JP2018527384A - がんの治療のためのbtk阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
キナーゼは、リン酸供与体基、例えばATP、から特定の基質へのリン酸基の移動を制御する酵素の種類である。プロテインキナーゼは、様々な細胞シグナル伝達およびプロセスの調節において中心的な役割を果たすキナーゼの大きなサブセットであり、BTKはそのようなプロテインキナーゼの1つである。
本発明によれば、以下に開示する化合物が提供される。さらに、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害することができる化合物、およびBTKを阻害する際のこれらの化合物の使用を提供する。本発明によれば、BTKによって調節される状態を治療する方法が提供される。本発明は、BTKによって調節される状態を治療する際に使用するための化合物を提供する。
式中
Aは、置換または非置換の:フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンより選択される環を表し、ここで、置換されている際にはAは、H、ハロ、C1〜6アルキル、-ORaで置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORa、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、NRaRb、-CN、アシル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2Ra、および-SO3Raよりそれぞれの場合で独立して選択される1〜4個の置換基を含有し;
Dは、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rcおよび3〜8員ヘテロ環式基よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有し;
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり、ここで、
は単結合または二重結合を表し、XまたはYがNである際は、NとXまたはYとの間には単結合が存在し、XまたはYがCである際は、NとXまたはYとの間には二重結合が存在し;
nは、1または2より選択され;
R1は、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、置換されている際にはR1は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、任意で1または2個のハロ原子で置換されたアリール、および6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個(任意で1〜5個)の置換基を含有し;
R2は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルより選択され;
R3およびR4は、H、ハロ、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORh、C3〜6シクロアルキルおよびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R5およびR6は、H、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
RaおよびRbは、H、C1〜4アルキル、-ORiで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
Rc、RdおよびReは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORjで置換されたC1〜4アルキル、非置換アリール、ハロまたはC1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルまたはこれらの組み合わせで置換されたアリール、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
RfおよびRgは、H、C1〜4アルキル、-ORkで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
Rh、Ri、Rj、およびRkは、H、C1〜4アルキル、-ORlで置換されたC1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;かつ
Rlは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
であってもよい。
によって置換されて式(I)の化合物すなわち本発明の化合物を形成し、これら2個の基は、Aの6員環上の任意の(化学的に可能な)位置で置換していてもよい。言いかえれば、環A上のこれら2個の基の付着点は異なってもよい。よって、置換は、オルト、メタまたはパラであってもよい。好ましくは、置換はメタまたはパラ、最も好ましくはパラである。
は、A上で互いに対してメタまたはパラで置換していてもよい。
。
。
。
式中、B1、B2、B3、B4およびB5の0、1または2個はNであり、残りがCHまたはCR7より独立して選択される。代替的には、互いに隣接するB1、B2、B3、B4およびB5の2個はCであり、一緒になってさらなる5または6員環を形成し、これはB1、B2、B3、B4およびB5によって表される環に縮合して二環式環系を形成する。このさらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよく、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択される。
R7は、H、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子によって置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
式中、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択される。代替的には、互いに隣接するB1、B2、B3およびB4の2個は一緒になってさらなる5または6員環を形成し、これはB1、B2、B3およびB4によって表される環に縮合して二環式環系を形成する。このさらなる5または6員環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル環より選択されてもよく、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択される。
R7は、H、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子によって置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
式中、環Bおよび環Cは、独立して選択される置換または非置換5または6員:アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン環を表し、ここで、環Bまたは環Cの少なくとも一方は、アリールまたはヘテロアリール環であり;かつ
Zは、CR7、O、N、SまたはNHである。
式中、環B1は、置換または非置換5または6員:アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン環を表し;
環C1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン環を表し;かつ
Z1は、O、N、SまたはNHであり;
ここで、環B1または環C1の少なくとも一方は、アリールまたはヘテロアリール環である。
Dが、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリール、置換C3〜10シクロアルキル、非置換C3〜4シクロアルキルまたは非置換C6〜10シクロアルキルより選択され、R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有するか;または
Dが、非置換シクロペンチルであり、R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニルもしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換している
化合物が提供される。
XがCであり、YがNであり;かつ
Dが、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリール、置換C3〜10シクロアルキル、非置換C3〜4シクロアルキルまたは非置換C6〜10シクロアルキルより選択され、R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有するか;または
Dが、非置換シクロペンチルであり、R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニルもしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換しているか;
あるいは
XがNであり、YがCであり;
Dが、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択され;かつ
R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有する
本発明の化合物が提供される。
式中、B5はCHまたはNであり、mは1、2、3または4(好ましくは、mは1または2である)であり;少なくとも1つのR7は、-C(=O)-基に対してオルト置換している。
式中、B1、B2、B3およびB4の0、1または2個はNであり、残りはCHまたはCR7より独立して選択され、かつ
R7は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、および任意で1または2個のハロ原子によって置換されたアリールよりそれぞれの場合で独立して選択される。
より選択される基では置換されていない、という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Wは、H、メチルまたはCNより選択され、oは、0、1、2、3および4より選択される。
より選択される基では置換されていない、という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Wは、H、メチルまたはCNより選択され、oは、0、1、2、3および4より選択される。
より選択される基では置換されていない、という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Vは、OまたはNRyのいずれかであり;Wは、H、メチルまたはCNより選択され;oは、0、1、2、3および4より選択され;
かつ
R100、R101、およびR102は、H、ハロ、-ORy、-CN、-NRyRz、-CH2NRyRz、-CO2Ry、-C(O)Rb、-C(O)NRyRz、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルクアリール(alkaryl)およびアルクヘテロアリール(alkheteroaryl)より独立して選択されるか;
またはR100およびR101は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルケンを形成し、R102は、上記のように独立して選択されるか;
またはR101およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、R100は、上記のように独立して選択されるか;
またはR100およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC-C三重結合を形成し、R101は、上記のように独立して選択され、
ここで、RyおよびRzは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
より選択される基によって置換されている際には、Dが、
飽和または不飽和であり、化学的に可能な場合にそれぞれの場合で独立して選ばれる1、2または3個のN、O、またはS原子も鎖中に含有してよい、置換または非置換C1〜6アルキレン鎖ではないか;
あるいは、飽和または不飽和であり、炭素環式環またはヘテロ環式環中に3〜8個の原子を含有し、ここで環は、環に結合した-NRb-で任意で置換されている、置換または非置換炭素環式またはヘテロ環式部分を表さない、
という任意の条件付きの化合物を提供し、
式中、Vは、OまたはNRyのいずれかであり;Wは、H、メチルまたはCNより選択され;oは、0、1、2、3および4より選択され;
かつ
R100、R101、およびR102は、H、ハロ、-ORy、-CN、-NRyRz、-CH2NRyRz、-CO2Ry、-C(O)Rb、-C(O)NRyRz、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルクアリールおよびアルクヘテロアリールより独立して選択されるか;
またはR100およびR101は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルケンを形成し、R102は、上記のように独立して選択されるか;
またはR101およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、R100は、上記のように独立して選択されるか;
またはR100およびR102は、これらが付着している炭素原子と一緒になってC-C三重結合を形成し、R101は、上記のように独立して選択され、
ここで、RyおよびRzは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。
本願で用いられる用語の定義は下記の通りである。本明細書において定義されていないいかなる用語も、当業者が該用語について理解すると考えられる通常の意味をもつ。
で終わる結合によって表されるような分子の他の部分かに関わらず、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである:
。
。
。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによるか;
(ii)式(I)の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基不安定性の保護基を除去することによるか、または所望の酸もしくは塩基を用いて好適な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによるか;あるいは
(iii)式(I)の化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応または好適なイオン交換カラムという手段によって、別のものに変換することによる、
3つの方法のうちの1つまたは複数によって調製してもよい。
(i)抗増殖薬/抗新生物薬およびこれらの組み合わせ、例としてはアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例としては5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法剤;ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン);
(ii)細胞分裂阻害剤、例としては抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作動薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとしての)、ならびにフィナステリドなどの5α-レダクターゼ阻害剤;
(iii)抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI-606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーゼプチン(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよび6-アシルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質制御因子の修飾因子(例えばBcl-2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ティピファニブおよびロナファルニブなどのRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤、ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標));サリドマイド;レナリドマイド;ならびに、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
(vi)次のものを含む遺伝子療法アプローチ、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチ;
(vii)次のものを含む免疫療法アプローチ、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法剤;インターフェロンαなどインターフェロン;IL-2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプリューセル-T(プロベンジ)などの予防および治療ワクチンを含むがんワクチン;ならびにトール様受容体修飾因子、例えば、TLR-7またはTLR-9作動薬;ならびに
(viii)細胞障害性薬物、例えば、フルダラビン(fludaribine)(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント(商標));
(ix)ステロイド、例としてはグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含むコルチコイド、例えば、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート(hydrocortisone aceponate)、ヒドロコルチゾンブテプレート(hydrocortisone buteprate)、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびこれらそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい;
(x)標的療法剤、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン。
(i)ステロイド、例としてはグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含むコルチコイド、例えば、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびこれらそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい;
(ii)TNF阻害剤、例えば、エタネルセプト;モノクローナル抗体(例を挙げるとインフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴル(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー));融合タンパク質(例を挙げるとエタネルセプト(エンブレル));および5-HT2A作動薬(例を挙げると2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン、TCB-2、リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、リゼルグ酸ジメチルアゼチジド);
(iii)抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬;
(iv)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤/抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキセドおよびプララトレキサート;ならびに
(v)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス ピメクロリムス、アンギオテンシンII阻害剤(例を挙げるとバルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン)およびACE阻害剤、例を挙げるとスルフヒドリル含有剤(例を挙げるとカプトプリル、ゾフェノプリル)、ジカルボキシレート含有剤(例を挙げるとエナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル)、ホスフェート含有剤(例を挙げるとフォシノプリル)、カソキニン、ラクトキニンおよびラクトトリペプチド。
本明細書において用いるように、次の用語は所与の意味を有する:「Boc」は、tert-ブトキシカルボニルを指し;「DCM」は、ジクロロメタンを指し;「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指し;「LCMS」は、液体クロマトグラフィー/質量分析を指し;「MIM」は、モノアイソトピック質量を指し;「min」は、分を指し;「NMP」は、N-メチルピロリジノンを指し;「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを指し;「Rf」は、保持係数を指し;「RT」は、保持時間を指し;「SCX」は、強陽イオン交換を指し;「TFA」は、トリフルオロ酢酸を指し;「THF」は、テトラヒドロフランを指し;「TBME」は、tert-ブチルメチルエーテルを指す。
窒素雰囲気下の無水THF(0.49M)中の4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(1.1eq)と対応する安息香酸(1.0eq)との懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0eq)およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50重量%)(1.5eq)を逐次的に加えた。撹拌しながら反応混合物を還流下70℃で一晩加熱した。混合物を水およびDCMで希釈し、次いで分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して、所望のボロン酸を生じた。さらなる精製は行わず、生成物を次の工程に直接用いた。
窒素雰囲気下の無水THF(0.2M)中の4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(1.0eq)とDIPEA(3.0eq)との懸濁液に、無水THF(0.2M)中の対応する塩化ベンゾイル誘導体(1.1eq)の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(×3)に抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、所望のボロン酸誘導体を生じた。さらなる精製は行わず、生成物を次の工程に直接用いた。
1,4-ジオキサンおよび水(3:1、0.1M)中のハロゲン化物(1.0eq)と、ボロン酸またはピナコールエステル(1.5eq)と、炭酸カリウム(2.0eq)との混合物に窒素を25分間吹き込んでこれを脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05eq)を加え、再び混合物に窒素を30分間吹き込んでこれを脱気した。次いで反応混合物を120℃で14時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過した。ケーキをDCMですすいだ。ろ液に水を加え、層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、次いで減圧下で濃縮して暗色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)によるさらなる精製により所望の化合物を得た。
1,4-ジオキサンおよび水(3:1、0.1M)中のハロゲン化物(1.0eq)と、ボロン酸またはピナコールエステル(1.5eq)と、炭酸カリウム(2.0eq)との混合物に窒素を15分間吹き込んでこれを脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05eq)を加え、再び混合物に窒素を15分間吹き込んでこれを脱気した。次いで反応混合物をマイクロ波照射下120〜140℃で60〜90分間加熱した。反応混合物をSCX SPEカートリッジによって精製し、そのまま用いたか、または次の手順を用いて精製し、記述の無い場合は未精製で用いた。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過した。ケーキをDCMですすいだ。ろ液に水を加え、層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、次いで減圧下で濃縮して暗色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を得た。
tert-ブチル誘導体(1.0eq)と、ギ酸(285.0eq)と、濃塩酸(44eq)との混合物を90分間加熱還流し撹拌した。完了時に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。得られた残渣をSCX SPEカートリッジによって精製して所望の化合物を得た。
無水THF(0.3M)中のアミン(1.0eq)と酸(1.0eq)との懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0eq)およびプロピルホスホン酸無水物(1.5eq)を逐次的に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、水およびDCMで希釈した。層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、濃縮して発泡体を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により標題化合物を得た。
-10℃まで冷却した、無水THF(0.18M)中の求核性試薬(1.0eq)と、対応するアルコール(1.7eq)と、トリフェニルホスフィン(1.7eq)との懸濁液に、内部温度を-8℃未満に保ちながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.7eq)を滴下した。反応混合物を30分かけて室温まで戻し、一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100:0〜80:20)によるさらなる精製により所望の生成物を生じた。
N2雰囲気下、室温で、無水MeOH(0.05M)中のアセチル誘導体(1.0eq)の溶液に、MeOH(2.0eq)中の30%ナトリウムメトキシド溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、EtOAcと水とに分割した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
窒素下のDCM(0.03M)中のピバル酸誘導体(1.0eq)の溶液を、-78℃でヘプタン(2.0eq)中の1M水素化ジイソブチルアルミニウムで処理した。反応物を1時間撹拌した後にMeOH(5mL)でクエンチし、真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100:0〜60:40)によって精製して所望の生成物を得た。
DMSO/水の混合物(1M、4:1)中の水酸化カリウム(6.0eq)の溶液にDMSO/水の混合物(0.03M、4:1)中のピバル酸誘導体(1.0eq)の溶液を加えた。反応混合物を15分間80℃まで加熱および撹拌し、室温まで冷却し、次いでDCMと水とに分割した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。
THFおよび水(10:1、0.14M)中のハロゲン化物誘導体(1.0eq)と、モランダー(Molander)塩(1.0eq)と、炭酸セシウム(3.0eq)と、XPhos(0.1eq)との混合物に窒素を15分間吹き込んでこれを脱気した。次いで酢酸パラジウム(0.05eq)を加え、再び混合物に窒素を5分間吹き込んでこれを脱気した。次いで混合物を85℃で16時間加熱し、セライト(登録商標)でろ過した。ケーキをDCMですすいだ。ろ液に水を加え、層を分割した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を得た。
窒素雰囲気下0℃で冷却したDCM(0.9M)中のアルコール(1.0eq)の撹拌溶液にトリエチルアミン(1.1eq)を加えた。得られた溶液を10分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル(1.1eq)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水でクエンチし、DCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して、所望のメシル化生成物を生じた。
DMF(0.2M)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.0eq)と、メシル化アルコール(1.2eq)と、炭酸セシウム(2.5eq)との混合物を80℃まで加熱し、16時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮して茶色の残渣が残った。EtOAcを加え、次いで混合物を超音波処理し、次いでろ過した。ろ液を水(×2)、次いでブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を生じた。
1,4-ジオキサン(0.12M)中の酢酸カリウム(3.0eq)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5eq)と、ハロゲン化物誘導体(1.0eq)との窒素脱気溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05eq)を加えた。次いで反応混合物を窒素でさらに5分間脱気し、次いで反応混合物を反応が完了するまで90℃で撹拌した。冷却したら、混合物をセライト(登録商標)に通してろ過した。ろ液に水を加え、層を分割した。水層を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を、未精製で用いたか、またはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100:0〜90:10)によってさらに精製して、所望のピナコールエステルを生じた。
DMF(0.5M)中の酸(1.1eq)と、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1eq)と、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1eq)との溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、対応するアミン(1.0eq)とそれに続くトリエチルアミン(5.0eq)で処理した。反応混合物を次いで室温で18時間撹拌し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.2M HCl水溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の粗アミドを得た。
無水THF(0.10M)中のニトリル誘導体(1.0eq)の撹拌溶液に1MボランTHF錯体(5.0eq)を窒素下で滴下した。次いで反応混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。気体の発生が無くなるまでメタノールを慎重に滴下した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸水溶液で処理した。得られた混合物を10分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で注意して処理した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、対応するアミンを得た。
窒素雰囲気下の0℃まで冷却した、無水MeOH(0.05M)中の塩化コバルト(II)(1eq)とニトリル誘導体(1eq)との溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10eq)を10分間にわたり少量ずつ加えた。次いで反応混合物を20分間0℃で撹拌し、次いでさらに60分間室温で撹拌し、塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、一晩放置した。減圧下で大部分のメタノールを除去し、残りの水性混合物を水で希釈し、Et2O(×2)で洗浄した。水層を1M NaOHでpH=12まで塩基性化し、CHCl3(×3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(フェーズセパレーター)、濃縮して、所望のアミンを得た。
無水DMSO(0.05M)中のハロゲン化物(1eq)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.25eq)と、酢酸カリウム(46mg、0.47mmol)との混合物を窒素で10分間脱気し、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(0.13eq)で処理した。反応混合物を窒素下120℃で30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルとブラインとに分割した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、対応する生成物を得た。
エタノール(0.4M)中のピラゾール-4-カルボニトリル(1.0eq)と酢酸ホルムアミジン(10.0eq)との撹拌溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.0eq)を加えた。反応混合物を110℃まで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに懸濁し、水、塩化アンモニウムの飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により所望の化合物を得た。
エタノール(600mL)中のtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(15.0g、120.4mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(16.8mL、120.4mmol)を加えた。ヒドラジンが溶解するまで混合物を60分間撹拌した。エトキシメチレンマロノニトリル(14.7g、120.4mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を80℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、取得した残基をEtOAcに取り込んだ。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで固形物をDCM中で再結晶化させて、淡黄色の固形物として5-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル(18.6g、113.4mmol、収率94%)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):1.36分、m/z 165.1 [M+H]+
ホルムアミド(131mL、3.29mol)中の5-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾール-4-カルボニトリル(18.0g、0.11mol)の溶液を185℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。取得した粗生成物をDCM中で再結晶化させて、白色の固形物として1-tert-ブチルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(12.3g、64.3mmol、収率59%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.04分、m/z 192.0 [M+H]+
水(200mL)中の1-tert-ブチルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(7.65g、40.0mmol)の懸濁液に臭素(4.10mL、80.0mmol)を滴下し、反応混合物を1時間100℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。得られた固形物を飽和Na2S2O3水溶液に懸濁し、1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、析出物をろ過によって採取し、続いてEtOAcで洗浄した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物をDCM中で再結晶化させて、薄黄色の固形物として3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(7.74g、28.7mmol、収率72%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.46分、m/z 272.0 [M+2]+
炭酸カリウム(4.66g、33.71mmol)およびブロモシクロペンタン(3.6mL、33.71mmol)を、DMF(300mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(8.00g、30.65mmol)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌し、水(500mL)で希釈し、DCM(3×300mL)で抽出し、飽和ブライン(200mL)溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後にメタノールで沈殿させて白色の固形物として1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(2.20g、5.90mmol、収率19%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.45分、m/z 330.0 [M+H]+
基本手順Aに従い、2-メトキシ安息香酸(0.25mL、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から標題化合物(370mg、1.3mmol、収率81%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.31分、m/z 285.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(104mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLC(mass-directed semi-preparative HPLC)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(70mg、0.15mmol、収率63%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.55分、m/z 443.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.50分、m/z 443.4 [M+H]+
基本手順Aに従い、2-フルオロ安息香酸(183mg、1.30mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(269mg、1.43mmol)から[4-[[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(237mg、0.87mmol、収率67%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.25分、m/z 274.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(100mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド(29mg、0.07mmol、収率28%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.53分、m/z 431.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.48分、m/z 431.3 [M+H]+
基本手順Bに従い、塩化2,5-ジフルオロベンゾイル(0.75mL、6.03mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(1.03g、5.48mmol)からオフホワイト色の固形物として[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(1.46g、5.03mmol、収率92%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.34分、m/z 292.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(37mg、0.08mmol、収率33%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.58分、m/z 449.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.59分、m/z 449.3 [M+H]+
基本手順Aに従い、5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(250mg、1.47mmol)と[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(303mg、1.62mmol)との溶液から薄黄色の固形物として[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.36mmol、収率24%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.35分、m/z 303.8 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.36mmol)から、質量分析半分取HPLCによる追加の精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(19mg、0.04mmol、収率17%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.66分、m/z 461.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.68分、m/z 461.4 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(2.61g、10.0mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(4.28g、15.0mmol)から薄茶色の固形物として標題化合物(286mg、0.76mmol、収率8%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1):1.14分、m/z 375.1 [M+H]+
ジヒドロフラン(0.5mL、6.68mmol)中のN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.13mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸(12mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、続いて水でクエンチした。懸濁液を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 100%)によるさらなる精製から無色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロフラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(8mg、0.02mmol、収率13%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.45分、m/z 445.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.19分、m/z 445.5 [M+H]+
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)および塩化2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル(395mg、1.76mmol) からオフホワイト色の固形物として[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(421mg、0.93mmol、収率58%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.39分、m/z 339.8 [M]
基本手順Dに従い、[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(232mg、0.68mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)から薄膜としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率2%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.71分、m/z 497.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.78分、m/z 497.1 [M+H]+
基本手順Bに従い、塩化2-エトキシベンゾイル(0.27mL、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から薄黄色の固形物として[4-[[(2-エトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(472mg、1.26mmol、収率79%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.40分、m/z 299.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(2-エトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(205mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-エトキシ-ベンズアミド(137mg、0.27mmol、収率59%)を得た 。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.65分、m/z 457.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.83分、m/z 457.5 [M+H]+
基本手順Aに従い、2-イソプロポキシ安息香酸(350mg、1.94mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(400mg、2.14mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(378mg、1.03mmol、収率53%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.47分、m/z 313.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(214mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロポキシ-ベンズアミド(69mg、0.13mmol、収率29%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.72分、m/z 471.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.99分、m/z 471.5 [M+H]+
基本手順Aに従い、5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、1.88mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(387mg、2.06mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(488mg、0.99mmol、収率53%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.45分、m/z 319.8 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(218mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.28mmol、収率62%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.67分、m/z 477.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.91分、m/z 477.2 [M+H]+
基本手順Aに従い、2-メトキシ-4-メチル安息香酸(300mg、1.81mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(372mg、1.99mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(379mg、1.01mmol、収率56%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.41分、m/z 300.0 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.46mmol)および[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(205mg、0.68mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)およびSCXによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド(111mg、0.22mmol、収率48%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.63分、m/z 457.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.79分、m/z 457.4 [M+H]+
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(387mg、2.06mmol)および5-クロロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、1.88mmol)から黄色の油状物として[4-[[(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(259mg、0.53mmol、収率28%。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.45分、m/z 319.8 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(80mg、0.24mmol)および[4-[[(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(117mg、0.36mmol)から、EtOAc中の0〜10%MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.10mmol、収率41%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.66分、m/z 477.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.83分、m/z 477.3 [M+H]+
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(434mg、2.32mmol)および5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、2.06mmol)からオフホワイト色の固形物として[4-[[(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(215mg、0.36mmol、収率17%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.40分、m/z 299.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、[4-[[(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(136mg、0.46mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)から、結晶性のオフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(22mg、0.05mmol、収率15%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.66分、m/z 477.2 [M+Na]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.74分、m/z 457.4 [M+H]+
基本手順Bに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)および塩化2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(420mg、1.76mmol)から薄黄色の固形物として[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(559mg、1.34mmol、収率84%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.51分、m/z 353.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(161mg、0.46mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)からクリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(78mg、0.14mmol、収率45%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.71分、m/z 511.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.95分、m/z 511.4 [M+H]+
基本手順Aに従い、3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(300mg、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(364mg、1.94mmol)から茶色の固形物として粗[4-[[(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(382mg、0.88mmol、収率50%)を生じた。
UPLC-MS:UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.37分、m/z 304.0 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(138mg、0.46mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)およびSCXによるさらなる精製後に、黄色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(83mg、0.16mmol、収率53%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.59分、m/z 461.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.65分、m/z 461.4 [M+H]+
基本手順Aに従い、4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(300mg、1.76mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(364mg、1.94mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(399mg、1.18mmol、収率67%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.36分、m/z 303.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(138mg、0.46mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)およびSCXによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(83mg、0.16mmol、収率53%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.59分、m/z 461.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.63分、m/z 461.4 [M+H]+
手順Bに従い、塩化2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル(0.21mL、1.47mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(250mg、1.33mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(447mg、0.74mmol、収率55%)を得た。
LC-MS(ES+、短期 酸性):2.85分、m/z 304 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(73mg、0.22mmol)および[4-[[(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(201mg、0.33mmol)から、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド(71mg、0.15mmol、収率70%)を得た。
UPLC-MS:(ES+、短期 酸性):1.47分、m/z 461.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.36分、m/z 461.1 [M+H]+
[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(30mg、0.11mmol)をDMF(1mL)に溶解した。水素化ナトリウム(42mg、1.05mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した後にヨードメタン(0.33mL、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で減量して[4-[[(2-メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(49mg、0.11mmol、定量的と推定)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):3.08分、m/z 300.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15mg、0.05mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(41mg、0.07mmol)から白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(17mg、0.03mmol、収率71%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1):3.29分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.67分、m/z 457.3 [M+H]+
基本手順Aに従い、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(404mg、2.15mmol)および2-メトキシ-ニコチン酸(300mg、1.96mmol)から黄色の固形物として粗[4-[[(2-メトキシピリジン-3-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(287mg、0.80mmol、収率41%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.20分、m/z 287.0 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(2-メトキシピリジン-3-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(130mg、0.46mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(87mg、0.18mmol、収率58%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.49分、m/z 444.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.46分、m/z 444.3 [M+H]+
0℃まで冷却したメタノール(25mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(2.0g、12.81mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、14.09mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、NH4Clの飽和水溶液(20mL)を慎重に加えた。水層をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して無色の油状物として粗1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(2.0g、12.81mmol、収率100%)を得た。
基本手順Lに従い、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(400mg、2.53mmol)から無色の固形物としてメタンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル(598mg、2.53mmol、定量的と推定)を得た。
基本手順Mに従い、メタンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル(592mg、2.51mmol)および3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(330mg、1.26mmol)から黄白色の固形物として1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.24mmol、収率19%)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):2.80分、m/z 402.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(280mg、0.70mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(279mg、0.98mmol)からオフホワイト色の粉体としてN-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(182mg、0.34mmol、収率48%)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.27分、m/z 515.3 [M+H]+
基本手順Aに従い、4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(350mg、1.87mmol)および3-シアノ安息香酸(250mg、1.70mmol)から茶色の固形物として粗[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(284mg、0.86mmol、収率51%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1):3.06分、m/z 281.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(128mg、0.46mmol)からオフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド(81mg、0.17mmol、収率58%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.39分、m/z 438.3 [M+H]+
室温で、MeCN(6mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(800mg、3.06mmol)と2-シクロペンテノン(0.31mL、3.68mmol)との懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.23mL、1.53mmol)をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、シリカを加え、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜92:8)によるさらなる精製から3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン(361mg、1.05mmol、収率34%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):2.69分、m/z 344.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン(80.0mg、0.23mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(100mg、0.35mmol)から茶色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(31.7mg、0.06mmol、収率28%)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):2.82分、m/z 457.1 [M+H]+
UPLC-MS (ES+、長期 酸性):2.98分、m/z 457.2 [M+H]+
基本手順Aに従い、4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(248mg、1.32mmol)および2-メトキシ-3-メチル安息香酸(200mg、1.20mmol)から白色の固形物として粗[4-[[(2-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(213mg、0.61mmol、収率50%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.37分、m/z 299.8 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[[(2-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(136mg、0.46mmol)からピンク色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド(116mg、0.24mmol、収率80%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.61分、m/z 457.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.77分、m/z 457.3 [M+H]+
0℃まで冷却したメタノール(1mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(120mg、0.26mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌し、冷却し、次いでNH4Clの飽和水溶液(20mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して粗アルコールを得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製から白色の固形物として異性体1(43mg、0.09mmol、収率34%、異性体1)および白色の固形物として異性体2(34mg、0.07mmol、収率26%、異性体2)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性、異性体1):1.24分、m/z 473.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性、異性体1):2.82分、m/z 473.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性、異性体2):2.79分、m/z 473.3 [M+H]+
メタノール(0.80mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(60mg、0.13mmol)の溶液を冷却し、次いでNH4Clの飽和水溶液(20mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して粗アルコールを得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製からオフホワイト色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R*,3S*)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(20mg、0.04mmol、収率34%)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.86分、m/z 459.2 [M+H]+
室温および窒素雰囲気下で、DCM(2mL)中の3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロペンタノン(270mg、0.79mmol)と、エチレングリコール(0.18mL、3.15mmol)と、p-トルエンスルホン酸一水和物(15mg、0.08mmol)と、無水オルトギ酸トリメチル(0.17mL、1.57mmol)との混合物を80℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、追加のエチレングリコール(0.18mL、3.15mmol)および無水オルトギ酸トリメチル(0.17mL、1.57mmol)を加えた。混合物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、追加のエチレングリコール(0.36mL、6.30mmol)および無水オルトギ酸トリメチル(0.34mL、3.14mmol)を加えた。90℃で72時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を慎重にクエンチした。次いで水(15mL)およびDCM(15mL)を加えた。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜96:4)によるさらなる精製からオフホワイト色の固形物として1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(221mg、0.57mmol、収率73%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.22分、m/z 388.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(176mg、0.45mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(168mg、0.59mmol)から橙色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(220mg、0.42mmol、収率92%)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.20分、m/z 501.2 [M+H]+
窒素雰囲気下および0℃で、DCM(0.75mL)および水(0.08mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(80mg、0.16mmol)の懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(0.28mL、3.11mmol)を加えた。反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌し、次いでNaHCO3の飽和溶液で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜96:4)によるさらなる精製から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(70mg、0.15mmol、収率96%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.45分、m/z 471.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.98分、m/z 471.2 [M+H]+
基本手順Fに従い、4-メトキシニコチン酸(150mg、0.98mmol)と4-ブロモベンジルアミン塩酸塩(240mg、1.08mmol)との混合物から透明な油状物として粗N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.53mmol、収率54%)が生じ、これを次の工程に直接用いた。
LC-MS(ES+、方法1):2.49分、m/z 321.0 [M]+
基本手順Nに従い、N,N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.62mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100:0〜90:10)によるさらなる精製後に、茶色の固形物として4-メトキシ-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピリジン-3-カルボキサミド(125mg、0.34mmol、収率54%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.35分、m/z 368.9 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(90mg、0.27mmol)および4-メトキシ-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピリジン-3-カルボキサミド(126mg、0.34mmol)からオフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(83mg、0.18mmol、収率65%)を得た。
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.60分、m/z 444.1 [M+H]+
THF(0.05mL、0.11mmol)中の2MメチルアミンとDCM(0.30mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(4-オキソシクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmol)との溶液に酢酸(0.05mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.15mmol)を加えた。次いで反応混合物を1時間撹拌し、NaOHの1M水溶液(5mL)でクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 94:6〜0:100)によるさらなる精製から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[4-(メチルアミノ)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(28mg、0.06mmol、収率54%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1):2.46分、m/z 486.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.43分、m/z 486.1 [M+H]+
基本手順Lに従い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.97mL、8.81mmol)から無色の油状物としてメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-4-イル(1.60g、7.77mmol、収率88%)を生じた。
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.00g、3.83mmol)およびメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-4-イル(1.38g、7.67mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)によるさらなる精製後に、黄色の固形物として3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.49g、1.26mmol、収率33%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.09分、m/z 345.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.43mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(186mg、0.65mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、赤橙色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(109mg、0.21mmol、収率49%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.31分、m/z 459.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.97分、m/z 459.3 [M+H]+
THF(2mL)および水(2mL)中の4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(300mg、0.57mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(136mg、3.41mmol)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。追加の水酸化ナトリウム(136mg、3.41mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで1M HClでpH3まで酸性化した。混合物をDCM(10mL)とH2O(10mL)とに分割した。次いで水層をDCM(3×20mL)で抽出した。次いで合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によってさらに精製してオフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(229mg、0.46mmol、収率81%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1):2.90分、m/z 501.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.94分、m/z 501.2 [M+H]+
MeCN(0.5mL)中の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(36μL、0.24mmol)の溶液をMeCN(1.5mL)中のN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(75mg、0.20mmol)の溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでシクロへキセン-2-オン(18μL、0.19mmol)を加えた。次いで混合物を72時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(30mg、0.06mmol、収率32%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.34分、m/z 471.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.04分、m/z 471.0 [M+H]+
基本手順Lに従い、4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.0mL、6.20mmol)から無色の油状物として粗4-メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.55g、6.20mmol、定量的と推定)を生じた。
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.40g、5.36mmol)および4-メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.61g、6.44mmol)から黄色の固形物として4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(0.77g、1.49mmol、収率28%)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):2.71分、m/z 415.9 [M+H]+
基本手順Cに従い、4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(544mg、1.91mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(660mg、1.59mmol)からオフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(762mg、1.37mmol、収率86%)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):3.41分、m/z 529.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.63分、m/z 529.3 [M+H]+
基本手順Fに従い、THF中の2Mジメチルアミン(0.14mL、0.28mmol)および4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(50mg、0.10mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(17mg、0.03mmol、収率32%、異性体1)および白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(20mg、0.04mmol、収率37%、異性体2)を生じた。
UPLC-MS(ES+、長期 酸性、異性体1):3.09分、m/z 528.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性、異性体2):3.04分、m/z 528.4 [M+H]+
窒素雰囲気下0℃で冷却したDCM(30mL)中の3-ヒドロキシテトラヒドロピラン(550mg、5.39mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.83mL、5.92mmol)および塩化メタンスルホニル(0.46mL、5.92mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(15mL)でクエンチし、DCM(3×15mL)で抽出した。有機相を分離し、疎水性フリット(fit)でろ過し、減圧下で濃縮して透明な薄黄色の油状物としてメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-3-イル(967mg、4.29mmol、収率80%)を生じた。
DMF(65mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(700mg、2.68mmol)とメタンスルホン酸テトラヒドロピラン-3-イル(967mg、5.36mmol)との撹拌溶液に炭酸セシウム(2.9g、6.70mmol)を加えた。反応混合物を16時間80℃で撹拌した。反応が進行したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc(200mL)を赤橙色の残渣に加えた。混合物を15分間超音波処理し、ブフナー漏斗でろ過した。固形物をEtOAc(3×50mL)で洗浄した。次いでろ液を水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の固形物を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100:0〜0:100)によるさらなる精製から黄色の固形物として3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(536mg、0.93mmol、収率35%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.18分、m/z 345.9 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.43mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(149mg、0.52mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、赤橙色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(30mg、0.06mmol、収率13%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.38分、m/z 459.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.14分、m/z 459.2 [M+H]+
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.40mmol)および(1S,4R)-シス-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(97mg、0.68mmol)から、白色の固形物として酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](98mg、0.20mmol、収率49%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.44分、m/z 499.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.23分、m/z 499.3 [M+H]+
基本手順Hに従い、酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](211mg、0.25mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(47mg、0.10mmol、収率41%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.22分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.70分、m/z 457.2 [M+H]+
水素化ホウ素ナトリウム(142mg、3.76mmol)をメタノール(4mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-(3-オキソシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(177mg、0.38mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)によって精製して白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-ヒドロキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(125mg、0.27mmol、収率71%)を生じた。
LC-MS(ES+、短期 酸性):2.87分、m/z 473.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.87分、m/z 473.3 [M+H]+
トルエン(12mL)中のシアノ酢酸メチル(10.5mL、118.88mmol)と、シクロペンタノン(10.5mL、118.88mmol)と、酢酸アンモニウム(6.0g、77.27mmol)と、酢酸(2.4mL)との溶液を16時間ディーン・スターク条件下で加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去して、焦げ茶色で粘性の油状物として粗2-シアノ-2-シクロペンチリデン-酢酸メチル(19.6g、118.65mmol、定量的と推定)を生じた。
2-シアノ-2-シクロペンチリデン-酢酸メチル(19.6g、118.65mmol)をMeOH(50mL)に溶解した。フラスコを脱気し、窒素を再充填した後、パラジウム(炭素粉末上10重量%、ドライ)(2.53g、2.37mmol)を加え、フラスコを脱気し水素パージした。反応混合物を室温で水素雰囲気下72時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中の0〜50%EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状物として2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(7.00g、41.86mmol、収率35%)を生じた。
4-ブロモアニリン(10.3g、60.0mmol)を塩酸(1M、150mL、150.0mmol)に溶解し、亜硝酸ナトリウムの水溶液(1M、60mL、60.0mmol)に滴下した。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸ナトリウムの添加によってpH値を7に維持しつつ2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(5.0g、30.0mmol)のEtOH(42mL)と水(556mL)との溶液に滴下した。混合物を氷浴中で16時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物として粗2-[(E)-(4-ブロモフェニル)アゾ]-2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(10.8g、30.8mmol、定量的収率と推定)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):2.12分、m/z 351.9 [M+H]+
0℃まで冷却したTHF(308mL)中の2-[(E)-(4-ブロモフェニル)アゾ]-2-シアノ-2-シクロペンチル-酢酸メチル(10.8g、30.8mmol)の溶液に水酸化ナトリウムの0.1M溶液(80.2mL、801.8mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに16時間撹拌した。塩化アンモニウムを加え、混合物をEtOAcで希釈した。相を分離し、有機相をクエン酸と、飽和重炭酸ナトリウム溶液と、ブラインとで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜20%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から橙色の油状物としてシアン化(Z)-N-(4-ブロモアニリノ)シクロペンタンカルボキシイミドイル(3.6g、12.4mmol、収率40%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法1):5.18分、m/z 293.0 [M+H]+
ブロモアセトニトリル(1.63g、13.63mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(1.19g、12.39mmol)をtert-ブタノール(62mL)中のシアン化(Z)-N-(4-ブロモアニリノ)シクロペンタンカルボキシイミドイル(3.62g、12.39mmol)の溶液に加えた。反応物を25℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の0〜25%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から黄色の油状物として4-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロペンチル-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.7g、8.15mmol、収率66%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):2.12分、m/z 332.8 [M+H]+
酢酸ホルムアミジン(6.29g、60.39mmol)をEtOH(75.5mL)に溶解した4-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロペンチル-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.5g、7.55mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃まで3時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してベージュ色の固形物として1-(4-ブロモフェニル)-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン(1.49g、4.16mmol、収率55%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.66分、m/z 359.8 [M+H]+
-78℃まで冷却した無水THF(100mL)中の2-(イソプロポキシ)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.0mL、53.75mmol)とクロロヨードメタン(4.3mL、59.12mmol)との撹拌溶液に、冷n-ブチルリチウム溶液(23.94mL、59.12mmol)を加えた。30分間この温度で撹拌した後、クロロトリメチルシラン(8.2mL、64.50mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、反応混合物を室温まで戻し24時間撹拌した。水(80mL)を加え、混合物をEt2O(2×80mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2×80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 99:1〜95:5)によって精製して、無色の油状物として2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.35g、24.65mmol、収率46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.99 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
ドライTHF(50mL)中の新たに調製したカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.92g、24.65mmol)の溶液を、-78℃まで冷却したドライTHF(50mL)中の2-(クロロメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.35g、24.65mmol)の溶液に滴下した。15分間-78℃で撹拌した後、冷浴を除去し、混合物をさらに2時間室温で撹拌した。次いで無水MeOH(2mL、49.29mmol)を0℃で加えた。さらに1時間0℃で撹拌した後、塩化2-メトキシベンゾイル(7.3mL、49.29mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してTHFを除去し、次いで得られた残渣を無水MeOH(50mL)で希釈し0℃まで冷却した後、フッ化水素カリウム(7.70g、98.59mmol)の飽和溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残基を熱アセトン(2×500mL)で沈殿させ、ろ過した。最初の結晶が現れるまでろ液を真空下で濃縮した。次いでEt2O(1500mL)を加えた。析出物をろ過によって採取して黄色の固形物としてトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(1.48g、5.45mmol、収率22%)を得た。
基本手順Kに従い、トリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(75.7mg、0.28mmol)および1-(4-ブロモフェニル)-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン(100.0mg、0.28mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100:0〜80:20)による精製後に、N-[[4-(7-アミノ-3-シクロペンチル-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(72mg、0.16mmol、収率58%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.49分、m/z 443.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.44分、m/z 443.5 [M+H]+
0℃まで冷却したメタノール(4mL)中の4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノン(0.5mL、1.99mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(83mg、2.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでNH4Clの飽和水溶液(10mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をフェーズセパレーターでろ過し、減圧下で濃縮して粗4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサノール(定量的と推定)を得、これを次の工程に直接用いた。
窒素雰囲気下0℃で冷却したTHF(2.0mL)中の4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサノール(0.14mL、1.99mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱物油中で60%分散させた)(111mg、2.78mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.17mL、2.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)で慎重にクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物として粗tert-ブチル-(4-メトキシシクロヘキソキシ)-ジメチル-シラン(定量的と推定)を生じた。
窒素雰囲気下0℃で冷却したTHF(2.0mL)中のtert-ブチル-(4-メトキシシクロヘキソキシ)-ジメチル-シラン(486mg、1.99mmol)の溶液にTHF中の1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム(4.0mL、4.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として4-メトキシシクロヘキサノール(229mg、1.76mmol、収率89%)をもたらした。残渣を窒素雰囲気下で0℃まで冷却したDCM(2.0mL)に溶解し、次いで塩化メタンスルホニル(0.18mL、2.39mmol)およびトリエチルアミン(0.42mL、2.98mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物としてメタンスルホン酸(4-メトキシシクロヘキシル)(320mg、1.55mmol、収率78%)をもたらした。次いでピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(400mg、1.53mmol)を加え、窒素雰囲気下でDMF(3mL)に懸濁した。その後、炭酸セシウム(750mg、2.30mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルの層(15mL)と水(15mL)とに分割した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中の0〜3%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から黄色の固形物として3-ヨード-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(174mg、0.47mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率30%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性、異性体1):1.25分、m/z 374.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、短期 酸性、異性体2):1.29分、m/z 374.1 [M+H]+
基本手順Cに従い、3-ヨード-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.40mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(138mg、0.48mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-メトキシシクロへキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(762mg、1.37mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率86%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.42分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体1)、1.45分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体2)
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.26分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体1)、3.34分、m/z 487.3 [M+H]+ (異性体2)
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.38mmol)と3-シクロペンテン-1-オール(55mg、0.65mmol)との懸濁液から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、黄色の固形物として1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.11mmol、収率28%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.30分、m/z 328.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.21mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(91mg、0.32mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(25mg、0.05mmol、収率24%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.47分、m/z 441.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.38分、m/z 441.3 [M+H]+
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(500mg、1.92mmol)および3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(0.5mL、3.26mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100:0〜0:100)によるさらなる精製後に、黄色の固形物として3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(302mg、0.37mmol、収率19%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.50分および1.55分、m/z 416.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(100mg、0.29mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(125mg、0.44mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、薄黄色の固形物として3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(21mg、0.03mmol、収率5%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.61分および1.63分、m/z 529.3 [M+H]+
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(500mg、1.92mmol)および3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(0.5mL、3.26mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100:0〜0:100)によるさらなる精製後に、黄色の固形物として3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(302mg、0.37mmol、収率19%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.50分および1.55分、m/z 416.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(100mg、0.29mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(125mg、0.44mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)によるさらなる精製後に、薄黄色の固形物として3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(156mg、0.27mmol、収率37%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.61分および1.63分、m/z 529.3 [M+H]+
3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(156mg、0.30mmol)をTHF/EtOH(2mL、1:1)の混合物に溶解し、続いて水(0.9mL)中の水酸化ナトリウム(70.8mg、1.77mmol)を加えた。得られた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、次いで1MのHClを加えて反応混合物のpHをpH3まで中和した。次いで溶媒を減圧下で除去して黄色のゴム状物を生じた。次いで残渣を水で洗浄し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し黄褐色の固形物として3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(130mg、0.26mmol、収率88%、ジアステレオ異性体の混合物)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.35分および1.38分、m/z 501.2 [M+H]+
基本手順Fに従い、3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸(100mg、0.20mmol)およびジメチルアミン(0.01mL、0.26mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)によるさらなる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[3-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(17mg、0.03mmol、収率14%、ジアステレオ異性体の混合物)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.34および1.39分、m/z 528.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.08および3.24分、m/z 528.4 [M+H]+
DCM(200mL)中の5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(10.0g、58.8mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化オキサリル(5.5mL、64.7mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 70:30〜0:100)によるさらなる精製物から白色の固形物として標題化合物(3.4g、18.1mmol、31%)を得た。
LC-MS(ES+、方法1):3.81分、m/z 189.1 [M+H]+
基本手順Bに従い、塩化5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル(2.85g、15.1mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸塩酸塩(2.83g、15.1mmol)から、DCM中のさらなる再結晶化後に、白色の固形物として標題化合物(2.60g、7.90mmol、52%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.46分、m/z 304.1 [M+H]+
基本手順Cに従い、3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.00g、3.70mmol)および[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(1.46g、4.44mmol)から、DCM中のさらなる再結晶化後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(226mg、0.49mmol、13%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.77分、m/z 449.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.81分、m/z 449.3 [M+H]+
基本手順Gに従い、(1S,4R)-シス-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(500mg、3.52mmol)およびトリメチル酢酸(548mg、5.36mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100:0〜75:15)による精製後に、2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-アセトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](663mg、2.93mmol、収率83%)を生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6.13 (m, 2H), 5.82 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
MeOH(3.6mL)中の2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-アセトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](125mg、0.36mmol)と炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)との混合物を室温で90分間撹拌した。次いで反応混合物をクロロホルムで希釈し、NH4Clの水溶液に次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](101mg、0.36mmol、収率99%)を得た。
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(217mg、0.58mmol)および2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル](101mg、0.36mmol)から、2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](42mg、0.07mmol、収率19%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.65分、m/z 541.3 [M+H]+
基本手順Iに従い、2,2-ジメチルプロパン酸[(1R,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](42mg、0.07mmol)から、質量分析半分取HPLCによる精製後に、N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率15%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.25分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.83分、m/z 457.2 [M+H]+
0℃の冷浴で(1S,4R)-シス-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(488mg、3.43mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、ヘキサン(3.78mL、3.78mmol)中の1Mジエチル亜鉛溶液で処理した。混合物を0℃で15分間撹拌した後、ジヨードメタン(0.61mL、7.55mmol)とヘキサン中の1Mジエチル亜鉛溶液(3.78mL、3.78mmol)を加えた。15分後に、追加量のジヨードメタン(0.61mL、7.55mmol)を加えた。反応混合物を室温に到達させ、6時間撹拌した後、内容物をNH4Clの冷水溶液(60mL)に注いだ。混合物をCHCl3(5×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)によって精製して無色の油状物として酢酸[(2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](353mg、2.26mmol、収率66%)を得た。
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(200mg、0.42mmol)および酢酸[(2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](98mg、0.63mmol)から、酢酸[(2R,4R)-2-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](26mg、0.04mmol、収率10%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.47分、m/z 513.3 [M+H]+
基本手順Hに従い、酢酸[(2R,4R)-2-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-4-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル](26mg、0.05mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 100:0〜80:20)による精製後に、N-[[4-[4-アミノ-1-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(10mg、0.02mmol、収率39%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.22分、m/z 471.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.76分、m/z 471.3 [M+H]+
窒素雰囲気下0℃で冷却した、THF(40mL)中の1,4-シクロヘキサンジオール(1.00g、8.61mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.2mL、8.61mmol)および塩化p-トルオイル(1.1mL、8.61mmol)を加えた。反応混合物を70℃まで加熱し、一晩撹拌した。冷却したら、混合物をNaHCO3の飽和溶液(15mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物として4-メチル安息香酸(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(0.49g、2.09mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率24%)を生じた。
基本手順Lに従い、4-メチル安息香酸(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(490mg、2.09mmol)から無色の油状物として粗4-メチル安息香酸(4-メチルスルホニルオキシシクロヘキシル)(653mg、2.09mmol、定量的と推定)を生じた。
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(550mg、2.11mmol)および4-メチル安息香酸(4-メチルスルホニルオキシシクロヘキシル)(658mg、2.11mmol)から黄色の固形物として4-メチル安息香酸[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル](549mg、1.15mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率55%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性、異性体1):1.75分、m/z 478.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、短期 酸性、異性体2):1.82分、m/z 478.1 [M+H]+
基本手順Cに従い、4-メチル安息香酸[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル](500mg、1.05mmol)および4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(358mg、1.26mmol)からオフホワイト色の固形物として4-メトキシ安息香酸[4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロへキシル](350mg、0.59mmol、ジアステレオ異性体の混合物として収率57%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.77分および1.83分、m/z 591.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):4.17分および4.34分、m/z 591.3 [M+H]+
基本手順Iに従い、2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](169mg、0.31mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(13mg、0.03mmol、収率9%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.27分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.83分、m/z 457.3 [M+H]+
基本手順Gに従い、N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(250mg、0.46mmol)およびトリメチル酢酸(72mg、0.70mmol)から2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](169mg、0.30mmol、収率66%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.66分、m/z 541.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.93分、m/z 541.5 [M+H]+
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.00g、3.83mmol)と2-シクロへキセノール(639mg、6.51mmol)との懸濁液から黄色の固形物として1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(768mg、1.58mmol、収率41%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.44分、m/z 342.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.29mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(125mg、0.44mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、薄いクリーム色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(39mg、0.08mmol、収率27%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.54分、m/z 455.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.58分、m/z 455.5 [M+H]+
基本手順Gに従い、N-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(75mg、0.16mmol)およびトリメチル酢酸(26mg、0.25mmol)から無色の油状固形物として2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](61mg、0.11mmol、収率69%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.72分、m/z 541.4 [M+H]+
基本手順Iに従い、2,2-ジメチルプロパン酸[(1S,4S)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](61mg、0.11mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1S,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(9mg、0.02mmol、収率16%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.21分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.70分、m/z 457.2 [M+H]+
基本手順Cに従い、3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.03g、11.22mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(3.20g、11.22mmol)からN-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(2.50g、5.86mmol、収率52%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.63分、m/z 431.5 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.52分、m/z 431.4 [M+H]+
基本手順Gに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(300mg、0.90mmol)とシス-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(132mg、1.34mmol)との溶液から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、黄色の固形物として1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(120mg、0.25mmol、収率27%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.58分、m/z 342.1 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(120mg、0.35mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(150mg、0.53mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、クリーム色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.12mmol、収率35%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.59分、m/z 455.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.64分、m/z 455.2 [M+H]+
基本手順Eに従い、N-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(2.69g、4.19mmol)からN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(381mg、0.97mmol、収率23%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.37分、m/z 394.1 [M+2]+
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(349mg)から、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製後に、酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](81mg、0.16mmol、収率18%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.61分、m/z 518.2 [M+2]+
基本手順Hに従い、酢酸[(1R,4R)-4-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]シクロペンタ-2-エン-1-イル](81mg、0.16mmol)から白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(26mg、0.05mmol、収率32%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.41分、m/z 474.2 [M]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.14分、m/z 476.2 [M+2]+
窒素雰囲気下-78℃の無水DCM(2mL)のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(47mg、0.10mmol)の溶液に10分間にわたり未希釈の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(41μL、0.31mmol)を加え、混合物を-78℃で105分間撹拌した。この時間後、飽和Na2CO3水溶液(5mL)を慎重に加えて反応をクエンチした。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100:0〜0:100)によって精製して白色の固形物としてN-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-フルオロシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(24mg、0.05mmol、収率48%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.48分、m/z 459.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.31分、m/z 459.3 [M+H]+
トルエン(2.7mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中で60%分散させた)(5mg、0.12mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。この時間後、ヨードエタン(10μL、0.12mmol)を加え、反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、次いで24時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、分割した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を質量分析半分取HPLCによって精製してN-[(4-{4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-エトキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率8%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.47分、m/z 485.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.18分、m/z 485.3 [M+H]+
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(75mg、0.20mmol)および(1S)-インダン-1-オール(46mg、0.34mmol)から白色の固形物としてN-[(4-{4-アミノ-1-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}フェニル)メチル]-2-メトキシベンズアミド(20mg、0.04mmol、収率20%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.71分、m/z 491.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.84分、m/z 491.3 [M+H]+
DMF(5mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(95mg、0.21mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中で60%分散させた)(9mg、0.23mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。この時間後、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(22μL、0.23mmol)を加え、反応物を室温まで温め、72時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム(鉱物油中で60%分散させた)(9mg、0.23mmol)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(22μL、0.23mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで40℃まで加熱し、48時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、分割した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を質量分析半分取HPLCによる精製後に続いて除塩SCX SPEカートリッジろ過によって精製してN-[[4-[1-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-(2-メトキシエチルアミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(2mg、0.01mmol、収率2%)およびN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(6mg、0.01mmol、収率5%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.29分、m/z 515.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.18分、m/z 515.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.23分、m/z 515.3 [M+H]+
0℃まで冷却した、トルエン(12mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4S)-4-ヒドロキシシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(562mg、1.23mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジド(318μL、1.48mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(258μL、1.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、0℃まで冷却し、さらなるジフェニルホスホリルアジド(318μL、1.48mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(258μL、1.72mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、EtOAcと水とに分割した。有機層を水と、1M HClと、ブラインとで逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(709mg、0.96mmol、収率78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.57分、m/z 482.2 [M+H]+
N-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.31mmol)の溶液をMeOH(5mL)に溶解し、塩化錫(II)二水和物(127mg、0.56mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1MのNaOH水溶液で処理し、分割した。水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を1MのHCl水溶液に次いで水で洗浄した。合わせた水層を5MのNaOH水溶液でpH11までに調整し、次いでEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜70:30)によって精製してN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アミノシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(17mg、0.04mmol、収率11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.15分、m/z 456.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.46分、m/z 456.3 [M+H]+
DCM(2mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アミノシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(60mg、0.09mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18μL、0.10mmol)との溶液を-78℃まで冷却した。塩化アセチル(7μL、0.10mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、分割した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH中7NのNH3 90:10〜80:20)によって精製してN-[[4-[1-[(1R,4R)-4-アセトアミドシクロペンタ-2-エン-1-イル]-4-アミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(12mg、0.02mmol、収率24%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.29分、m/z 498.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.80分、m/z 498.2 [M+H]+
2,5-ノルボルナジエン(0.1mL、0.97mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-アジドシクロペンタ-2-エン-1-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(47mg、0.10mmol)の混合物に加えた。反応混合物を18時間110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。質量分析半分取HPLCによるさらなる精製からN-[[4-[4-アミノ-1-[(1R,4R)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシベンズアミド(5mg、0.01mmol、収率9%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.38分、m/z 508.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.96分、m/z 508.2 [M+H]+
基本手順Gに従い、N-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.40mmol)および3-メチルシクロペンタノール(79mg、0.40mmol)から、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(3-メチルシクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(7mg、0.02mmol、収率4%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.71分、m/z 457.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.91分、m/z 457.3 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-ブロモ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(329mg、1.17mmol)と[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸(369mg、1.75mmol)との混合物から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH中7NのNH3 90:10〜80:20)によるさらなる精製後に、ベージュ色の固形物として3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(251mg、0.77mmol、収率66%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.10分、m/z 327.3 [M+H]+
基本手順Fに従い、3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(75mg、0.23mmol)および5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(37mg、0.22mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)およびSi-CO3 SPEカートリッジのろ過によるさらなる精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(36mg、0.07mmol、収率32%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.80分、m/z 479.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):4.04分、m/z 479.3 [M+H]+
無水THF(30mL)中の4-ブロモ-α-メチルベンジルアミン(1.31g、6.57mmol)とDIPEA(1.72mL、9.85mmol)との溶液に0℃で塩化2-メトキシベンゾイル(1.08mL、7.22mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)によるさらなる精製から白色の固形物としてN-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(2.07g、6.19mmol、収率94%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.96分、m/z 336.1 [M+2]+
基本手順Nに従い、N-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(261mg、0.78mmol)から粗2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(288mg、0.75mmol、収率97%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):2.12分、m/z 382.2 [M+H]+
基本手順Dに従い、2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ベンズアミド(139mg、0.36mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)およびSCXによるさらなる精製後に、N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]エチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(38.3mg、0.08mmol、収率25%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.74分、m/z 457.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.80分、m/z 457.3 [M+H]+
基本手順Fに従い、3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(68mg、0.21mmol)および2-メトキシ-5-メチル安息香酸(35mg、0.21mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)およびSi-CO3 SPEカートリッジのろ過によるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(36mg、0.08mmol、収率36%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.83分、m/z 475.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):4.10分、m/z 475.4 [M+H]+
基本手順Fに従い、3-[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(73mg、0.22mmol)および2-メトキシ安息香酸(33mg、0.21mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)およびSi-CO3 SPEカートリッジのろ過によるさらなる精製後に、ベージュ色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(15mg、0.03mmol、収率15%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.73分、m/z 461.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.83分、m/z 461.4 [M+H]+
無水THF(10mL)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(534mg、2.52mmol)とDIPEA(0.66mL、3.77mmol)との溶液に0℃で塩化2-メトキシベンゾイル(0.41mL、2.77mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)によるさらなる精製から白色の綿状固形物としてN-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド(362mg、1.05mmol、収率42%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.98分、m/z 346.1 [M]+
基本手順Nに従い、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド(261mg、0.75mmol)から粗2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル]ベンズアミド(280mg、0.71mmol、収率95%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):2.10分、m/z 394.2 [M+H]+
基本手順Dに従い、2-メトキシ-N-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル]ベンズアミド(143mg、0.36mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 100:0〜95:5)およびSCXによるさらなる精製後に、N-[1-[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル]-2-メトキシ-ベンズアミド(83mg、0.16mmol、収率53%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.67分、m/z 469.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.77分、m/z 469.3 [M+H]+
DMF(1滴)を、DCM(10mL)中の2-メトキシナフタレン-1-カルボン酸(0.17mL、0.84mmol)と塩化オキサリル(0.07mL、0.84mmol)との冷却溶液に加え、透明な溶液が取得されるまで室温で1時間撹拌した。これに4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(150mg、0.80mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.40mmol)を慎重に加えた。得られた黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、さらなるDCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮してクリーム色の固形物を得た。DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物として[4-[[(2-メトキシナフタレン-1-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(148mg、0.42mmol、収率52%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.67分、m/z 336.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(64mg、0.19mmol)および[4-[[(2-メトキシナフタレン-1-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(65mg、0.19mmol)から、0〜8%のMeOH/DCMで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボキサミド(50mg、0.10mmol、収率52%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):7.20分、m/z 493.3 [M+H]+
基本手順Aに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(88mg、0.47mmol)およびイソキノリン-1-カルボン酸(100mg、0.57mmol)から薄茶色の結晶として粗[4-[(イソキノリン-1-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(114mg、0.26mmol、収率56%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3):3.16分、m/z 307.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(56mg、0.17mmol)および[4-[(イソキノリン-1-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(47mg、0.15mmol)からN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド(25mg、0.05mmol、収率33%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.26分、m/z 463.9 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):8.45分、m/z 464.2 [M+H]+
基本手順Oに従い、キノリン-8-カルボン酸(81mg、0.47mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(80mg、0.43mmol)から[4-[(キノリン-8-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(56mg、0.18mmol、収率43%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.48分、m/z 306.9 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(67mg、0.20mmol)および[4-[(キノリン-8-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(56mg、0.18mmol)から、DCM中の5〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-8-カルボキサミド(13mg、0.03mmol、収率15%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):8.03分、m/z 464.0 [M+H]+
基本手順Aに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(228mg、1.21mmol)および3-メトキシナフタレン-2-カルボン酸(300mg、1.48mmol)から後処理後に白色の固形物として[4-[[(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(327mg、0.98mmol、収率66%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):3.42分、m/z 336.0 [M+H]+
基本手順Dに従い、[4-[[(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(50mg、0.15mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(49mg、0.15mmol)から、DCM中の0〜6%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボキサミド(20mg、0.03mmol、収率23%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法4):8.80分、m/z 493.2 [M+H]+
基本手順Oに従い、2-ナフトエ酸(303mg、1.76mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から白色の固形物として[4-[(ナフタレン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(327mg、1.07mmol、収率67%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3):3.86分、m/z 306.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(90mg、0.27mmol)および[4-[(ナフタレン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(100mg、0.33mmol)から、0〜10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、茶色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ナフタレン-2-カルボキサミド(115mg、0.25mmol、収率76%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):8.27分、m/z 463.1 [M+H]+
基本手順Pに従い、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(350mg、1.61mmol)から黄色の液体として(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メタンアミン(260mg、1.17mmol、収率73%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):1.33分、m/z 221.9 [M]+
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(196mg、1.29mmol)および(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メタンアミン(260mg、1.17mmol)から、ジエチルエーテル(5mL)での沈殿後、白色の固形物としてN-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(250mg、0.70mmol、収率60%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.82分、m/z 358.0 [M+H]+
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(250mg、0.70mmol)から茶色のガム状物として粗N-[[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(280mg、0.99mmol、定量的と推定)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.78分、m/z 322.07 [M+H]+
基本手順Cに従い、N-[[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(121mg、0.30mmol)と1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(82mg、0.25mmol)との混合物から、ヘプタン中の50〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(60mg、0.12mmol、収率48%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3):4.45分、m/z 479.1 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):8.48分、m/z 479.1 [M+H]+
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(200mg、0.77mmol)および1-ブロモプロパン-2-オール(282mg、2.03mmol)から、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、白色の固形物として1-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-2-オール(55mg、0.16mmol、収率21%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法2):2.34分、m/z 320.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(59mg、0.21mmol)および1-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-2-オール(55mg、0.16mmol)から、EtOAc中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(39mg、0.09mmol、収率53%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):1.72分、m/z 433.2 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):5.42分、m/z 433.1 [M+H]+
基本手順Qに従い、4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリル(108mg、0.51mmol)から(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタンアミン(67.2mg、0.31mmol、収率61%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ):7.12-7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 2H)
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(57mg、0.37mmol)および(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタンアミン(67mg、0.31mmol)から粗N-[(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(55mg、0.16mmol、収率51%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.79分、m/z 352.0 [M+H]+
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(54mg、0.16mmol)から茶色のガム状物として粗2-メトキシ-N-[[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(84mg、0.14mmol、収率92%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):5.05分、m/z 398.1 [M+H]+
基本手順Cに従い、2-メトキシ-N-[[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(57mg、0.14mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(52mg、0.16mmol)から、石油エーテル中の30〜100%EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(23mg、0.05mmol、収率34%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法2):2.67分、m/z 473.2 [M+H]+
基本手順Mに従い、4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(400mg、1.53mmol)および1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.15mL、1.69mmol)から粗3-ヨード-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(126mg、0.38mmol、収率25%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.45分、m/z 318.0 [M+H]+
基本手順Dに従い、3-ヨード-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(120mg、0.38mmol)および[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(98mg、0.34mmol)から、酢酸エチル中の1%メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-イソブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(42mg、0.09mmol、収率24%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):6.49分、m/z 431.2 [M+H]+
基本手順Qに従い、4-ブロモ-3-メトキシ-ベンゾニトリル(212mg、1.0mmol)から(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メタンアミン(135mg、0.62mmol、収率62%)を生じた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ):7.47 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 2H)
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(110mg、0.72mmol)および(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メタンアミン(130mg、0.60mmol)から、石油エーテル中の30〜60%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(172mg、0.49mmol、収率82%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.55分、m/z 351.9 [M+H]+
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(167mg、0.48mmol)から、DCM中の1〜7%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に)、分離不可能な2-メトキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンズアミド(50mg、0.18mmol、収率39%)と2-メトキシ-N-[[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(100mg、0.25mmol、収率53%)との2:1混合物を得た。
LC-MS(ES+、方法2):2.60分、m/z 272.2 [M+H]+および2.96分、m/z 398.2 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(46mg、0.14mmol)および2-メトキシ-N-[[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(50mg、0.13mmol)から、分取HPLC(H2O中の30〜80%MeCN)による精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メトキシ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(28mg、0.06mmol、収率47%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法4):6.59分、m/z 473.2 [M+H]+
基本手順Mに従い、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(535mg、2.03mmol)および2-ブロモプロパン(0.21mL、2.24mmol)から、DCM中の1〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、薄黄色の固形物として3-ヨード-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(242mg、0.80mmol、収率39%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):3.04分、m/z 304.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(97mg、0.34mmol)および3-ヨード-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(86mg、0.28mmol)から、分取HPLC(H2O中の5〜95%MeCNと共に0.1%アンモニア)による精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(42mg、0.10mmol、収率36%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):6.59分、m/z 417.3 [M+H]+
基本手順Qに従い、4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(200mg、1.02mmol)から白色の固形物として(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン(126mg、0.63mmol、収率62%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3,δ):7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)
基本手順Oに従い、2-メトキシ安息香酸(105mg、0.69mmol)および(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン(126mg、0.63mmol)からN-[(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(146mg、0.27mmol、収率43%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.88分、m/z 336.0 [M+H]+
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(146mg、0.44mmol)から茶色のガム状物として粗2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(162mg、0.30mmol、収率68%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):3.50分、m/z 382.2 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(117mg、0.36mmol)および2-メトキシ-N-[[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(163mg、0.43mmol)から、分取HPLC(H2O中の5〜95%MeCN、および0.1%アンモニア)による精製後に、茶色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(18mg、0.04mmol、収率11%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):7.39分、m/z 457.4 [M+H]+
基本手順Aに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(1.41g、7.50mmol)と2-イソプロピル安息香酸(1.51g、9.00mmol)との懸濁液から後処理後に白色の固形物として粗[4-[[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(82mg、0.27mmol、収率4%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.53分、m/z 298.2 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(75mg、0.23mmol)と[4-[[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(81mg、0.27mmol)との混合物から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)によるさらなる精製後に、淡いベージュ色の発泡体としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-イソプロピル-ベンズアミド(82mg、0.18mmol、収率79%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.75分、m/z 455.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.93分、m/z 455.3 [M+H]+
基本手順Oに従い、ベンゾフラン-2-カルボン酸(291mg、1.76mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(300mg、1.60mmol)から白色の固形物として[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(340mg、1.15mmol、収率72%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3):3.11分、m/z 296.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、3-ブロモ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(85mg、0.31mmol)と[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(111mg、0.38mmol)との混合物から、DCM中の0〜5%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド(110mg、0.24mmol、収率75%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):2.91分、m/z 441.5 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):7.93分、m/z 441.5 [M+H]+
DCM(10mL)中のベンゾチアゾール-2-カルボン酸(0.17mL、0.84mmol)と塩化オキサリル(0.07mL、0.84mmol)との冷却溶液にDMF(1滴)を加え、次いで透明な溶液が見られるまで室温で1.5時間撹拌した。4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(150mg、0.80mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.40mmol)を慎重に加えた。得られた黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、さらなるDCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮してクリーム色の固形物を得た。DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から[4-[(1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(110mg、0.35mmol、収率44%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.95分、m/z 313.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(53mg、0.16mmol)および[4-[(1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(50mg、0.16mmol)から、0〜8%MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボキサミド(50mg、0.11mmol、収率66%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):8.58分、m/z 470.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.21mmol)および[4-[(ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(69mg、0.23mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(40/60石油エーテル中の50〜100%酢酸エチル)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド(50mg、0.11mmol、収率49%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.13分、m/z 453.1 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):7.50分、m/z 453.5 [M+H]+
基本手順Oに従い、ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(103mg、0.58mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(98mg、0.52mmol)から[4-[(ベンゾチオフェン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(106mg、0.34mmol、収率65%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.89分、m/z 312.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(65mg、0.20mmol)と[4-[(ベンゾチオフェン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(68mg、0.22mmol)との混合物から、40:60石油エーテル中の50〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド(28mg、0.06mmol、収率30%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):4.30分、m/z 469.0 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):7.60分、m/z 469.0 [M+H]+
基本手順Oに従い、キノリン-2-カルボン酸(63mg、0.36mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(62mg、0.33mmol)から粗[4-[(キノリン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(63mg、0.21mmol、収率63%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.88分、m/z 307.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(75mg、0.23mmol)および[4-[(キノリン-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(63mg、0.21mmol)から、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]キノリン-2-カルボキサミド(16mg、0.03mmol、収率17%)を得た。
LC-MS(ES-、方法4):8.55分、m/z 462.0 [M-H]-
0℃で冷却した、無水DMF(5mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸塩酸塩(250mg、1.16mmol)と、4-ブロモベンジルアミン塩酸塩(774mg、3.48mmol)と、トリエチルアミン(0.81mL、5.80mmol)との混合物にHATU(485mg、1.28mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでブラインと酢酸エチルとに分割した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。40/60石油エーテル中の0〜50%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製からN-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(220mg、0.63mmol、収率55%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):2.87分、m/z 349.4 [M+H]+
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(205mg、0.59mmol)から黒色の固形物として粗N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(205mg、0.52mmol、収率88%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法2):3.10分、m/z 395.6 [M+H]+
基本手順Cに従い、N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(101mg、0.26mmol)および1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(70mg、0.21mmol)から、EtOAc中の0〜2%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド(25mg、0.05mmol、収率25%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3):3.11分、m/z 470.2 [M+H]+
LC-MS(ES+、方法4):6.72分、m/z 470.2 [M+H]+
基本手順Oに従い、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(281mg、1.50mmol)および1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸(204mg、1.25mmol)から薄黄/橙色の固形物として粗[4-[(1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(227mg、0.66mmol、収率53%)を生じた。
LC-MS(ES+、方法3):3.02分、m/z 297.1 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(79mg、0.24mmol)および[4-[(1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(71mg、0.24mmol)から、DCM中の0〜15%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、N-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキサミド(11mg、0.02mmol、収率10%)を得た。
LC-MS(ES+、方法2):2.18分、m/z 454.0 [M+H]+
基本手順Oに従い、1H-インドール-2-カルボン酸(250mg、1.55mmol)および4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(291mg、1.55mmol)から、EtOAc中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後に、[4-[(1H-インドール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(124mg、0.42mmol、27%)を得た。
LC-MS(ES+、方法3):3.76分、m/z 295.0 [M+H]+
基本手順Cに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.30mmol)および[4-[(1H-インドール-2-カルボニルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(107mg、0.36mmol)から、0〜10%MeOH/EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、薄茶色の粉体としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(56mg、0.12mmol、収率41%)を得た。
LC-MS(ES+、方法4):7.67分、m/z 452.2 [M+H]+
基本手順Pに従い、4-ブロモ-2-メチル-ベンゾニトリル(1.0g、5.10mmol)から粗(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタンアミン(1.4g、6.87mmol、定量的収率と推定)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.04分、m/z 201.8 [M+2]+
窒素雰囲気下0℃で冷却した、無水THF(20mL)中の(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタンアミン(1.02g、5.10mmol)とDIPEA(2.66mL、15.29mmol)との懸濁液に塩化2-メトキシベンゾイル(0.83mL、5.61mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いでEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜30%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から白色の固形物としてN-[(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(0.83g、2.49mmol、収率49%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.85分、m/z 336.1 [M+2]+
基本手順Rに従い、N-[(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(0.83g、2.49mmol)から黒色の油状物として粗2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(1.20g、3.22mmol、定量的収率と推定)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.95分、m/z 382.2 [M+H]+
基本手順Dに従い、1-シクロペンチル-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(50mg、0.15mmol)および2-メトキシ-N-[[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(139mg、0.36mmol)から、ヘプタン中の50〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メチル-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(18mg、0.04mmol、収率25%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.61分、m/z 457.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):4.07分、m/z 457.2 [M+H]+
DMF(3mL)中のN-[[4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(120mg、0.32mmol)の溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(87.5mg、0.42mmol)および炭酸セシウム(261mg、3.34mmol)を加えた。反応混合物を85℃まで加熱し16時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(水/MeCN 95:5〜40:60)に続いてDCM中の0〜5%MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびMeOHからの再結晶化によるさらなる精製から白色の固形物として標題化合物(23mg、0.05mmol、収率16%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.48分、m/z 457.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.39分、m/z 457.1 [M+H]+
0℃のTHF(48mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(6.00g、38.4mmol)の溶液に窒素雰囲気下でジエチルエーテル中のブロモ(メチル)マグネシウム(3M、19.2mL、42.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(5.82g、27.7mmol、収率72%)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
THF(50mL)中の8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(11.78g、68.4mmol)の溶液にHCl水溶液(1M、205mL、205.2mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いでNa2CO3の飽和溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキサノン(6.18g、48.2mmol、収率71%)を生じた。
MeOH(60mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキサノン(6.14g、47.88mmol)の溶液にカルバジン酸tert-ブチル(6.64g、50.28mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で2日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、取得した残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーと、エーテルからの再結晶化と、DCM中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーとから固形物としてN-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシリデン)アミノ]カルバミン酸tert-ブチル(1.39g、2.76mmol、収率6%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):3.50分、m/z 243.2 [M+H]+
THF(8mL)中のN-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシリデン)アミノ]カルバミン酸tert-ブチル(400mg、1.65mmol)の溶液に0℃でボラン-テトラヒドロフラン(1:1)(THF中1M、3.30mL、3.30mmol)を加えた。反応混合物を室温まで戻し、16時間撹拌した。反応をMeOH(3mL)でクエンチし、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。ジオキサン中の塩化水素(4M、4.13mL、16.51mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOHに溶解し、トリエチルアミン(0.79mL、5.70mmol)および2-[(4-ブロモフェニル)-メトキシ-メチレン]プロパンジニトリル(300mg、1.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットでろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の55%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1:246mg、0.65mmol、3工程にわたる収率57%)を得、DCM中の0〜8%MeOHでのさらなる溶離から5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体2:132mg、0.35mmol、3工程にわたる収率31%)を生じた。
UPLC-MS (ES+、短期 酸性、異性体1):1.63分、m/z 376.9 [M+2]+
UPLC-MS (ES+、短期 酸性、異性体2):1.70分、m/z 374.9 [M]+
基本手順Sに従い、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体1、100mg、0.27mmol)から、DCM中の2〜6%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、オフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(40mg、0.10mmol、収率37%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.37分、m/z 403.9 [M+2]+
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体1、40mg、0.10mmol)およびトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(40mg、0.15mmol)から、DCM中の4〜6%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて逆相クロマトグラフィー(水/MeCN 70:30〜65:35)による精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1、6mg、0.01mmol、収率12%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.33分、m/z 487.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.95分、m/z 487.2 [M+H]+
基本手順Sに従い、5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾール-4-カルボニトリル(異性体2、100mg、0.27mmol)から、DCM中の4〜9%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、オフホワイト色の固形物として4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2、41mg、0.10mmol、収率38%)を生じた。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.39分、m/z 402.0 [M]+
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2、40mg、0.10mmol)およびトリフルオロ-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(54mg、0.20mmol)から、DCM中の5〜8%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に続いて逆相クロマトグラフィー(水/MeCN 70:30〜65:35)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体2、7mg、0.02mmol、収率15%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.30分、m/z 487.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):2.89分、m/z 487.2 [M+H]+
EtOH(10mL)中の2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(465mg、2.85mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.1mL、7.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、2-[(4-ブロモフェニル)-メトキシ-メチレン]プロパンジニトリル(500mg、1.90mmol)を加えた。反応混合物を95℃まで加熱し16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、混合物を飽和NH4Cl溶液と、水と、ブラインとで洗浄した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製から薄黄色の固形物として5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(568mg、1.65mmol、収率87%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.78分、m/z 436.8 [M+H]+
ホルムアミド(0.75mL、22.17mmol)中の5-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-カルボニトリル(150mg、0.43mmol)の溶液を一晩185℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(161mg、0.43mmol、定量的収率)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。
基本手順Kに従い、3-(4-ブロモフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(105mg、0.28mmol)およびトリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(162mg、0.56mmol)から、DCM中の0〜5%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に、黄色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(15mg、0.03mmol、収率11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.59分、m/z 475.1 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.63分、m/z 475.1 [M+H]+
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体1、30mg、0.07mmol)およびトリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(32mg、0.11mmol)から、DCM中の0〜6%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製および逆相(水/MeCN、100:0〜65:35)によるさらなる精製後に、白色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体1、3mg、0.01mmol、収率9%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.38分、m/z 505.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.07分、m/z 505.2 [M+H]+
基本手順Kに従い、4-[4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-メチル-シクロヘキサノール(異性体2、3mg、0.07mmol)およびトリフルオロ-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ボラヌイドカリウム(32mg、0.11mmol)から、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて逆相クロマトグラフィー(水/MeCN 100:0〜67:33)による精製後に、オフホワイト色の固形物としてN-[[4-[4-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(異性体2、4mg、0.01mmol、収率12%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短期 酸性):1.34分、m/z 505.2 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長期 酸性):3.01分、m/z 505.2 [M+H]+
試験した各化合物のBTKWT結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。2.5nMの組換えBTKWTキナーゼ、様々な濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標) Eu抗-His抗体、および15nMのKinase Tracer 236を1XのLanthaScreen(商標) Kinase Buffer Aで5時間インキュベートした。組換えBTKキナーゼおよびすべてのLanthaScreen(商標)コンポーネントはInvitrogenから購入した。ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて30μLの反応容量で測定を実施した。TR-FRETシグナルは、340nmの励起波長ならびに615および665nmの検出波長でプレートリーダー上で読み取った。Graphpad software (SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定するために、様々な濃度の化合物でTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対して相対蛍光単位をプロットして、各化合物の結合親和性を決定した。
BTKWT結合親和性の結果を表5で以下に示す。
表5は、化合物のBTK IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のBTKWT結合親和性を示す。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM。
試験した各化合物のBTKC481S結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。5nMの組換えBTKWTキナーゼ、様々な濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標) Eu抗-His抗体、および30nMのKinase Tracer 236を1XのLanthaScreen(商標) Kinase Buffer Aで5時間インキュベートした。組換えBTKC481SキナーゼはSignalChemから購入し、すべてのLanthaScreen(商標)コンポーネントはInvitrogenから購入した。ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて30μLの反応容量で測定を実施した。TR-FRETシグナルは、340nmの励起波長ならびに615および665nmの検出波長でプレートリーダー上で読み取った。Graphpad software(SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定するために、様々な濃度の化合物でTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対して相対蛍光単位をプロットして、各化合物の結合親和性を決定した。
表5は、化合物のBTK IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のBTKC481S結合親和性を示す。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM。
EGFR結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法を用いて決定した。2.5nMの組換えEGFR、様々な濃度の阻害剤、2nMのLanthaScreen(商標)Eu抗-GST抗体、および3nMのKinase Tracer 199を1XのLanthaScreen(商標) Kinase Buffer Aで5時間インキュベートした。組換えEGFRおよびすべてのLanthaScreen(商標)コンポーネントは、Invitrogenから購入した。ハーフエリア96ウェルアッセイプレートを用いて30μLの反応容量で測定を実施した。TR-FRETシグナルは、340nmの励起波長ならびに615および665nmの検出波長でプレートリーダー上で読み取った。Graphpad software(SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定するために、様々な濃度の化合物でTR-FRETシグナルを測定し、阻害剤濃度に対して相対蛍光単位をプロットして、各化合物の結合親和性を決定した。
EGFR結合親和性の結果を下の表5に示す。
表5は、化合物のEGFR IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のEGFR結合親和性を示す。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM。
NFκBシグナル伝達に依存するOCI-Ly10ヒトDLBCL細胞の増殖に対する効果について化合物を分析した。OCI-Ly10細胞をT225フラスコ中の懸濁液において培養し、遠心分離し、2.5%FBS含有培地に再懸濁した。次いで、様々な濃度の化合物の96ウェルプレートに1ウェルあたり7.5×103個の細胞を蒔き、72時間37℃でインキュベートした。0日目の読み取り値として用いるための追加の細胞プレートに、化合物を加えずに播種し、レサズリンを各ウェルに加え、5時間インキュベートし、590nmで蛍光を測定した。化合物を72時間処理した後、化合物処理プレートの各ウェルにレサズリンを加え、5時間インキュベートし、590nmで蛍光を測定した。次いで処理プレートからの各ウェル値から0日目の平均値を差し引いてIC50を計算し、次いで各処理をDMSO対照のパーセントとして計算し、パーセントを阻害剤濃度に対してプロットしてGraphpad software(SanDiego, Calif)からのGraphpad prismにおけるVariable Slope modelを用いてlog[阻害剤]vs応答からIC50を推定した。
表5は、化合物のOCI-Ly10 IC50値に基づいて「A」、「B」、「C」、「D」および「E」と分類した、上に記載のアッセイによって決定した式(I)の化合物のOCI-Ly10抗増殖活性を示す。
IC50:A≦10nM;10nM<B≦100nM;100nM<C≦1μM;1μM<D≦10μM;E>10μM。
表5における「ND」は「未決定」を意味し、示したアッセイでは試験していない化合物を指す。
Claims (32)
- 式(I)に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
式中
Aは、置換または非置換の:フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンより選択される環を表し、ここで、置換されている際にはAは、H、ハロ、C1〜6アルキル、-ORaで置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORa、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、NRaRb、-CN、アシル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2Ra、および-SO3Raよりそれぞれの場合で独立して選択される1〜4個の置換基を含有し;
Dは、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニルおよび5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで、置換されている際にはDは、ハロ、-ORc、-NRcRd、=O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORcで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rcおよび3〜8員ヘテロ環式基よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有し;
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり、ここで
は単結合または二重結合を表し、XまたはYがNである際は、NとXまたはYとの間には単結合が存在し、XまたはYがCである際は、NとXまたはYとの間には二重結合が存在し;
nは、1または2より選択され;
R1は、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、置換されている際にはR1は、ハロ、-ORf、-NRfRg、=O、-CN、アシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、任意で1または2個のハロ原子で置換されたアリール、および6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれの場合で独立して選択される1〜9個の置換基を含有し;
R2は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルより選択され;
R3およびR4は、H、ハロ、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORh、C3〜6シクロアルキルおよびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R5およびR6は、H、C1〜4アルキル、-ORhで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
RaおよびRbは、H、C1〜4アルキル、-ORiで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
Rc、RdおよびReは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORjで置換されたC1〜4アルキル、非置換アリール、ハロまたはC1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルまたはこれらの組み合わせで置換されたアリール、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
RfおよびRgは、H、C1〜4アルキル、-ORkで置換されたC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アシル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ハロシクロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;
Rh、Ri、Rj、およびRkは、H、C1〜4アルキル、-ORlで置換されたC1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択され;かつ
Rlは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルよりそれぞれの場合で独立して選択される。 - R1上の1〜5個の置換基の少なくとも1つと-C(=O)-基とが、R1の隣接する炭素原子に結合している、請求項1記載の化合物。
- R2が、H、C1〜4アルキル、C1〜4アシル、およびC3〜7シクロアルキルより選択され、任意でR2がHである、請求項1または請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、H、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、OCF3、-CH2OHよりそれぞれの場合で独立して選択されるか、またはR3およびR4は、これらが置換している原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- XがNであり、YがCである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- XがCであり、YがNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Aが置換または非置換フェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、置換または非置換6員アリールまたは6員ヘテロアリール、任意で非置換フェニル、非置換ピリジル、置換ピリジル、または置換フェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、もしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分、またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換している、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- Dが、置換または非置換の:tert-ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランより選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- XがCであり、YがNであり;かつ
Dが、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニル、および5〜10員ヘテロアリール、置換C3〜10シクロアルキル、非置換C3〜4シクロアルキルまたは非置換C6〜10シクロアルキルより選択され、R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有するか;または
Dが非置換シクロペンチルであり、R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有し、ここで、-C(=O)-と、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、もしくはC3〜8ヘテロシクロアルケニル部分、またはアリールもしくはヘテロアリール単環上の置換基の1つとが、R1の隣接する炭素原子に結合し、-C(=O)-基が、アリールまたはヘテロアリール縮合多環式環系の2つの縮合点の1つに対して該多環式系上でオルト置換しているか;
あるいは
XがNであり、YがCであり;
Dが、置換または非置換の:C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルケニル、および5〜10員ヘテロアリールより選択され;かつ
R1が、置換または非置換の:C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分より選択される基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、単環においては5もしくは6個の原子、または縮合多環式環系においては7〜14個の原子のいずれかを含有する、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - 医薬として使用するための、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- BTKによって調節される状態の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- BTKによって調節される状態が、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害である、請求項16記載の化合物。
- BTKによって調節される状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキン(non-Hodgi)リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスより選択される、請求項16または請求項17記載の化合物。
- がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、ループス、および腎移植に関連する障害より選択される特定の状態の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、または炎症性障害の治療において、追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 組み合わせ品であり、追加の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項22記載の薬学的組成物。
- 治療量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって調節される状態を治療する方法。 - BTKによって調節される状態が、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害である、請求項24記載の方法。
- 治療量の請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害より選択される状態を治療する方法。 - 状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎移植に関連する障害より選択される、請求項26記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を、追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、または炎症性障害より選択される状態を治療する方法。 - 状態が、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎移植に関連する障害より選択される、請求項28記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を、抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に提供する工程
を含む、組み合わせ品を提供する方法。 - ブルトン型チロシンキナーゼによって調節される状態の治療のための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 抗腫瘍剤との併用療法における請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
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