ES2929528T3 - Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de BTK para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de BTK para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos compuestos. Los compuestos de la invención son inhibidores de tirosina quinasa. Específicamente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). La invención también contempla el uso de los compuestos para tratar afecciones tratables mediante la inhibición de la tirosina quinasa de Bruton, por ejemplo, cáncer, linfoma, leucemia y enfermedades inmunológicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de BTK para el tratamiento del cáncer
La presente invención se refiere a compuestos. Más concretamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de cinasa, junto a procesos para preparar los compuestos y a usos de los compuestos. Concretamente, la invención se refiere a inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).
Antecedentes
Las cinasas son una clase de enzimas que controlan la transferencia de grupos fosfato a partir de los grupos donantes de fosfato, por ejemplo, ATP, a sustratos específicos. Las proteína cinasas son un gran subconjunto de cinasas que desempeñan un papel crucial en la regulación de una gran variedad de señales y procesos celulares y BTK es una de dichas proteínas cinasas.
BTK es un miembro de la familia de Tec relacionada con src de tirosina cinasas citoplasmáticas. El principal papel de BTK es en la vía de señalización del receptor de linfocitos B (BCR) de los linfocitos B, que es necesaria para el desarrollo, la activación y la supervivencia de los linfocitos B. Por tanto, los inhibidores de BTK se han desarrollado con el objetivo de tratar las neoplasias malignas de linfocito B que dependen de la señalización de BCR, tales como la leucemia linfocítica crónica (CLL) y el linfoma no Hodgkin (NHL) (Buggy 2012). BTK también se expresa en células mieloides específicas entre las que se incluyen, monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos. En estas células mieloides, se ha relacionado BTK con la activación mediada por complejos inmunitarios de FcyR y FceR, que se cree que contribuye a la patogénesis de la artritis reumatoide (Ar ) (Whang 2014). Además, BTK es necesaria para la maduración de osteoclastos y por tanto, la inhibición de BTK podría prevenir la erosión ósea asociada con la AR. El papel crucial de BTK tanto en linfocitos B como en células mieloides ha hecho que BTK sea una diana atractiva para el tratamiento no solo de neoplasias malignas de linfocitos B, sino también para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
Ibrutinib es un inhibidor de BTK irreversible que se ha autorizado para el tratamiento de la CLL, el linfoma de células del manto (MCL) y la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Dado que ibrutinib se divulgó en primer lugar, ha habido diversas solicitudes de patente relacionadas con estructuras estrechamente relacionadas con el ibrutinib, véanse, por ejemplo, los documentos WO 2012/158843, WO 2012/158764, WO 2011/153514, WO 2011/046964, US 2010/0254905, US 2010/0144705, US 7718662, WO 2008/054827 y WO 2008/121742.
Se divulgan inhibidores de BTK adicionales en los documentos WO 2013/010136, US 9090621, WO 2015/127310, WO 2015/095099 y US 2014/221333. También se divulgan inhibidores de cinasas en los documentos US 6660744, US 2002/0156081, US 2003/0225098 y WO 01/19829.
Ibrutinib también se une de manera irreversible a la tirosina cinasa inducible por interleucina-2 (ITK) (Dubovsky 2013). ITK desempeña un papel crucial en la función de linfocitos citolíticos naturales (NK) estimulada por FcR que es necesaria para la citotoxicidad mediada por linfocitos NK dependiente de anticuerpos (ADCC). Se cree que los anticuerpos anti-CD20, como el rituximab, activan el mecanismo de la ADCC y se ha demostrado que el ibrutinib antagoniza este mecanismo in vitro (Kohrt 2014). Dado que la quimioterapia combinada con rituximab es el tratamiento de referencia actual en las neoplasias malignas de linfocitos B, sería deseable disponer de un inhibidor de BTK con alta selectividad por BTK frente a ITK.
En la clínica, los acontecimientos adversos han incluido fibrilación auricular, diarrea, erupciones, artralgia y hemorragia (prospecto de IMBRUVICA, 2014). También se sabe que los inhibidores de BTK conocidos, por ejemplo, ibrutinib, tienen efectos secundarios gastrointestinales, que se consideran el resultado de una actividad inhibidora de EGFR secundaria. Por tanto, sería deseable disponer de un inhibidor de BTK con una alta inhibición de BTK y baja inhibición de EGFR para reducir o evitar los efectos secundarios gastrointestinales.
Los inhibidores de BTK irreversibles y reversibles covalentes se dirigen específicamente al resto de cisteína C481 en BTK. Después del tratamiento con ibrutinib, han surgido casos de resistencia primaria y secundaria. Se han notificado en la bibliografía mutaciones de BTK, tales como C481S, C481Y, C481R, C481F y estas interfieren claramente con la unión al fármaco (Woyach 2014; Maddocks 2015). Se ha predicho que la incidencia de resistencia observada aumentará a medida que aumente con el paso del tiempo su uso clínico fuera del contexto de los ensayos clínicos (Zhang 2015).
Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de BTK con un modo de unión diferente, más concretamente, inhibidores reversibles. Además, la invención tiene como objetivo proporcionar inhibidores de BTK con alta selectividad por la inhibición de BTK frente a EGFR y la inhibición de ITK.
Además, un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar nuevos tratamientos antineoplásicos. En concreto, un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen una actividad comparable con los tratamientos antineoplásicos existentes pero que también sean eficaces contra las mutaciones. Uno de los aspectos de la invención se centra en proporcionar inhibidores de BTK eficaces contra las mutaciones C481.
Un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos que muestren citotoxicidad reducida en relación con los compuestos y tratamientos existentes de la técnica antecedente.
Otro objetivo de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un perfil farmacocinético conveniente y una duración de la acción adecuada después de la administración. Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos en los que el fragmento o los fragmentos metabolizados del fármaco tras su absorción sean GRAS (del inglés Generally Regarded Safe, generalmente considerado seguro).
Determinadas realizaciones de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
Sumario de la divulgación
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento:
Figure imgf000003_0001
en donde
A representa un anillo seleccionado entre fenilo sustituido o sin sustituir, en donde cuando A sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre: H, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORa , haloalquilo C1-6, -ORa , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, NRa Rb , -CN, acilo, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -SO2Ra y -SO3R3 ;
D se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituidos o sin sustituir, en donde, cuando está sustituido, D contiene de 1 a 9 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre: halo, -ORc, -NRcRd , =O, -CN, -C(O)ORc , -OC(O)Re , -C(O)NRcRd , -NRcC(O)Re , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORc , cicloalquilo C3-8, -SO2Rc , SO3Rc , C(O)Rc y un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros;
uno de X e Y es N y el otro es C, en donde
Figure imgf000003_0002
representa un enlace sencillo o doble y está presente un enlace sencillo entre N y X o Y cuando X o Y es N y está presente un doble enlace entre N y X o Y cuando X o Y es C;
n es 1;
R1 es un grupo seleccionado entre un resto cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde, cuando está sustituido, R1 contiene de 1 a 9 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORf, -NRfRg , =O, -CN, acilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, alquilo C1-6 sustituido con cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, -SO2Rf, SO3Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg , arilo opcionalmente sustituido con 1
o 2 átomos de halo y heteroarilo de 6 miembros;
R2 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con -ORh o R3 y R4 tomado junto con el átomo sobre el que están sustituidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R5 y R6 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H y alquilo C1-4;
Ra y Rb se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORi, haloalquilo C1-4, acilo, cicloalquilo C3-7 y halocicloalquilo C3-7;
Rc , Rd y Re se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORj , arilo sin sustituir, arilo sustituido con halo o alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 o una combinación de los mismos, cicloalquilo C3-7 y halocicloalquilo C3-7;
Rf y R9 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORk, haloalquilo C1-4, acilo, cicloalquilo C3-7 y halocicloalquilo C3-7;
Rh, Ri, Rj y Rk se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -OR1 y haloalquilo C1-4; y
R1 se selecciona independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
a condición de que cuando X es C e Y es N, D no está sustituido con un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000004_0001
alquilo C1-4 o -CN;
en donde W se selecciona entre H o metilo.
La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso como medicamentos. A continuación, se describen aspectos y realizaciones concretos de los compuestos o composiciones que son para su uso como medicamentos.
En algunas realizaciones, R1 contiene de 1 a 9 sustituyentes (opcionalmente de 1 a 5). Al menos uno de los sustituyentes y el -C(=O)- (que está unido a R1) están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1. En otras palabras, el sustituyente y -C(=O) están sustituidos en orto.
En algunas realizaciones, R1 es un grupo seleccionado entre un resto cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde, cuando está sustituido, R1 contiene de 1 a 9 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo divulgado anteriormente. Por tanto, resulta evidente que R1 puede ser un solo anillo o uno policíclico condensado (opcionalmente un sistema de anillo bicíclico) con de 1 a 9 sustituyentes. Como se ha descrito en el párrafo inmediatamente anterior (y como resultará evidente para los expertos en la materia a partir de la estructura de fórmula (I)) un grupo -C(=O)- está unido a R1. Preferentemente, R1 comprende una función orto aceptora para el grupo -C(=O)-. La función aceptora puede ser un aceptor de enlace de hidrógeno. La función aceptora en orto puede ser un heteroátomo en R1 (por ejemplo, en un anillo que está unido a -C(=O)- o en un anillo condensado al anillo unido a -C(=O)-) o un sustituyente en R1.
Cuando el grupo R1 es un sistema de anillo policíclico, puede ser total o parcialmente aromático, es decir, un anillo es aromático y el o los otros no lo son.
En los casos en los que es posible más de un sustituyente en un átomo de carbono, dos sustituyentes en el mismo carbono pueden formar un sistema de anillo, por ejemplo, un sistema espirocíclico. Un ejemplo de este tipo de sustitución espiro es la formación de un cetal a partir de una cetona y un diol. Por ejemplo, el grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede ser un sustituyente en D puede estar sustituido de un modo tal que forma un espirociclo. Por tanto, D puede ser:
Figure imgf000005_0001
Lo más preferentemente, R2 es H.
Por consiguiente, en una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con la fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
Preferentemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o etilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometillo o trifluoroetilo), -ORh (por ejemplo, metoxi, etoxi y OCF3 ), alquilo C1-4 sustituido con -ORh (por ejemplo, -CH2OH) o R3 y R4 tomados junto con el átomo en el que están sustituidos forman un anillo ciclopropilo. Además, preferentemente, R3 y R4 son H o metilo. Por consiguiente, R3 y R4 pueden ser H para compuestos de cualquiera de las fórmulas de la presente invención.
En una realización, R3 es H y R4 es como se ha descrito en otras partes del presente documento.
En una realización, R5 puede ser H y R6 puede ser como se ha definido en otras partes del presente documento. En una realización, R5 es H y R6 es hidrógeno o alquilo C1-4. Preferentemente, R5 es H y R6 es H o metilo. R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (Ilia) o (lllb):
Figure imgf000006_0001
En algunas realizaciones, X es N e Y es C, por tanto
Figure imgf000006_0002
representa un enlace sencillo entre N y X y un doble enlace entre N e Y. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV):
Figure imgf000006_0003
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (IV) en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde A es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde A es fluorofenilo o fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, R5 y R6 son H, y R1 es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente fenilo sustituido). R1 puede ser fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: metoxi, flúor, -OCF3 , OEt, O'Pr, Cl, Me, CF3 o Cn (preferentemente R1 es metoxifenilo). R1 puede ser fenilo sustituido en la posición dos. En otras palabras R1 puede estar sustituido en orto. Preferentemente, R1 es 2-metoxifenilo.
En algunas realizaciones, X es C e Y es N por tanto
Figure imgf000006_0004
representa un enlace sencillo entre N e Y y un doble enlace entre N y X. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con la fórmula (V):
Figure imgf000007_0001
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (V) en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde A es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde A es fluorofenilo o fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, R5 y R6 son H, y R1 es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente fenilo sustituido). R1 puede ser fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: metoxi, flúor, -OCF3 , OEt, O'Pr, Cl, Me, CF3 o CN (preferentemente R1 es metoxifenilo). R1 puede ser fenilo sustituido en la posición dos. En otras palabras R1 puede estar sustituido en orto. Preferentemente, R1 es 2-metoxifenilo.
A puede estar sustituido o sin sustituir cuando A sustituido puede estar sustituido con 1, 2 o 3 (preferentemente 1) sustituyentes seleccionados entre: H, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORa , haloalquilo C1-6, -ORa , NRa Rb o -CN.
Cuando está sustituido, A puede estar sustituido con: H, halo, por ejemplo, flúor o cloro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -ORa . Concretamente, A puede estar sustituido con: H, flúor, cloro, Me, OMe o CF3.
Opcionalmente, A es fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, metilfenilo o metoxifenilo. A puede ser difluorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fluorofenilo o fenilo. Preferentemente, A es fluorofenilo o fenilo.
Ra y Rb pueden seleccionarse entre alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORi o haloalquilo C1-4. Concretamente, Ra y Rb pueden ser H, metilo, etilo, -CH2OR', -(CH2)2ORi, -CF3 , -CHF2 o -CH2CF3. Ri puede ser H, metilo o etilo.
Como apreciará un experto en la materia a partir de la definición de A, A es un anillo de 6 miembros. A puede estar sin sustituir (excepto por los 2 grupos mostrados en la fórmula (I)) o sustituido con 1 a 4 sustituyentes adicionales como se define en otras partes del presente documento. Por tanto, aparte de estos 1 a 4 sustituyentes adicionales, A siempre está sustituido con
Figure imgf000007_0002
y
Figure imgf000008_0001
para formar los compuestos de fórmula (I), es decir, los compuestos de la invención y estos dos grupos pueden estar sustituidos en cualquier posición (químicamente posible) del anillo de 6 miembros de A. En otras palabras, los puntos de unión de estos dos grupos en el anillo A pueden variar. Por tanto, la sustitución puede ser en orto, meta o para. Preferentemente, la sustitución es en meta o para, lo más preferentemente en para.
En algunas realizaciones, A es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionándose los sustituyentes adicionales entre flúor, metilo o metoxi y los dos grupos
Figure imgf000008_0002
y
Figure imgf000008_0003
puede estar sustituido en meta o para entre sí en A.
A puede ser fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo o metilfenilo y los dos grupos
Figure imgf000008_0004
y
Figure imgf000008_0005
están sustituidos en para entre sí en A.
Preferentemente, A es fenilo o fluorofenilo y los dos grupos están sustituidos en para entre sí. Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (Via) o (Vlb):
Figure imgf000009_0001
El compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (VIc) o (VId):
Figure imgf000009_0002
En una realización se proporciona un compuesto de las fórmulas (Vía) o (VIb) en donde R2 es H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (Vía) o (VIb) en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización particularmente preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIa) o (VIb) en donde R2 es H, R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIa) o (VIb), en donde A es fluorofenilo o fenilo sin sustituir o sustituido (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIa) o (VIb), en donde A es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, R5 y R6 son H, y R1 es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente fenilo sustituido). R1 puede ser fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: metoxi, flúor, -OCF3 , OEt, O'Pr, Cl, Me, CF3 o CN (preferentemente R1 es metoxifenilo). R1 puede ser fenilo sustituido en la posición dos. En otras palabras R1 puede estar sustituido en orto. Preferentemente, R1 es 2-metoxifenilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIc) o (VId) en donde R2 es H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIc) o (VId) en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización particularmente preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIc) o (VId) en donde R2 es H, R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIc) o (VId), en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización, se proporciona un compuesto de las fórmulas (VIc) o (VId), en donde R3 y R4 son H, R5 y R6 son H, y R1 es fenilo sustituido o sin sustituir (preferentemente fenilo sustituido). R1 puede ser fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: metoxi, flúor, -OCF3 , OEt, OPr, Cl, Me, CF3 o CN (preferentemente R1 es metoxifenilo). R1 puede ser fenilo sustituido en la posición dos. En otras palabras R1 puede estar sustituido en orto. Preferentemente, R1 es 2-metoxifenilo.
El grupo R1 puede ser un cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o heterocicloalquenilo C3-8 sustituido o sin sustituir. Opcionalmente, R1 es un cicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6, cicloalquenilo C5-6 o heterocicloalquenilo C5-6 sustituido o sin sustituir.
El grupo R1 puede ser un resto arilo o heteroarilo sustituido o sustituir que contiene 5 o 6 átomos en un solo anillo. Opcionalmente, R1 es un resto arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir que contiene 6 átomos en un solo anillo.
El grupo R1 puede ser un grupo arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir que contiene de 7 a 14 átomos en un sistema de anillo policíclico condensado.
Para disipar cualquier duda, cuando R1 es un sistema policíclico condensado, la condensación puede producirse en cualquier punto de los dos o más anillos condensados. Además, el sistema policíclico condensado puede ser un sistema de anillo 6,6 o 6,5 condensado.
En una realización R1 es un resto de arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir que contiene 6 átomos en un solo anillo o de 7 a 14 átomos en un sistema de anillo policíclico condensado, en donde uno de los sustituyentes en el anillo único y el -C(=O)- están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1 y el grupo -C(=O)- está sustituido en el sistema de anillo policíclico condensado en orto a uno de los dos puntos de condensación del sistema de anillo policíclico.
El grupo R1 puede ser un cicloalquilo C3-8 (opcionalmente cicloalquilo C3-6 o C5-6), heterocicloalquilo C3-8 (opcionalmente heterocicloalquilo C3-6 o C5-6), arilo C6-14 (opcionalmente arilo C6 , C9 o C10) o heteroarilo C5-14 (opcionalmente heteroarilo C5 , C6 o C10) sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, R1 puede contener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORf, -NRfRg , =O, -CN, acilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, -SO2Rf, SO3Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg y arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halo.
En algunas realizaciones, R1 puede ser arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir, fenilo opcionalmente sin sustituir, piridilo sin sustituir, piridilo sustituido o fenilo sustituido.
En algunas realizaciones, R1 puede ser un arilo o heteroarilo de 9, 10 u 11 miembros sustituido o sin sustituir en un sistema policíclico condensado. Por tanto, R1 puede ser indeno, indano, naftaleno, tetralina, indol, isoindol, indolina, isoindolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzopirazol, benzopirrol, benzoxazol, isobenzotiazol, isobenzoxazol, benzomorfolina, benzotiomorfolina, purina, quinolina, isoquinolina, cromeno, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, ftalazina o pteridina sustituido o sin sustituir.
R1 puede seleccionarse entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo o ciclooctadienilo sustituido o sin sustituir.
R1 puede seleccionarse entre oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, succinimida, pirazolidina, pirazolina, oxazolidina, oxazolina, dioxolano, isoxazolidina, isoxazolina, tiazolidina, tiazolina, isotiazolidina, isotiazolina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, dioxano, dihidropirano o tetrahidropirano sustituido o sin sustituir.
R1 puede seleccionarse entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, succinimida, pirazolidina, pirazolina, oxazolidina, oxazolina, dioxolano, isoxazolidina, isoxazolina, tiazolidina, tiazolina, isotiazolidina, isotiazolina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, dioxano, dihidropirano, tetrahidropirano, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indeno, indano, naftaleno, tetralina, indol, isoindol, indolina, isoindolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol, isobenzotiazol, isobenzoxazol, benzopirazol, benzopirrol, benzomorfolina, benzotiomorfolina, purina, quinolina, isoquinolina, cromeno, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, ftalazina o pteridina sustituido o sin sustituir.
R1 puede ser fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indeno, indano, naftaleno, tetralina, indol, isoindol, indolina, isoindolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol, purina, quinolina, isoquinolina, cromeno, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, ftalazina o pteridina sustituido o sin sustituir.
El grupo R1 está unido al resto del compuesto mediante un grupo -C(=O)-. Opcionalmente, cuando R1 es un sistema de anillo policíclico condensado, el grupo -C(=O)- está sustituido en orto en uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico. Por ejemplo, R1 puede ser un anillo de naftaleno, quinolina, cromano o benzomorfolina y el punto de condensación en orto respecto de la posición de unión del grupo -C(=O)- es como se muestra a continuación:
Figure imgf000011_0001
En una realización, cuando R1 es un sistema de anillo policíclico condensado, el grupo -C(=O)- está sustituido en orto en uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico. El punto de condensación es un átomo de carbono con un enlace (en uno de los anillos condensados) para una función aceptora, que puede ser un átomo de O, N o S. Estos grupos pueden representarse del siguiente modo:
Figure imgf000011_0002
Como alternativa, el grupo -C(=O)- está sustituido en orto en un heteroátomo en el sistema bicíclico condensado. Por ejemplo, R1 puede ser un anillo de quinolina, cromano, benzomorfolina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol o benzotiazol, donde el grupo -C(=O)- está sustituido en orto a un punto de condensación y el punto de condensación es un átomo de carbono con un enlace para una función aceptora que puede representarse del siguiente modo:
Figure imgf000011_0003
Para disipar cualquier duda, el sistema de bicíclico condensado descrito en los dos párrafos anteriores puede estar sustituido como se ha descrito en otras partes del presente documento. Por ejemplo, los sistemas condensados pueden estar sustituidos con un sustituyente en orto respecto del grupo -C(=O)-.
Opcionalmente, cuando R1 está sustituido, se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORf, -CN, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, alquilo C1-6 sustituido con cicloalquilo, opcionalmente en donde Rf se selecciona entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre flúor, cloro, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, metilo, etilo, trifluorometilo, trfluoroetilo u -OCF3.
Rf y Rg pueden seleccionarse entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, opcionalmente H, metilo, etilo, -CF3 o -CF2H.
En algunas realizaciones, R1 puede ser fenilo sin sustituir, piridilo sin sustituir, fenilo sustituido o piridilo sustituido y cuando R1 está sustituido, se sustituye con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORh, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, en donde Rh se selecciona entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre flúor, cloro, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, metilo, etilo, trifluorometilo, trfluoroetilo u -OCF3.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo (también denominado tolilo), metoxifenilo, etoxifenilo, isopropoxifenilo, trifluorometilfenilo, cianofenilo, trifluorometoxifenilo, terc-butilfenilo, metil-fluorofenilo (también denominado fluorotolilo), fluoro-metoxifenilo, fluoro-trifluorometilfenilo, fluorotrifluorometoxifenilo, cloro-metoxifenilo, metoxi-metilfenilo (también denominado metoxitolilo), metoxitrifluorometilfenilo, cloro-trifluorometilfenilo, etoxi-trifluorometilfenilo, dimetoxifenilo, di(trifluorometil)fenilo, trifluorofenilo, cloro-metilfenilo (también denominado clorotolilo), piridilo, fluoropiridilo, difluoropiridilo, cloropiridilo, metilpiridilo (también denominado picolina), metoxipiridilo, etoxipiridilo, isopropoxipiridilo, triflurometilpiridilo, cianopiridilo, trifluorometoxipiridilo, ferc-butil piridilo, metil-fluoropiridilo (también denominado fluoropicolina), fluorometoxipiridilo, fluoro-trifluorometilpiridilo, fluoro-trifluorometoxipiridilo, doro-metoxipiridilo, metoxi-metilpiridilo (también denominado metoxipicolina), metoxi-trifluorometilpiridilo, cloro-trifluorometilpiridilo, etoxi-trifluorometilpiridilo, dimetoxipiridilo, di(trifluorometil)piridilo, trifluoropiridilo y cloro-metilpiridilo (también denominado cloropicolina).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (Vila) o (Vllb):
Figure imgf000012_0001
en donde cero, uno o dos B1, B2 , B3 , B4 y B5 es N y el resto se seleccionan independientemente entre CH o CR7. Como alternativa, dos de B1, B2 , B3 , B4 y B5 que se encuentran adyacentes entre sí son C y juntos forman un anillo de cinco o seis miembros adicional que está condensado al anillo representado por B1, B2 , B3, B4 y B5 para formar un sistema de anillo bicíclico. Este anillo de 5 o 6 miembros adicional puede seleccionarse entre un anillo de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo y cero, uno o dos B1, B2 , B3 y B4 es N y el resto se seleccionan independientemente entre CH o CR7. R7 se selecciona independientemente en cada aparición entre: H, halo, -ORf, -NRfRg , =O, -CN, acilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, heterocicloalquilo C3-8, -SO2Rf, SO3Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg y arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halo.
En una realización B1 es N o CR7 (opcionalmente R7 es -ORf, preferentemente -OMe) y dos cualesquiera de B2 , B3 , B4 y B5 adyacentes son C y juntos forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros que está condensado al anillo representado por B2 , B3 , B4 y B5 para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde el anillo de 5 o 6 miembros adicional puede seleccionarse entre un anillo de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo y el resto de B2 , B3, B4 y B5 se seleccionan independientemente entre CH o CR7 , o B2 , seleccionan independientemente entre CH o CR7.
En una realización B1 es N o CR7 (opcionalmente R7 es -ORf, preferentemente -OMe), B4 y B5 son C y juntos forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional que se condensa al anillo representado por B2 , B3 , B4 y B5 para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde el anillo de 5 o 6 miembros adicional puede seleccionarse entre un anillo arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo, y B2 y B3 son CH.
Como se ha comentado anteriormente, el sustituyente en R1 y -(C=O)- puede estar unido a átomos de carbono adyacentes de R1. En otras palabras, el sustituyente y -(C=O)- están sustituidos en orto. El sustituyente puede ser R7.
Por tanto, R7 y -(C=O)- pueden estar sustituidos en orto. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (VIIc) o (Vlld):
Figure imgf000013_0001
en donde cero, uno o dos B1, B2 , B3 y B4 es N y el resto se seleccionan independientemente entre CH o CR7. Como alternativa, dos de B1, B2 , B3 y B4 que se encuentran adyacentes entre sí, forman juntos un anillo de cinco o seis miembros adicional que está condensado al anillo representado por B1, B2 , B3 y B4 para formar un sistema de anillo bicíclico. Este anillo de 5 o 6 miembros adicional puede seleccionarse entre un anillo de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo y cero, uno o dos B1, B2 , B3 y B4 es N y el resto se seleccionan independientemente entre CH o CR7.
R7 se selecciona independientemente en cada aparición entre: H, halo, -ORf, -NRfRg , =O, -CN, acilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, -SO2Rf, SO3 C(O)ORf, -C(O)NRfRg y arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halo.
Opcionalmente, B1 y B2 forman el anillo de cinco o seis miembros adicional. Opcionalmente, además, B1 es N, CH o
CR7 y B2 , B3 y B4 se seleccionan independientemente entre CH o CR7 o dos grupos B2 , B3 y B4 adyacentes forman un anillo de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo de cinco o seis miembros,
En algunas realizaciones, R7 es -ORf, preferentemente -OMe y B1, B2 , B3 y B4 es CH o dos átomos adyacentes forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional que está condensado al anillo representado por B1, B2 , B3 y B4 para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde el anillo de 5 o 6 miembros adicional puede seleccionarse para formar un anillo de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo. Preferentemente, el anillo de
5 o 6 miembros adicional es un anillo de fenilo o piridilo. En algunas realizaciones, R7 es H, B1 es N y B2 , B3 y B4 es
CH o dos de B2 , B3 y B4 que se encuentran adyacentes son átomos de C y juntos forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional que está condensado al anillo representado por B2 , B3 , B4 y B5 para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde el anillo de 5 o 6 miembros adicional puede seleccionarse para formar un anillo de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo. Preferentemente, el anillo adicional es un anillo de fenilo. En algunas realizaciones, R7 es H u -ORf, preferentemente H u -OMe, B1 y B2 son C y juntos forman un anillo de piridina, preferentemente en donde el átomo de N del anillo de piridina está unido a B1.
R7 puede seleccionarse independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: H, halo, -ORf, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, opcionalmente en donde Rf se selecciona entre H, alquilo
C1-4 y haloalquilo C1-4. Preferentemente, R7 se selecciona independientemente entre flúor, cloro, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo u -OCF3 (opcionalmente metoxi).
Como se ha analizado anteriormente, cuando R1 es un sistema de anillo policíclico condensado, el grupo -C(=O)-puede estar sustituido en orto en uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (VIlla) o
(Vlllb):
Figure imgf000014_0001
en donde el anillo B y el anillo C representan un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterocicloalquilo o heterocicloalquileno de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir seleccionado independientemente, en donde al menos uno del anillo B o el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo; y
Z es CR7, O, N, S o NH.
Como se ha comentado anteriormente, cuando R1 es un sistema de anillo policíclico condensado, el grupo -C(=O)-puede estar sustituido en orto a uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico y el punto de condensación puede ser un átomo de carbono con un enlace (en uno de los anillos condensados) para una función aceptora, que puede ser un átomo de O, N o S. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (IXa) o (IXb):
Figure imgf000014_0002
en donde el anillo B1 representa un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterocicloalquilo o heterocicloalquileno de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir;
el anillo C1 representa un anillo de heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquileno; y
Z1 es O, N, S o NH;
en donde al menos uno del anillo B1 o el anillo C1 es un anillo de arilo o heteroarilo.
Para disipar cualquier duda, los anillos B y C de las fórmulas (Villa) y (Vlllb) y los anillos B1 y C1 de las fórmulas (IXa) y (IXb) son sistemas de anillo bicíclico condensados.
Se prefieren particularmente compuestos de la invención donde R1 comprende una función aceptora en orto respecto del grupo -C(=O)-. La función aceptora es un aceptor de enlace de hidrógeno. La función aceptora en orto puede estar en un anillo condensado al anillo unido a -C(=O)-, un sustituyente en R1, o en el anillo que está unido a -C(=O)-. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que la función aceptora en orto podría mejorar la permeabilidad de los compuestos de la presente invención. Por tanto, en determinadas realizaciones de la presente invención, un objetivo es mejorar la permeabilidad.
En una realización se proporciona un compuesto de las fórmulas (Villa), (Vlllb), (IXa) y (IXb) en donde R2 es H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (Villa), (Vlllb), (IXa) y (IXb) en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización particularmente preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (Vllla), (Vlllb), (IXa) y (IXb) en donde R2 es H, R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de las fórmulas (Vllla), (Vlllb), (IXa) y (IXb), en donde A es fenilo sustituido o sin sustituir o piridilo (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización, se proporciona un compuesto de las fórmulas (Vllla), (Vlllb), (IXa) y (IXb), en donde A es fenilo o piridilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, R5 y R6 son H, y los anillos B, C, B1 o C1 están sustituidos o sin sustituir independientemente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: metoxi, flúor, -OCF3 , OEt, O'Pr, Cl, Me, CF3 o CN (preferentemente metoxi).
En una realización, D se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C5-9, cicloalquenilo C5-9, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros sustituido o sin sustituir.
En una realización, D se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C5-9, cicloalquenilo C5-9, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros sustituido o sin sustituir.
D puede seleccionarse entre tere-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indanilo, tetrahidrofurano y tetrahidropirano sustituido o sin sustituir. Preferentemente, D puede ser ciclopentilo, biciclohexilo o ciclopentenilo sustituido o sin sustituir. Como alternativa, D puede ser ciclopentilo sustituido, biciclohexilo sustituido o sin sustituir o ciclopentenilo sustituido o sin sustituir.
D puede seleccionarse entre tere-butilo, trifluoroetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indanilo, tetrahidrofurano y tetrahidropirano sustituido o sin sustituir. Preferentemente, D puede ser ciclopentilo, biciclohexilo o ciclopentenilo sustituido o sin sustituir. Como alternativa, D puede ser trifluoroetilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo sustituido, biciclohexilo sustituido o sin sustituir o ciclopentenilo sustituido o sin sustituir.
En una realización preferida D es tere-butilo o isopropilo.
En una realización preferida D es trifluoroetilo, tere-butilo o isopropilo.
D puede seleccionarse entre tere-butilo, isopropilo, 2-hidroxipropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indanilo, tetrahidrofurano o tetrahidropirano sustituido o sin sustituir. Preferentemente, D puede ser tere-butilo, isopropilo, 2-hidroxipropilo, ciclopentilo, biciclohexilo o ciclopentenilo sustituido o sin sustituir. Como alternativa, D puede ser ciclopentilo sustituido, biciclohexilo sustituido o sin sustituir o tere-butilo sustituido o sin sustituir, isopropilo, 2-hidroxipropilo, ciclopentenilo.
En una realización preferida D es tere-butilo, ciclopentilo sin sustituir, ciclopentenilo sustituido, ciclopentenol sustituido, ciclohexanol sustituido o trifluoroetilo.
D puede estar sustituido o sin sustituir, cuando D sustituido contiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORc, -NRcRd , =O, -CN, -C(O)ORc, -OC(O)Re , -C(O)NRcOd , -NRcC(O)Re , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORc , y un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros. Opcionalmente, el grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros es un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros (por ejemplo, de 5 o 6). El grupo heterocíclico puede ser un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo.
D puede estar sustituido o sin sustituir, cuando D sustituido contiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: cloro, flúor, -OH, -OMe, -OEt, -O(CH2 )2OMe, -NH2 , -NHMe, -NMe2 , =O, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)NH2 , -C(O)NHMe, -C(O)NMe2 , -OC(O)Me, -OC(O)Et, -OC(O)t-Bu, -OC(O)tolilo, -NHC(O)Me, -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -NHC(O)t-Bu, -NHC(O)tolilo, metilo, etilo, iso-propilo, tere-butilo, triazol, tetrazol y dioxolano. El sustituyente dioxolano puede estar sustituido en D, de forma que se forma un espirociclo.
Rc , Rd y Re se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORj, arilo sin sustituir y arilo sustituido con halo o alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 o una combinación de los mismos.
En una realización Rc y Rd se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con -ORj ; y Re se selecciona entre: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORj , arilo sin sustituir y arilo sustituido con halo o alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 o una combinación de los mismos.
Rh, R¡, Rj , Rk y R1 pueden seleccionarse independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4 y haloalquilo C i-4. Rh, R¡, Rj , Rk y R1 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, metilo, etilo, -CF3 o -CF2H, preferentemente H o metilo.
En algunas realizaciones, D es ciclopentilo no sustituido. En otras palabras, cuando D es ciclopentilo, está sustituido preferentemente con 1, 2 o 3 sustituyentes como se han definido anteriormente para D. En las realizaciones donde D es ciclopentilo sin sustituir, al menos uno de los sustituyentes en R1 y el grupo -C(=O)-(que está unido a R1) están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1. En otras palabras, el sustituyente y -C(=O) están sustituidos en orto.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos donde:
D se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquilo C3-4 sustituido o cicloalquilo C6-10 sin sustituir, y R1 es un grupo seleccionado entre un resto de cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado; o
D es ciclopentilo sin sustituir y R1 es un resto de cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde el -C(=O)- y uno de los sustituyentes en el resto de cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o heterocicloalquenilo C3-8 o el anillo de arilo o heteroarilo único están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1 y el grupo -C(=O)- está sustituido en el sistema de anillo policíclico condensado de arilo o heteroarilo en orto a uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de la invención, en donde:
X es C, Y es N; y
D se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquilo C3-4 sustituido o cicloalquilo C6-10 sin sustituir, y R1 es un grupo seleccionado entre un resto de cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado; o
D es ciclopentilo sin sustituir y R1 es un resto de cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde el -C(=O)- y uno de los sustituyentes en el resto de cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o heterocicloalquenilo C3-8 o el anillo de arilo o heteroarilo único están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1 y el grupo -C(=O)- está sustituido en el sistema de anillo policíclico condensado de arilo o heteroarilo en orto a uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico; o
X es N, Y es C;
D se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituidos o sin sustituir; y
R1 es un grupo seleccionado entre un resto cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado.
En una realización de la invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (X):
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en donde B5 es CH o N y m es 1, 2, 3 o 4 (preferentemente, m es 1 o 2); y al menos un R7 está sustituido en orto con respecto al grupo -C(=O)-.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (X) en donde R2 es H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (X) en donde R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización particularmente preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (X) en donde R2 es H, R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (X), en donde A es fenilo sustituido o sin sustituir o piridilo (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, y R5 y R6 son H. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (X), en donde A es fenilo o piridilo sustituido o sin sustituir (preferentemente, fenilo o fluorofenilo sin sustituir), R3 y R4 son H, R5 y R6 son H, R2 es H, y B5 es CH. R7 puede seleccionarse entre: metoxi, flúor, -OCF3 , OEt, O'Pr, Cl, Me, CF3 o CN (preferentemente R7 es metoxi). Un grupo R7 puede estar sustituido en la posición dos. En otras palabras, el anillo que contiene B5 puede estar sustituido en orto con un R7. Puede haber grupos R7 adicionales. Preferentemente, R7 es 2-metoxi.
En una realización de los compuestos de fórmula (X) A es fenilo o fluorofenilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de acuerdo con las fórmulas (XI):
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en donde cero, uno o dos B1, B2 , B3 y B4 es N y el resto se seleccionan independientemente entre CH o CR7 , y R7 se selecciona independientemente en cada aparición entre: halo, -ORf, -NRfRg , =O, -CN, acilo, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORf, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, -SO2Rf, SO3Rf, -C(O)Rf, -C( C(O)NRfRg y arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halo.
Algunos compuestos preferidos de la invención incluyen:
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Algunos compuestos preferidos adicionales de la invención incluyen:
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Algunos compuestos que pueden formar parte de la invención incluyen:
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Algunos compuestos adicionales que pueden formar parte de la invención incluyen:
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Algunos compuestos de la invención también pueden ser:
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En otro aspecto, un compuesto de fórmula (I) es para su uso en el tratamiento de una afección que está modulada por la tirosina cinasa de Bruton (BTK). Normalmente, las afecciones que están moduladas por BTK son afecciones que se tratarían mediante la inhibición de BTK usando un compuesto de la presente invención. Un compuesto de fórmula (I) puede ser para su uso en el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).
La inhibición de BTK es una nueva estrategia para el tratamiento de diversas enfermedades humanas asociadas con la activación inadecuada de los linfocitos B, entre las que se incluyen trastornos proliferativos de linfocitos B, neoplasias malignas de linfocitos B, enfermedades inmunológicas, por ejemplo, afecciones autoinmunitarias, heteroinmunitarias y trastornos inflamatorios o fibrosis. En concreto, La inhibición de BTK es una nueva estrategia para el tratamiento de diversas enfermedades humanas asociadas con la activación inadecuada de los linfocitos B, entre las que se incluyen neoplasias malignas de linfocitos B, enfermedades inmunológicas, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios e inflamatorios.
En algunas realizaciones, la afección tratable mediante la inhibición de BTK puede seleccionarse entre: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, afecciones heteroinmunitarias o fibrosis. Algunas afecciones específicas tratables mediante la inhibición de BTK pueden seleccionarse entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de huesos, metástasis ósea, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de mediastino (tímico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma de efusión primario, linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatosis linfomatoide, enteropatía inflamatoria, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome de opsoclonía y mioclonía, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia, vulvodinia, enfermedad de injerto contra hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergia, hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), neumonitis intersticial habitual (NIU), enfermedad pulmonar intersticial, alveolitis fibrosante criptogénica (AFC), bronquiolitis obliterante, bronquiectasia, esteatosis hepática, esteatosis (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)), hepatopatía colestásica (por ejemplo, cirrosis biliar primaria (CBP)), cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, lesión del conducto biliar, fibrosis biliar, colestasis o colangiopatías. En algunas realizaciones, la fibrosis hepática incluye, pero sin limitación, fibrosis hepática asociada con el alcoholismo, infección vírica, por ejemplo, hepatitis (por ejemplo, hepatitis C, B o D), hepatitis autoinmunitaria, esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), fibrosis masiva progresiva, exposición a toxinas o agentes irritantes (por ejemplo, alcohol, fármacos y toxinas ambientales), fibrosis renal (por ejemplo, fibrosis renal crónica), nefropatías asociadas con lesión/fibrosis (por ejemplo, nefropatías crónicas asociadas con la diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética)), lupus, esclerodermia del riñón, nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmentaria focal, fibrosis renal por nefropatía por IgA asociada con enfermedad renal crónica (CKD) humana, nefropatía progresiva crónica (CPN), fibrosis tubulointersticial, obstrucción ureteral, uremia crónica, nefritis intersticial crónica, nefropatía por radiación, glomeruloesclerosis, glomerulonefrosis progresiva (PGN), lesión por microangiopatía endotelial/trombótica, nefropatía asociada al VIH o fibrosis asociada con exposición a una toxina, un irritante o un agente quimioterápico, fibrosis asociada con la esclerodermia; fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tubo digestivo superior, tal como el esófago de Barrett y gastritis crónica y/o fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tubo digestivo inferior, tal como enteropatía inflamatoria (EI), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro o glaucoma neovascular.
En algunas realizaciones, la afección tratable mediante la inhibición de BTK puede seleccionarse entre: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios. Algunas afecciones específicas tratables mediante la inhibición de BTK pueden seleccionarse entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de huesos, metástasis ósea, artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome de intestino irritable, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, lupus y síndrome de Sjogren.
La neoplasia maligna de linfocitos B, el linfoma de linfocitos B, el linfoma difuso de linfocitos B grandes, la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, el linfoma de células del manto, el linfoma folicular, la tricoleucemia, el linfoma no Hodgkin de linfocitos B, la macroglobulinemia de Waldenstrom, el mieloma múltiple, el cáncer de huesos, la metástasis ósea, el linfoma linfocítico crónico, la leucemia prolinfocítica de linfocitos B, el linfoma linfoplasmacítico, el linfoma esplénico de la zona marginal, el mieloma de células plasmáticas, el plasmacitoma, el linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, el linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, el linfoma de mediastino (tímico) de linfocitos B grandes, el linfoma intravascular de linfocitos B grandes, el linfoma de efusión primario, el linfoma/leucemia de Burkitt, y la granulomatosis linfomatoides son ejemplos de cánceres, linfomas y leucemias tratables mediante la inhibición de BTK.
La neoplasia maligna de linfocitos B, el linfoma de linfocitos B, el linfoma difuso de linfocitos B grandes, la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, el linfoma de células del manto, el linfoma folicular, la tricoleucemia, el linfoma no Hodgkin de linfocitos B, la macroglobulinemia de Waldenstrom, el mieloma múltiple, el cáncer de hueso y la metástasis ósea son ejemplos de cáncer, linfomas y leucemias tratables mediante la inhibición de BTK.
La artritis, la esclerosis múltiple, la osteoporosis, el síndrome de intestino irritable, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn, el lupus, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la artrosis, la enfermedad de Still, la artritis juvenil, la diabetes, la miastenia grave, la tiroiditis de Hashimoto, la tiroiditis de Ord, la enfermedad de Graves, el síndrome de Sjogren, el síndrome de Guillain-Barre, la encefalomielitis diseminada aguda, la enfermedad de Addison, el síndrome de opsoclonía y mioclonía, la espondilitis anquilosante, el síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, la anemia aplásica, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad celíaca, el síndrome de Goodpasture, la púrpura trombocitopénica idiopática, la neuritis óptica, la esclerodermia, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Reiter, la arteritis de Takayasu, la arteritis de células gigantes, la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, la granulomatosis de Wegener, la psoriasis, la alopecia universal, la enfermedad de Behget, la fatiga crónica, la disautonomía, la endometriosis, la cistitis intersticial, la neuromiotonía, la esclerodermia y la vulvodinia, el asma, la apendicitis, la blefaritis, la bronquiolitis, la bronquitis, la bursitis, la cervicitis, la colangitis, la colecistitis, la colitis, la conjuntivitis, la cistitis, la dacrioadenitis, la dermatitis, la dermatomiositis, la encefalitis, la endocarditis, la endometritis, la enteritis, la enterocolitis, la epicondilitis, la epididimitis, la fascitis, la fibrositis, la gastritis, la gastroenteritis, la hepatitis, la hidradenitis supurativa, la laringitis, la mastitis, la meningitis, la mielitis, la miocarditis, la miositis, la nefritis, la ooforitis, la orquitis, la osteítis, la otitis, la pancreatitis, la parotiditis, la pericarditis, la peritonitis, la faringitis, la pleuritis, la flebitis, la neumonitis, la neumonía, la proctitis, la prostatitis, la pielonefritis, la rinitis, la salpingitis, la sinusitis, la estomatitis, la sinovitis, la tendinitis, la amigdalitis, la uveítis, la vaginitis, la vasculitis, la vulvitis, la enfermedad de injerto contra hospedador, el trasplante, la transfusión, la anafilaxia, la alergia, la hipersensibilidad de tipo I, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica son ejemplos de enfermedades inmunológicas tratables mediante la inhibición de BTK.
La artritis, el asma, la apendicitis, la blefaritis, la bronquiolitis, la bronquitis, la bursitis, la cervicitis, la colangitis, la colecistitis, la colitis, la conjuntivitis, la cistitis, la dacrioadenitis, la dermatitis, la dermatomiositis, la encefalitis, la endocarditis, la endometritis, la enteritis, la enterocolitis, la epicondilitis, la epididimitis, la fascitis, la fibrositis, la gastritis, la gastroenteritis, la hepatitis, la hidradenitis supurativa, la laringitis, la mastitis, la meningitis, la mielitis, la miocarditis, la miositis, la nefritis, la ooforitis, la orquitis, la osteítis, la otitis, la pancreatitis, la parotiditis, la pericarditis, la peritonitis, la faringitis, la pleuritis, la flebitis, la neumonitis, la neumonía, la proctitis, la prostatitis, la pielonefritis, la rinitis, la salpingitis, la sinusitis, la estomatitis, la sinovitis, la tendinitis, la amigdalitis, la uveítis, la vaginitis, la vasculitis y la vulvitis son ejemplos de un trastorno inflamatorio tratable mediante la inhibición de BTK.
El lupus y el síndrome de Sjogren, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la artrosis, la enfermedad de Still, la artritis juvenil, la diabetes, la miastenia grave, la tiroiditis de Hashimoto, la tiroiditis de Ord, la enfermedad de Graves, el síndrome de Sjogren, el síndrome de Guillain-Barre, la encefalomielitis diseminada aguda, la enfermedad de Addison, el síndrome de opsoclonía y mioclonía, la espondilitis anquilosante, el síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, la anemia aplásica, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad celíaca, el síndrome de Goodpasture, la púrpura trombocitopénica idiopática, la neuritis óptica, la esclerodermia, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Reiter, la arteritis de Takayasu, la arteritis de células gigantes, la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, la granulomatosis de Wegener, la psoriasis, la alopecia universal, la enfermedad de Behget, la fatiga crónica, la disautonomía, la endometriosis, la cistitis intersticial, la neuromiotonía, la esclerodermia y la vulvodinia son ejemplos de una enfermedad autoinmunitaria tratable mediante la inhibición de BTK.
La enfermedad del injerto contra el hospedador, el trasplante, la transfusión, la anafilaxia, la alergia, la hipersensibilidad de tipo I, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica son ejemplos de afecciones heteroinmunitarias tratables mediante la inhibición de BTK.
La fibrosis pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la neumonitis intersticial habitual (NIU), la enfermedad pulmonar intersticial, la alveolitis fibrosante criptogénica (AFC), la bronquiolitis obliterante, la bronquiectasia, la esteatosis hepática, la esteatosis (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)), la hepatopatía colestásica (por ejemplo, cirrosis biliar primaria (CBP)), la cirrosis, la fibrosis hepática inducida por alcohol, la lesión del conducto biliar, la fibrosis biliar, la colestasis o las colangiopatías. En algunas realizaciones, la fibrosis hepática incluye, pero sin limitación, fibrosis hepática asociada con el alcoholismo, infección vírica, por ejemplo, hepatitis (por ejemplo, hepatitis C, B o D), hepatitis autoinmunitaria, esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), fibrosis masiva progresiva, exposición a toxinas o agentes irritantes (por ejemplo, alcohol, fármacos y toxinas ambientales), fibrosis renal (por ejemplo, fibrosis renal crónica), nefropatías asociadas con lesión/fibrosis (por ejemplo, nefropatías crónicas asociadas con la diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética)), lupus, esclerodermia del riñón, nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmentaria focal, fibrosis renal por nefropatía por IgA asociada con enfermedad renal crónica (CKD) humana, nefropatía progresiva crónica (CPN), fibrosis tubulointersticial, obstrucción ureteral, uremia crónica, nefritis intersticial crónica, nefropatía por radiación, glomeruloesclerosis, glomerulonefrosis progresiva (PGN), lesión por microangiopatía endotelial/trombótica, nefropatía asociada al VIH o fibrosis asociada con exposición a una toxina, un irritante, un agente quimioterápico, fibrosis asociada con la esclerodermia; fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tubo digestivo superior, tal como el esófago de Barrett y gastritis crónica y/o fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del tubo digestivo inferior, tal como enteropatía inflamatoria (EI), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro o glaucoma neovascular son ejemplos de fibrosis tratable mediante la inhibición de BTK.
La artritis, la esclerosis múltiple, la osteoporosis, el síndrome de intestino irritable, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn y el lupus son ejemplos de enfermedades inmunológicas tratables mediante la inhibición de BTK. La artritis es un ejemplo de un trastorno inflamatorio tratable mediante la inhibición de BTK. El lupus y el síndrome de Sjogren son ejemplos de enfermedad autoinmunitaria tratable mediante la inhibición de BTK.
Cualquiera de las afecciones divulgadas anteriormente como tratables mediante la inhibición de BTK pueden tratarse con un compuesto de la invención o pueden tratarse en un método que comprende administrar un compuesto de la invención o pueden tratarse con un medicamento fabricado utilizando un compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios. El compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de afecciones específicas seleccionadas entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de huesos, metástasis ósea, artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome de intestino irritable, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren y lupus. Estos compuestos también pueden usarse para el tratamiento de trastornos asociados con el trasplante renal.
En una realización el compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de afecciones específicas seleccionadas entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, lupus y artritis.
Un compuesto de la invención puede ser para su uso en un método de tratamiento de una afección que está modulada por la tirosina cinasa de Bruton, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención, a un paciente que lo necesita.
El método de tratamiento puede ser un método de tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton.
Un compuesto de la invención puede ser para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada entre: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención, a un paciente que lo necesita. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) puede ser para su uso en un método de tratamiento de una afección específica seleccionada entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, cáncer de huesos, metástasis ósea, artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome de intestino irritable, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren y lupus, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (I), a un paciente que lo necesita. El método también puede tratar trastornos asociados con el trasplante renal.
En una realización, el método puede ser para el tratamiento de una afección específica seleccionada entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, artritis y lupus.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, en donde la composición comprende un compuesto de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición farmacéutica puede ser un producto combinado que comprende un principio activo farmacéutico adicional. El principio activo farmacéutico adicional puede ser un agente antitumoral descrito a continuación.
En determinadas realizaciones, la presente invención no incluye compuestos de las fórmulas (X) y/o (XI).
D puede ser cicloalquilo C3 -10 , cicloalquenilo C3 -10 , arilo C6 -10 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde, cuando está sustituido, D contiene de 1 a 9 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre: halo, -ORc, -NRcRd, =O, -C(O)ORc, -OC(O)Re, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alquilo C1 -6 sustituido con -ORc, cicloalquilo C3 -8 , -SO2 Rc, SO3Rc, y un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros.
En una realización, D se selecciona entre alquilo C1 -6 , cicloalquilo C5 -9 , cicloalquenilo C5 - 9 , arilo C6 -10 , heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros sustituido o sin sustituir.
En una realización D no es alquilo C1 -6.
D puede estar sustituido o sin sustituir, cuando D sustituido contiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORc, -NRcRd, =O, -C(O)ORc, -OC(O)Re, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alquilo C1 -6 sustituido con -ORc, y un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros. El grupo heterocíclico puede ser opcionalmente un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo.
Opcionalmente, D no es pirrolidina sustituida, piperidina sustituida, azepano sustituido, ciclopentilo sustituido con amina, ciclohexilo sustituido con amina, cicloheptanilo sustituido con amina o fenilo sustituido con amina.
La presente invención proporciona compuestos a condición de que cuando X es C e Y es N, D no está sustituido con un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000036_0001
alquilo C1 -4 o -CN; en donde W se selecciona entre H o metilo.
La presente invención proporciona compuestos opcionalmente a condición de que cuando X es C e Y es N y D es pirrolidina sustituida, piperidina sustituida, azepano sustituido, ciclopentilo sustituido con amina, ciclohexilo sustituido con amina, cicloheptanilo sustituido con amina o fenilo sustituido con amina, D no está sustituido con un grupo seleccionado entre: alquilo C1 -4 , o:
Figure imgf000037_0001
en donde W se selecciona entre H o metilo.
La presente invención proporciona compuestos opcionalmente a condición de que D no sea:
o bien una cadena de alquileno C1 -6 sustituida o sin sustituir que está saturada o insaturada y que también puede contener, cuando sea químicamente posible, 1, 2 o 3 átomos de N, O o S en la cadena que se seleccionan independientemente en cada aparición;
o en donde D no representa un resto carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir, que está saturado o insaturado y que contiene de 3 a 8 átomos en el anillo carbocíclico o
heterocíclico, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con -NRb-, en donde -NRbestá unido al anillo; cuando X es C y Y es N y
D está sustituido con un grupo seleccionado entre: alquilo C1 -4 , o:
Figure imgf000037_0002
en donde W se selecciona entre H o metilo.
Las condiciones de los párrafos anteriores se producen cuando X es C e Y es N. En una realización, las condiciones también pueden producirse independientemente cuando uno de X e Y es C y el otro es N.
En determinadas realizaciones, cuando D es ciclopentilo, D no está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORw, -NRwRx, =O, -CN, acilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C3 -8 , -SO2 Rw y SO3 R* -C(O)Rw y C(O)ORw; en donde Rw y Rx se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo C3 -7 y halocicloalquilo C3-7.
Descripción detallada
A continuación se proporcionan definiciones de términos usados en la presente solicitud. Cualquier término no definido en el presente documento adopta el significado normal que un experto en la materia entendería para el término. El término "halo" se refiere a uno de los halógenos, el grupo 17 de la tabla periódica. Concretamente, el término se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente, el término se refiere a flúor o cloro.
La expresión "alquilo C1-6" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Igualmente, los grupos alquileno pueden ser lineales o ramificados y pueden tener dos sitios de unión al resto de la molécula. Además, un grupo alquileno puede, por ejemplo, corresponder a uno de dichos grupos alquilo enumerados en este párrafo. Los grupos alquilo y alquileno pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen a continuación. Los sustituyentes del grupo alquilo pueden ser halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
La expresión "alcoxi C W se refiere a un grupo alquilo que está unido a una molécula a través de oxígeno. Esto incluye restos donde la parte alquílica puede ser lineal o ramificada y puede contener 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Por tanto, el grupo alcoxi puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. La parte alquílica del grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituida con uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen a continuación. Los sustituyentes del grupo alquilo pueden ser halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
La expresión "haloalquilo C W se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida con al menos un átomo de halógeno seleccionado independientemente en cada aparición, por ejemplo, entre flúor, cloro, bromo y yodo. El átomo de halógeno puede estar presente en cualquier posición en la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, haloalquilo C1 -6 puede referirse a clorometilo, flourometilo, trifluorometilo, cloroetilo, por ejemplo, 1-clorometilo y 2-cloroetilo, tricloroetilo, por ejemplo, 1,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, fluoroetilo, por ejemplo, 1-fluorometilo y 2-fluoroetilo, trifluoroetilo, por ejemplo, 1,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, cloropropilo, tricloropropilo, fluoropropilo, trifluoropropilo.
La expresión "alquenilo C2-6" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los uno o más dobles enlaces pueden estar presentes como el isómero E o Z. El doble enlace puede encontrarse en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquenilo C2-6" puede ser etenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo y hexadienilo.
La expresión "alquinilo C2-6" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El triple enlace puede encontrarse en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquinilo C2-6" puede ser etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
La expresión "heteroalquilo C1-6" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S ubicado entre cualquier carbono en la cadena o en el extremo de la cadena. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo puede contener uno o dos heteroátomos. El heteroalquilo C1 -6 puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, el "heteroalquilo C1-6" puede ser W-alquilo C1-6 , W,W-alquilo C1 -6 u O-alquilo C1-6.
El término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillo que contiene carbono saturado o insaturado. Un sistema "carbocíclico" puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico condensado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Un resto "carbocíclico" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Carbocíclico" abarca restos cicloalquilo, restos cicloalquenilo, sistemas de anillo de arilo y sistemas de anillo condensados que incluyen una porción aromática.
El término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Un sistema "heterocíclico" puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo 1 o 2. Un sistema "heterocíclico" puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico condensado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Un resto "heterocíclico" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Heterocíclico" abarca restos de heterocicloalquilo, restos de heterocicloalquenilo y restos heteroaromáticos. Por ejemplo, el grupo heterocíclico puede ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado. El grupo "cicloalquilo" puede indicarse como un "cicloalquilo C3 -10" que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El sistema de anillo puede ser un solo anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "cicloalquilo" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo que no es aromático. El grupo "cicloalquenilo" puede indicarse como un "cicloalquenilo C3 -10". Un "cicloalquenilo C3 -10" es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El anillo puede contener más de un doble enlace a condición de que el sistema de anillo no sea aromático. El sistema de anillo puede ser un solo anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "cicloalquenilo" puede ser ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo saturado con al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S. El grupo "heterocicloalquilo" puede indicarse como un "heterocicloalquilo C3-10". Un "heterocicloalquilo C3-10" es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos, siendo al menos uno un heteroátomo. Por ejemplo, puede haber 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El grupo "heterocicloalquilo" también puede indicarse como un "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", que también es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos, siendo al menos uno un heteroátomo. El sistema de anillo puede ser un solo anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Cuando el sistema de anillo es bicíclico, uno de los anillos puede ser un anillo aromático, por ejemplo como en el indano. El "heterocicloalquilo" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquilo" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos, enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquilo" puede ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetrahidropirano e indano.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado, que no es aromático, que tiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S. El grupo "heterocicloalquenilo" puede indicarse como un "heterocicloalquenilo C3 -10". Un "heterocicloalquenilo C3 -10" es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos, siendo al menos uno un heteroátomo. Por ejemplo, puede haber 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El grupo "heterocicloalquenilo" también puede indicarse como un "heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros", que también es un sistema de anillo que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos, siendo al menos uno un heteroátomo. El sistema de anillo puede ser un solo anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Cuando el sistema de anillo es bicíclico, uno de los anillos puede ser un anillo aromático, por ejemplo, como en la indolina y el dihidrobenzofurano. El "heterocicloalquenilo" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquenilo" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos, enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquenilo C3 -8" puede ser tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrofurano, pirrolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno e indolina.
El término "aromático", cuando se aplica a un sustituyente como un todo significa un solo anillo o sistema de anillo policíclico con 4n 2 electrones en un sistema n conjugado en el anillo o sistema de anillo, donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado se encuentran en el mismo plano.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático. El sistema de anillo tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro de un anillo, donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado se encuentran en el mismo plano. El sistema de anillo puede ser un solo anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "arilo" puede ser fenilo y naftilo. El sistema de arilo en sí puede estar sustituido con otros grupos.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático con al menos un heteroátomo en un solo anillo o en un sistema de anillo condensado, seleccionado entre O, N y S. El anillo o sistema de anillo tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado, donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado se encuentran en el mismo plano. El sistema de anillo puede ser un solo anillo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Por ejemplo, el "heteroarilo" puede ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, bencimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a un alquilo C1 -4 , donde el grupo alquilo C1 -4 proporciona unión al resto de la molécula.
El término "alquilheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, unido a un alquilo C1 -4 , donde el grupo alquilo proporciona unión al resto de la molécula.
El término "halógeno" en el presente documento incluye las referencias a F, Cl, Br e I. El halógeno puede ser Cl. El halógeno puede ser F.
Cuando -NRbestá unido al anillo carbocíclico o heterocíclico de D, el grupo E está unido directamente a -NRb-.
Un enlace que termina en un
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representa que el enlace está conectado a otro átomo que no se muestra en la estructura. Un enlace que termina dentro de una estructura cíclica y que no termina en un átomo de la estructura del anillo representa que el enlace puede estar conectado a cualquiera de los átomos en la estructura del anillo cuando la valencia lo permita.
Cuando un resto está sustituido, puede estar sustituido en cualquier punto del resto donde sea químicamente posible y coherente con los requisitos de valencia química. El resto puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes; opcionalmente, hay 1 o 2 sustituyentes en un grupo. Cuando hay dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los uno o más sustituyentes pueden seleccionarse entre: OH, NHR9, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acilo, aciloxi, carboxi, sulfo, sulfamoílo, carbamoílo, ciano, azo, nitro, halo, alquilo C1 -6 , alcoxi C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 - 8 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , arilo, heteroarilo o alcarilo. Cuando el grupo que se va a sustituir es un grupo alquilo, el sustituyente puede ser =O. Cuando el resto se sustituye con dos o más sustituyentes y dos de los sustituyentes se encuentran adyacentes, los sustituyentes adyacentes pueden formar un anillo C4 -8 junto con los átomos del resto en el que se sustituyen los sustituyentes, en donde el anillo C4 -8 es un hidrocarburo saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos.
Si fuese químicamente posible hacerlo, un sustituyente cíclico puede sustituirse en un grupo a fin de formar un espirociclo.
Los sustituyentes están presente únicamente en posiciones donde son químicamente posibles, siendo los expertos en la materia capaces de decidir (ya sea de manera experimental o teórica) sin esfuerzos indebidos qué sustituciones son químicamente posibles y cuales no lo son.
Sustitución en orto, meta y para son términos bien entendidos en la técnica. A fin de disipar cualquier duda, la sustitución en "orto" es un patrón de sustitución donde los carbonos adyacentes poseen un sustituyente, ya sea un solo grupo, por ejemplo, el grupo flúor en el ejemplo a continuación u otras porciones de la molécula, como se indica
por el enlace que termina en
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La sustitución en "meta" es un patrón de sustitución donde dos sustituyentes se encuentran en carbonos con un carbono eliminado de cada uno, es decir, con un solo átomo de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el segundo átomo aparte del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos a continuación están sustituidos en meta.
Figure imgf000040_0002
La sustitución en "para" es un patrón de sustitución donde dos sustituyentes se encuentran en carbonos con dos carbonos eliminados de cada uno, es decir, con dos átomos de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el tercer átomo aparte del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos a continuación están sustituidos en para.
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Por "acilo" se entiende un radical orgánico procedente de, por ejemplo, un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo, por ejemplo, un radical que tiene la fórmula R-C(O)-, donde R puede seleccionarse entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3 - 8 , fenilo, bencilo o un grupo fenetilo, por ejemplo, R es H o alquilo C1 -3. En una realización, el acilo es alquil-carbonilo. Algunos ejemplos de grupos acilo incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo, propionilo y butirilo. Un grupo acilo particular es acetilo.
En las realizaciones donde hay un solo enantiómero de los compuestos de la invención, los compuestos de la invención pueden tener una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente un 90 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 95 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 98 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 99 % de exceso enantiomérico (ee) o un 100 % de exceso enantiomérico (ee). En las realizaciones donde hay una mezcla de enantiómeros de los compuestos de la invención, los compuestos de la invención pueden ser una mezcla racémica o cualquier otra mezcla de enantiómeros, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente un 50 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 60 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 70 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 80 % de exceso enantiomérico (ee), al menos aproximadamente un 90 % de exceso enantiomérico (ee) o al menos aproximadamente un 95 % de exceso enantiomérico (ee).
A lo largo de la descripción, la divulgación de un compuesto también abarca sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando un compuesto tiene un estereocentro, la invención contempla estereoisómeros tanto (R) como (S), igualmente, la presente solicitud contempla mezclas de estereoisómeros o una mezcla racémica. Cuando un compuesto de la invención tiene dos o más estereocentros, se contempla cualquier combinación de estereoisómeros (R) y (S). La combinación de estereoisómeros (R) y (S) puede dar como resultado una mezcla diastereomérica o un solo diastereoisómero. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como un solo estereoisómero o pueden ser mezclas de estereoisómeros, por ejemplo, mezclas racémicas y otras mezclas enantioméricas y mezclas diastereoméricas. Cuando la mezcla es una mezcla de enantiómeros, el exceso enantiomérico puede ser cualquiera de los divulgados anteriormente. Cuando el compuesto es un solo estereoisómero, los compuestos pueden seguir conteniendo otros diastereoisómeros o enantiómeros como impurezas. Por tanto, un solo estereoisómero no tiene necesariamente un exceso enantiomérico (e.e.) o un exceso diastereomérico (d.e.) del 100 %, pero puede tener un e.e. o un d.e. de al menos aproximadamente un 85 %.
La invención contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Estas pueden incluir las sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Estas pueden ser sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Además, la invención contempla solvatos de los compuestos. Estos pueden ser hidratos u otras formas solvatadas del compuesto.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Algunos ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenosulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Algunos ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse semisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de uno o más de tres métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula(I) con el ácido o la base deseada;
(ii) retirando un grupo protector lábil a ácido o base a partir de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseada; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otro por reacción con un ácido o una base adecuada o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las otras tres reacciones se llevan a cabo normalmente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta prácticamente no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en las formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Se incluyen en el alcance de la invención complejos tales como los clatratos, complejos de inclusión de fármacohospedador, en donde, a diferencia de los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, que pueden encontrarse en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de cualquier fórmula incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de una serie de fórmulas como se definen en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos e isómeros de los mismos (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos), como se define más adelante en el presente documento y compuestos marcados isotópicamente de la invención.
Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir como una mezcla de enantiómeros, dependiendo del procedimiento sintético utilizado. Los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas en la materia. Por tanto, la invención abarca enantiómeros individuales, así como mezclas de los mismos.
Para algunas de las etapas del proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I), puede ser necesario proteger las posibles funciones reactivas que no se desea que reaccionen y escindir dichos grupos protectores como consecuencia. En dicho caso, puede utilizarse cualquier radical protector compatible. Concretamente, pueden usarse métodos de protección y desprotección, como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones y preparaciones anteriores de nuevos materiales de partida utilizados en los métodos anteriores son reactivos convencionales y adecuados y las condiciones de reacción para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán de sobra conocidos por los expertos en la materia por referencia a los antecedentes de la bibliografía y los ejemplos y preparaciones en el presente documento.
Asimismo, los compuestos de la presente invención, así como los intermedios para la preparación de los mismos, pueden purificarse según diversos métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía.
El compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer, linfoma, leucemia o enfermedades inmunológicas como se han definido anteriormente en el presente documento puede aplicarse como un único tratamiento o ser un tratamiento combinado con un principio activo adicional.
El compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer, linfoma o leucemia puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, bendamustina, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolomida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos, tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides, tales como taxol y taxotere e inhibidores de polocinasa); inhibidores de proteasoma, por ejemplo, carfilzomib y bortezomib; tratamiento con interferón; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, mitoxantrona y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa, tal como finasterida;
(iii) agentes antiinvasión, por ejemplo, dasatinib y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de urocinasa o anticuerpos contra heparanasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento y anticuerpos contra receptores de factor de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab, inhibidores de tirosina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR, tales como gefitinib, erlotinib y 6-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina cinasa erbB2, tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento insulínico; moduladores de reguladores proteínicos de la apoptosis celular (por ejemplo, inhibidores de Bcl-2); inhibidores de la familia del factor de crecimiento plaquetario, tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización de Ras/Raf, tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib, tipifarnib y lonafarnib), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT cinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl cinasa, inhibidores de PI3 cinasa, inhibidores de Plt3 cinasa, inhibidores de CSF-1R cinasa, receptor de IGF, inhibidores de cinasa; inhibidores de aurora cinasa e inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos, tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, el anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab (Avastin™); talidomida; lenalidomida; y, por ejemplo, un inhibidor de tirosina cinasa del receptor de VEGF, tal como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib y pazopanib;
(vi) estrategias de terapia génica, entre las que se incluyen, por ejemplo, estrategias para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante;
(vii) estrategias de inmunoterapia, entre las que se incluyen, por ejemplo, tratamiento con anticuerpos, tales como alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetán (Zevalin®) y ofatumumab; interferones, tales como interferón a; interleucinas, tales como IL-2 (aldesleucina); inhibidores de interleucina, por ejemplo, inhibidores de IRAK4; vacunas contra el cáncer, incluyendo vacunas profilácticas y curativas, tales como vacunas contra el VPH, por ejemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage y Sipuleucel-T (Provenge); y moduladores de receptores de tipo toll, por ejemplo, agonistas de TLR-7 o TLR-9; y
(viii) agentes citotóxicos, por ejemplo, fludarabina (fludara), cladribina, pentostatina (Nipent™);
(ix) esteroides, tales como corticoesteroides, incluidos glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesónida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, furoato de mometasona monohidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Puede utilizarse una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(x) tratamientos dirigidos, por ejemplo, inhibidores de PI3Kd, por ejemplo, idelalisib y perifosina.
El compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades inmunológicas puede implicar, además del compuesto de la invención, principios activos adicionales. Los principios activos adicionales pueden ser uno o más principios activos utilizados para tratar la afección que se esté tratando mediante el compuesto de fórmula (I) y un principio activo adicional. Los principios activos adicionales pueden incluir uno o más de los siguientes principios activos:
(i) esteroides, tales como corticoesteroides, incluidos glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesónida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, furoato de mometasona monohidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Puede utilizarse una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(ii) inhibidores de TNF, por ejemplo, etanercept; anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusión (por ejemplo, etanercept (Enbrel)); y agonistas de 5-HT2A (por ejemplo, 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, TCB-2, dietilamida del ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida del ácido lisérgico);
(iii) fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
(iv) inhibidores de dihidrofolato reductasa/antifolatos, por ejemplo, metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed y pralatrexato; y
(v) inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus, inhibidores de angiotensina II (por ejemplo, valsartán, telmisartán, losartán, irbesartán, azilsartán, olmesartán, candesartán, eprosartán) e inhibidores de ACE, por ejemplo, agentes que contienen sulfhidrilo (por ejemplo, captopril, zofenopril), agentes que contienen dicarboxilato (por ejemplo, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril), agentes que contienen fosfato (por ejemplo, fosinopril), casocininas, lactocininas y lactotripéptidos.
Dicho tratamiento combinado puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos combinados emplean los compuestos de la presente invención en un intervalo de dosis terapéuticamente eficaz descrito anteriormente en el presente documento y el otro principio activo farmacéutico en su intervalo de dosis autorizado.
Puede proporcionarse un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento y un principio activo adicional. El principio activo adicional puede ser un agente antitumoral como se ha definido anteriormente en el presente documento para el tratamiento combinado de una afección modulada por BTK.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser para su uso en un método de tratamiento de una afección modulada por BTK que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de manera simultánea, secuencial o por separado con un agente antitumoral adicional, como se ha definido anteriormente en el presente documento, a un paciente que lo necesita.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser para su uso de manera simultánea, secuencial o por separado con un agente antitumoral adicional como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en el tratamiento de una afección modulada por BTK.
Un método para proporcionar un producto combinado, comprende proporcionar un compuesto de fórmula (I) de manera simultánea, secuencial o por separado con un agente antitumoral, como se ha definido anteriormente en el presente documento. El método puede comprender combinar el compuesto de fórmula (I) y el agente antitumoral en una sola forma farmacéutica. Como alternativa, el método puede comprender proporcionar el agente antitumoral en formas farmacéuticas separadas.
La afección modulada por BTK descrita anteriormente puede ser cáncer, leucemia o cáncer. Más concretamente, la afección modulada por BTK puede seleccionarse entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, por ejemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, macroglobulinemia de Waldenstrom, y mieloma múltiple.
Los compuestos de la invención pueden existir en una sola forma cristalina o en una mezcla de formas cristalinas o pueden ser amorfos. Por tanto, los compuestos de la invención pensados para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas, mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, criodesecación, o secado por pulverización, o secado evaporativo. El secado mediante microondas o radiofrecuencia se puede utilizar con este fin.
Para los compuestos anteriormente mencionados de la invención, la dosis administrada, obviamente, variará en función del compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la indicación terapéutica. Por ejemplo, en caso de que el compuesto de la invención se administre por vía oral, la dosis diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) hasta 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse solo, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está asociada con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos habituales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica que se usa para administrar los compuestos de la invención comprenderá preferentemente de un 0,05 a un 99 % en peso (porcentaje en peso) de los compuestos de la invención, más preferentemente de un 0,05 a un 80 % en peso de los compuestos de la invención, aún más preferentemente, de un 0,10 a un 70 % en peso de los compuestos de la invención e incluso más preferentemente de un 0,10 a un 50 % en peso de los compuestos de la invención, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía tópica (por ejemplo, a la piel) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones o por vía sistémica, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o mediante administración parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril para inyección (incluida la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o la infusión); mediante administración rectal en forma de supositorios; o mediante inhalación en forma de un aerosol.
Para administración oral, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un adyuvante o un portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de patata o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina y similares y después prensarse en comprimidos. En caso de que se necesiten comprimidos recubiertos, los núcleos, preparadas como se ha descrito anteriormente, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Como alternativa, el comprimido puede estar recubierto con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas blandas de gelatina, los compuestos de la invención pueden mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas duras de gelatina pueden contener gránulos del compuesto usando cualquiera de los excipientes anteriormente mencionados para comprimidos. Asimismo, las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención pueden rellenarse en cápsulas duras de gelatina. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, y el resto es azúcar y una mezcla de etanol, azúcar, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes (tales como sacarina), agentes conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la materia.
Para la administración intravenosa (parenteral), los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de una solución acuosa u oleosa estéril.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos de los compuestos de la invención variará como es natural en función de la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o el paciente y de la vía de administración, según principios médicos bien conocidos.
Cabe esperar que los niveles de dosis, la frecuencia de la dosis y la duración del tratamiento con los compuestos de la invención difieran en función de la formulación y la indicación clínica, la edad y las comorbilidades del paciente. Cabe esperar que la duración habitual del tratamiento con los compuestos de la invención varíe entre uno y siete días para la mayoría de indicaciones clínicas. Puede ser necesario prolongar la duración del tratamiento más allá de siete días en los casos de infecciones recurrentes o infecciones asociadas con tejidos o materiales implantados que tienen escasa irrigación, incluidos los huesos o las articulaciones, el tracto respiratorio, el endocardio y los tejidos dentales.
Ejemplos y síntesis
Como se usan en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "Boc" se refiere a ferc-butoxicarbonilo; "DCM" se refiere a diclorometano; "DIPEA" se refiere a W,W-diisopropiletilamina; "CLEM" se refiere a cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas; "MIM" se refiere a masa monoisotópica; "min" se refiere a minutos; "NMP" se refiere a W-metilpirrolidona; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "Fr" se refiere a factor de retención; "TR" se refiere a tiempo de retención; "SCX" se refiere a intercambio catiónico fuerte; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; y "TBME" se refiere a éter metílico de ferc-butilo.
Los disolventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales y se usaron tal cual se recibieron, a menos que se describa lo contrario. Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente, a menos que se indique otra cosa.
La confirmación de la identidad y la pureza de los compuestos se realizó mediante CLEM UV utilizando un instrumento Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA081). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y la e M fue en modo de electronebulización positiva y negativa (m/z: 150-800). Se inyectó una alícuota de 2 pl en una columna de guarda (filtros de 0,2 pm * 2 mm) y una columna de UPLC (C18, 50 * 2,1 mm, <2 pm) en secuencia mantenidas a 40 °C. Las muestras se eluyeron a un caudal de 0,6 ml/min con un sistema de fase móvil formado por A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en agua) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en acetonitrilo) según los gradientes mostrados en la tabla 1 a continuación. Los tiempos de retención (TR) se indican en minutos.
Tabla 1
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continuación
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Las confirmaciones de la identidad del compuesto también se realizaron mediante CLEM UV usando un dispositivo Waters Alliance 2695 micromass ZQ (K98SM4512M-LAA434). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y la EM fue en modo de electronebulización positiva y negativa (m/z: 150-650). Se inyectó una alícuota de 10 |jl en una columna de HPLC (C18, 75 * 4,6 mm, 2,5 jm ) a temperatura ambiente, que se controló a 19 °C. Las muestras se eluyeron a un caudal de 0,9 ml/min con un sistema de fase móvil formado por A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en 95:5 (v/v) de agua: acetonitrilo) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en 95:5 (v/v) de acetonitrilo: agua) según los gradientes mostrados en la tabla 2 a continuación. Los tiempos de retención (TR) se indican en minutos.
Tabla 2
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Las confirmaciones de la identidad y la pureza de los compuestos se realizaron mediante CLEM UV usando un instrumento Waters Alliance 2790 Micromass ZQ (C00SM0019m LAB1923). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y la EM fue en modo de electronebulización positiva y negativa (m/z: 100-850). Se inyectó una alícuota de 10 j l en una columna de HPLC (C18, 50 * 2,0 mm, 5 jm ) a temperatura ambiente (20 °C). Las muestras se eluyeron a un caudal de 0,8 ml/min con un sistema de fase móvil formado por A (agua de calidad para HPLC); B (0,1 % de (acetonitrilo de calidad para HPLC); C (ácido fórmico al 1,0 % (v/v) en un 50:50 (v/v) de agua:acetonitrilo) y D (amoniaco al 1,0 % (v/v) en un 50:50 (v/v) de agua:acetonitrilo) según los gradientes mostrados en la tabla 3 a continuación. Los tiempos de retención (TR) se indican en minutos.
Tabla 3
Figure imgf000046_0001
También se utilizó RMN para caracterizar los compuestos finales. Los espectros de RMN se obtuvieron en un instrumento Bruker AVIII 400 Nanobay con una sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, se midieron los valores de Fr del compuesto en placas de cromatografía de capa fina de sílice (TLC).
La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice o mediante CLEM preparativa. La purificación mediante CLEM se realizó utilizando un detector de masas Waters 3100 en modo de electronebulización positiva y negativa (m/z: 150-800) con un detector de UV/Vis Waters 2489. Las muestras se eluyeron a un caudal de 20 ml/min en una columna XBridge™ prep C185 |jM OBD de 19 * 100 mm con un sistema de fase móvil formado por A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en agua) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en acetonitrilo) según el gradiente mostrado en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4
Figure imgf000047_0002
Los nombres químicos en el presente documento se generaron utilizando mol2nam-Structure to Name Conversión de OpenEye Scientific Software. Los materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales o se sintetizaron mediante los procedimientos de la bibliografía.
Procedimientos generales
Figure imgf000047_0001
A una suspensión de clorhidrato del ácido 4-(aminometil)fenil]borónico (1,1 eq.) y el ácido benzoico correspondiente (1,0 eq.) en THF anhidro (0,49 M), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió sucesivamente, N, N-diisopropiletilamina (5,0 eq.) y anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc) (1,5 eq.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 70 °C durante una noche con agitación. La mezcla se diluyó con agua y DCM, después se dividió. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el ácido borónico deseado. No se intentó purificar adicionalmente y el producto se usó directamente en la etapa siguiente.
Procedimiento general B
A una suspensión de clorhidrato del ácido 4-(aminometil)fenil]borónico (1,0 eq.) and DIPEA (3,0 eq.) en THF anhidro (0,2 M) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución del derivado de cloruro de benzoílo correspondiente (1,1 eq.) en THF anhidro (0,2 M). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se extrajo en acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron y después se concentraron a presión reducida, obteniéndose el derivado de ácido borónico deseado. No se intentó purificar adicionalmente y el producto se usó directamente en la etapa siguiente.
Procedimiento general C
Una mezcla de haluro (1,0 eq.), ácido borónico o éster de pinacol (1,5 eq.) y carbonato de potasio (2,0 eq.) en 1,4-dioxano y agua (3:1, 0,1 M) se desgasificó burbujeando nitrógeno a su través durante 25 min. Se añadió complejo de dicloruro de 1,1’-6/s(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) - diclorometano (0,05 eq.) y la mezcla se volvió a desgasificar burbujeando nitrógeno a su través durante 30 min. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. La torta se enjuagó con DCM. Se añadió agua al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y después se concentraron a presión reducida, obteniéndose un sólido de color oscuro. La purificación adicional por cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general D
Una mezcla de haluro (1,0 eq.), ácido borónico o éster de pinacol (1,5 eq.) y carbonato de potasio (2,0 eq.) en 1,4-dioxano y agua (3:1, 0,1 M) se desgasificó burbujeando nitrógeno a su través durante 15 min. Se añadió complejo de dicloruro de 1,1’-6/s(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) - diclorometano (0,05 eq.) y la mezcla se volvió a desgasificar burbujeando nitrógeno a su través durante 15 min. Después, la mezcla se calentó con irradiación de microondas a 120-140 °C durante 60-90 min. La mezcla de reacción se purificó o bien mediante un cartucho SCX SPE y se usó tal cual o bien se purificó usando el siguiente procedimiento, a menos que se indique que se usó en bruto. La mezcla se filtró sobre Celite®. La torta se enjuagó con DCM. Se añadió agua al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y después se concentraron a presión reducida, obteniéndose un sólido de color oscuro. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida adicional proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general E
Una mezcla de derivado de ferc-butilo (1,0 eq.), ácido fórmico (285,0 eq.) y ácido clorhídrico concentrado (44 eq.) se calentó a reflujo y se agitó durante 90 min. Tras completarse, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó con un cartucho SCX SPE, obteniéndose el compuesto deseado.
Procedimiento general F
A una suspensión de amina (1,0 eq.) y ácido (1,0 eq.) en THF anhidro (0,3 M) se le añadió sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (3,0 eq.) y anhídrido propilfosfónico (1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se diluyó con agua y DCM. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron, obteniéndose una espuma. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título.
Procedimiento general G
A una suspensión de nucleófilo (1,0 eq), el alcohol correspondiente (1,7 eq.) y trifenilfosfina (1,7 eq.) en THF anhidro (0,18 M), enfriada a -10 °C, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,7 eq.) gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -8 °C. Se dejó que la mezcla de reacción volviese a temperatura ambiente durante 30 min, se agitó durante una noche y después se concentró a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc/MeOH 100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general H
A una solución de derivado de acetilo (1,0 eq.) en MeOH anhidro (0,05 M), a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 , se le añadió una solución de metóxido de sodio al 30 % en MeOH (2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, obteniéndose el producto deseado.
Procedimiento general I
Una solución de derivado de pivalato (1,0 eq) en DCM (0,03 M) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de diisobutilaluminio 1 M en heptano (2,0 eq.) a -78 °C. La reacción se agitó durante 1 h antes de inactivarla con MeOH (5 ml) y se evaporó al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc/MeOH 100:0 a 60:40), obteniéndose el producto deseado.
Procedimiento general J
A una solución de hidróxido de potasio (6,0 eq.) en una mezcla de DMSO/agua (1 M, 4:1) se le añadió una solución de derivado de pivalato (1,0 eq.) en una mezcla de DMSO/agua (0,03 M, 4:1). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 15 min, se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, obteniéndose el producto deseado.
Procedimiento general K
Una mezcla de derivado de haluro (1,0 eq.), sal de Molander (1,0 eq.), carbonato de cesio (3,0 eq.) y XPhos (0,1 eq.) en THF y agua (10:1, 0,14 M) se desgasificó burbujeando nitrógeno a su través durante 15 min. Después se añadió acetato de paladio (0,05 eq.) y la mezcla se volvió a desgasificar burbujeando nitrógeno a su través durante 5 min. Después, la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 h y se filtró sobre Celite®. La torta se enjuagó con DCM. Se añadió agua al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre separador de fases y después se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general L
A una solución en agitación de alcohol (1,0 eq.) en DCM (0,9 M), enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió trietilamina (1,1 eq.). La solución resultante se dejó en agitación durante 10 minutos antes de añadir cloruro de metanosulfonilo (1,1 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el producto mesilado deseado.
Procedimiento general M
Una mezcla de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 eq.), alcohol mesilado (1,2 eq.), y carbonato de cesio (2,5 eq.) en DMF (0,2 M) se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. Una vez enfriada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, obteniéndose un residuo de color pardo. Se añadió EtOAc y después se sometió la mezcla a ultrasonidos y se filtró. El filtrado se lavó con agua (x2) y después con salmuera (x2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general N
A una solución desgasificada con nitrógeno de acetato de potasio (3,0 eq.), d/s(pinacolato)diboro (1,5 eq.) y derivado de haluro (1,0 eq.) en 1,4-dioxano (0,12 M) se le añadió complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll) - diclorometano (0,05 eq.). Después, la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min más y después la mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C hasta completarse la reacción. Una vez enfriado, la mezcla se filtró a través de Celite®. Se añadió agua al filtrado y se repartió la mezcla. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y todos los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante o bien se usó en bruto o se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH 100:0 a 90:10), obteniéndose el éster de pinacol deseado.
Procedimiento general O
Una solución de ácido (1,1 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,1 eq.) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,1 eq.) en DMF (0,5 M) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se trató con la amina correspondiente (1,0 eq.), seguido de trietilamina (5,0 eq.). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl ac. 0,2 M y salmuera. Después se secó la capa orgánica, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida, obteniéndose la amida en bruto deseada.
Procedimiento general P
Se añadió complejo de borano y THF 1 M (5,0 eq.) gota a gota en atmósfera de nitrógeno a una solución en agitación de derivado de nitrilo (1,0 eq.) en THF anhidro (0,10 M). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente metanol gota a gota hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol y se trató con HCl ac. concentrado. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 min y después se enfrió a temperatura ambiente. EL disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trató cuidadosamente con solución acuosa de bicarbonato de sodio en exceso. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida, obteniéndose la amina correspondiente.
Procedimiento general Q
A una solución de cloruro de cobalto(II) (1 eq.) y derivado de nitrilo (1 eq.) en MeOH anhidro (0,05 M), enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió borohidruro de sodio (10 eq.) en porciones a lo largo de 10 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C y después se agitó durante 60 min más a temperatura ambiente, se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se dejó reposar durante una noche. La mayoría del metanol se retiró a presión reducida y el resto de la mezcla acuosa se diluyó con agua y se lavó con Et2 O (x2). La capa acuosa se basificó a pH = 12 con NaOH 1 M y se extrajo con CHCb (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron, obteniéndose la amina deseada.
Procedimiento general R
Una mezcla de haluro (1 eq.), d/s(pinacolato)diboro (1,25 eq.) y acetato de potasio (46 mg, 0,47 mmol) en DMSO anhidro (0,05 M) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min y después se trató con complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) - diclorometano (0,13 eq.). La mezcla de reacción se calentó en atmósfera de nitrógeno a 120 °C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera (x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, obteniéndose el producto correspondiente.
Procedimiento general S
A una solución en agitación de pirazol-4-carbonitrilo (1,0 eq.) y acetato de formamida (10,0 eq.) en etanol (0,4 M), se le añadió W,W-diisopropiletilamina (10,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó el compuesto deseado.
5-amino-1-ferc-butil-pirazol-4-carbonitrilo
A una suspensión de clorhidrato de ferc-butilhidrazina (15,0 g, 120,4 mmol) en etanol (600 ml) se le añadió trietilamina (16,8 ml, 120,4 mmol). La mezcla se agitó durante 60 min hasta que se disolvió la hidrazina. Se añadió gota a gota etoximetilenmalononitrilo (14,7 g, 120,4 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a esta temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo obtenido se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Después se recristalizó el sólido en DCM, obteniéndose 5-amino-1-ferc-butil-pirazol-4-carbonitrilo (18,6 g, 113,4 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
CL-EM (EN+, método 1): 1,36 min, m/z 165,1 [M+H]+
1-ferc-butilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Una solución de 5-amino-1-ferc-butil-pirazol-4-carbonitrilo (18,0 g, 0,11 mol) en formamida (131 ml, 3,29 mol) se agitó a 185 °C durante una noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto obtenido se recristalizó en DCM, obteniéndose 1-ferc-butilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (12,3 g, 64,3 mmol, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,04 min, m/z 192,0 [M+H]+
3-bromo-1-ferc-butil-pirazolof[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una suspensión de 1-ferc-butilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (7,65 g, 40,0 mmol) en agua (200 ml) se le añadió bromo (4,10 ml, 80,0 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido obtenido se suspendió en solución acuosa saturada de Na2S2O3 y se agitó durante 1,5 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 y el precipitado se recogió por filtración y posteriormente se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en DCM, obteniéndose 3-bromo-1-ferc-butilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (7,74 g, 28,7 mmol, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,46 min, m/z 272,0 [M+2]
1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadieron carbonato de potasio (4,66 g, 33,71 mmol) y bromociclopentano (3,6 ml, 33,71 mmol) a una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (8,00 g, 30,65 mmol) en DMF (300 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dejó en agitación a 80 °C durante una noche, se diluyó con agua (500 ml), se extrajo con DCM (3 x 300 ml), y se lavó con solución de salmuera saturada (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 to 95:5) seguida de trituración con metanol proporcionó 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,20 g, 5,90 mmol, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,45 min, m/z 330,0 [M+H]+
Ejemplo 1: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000051_0001
Ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, ácido 2-metoxibenzoico (0,25 ml, 1,76 mmol) y clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil]borónico (300 mg, 1,60 mmol) proporcionó el compuesto del título (370 mg, 1,3 mmol, rendimiento del 81 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,31 min, m/z 285,9 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,24 mmol) y el ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borónico (104 mg, 0,36 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante HPLC semipreparativa dirigida por masa, W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metoxibenzamida (70 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,55 min, m/z 443,5 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,50 min, m/z 443,4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29-5-19 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 2: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-fluoro-benzam¡da
Figure imgf000052_0001
Ácido [4-[(2-fluorobenzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, el ácido 2-fluorobenzoico (183 mg, 1,30 mmol) y el clorhidrato del ácido [4-(amino iTi et¡l)fen¡l]borón¡co (269 mg, 1,43 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-fluorobenzo¡l)am¡no1met¡l1fenil1borón¡co (237 mg, 0 , 8 7 mmol, rendimiento del 67 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,25 min, m/z 274,1 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡mid¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-fluoro-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡mid¡n-4-am¡na (80 mg, 0,24 mmol) y el ácido [4-[[(2-fluorobenzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (100 mg, 0,36 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante HPLC semipreparativa dirigida por masa, W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡lp¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1metil1-2-fluorobenzamida (29 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,53 min, m/z 431,4 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,48 min, m/z 431,3 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,95 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,35-7,29 (m, 2H), 5,29-5-19 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 3: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]-2,5-d¡fluoro-benzam¡da
Figure imgf000052_0002
Ácido [4-[[(2.5-d¡fluorobenzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general B, una mezcla de cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (0,75 ml, 6,03 mmol) y clorhidrato del ácido [4-(aminomet¡l)fen¡l1borónico (1,03 g, 5,48 mmol) proporcionó ácido [4-[[(2,5-d¡fluorobenzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (1,46 g, 5,03 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,34 min, m/z 292,1 [M+H1+
A/-[[4-(4-am ¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m ¡d¡n-3-¡l)fen¡l1m et¡l1-2.5 -d ¡flu o ro -benzam ¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general D. la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (80 mg, 0.24 mmol) y el ác¡do [4-[[(2.5-d¡fluorobenzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (106 mg. 0.36 mmol) proporc¡onaron. tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masa. W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2.5-d¡fluoro-benzam¡da (37 mg. 0.08 mmol. rend¡m¡ento del 33 %) en forma de un sól¡do de color crema.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.58 m¡n. m/z 449.3 [M+H1+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.59 m¡n. m/z 449.3 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 9.05 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7,65 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.52-7.47 (m. 3H).
7.46-7.37 (m. 2H). 5.28-5.19 (m. 1H). 4.56 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 2.15-2.00 (m. 4H). 1.95-1.85 (m. 2H). 1.75-1.64 (m. 2H).
Ejemplo 4: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000053_0001
Ác¡do [4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general A. una soluc¡ón de ác¡do 5-fluoro-2-metox¡benzo¡co (250 mg. 1.47 mmol) y clorh¡drato del ác¡do [4-(am¡nomet¡l)fen¡l1borón¡co (303 mg. 1.62 mmol) proporc¡onó ác¡do [4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (106 mg. 0.36 mmol. rend¡m¡ento del 24 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.35 m¡n. m/z 303.8 [M+H1+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D. la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (80 mg. 0.24 mmol) y el ác¡do [4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (106 mg. 0.36 mmol) proporc¡onaron. tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante HPLC sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masa. W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (19 mg. 0.04 mmol. rend¡m¡ento del 17 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.66 m¡n. m/z 461.4 [M+H1+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.68 m¡n. m/z 461.4 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.87 (t. J = 6.7 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.64 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.55-7.52 (m. 1H).
7.51 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.38-7.32 (m. 1H). 7.20 (dd. J = 9.2. 4.3 Hz. 1H). 5.28-5.19 (m. 1H). 4.59 (d. J = 6.7 Hz. 2H).
3.91 (s. 3H). 2.15-2.00 (m. 4H). 1.95-1.85 (m. 2H). 1.74-1.64 (m. 2H).
Ejemplo 5: W-[[4-(4-am¡no-1-tetrah¡drofuran-2-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000054_0001
M-rí4-í4-am¡no-1H-p¡razolor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general D. la 3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (2.61 g. 10.0 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)a iTi ¡no] iTi et¡l]fen¡l]borón¡co (4.28 g. 15.0 mmol) proporc¡onaron el compuesto del título (286 mg.
0.76 mmol. rend¡m¡ento del 8 %) en forma de un sól¡do de color pardo claro.
CL-EM (EN+. método 1): 1.14 m¡n. m/z 375.1 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-tetrah¡drofuran-2-¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
A una soluc¡ón de W-[[4-(4-am¡no-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (50 mg. 0.13 mmol) en d¡h¡drofurano (0.5 ml. 6.68 mmol) se le añad¡ó ác¡do p-toluenosulfón¡co (12 mg. 0.07 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos y poster¡ormente se ¡nact¡vó con agua. La suspens¡ón se extrajo en acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna (EtOAc 100 %) proporc¡onó W-[[4-(4-am¡no-1-tetrah¡drofuran-2-¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (8 mg. 0.02 mmol. rend¡m¡ento del 13 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.45 m¡n. m/z 445.3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.19 m¡n. m/z 445.5 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.77 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.26 (s. 1H). 7.77 (dd. J = 7.7. 1.7 Hz. 1H). 7.67-7.61 (m.
2H). 7.51 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.50-7.45 (m. 1H). 7.15 (dd. J = 8.5. 1.0 Hz. 1H). 7.04 (dt. J = 7.7. 1.0 Hz. 1H). 6.55 (dd. J = 7.0. 3.3 Hz. 1H). 4.58 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 4.04-3.97 (m. 1H). 3.91 (s. 3H). 3.89-3.84 (m. 1H). 2.55 (m. 1H). 2.45­ 2.30 (m. 2H). 2.05-1.99 (m. 1H).
Ejemplo 6: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopentM-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M)feml]metil]-2-(tr¡fluorometox¡)benzam¡da
Figure imgf000054_0002
Ác¡do [4-[[[2-(tr¡fluorometox¡)benzo¡l1am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general A. el clorh¡drato del ác¡do [4-(am¡nomet¡l)fen¡l]borón¡co (300 mg. 1.60 mmol) y el cloruro de 2-(trifluorometoxi)benzoílo (395 mg, 1,76 mmol) proporcionaron ácido [4-[[[2-(trifluorometoxi)benzoil]amino]metil]fenil]borónico (421 mg, 0,93 mmol, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,39 min, m/z 339,8 [M]
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1metil1-2-(tr¡fluorometox¡)benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, el ácido [4-[[[2-(tnfluorometox¡)benzo¡l]am¡no]met¡l]fen¡l]borónico (232 mg, 0,68 mmol) y la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,46 mmol) proporcionaron W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-(trifluorometox¡)benzam¡da (5 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 2 %) en forma de una película fina.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,71 min, m/z 497,1 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,78 min, m/z 497,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 9,06 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,12-1,95 (m, 4H), 1,93­ 1,83 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H)
Ejemplo 7: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopentM-pirazolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-etox¡-benzam¡da
Figure imgf000055_0001
Ácido [4-[[(2-etox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general B, el cloruro de 2-etoxibenzoílo (0,27 ml, 1,76 mmol) y el clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil]borónico (300 mg, 1,60 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-etox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co en bruto (472 mg,1,26 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,40 min, m/z 299,9 [M+H]+
A/-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)fenil1metil1-2-etoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,46 mmol) y el ácido [4-[[(2-etox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co (205 mg, 0,68 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), W-[[4-(4-amino-1-ciclopentilp¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-il)fen¡l]met¡l]-2-etox¡-benzam¡da (137 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,65 min, m/z 457,5 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,83 min, m/z 457,5 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 8: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-¡sopropox¡-benzam¡da
Figure imgf000056_0001
Ácido [4-[([2-¡sopropox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l]borón¡co
Siguiendo el proced¡m¡ento general A, el ác¡do 2-¡sopropox¡benzo¡co (350 mg, 1,94 mmol) y el clorh¡drato del ác¡do [4-(am¡nomet¡l)fen¡l1borón¡co (400 mg, 2,14 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-¡sopropox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co en bruto (378 mg,1,03 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,47 min, m/z 313,9 [M+H]+
M-[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil1met¡l1-2-¡sopropox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (150 mg, 0,46 mmol) y el ácido [4-[[(2-¡sopropox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (214 mg, 0,68 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), N-[[4-(4-amino-1-ciclopentilp¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-il)fen¡l]met¡l]-2-¡sopropox¡-benzam¡da (69 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 29 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,72 min, m/z 471,5 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,99 min, m/z 471,5 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 5,29-5,18 (m, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 9: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-4-cloro-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000056_0002
Ácido [4-[[(4-cloro-2-metox¡-benzo¡l)amino1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, el ácido 5-fluoro-2-metoxi-benzoico (350 mg, 1,88 mmol) y el clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil]borónico (387 mg, 2,06 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borónico en bruto (488 mg, 0,99 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Acida corta): 1,45 min, m/z 319,8 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil1met¡l1-4-cloro-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,46 mmol) y el ácido [4-[[(4-cloro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co (218 mg, 0,68 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), N-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]-4-cloro-2-metox¡benzam¡da (150 mg, 0,28 mmol, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Acida corta): 1,67 min, m/z 477,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Acida larga): 3,91 min, m/z 477,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 1,9, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 10: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-metox¡-4-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000057_0001
Ácido [4-[[(2-metox¡-4-met¡l-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, el ácido 2-metoxi-4-metilbenzoico (300 mg, 1,81 mmol) y el clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil]borónico (372 mg, 1,99 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-metoxi-4-metilbenzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co en bruto (379 mg, 1,01 mmol, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Acida corta): 1,41 min, m/z 300,0 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)fenil1metil1-2-metoxi-4-metil-benzamida
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,46 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡-4-met¡l-benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (205 mg, 0,68 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) y SCX, N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]-2-metox¡-4-met¡l-benzam¡da (111 mg, 0,22 mmol, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Acida corta): 1,63 min, m/z 457,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Acida larga): 3,79 min, m/z 457,4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,69 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,8, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 5,29-5,19 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 11: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-5-doro-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000058_0001
Ácido 4-[[(5-cloro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborónico
Siguiendo el proced¡m¡ento general A, el clorh¡drato del ác¡do [4-(am¡nomet¡l)fen¡llborón¡co (387 mg, 2,06 mmol) y el ác¡do 5-cloro-2-metoxibenzoico (350 mg, 1,88 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(5-cloro-2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (259 mg, 0,53 mmol, rendimiento del 28 % en forma de un aceite de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,45 min, m/z 319,8 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡lmet¡ll-5-cloro-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (80 mg, 0,24 mmol) y el ácido [4-[[(5-cloro-2-metox¡-benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (117 mg, 0,36 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con MeOH al 0-10 % en EtOAc, W-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]-5-cloro-2-metox¡benzam¡da (50 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sól¡do de color crema.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,66 min, m/z 477,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,83 min, m/z 477,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 12: W-[[4-(4-ammo-1-ddopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡-5-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000058_0002
Ácido [4-[[(2-metox¡-5-met¡l-benzo¡l)aminolmet¡llfen¡llborón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, el clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil]borónico (434 mg, 2,32 mmol) y el ácido 5-fluoro-2-metoxi-benzoico (350 mg, 2,06 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-metoxi-5-metilbenzoil)amino]metil]fenil]borónico (215 mg, 0,36 mmol, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,40 min, m/z 299,9 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil1met¡l1-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, el ácido [4-[[(2-metox¡-5-met¡l-benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (136 mg, 0,46 mmol) y la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,30 mmol) proporcionaron N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da (22 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,66 min, m/z 477,2 [M+Na]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,74 min, m/z 457,4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 13: W-[[4-(4-ammo-1-cidopentN-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-N)feml]metN]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000059_0001
Ácido [4-[[[2-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l1am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general B, el clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil]borónico (300 mg, 1,60 mmol) y el cloruro de 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoílo (420 mg, 1,76 mmol) proporcionaron ácido [4-[[[2-metoxi-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l]am¡no]metil]fen¡l]borón¡co (559 mg, 1,34 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,51 min, m/z 353,9 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)fenil1metil1-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida Siguiendo el procedimiento general D, el ácido [4-[[[2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]amino]metil]fenil]borónico (161 mg, 0,46 mmol) y la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0,30 mmol) proporcionaron N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da (78 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color crema.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,71 min, m/z 511,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,95 min, m/z 511,4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21-8,14 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 5,45-5,38 (m, 2H), 5,36-5,27 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 4H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 14: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-3-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000060_0001
Ácido [4-[[(3-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡nolmet¡llfenillborón¡co
Siguiendo el proced¡m¡ento general A, el ác¡do 3-fluoro-2-metox¡benzo¡co (300 mg, 1,76 mmol) y el clorh¡drato del ác¡do [4-(aminometil)fen¡llborón¡co (364 mg, 1,94 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(3-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co en bruto (382 mg, 0,88 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color pardo. UPLC-EM: UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,37 min, m/z 304,0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-3-fluoro-2-metoxi-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0,30 mmol) y el ácido [4-[[(3-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (138 mg, 0,46 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) y SCX, N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-il)fen¡l]met¡l]-3-fluoro-2-metox¡benzam¡da (83 mg, 0,16 mmol, rend¡m¡ento del 53 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,59 min, m/z 461,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,65 min, m/z 461,4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 15: N-[[4-(4-ammo-1-aclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-4-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000060_0002
Ácido [4-[(4-fluoro-2-metox¡-benzoil)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co Siguiendo el procedimiento general A, el ácido 4-fluoro-2-metoxibenzoico (300 mg, 1,76 mmol) y el clorhidrato del ácido [4-(aminomet¡l)fen¡l]borón¡co (364 mg, 1,94 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(4-fluoro-2-metox¡-benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co en bruto (399 mg, 1,18 mmol, rend¡m¡ento del 67 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,36 min, m/z 303,9 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-4-fluoro-2-metoxi-benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0,30 mmol) y el ácido [4-[[(4-fluoro-2-metoxi-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borónico (138 mg, 0,46 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) y SCX, N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1pir¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-4-fluoro-2-metox¡benzam¡da (83 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,59 min, m/z 461,3 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,63 min, m/z 461,4 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 16: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-fluoro-6-metox¡benzam¡da
Figure imgf000061_0001
Ácido [4-[[(2-fluoro-6-metox¡-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borónico
Siguiendo el procedimiento B, el cloruro de 2-fluoro-6-metoxibenzoílo (0,21 ml, 1,47 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (250 mg, 1,33 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-fluoro-6-metox¡-benzoil)am¡no1met¡l1fenil1borón¡co en bruto (447 mg, 0,74 mmol, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color amar¡llo.
CL-EM (EN+, Ácida corta): 2,85 min, m/z 304 [M+H1+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡n-2-fluoro-6-metoxi-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d1pir¡m¡d¡n-4-am¡na (73 mg, 0,22 mmol) y el ácido [4-[[(2-fluoro-6-metoxi-benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borónico (201 mg, 0,33 mmol) proporcionaron N-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1pir¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-fluoro-6-metox¡benzam¡da (71 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 70 %).
UPLC-EM: (ES+, Ácida corta): 1,47 min, m/z 461,3 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,36 min, m/z 461,1 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42-7,40 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 4H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 17: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡-N-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000062_0001
Ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)-met¡l-am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co
Se d¡solv¡ó ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]borón¡co (30 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml). Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (42 mg, 1,05 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos antes de añad¡r yodometano (0,33 ml, 0,53 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con cloruro de amon¡o y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o y se redujo a pres¡ón reduc¡da, obten¡éndose ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)-met¡l-am¡no]met¡llfen¡llborón¡co (49 mg, 0,11 mmol, se asume que es cuant¡tat¡vo).
CL-EM (EN+, método 1): 3,08 m¡n, m/z 300,1 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡-N-met¡l-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (15 mg, 0,05 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)-met¡l-am¡no]met¡l]fen¡l]borón¡co (41 mg, 0,07 mmol) proporc¡onó A/-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡ll-2-metox¡-W-met¡l-benzam¡da (17 mg, 0,03 mmol, rend¡m¡ento del 71 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CL-EM (EN+, método 1): 3,29 m¡n, m/z 457,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 3,67 m¡n, m/z 457,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6) (mezcla de rotámeros): 8,24 (s, 0,6H), 8,239(s, 0,4H), 7,71-7,59 (m, 1H), 7,53-7,20 (m, 5H), 7,15-6,95 (3H), 5,29-5,18 (m, 1H), 4,99-4,51 (m, 1,2H), 4,38 (s, 0,8H), 3,85 (s, 1,8H), 3,81 (s, 1,2H), 2,92 (s, 1,2H), 2,72 (s, 1,8H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 18: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡-pmdm-3-carboxamida
Figure imgf000062_0002
Ác¡do 4-[[(2-metox¡p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general A, el clorh¡drato del ác¡do [4-(am¡nomet¡l)fen¡l]borón¡co (404 mg, 2,15 mmol) y el ácido 2-metoxi-nicotínico (300 mg, 1,96 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-metoxipiridin-3-carbonil)amino]metil]fenil]borónico en bruto (287 mg, 0,80 mmol, rendimiento del 41 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,20 min, m/z 287,0 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1metil1-2-metox¡-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,30 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co (130 mg, 0,46 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡lp¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡-p¡rid¡n-3-carboxam¡da (87 mg, 0,18 mmol, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,49 min, m/z 444,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,46 min, m/z 444,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,87 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 7,4, 2.0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 19: M-rr4-r4-amino-1-(1.4-dioxaespiror4.51decan-8-il)pirazolor3.4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida
Figure imgf000063_0001
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol
A una solución de monoetilen acetal de 1,4-ciclohexanodiona (2,0 g, 12,81 mmol) en metanol (25 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió borohidruro de sodio (0,5 g, 14,09 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente una solución saturada de NH4Cl acuoso (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol en bruto (2,0 g, 12,81 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 3,96-3,88 (m, 4H), 3,83-3,73 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H), 1,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H).
Metanosulfonato de 1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51decan-8-¡lo
Siguiendo el procedimiento general L, el 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (400 mg, 2,53 mmol) proporcionó metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo (598 mg, 2,53 mmol, se asume que es cuantitativo) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 4,82-4,74 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 4H), 1,86-1,73 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H)
1-í1.4-d¡oxaesp¡ror4.5ldecan-8-¡l)-3-vodo-p¡razolor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-amina
Siguiendo el proced¡m¡ento general M. el metanosulfonato de 1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-¡lo (592 mg. 2.51 mmol) y la 3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (330 mg. 1.26 mmol) proporc¡onaron 1-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-3-yodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg. 0.24 mmol. rend¡m¡ento del 19 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo blanquec¡no.
CL-EM (EN+. Método 1): 2.80 m¡n. m/z 402.0 [M+Hl+
M-[[4-[4-am¡no-1-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5ldecan-8-¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general C. la 1-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5ldecan-8-¡l)-3-yodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (280 mg. 0.70 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co (279 mg. 0.98 mmol) proporc¡onaron W-[[4-[4-am¡no-1-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5ldecan-8-¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (182 mg.
0.34 mmol. rend¡m¡ento del 48 %) en forma de un polvo de color blanquec¡no.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.27 m¡n. m/z 515.3 [M+H^
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.77 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.77 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.65 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.54-7.45 (m. 3H). 7.17 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 7.05 (dt. J = 7.6. 0.8 Hz. 1H). 4.85-4.73 (m. 1H). 4.59 (d. J = 6.2 Hz. 2H). 3.96-3.86 (m. 7H). 2.31-2.18 (m. 2H). 1.95-1.70 (m. 6H)
Ejemplo 20: N-[[4-(4-ammo-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirímidm-3-M)feml]metM]-3-ciano-benzamida
Figure imgf000064_0001
Ác¡do [4-[[(3-c¡anobenzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general A. el clorh¡drato del ác¡do 4-(am¡nomet¡l)fen¡llborón¡co (350 mg. 1.87 mmol) y el ác¡do 3-c¡anobenzo¡co (250 mg. 1.70 mmol) proporc¡onaron ác¡do [4-[[(3-c¡anobenzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co en bruto (284 mg. 0.86 mmol. rend¡m¡ento del 51 %) en forma de un sól¡do de color pardo.
CL-EM (EN+. Método 1): 3.06 m¡n. m/z 281.0 [M+Hr
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-3-c¡ano-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general C. la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg. 0.30 mmol) y el ác¡do [4-[[(3-c¡anobenzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co (128 mg. 0.46 mmol) proporc¡onaron W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡lp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-3-c¡ano-benzam¡da (81 mg. 0.17 mmol. rend¡m¡ento del 58 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.39 m¡n. m/z 438.3 [M+Hl+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 9.32 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.37-8.32 (m. 1H). 8.25-8.20 (m. 2H). 8.06-8.01 (m. 1H).
7.73 (t. J = 8.2 Hz. 1H). 7.64 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.51 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 5.23 (qu¡nt. J = 7.4 Hz. 1H). 4.58 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 2.15-1.97 (m. 4H). 1.96-1.82 (m. 2H). 1.75-1.62 (m. 2H)
Ejemplo 21: W-[[4-[4-am¡no-1-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000065_0001
3-í4-am¡no-3-vodo-p¡razolor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-il)c¡clopentanona
A temperatura ambiente, se añadió lentamente 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno (0,23 ml, 1,53 mmol) gota a gota a una suspensión de 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (800 mg, 3,06 mmol) y 2-ciclopentenona (0,31 ml, 3,68 mmol) en MeCN (6 ml). Después de dejar la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se añadió sílice y se retiraron todos los componentes volátiles a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 92:8) proporcionó 3-(4-amino-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l)c¡clopentanona (361 mg,1,05 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 2,69 min, m/z 344,0 [M+H]+
N-[[4-[4-am¡no-1-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡ll[met¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 3-(4-am¡no-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l)c¡clopentanona (80,0 mg, 0,23 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (100 mg, 0,35 mmol) proporcionaron N-[[4-[4-am¡no-1-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-il]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (31,7 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color pardo.
CL-EM (EN+, Método 1): 2,82 min, m/z 457,1 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,98 min, m/z 457,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64-5,55 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,86-2,65 (m, 2H), 2,50-2,26 (m, 4H)
Ejemplo 22: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-metox¡-3-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000065_0002
Ácido [4-[[(2-metox¡-3-met¡l-benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, el clorhidrato del ácido 4-(aminometil)fenil]borónico (248 mg, 1,32 mmol) y el ácido 2-metoxi-3-metilbenzoico (200 mg, 1,20 mmol) proporcionaron ácido [4-[[(2-metoxi-3-metilbenzoil)amino]metil]fenil]borónico en bruto (213 mg, 0,61 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,37 min, m/z 299,8 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil1met¡l1-2-metox¡-3-met¡l-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,30 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡-3-met¡l-benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co (136 mg, 0,46 mmol) proporcionaron W-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]metil]-2-metox¡-3-met¡l-benzam¡da (116 mg, 0,24 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color rosa.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,61 min, m/z 457,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,77 min, m/z 457,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,82 (t, J = 6,0 Hz,1H), 8,24 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17-1,96 (m, 4H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H)
Ejemplo 23: W-[[4-[4-ammo-1-(4-hidroxic¡dohexM)p¡razolo[3,4-d]p¡ N m¡dm-3-M]feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000066_0001
M-[[4-[4-am¡no-1-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
A una solución de W-[[4-[4-am¡no-1-(4-oxoc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fenil]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (120 mg, 0,26 mmol) en metanol (1 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió borohidruro de sodio (11 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante una noche, se enfrió y después se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el alcohol en bruto. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) proporcionó el isómero 1 (43 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 34 %, isómero 1) en forma de un sólido de color blanco y el isómero 2 (34 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 26 %, isómero 2) en forma de un sólido de color blanco. UPLC-EM (ES+, Ácida corta, isómero 1): 1,24 min, m/z 473,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga, isómero 1): 2,82 min, m/z 473,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, isómero 1): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 2,44-2,29 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 4H)
UPLC-EM (ES+, Ácida larga, isómero 2): 2,79 min, m/z 473,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8, isómero 2): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 4,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,61-3,48 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 6H), 1,50--1,34 (m, 2H) Ejemplo 24: W-[[4-[4-ammo-1-[(1R*,3S*)-3-hidroxiciclopentil]pirazolo[3,4-d]pi N midm-3-il]feml]metM]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000067_0001
N-[[4-[4-am¡no-1-[(1ft*,3S*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Una soluc¡ón de A/-[[4-[4-am¡no-1-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da (60 mg, 0,13 mmol) en metanol (0,80 ml), se enfr¡ó y después se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre un separador de fases y se concentraron a pres¡ón reduc¡da, obten¡éndose el alcohol en bruto. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) proporc¡onó W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R*,3S*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (20 mg, 0,04 mmol, rend¡m¡ento del 34 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 2,86 m¡n, m/z 459,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 5,18 (qu¡nt, J = 8,2 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,29-4,15 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,12­ 1,70 (m, 4H)
Ejemplo 25: N-[[4-[4-ammo-1-(1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-8-M)pirazolo[3,4-d]pirímidm-3-M]feml]metil]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000067_0002
1-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.41nonan-8-¡l)-3-vodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
A temperatura amb¡ente y en una atmósfera de n¡trógeno, una mezcla de 3-(4-am¡no-3-yodo-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n 1-il)ciclopentanona (270 mg, 0,79 mmol), etilenglicol (0,18 ml, 3,15 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (15 mg, 0,08 mmol) y ortoformiato de trimetilo anhidro (0,17 ml, 1,57 mmol) en DCM (2 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. Se enfrió la mezcla y se añadió más etilenglicol (0,18 ml, 3,15 mmol) y ortoformiato de trimetilo anhidro (0,17 ml, 1,57 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante una noche. Se enfrió la mezcla y se añadió más etilenglicol (0,36 ml, 6,30 mmol) y ortoformiato de trimetilo anhidro (0,34 ml, 3,14 mmol). Después de 72 h a 90 °C, la reacción se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de cloruro de amonio. A continuación se añadieron agua (15 ml) y DCM (15 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 96:4) proporcionó 1-(1,4-dioxaespiro[4,41nonan-8-il)-3-yodo-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-amina (221 mg, 0,57 mmol, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,22 min, m/z 388,0 [M+H]+
N-[[4-[4-amino-1-(1,4-dioxaespiro[4,41nonan-8-il)pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-(1,4-dioxaespiro[4,41nonan-8-il)-3-yodo-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-amina (176 mg, 0,45 mmol) y el ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1borónico (168 mg, 0,59 mmol) proporcionaron N-[[4-[4- amino-1-(1,4-dioxaespiro[4,41nonan-8-il)pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (220 mg, 0,42 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color naranja.
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,20 min, m/z 501,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (quint, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,97-3,81 (m, 7H), 2,44-2,26 (m, 2H), 2,24-2,07 (m, 3H), 2,05-1,79 (m, 1H)
Ejemplo 26: W-[[4-[4-am m o-1-(4-oxociclohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡ N m¡dm-3-¡l]feml]metM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000068_0001
N-[[4-[4-am¡no-1-(4-oxoc¡clohex¡l)p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
En una atmósfera de nitrógeno y a 0 °C, se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,28 ml, 3,11 mmol) as una suspensión de N-[[4-[4-amino-1-(1,4-dioxaespiro[4,51decan-8-il)pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-2-metoxibenzamida (80 mg, 0,16 mmol) en DCM (0,75 ml) y agua (0,08 ml). Se dejó que la mezcla de reacción volviese a temperatura ambiente y se agitó durante una noche, y después se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 96:4) proporcionó N-[[4-[4-amino-1-(4-oxociclohexil)pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (70 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,45 min, m/z 471,2 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,98 min, m/z 471,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,31-5,20 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 4H), 2,31-2,17 (m, 2H)
Ejemplo 27: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-4-metox¡-pmdm-3-carboxamida
Figure imgf000069_0001
N-[(4-bromofen¡l)met¡n-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general F, una mezcla de ác¡do 4-metox¡n¡cotín¡co (150 mg, 0,98 mmol) y clorh¡drato de 4-bromobenc¡lam¡na (240 mg, 1,08 mmol) proporc¡onó W-[(4-bromofen¡l)met¡l1-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da en bruto (200 mg, 0,53 mmol, rend¡m¡ento del 54 %) en forma de un ace¡te transparente que se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente.
CL-EM (EN+, Método 1): 2,49 m¡n, m/z 321,0 [M]+
4-metox¡-M-[[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general N, la W-[(4-bromofen¡l)met¡l]-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (200 mg, 0,62 mmol) proporc¡onó, tras su pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc/MeOH 100:0 a 90:10), 4-metox¡-W-[[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (125 mg, 0,34 mmol, rend¡m¡ento del 54 %) en forma de un sól¡do de color pardo.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,35 m¡n, m/z 368,9 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡lmet¡l-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general C, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (90 mg, 0,27 mmol) y la 4-metox¡-W-[[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (126 mg, 0,34 mmol) proporc¡onaron W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (83 mg, 0,18 mmol, rend¡m¡ento del 65 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 2,60 m¡n, m/z 444,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,82 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,24 (qu¡nt, J = 7,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H)
Ejemplo 28: N-[[4-[4-ammo-1-[4-(metMammo)c¡clohexM]p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-¡l]feml]metM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000070_0001
N-rr4-r4-am¡no-1-r4-ímet¡lam¡no)c¡clohex¡llp¡razolor3.4-cnp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
A una soluc¡ón de met¡lam¡na 2 M en THF (0.05 ml. 0.11 mmol) y W-[[4-[4-am¡no-1-(4-oxoc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (50 mg. 0,11 mmol) en DCM (0,30 ml) se le añad¡ó ác¡do acét¡co (0,05 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n. entonces se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (32 mg.
0.15 mmol). Después. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h y se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa 1 M de NaOH (5 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre un separador de fases y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH 94:6 a 0:100) proporc¡onó W-[[4-[4-am¡no-1-[4-(met¡lam¡no)c¡clohex¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (28 mg. 0.06 mmol. rend¡m¡ento del 54 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CL-EM (EN+. Método 1): 2.46 m¡n, m/z 486.2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 2,43 m¡n, m/z 486,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6, 8) (mezcla de confórmeros 2:1): 8.77 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8,25-8,22 (m. 1H). 7.78 (dd. J = 7.6. 1.6 Hz. 1H). 7,68-7,61 (m. 2H). 7,54-7,46 (m. 3H). 7,17 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7,05 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 4,78-4,61 (m. 1H). 4.59 (d. J = 4.6 Hz. 2H). 3.92 (s. 3H). 2,70-2,63 (m. 1H). 2,50-2,31 (m. 1H). 2,31 (s. 1H). 2,28 (s. 2H). 2,11­ 1.90 (m. 2.7H), 1,90-1,78 (m. 1.3H), 1,70-1,55 (m. 3H).
Ejemplo 29: W-[[4-(4-ammo-1-tetrahidrop¡ran-4-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M)feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000070_0002
Metanosulfonato de tetrah¡drop¡ran-4-¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L. el tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol (0,97 ml. 8,81 mmol) proporc¡onó metanosulfonato de tetrah¡drop¡ran-4-¡lo (1,60 g. 7,77 mmol. rend¡m¡ento del 88 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 5): 4,91 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H).
3-vodo-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razolor3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Siguiendo el proced¡m¡ento general M, la 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (1,00 g, 3,83 mmol) y el metanosulfonato de tetrah¡drop¡ran-4-¡lo (1,38 g, 7,67 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), 3-yodo-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡lp¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (0,49 g,1,26 mmol, rend¡m¡ento del 33 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,09 m¡n, m/z 345,9 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D, la 3-yodo-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (150 mg, 0,43 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l]fen¡l]borón¡co (186 mg, 0,65 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), A/-[[4-(4-am¡no-1-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (109 mg, 0,21 mmol, rend¡m¡ento del 49 %) en forma de un sól¡do de color rojo anaranjado.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,31 m¡n, m/z 459,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 2,97 m¡n, m/z 459,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 14,0, 1,0 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,2, 3,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,89 (d, J = 10,2 Hz, 2H).
Ejemplo 30: ácido 4-[4-ammo-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metN]fenM]pirazolo[3,4-d|pirímidm-1-iljciclohexanocarboxílico
Figure imgf000071_0001
Ác¡do 4-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-¡l1c¡clohexanocarboxíl¡co A una soluc¡ón de 4-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo (300 mg, 0,57 mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (136 mg, 3,41 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o ad¡c¡onal (136 mg, 3,41 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 70 °C durante 72 h, se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y después se ac¡d¡f¡có a pH 3 con HCl 1 M. La mezcla se repart¡ó entre DCM (10 ml) y H2 O (10 ml). Después se extrajo la capa acuosa con d Cm (3 * 20 ml). Después, los extractos orgán¡cos comb¡nados se h¡c¡eron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/Me-OH 100:0 a 95:5), obten¡éndose ác¡do 4-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-¡l]c¡clohexanocarboxíl¡co (229 mg, 0,46 mmol, rend¡m¡ento del 81 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
CL-EM (EN+, Método 1): 2,90 m¡n, m/z 501,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,94 min, m/z 501,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8) (mezcla de confórmeros 1:1): 12,7 (s a, 1H), 8,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,72-2,61 (m, 0,5H), 2,40-2,28 (m, 0,5H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,14-1,92 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,65-1,49 (m, 1H)
Ejemplo 31: W-[[4-[4-ammo-1-(3-oxoc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l]feml]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000072_0001
Se añadió una solución de 1,8-diazabicido[5.4,0]undec-7-eno (36 pl, 0,24 mmol) en MeCN (0,5 ml) a una solución de W-[[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (75 mg, 0,20 mmol) en MeCN (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió ciclohex-2-enona (18 pl, 0,19 mmol). Después se agitó la mezcla durante 72 h, se inactivó con agua y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó W-[[4-[4-amino-1-(3-oxoc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (30 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,34 min, m/z 471,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,04 min, m/z 471,0 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,78 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H, 7,65-7,63 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 11,2, 1,0 Hz, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H).
Ejemplo 32: 4-[4-ammo-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)ammo]met¡l]feml]p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000073_0001
4-metilsulfoniloxiciclohexanocarboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento general L, el 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (1,0 ml, 6,20 mmol) proporcionó 4-metilsulfoniloxiciclohexanocarboxilato de etilo en bruto (1,55 g, 6,20 mmol, se asume que es cuantitativo) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8) (mezcla de confórmeros 1:1): 4,97-4,90 (m, 0,5H), 4,71-4,61 (m, 0,5H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 3,04 (s, 1,5H), 3,03 (s, 1,5H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 1H), 1,87-1,54 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,27 (c, J = 7,1 Hz, 1,5H)
4-(4-am¡no-3-vodo-p¡razolor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-il)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo
Siguiendo el procedimiento general M, la 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (1,40 g, 5,36 mmol) y el 4-metilsulfoniloxiciclohexanocarboxilato de etilo (1,61 g, 6,44 mmol) proporcionaron 4-(4-amino-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (0,77 g, 1,49 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color amarillo.
CL-EM (EN+, Método 1): 2,71 min, m/z 415,9 [M+H]+
4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metinfeninpirazolo[3,4-d1pirimidin-1-inciclohexanocarboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento general C, el 4-(4-am¡no-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (544 mg, 1,91 mmol) y el ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borónico (660 mg, 1,59 mmol) proporcionaron 4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (762 mg, 1,37 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (EN+, Método 1): 3,41 min, m/z 529,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,63 min, m/z 529,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8) (mezcla de confórmeros 1:1): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,28-8,22 (m, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,82-4,62 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,76-2,68 (m, 0,5H), 2,47-2,37 (m, 0,5H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,15-1,93 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H)
Ejemplo 33: W-[[4-[4-ammo-1-[4-(d¡metMcarbamoM)c¡clohexM]p¡razolo[3,4-d|p¡r¡m¡dm-3-M]feml]metM]-2-metox¡-benzamida
Figure imgf000074_0001
N-rr4-r4-am¡no-1-r4-íd¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡llp¡razolor3.4-cnp¡r¡mid¡n-3-¡ llfenillmetill-2-metoxi-benzamida Siguiendo el procedimiento general F. la dimetilamina 2 M en THF (0.14 ml. 0.28 mmol) y el ácido 4-[4-amino-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1-¡l]c¡clohexanocarboxíl¡co (50 mg. 0.10mmol) proporcionaron. tras la purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 90:10). N-[[4-[4-am¡no-1-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (17 mg.
0.03 mmol. rendimiento del 32 %. isómero 1) en forma de un sólido de color blanco y N-[[4-[4-amino-1-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (20 mg. 0.04 mmol. rendimiento del 37 %. isómero 2) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+. Ácida larga. isómero 1): 3.09 min. m/z 528.4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 8. isómero 1): 8.77 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.78 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.65 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.55-7.46 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.08-7.02 (m. 1H). 4.86-4.76 (m. 1H). 4.60 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.03 (s. 3H). 2.90 (quint. J = 5.2 Hz. 1H). 2.82 (s. 3H). 2.43-2.31 (m. 2H). 2.06-1.93 (m. 2H).
1.88-1.77 (m. 2H). 1.72-1.61 (m. 2H)
UPLC-EM (ES+. Ácida larga. isómero 2): 3.04 min. m/z 528.4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8. isómero 2): 8.77 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.25 (s. 1H). 7.78 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.65 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.56-7.46 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.10-7.03 (m. 1H). 4.75-4.63 (m. 1H). 4.60 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.06 (s. 3H). 2.83 (s. 3H). 2.80-2.69 (m. 1H). 2.20-2.05 (m. 2H). 2.03-1.92 (m. 2H). 1.91-1.80 (m.
2H). 1.68-1.52 (m. 2H).
Ejemplo 34: W-[[4-(4-ammo-1-tetrahidrop¡ran-3-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M)feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000074_0002
Metanosulfonato de tetrahidropiran-3-ilo
A una solución de 3-hidroxitetrahidropirano (550 mg, 5,39 mmol) en DCM (30 ml), enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadieron secuencialmente trietilamina (0,83 ml, 5,92 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,46 ml, 5,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 1 5 ml). La fase orgánica se separó, se filtró sobre frita hidrófoba y se concentró a presión reducida, obteniéndose metanosulfonato de tetrahidropiran-3-ilo (967 mg, 4,29 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido transparente.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 4,73 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,12-2,04 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 1H).
3-vodo-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razolor3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
A una solución en agitación de 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (700 mg, 2,68 mmol) y metanosulfonato de tetrahidropiran-3-ilo (967 mg, 5,36 mmol) en DMF (65 ml) se le añadió carbonato de cesio (2,9 g, 6,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C. Una vez que se había producido la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc (200 ml) al residuo de color rojo anaranjado. La mezcla se trató con ultrasonidos durante 15 minutos y se filtró sobre un Buchner. El sólido se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Después, el filtrado se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, obteniéndose un sólido de color naranja. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/EtOAc 100:0 a 0:100) proporcionó, 3-yodo-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-amina (536 mg, 0,93 mmol, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,18 min, m/z 345,9 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡mid¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 3-yodo-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (150 mg, 0,43 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co (149 mg, 0,52 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), N-[[4-(4-amino-1-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (30 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido de color rojo anaranjado.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,38 min, m/z 459,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,14 min, m/z 459,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,98-3,88 (m, 5H), 3,72 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 35: Acetato de r(1R4ff)-4-r4-am¡no-3-r4-r(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmetMlfen¡llp¡razolor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-illciclopent-2-en-1-ilol
Figure imgf000075_0001
Acetato_de_J£lR14R)-4-í4-amin^;3-í4-[[í2-metoxiben^oiljamin^|metilJjBnilJpirazolo[3,4-d]2Írimidin1^Jcid^3en;t;2-en^ ¡lo]
Siguiendo el procedimiento general G, la N-[[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (150 mg, 0,40 mmol) y el (1S,4R)-c/s-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (97 mg, 0,68 mmol) proporcionaron acetato de [(1R,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclopent-2-en-1-ilo] (98 mg, 0,20 mmol, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,44 min, m/z 499,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,23 min, m/z 499,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7 Hz, 1,8, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,25-6,17 (m, 2H), 6,14-6,08 (m, 1H), 5,95-5,89 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 36: N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]p¡nm¡dm-3-M]feml]metN]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000076_0001
N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida Siguiendo el procedimiento general H, el acetato de [(1R,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclopent-2-en-1-ilo] (211 mg, 0,25 mmol) proporcionó N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (47 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanco tras la purificación mediante HPLC semipreparativa dirigida por masa.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,22 min, m/z 457,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,70 min, m/z 457,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,16 (m, 1H).
Ejemplo 37: M-[[4-[4-ammo-1-(3-h¡drox¡c¡clohexM)p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-M]feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000077_0001
N-rr4-r4-am¡no-1-í3-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡razolor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (142 mg. 3.76 mmol) a una soluc¡ón de W-[[4-[4-am¡no-1-(3-oxoc¡clohex¡l)p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (177 mg. 0.38 mmol) en metanol (4 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y después se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH 100:0 a 90:10). obten¡éndose W-[[4-[4-am¡no-1-(3-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (125 mg. 0.27 mmol. rend¡m¡ento del 71 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CL-EM (EN+. Ác¡da corta): 2.87 m¡n. m/z 473.3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 2.87 m¡n. m/z 473.3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8) (mezcla de d¡astereo¡sómeros): 8.78 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.78 (dd. J = 7.7. 1.8. 1H). 7.66-7.63 (m. 2H). 7.52-7.49 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.05 (td. J = 11.1. 1.0 Hz. 1H). 4.77 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 4.75-4.68 (m. 1H). 4.60 (d. J = 6.2 Hz. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.65-3.57 (m. 1H). 2.13-2.11 (m. 1H). 1.95-1.77 (m. 5H). 1.48-1.38 (m. 1H). 1.25-1.14 (m. 1H).
Ejemplo 38: W-[[4-(7-ammo-3-ciclopent¡l-p¡razolo[4,3-d]pmm¡dm-1-¡l)feml]metM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000077_0002
Una soluc¡ón de c¡anoacetato de met¡lo (10.5 ml. 118.88 mmol). c¡clopentanona (10.5 ml. 118.88 mmol) y acetato de amon¡o (6.0 g. 77.27 mmol) y ác¡do acét¡co (2.4 ml) en tolueno (12 ml) se calentó a reflujo en cond¡c¡ones de Dean-Stark durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. obten¡éndose el 2-c¡ano-2-c¡clopent¡l¡den-acetato de met¡lo en bruto (19.6 g. 118.65 mmol. se asume que es cuant¡tat¡vo) en forma de un ace¡te espeso de color pardo.
RMN 1H (400 MHz. CDCla. 8): 3.81 (s. 3H). 2.98 (t. J = 6.7 Hz. 2H). 2.80 (t. J = 6.7. 3H). 1.89-1.77 (m. 4H).
2-ciano-2-c¡clopent¡l-acetato de metilo
Se disolvió 2-ciano-2-ciclopent¡l¡den-acetato de metilo (19,6 g, 118,65 mmol) en MeOH (50 ml). El matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno antes de añadir paladio (10 % en peso sobre polvo de carbón, seco) (2,53 g, 2,37 mmol) y el matraz se evacuó y se purgó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celita y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0-50 % en heptano, obteniéndose 2-ciano-2-ciclopentil-acetate de metilo (7,00 g, 41,86 mmol, rendimiento del 35 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 3,80 (s, 3H), 3,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,93-1,82 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 2H).
2-f(E)-(4-bromofen¡l)azo1-2-c¡ano-2-c¡clopent¡l-acetato de metilo
Se disolvió 4-bromoanilina (10,3 g, 60,0 mmol) en ácido clorhídrico (1 M, 150 ml, 150,0 mmol) y se añadió gota a gota a una solución de nitrito de sodio (1 M, 60 ml, 60,0 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió gota a gota a una solución de 2-ciano-2-ciclopentil-acetato de metilo (5,0 g, 30,0 mmol) en EtOH (42 ml) y agua (556 ml) mientras se mantenía un valor de pH de 7 mediante la adición de acetato de sodio. La mezcla se agitó en el baño de hielo de descongelación durante 16 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida, obteniéndose el 2-[(E)-(4-bromofen¡l)azo]-2-c¡ano-2-c¡clopent¡l-acetato de metilo en bruto (10,8 g, 30,8 mmol, se asume que el rendimiento es cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 2,12 min, m/z 351,9 [M+H]+
Cianuro de (ZVN-^-bromoanilinotoclopentanocarboximidoílo
A una solución de 2-[(E)-(4-bromofen¡l)azo]-2-c¡ano-2-c¡clopent¡l-acetato de metilo (10,8 g, 30,8 mmol en THF (308 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió una solución 0,1 M de hidróxido de sodio (80,2 ml, 801,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. Se añadió cloruro de amonio y la mezcla se diluyó con EtOAc. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20 % en heptano proporcionó cianuro de (Z^W-^-bromoanilino^iclopentanocarboximidoílo (3,6 g, 12,4 mmol, rendimiento del 40 %) en forma de un aceite de color naranja.
CL-EM (EN+, Método 1): 5,18 min, m/z 293,0 [M+H]+
4-am¡no-2-(4-bromofen¡l)-5-c¡clopent¡l-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo
Se añadieron bromoacetonitrilo (1,63 g, 13,63 mmol) y ferc-butóxido de sodio (1,19 g, 12,39 mmol) a una solución de cianuro de (Z^W-^-bromoanilino^iclopentanocarboximidoílo (3,62 g, 12,39 mmol) en ferc-butanol (62 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h, se inactivó añadiendo cloruro de amonio saturado y se diluyó con EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-25 % en heptano proporcionó 4-amino-2-(4-bromofenil^-ciclopentil-pirazol^-carbonitrilo (2,7 g, 8,15 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un aceite de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 2,12 min, m/z 332,8 [M+H]+
1- Í4-bromofen¡l)-3-c¡clopent¡l-p¡razolo[4.3-d^p¡r¡m¡d¡n-7-am¡na
Se añadió acetato de formamidina (6,29 g, 60,39 mmol) a una solución de 4-am¡no-2-(4-bromofen¡l)-5-c¡clopent¡lpirazol-3-carbonitrilo (2,5 g, 7,55 mmol) disuelto en EtOH (75,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano, obteniéndose 1-(4-bromofen¡l)-3-c¡clopent¡lpirazolo^^-cdpirimidin^-amina (1,49 g, 4,16 mmol, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color beige.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,66 min, m/z 359,8 [M+H]+
2- (cloromet¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
A una solución en agitación de 2-¡sopropox¡-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (11,0 ml, 53,75 mmol) y cloroyodometano (4,3 ml, 59,12 mmol) en THF anhidro (100 ml), enfriada a -78 °C, se le añadió una solución fría de n-butiMitio (23,94 ml, 59,12 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 30 min a esta temperatura, se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (8,2 ml, 64,50 mmol). Después de agitar durante 10 min, se dejó que la mezcla de reacción volviese a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se extrajo con Et2 O (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2 * 80 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc 99:1 a 95:5), obteniéndose 2-(clorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,35 g, 24,65 mmol, rendimiento del 46 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,99 (s, 2H), 1,32 (s, 12H).
Tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1boraniuro de potasio
Se añadió gota a gota una solución de d/s(trimetilsilil)amida de potasio recién preparada (4,92 g, 24,65 mmol) en THF seco (50 ml) a una solución de 2-(clorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,35 g, 24,65 mmol) en THF seco (50 ml) enfriada a -78 °C. Después de agitar durante 15 min a -78 °C, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Después se añadió MeOH anhidro (2 ml, 49,29 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 1 h más a 0 °C, se añadió cloruro de 2-metoxibenzoílo (7,3 ml, 49,29 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el THF y después el residuo resultante se diluyó en MeOH anhidro (50 ml) y se enfrió a 0 °C antes de la adición de una solución saturada de hidrogenofluoruro de potasio (7,70 g, 98,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetona caliente (2 * 500 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta que aparecieron los primeros cristales. Después se añadió Et2 O (1500 ml). El precipitado se recogió por filtración, obteniéndose tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzoil)am¡no]met¡l]boran¡uro de potasio (1,48 g, 5,45 mmol, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 10,34 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,46 (t, J = 9,9 Hz, 2H).
M-[[4-(7-am¡no-3-c¡clopent¡l-p¡razolo[4.3-d1p¡r¡mid¡n-1-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K, el tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boran¡uro de potasio (75,7 mg, 0,28 mmol) y la 1-(4-bromofenil)-3-ciclopentil-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (100,0 mg, 0,28 mmol) proporcionaron W-[[4-(7-am¡no-3-c¡clopent¡l-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-1-il)fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (72 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 58 %) tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH 100:0 a 80:20).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,49 min, m/z 443,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,44 min, m/z 443,5 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,79 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (quint, J = 8,3 Hz, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
Ejemplo 39: W-[[4-[4-ammo-1-(4-metox¡c¡clohexM)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M]feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000079_0001
4-rterc-butilídimetihsililloxiciclohexanol
Se añadió borohidruro de sodio (83 mg, 2,19 mmol) a una solución de 4-(ferc-butildimetilsililoxi)ciclohexanona (0,5 ml, 1,99 mmol) en metanol (4 ml), enfriada a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y después se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre un separador de fases y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 4-[íerc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexanol (se asume que es cuantitativo) que se usó directamente en la etapa siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCb, 8) (mezcla de confórmeros 2:1): 3,82-3,72 (m, 0,6H), 3,69-3,53 (m, 1,4H), 1,96-1,18 (m, 9H), 0,90-0,78 (m, 9H), 0,04-0,03 (m, 6H)
ferc-butil-(4-metoxiciclohexoxi)-dimetil-silano
A una solución de 4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexanol (0,14 ml, 1,99 mmol) en THF (2,0 ml), enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de sodio (60 % dispersado en aceite mineral) (111 mg, 2,78 mmol). Después de dejar en agitación la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min, se añadió yodometano (0,17 ml, 2,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida, obteniéndose ferc-butil-(4-metoxiciclohexoxi)-dimetil-silano en bruto (se asume que es cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 3,80-3,55 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20-3,01 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,86-1,37 (m, 7H), 0,90-0,78 (m, 9H), 0,04-0,02 (m, 6H)
3- vodo-1-(4-metox¡c¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
A una solución de ferc-butil-(4-metoxiciclohexoxi)-dimetil-silano (486 mg, 1,99 mmol) en THF (2,0 ml), enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (4,0 ml, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 4-metoxiciclohexanol (229 mg, 1,76 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de color amarillo. El residuo se disolvió en DCM (2,0 ml), se enfrió a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, y después se añadieron sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (0,18 ml, 2,39 mmol) y trietilamina (0,42 ml, 2,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, y después se inactivó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida, obteniéndose metanosulfonato de (4-metoxiciclohexilo) (320 mg, 1,55 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite de color amarillo. Después se añadió pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (400 mg, 1,53 mmol) y se suspendió en DMF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, se añadió carbonato de cesio (750 mg, 2,30 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, se repartió el residuo entre una capa de acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-3 % en DCM proporcionó 3-yodo-1-(4-metoxiciclohexil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (174 mg, 0,47 mmol, rendimiento del 30 % as una mezcla de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta, isómero 1): 1,25 min, m/z 374,1 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida corta, isómero 2): 1,29 min, m/z 374,1 [M+H]+
N-[[4-[4-amino-1-(4-metoxiciclohexil)pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-illfenillmetill-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general C, la 3-yodo-1-(4-metoxiciclohexil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,40 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (138 mg, 0,48 mmol) proporcionaron N-[[4-[4-am¡no-1-(4-metox¡c¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fenil]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (762 mg, 1,37 mmol, rendimiento del 86 % como una mezcla de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,42 min, m/z 487,3 [M+H]+ (Isómero 1), 1,45 min, m/z 487,3 [M+H]+ (Isómero 2)
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,26 min, m/z 487,3 [M+H]+ (Isómero 1), 3,34 min, m/z 487,3 [M+H]+ (Isómero 2)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8) (2:1 mezcla de diastereoisómeros): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,80-4,63 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,51-3,44 (m, 0,3H), 3,31-3,21 (m, 3,7H), 2,30-1,89 (m, 5H), 1,74-1,55 (m, 1,3H), 1,45­ 1,30 (m, 1,7H)
Ejemplo 40: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent-3-en-1-¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000081_0001
1-c¡clopent-3-en-1-¡l-3-vodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Siguiendo el proced¡m¡ento general G, una suspens¡ón de 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0,38 mmol) y 3-c¡clopentene-1-ol (55 mg, 0,65 mmol) proporc¡onó, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce, 1-c¡clopent-3-en-1-¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (70 mg, 0,11 mmol, rend¡m¡ento del 28 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,30 m¡n, m/z 328,1 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent-3-en-1-¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D, la 1-c¡clopent-3-en-1-¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (70 mg, 0,21 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]borón¡co (91 mg, 0,32 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce, W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent-3-en-1-¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (25 mg, 0,05 mmol, rend¡m¡ento del 24 %). UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,47 m¡n, m/z 441,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 3,38 m¡n, m/z 441,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,63-5,54 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,94-2,74 (m, 4H).
Ejemplo 41: 3-[4-ammo-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)ammo]met¡l]feml]p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000081_0002
3-í4-am¡no-3-vodo-p¡razolor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-¡l)c¡clohexanocarboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento general G, la 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-am¡na (500 mg, 1,92 mmol) y el 3-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (0,5 ml, 3,26 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/EtOAc 100:0 a 0:100), 3-(4-am¡no-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l)ciclohexanocarboxilato de etilo (302 mg, 0,37 mmol, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,50 min y 1,55 min, m/z 416,1 [M+H]+
3-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-¡llc¡clohexanocarbox¡lato de etilo Siguiendo el procedimiento general D, el 3-(4-am¡no-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1-¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (100 mg, 0,29 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (125 mg, 0,44 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), 3-[4-amino-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (21 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,61 min y 1,63 min, m/z 529,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8) (mezcla de diastereoisómeros 2:1): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 5,00 (m, 0,3H), 4,79 (m, 0,7H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,3 Hz, 0,7H), 4,06 (c, J = 7,1 Hz, 1,3H), 3,92 (s, 3H), 2,28-1,31 (m, 8H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Ejemplo 42: W-[[4-[4-ammo-1-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)c¡dohexM]p¡razolo[3,4-d|p¡ N m¡dm-3-M]feml]met¡l]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000082_0001
3-(4-am¡no-3-vodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo
Siguiendo el procedimiento general G, la 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-am¡na (500 mg, 1,92 mmol) y el 3-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (0,5 ml, 3,26 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/EtOAc 100:0 a 0:100), 3-(4-amino-3-yodo-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (302 mg, 0,37 mmol, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,50 min y 1,55 min, m/z 416,1 [M+H]+
3-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-¡llc¡clohexanocarbox¡lato de etilo Siguiendo el procedimiento general D, el 3-(4-am¡no-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1-¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (100 mg, 0,29 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (125 mg, 0,44 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), 3-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (156 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,61 min y 1,63 min, m/z 529,3 [M+H]+
Ácido 3-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il1ciclohexanocarboxílico Se disolvió 3-[4-alTl¡no-3-[4-[[(2-lTletox¡benzo¡l)alTl¡no]lTlet¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡^lTl¡d¡n-1-¡l]c¡clohexanocarbox¡lato de etilo (156 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de THF/EtoH (2 ml, 1:1) seguido de la adición de hidróxido de sodio (70,8 mg, 1,77 mmol) en agua (0,9 ml). Después se dejó en agitación la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Una vez que se había completado la reacción, se añadió HCl 1 M para neutralizar el pH de la mezcla de reacción a pH 3. Los disolventes se retiraron a presión reducida, obteniéndose una goma de color amarillo. Después se lavó el residuo con agua y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml), se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, obteniéndose ácido 3-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il1ciclohexanocarboxílico (130 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 88 %, mezcla de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color amarillo-pardo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,35 min y 1,38 min, m/z 501,2 [M+H1+
M-[[4-[4-am¡no-1-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)c¡clohex¡l1p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡ l1fen¡l1metil1-2-metox¡-benzam¡da Siguiendo el procedimiento general F, el ácido 3-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino1metil1fenil1pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il1ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0,20 mmol) y la dimetilamina (0,01 ml, 0,26 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), W-[[4-[4-amino-1-[3-(dimetilcarbamoil)ciclohexil1pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-2-metoxi-benzamida (17 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 14 %, mezcla de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color crema. UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,34 y 1,39 min, m/z 528,3 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,08 y 3,24 min, m/z 528,4 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8) (2:1 mezcla de diastereoisómeros): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 5,32 (m, 0,3H), 4,84 (m, 0,7H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,05 (s, 2,1H), 3,00 (s, 0,9H), 2,82 (s, 0,9H), 2,80 (s, 2,1H), 2,22-1,24 (m, 8H).
Ejemplo 43: W-[[4-(4-ammo-1-íerc-butN-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)feml]metN]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000083_0001
Cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-benzoílo
Una solución de ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (10,0 g, 58,8 mmol) en DCM (200ml) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (5,5 ml, 64,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y se concentró a presión reducida. La purificación adicional del producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc 70:30 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (3,4 g, 18,1 mmol, 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, Método 1): 3,81 min, m/z 189,1 [M+H1+
Ácido [4-[[(5-fluoro-2-metox¡-benzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general B, el cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-benzoílo (2,85 g, 15,1 mmol) y el clorhidrato del ácido [4-(aminometil)fenil1borónico (2,83 g, 15,1 mmol), tras la recristalización adicional en DCM, proporcionaron el compuesto del título (2,60 g, 7,90 mmol, 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,46 min, m/z 304,1 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-ferc-but¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1metil1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 3-bromo-1-ferc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,70 mmol) y el ácido [4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino]metil]fenil]borónico (1,46 g, 4,44 mmol), tras la recristalización adicional en DCM, proporcionaron W-[[4-(4-amino-1-ferc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (226 mg, 0,49 mmol, 13 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,77 min, m/z 449,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,81 min, m/z 449,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 8,87 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,76 (s, 9H).
Ejemplo 44: W-[[4-[4-ammo-1-[(1S,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-N]pirazolo[3,4-c/]pmmidm-3-M]feml]metN]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000084_0001
2.2- dimetilpropanoato de [(1R4ft)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-ilo]
Siguiendo el procedimiento general G, el (1S,4R)-c/s-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (500 mg, 3,52 mmol) y el ácido trimetilacético (548 mg, 5,36 mmol) proporcionaron 2,2-dimetilpropanoato de [(1R,4R)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-ilo] (663 mg, 2,93 mmol, rendimiento del 83 %) tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/EtOAc 100:0 a 75:15).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 6,13 (m, 2H), 5,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,20 (s, 9H).
2.2- dimetilpropanoato de [(1R4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-ilo]
Una mezcla de 2,2-dimetilpropanoato de [(1R,4R)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-ilo] (125 mg, 0,36 mmol) y carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) en MeOH (3,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo y se lavó con una solución acuosa de NH4Cl y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, obteniéndose 2,2-dimetilpropanoato de [(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-ilo] (101 mg, 0,36 mmol, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 8): 6,14 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H).
2.2- dimetilpropanoato de [(1R4S)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-¡l1c¡clopent-2-en-1-¡lo1
Siguiendo el procedimiento general G, la W-[[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (217 mg, 0,58 mmol) y el 2,2-dimetilpropanoato de [(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-ilo] (101 mg, 0,36 mmol) proporcionaron 2,2-dimetilpropanoato de [(1R,4S)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4d]pmmidin-1-N]ddopent-2-en-1-No] (42 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 19 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,65 min, m/z 541,3 [M+H]+
M-[[4-[4-am¡no-1-[(1S.4^)-4-h¡drox¡c¡clopent-2-en-1-¡l1p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da Siguiendo el procedimiento general I, el 2,2-dimetilpropanoato de [(1R,4S)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclopent-2-en-1-ilo] (42 mg, 0,07 mmol) proporcionó N-[[4-[4-amino-1-[(1S,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (5 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 15 %) tras la purificación mediante HPLC semipreparativa dirigida por masa.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,25 min, m/z 457,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,83 min, m/z 457,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,08 (dt, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 5,92 (dt, J = 5,6, 3,3 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). Ejemplo 45: N-[[4-[4-ammo-1-[(2R,4R)-4-hidroxi-2-bicido[3.1,0]hexanM]pirazolo[3,4-d|pirímidm-3-M]feml]metM]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000085_0001
Acetato de [(2S,4R)-2-hidroxi-4-biciclo[3.1,0]hexanilo]
Sobre un baño de enfriamiento a 0 °C, se disolvió (1S,4R)-c/s-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (488 mg, 3,43 mmol) en diclorometano (15 ml) y se trató con solución 1 M de dietilzinc en hexanos (3,78 ml, 3,78 mmol). Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 15 min, se añadieron diyodometano (0,61 ml, 7,55 mmol) y solución 1 M de dietilzinc en hexanos (3,78 ml, 3,78 mmol). Quince minutos después, se añadió una cantidad adicional de diyodometano (0,61 ml, 7,55 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y después se agitarse durante 6 h, el contenido se vertió en una solución acuosa fría de NH4Cl (60 ml). La mezcla se extrajo con CHCb (5 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc 100:0 a 50:50), obteniéndose acetato de [(2S,4R)-2-hidroxi-4-biciclo[3.1,0]hexanilo] (353 mg, 2,26 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8): 5,19-5,12 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 1H), 2,32 (dt, J = 13,4, 7,8 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,76­ 1,69 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,16 (dt, J = 13,4, 8,9 Hz, 1H), 0,96-0,90 (m, 1H), 0,59-0,51 (m, 1H).
Acetato_______de______ [(2R,4R)-2-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-b¡c¡do[3.1.01hexan¡lo1
Siguiendo el procedimiento general G, La N-[[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (200 mg, 0,42 mmol) y el acetato de [(2S,4R)-2-hidroxi-4-biciclo[3.1,0]hexanilo] (98 mg, 0,63 mmol) proporcionaron acetato de [(2R,4R)-2-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l]-4-biciclo[3.1,0]hexanilo] (26 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 10 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,47 min, m/z 513,3 [M+H]+
N-[4-[4-am¡no-1-[(2R4ffl-4-h¡drox¡-2-b¡c¡clo[3.1.0lhexan¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general H. el acetato de [(2R,4R)-2-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡nolmet¡llfen¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-¡ll-4-b¡c¡clo[3.1.0lhexan¡lol (26 mg. 0,05 mmol) proporc¡onó W-[[4-[4-am¡no-1-[(2R.4R)-4-h¡drox¡-2-b¡c¡clo[3.1.0lhexan¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (10 mg. 0.02 mmol. rend¡m¡ento del 39 %) tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (EtOAc/MeOH 100:0 a 80:20).
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.22 m¡n. m/z 471.2 [M+Hl+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 2.76 m¡n. m/z 471.3 [M+Hl+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.78 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.78 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.65 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.55-7.45 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.05 (dt. J = 7.6. 0.9 Hz. 1H). 5.25 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 5.04­ 4.94 (m. 1H). 4.64-4.55 (m. 3H). 3.92 (s. 3H). 2.09-1.98 (m. 1H). 1.69-1.58 (m. 2H). 1.46-1.38 (m. 1H). 0.75-0.69 (m.
1H). 0.57-0.49 (m. 1H).
Ejemplo 46: 4-metilbenzoato de [4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexilo]
Figure imgf000086_0001
4-met¡lbenzoato de (4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)
A una soluc¡ón de 1.4-c¡clohexanod¡ol (1.00 g. 8.61 mmol) en THF (40 ml). enfr¡ada a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (1.2 ml. 8.61 mmol) y cloruro de p-toluoílo (1.1 ml. 8.61 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y se ag¡tó durante la noche. Una vez enfr¡ado. la mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con DCM (3 * 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 0-40 % en heptano proporc¡onó 4-met¡lbenzoato de (4-h¡drox¡c¡clohex¡lo) (0.49 g. 2.09 mmol. rend¡m¡ento del 24 % como una mezcla de d¡astereo¡sómeros) en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb. 8) (3:2 como una mezcla de d¡astereo¡sómeros): 8.00-7.90 (m. 2H). 7.31-7.22 (m. 2H).
5.20-5.11 (m. 0.4H). 5.07-4.98 (m. 0.6H). 3.90-3.77 (m. 1H). 2.46-2.41 (m. 3H). 2.20-1.43 (m. 9H)
4-met¡lbenzoato de (4-met¡lsulfon¡lc¡clohex¡lo)
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general L. el 4-met¡lbenzoato de (4-h¡drox¡c¡clohex¡lo) (490 mg. 2.09 mmol) proporc¡onó 4-met¡lbenzoato de (4-met¡lsulfon¡lox¡c¡clohex¡lo) en bruto (653 mg. 2.09 mmol. se asume que es cuant¡tat¡vo) en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
RMN 1H (400 MHz. CDCb. 8) (3:2 como una mezcla de d¡astereo¡sómeros): 8.00-7.89 (m. 2H). 7.31-7.22 (m. 2H).
5.18-5.09 (m. 1H). 4.96-4.78 (m. 1H). 3.07 (s. 1H). 3.07 (s. 2H). 2.46-2.42 (m. 3H). 2.23-1.72 (m. 8H)
4 -m e t¡lbe nzoa to de [4 -(4 -am ¡no -3 -vodo-p ¡razo lo [3.4 -d lp ¡r¡m ¡d ¡n -1 -¡l)c ¡c lohex¡lo l
Siguiendo el procedimiento general M, la 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (550 mg, 2,11 mmol) y el 4-metilbenzoato de (4-metilsulfoniloxiciclohexilo) (658 mg, 2,11 mmol) proporcionaron 4-metilbenzoato de [4-(4-amino-3- yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexilo] (549 mg, 1,15 mmol, rendimiento del 55 % como una mezcla de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta, Isómero 1): 1,75 min, m/z 478,1 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida corta, Isómero 2): 1,82 min, m/z 478,1 [M+H]+
4- metilbenzoato de [4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexilo] Siguiendo el procedimiento general C, el 4-metilbenzoato de [4-(4-amino-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexilo] (500 mg, 1,05 mmol) y el ácido 4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borónico (358 mg, 1,26 mmol) proporcionaron 4-metilbenzoato de [4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexilo] (350 mg, 0,59 mmol, rendimiento del 57 % como una mezcla de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,77 min y 1,83 min, m/z 591,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 4,17 min y 4,34 min, m/z 591,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6) (mezcla de diastereoisómeros 3:2): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 0,6H), 8,27 (s, 0,4H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1,3H), 7,90-7,86 (m, 0,7H), 7,78 (dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 5,25-5,19 (m, 0,6H), 5,05-4,93 (m, 0,4H), 4,91­ 4,76 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93-3,91 (m, 3H), 2,48-2,35 (m, 4H), 2,27-1,69 (m, 7H).
Ejemplo 47: W-[[4-[4-ammo-1-[(1R,4S)-4-hidroxicidopent-2-en-1-M]pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N]feml]metN]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000087_0001
N-[[4-[4-amino-1-[(1R4S)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-inpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metin-2-metoxi-benzamida Siguiendo el procedimiento general I, el 2,2-dimetilpropanoato de [(1S,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclopent-2-en-1-ilo] (169 mg, 0,31 mmol) proporcionó N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4S)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (13 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 9 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,27 min, m/z 457,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,83 min, m/z 457,3 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,08 (dt, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 5,91 (dt, J = 5,5, 3,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
Ejemplo 48: 2,2-dimetilpropanoato de [(1 S,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoN)ammo]metM]fenM]pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N]cidopent-2-en-1-No]
Figure imgf000088_0001
2,2-dimetilpropanoato de [(1S.4ft)-4-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-¡l1ciclopent-2-en-1-¡lo1
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general G. la W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-h¡drox¡c¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (250 mg. 0.46 mmol) y el ác¡do tr¡met¡lacét¡co (72 mg. 0.70 mmol) proporc¡onaron 2.2-d¡met¡lpropanoato de [(1S.4R)-4-[4-am¡no-3-[4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l1fen¡l1p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-¡l]c¡clopent-2-en-1-¡lo1 (169 mg. 0.30 mmol. rend¡m¡ento del 66 %).
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.66 m¡n. m/z 541.3 [M+H1+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.93 m¡n. m/z 541.5 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.77 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.77 (dd. J = 7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.63 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.51-7.47 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.05 (dt. J = 7.6. 0.9 Hz. 1H). 6.19-6.17 (m. 1H). 6.12-6.11 (m.
1H). 5.91-5.87 (m. 1H). 5.66-5.63 (m. 1H). 4.58 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.91 (s. 3H). 3.00-2.96 (m. 1H). 2.08-2.03 (m. 1H).
1.14 (s. 9H).
Ejemplo 49: W-[[4-(4-ammo-1-ciclohex-2-en-1-¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000088_0002
1-c¡clohex-2-en-1-¡l-3-vodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general G. una suspens¡ón de 3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (1.00 g.
3.83 mmol) y 2-c¡clohexenol (639 mg. 6.51 mmol) proporc¡onaron 1-c¡clohex-2-en-1-¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (768 mg. 1.58 mmol. rend¡m¡ento del 41 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.44 m¡n. m/z 342.1 [M+H1+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clohex-2-en-1-¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
S ¡gu¡endo el proced¡m ¡en to ge ne ra l D. la 1-c¡c lohex-2-en-1-¡l-3 -yodo-p ¡razo lo [3.4 -d1p¡r¡m ¡d ¡n-4 -am ¡na (100 mg.
0,29 mmol) y el ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borónico (125 mg, 0,44 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, N-[[4-(4-amino-1-ciclohex-2-en-1-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (39 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color crema pálido.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,54 min, m/z 455,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,58 min, m/z 455,5 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 6,00-5,91 (m, 1H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,49­ 5,40 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,21-1,99 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 50: W-[[4-[4-ammo-1-[(1S,4S)-4-hidroxicidopent-2-en-1-M]pirazolo[3,4-c/]pinmidm-3-N]feml]metN]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000089_0001
2,2-dimetilpropanoato de [(1S,4S)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-¡l1c¡clopent-2-en-1-¡lo1
Siguiendo el procedimiento general G, la N-[[4-[4-amino-1-[(1S,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (75 mg, 0,16 mmol) y el ácido trimetilacético (26 mg, 0,25 mmol) proporcionaron 2,2-dimetilpropanoato de [(1S,4S)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclopent-2-en-1-ilo] (61 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido oleoso incoloro. UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,72 min, m/z 541,4 [M+H]+
N-[[4-[4-amino-1-[(1S,4S)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil] metill-2-metoxi-benzamida Siguiendo el procedimiento general I, el 2,2-dimetilpropanoato de [(1S,4S)-4-[4-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclopent-2-en-1-ilo] (61 mg, 0,11 mmol) proporcionó N-[[4-[4-amino-1-[(1S,4S)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (9 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,21 min, m/z 457,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,70 min, m/z 457,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,14 (m, 1H).
Ejemplo 51: W-[[4-(4-ammo-1-íerc-butN-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000090_0001
N-[[4-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡benzamida
Siguiendo el proced¡m¡ento general C. la 3-bromo-1-terc-but¡l-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (3.03 g. 11.22 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]borón¡co (3.20 g. 11.22 mmol) proporc¡onaron W-[[4-(4-am¡no-1-tercbut¡lp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡ll-2-metox¡-benzam¡da (2.50 g. 5.86 mmol. rend¡m¡ento del 52 %).
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.63 m¡n. m/z 431.5 [M+H]+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.52 m¡n. m/z 431.4 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe. 6): 8.77 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.78 (dd. J = 6.0. 1.7 Hz. 1H). 7.63 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.56-7.44 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.09-7.01 (m. 1H). 6.98-6.16 (s a. 2H). 4.59 (d. J = 6.1 Hz. 2H).
3.92 (s. 3H). 1.75 (s. 9H).
Ejemplo 52: N-[[4-[4-ammo-1-(3-biciclo[3.1,0]hexaml)pirazolo[3,4-d]pirímidm-3-M]feml]metil]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000090_0002
1-(3-b¡c¡clo[3.1.0lhexan¡l)-3-vodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general G. una soluc¡ón de 3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (300 mg.
0.90 mmol) y c/s-b¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-ol (132 mg. 1.34 mmol) proporc¡onó. tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce. 1-(3-b¡c¡do[3.1.0]l^exan¡l)-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (120 mg.
0.25 mmol. rend¡m¡ento del 27 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.58 m¡n. m/z 342.1 [M+H]+
N-[[4-[4-am¡no-1-(3-b¡c¡clo[3.1.0lhexan¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D. la 1-(3-b¡ddo[3.1,0]l^exan¡l)-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (120 mg.
0.35 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]borón¡co (150 mg. 0.53 mmol) propordonaron. tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce. N-[[4-[4-am¡no-1-(3-b¡ddo[3.1.0]l^exan¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (63 mg. 0.12 mmol. rend¡m¡ento del 35 %) en forma de un sólido de color crema.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,59 min, m/z 455,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,64 min, m/z 455,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 2H), 0,53-0,36 (m, 2H).
Ejemplo 53: W-[[4-[4-ammo-1-[(1R,4R)-4-hidroxicidopent-2-en-1-M]pirazolo[3,4-d|pinmidm-3-N]feml]metN]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000091_0001
M-[[4-(4-am¡no-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil1met¡l1-5-fluoro-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general E, la W-[[4-(4-am¡no-1-ferc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (2,69 g, 4,19 mmol) proporcionó W-[[4-(4-am¡no-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (381 mg, 0,97 mmol, rendimiento del 23 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,37 min, m/z 394,1 [M+2]
Acetato de [(1R,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)amino1metil1fenil1pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-¡l1c¡clopent-2-en-1-¡lo1
Siguiendo el procedimiento general G, la W-[[4-(4-am¡no-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-3-¡l)fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida (349 mg) proporcionó acetato de [(1R,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l]c¡clopent-2-en-1-¡lo] (81 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 18 %) tras la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,61 min, m/z 518,2 [M+2]
N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-l'lidroxiciclopent-2-en-1-il1pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il1fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general H, el acetato de [(1R,4R)-4-[4-amino-3-[4-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1-¡l]c¡clopent-2-en-1-¡lo] (81 mg, 0,16 mmol) proporcionó N-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-h¡drox¡c¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]feniljmet¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da (26 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,41 min, m/z 474,2 [M]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,14 min, m/z 476,2 [M+2]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27-8,21 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 6,05-5,99 (m, 1H), 5,95 (ddd, J = 5,6, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 2H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,15 (ddd, J = 13,7, 8,2, 3,1 Hz, 1H).
Ejemplo 54: W-[(4-{4-ammo-1-[(1R,4R)-4-fluoroddopent-2-en-1-N]-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-M}feml)metM]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000092_0001
N-[(4-{4-am¡no-1-[(1R4ft)-4-fluoroc¡clopent-2-en-1-¡l1-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}fen¡l)met¡l1-2-metox¡benzam¡da A una soluc¡ón de W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R.4S)-4-h¡drox¡c¡clopent-2-en-1-¡l1p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (47 mg. 0.10 mmol) en DCM anh¡dro (2 ml) a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno, se le añad¡ó tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre (41 pl. 0.31 mmol) a lo largo de 10 m¡nutos y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 105 m¡nutos. Tras este t¡empo. la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón cu¡dadosa de una soluc¡ón acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (heptano/EtOAc 100:0 a 0:100). obten¡éndose W-[(4-{4-am¡no-1-[(1R.4R)-4-fluoroc¡clopent-2-en-1-¡l1-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}fen¡l)met¡l1-2-metox¡benzam¡da (24 mg. 0.05 mmol. rend¡m¡ento del 48 %) en forma de un sól¡do de color blanco. UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.48 m¡n. m/z 459.2 [M+H1+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.31 m¡n. m/z 459.3 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-da. 6): 8.77 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.77 (dd. J = 7.8. 1.8 Hz. 1H). 7.62 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.49 (m. 3H). 7.17 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.05 (dt. J = 7.5. 0.9 Hz. 1H). 6.36 (m. 1H). 6.32 (m. 1H). 6.16 (m. 1H).
6.05 (m. 1H). 4.58 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.92 (s. 3H). 2.52 (m. 2H).
Ejemplo 55: W-[(4-{4-ammo-1-[(1R,4R)-4-etoxiddopent-2-en-1-M]-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-M}fenM)metN]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000092_0002
N -[(4 -{4 -am ¡no -1 -[(1R 4 ffl-4 -e tox¡c ¡c lopen t-2 -en -1 -¡l1 -1H -p ¡razo lo [3.4 -d1p¡r¡m ¡d ¡n -3 -¡l}fen ¡l)m e t¡l1 -2 -m e tox¡-benzam ¡da A una solución de W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-h¡drox¡c¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metoxi-benzamida (50 mg, 0,11 mmol) en tolueno (2,7 ml) se le añad¡ó h¡druro de sod¡o (60 % d¡spersado en ace¡te m¡neral) (5 mg, 0,12 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. Transcurr¡do este t¡empo, se añad¡ó yodoetano (10 pl, 0,12 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante una hora más y después se calentó a reflujo durante 24 h. Se enfr¡ó la mezcla hasta temperatura amb¡ente, se ¡nact¡vó con agua y se repart¡ó. La capa acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masa, obten¡éndose W-[(4-{4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-etox¡c¡clopent-2-en-1-¡l]-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}fen¡l)met¡l]-2-metox¡benzam¡da (5 mg, 0,01 mmol, rend¡m¡ento del 8 %).
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,47 m¡n, m/z 485,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 3,18 m¡n, m/z 485,3 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6 Hz, 1,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 5,01 (a, 2H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 56: W-[(4-{4-ammo-1-[(1R)-2,3-dihidro-1H-mden-1-M]-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-N}feml)metN]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000093_0001
N-[(4-{4-am¡no-1-[(1ft)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}fen¡l)met¡l]-2-metox¡benzam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general G, la W-[[4-(4-am¡no-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (75 mg, 0,20 mmol) y el (1S)-¡ndan-1-ol (46 mg, 0,34 mmol) proporc¡onó AÍ-[(4-{4-am¡no-1-[(1R)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}fen¡l)met¡l]-2-metox¡benzam¡da (20 mg, 0,04 mmol, rend¡m¡ento del 20 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,71 m¡n, m/z 491,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 3,84 m¡n, m/z 491,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,64 (m, 2H).
Ejemplo 57: W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-(2-metox¡etox¡)c¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 58: W-[[4-[1-[(1R,4R)-4-hidroxicidopent-2-en-1-M]-4-(2-metoxietNammo)pirazolo[3,4-c/]pinmidm-3-N] fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000094_0002
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]-4-(2-metoxietilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 58) y N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-(2-metoxietoxi)ciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 57)
El Ejemplo 57 y el Ejemplo 58 se prepararon a partir del mismo procedimiento sintético y se separaron.
A una solución de W-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (95 mg, 0,21 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó h¡druro de sod¡o (60 % d¡spersado en ace¡te m¡neral) (9 mg, 0,23 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se añadió 1-bromo-2-metoxi-etano (22 pl, 0,23 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. Se añadió más hidruro de sodio (60 % dispersado en aceite mineral) (9 mg, 0,23 mmol) y 1-bromo-2-metoxi-etano (22 pl, 0,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 40 °C y se agitó durante 48 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y se repartió. La capa acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó tras la purificación mediante HPLC semipreparativa dirigida por masa, seguido de la eliminación de la sal con un cartucho de filtración SCX SPE, obteniéndose N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]-4-(2-metoxietilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (2 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 2 %) y N-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-(2-metoxietoxi)ciclopent-2-en-1-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (6 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 5 %).
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]-4-(2-metoxietilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida
U P L C -E M (ES+, Á c id a corta ): 1 ,29 m in, m /z 515 ,3 [M H]+
U P LC -E M (ES+, Á c id a la rga): 3 ,18 m in, m /z 515 ,3 [M H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,30-6,24 (m, 1H), 6,11-6,00 (m, 2H), 4,92-4,86 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H).
W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-(2-metox¡etox¡)c¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fenil]met¡l]-2-metox¡-benzamida UPLC-MS (ES+, Ác¡da corta): 1,43 m¡n, m/z 515,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,23 min, m/z 515,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,79 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,01 (s a, 2H), 4,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (quint, J = 5,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
Ejemplo 59: W-[(4-{4-ammo-1-[(1R,4R)-4-ammociclopent-2-en-1-N]-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-M}feml)metM]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000095_0001
N-[[4-[4-am¡no-1-[(1R4ft)-4-az¡doc¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
A una solución de W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4S)-4-h¡drox¡c¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metoxi-benzamida (562 mg, 1,23 mmol) en tolueno (12 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió difenil fosforil azida (318 pl, 1,48 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (258 pl, 1,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se enfrió a 0 °C y se añadió más difenil fosforil azida (318 pl, 1,48 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (258 pl, 1,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más, se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, obteniéndose W-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-azidociclopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (709 mg, 0,96 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,57 min, m/z 482,2 [M+H]+
N-[[4-[4-am¡no-1-[(1R4ffl-4-am¡noc¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida
Una solución de W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-az¡doc¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzamida (150 mg, 0,31 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (127 mg, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de tratarla con NaOH acuoso 1 M y se repartió. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 1 M y después con agua. El pH de las capas acuosas comb¡nadas se ajustó a 11 con una soluc¡ón acuosa 5 M de NaOH y después se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:0 a 70:30), obteniéndose W-[[4-[4-amino-1-[(1R,4R)-4-aminoc¡clopent-2-en-1-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡benzam¡da (17 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 11 %).
U P LC -E M (ES+, Á c id a corta ): 1 ,15 m in, m /z 456 ,2 [M H]+
U P LC -E M (ES+, Á c id a la rga): 2 ,46 m in, m /z 456 ,3 [M H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,91 (s, 2H).
Ejemplo 60: W-[[4-[1-[(1R,4R)-4-acetamidocidopent-2-en-1-M]-4-ammo-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-N]fenN]metN]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000096_0001
N-[[4-[1-[(1R4ffl-4-acetam¡doc¡clopent-2-en-1-¡l1-4-am¡no-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da Una soluc¡ón de W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-am¡noc¡clopent-2-en-1-¡l1p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (60 mg, 0,09 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (18 pl, 0,10 mmol) en d Cm (2 ml) se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota cloruro de acet¡lo (7 pl, 0,10 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 2 h, se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se repart¡ó. La capa acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc/NH3 7 N en MeOH 90:10 a 80:20), obten¡éndose W-[[4-[1-[(1R,4R)-4-acetam¡doc¡clopent-2-en-1-¡l1-4-am¡no-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (12 mg, 0,02 mmol, rend¡m¡ento del 24 %) UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,29 m¡n, m/z 498,4 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 2,80 m¡n, m/z 498,2 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,7 Hz, 1,0, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 61: W-[[4-[4-ammo-1-[(1R,4R)-4-(triazol)-1-M)ciclopent-2-en-1-N]pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-M]fenM]metM]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000097_0001
N-[[4-[4-am¡no-1-[(1R4ffl-4-(tr¡azol-1-¡l)c¡clopent-2-en-1-¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da Se añad¡ó 2,5-norbornad¡eno (0.1 ml. 0.97 mmol) a una mezcla de W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-az¡doc¡clopent-2-en-1-¡llp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (47 mg. 0,10 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó durante 18 h a 110 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante HPLC sem¡preparat¡va d¡r¡g¡da por masa proporc¡onó W-[[4-[4-am¡no-1-[(1R,4R)-4-(1H-1,2.3-tr¡azol-1-¡l)c¡clopent-2-en-1-¡ll-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da (5 mg. 0,01 mmol. rend¡m¡ento del 9 %).
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.38 m¡n, m/z 508,3 [M+Hl+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 2.96 m¡n, m/z 508,2 [M+Hr
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8.78 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8,40 (a. 2H). 8.29 (s. 1H). 8,24 (d. J = 1.0 Hz. 1H).
7.78 (m. 2H). 7.66 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.50 (m. 3H). 7.17 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.05 (dt. J = 7.8. 1.0 Hz. 1H). 6.32 (m.
3H). 6,16 (m. 1H). 4,60 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3,92 (s. 3H). 3,00 (m. 2H).
Ejemplo 62: W-[[4-[4-ammo-1-(3-met¡lc¡dopentM)p¡razolo[3,4-d|p¡r¡m¡dm-3-M]feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000097_0002
N-[[4-[4-am¡no-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general G. la W-[[4-(4-am¡no-1H-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da (150 mg. 0,40 mmol) y el 3-met¡lc¡clopentanol (79 mg. 0,40 mmol) proporc¡onaron A/-[[4-[4-am¡no-1-(3-met¡lc¡clopent¡l)p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da (7 mg. 0,02 mmol. rend¡m¡ento del 4 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
U P LC -E M (ES+. Ác¡da corta ): 1,71 m¡n, m /z 457 ,2 [M H r
U P LC -E M (ES+, Á c id a la rga): 3,91 m in, m /z 457 ,3 [M H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8) (mezcla de diastereoisómeros): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 5,40­ 5,20 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,50-1,20 (m, 7H), 1,14-0,99 (m, 3H).
Ejemplo 63: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-N)-2-fluorofeml]metM]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida
Figure imgf000098_0001
3-[4-(Aminometil)-3-fluoro-fenil1-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-amina
Siguiendo el procedimiento general D, una mezcla de 3-bromo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (329 mg, 1,17 mmol) y ácido [4-(aminometil)-3-fluoro-fenil]borónico (369 mg, 1,75 mmol) proporcionó, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/NH3 7 N en MeOH 90:10 a 80:20), 3-[4-(aminometil)-3-fluoro-fenil]-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-amina (251 mg, 0,77 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color beige.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,10 min, m/z 327,3 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil1metil1-5-fluoro-2-metoxi-benzamida Siguiendo el procedimiento general F, la 3-[4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡l]-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na (75 mg, 0,23 mmol) y el ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (37 mg, 0,22 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) y la filtración sobre un cartucho de Si-CO3 SPE, W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fenil]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida (36 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,80 min, m/z 479,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 4,04 min, m/z 479,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,2, 7,8, 3,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 7,8 Hz, 1H), 5,27-5-19 (m, 1H), 4,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,15-1,98 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 64: M-[1-[4-(4-ammo-1-c¡clopentM-p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-M)feml]et¡l]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000099_0001
N-H-í4-bromofen¡l)et¡ll-2-metox¡-benzam¡da
A una solución de 4-bromo-a-met¡l bencilamina (1,31 g, 6,57 mmol) y DIPEA (1,72 ml, 9,85mmol) en THF anhidro (30 ml) se le añadió cloruro de 2-metox¡benzoílo (1,08 ml, 7,22 mmol) a 0 °C. Después se dejó que la mezcla de reacción volviese a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se ¡nactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 * 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (heptano/EtOAc 90:10 a 60:40) proporcionó W-[1-(4-bromofen¡l)et¡l]-2-metox¡-benzam¡da (2,07 g, 6,19 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,96 min, m/z 336,1[M+2]+
2-Metox¡-M-[1-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡llet¡llbenzam¡da
Siguiendo el procedimiento general N, la W-[1-(4-bromofenil)et¡l]-2-metox¡-benzam¡da (261 mg, 0,78 mmol) proporcionó 2-metox¡-A/-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]et¡l]benzam¡da en bruto (288 mg, 0,75 mmol, rendimiento del 97 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 2,12 min, m/z 382,2 [M+H]+
N-[1-[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llet¡ll-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 2-metoxi-W-[1-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡l]etil]benzam¡da (139 mg, 0,36 mmol) y la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0,30 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) y SCX, W-[1-[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]et¡l]-2-metox¡-benzam¡da (38,3 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 25 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,74 min, m/z 457,4 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,80 min, m/z 457,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,50­ 7,44 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,29-5,15 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 65: W-[[4-(4-ammo-1-cidopentN-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-N)-2-fluorofenN]metM]-2-metoxi-5-metN-benzamida
Figure imgf000100_0001
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-5-met¡l-benzam¡da Siguiendo el proced¡m¡ento general F. la 3-[4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡l]-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (68 mg. 0.21 mmol) y el ác¡do 2-metox¡-5-met¡lbenzo¡co (35 mg. 0.21 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) y la f¡ltrac¡ón sobre un cartucho de S¡-CO3 SPE. W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡l]met¡ll-2-metox¡-5-met¡lbenzam¡da (36 mg. 0.08 mmol. rend¡m¡ento del 36 %).
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.83 m¡n. m/z 475.4 [M+Hl+
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 4.10 m¡n. m/z 475.4 [M+Hr
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.73 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.61-7.40 (m. 4H). 7.29 (dd. J = 8.3. 2.3 Hz.
1H). 7.44 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 5.28-5-18 (m. 1H). 4.60 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 3.89 (s. 3H). 2.27 (s. 3H). 2.14-1.97 (m. 4H).
1.95-1.83 (m. 2H). 1.74-1.62 (m. 2H).
Ejemplo 66: W-[[4-(4-am m o-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡ N m¡dm-3-¡l)-2-fluorofeml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000100_0002
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general F. la 3-[4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡l]-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (73 mg. 0.22 mmol) y el ác¡do 2-metox¡benzo¡co (33 mg. 0.21 mmol) proporc¡onaron. tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) y la f¡ltrac¡ón sobre un cartucho de S¡-CO3 SPE. W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡lp¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (15 mg.
0.03 mmol. rend¡m¡ento del 15 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.73 m¡n. m/z 461.4 [M+Hr
UPLC-EM (ES+. Ác¡da larga): 3.83 m¡n. m/z 461.4 [M+Hr
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 8): 8.76 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.77 (dd. J = 7.7. 1.8 Hz. 1H). 7.57-7.41 (m.
4H). 7.19-7.15 (m. 1H). 7.07-7.02 (m. 1H). 5.28-5-18 (m. 1H). 4.61 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.92 (s. 3H). 2.15-1.97 (m. 4H).
1,95-1,83 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H).
Ejemplo 67: M-[1-[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-M)feml]c¡dopropM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000101_0001
M-f1-(4-bromofenil)c¡cloprop¡l1-2-metox¡-benzam¡da
A una solución de 1-(4-bromofenil)ciclopropanamina (534 mg, 2,52 mmol) y DIPEA (0,66 ml, 3,77 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió cloruro de 2-metoxibenzoílo (0,41 ml, 2,77 mmol) a 0 °C. Después se dejó que la mezcla de reacción volviese a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 * 10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (heptano/EtOAc 90:10 a 60:40) proporcionó W-[1-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-benzam¡da (362 mg,1,05 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido espumoso de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,98 min, m/z 346,1 [M]+
2-Metox¡-N-[1-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l1benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general N, la W-[1-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-benzam¡da (261 mg, 0,75 mmol) proporcionó 2-metox¡-W-[1-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]c¡cloprop¡l]benzam¡da en bruto (280 mg, 0,71 mmol, rendimiento del 95 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 2,10 min, m/z 394,2 [M+H]+
N-[1-[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 2-metoxi-W-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilfenillciclopropillbenzamida (143 mg, 0,36 mmol) y la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0,30 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM: MeOH 100:0 a 95:5) y SCX, W-[1-[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]c¡cloprop¡l]-2-metox¡-benzam¡da (83 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 53 %).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,67 min, m/z 469,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,77 min, m/z 469,3 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,82 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,29-5,15 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,35 (s, 4H).
Ejemplo 68: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡-naftaleno-1-carboxam¡da
Figure imgf000102_0001
Ácido [4-[[(2-metox¡naftaleno-1-carbon¡l)am¡nolmet¡llfen¡llborónico
Se añadió DMF (1 gota) a una solución enfriada de ácido 2-metoxinaftaleno-1-carboxílico (0,17 ml, 0,84 mmol) y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,84 mmol) en DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h hasta que se obtuvo una solución transparente. A esto se le añadió cuidadosamente clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (150 mg, 0,80 mmol) y W,W-di¡soprop¡let¡lam¡na (0,41 ml, 2,40 mmol). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con DCM adicional (10 ml), se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se separaron las capas.
La capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío, obteniéndose un sólido de color crema. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM proporcionó ácido [4-[[(2-metox¡naftalen-1-carbon¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (148 mg, 0,42 mmol, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, método 3): 3,67 min, m/z 336,0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡naftalen-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-am¡na (64 mg, 0,19 mmol) y el ácido [4-[[(2-metox¡naftalen-1-carbon¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (65 mg, 0,19 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0­ 8 %/DCM, W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡lp¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-2-metox¡naftalen-1-carboxam¡da (50 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 52 %).
CL-EM (EN+, método 4): 7,20 min, m/z 493,3 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4, 6): 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,74­ 7,67 (m, 4H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,37 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 5,29 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 69: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]¡soqumolm-1-carboxam¡da
Figure imgf000103_0001
Ácido [4-[(¡soqu¡nol¡n-1-carbon¡lam¡no)met¡llfenillborón¡co
Siguiendo el proced¡m¡ento general A, una suspens¡ón de clorh¡drato del ác¡do 4-am¡nomet¡lfen¡lborón¡co (88 mg, 0,47 mmol) y ácido isoquinolin-1-carboxílico (100 mg, 0,57 mmol) proporcionó ácido [4-[(¡soquinolin-1-carbon¡lamino)met¡l]fen¡l]borón¡co en bruto (114 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 56 %) en forma de cristales de color pardo claro.
CL-EM (EN+, método 3): 3,16 min, m/z 307,0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll¡soqu¡nolin-1-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-dlpir¡m¡d¡n-4-am¡na (56 mg, 0,17 mmol) y el ácido [4-[(¡soqu¡nolin-1-carbon¡lam¡no)met¡llfen¡llborón¡co (47 mg, 0,15 mmol) proporcionaron W-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡lp¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡din-3-¡l)fen¡llmet¡ll¡soqu¡nol¡n-1 -carboxamida (25 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 33 %). CL-EM (EN+, método 3): 4,26 min, m/z 463,9 [M+Hr
CL-EM (EN+, método 4): 8,45 min, m/z 464,2 [M+Hr
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8): 9,50 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,84 (ddd, J = 8,2, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,2, 6,6, 1,3 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 5,27-5,19 (m, 1H), 4,65 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,13-1,98 (m, 4H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H).
Ejemplo 70: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]metM]qumolm-8-carboxam¡da
Figure imgf000103_0002
Ácido [4-[(qu¡nol¡n-8-carbonilam¡no)met¡llfen¡llborón¡co
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido quinolin-8-carboxílico (81 mg, 0,47 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (80 mg, 0,43 mmol) proporcionaron ácido [4-[(qu¡nolin-8-carbon¡lam¡no)met¡llfen¡llborón¡co (56 mg, 0,18 mmol, rendimiento del 43 %).
CL-EM (EN+, método 3): 3,48 min, m/z 306,9 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1metil1qu¡nol¡n-8-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (67 mg, 0,20 mmol) y el ácido [4-[(quinolin-8-carbonilamino)metil]fenil]borónico (56 mg, 0,18 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5-10 % en DCM, N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]qu¡nol¡n-8-carboxam¡da (13 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 15 %).
CL-EM (EN+, método 4): 8,03 min, m/z 464,0 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 6): 11,87-11,80 (m, 1H), 8,95-8,91 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 5,50­ 5,41 (s a, 2H), 5,35-5,26 (m, 1H), 4,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21-2,12 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 71: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M)feml]metM]-3-metox¡-naftaleno-2-carboxamida
Figure imgf000104_0001
Ácido [4-[[(3-metox¡naftalen-2-carbon¡l)am¡no]metil]fen¡l]borón¡co
Siguiendo el procedimiento general A, el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (228 mg, 1,21 mmol) y el ácido 3-metoxinaftalen-2-carboxílico (300 mg, 1,48 mmol) proporcionaron tras la elaboración ácido [4-[[(3-metoxinaftalen-2-carbon-¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (327 mg, 0,98 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM (EN+, método 2): 3,42 min, m/z 336,0 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)fenil1metil1-3-metoxinaftalen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general D, el ácido [4-[[(3-metox¡naftalen-2-carbon¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (50 mg, 0,15 mmol) y la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (49 mg, 0,15 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-6 % en DCM, N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]-3-metox¡naftalen-2-carboxam¡da (20 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 23 %).
CL-EM (EN+, método 4): 8,80 min, m/z 493,2 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 6): 8,82 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,57-5,44 (s a, 2H), 5,35­ 5,25 (m, 1H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 72: N-[[4-(4-ammo-1-c¡clopentN-p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-N)feml]metM]naftaleno-2-carboxam¡da
Figure imgf000105_0001
Ácido r4-rínaftalen-2-carbon¡lam¡no)met¡llfenillborón¡co
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido 2-naftoico (303 mg, 1,76 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometil fenil borónico (300 mg, 1,60 mmol) proporcionaron ácido ^-[(naftaleno^-carbonilamino^etillfenillborónico (327 mg, 1,07 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, método 3): 3,86 min, m/z 306,0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡llnaftaleno-2-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (90 mg, 0,27 mmol) y el ácido ^-[(naftaleno^-carbonilamino^etillfenillborónico (100 mg, 0,33 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 %/DCM, N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]naftaleno-2-carboxam¡da (115 mg, 0,25 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color pardo.
CL-EM (EN+, método 4): 8,27 min, m/z 463,1 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8): 9,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07-7,95 (m, 4H), 7,68-7,57 (m, 4H), 7,56-7,52 (m, 2H), 5,26-5-19 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,13-1,97 (m, 4H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 73: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M)-2,6-d¡fluorofeml]metM]-2-metox¡-benzamida
Figure imgf000105_0002
(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)metanam¡na
Siguiendo el procedimiento general P, el 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo (350 mg, 1,61 mmol) proporcionó (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)metanamina (260 mg,1,17 mmol, rendimiento del 73 %) en forma de un líquido de color amarillo. CL-EM (EN+, método 2): 1,33 min, m/z 221,9 [M]+
N-^-bromo^^-difluoro-feniDmetill^-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido 2-metoxibenzoico (196 mg, 1,29 mmol) y la (4-bromo-2,6-difluorofenil)metanamina (260 mg, 1,17 mmol) proporcionaron, tras la trituración con éter dietílico (5 ml), W-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)metil]-2-metoxi-benzamida (250 mg, 0,70 mmol, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, método 3): 4,82 min, m/z 358,0 [M+H]+
N-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenillmetill-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general R, la W-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)metil]-2-metoxi-benzamida (250 mg, 0,70 mmol) proporcionó W-[[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenil]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da en bruto (280 mg, 0,99 mmol, se asume que es cuantitativo) en forma de una goma de color pardo.
CL-EM (EN+, método 3): 3,78 min, m/z 322,07 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-il)-2,6-difluoro-fenillmetill-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general C, una mezcla de W-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (121 mg, 0,30 mmol) y 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-am¡na (82 mg, 0,25 mmol) proporcionó, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50-100 % en heptano, W-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (60 mg, 0,12 mmol, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido.
CL-EM (EN+, método 3): 4,45 min, m/z 479,1 [M+H]+
CL-EM (EN+, método 4): 8,48 min, m/z 479,1 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8): 8,65 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,32-5,24 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 74: W-[[4-[4-ammo-1-(2-hidrox¡prop¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M]feml]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000106_0001
1-(4-am¡no-3-vodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento general M, la 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-am¡na (200 mg, 0,77 mmol) y el 1-bromopropan-2-ol (282 mg, 2,03 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM, 1-(4-amino-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propan-2-ol (55 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, método 2): 2,34 min, m/z 320,0 [M+H]+
N-[[4-[4-amino-1-(2-hidroxipropil)pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-illfenillmetill-2-metoxibenzamida
Siguiendo el procedimiento general C, el ácido [4-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]fen¡l]borón¡co (59 mg, 0,21 mmol) y el 1-(4-amino-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propan-2-ol (55 mg, 0,16 mmol) proporcionaron, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en EtOAc, W-[[4-[4-am¡no-1-(2-h¡drox¡prop¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (39 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (EN+, método 2): 1,72 min, m/z 433,2 [M+H]+
CL-EM (EN+, método 4): 5,42 min, m/z 433,1 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, 8): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 4,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,34­ 4,4,26 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 75: W-[[4-(4-ammo-1-dclopentM-pirazolo[3,4-c/]pmmidm-3-N)-2-metoxi-feml]metM]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000107_0001
(4-bromo-2-metoxi-fen¡l)metanam¡na
Siguiendo el procedimiento general Q, el 4-bromo-2-metoxibenzonitrilo (108 mg, 0,51 mmol) proporcionó (4-bromo-2-metoxi-fenil)metanamina (67,2 mg, 0,31 mmol, rendimiento del 61 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCb, 8): 7,12-7,02 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 2H).
N-[(4-bromo-2-metoxi-fenil)metil]-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido 2-metoxibenzoico (57 mg, 0,37 mmol) y la (4-bromo-2-metoxifenil)metanamina (67 mg, 0,31 mmol) proporcionaron W-[(4-bromo-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-benzamida en bruto (55 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 51 %).
CL-EM (EN+, método 3): 4,79 min, m/z 352,0 [M+H]+
2-metoxi-N-[[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida
Siguiendo el procedimiento general R, la W-[(4-bromo-2-metoxi-fenil)metil]-2-metoxi-benzamida (54 mg, 0,16 mmol) proporcionó 2-metoxi-W-[[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida en bruto (84 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de una goma de color pardo.
CL-EM (EN+, método 3): 5,05 min, m/z 398,1 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxi-fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general C, la 2-metoxi-W-[[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida (57 mg, 0,14 mmol) y la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (52 mg, 0,16 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo, W-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxi-fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (23 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 34 %).
CL-EM (EN+, método 2): 2,67 min, m/z 473,2 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 8): 8,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41-8,31 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,00-6,99 (m, 1H), 5,84-5,61 (m, 2H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 4H), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 76: W-[[4-(4-ammo-1-¡sobut¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000108_0001
3-vodo-1-¡sobut¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Siguiendo el proced¡m¡ento general M. la 4-am¡no-3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (400 mg, 1.53 mmol) y el 1-bromo-2-met¡lpropano (0,15 ml. 1.69 mmol) proporc¡onaron 3-yodo-1-¡sobut¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na en bruto (126 mg. 0.38 mmol. rend¡m¡ento del 25 %).
CL-EM (EN+. método 3): 3,45 m¡n, m/z 318,0 [M+H]+
M-[[4-(4-am¡no-1-¡sobut¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D. la 3-yodo-1-¡sobut¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (120 mg. 0.38 mmol) y el ác¡do [4-[[(2-metox¡benzo¡l)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (98 mg. 0,34 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con metanol al 1 % en acetato de et¡lo, N-[[4-(4-am¡no-1-¡sobut¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (42 mg. 0.09 mmol. rend¡m¡ento del 24 %).
CL-EM (EN+, método 4): 6.49 m¡n, m/z 431,2 [M+H1+
RMN 1H (500 MHz, CDCla. 6): 8,39 (s. 1H). 8,34-8,29 (m. 1H). 8.27 (dd. J = 7.9. 1.9 Hz. 1H). 7.70-7.66 (m. 2H). 7,56­ 7.51 (m. 2H). 7,51-7,45 (m. 1H). 7,14-7,09 (m. 1H). 7,02-6,98 (m. 1H). 5,53-5,43 (m. 2H). 4,77 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 4,25 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 3,96 (s. 3H). 2,46-2,36 (m. 1H). 0,96 (d. J = 6.6 Hz. 6H).
Ejemplo 77: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)-3-metox¡feml]met¡l]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000108_0002
(4-bromo-3-metox¡-fen¡l)metanam¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general Q. el 4-bromo-3-metox¡-benzon¡tr¡lo (212 mg. 1.0 mmol) proporc¡onó (4-bromo-3-metox¡-fen¡l)metanam¡na (135 mg. 0,62 mmol. rend¡m¡ento del 62 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 5): 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 2H).
N-[(4-bromo-3-metox¡-fen¡l)met¡ll-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general O, el ác¡do 2-metox¡benzo¡co (110 mg, 0,72 mmol) y la (4-bromo-3-metox¡-fen¡l)metanam¡na (130 mg, 0,60 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 30-60 % en éter de petróleo, W-[(4-bromo-3-metox¡fen¡l)met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (172 mg, 0,49 mmol, rend¡m¡ento del 82 %).
CL-EM (EN+, método 3): 4,55 m¡n, m/z 351,9 [M+H]+
2-metox¡-M-[[3-metox¡-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.32-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡llmet¡llbenzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general R, la W-[(4-bromo-3-metox¡-fen¡l)met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (167 mg, 0,48 mmol) proporc¡onó, tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 1-7 % en DCM, una mezcla 2:1 ¡nseparable de 2-metox¡-W-[(3-metox¡fen¡l)met¡l]benzam¡da (50 mg, 0,18 mmol, rend¡m¡ento del 39 %) y 2-metox¡-W-[[3-metox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]benzam¡da (100 mg, 0,25 mmol, rend¡m¡ento del 53 %).
CL-EM (EN+, método 2): 2,60 m¡n, m/z 272,2 [M+H]+ y 2,96 m¡n, m/z 398,2 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-metox¡-fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general D, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (46 mg, 0,14 mmol) y la 2-metox¡-A/-[[3-metox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡ljbenzam¡da (50 mg, 0,13 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC preparat¡va (MeCN al 30-80 % en H2 O), A/-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-metox¡fen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzam¡da (28 mg, 0,06 mmol, rend¡m¡ento del 47 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
CL-EM (EN+, método 4): 6,59 m¡n, m/z 473,2 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4, 5): 8,19 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,08 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 5,25 (qu¡nt, J = 7,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 4H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 78: W-[[4-(4-ammo-1-isopropM-pirazolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]metM]-2-metox¡-benzam¡da
Figure imgf000109_0001
3-yodo-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general M, la 3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (535 mg, 2,03 mmol) y el 2-bromopropano (0,21 ml, 2,24 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 1-10 % en DCM, 3-yodo-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (242 mg, 0,80 mmol, rend¡m¡ento del 39 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do.
CL-EM (EN+, método 2): 3,04 m¡n, m/z 304,0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-2-metox¡benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, el ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borónico (97 mg, 0,34 mmol) y la 3-yodo-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (86 mg, 0,28 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante HPLC preparativa (MeCN al 5-95 % en H2 O con amoniaco al 0,1 %), N-[[4-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (42 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (EN+, método 4): 6,59 min, m/z 417,3 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8): 8,77 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (quint, J = 6,9 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 79: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)-3-metMfeml]met¡l]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000110_0001
(4-bromo-3-metil-fenil)metanamina
Siguiendo el procedimiento general Q, el 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (200 mg, 1,02 mmol) proporcionó (4-bromo-3-metilfenil)metanamina (126 mg, 0,63 mmol, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 8): 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
N-[(4-bromo-3-metil-fenil)metil]-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido 2-metoxibenzoico (105 mg, 0,69 mmol) y la (4-bromo-3-metilfenil)metanamina (126 mg, 0,63 mmol) proporcionaron N-[(4-bromo-3-metil-fenil)metil]-2-metoxibenzamida (146 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 43 %).
CL-EM (EN+, método 3): 4,88 min, m/z 336,0 [M+H]+
2-metoxi-N-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida
Siguiendo el procedimiento general R, la W-[(4-bromo-3-metil-fenil)metil]-2-metoxi-benzamida (146 mg, 0,44 mmol) proporcionó 2-metoxi-W-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida en bruto (162 mg, 0,30 mmol, rendimiento del 68 %) en forma de una goma de color pardo.
CL-EM (EN+, método 2): 3,50 min, m/z 382,2 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-metil-fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (117 mg, 0,36 mmol) y la 2-metoxi-W-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida (163 mg, 0,43 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante HPLC preparativa (MeCN al 5-95 % en H2 O y amoniaco al 0,1 %), N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-metil-fenil]metil]-2-metoxi-benzamida (18 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 11 %) en forma de un sólido de color pardo.
CL-EM (EN+, método 4): 7,39 min, m/z 457,4 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,2, 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 5,27-5,19 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 80: N-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]-2-¡sopropM-benzam¡da
Figure imgf000111_0001
Ácido [4-[[(2-¡soprop¡lbenzo¡l)am¡no1met¡l1fenil1borón¡co
Siguiendo el proced¡m¡ento general A, una suspens¡ón de clorh¡drato del ác¡do 4-am¡nomet¡lfen¡lborón¡co (1,41 g, 7,50 mmol) y ácido 2-isopropilbenzoico (1,51 g, 9,00 mmol) proporcionó tras la elaboración, ácido [4-[[(2-¡soprop¡lbenzo¡l)amino]met¡l1fen¡l]borón¡co en bruto (82 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,53 min, m/z 298,2 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-¡sopropil-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, una mezcla de 1-c¡clopentil-3-yodo-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (75 mg, 0,23 mmol) y ácido [4-[[(2-¡soprop¡lbenzoil)am¡no1met¡l1fen¡l1borón¡co (81 mg, 0,27 mmol) proporcionó, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), W-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡din-3-¡l)fen¡l1met¡l1-2-¡soprop¡l-benzam¡da (82 mg, 0,18 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de una espuma de color be¡ge claro.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,75 min, m/z 455,3 [M+H1+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,93 min, m/z 455,3 [M+H1+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 1H), 5,29-5,19 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32-3,18 (m, 1H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 81: N-[[4-(4-ammo-1-ferc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]met¡l]benzofuran-2-carboxam¡da
Figure imgf000111_0002
Ácido r4-ríbenzofuran-2-carbon¡lam¡no)met¡llfenillborón¡co
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido benzofuran-2-carboxílico (291 mg, 1,76 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (300 mg, 1,60 mmol) proporcionaron ácido [4-[(benzofuran-2-carbonilamino^etillfenillborónico (340 mg,1,15 mmol, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color blanco CL-EM (EN+, método 3): 3,11 min, m/z 296,0 [M+H]+
N-rR-^-amino-l-terc-butil-pirazolore^-dlpirimidin^-iDfeninmetinbenzofuran^-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general C, una mezcla de 3-bromo-1-ferc-but¡l-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (85 mg, 0,31 mmol) y ácido ^-[(benzofuran^-carbonilamino^etillfenillborónico (111 mg, 0,38 mmol) proporcionó, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0­ 5 % en DCM, W-[[4-(4-am¡no-1-ferc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]benzofuran-2-carboxam¡da (110 mg, 0,24 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, método 2): 2,91 min, m/z 441,5 [M+H]+
CL-EM (EN+, método 4): 7,93 min, m/z 441,5 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 6): 8,36 (s, 1H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 5,57-5-44 (s a, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 (s, 9H).
Ejemplo 82: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopentM-pirazolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-M)feml]met¡l]-1,3-benzot¡azol-2-carboxamida
Figure imgf000112_0001
Ácido R-fn^-benzotiazol^-carbonilamino^etillfenillborónico
Se añadió DMF (1 gota) a una solución enfriada de ácido benzotiazol-2-carboxílico (0,17 ml, 0,84 mmol) y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,84 mmol) en DCM (10 ml), después se agitó a ta durante 1,5 h hasta que se observó una solución transparente. Se añadió cuidadosamente clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (150 mg, 0,80 mmol) Y N,N-diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,40 mmol). La suspensión resultante de color amarillo se agitó a ta durante una noche, se diluyó con más DCM (10 ml) y se inactivó con NH4 CI acuoso saturado (10 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío, obteniéndose un sólido de color crema. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM proporcionó ácido [4-[(1,3-benzot¡azol-2-carbon¡lam¡no)met¡l]fen¡l]borón¡co (110 mg, 0,35 mmol, rendimiento del 44 %).
CL-EM (EN+, método 3): 3,95 min, m/z 313,0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-1.3-benzot¡azol-2-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (53 mg, 0,16 mmol) y el ácido [4-[(1,3-benzot¡azol-2-carbon¡lam¡no)met¡l]fen¡l]borón¡co (50 mg, 0,16 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-8 %/DCM, N-[[4-(4-amino-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-1,3-benzot¡azol-2-carboxam¡da (50 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (EN+, método 3): 8,58 min, m/z 470,0 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, 5): 9,84 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,28-8,22 (m, 2H), 8,18-8,13 (m, 1H), 7,68-7,57 (m, 4H), 7,56-7,51 (m, 2H), 5,26-5,19 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 83: W-[[4-(4-ammo-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l)feml]metM]benzofuran-2-carboxam¡da
Figure imgf000113_0001
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-cidopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (70 mg, 0,21 mmol) y el ácido [4-[(benzofuran-2-carbonilamino)metil]fenil]borónico (69 mg, 0,23 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50-100 % en éter de petróleo 40/60), W-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]benzofuran-2-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (EN+, método 3): 4,13 min, m/z 453,1 [M+H]+
CL-EM (EN+, método 4): 7,50 min, m/z 453,5 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 5): 9,39 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 5,23 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H).
Ejemplo 84: N-[[4-(4-ammo-1-c¡clopentN-p¡razolo[3,4-d]p¡rím¡dm-3-¡l)feml]metM]benzot¡ofen-2-carboxam¡da
Figure imgf000113_0002
Ácido [4-[(benzot¡ofen-2-carbon¡lam¡no)met¡l1fenil1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido benzotiofen-2-carboxílico (103 mg, 0,58 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (98 mg, 0,52 mmol) proporcionaron ácido [4-[(benzotiofen-2-carbon¡lamino)met¡l]fen¡l]borón¡co (106 mg, 0,34 mmol, rendimiento del 65 %).
CL-EM (EN+, método 3): 3,89 min, m/z 312,0 [M+H]+
N-rr4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡llbenzot¡ofen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general C, una mezcla de 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (65 mg, 0,20 mmol) y ácido [4-[(benzot¡ofen-2-carbon¡lamino)met¡l]fen¡l]borón¡co (68 mg, 0,22 mmol) proporcionó, tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50­ 100 % en éter de petróleo 40:60, W-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]benzotiofen-2-carboxamida (28 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 30 %).
CL-EM (EN+, método 3): 4,30 min, m/z 469,0 [M+H]+
CL-EM (EN+, método 4): 7,60 min, m/z 469,0 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8): 9,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 2H), 5,26-5,19 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14-1,99 (m, 4H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 85: N-[[4-(4-ammo-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirímidm-3-il)feml]metil]qumolm-2-carboxamida
Figure imgf000114_0001
Ácido [4-[(qu¡nol¡n-2-carbon¡lam¡no)metil1fen¡l1borón¡co
Siguiendo el procedimiento general O, el ácido quinolin-2-carboxílico (63 mg, 0,36 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (62 mg, 0,33 mmol) proporcionaron ácido [4-[(quinolin-2-carbonilamino)metil]fenil]borónico en bruto (63 mg, 0,21 mmol, rendimiento del 63 %).
CL-EM (EN+, método 3): 3,88 min, m/z 307,0 [M+H]+
N-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]quinolin-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento general C, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (75 mg, 0,23 mmol) y el ácido [4-[(quinolin-2-carbonilamino)metil]fenil]borónico (63 mg, 0,21 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, W-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fenil]met¡l]qu¡nol¡n-2-carboxam¡da (16 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 17 %).
CL-EM (EN-, método 4): 8,55 min, m/z 462,0 [M-H]
RMN 1H (500 MHz, CDCla, 8): 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,36-8,29 (m, 3H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,77­ 7,71 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 5,89-5,82 (s a, 2H), 5,32-5,21 (m, 1H), 4,78 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,20-2,09 (m, 4H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H).
Ejemplo 86: M-[[4-(4-ammo-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirímidm-3-M)feml]metil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxamida
Figure imgf000115_0001
N-[(4-bromofen¡l)met¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da
Se añad¡ó HATU (485 mg. 1.28 mmol) en una porc¡ón a una mezcla de clorh¡drato del ác¡do 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1.4loxaz¡ne-2-carboxíl¡co (250 mg. 1.16 mmol). clorh¡drato de 4-bromobenc¡lam¡na (774 mg. 3.48 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.81 ml. 5.80 mmol) en DMF anh¡dro (5 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h y después se repart¡ó entre salmuera y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (x 2). se secó sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 0-50 % en éter de petróleo 40/60 proporc¡onó W-[(4-bromofen¡l)met¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da (220 mg. 0.63 mmol. rend¡m¡ento del 55 %).
CL-EM (EN+. método 2): 2.87 m¡n. m/z 349.4 [M+H]+
N-[[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡llmet¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general R. la W-[(4-bromofen¡l)met¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da (205 mg. 0.59 mmol) proporc¡onó W-[[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡llmet¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da en bruto (205 mg. 0.52 mmol. rend¡m¡ento del 88 %) en forma de un sól¡do de color negro. CL-EM (EN+. método 2): 3.10 m¡n. m/z 395.6 [M+Hr
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general C. la W-[[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡llmet¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da (101 mg. 0.26 mmol) y la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (70 mg.
0.21 mmol) proporc¡onaron. tras la pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-2 % en EtOAc. W-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-carboxam¡da (25 mg. 0.05 mmol. rend¡m¡ento del 25 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CL-EM (EN+. método 3): 3.11 m¡n. m/z 470.2 [M+Hl+
CL-EM (EN+. método 4): 6.72 m¡n. m/z 470.2 [M+Hl+
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. 8): 8.56 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.60-7.56 (m. 2H). 7.39-7.34 (m. 2H). 6.82 (dd. J = 8.0. 1.4 Hz. 1H). 6.73 (td. J = 7.6. 1.4 Hz. 1H). 6.61 (dd. J = 7.9. 1.6 Hz. 1H). 6.56-6.51 (m. 1H). 5.90-5.85 (m. 1H).
5.23 (qu¡nt. J = 7.4 Hz. 1H). 4.62 (dd. J = 6.8. 2.8 Hz. 1H). 4.45 (dd. J = 15.3. 6.3 Hz. 1H). 4.37 (dd. J = 15.3. 6.3 Hz.
1H). 3.47 (dt. J = 12.0. 3.0 Hz. 1H). 3.31-3.27 (m. 1H). 2.13-2.00 (m. 4H). 1.95-1.83 (m. 2H). 1.74-1.63 (m. 2H). Ejemplo 87: W-[[4-(4-ammo-1-dclopentM-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-M)feml]metM]-1,3-benzoxazol-7-carboxamida
Figure imgf000116_0001
Ácido r4-rí1.3-benzoxazol-7-carbon¡lam¡no)met¡llfenillborón¡co
Siguiendo el procedimiento general O. el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (281 mg. 1,50 mmol) y el ácido 1,3-benzoxazol-7-carboxílico (204 mg. 1.25 mmol) proporcionaron ácido [4-[(1,3-benzoxazol-7-carbonilamino^etillfenillborónico en bruto (227 mg. 0.66 mmol. rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color amarillo-naranja pálido.
CL-EM (EN+. método 3): 3.02 min. m/z 297.1 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡llmet¡ll-1.3-benzoxazol-7-carboxam¡da
Siguiendo el procedimiento general C. la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (79 mg. 0.24 mmol) y el ácido [4-[(1,3-benzoxazol-7-carbon¡lam¡no)met¡l]fen¡l]borón¡co (71 mg. 0.24 mmol) proporcionaron. tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-15 % en DCM. N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l]-1,3-benzoxazol-7-carboxam¡da (11 mg. 0.02 mmol. rendimiento del 10 %).
CL-EM (EN+. método 2): 2.18 min. m/z 454.0 [M+H]+
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. 8): 8.90 (s. 1H). 8.24 (s. 1H). 8.01-7.96 (m. 1H). 7.87-7.83 (m. 1H). 7.67-7.63 (m. 2H).
7.58-7.50 (m. 3H). 5.26-5.19 (m. 1H). 4.66-4.62 (m. 2H). 2.13-1.97 (m. 4H). 1.94-1.83 (m. 2H). 1.74-1.63 (m. 2H). Ejemplo 88: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)feml]metM]-1H-mdol-2-carboxam¡da
Figure imgf000116_0002
Ácido [4-[(1 H-indol^-carbonilamino^etillfenillborónico
Siguiendo el procedimiento general O. el ácido 1H-indol-2-carboxílico (250 mg. 1.55 mmol) y el clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (291 mg. 1.55 mmol) proporcionaron. tras la purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20 % en EtOAc. ácido [4-[(1H-indol-2-carbonilamino^etillfenillborónico (124 mg. 0.42 mmol. 27 %).
CL-EM (EN+. método 3): 3.76 min. m/z 295.0 [M+H]+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l1met¡l1-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento general C. la 1-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (100 mg, 0.30 mmol) y el ác¡do [4-[(1H-¡ndol-2-carbon¡lam¡no)met¡l]fen¡l]borón¡co (107 mg. 0.36 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-10 %/EtOAc. N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l]met¡l1-1H-¡ndol-2-carboxam¡da (56 mg. 0.12 mmol. rend¡m¡ento del 41 %) en forma de un polvo de color pardo claro.
CL-EM (EN+. método 4): 7.67 m¡n. m/z 452.2 [M+H1+
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. 8): 11.63 (s. 1H). 9.11 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 8.23 (s. 1H). 7.67-7.60 (m. 3H). 7.54-7.50 (m.
2H). 7.45-7.42 (m. 1H). 7.22-7.16 (m. 2H). 7.06-7.01 (m. 1H). 5.26-5-19 (m. 1H). 4.60 (d. J = 6.2 Hz. 2H). 2.13-1.98 (m. 4H). 1.93-1.84 (m. 2H). 1.73-1.63 (m. 2H).
Ejemplo 89: W-[[4-(4-ammo-1-ciclopent¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡dm-3-¡l)-2-metMfeml]met¡l]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000117_0001
(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)metanam¡na
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general P. el 4-bromo-2-met¡l-benzon¡tr¡lo (1.0 g. 5.10 mmol) proporc¡onó (4-bromo-2-met¡l-fen¡l)metanam¡na en bruto (1.4 g. 6.87 mmol. se asume que el rend¡m¡ento es cuant¡tat¡vo). que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.04 m¡n. m/z 201.8 [M+21
N-[(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
A una suspens¡ón de (4-bromo-2-met¡l-fen¡l)metanam¡na (1.02 g. 5.10 mmol) y DIPEA (2.66 ml. 15.29 mmol) en THF anh¡dro (20 ml). enfr¡ada a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. se le añad¡ó cloruro de 2-metox¡benzoílo (0.83 ml.
5.61 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y después se extrajo con EtoAc (x3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y después se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 0­ 30 % en heptano proporc¡onó N-[(4-bromo-2-met¡lfen¡l)met¡l1-2-metox¡benzam¡da (0.83 g. 2.49 mmol. rend¡m¡ento del 49 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.85 m¡n. m/z 336.1 [M+21
2-metox¡-N-[[2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1benzam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general R. la N-[(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (0.83 g. 2.49 mmol) proporc¡onó 2-metox¡-N-[[2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1benzam¡da en bruto (1.20 g.
3.22 mmol. se asume que el rend¡m¡ento es cuant¡tat¡vo) en forma de un ace¡te de color negro. que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
UPLC-EM (ES+. Ác¡da corta): 1.95 m¡n. m/z 382.2 [M+H1+
N-[[4-(4-am¡no-1-c¡clopent¡l-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general D, la 1-ciclopentil-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0,15 mmol) y la 2-metoxi-W-[[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida (139 mg, 0,36 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50-100 % en heptano, W-[[4-(4-amino-1-ciclopentil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metil-fenil]metil]-2-metoxibenzamida (18 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,61 min, m/z 457,3 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 4,07 min, m/z 457,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,64 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 4H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 5,22 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 90: W-[[4-[4-ammo-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)p¡razolo[3,4-d]pmm¡dm-3-¡l]feml]metM]-2-metox¡benzam¡da
Figure imgf000118_0001
A/-[[4-[4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-2-metoxi-benzamida
A una solución de W-[[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (120 mg, 0,32 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (87,5 mg, 0,42 mmol) y carbonato de cesio (261 mg, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se filtraron sobre frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna de fase inversa (agua/MeCN 95:5 a 40:60) seguida de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-5 % en DCM y recristalización a partir de MeOH proporcionó el compuesto del título (23 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,48 min, m/z 457,1 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,39 min, m/z 457,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,28 (c, J = 9,0 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 91: W-[[4-[4-am¡no-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (¡sómero 1)
Figure imgf000119_0001
8-metil-1.4-d¡oxaesp¡ror4.51decan-8-ol
A una solución de monoetilen acetal de 1.4-ciclohexanodiona (6.00 g. 38.4 mmol) en THF (48 ml) a 0 °C se le añadió bromo(metil)magnesio en éter dietílico (3 M. 19.2 ml. 42.26 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y después se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. obteniéndose 8-metil-1.4-dioxaespiro[4.51decan-8-ol (5.82 g.27.7 mmol. rendimiento del 72 %). que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz. CDCls. 8): 4.01-3.93 (m. 4H). 1.93-1.86 (m. 4H). 1.73-1.68 (m. 4H). 1.29 (s. 3H). 1.15 (s. 1H).
4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohexanona
A una solución de 8-metil-1.4-dioxaespiro[4.51decan-8-ol (11.78 g. 68.4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió HCI acuoso (1 M. 205 ml. 205.2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después. se añadió una solución saturada de Na2CO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. obteniéndose crude 4-hidroxi-4- metil-ciclohexanona (6.18 g. 48.2 mmol. rendimiento del 71 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla. 8): 2.70-2.61 (m. 2H). 2.21-2.14 (m. 2H). 1.94-1.87 (m. 2H). 1.83-1.75 (m. 2H). 1.31 (s. 3H).
1.23 (s. 1H).
N-r^-hidroxi^-metil-ciclohexilidenteminolcarbamato de tere-butilo
A una solución de 4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohexanona (6.14 g. 47.88 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió carbazato de tere-butilo (6.64 g. 50.28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después. se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en DCM. se lavó con agua. se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano seguida de cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM y recristalización a partir de éter y cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en DCM proporcionó W-^-hidroxi^-metil-ciclohexiliden^minolcarbamato de tere-butilo (1.39 g. 2.76 mmol. rendimiento del 6 %) en forma de un sólido.
UPLC-EM (ES+. Ácida corta): 3.50 min. m/z 243.2 [M+H]+
5- am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (isómeros 1 y 2)
A una solución de W-^-hidroxi^-metil-ciclohexilide^aminolcarbamato de tere-butilo (400 mg. 1.65 mmol) en THF (8 ml) se le añadió borano-tetrahidrofurano (1:1) (1 M en THF. 3.30 ml. 3.30 mmol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción volviese a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se inactivó con MeOH (3 ml) y se retiraron todos los componentes volátiles a presión reducida. Se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M.
4.13 ml. 16.51 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se retiraron todos los componentes volátiles a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se añadió trietilamina (0.79 ml.
5.70 mmol) y 2-[(4-bromofen¡l)-metox¡met¡len]propanod¡n¡tr¡lo (300 mg. 1.14 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se filtraron sobre frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 55 % en heptano proporcionó 5 amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroxi-4-metil-cidohexil)pirazol-4-carbonitrilo (isómero 1: 246 mg, 0,65 mmol, rendimiento del 57 % a lo largo de tres etapas) y la elución adicional con MeOH al 0-8 % en DCM proporcionó 5-amino-3- (4-bromofenil)-1-(4-hidroxi-4-metil-cidohexil)pirazol-4-carbonitrilo (isómero 2, 132 mg, 0,35 mmol, rendimiento del 31 % a lo largo de 3 etapas).
UPLC-EM (ES+, Ácida corta, isómero 1): 1,63 min, m/z 376,9 [M+2]
UPLC-EM (ES+, Ácida corta, isómero 2): 1,70 min, m/z 374,9 [M]+
4- [4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-¡l1-1-metil-c¡clohexanol (isómero 1)
Siguiendo el procedimiento general S, el 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirazol-4-carbonitrilo (isómero 1, 100 mg, 0,27 mmol) proporcionó, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2-6 % en DCM, 4-[4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l]-1-met¡lciclohexanol (40 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,37 min, m/z 403,9 [M+2]
M-[[4-[4-am¡no-1-(4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡dohex¡l)p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l1fen¡l1met¡l1-2-metox¡-benzam¡da (isómero 1) Siguiendo el procedimiento general K, el 4-[4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-1-met¡l-ciclohexanol (isómero 1, 40 mg, 0,10 mmol) y el tr¡fluoro-[[(2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boran¡uro de potasio (40 mg, 0,15 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 4-6 % en Dc M, seguida de cromatografía en fase inversa (agua/MeCN 70:30 a 65:35), W-[[4-[4-amino-1-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (isómero 1, 6 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,33 min, m/z 487,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 2,95 min, m/z 487,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,44-2,32 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,18 (s, 3H).
Ejemplo 92: W-[[4-[4-ammo-1-(4-hidroxi-4-metM-ciclohexM)pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-M]feml]metM]-2-metoxibenzamida (isómero 2)
Figure imgf000120_0001
4-[4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-1-¡l1-1-met¡l-c¡dohexanol (isómero 2)
Siguiendo el procedimiento general S, el 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirazol-4-carbonitrilo (isómero 2, 100 mg, 0,27 mmol) proporcionó, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 4-9 % en DCM, 4-[4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1-¡l]-1-met¡lciclohexanol (isómero 2, 41 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,39 min, m/z 402,0 [M]+
N-rr4-r4-am¡no-1-í4-h¡drox¡-4-met¡l-c¡clohex¡hp¡razolor3.4-cnp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-2-metox¡-benzamida (isómero 2)
Siguiendo el proced¡m¡ento general K. el 4-[4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-1-met¡l-c¡clohexanol (¡sómero 2. 40 mg. 0.10 mmol) y el tr¡fluoro-[[(2-metox¡benzo¡l)amino]met¡l]boran¡uro de potasio (54 mg. 0.20 mmol) proporcionaron. tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5-8 % en DCM seguida de purificación adicional mediante cromatografía en fase inversa (agua/MeCN 70:30 a 65:35). W-[[4-[4-am¡no-1-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-2-metox¡-benzam¡da (¡sómero 2. 7 mg. 0.02 mmol. rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC-EM (ES+. Ácida corta): 1.30 min. m/z 487.2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+. Ácida larga): 2.89 min. m/z 487.2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.88 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.78 (dd. J = 7.7. 1.7 Hz. 1H). 7.64 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.54-7.46 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.08-7.02 (m. 1H). 4.75-4.64 (m. 1H). 4.59 (d. J = 6.1 Hz. 2H).
3.92 (s. 3H). 2.15-1.95 (m. 2H). 1.95-1.82 (m. 2H). 1.78-1.68 (m. 2H). 1.68-1.54 (m. 2H). 1.24 (s. 3H).
Ejemplo 93: W-[[4-[4-ammo-1-(2,2,2-trifluoroetM)pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-N]feml]metM]-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Figure imgf000121_0001
5-am¡no-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroetil)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo
A una solución de 2.2.2-trifluoroetil hidrazina (465 mg. 2.85 mmol) in EtOH (10 ml) se le añadió trietilamina (1.1 ml.
7.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de añadir 2-[(4-bromofenil)-metoximet¡len]propanod¡n¡tr¡lo (500 mg. 1.90 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C y se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la mezcla se lavó con solución saturada de NH4Cl. agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano proporcionó 5-amino-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (568 mg.
1.65 mmol. rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC-EM (ES+. Ácida corta): 1.78 min. m/z 436.8 [M+H]+
3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Una solución de 5-amino-3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razol-4-carbon¡tr¡lo (150 mg. 0.43 mmol) en formamida (0.75 ml. 22.17 mmol) se agitó durante una noche a 185 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. obteniéndose 3-(4-bromofen¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (161 mg. 0.43 mmol. rendimiento cuantitativo). que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. 6): 8.33 (s. 1H). 7.76 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.63 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 5.28 (c. J = 9.1 Hz.
2H).
M-[[4-[4-am¡no-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-¡llfen¡llmet¡ll-5-fluoro-2-metox¡-benzam¡da
Siguiendo el procedimiento general K. la 3-(4-bromofen¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (105 mg. 0.28 mmol) y el tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzo¡l)am¡no]met¡l]boran¡uro de potasio (162 mg. 0.56 mmol) proporcionaron. tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-5 % en DCM, N-[[4-[4-am¡no-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]fen¡l]met¡l]-5-fluoro-2-metox¡-benzamida (15 mg, 0,03 mmol, rend¡m¡ento del 11 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,59 m¡n, m/z 475,1 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 3,63 m¡n, m/z 475,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 5,27 (c, J = 9,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Ejemplo 94: W-[[4-[4-ammo-1-(4-hidroxi-4-metM-cidohexM)pirazolo[3,4-d]pi N midm-3-M]feml]metM]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (isómero 1)
Figure imgf000122_0001
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general K, el 4-[4-am¡no-3-(4-bromofen¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-1-met¡l-c¡clohexanol (¡sómero 1, 30 mg, 0,07 mmol) y el tr¡fluoro-[[(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)am¡no]met¡l]boran¡uro de potas¡o (32 mg, 0,11 mmol) proporc¡onaron, tras la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-6 % en DCM y pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante fase ¡nversa (agua/MeCN, 100:0 a 65:35), N-[[4-[4-am¡no-1-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)p¡razolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (¡sómero 1, 3 mg, 0,01 mmol, rend¡m¡ento del 9 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
UPLC-EM (ES+, Ác¡da corta): 1,38 m¡n, m/z 505,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ác¡da larga): 3,07 m¡n, m/z 505,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 8,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,35 (ddd, J = 9,0, 8,0, 3,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 4,70-4,59 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46-2,30 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,59-1,41 (m, 2H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo 95: W-[[4-[4-ammo-1-(4-hidroxi-4-metM-ciclohexM)pirazolo[3,4-d]pi N midm-3-M]feml]metN]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida -(isómero 2)
Figure imgf000123_0001
Siguiendo el procedimiento general K, el 4-[4-amino-3-(4-bromofenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-ciclohexanol (isómero 2, 3 mg, 0,07 mmol) y el trifluoro-[[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]metil]boraniuro de potasio (32 mg, 0,11 mmol) proporcionaron, tras la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM, seguida de cromatografía en fase inversa (agua/MeCN 100:0 a 67:33), N-[[4-[4-amino-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]metil]-5-fluoro-2-metoxi-benzamida (isómero 2, 4 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
UPLC-EM (ES+, Ácida corta): 1,34 min, m/z 505,2 [M+H]+
UPLC-EM (ES+, Ácida larga): 3,01 min, m/z 505,2 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 4,75-4,62 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,16-1,94 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,24 (s, 3H)
Ejemplo 96: Afinidad de unión a BTKTS
Se determinó la afinidad de unión a BTKTS de cada compuesto usando una metodología de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET). Se incubaron cinasa BTKTS recombinante 2,5 nM, concentraciones variables de inhibidor, anticuerpo LanthaScreen™ Eu anti-His 2 nM y Kinase Tracer 236 15 nM en tampón de cinasa LanthaScreen™ A 1X durante 5 h. La cinasa BTK recombinante y todos los componentes de LanthaScreen™ se adquirieron de Invitrogen. Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 30 pl utilizando placas de ensayo de 96 pocillos de media superficie. La señal de TR-FRET se leyó en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda de detección de 615 y 665 nm. La afinidad de unión se determinó para cada compuesto midiendo la señal de TR-FRET a varias concentraciones del compuesto y trazando las unidades de fluorescencia relativas frente a la concentración del inhibidor para estimar la CO50 a partir del log[Inhibidor] frente a la respuesta utilizando el modelo de pendiente variable en Graphpad prism del software Graphpad (SanDiego, Calif.).
Los resultados de la afinidad de unión a BTKTS se muestran a continuación en la tabla 5
La tabla 5 muestra la afinidad de unión a BTKTS, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, para los compuestos de fórmula (I), clasificados en función del valor de la CI50 de BTK del compuesto como "A", "B", "C", "D" y "E".
CI50 : A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1 pM; 1 pM < D < 10 pM; E > 10 pM
Ejemplo 97: Afinidad de unión a BTKC481S
Se determinó la afinidad de unión a BTKC481S de cada compuesto usando una metodología de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET). Se incubaron cinasa BTKTS recombinante 5 nM, concentraciones variables de inhibidor, anticuerpo LanthaScreen™ Eu anti-His 2 nM y Kinase Tracer 236 30 nM en tampón de cinasa LanthaScreen™ A 1X durante 5 h. La cinasa BTKC481S recombinante se adquirió de SignalChem y todos los componentes de LanthaScreen™ se adquirieron de Invitrogen. Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 30 pl utilizando placas de ensayo de 96 pocillos de media superficie. La señal de TR-FRET se leyó en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda de detección de 615 y 665 nm. La afinidad de unión se determinó para cada compuesto midiendo la señal de TR-FRET a varias concentraciones del compuesto y trazando las unidades de fluorescencia relativas frente a la concentración del inhibidor para estimar la CO50 a partir del log[Inhibidor] frente a la respuesta utilizando el modelo de pendiente variable en Graphpad prism del software Graphpad (SanDiego, Calif).
La tabla 5 muestra la afinidad de unión a BTKC481S, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, para los compuestos de fórmula (I), clasificados en función del valor de la CI50 de BTK del compuesto como "A", "B", "C", "D" y "E".
CI50 : A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1 |jM; 1 |jM < D < 10 jiM; E > 10 |jM
Ejemplo 98: Afinidad de unión a EGFR
La afinidad de unión a EGFR se determinó mediante una metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET). Se incubaron EGFR recombinante 2,5 nM, concentraciones variables de inhibidor, anticuerpo LanthaScreen™ Eu anti-GST 2 nM y Kinase Tracer 199 3 nM en tampón de cinasa LanthaScreen™ A 1X durante 5 h. El EGFR recombinante y todos los componentes de LanthaScreen™ se adquirieron de Invitrogen. Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 30 j l utilizando placas de ensayo de 96 pocillos de media superficie. La señal de TR-FRET se leyó en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda de detección de 615 y 665 nm. La afinidad de unión se determinó para cada compuesto midiendo la señal de TR-FRET a varias concentraciones del compuesto y trazando las unidades de fluorescencia relativas frente a la concentración del inhibidor para estimar la CO50 a partir del log[Inhibidor] frente a la respuesta utilizando el modelo de pendiente variable en Graphpad prism del software Graphpad (SanDiego, Calif.).
Los resultados de la afinidad de unión a EGFR se muestran en la tabla 5 a continuación.
La tabla 5 muestra la afinidad de unión a EGFR, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, para los compuestos de fórmula (I), clasificados en función del valor de la CI50 de EGFR del compuesto como "A", "B", "C", "D" y "E".
CI50 : A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1 jiM; 1 jiM < D < 10 jiM; E > 10 jiM
Ejemplo 99: Actividad antiproliferativa de OCI-Ly10
Se evaluaron los efectos de los compuestos en la proliferación de células de DLBCL OCI-Ly10 humanas que dependen de la señalización de NFkB. Las células OCI-Ly10 se cultivaron en suspensión en matraces T225, se centrifugaron y se resuspendieron en medio que contenía FBS al 2,5 %. Después, las células se emplacaron a 7,5 * 103 células por pocillo en placas de 96 pocillos a diversas concentraciones de compuesto y se incubaron durante 72 h a 37 °C. Se sembró una placa de células adicional para su uso como la lectura de día 0 sin adición de compuesto, se añadió resazurina a cada pocillo, se incubó durante 5 h y se midió la fluorescencia a 590 nm. Después de 72 h de tratamiento con el compuesto, se añadió resazurina a cada pocillo de las placas tratadas con compuesto, se incubó durante 5 h y se midió la fluorescencia a 590 nm. A continuación se calculó la CI50 restando el valor promedio del día 0 del valor de cada pocillo de las placas tratadas, cada tratamiento se calculó posteriormente como un porcentaje del control de DMSO y los porcentajes se trazaron contra la concentración del inhibidor para estimar la CI50 a partir del log[Inhibidor] frente a la respuesta utilizando el modelo de pendiente variable en Graphpad prism del software Graphpad (SanDiego, Calif.).
La tabla 5 muestra la actividad antiproliferativa de OCI-Ly10, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, para los compuestos de fórmula (I), clasificados en función del valor de la CI50 de OCI-Ly10 del compuesto como "A", "B", "C", "D" y "E".
CI50 : A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1 jiM; 1 jiM < D < 10 jiM; E > 10 jiM
"N/D" en la tabla 5 significa "no determinado" y hace referencia a los compuestos que no se han probado en el ensayo indicado.
Tabla 5
Figure imgf000124_0001
continuación
Figure imgf000125_0001
continuación
Figure imgf000126_0001
La tabla 6 a continuación proporciona los valores de la eficacia de unión a BTK de una selección de compuestos de la invención.
Tabla 6
Figure imgf000126_0002
continuación
Figure imgf000127_0001
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, las palabras "comprende" y "contiene" y las variantes de las mismas significan "incluyendo, pero sin limitación" y no tienen por objeto excluir (y no excluyen) otros restos, aditivos, componentes, valores enteros o etapas. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, el singular abarca el plural, a menos que el contexto requiera lo contrario. En concreto, cuando se usa el artículo indefinido, ha de comprenderse que la memoria descriptiva contempla la pluralidad, así como la singularidad, a menos que el contexto requiera otra cosa.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como medicamento:
Figure imgf000128_0001
en donde
A representa un anillo seleccionado entre fenilo sustituido o sin sustituir, en donde cuando A sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre: H, halo, alquilo C1 -6 , alquilo C1 -6 sustituido con -ORa, haloalquilo C1 -6 , -ORa, alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 - 8 , cicloalquenilo C3 -8 , NRaRb, -CN, acilo, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SO2 Ra y -SO3Ra;
D se selecciona entre alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -10 , cicloalquenilo C3 -10 , arilo C6 -10 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituidos o sin sustituir, en donde, cuando está sustituido, D contiene de 1 a 9 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre: halo, -ORc, -NRcRd, =O, -CN, -C(O)ORc, -OC(O)Re, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alquilo C1 -6 sustituido con -ORc, cicloalquilo C3 - 8 , -SO2 Rc, SO3Rc, C(O)Rc y un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros; uno de X e Y es N y el otro es C, en donde
Figure imgf000128_0002
representa un enlace sencillo o doble y está presente un enlace sencillo entre N y X o Y cuando X o Y es N y está presente un doble enlace entre N y X o Y cuando X o Y es C;
n es 1;
R1 es un grupo seleccionado entre un resto cicloalquilo C3 - 8 , heterocicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 - 8 , heterocicloalquenilo C3 -8 , arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde, cuando está sustituido, R1 contiene de 1 a 9 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que comprende: halo, -ORf, -NRfRg, =O, -CN, acilo, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alquilo C1 -6 sustituido con -ORf, alquilo C1 -6 sustituido con cicloalquilo C3 - 8 , cicloalquilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -8 , -SO2 Rf, SO3Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halo y heteroarilo de 6 miembros;
R2 se selecciona entre H y alquilo C1 -4 ;
R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1 -4 , y alquilo C1 -4 sustituido con -ORh o R3 y R4 tomado junto con el átomo sobre el que están sustituidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R5 y R6 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H y alquilo C1 -4 ;
Ra y Rb se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1 -4 , alquilo C1 -4 sustituido con -ORi, haloalquilo C1 -4 , acilo, cicloalquilo C3 -7 y halocicloalquilo C3 -7 ;
Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alquilo C1 4 sustituido con -ORj, arilo sin sustituir, arilo sustituido con halo o alquilo C1 -4 o haloalquilo C1 -4 o una combinación de los mismos, cicloalquilo C3 -7 y halocicloalquilo C3 -7 ;
Rf y Rg se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1 -4 , alquilo C1 -4 sustituido con -ORk, haloalquilo C1 -4 , acilo, cicloalquilo C3 -7 y halocicloalquilo C3 -7 ;
Rh, Ri, Rj y Rk se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1 -4 , alquilo C1 -4 sustituido con -OR1 haloalquilo C1-4; y
R1 se selecciona independientemente en cada aparición entre: H, alquilo C1 -4 y haloalquilo C1 -4 ;
a condición de que cuando X es C e Y es N, D no está sustituido con un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000129_0001
en donde W se selecciona entre H o metilo.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde al menos uno de los 1 a 9 sustituyentes en R1 y el grupo -C(=O)- están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1.
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada aparición entre: H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2 OH o R3 y R4 tomados junto con el átomo en el que están sustituidos forman un anillo de ciclopropilo.
4. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es N e Y es C o en donde X es C e Y es N.
5. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A está sustituido con
Figure imgf000129_0002
que están sustituidos en orto entre sí en A.
6. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir, fenilo opcionalmente sin sustituir, piridilo sin sustituir, piridilo sustituido o fenilo sustituido.
7. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es un resto de cicloalquilo C3 - 8 , heterocicloalquilo C3 - 8 , cicloalquenilo C3 -8 , heterocicloalquenilo C3 -8 , arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde el -C(=O)- y uno de los sustituyentes en el resto de cicloalquilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 o heterocicloalquenilo C3 -8 o el anillo de arilo o heteroarilo único están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1 y el grupo -C(=O)- está sustituido en el sistema de anillo policíclico condensado de arilo o heteroarilo en orto a uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico.
8. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde D se selecciona entre terc-butilo, trifluorometilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indanilo, tetrahidrofurano y tetrahidropirano sustituido o sin sustituir.
9. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:
X es C, Y es N; y
D se selecciona entre alquilo C1 -6 , cicloalquenilo C3 -10 , arilo C6 -10 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquilo C3 -4 sustituido o cicloalquilo C6 -10 sin sustituir, y R1 es un grupo seleccionado entre un resto de cicloalquilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 - 8 , heterocicloalquenilo C3 - 8 , arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado; o
D es ciclopentilo sin sustituir y R1 es un resto de cicloalquilo C3 - 8 , heterocicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 - 8 , heterocicloalquenilo C3 -8 , arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado, en donde el -C(=O)- y uno de los sustituyentes en el resto de cicloalquilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 o heterocicloalquenilo C3 -8 o el anillo de arilo o heteroarilo único están unidos a átomos de carbono adyacentes de R1 y el grupo -C(=O)- está sustituido en el sistema de anillo policíclico condensado de arilo o heteroarilo en orto a uno de los dos puntos de condensación del sistema policíclico; o
X es N, Y es C;
D se selecciona entre alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -10 , cicloalquenilo C3 -10 , arilo C6 -10 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituidos o sin sustituir; y R1 es un grupo seleccionado entre un resto cicloalquilo C3 - 8 , heterocicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 , heterocicloalquenilo C3 -8 , arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en donde el resto arilo o heteroarilo contiene o bien 5 o 6 átomos en un solo anillo o bien de 7 a 14 átomo sen un sistema de anillo policíclico condensado.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento, en donde dicho compuesto se selecciona entre:
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ı32
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ı33
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ı42
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11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de: cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto se usa en el tratamiento de afecciones específicas seleccionadas entre: neoplasia maligna de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de huesos, metástasis ósea, artritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, síndrome de intestino irritable, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, lupus y trastornos asociados con el trasplante renal.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto se usa de forma simultánea, secuencial o por separado con un agente antitumoral adicional, en el tratamiento del cáncer, linfoma, leucemia, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias o trastornos inflamatorios.
14. Una composición farmacéutica para su uso como medicamento, en donde la composición farmacéutica comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en donde la composición es un producto combinado y comprende un principio activo farmacéutico adicional.
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