐色固体(8mg，收率5％)被分离。ES(+)MSm/e＝549(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.85(s，1H)，9.97(t，J＝5.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.3Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01(d，J＝2.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.64-6.52(m，2H)，6.43-6.33(m，1H)，5.20(s，2H)，4.10(t，J＝5.4Hz，2H)。 
185.1化合物185.1作为橙褐色固体(25mg，收率15％)被分离。ES(+)MSm/e＝549(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.70(s，1H)，9.78(t，J＝5.6Hz，1H)，9.05(d，J＝8.3Hz，1H)8.38(dd，J＝7.3Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝2.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.9Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝3.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.64-6.51(m，2H)，6.45-6.35(m，1H)，5.21(s，2H)，4.12(t，J＝5.4Hz，2H)。 实施例186
186.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体。丙酮(29μL，0.39mmol)和哌啶(59μL，0.60mmol)被加入，管形瓶被密封并且混合物在50℃下被搅拌4天，然后另外的丙酮(9μL，0.12mmol)被加入并且混合物在50℃下被搅拌另外4天。水(2ml)被缓慢加入并且混合物被过滤。固体用1∶1的乙醇/水(2×2mL)洗涤并在真空下干燥。粗制产物通过柱色谱法(DCM到4％MeOH/DCM)被纯化，得到化合物186.1，为黄色固体(60mg，收率41％)。ES(+)MS m/e＝494(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.42(s，1H)，9.76(t，J＝5.7Hz，1H)，8.38(dd，J＝6.8Hz，J＝1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.60(t，J＝6.9Hz，1H)，6.51(d，J＝15.7Hz，1H)，6.33-6.23(m，1H)，5.20(s，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)。 实施例187
187.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体。异丁醛(33μL，0.36mmol)和哌啶(59μL，0.60mmol)被加入，管形瓶被密封并且混合物在50℃下被搅拌1小时。反应混合物被过滤并且 固体用乙醇(1ml)随后用乙醚(1ml)洗涤，得到化合物187.1，为棕褐色粉末(115mg，收率76％)。ES(+)MS m/e＝508(M+1)。NMR显示，存在大约15％的Z异构体。NMR分配是针对主要异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.46(s，1H)，9.76(t，J＝5.4Hz，1H)，8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(d，J＝6.4Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.63-6.48(m，3H)，6.37-6.25(m，1H)，5.20(s，2H)，4.09(t，J＝5.4Hz，2H)，3.26-3.15(m，1H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)。 实施例188
188.1向化合物148.1(500mg，1.29mmol)、二碳酸二叔丁酯(295mg，1.35mmol)和4-(二甲氨基)-吡啶(158mg，1.29mmol)的混合物中小心加入THF(1.3ml)。剧烈起泡被观察到。约15分钟后，额外的THF(3ml)和DCM(3ml)被加入，以便完全溶解固体。混合物在室温下被搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释并用水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。粗制产物被预吸收到二氧化硅上并且柱色谱法被进行(己烷到60％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物188.1，为紫红色固体(185mg，收率29％)。ES(+)MS m/e＝511(M+23)。 
188.2向烘干的玻璃器具中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，18mg，0.44mmol)。THF(500μL)、然后DMF(500μL)被加入，并且混合物用氮吹扫，然后被冷却至0℃。DMF(1ml)中的化合物188.1(98mg，0.20mmol)在5分钟内被滴加。得到的混合物在0℃下被搅拌1小时，然后甲基碘(28μL，0.44mmol)的DMF(500μL)溶液在2分钟内被滴加。混合物在室温下被搅拌4小时，然后用几滴水小心猝灭。额外的水(8mL)被滴加，直至没有另外的物质被沉淀出来。溶液被过滤并且得到的胶质被溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用盐水(7ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到化合物188.2，为褐色的蜡。ES(+)MS m/e＝539(M+23)。 
188.3粗制化合物188.2被溶解在DCM(4ml)中，然后三氟乙酸(154μL，2.0mmol)被小心加入。混合物在室温下被搅拌3小时，然后在减压下蒸发。得到 的黑色胶质被溶解在DMF(1ml)中，然后化合物49.2(57mg，0.2mmol)被加入，随后三乙胺(139μL，1.0mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(84mg，0.22mmol)被加入。混合物在室温下被搅拌30分钟，然后，水(2ml)被滴加。得到的混合物被搅拌另外10分钟，然后被过滤和用水(2ml)洗涤。分离物在高真空下被干燥，然后经柱色谱法在二氧化硅上(DCM到4％MeOH/DCM)被纯化，得到化合物188.3，为棕褐色至浅褐色固体(18mg，从化合物188.1至化合物188.3的收率是18％)。ES(+)MS m/e＝482(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3) TM 9.78(br.s，1H)，8.60(dd，J＝7.3Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.97-6.88(m，2H)，6.58-6.46(m，2H)，6.31-6.21(m，1H)，5.12(s，2H)，4.22(t，J＝5.9Hz，2H)，1.38(s，6H)。 实施例189
189.11-(3，4，5-三氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(10mmol)被加入含有CH3CN(50ml)中的2-氨基-乙醇(10mmol)的烧瓶中。向其中加入DMC(2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓，12mmol)和Et3N(2当量)。反应混合物在室温下被搅拌16小时。其用水猝灭并用CH2Cl2萃取。溶剂在减压下被去除，得到化合物189.1，收率65％。ES(+)MS m/e＝327(M+1)。 
189.2向含有THF(3mL)中的化合物189.1(1.12mmol)的2-打兰管形瓶中加入1.0当量的6-羟基-吲哚。在0℃下向其中加入Ph3P(1当量)和二异丙基-二氮杂二羧酸酯(1.2当量)。反应混合物被升至室温并被摇动16小时。溶剂在减压下被去除，粗制产物应用急骤层析(CH2Cl2/MeOH，2％)被纯化，得到化合物189.2。ES(+)MS m/e＝442(M+1)。 
189.3向含有化合物189.2(0.272mmol)和3ml CH3CN的10打兰管形瓶中加入1.0当量乙酸和2.3当量Bu4N-过硫酸氢钾(Bu4N-Oxone)。反应混合物在室温下被搅拌3天。粗制产物应用急骤层析(CH2Cl2/MeOH，2％)被纯化，得到化合物189.3。ES(+)MS m/e＝458(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOD-d-4)TM 3.29(s，1H)，3.36(s，2H)，3.73(t，J＝5Hz，2H)，4.06(t，J＝5Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.40(s，1H)， 6.50(d，J＝7Hz，2H)，6.53(t，J＝2Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝7Hz，2H)，7.95(d，J＝6Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)。 实施例190
化合物190.1如Takalo等Helv.Chim.Acta.1996(79)789-802中所述进行制备。 
化合物190.2如实施例153.1那样制备，其中应用化合物190.1。ES(+)MSm/e＝262(M+2)。 
化合物190.2(4.20克，16.15mmol)在氮气氛下被溶解在二氯甲烷(81ml)中，三乙胺(4.5ml，32.3mmol)被加入并且溶液被冷却至0℃。甲磺酰氯(1.5ml，19.38mmol)被滴加并且反应在0℃下被搅拌10分钟。反应用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生化合物190.3(5.01克，14.82mmol)。ES(+)MS m/e＝340(M+2)。 
化合物190.4如实施例154.4那样制备，其中应用化合物190.3。ES(+)MSm/e＝461(M+2)。 
化合物190.5如实施例153.1那样制备，其中应用化合物190.4。ES(+)MSm/e＝319(M+2)。 
190.6化合物190.5(0.663克，2.09mmol)被溶解在二氯甲烷(11ml)中并被冷却至0℃，戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.976克，2.30mmol)被加入并且反应在0℃下被搅拌1小时，通过C盐过滤并且溶剂在减压下被去除。粗制残余物通过用8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物190.6(0.308克，0.977mmol)。ES(+)MS m/e＝317(M+2)。 
190.7化合物190.6(0.308克，0.977mmol)被溶解在二氯甲烷(0.3ml)中并被放置在带有氮气入口的塑料管中，在二氯甲烷(0.2ml)中的双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.306ml，1.66mmol)被加入。反应在室温下被搅拌17小时，被倒入饱和碳酸氢钠中并用二氯甲烷萃取。合并的有机物经硫酸钠被干燥，过滤，并在减压下被浓缩。残余物通过用8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物190.7(0.125克，0.371mmol)。ES(+)MS m/e＝339(M+2)。 
190.8化合物190.8如实施例146.1所述那样制备，其中应用化合物190.7。ES(+)MS m/e＝515(M+1)。 
190.9化合物190.9如实施例154.5所述那样制备，其中应用化合物190.8。ES(+)MS m/e＝662(M+1)。 
190.10化合物190.10如实施例146.3所述那样制备。ES(+)MS m/e＝522(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.25(m，1H)4.72(m，2H)5.19(m，2H)6.51(m，1H)7.10(m，2H)7.24(m，1H)7.38(m，1H)7.72(m，1H)7.79(m，2H)7.98(m，1H)8.19(m，1H)8.30(m，1H)8.41(m，1H)。 实施例191
191.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体。苯甲醛(34μL，0.33mmol)和哌啶(59μL，0.60mmol)被加入，管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌1小时。水(2ml)被缓慢加入并且混合物被过滤。固体应用1∶1乙醇/水(2ml)、随后应用1∶1乙醇/乙醚(2ml)进行洗涤并且固体在真空下被干燥。粗制产物通过柱色谱法在二氧化硅上(DCM到4％MeOH/DCM)被纯化，得到化合物191.1，为黄色固体(108mg，收率67％)。ES(+)MS m/e＝542(M+1)。NMR示出，存在大约15％的Z异构体。NMR的指定是针对主要的异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.62(s，1H)，9.75(t，J＝5.6Hz，1H)，8.37(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.3 Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.55-7.42(m，4H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，6.89(s，2H)，6.60(t，J＝6.9Hz，1H)，6.50(d，J＝15.7Hz，1H)，6.38-6.27(m，1H)，5.20(s，2H)，4.09(t，J＝5.4Hz，2H)。 实施例192
192.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(91mg，0.20mmol)、1-甲基-2-咪唑甲醛(24mg，0.22mmol)、乙醇(1.3ml)和哌啶(40μL，0.40mmol)。管形瓶被密封并且反应在50℃下被搅拌2小时，然后使其冷却至室温，此时固体从溶液中沉淀出来。固体被过滤并用乙醚(2×2ml)洗涤并在真空下干燥，得到化合物192.1，为橙褐色粉末(83mg，收率76％)。ES(+)MS m/e＝546(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 10.57(s，1H)，9.77(t，J＝5.6Hz，1H)，9.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38(dd，J＝6.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.60(t，J＝6.8Hz，1H)，6.54(d，J＝16.1Hz，1H)，6.40-6.31(m，1H)，5.20(s，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)。 实施例193
193.1向2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体。1-甲基-4-哌啶酮(38μL，0.33mmol)和哌啶(59μL，0.60mmol)被加入，管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌19小时。水(2ml)被缓慢加入，并且混合物被过滤。固体用1∶1乙醇/水(2×2ml)洗涤，随后在真空下干燥。粗制产物通过柱色谱法(DCM到7％MeOH/DCM)被纯化，得到化合物193.1，为褐色固体(40mg，收率24％)。ES(+)MS m/e＝549(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3) TM 9.80(br.s，1H)，8.62(dd，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.55(br.d，J＝6.4Hz，1H)， 7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03-6.91(m，3H)，6.87(s，1H)，6.59-6.48(m，2H)，6.37-6.25(m，1H)，5.14(s，2H)，4.24(t，J＝5.9Hz，2H)，3.53(t，J＝5.6Hz，1H)，3.02(t，J＝5.6Hz，1H)2.69-2.43(m，4H)，2.35(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)。 实施例194
194.1向含有4(5)-咪唑甲醛(32mg，0.33mmol)的2-打兰管形瓶中加入化合物148.2(136mg，0.30mmol)，该化合物为乙醇(1.6ml)中的浆体，随后加入哌啶(59μL，0.60mmol)。管形瓶被密封并且混合物在80℃下被搅拌1小时。使混合物冷却至室温并且固体被过滤并用1∶1乙醇/乙醚(2×2ml)洗涤，并在真空下干燥，得到化合物194.1，为橙色至褐色粉末(67mg，收率42％)。ES(+)MS m/e＝532(M+1)。NMR显示，存在大约20％的E异构体。NMR的指定是针对主要的异构体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)TM 13.66(br.s，1H)，11.02(br.s，1H)，9.76(t，J＝5.6Hz，1H)，8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝6.4Hz，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.61(s，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.60(t，J＝6.8Hz，1H)，6.55(d，J＝16.1Hz，1H)，6.38-6.26(m，1H)，5.21(s，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)。 实施例195
195.13，4-二氟-苯基氰(0.139克，1.0mmol)在氮下被溶解在乙醚(5ml)中并被冷却至-78℃。异丙醇钛(0.322ml，1.1mmol)被加入，随后滴加溴化乙基镁(3.0M，在乙醚中，0.733ml，2.2mmol)。10分钟后，冷却浴被去除并且反应被升至环境温度，此时三氟化硼合乙醚(0.253ml，2.0mmol)被加入并且反应被搅拌另外1小时。1N HCl(1ml)和乙醚(5ml)被加入，然后10％NaOH(10ml)被加入。混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生化合物195.1。ES(+)MS m/e＝170(M+H)。 
195.2化合物195.2按照实施例9.2中的路线被制备。 
195.3化合物195.3按照实施例146.2中的路线被制备。 
195.4化合物195.4按照实施例146.3中的路线被制备。 实施例196
196.1向含有THF(3mL)中的D-(2-羟基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.12mmol)的2-打兰管形瓶中加入1.0当量6-羟基-吲哚。在0℃下，向此管形瓶中加入Ph3P(1当量)和二-异丙基-二氮杂二羧酸酯(1.2当量)。反应混合物被升至室温并被摇动16小时。溶剂在减压下被去除，并且粗制产物应用急骤层析(CH2Cl2/MeOH，2％)被纯化，得到化合物196.1。 
196.2向含有化合物196.1(1.12mmol)和3mL CH3CN的瓶中加入1.0当量乙酸和2.3当量Bu4N-过硫酸氢钾。反应混合物在室温下被搅拌3天。粗制产物应用急骤层析(CH2Cl2/MeOH，2％)被纯化，得到化合物196.2。 
196.3化合物196.2用CH2Cl2中的HCl处理2小时并被浓缩，然后用DMF(2ml)中的化合物49.2(1当量)、HATU(1当量)、和DIPEA(6当量)处理，形成产物。产物应用急骤层析(CH2Cl2/MeOH，2％)纯化，得到化合物196.3。 实施例197
如下述进行应用免疫印迹(蛋白质印迹)分析的磷酸-T308Akt(Phospho-T308Akt)检测。 
PC-3前列腺细胞被铺在6孔板上、在F12K培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)和10％FBS(Invitrogen)中，并被放在温育箱中过夜。化合物A贮存液是DMSO中的50mM溶液。化合物的1000倍稀释在DMSO中进行。1000倍稀释物包括：35mM、25mM、15mM、10mM、7mM、5mM和1mM。1μl的1000倍稀释物被加入1ml无血清F12K培养基中，终浓度是35μl、25μl、15μl、10μl、7μl、5μl和1μl。1μl的DMSO被加入1ml无血清培养基中，用于对照。然后，1ml DMSO或化合物加培养基被加入细胞。37℃下温育2小时后，细胞被收集并在PBS中洗涤，并在3，300rpm下进行离心5分钟。细胞在含有蛋白酶抑制剂(BioRad，Hercules，CA)的100μl Bio Rad Bioplex缓冲液中、在冰上裂解30分钟，然后在13,000rpm下离心5分钟。上清液的蛋白质含量应用DC Protein Assay(BioRad)进行分析。25μl蛋白质被加入4x样品缓冲液(Invitrogen)和样品还原剂(Invitrogen)中，并在4-12％ NuPage凝胶(Invitrogen)上跑胶。然后，蛋白质被转移到硝酸纤维素(Invitrogen)上。膜在Tris-缓冲盐水(Sigma，St.Louis，MO)加0.1％Tween(Sigma)(T-TBS)加5％印迹级奶(BioRad)中被封闭60分钟。然后，膜在4℃下、在T-TBS加5％BSA(Sigma)加1∶1000抗-磷酸akt(Thr 308)(Cell Signaling Technology，Beverly，MA)中温育过夜。膜在T-TBS中进行洗涤，然后在TTBS加5％奶中的1∶2000抗兔-HRP(CellSignaling)中温育。膜被再次洗涤，蛋白质应用Super Signal West Pico(Pierce，Rockford，IL)和应用Kodak BioMax MR胶片(Kodak，Rochester，NY)来观察。 
膜上的磷酸-akt 308蛋白质条带应用密度计量进行定量。应用AlphaEaseFC软件版本4.1.0(Alpha Innotech Corp.)的Alpha Imager(Alpha Innotech Corp，SanLeandro，CA)被用于定量蛋白质条带。简言之，相同尺寸的矩形被放在每一蛋白质条带以及膜上的背景污迹周围。然后，对背景污迹得到的密度计量值(IDV＝积分密度值(Integrated Density Value))从对蛋白质条带得到的该值中减去。利用非线性回归分析GraphPad Prism Version 4.00(Graph Pad Prism，San Diego，CA)，这些值被用于获得EC50值。磷酸-akt 308表达下降百分数也在2μM和5μM的抑制剂水平下被具体测定。 
结果在表2和3中示出。 实施例198
磷酸-akt(Thr308)抑制的EC50测定如此进行：在无血清下用标题抑制剂处理PC-3细胞2小时，然后应用Meso Scale Discovery(MSD)磷酸-akt 308ELISA试剂盒检测p-akt(Thr308)水平。 
PC-3细胞通过胰蛋白酶被收集并被计数。细胞被铺在包被的96孔平底板上(在100μl生长培养基(10％FBS，1X pen-strep)上铺15,000个细胞/孔并被放置在温育箱中过夜。 
标题抑制剂在50mM下被贮存，然后在100％DMSO中被稀释为30mM(4.8μl cpd加1.6μl DMSO)。从30mM贮存液进行三倍稀释。(4μl加入8μl 100％DMSO)。1.0μl抑制剂溶液等分试样被转移到SF Medium中(应用深孔封闭(deepwell block))。 
然后如下制备对照。对于DMSO高度对照(high controls)，1.0μl的100％DMSO被加入1.0ml SF中。对于PC-3细胞的低度对照，5μM的渥曼青霉素(10μl1mM渥曼青霉素贮存液被加入2ml SF Medium中。悬浮培养基被去除并且平板被印迹化。100μl的对照/培养基或化合物/培养基被加入细胞并被放在温育箱中2小时。悬浮培养基被去除并且平板被印迹化。55μl的MSD完全裂解缓冲液被加入(10ml Tris裂解缓冲液，200μl蛋白酶抑制剂，100μl磷酸酶抑制剂1和100μl磷酸酶抑制剂II)。平板在4度下被放在平板振荡器上60分钟。 
MSD平板通过向每个孔加入150μl封闭液(3％BSA)被封闭1小时。MSD平板用TBST洗涤4次，50μl裂解物被转移到MSD平板并在4度下被放在平板振荡器上，过夜，轻微振荡(速度3.5)。平板用TBST洗涤4次。 
为了检测，应用下列检测抗体溶液：1ml封闭液(3％BSA贮存液，最终1％BSA)；2mls TBST和91μl检测抗体贮存液(0.33μM)(终浓度10nM)。25μl Ab检测液被加入每一孔。平板被密封和温育1小时，室温，轻微摇动(速度3.5)。平板用TBST洗涤4次。150μl读取缓冲液(Read Buffer)被加入(5ml 4×MSD读取缓冲液+15ml水)。最后，平板在MSD平板阅读器上被立即读取。 
材料：PC-3(在F12K培养基中培养-Invitrogen cat#21127-030加10％FBS和1×pen-strep)；Mesoscale Discovery phospho-akt(Thr 308)试剂盒-cat#K151DYD-1(包括MSD平板，Tris洗涤缓冲液，封闭液A，读取缓冲液，Tris裂解缓冲液，蛋白酶抑制剂，磷酸酶抑制剂I，磷酸酶抑制剂II和检测物)；Wortmannin-Calbiochem，cat#681675(1mM贮存液，等分和在-20度下贮存)；和96孔聚-L-赖氨酸包被平板-Becton Dickinson cat#35-4516(室温下贮存)。 
也在1μM和10μM抑制剂水平下具体测定磷酸-akt 308表达降低百分数。结果在表2和3中列出。 实施例199
如下进行PDK1激酶试验。PDK1(氨基酸51-360)和AKT2(氨基酸140-467，与PIFtide——氨基酸EEQEMFRDFDYIADW融合)在昆虫细胞中被表达成N-端标记GST融合蛋白，并被纯化为90％以上的同质性。PDK1蛋白被分成两个部分，其中之一随后被脱磷酸化。为了产生脱磷酸化PDK1，使PDK1与GST标记的λ-磷酸酶在体外反应。然后，对于磷酸化和脱磷酸化PDK1，GST都被蛋白水解切割。蛋白制备物在谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱上运行以便去除GST和GST标记的λ-磷酸酶——如果其存在。磷酸化PDK1和脱磷酸化PDK1通过质谱被证实。酶活性在偶联PDK1/AKT/FAM-crosstide试验中应用磷酸化或未磷酸化PDK1进行测定，FAM-crosstide磷酸化通过标准IMAP方案测定(Molecular Devices)。对于抑制试验，化合物在DMSO中被滴定3倍，并在含有PDK1、AKT2和FAM-crosstide(终浓度：25nM未磷酸化PDK1或0.5nM磷酸化PDK1，30nM未磷酸化AKT2，和100nM crosstide底物)的分析缓冲液(10mM Tris HCl pH7.2；10mM MgCl2；0.01％Triton X-100；1mM DTT)中被稀释40倍。激酶反应通过对两种形式的PDK1加入ATP至终浓度24μM而引发，并在25℃下温育30分钟。为了检测分析产物，将激酶反应与Progressive结合溶液(1∶600 Progressive结合试剂，50％缓冲液A，50％缓冲液B，Molecular Devices)以1∶3的比例合并。混合物在25℃下温育2小时，平板在Analyst AD上扫描，在485nm激发并在530nm发射。荧光偏振值“P”通过下 列等式来定义。值“mP”通过每一反应孔的P值乘系数1000而产生。每孔的值“ΔMP”是该孔的mP值减去平均阴性对照的mP值。Eq.：P＝(Fpar-Fperp)/(Fpar+Fperp) 
其中，“par”是平行于激发平面的荧光强度；“perp”是垂直于激发平面的荧光强度。ΔmP值被绘制为化合物浓度的函数并且数据应用4-参数拟合使用GraphPad Prism软件进行分析。 
体外测试结果在表2中示出。 实施例200
磷酸-PKC检测应用如下的免疫印迹分析进行。测试化合物的细胞活性应用针对磷酸-akt(thr308)、磷酸-PKC delta(thr505)、磷酸-PKC(thr538)和磷酸-PKCzeta(thr410)的免疫印迹分析来评价。 
PC-3前列腺细胞被铺在100mm组织培养皿上、在F12K培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)加10％FBS(Invitrogen)中，并被放在温育箱中过夜。测试化合物贮存液是DMSO中的50mM溶液。对于某些测试化合物，5mM溶液在DMSO中被制备，然后被直接稀释(终浓度为1μM和5μM)到无血清的新鲜培养基中。对于其它测试化合物，50mM贮存液被直接稀释(终浓度是10μM和30μM)到无血清的新鲜培养基中。对于对照，DMSO被加入无血清培养基中，终浓度为0.1％。细胞在37℃下与化合物温育2小时或18小时。细胞被收集并在PBS中洗涤，并在3,300rpm下进行离心5分钟。细胞球(pellet)在150μl Pierce(Rockford，IL)M-PER裂解缓冲液加蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(Sigma，St.Louis，MO)中被冰上裂解30分钟，然后在13,000rpm下离心5分钟。上清液的蛋白质含量应用DC Protein Assay(BioRad，Hercules，CA)进行分析。35μg蛋白质被加入4x样品缓冲液(Invitrogen)和样品还原剂(Invitrogen)中并在4-12％NuPage凝胶(Invitrogen)上跑胶。然后，蛋白质被转移到硝酸纤维素(Invitrogen)上。膜在Tris缓冲盐水(Sigma，St.Louis，MO)加0.1％Tween(Sigma)(T-TBS)加5％印迹级奶(BioRad)中被封闭60分钟。然后，膜在T-TBS加5％BSA(Sigma)加1∶1000的抗-akt、抗-磷酸akt(thr 308)、抗-PKC delta、抗-磷酸-PKC delta(thr505)、抗-PKC theta、抗-磷酸-PKC theta(thr538)、抗-PKC zeta和抗-磷酸-PKC zeta(thr410)(都来自Cell Signaling Technology，Beverly，MA)的任一中40℃温育过夜。膜在T-TBS中被洗涤，然后在1∶2000的T-TBS加5％奶的抗兔-HRP(Cell Signaling)中洗涤。膜被再次洗涤，蛋白质应用Super Signal West Pico(Pierce)和应用Kodak BioMax MR胶片(Kodak，Rochester，NY)观察。 
结果在图1和图2中示出(表1中列出来自化合物144的数据)。 实施例201
两种不同底物AKT和PKC-PIFtide的PDK磷酸化在预先形成的磷酸肌醇脂质PIP3囊泡的存在下被测定。使5nM全长PDK1与100nM底物(未磷酸化的，全长AKT2或PKC-PIFtide，Invitrogen cat#P2925)在测试化合物或DMSO存在下在室温下温育3小时。最终的缓冲条件是10mM Tris pH 7.5缓冲液，其含有10mMMgCl2、0.002％Triton X-100、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、10μM PtdIns(3，4，5)P3(Matreya，Inc)、100μM DOPC:DOPS(Avanti Polar Lipids)和0.5uCi γ33P-ATP(3000Ci/mmol，Perkin-Elmer.)。 
激酶反应通过加入50μM未标记ATP和5mM EDTA终止，然后用0.5％终浓度的磷酸酸化。标记蛋白质在Whatman P81滤板上收集并用3个150μl体积的0.5％磷酸洗涤。125μL的Wallac Optiphase‘SuperMix’闪烁液(Perkin Elmer)被加入，平板在Wallac 1450Microbeta液闪计数器(Perkin Elmer)中、根据制造商的指导而读取。 
脂质囊泡如下制备。15mg(3安瓿)DOPC:DOPS被重悬在898μl 10mMHEPES pH 7.4中。1mg PIP3被重悬在1000μl10mM HEPES pH 7.4中。964μl PIP3与800μl DOPC:DOPS进行混合并用18.2ml 10mM HEPES pH 7.4稀释并通过漩涡摇动混合。脂质混合物应用液氮和50℃水浴进行5个循环的冻/融。脂质等分试样被快速冷冻并被贮存在-20℃下。结果在下面的表1中提供。表1 
  化合物编号   应用PKCtide的PIP3 IC50与应   用AKT的PIP3 IC50的比
  2   36.7
  102   19.1
  109   51.8
  110   13.5
  112   71.9
  129   16.6
  144   14.6
  BX-320   1.83
表1中的化合物编号相应于表2中列出的结构。 表2  在表2中，“+++”表示IC50低于0.5μM；“++”表示IC50从0.5μM至10μM；“+”表示IC50大于10μM。“aaa”表示EC50低于1.0μM；“aa”表示EC50从1.0μM至 5.0μM，“a”表示EC50大于5.0μM。“b”表示抑制低于25％；“bb”表示抑制从25％至75％；“bbb”表示抑制大于75％。表3 
  化合  物编  号   Akt p308细胞水平降  低，MSD ELISA(EC50  μM)   磷酸-Akt(308)抑制百  分数，蛋白质印迹，  2μM或5μM   磷酸-Akt(308)抑制百分  数，MSD ELISA，1μM或  10μM
  1   c    
  2   cc    
  3   cc     1μM＝d；10μM＝ddd
  4       1μM＝dd；10μM＝ddd
  213   cc    
  216     5μM＝dd  
  217      
  6       1μM＝dd；10μM＝dd
  220       1μM＝dd；10μM＝dd
  7   ccc     1μM＝dd；10μM＝ddd
  222   c   5μM＝dd  
  225   ccc   5μM＝ddd  
  9     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  230     5μM＝d   1μM＝dd；10μM＝ddd
  10     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  11   ccc   5μM＝ddd  
  12     2μM＝dd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  13       1μM＝dd；10μM＝ddd
  14     2μM＝dd   1μM＝dd；10μM＝dd
  15   c    
  16   c   2μM＝d  
 
  17     2μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  235   c    
  335   c    
  236   c    
  237       1μM＝d；10μM＝dd
  18   cc   2μM＝dd  
  19   cc   2μM＝ddd  
  20   c    
  21   c   2μM＝d  
  22   cc    
  23   c    
  24   cc    
  25   ccc    
  26   ccc    
  239   ccc    
  27   ccc    
  28   ccc    
  29   ccc    
  30   ccc    
  31   cc    
  32   cc    
  33   cc    
  34   cc    
  35   ccc    
  36   c    
  240   cc     1μM＝d；10μM＝d
 
  241       1μM＝d；10μM＝dd
  242       1μM＝d；10μM＝ddd
  243   cc    
  244   ccc    
  39   ccc    
  40   cc    
  41   ccc    
  42   cc    
  43   c    
  132     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  133     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝dd
  135   cc   5μM＝ddd  
  136     5μM＝dd  
  137     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝ddd
  138   cc    
  140   cc    
  141   cc    
  143   c    
  144   ccc   2μM＝ddd  
  145   cc    
  146   cc    
  147   ccc    
  148   cc    
  112     d  
  123       1μM＝dd；10μM＝ddd
  125   cc     1μM＝dd；10μM＝ddd
 
  126   ccc  cc    
  278       1μM＝d；10μM＝dd
  129       1μM＝d；10μM＝d
  131   cc    
  279   c    
  280       1μM＝dd；10μM＝dd
  282       1μM＝d；10μM＝dd
  5      
  283   cc   5μM＝dd  
  284   cc    
  285   cc    
  286     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  287     5μM＝dd   1μM＝d；10μM＝d
  289     5μM＝d   1μM＝d；10μM＝d
  290     5μM＝dd   1μM＝d；10μM＝dd
  291     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  134     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝ddd
  293     5μM＝dd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  294     5μM＝dd  
  295     5μM＝dd   1μM＝d；10μM＝ddd
  296     5μM＝dd   1μM＝d；10μM＝ddd
  297       1μM＝d；10μM＝d
  298     5μM＝d   1μM＝d；10μM＝d
  299     5μM＝dd   1μM＝d；10μM＝d
  300     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  301   cc   5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝dd
 
  302     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝dd
  303     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝d
  304     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝ddd
  305     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝ddd
  306     5μM＝ddd   1μM＝d；10μM＝dd
  307     5μM＝d   1μM＝d；10μM＝d
  308     5μM＝dd   1μM＝d；10μM＝dd
  309     5μM＝dd   1μM＝dd；10μM＝ddd
  310     5μM＝dd   1μM＝dd；10μM＝dd
  311       1μM＝d；10μM＝ddd
  312       1μM＝dd；10μM＝ddd
  313       1μM＝dd；10μM＝dd
  314       1μM＝dd；10μM＝ddd
  315       1μM＝dd；10μM＝ddd
  316       1μM＝dd；10μM＝dd
  317       1μM＝dd；10μM＝ddd
  318       1μM＝d；10μM＝dd
  319       1μM＝d；10μM＝dd
  320       1μM＝d；10μM＝dd
  321       1μM＝d；10μM＝ddd
  322   cc    
  323   cc    
  324   c    
  336     5μM＝ddd   1μM＝dd；10μM＝ddd
表3的化合物编号相应于表2列出的结构。在表3中，“ccc”表示EC50低于1.0μM；“cc”表示EC50从1.0μM至5.0μM；“c”表示EC50大于5.0μM。“d”表示抑制低于25％；“dd”表示抑制从25％至75％；“ddd”表示抑制大于75％。 

Claims (5)

1.具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
其中：w是0或1；
L1不存在，或者是-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基、C2-C5亚炔基或
R35是–OR36或–NHR36，
R36是氢、C1-C10烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
L2不存在，或者是-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基、C2-C5亚炔基；
X不存在，或者是一个或多个OH、NH2、CN、CF3、NO2、卤素或C1-3烷基取代或未取代的亚苯基；
一个或多个氧代、OH、NH2、CN、CF3、NO2、卤素或C1-3烷基取代或未取代的环亚戊基或环亚己基；
一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、卤素或C1-3烷基取代或非取代的亚吡咯烷基、亚咪唑烷基或亚哌啶基；
亚三嗪基、亚吡啶基1-氧化物、亚呋喃基、亚吡咯基、亚唑基、亚咪唑基、亚异噻唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、吡咯并亚吡啶基、吡咯并亚嘧啶基、吡咯并亚吡嗪基、吡唑并亚吡啶基、吡唑并亚嘧啶基、吡唑并亚吡嗪基、氨基-苯并亚咪唑基、2-亚吲哚满酮基、2-苯并亚咪唑啉酮基、2-亚吡咯烷酮基、苯并亚咪唑基、亚吲唑基、亚四唑基、亚吡啶酮基、5,8-二氢-6H-吡啶并-嘧啶-7-酮-亚基、咪唑并吡啶酮-2-亚基、亚吲哚基、苯并亚噻二唑基、氧代亚二唑基、苯并-氧代亚二唑基、咪唑并亚吡啶基、三唑并亚吡啶酮基、二氢-亚吡唑啉酮基、三唑并亚吡啶基、亚吲唑基；
R1是苯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡啶基1-氧化物、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、氨基-苯并咪唑基、2-吲哚满酮基、喹啉基、2-苯并咪唑啉酮基、2-吡咯烷酮基、苯并咪唑基、四唑基、吡啶酮基、吡唑基、5,8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-7-酮基、吲唑基、二氢-咪唑并吡啶酮-2-基、吲哚基、苯并噻二唑基、苯并氧代二唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶酮基、二氢-吡唑啉酮基、三唑并吡啶基、四氢萘基、金刚烷基、亚萘基、嘧啶基；
R2是卤素；
R3、R4、R5或R6都为氢；
其中，如果X是取代或未取代的亚苯基并且L1不存在，则R1不是取代或未取代的苯基；
其中，如果R1是取代或未取代的苯基并且X不存在，则L1并非不存在；并且
其中，如果R1是取代或未取代的苯基，则X不是取代或未取代的吡啶酮基、或取代或未取代的咪唑基。
2.化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3.权利要求1或2所述的化合物用于制造治疗癌症的药物的用途。
4.体外降低PDK1催化活性的方法，所述方法包括使PDK1与有效量的权利要求1或2所述的化合物接触。
5.权利要求1或2所述的化合物用于制造在细胞内相对于PDK1介导的PKC磷酸化选择性降低PDK1介导的Akt磷酸化的药物的用途。
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