JP2017519754A - ブルトン型チロシンキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、N又はCRa、
Dは、置換又は非置換で飽和または不飽和C1−6アルキレン鎖で、化学的に可能な場合、アルキレン鎖中に、1、2または3個のN、O,又はS原子を含んでいてもよく、これらはそれぞれ別々に選択される。
又は、Dは、置換又は非置換の炭素環式又は複素環式成分で飽和または不飽和で、炭素環式又は複素環式に3〜8個の原子を含んでいて、炭素環式又は複素環式は、任意に、-NRb-で置換されていて、-NRb-は、前記環に結合している、及び置換されている場合は、アルキレン鎖、又は炭素環又は複素環式成分は、ハロ、-ORb-、SRb、-NRbRc,NO,=O、-CN,アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、-SO2Rb、及びSO3Rb、-C(O)Rb,及びC(O)ORb-から成る群からそれぞれ別々に選択される1〜5個の置換基を含んでいる。
Eは、C1−4アルキル基、又は,下記から選択される
Yは、O又はNRb、
Xは、H,メチル又はCNから選択される。
L1は、単結合、-O-,-O(CRdRe)m−,-NRb-、及び(CRdRe)m−から選択される。
L2は、-NRbC(O)-を表す。
nは、0、1、2、3及び4から選択される。
mは、1、2、3及び4から選択される。
Oは、0、1、2、3及び4から選択される。
Raは、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH,SH,C1−6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2−8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、-NRbRc,-CN,アシル、-C(O)Rb,及びC(O)ORb-、-SO2Rb-、及び
-SO3Rb-から選択される。
Rb及びRcは、別々に、それぞれ、H、C1-4アルキル、C1−4ハロアルキル、
C1-4アシル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ハロシクロアルキルから選択される。
Rd及びReは、別々に、それぞれ、H、ハロ、C1-4アルキル、C1−4ハロアルキル、
C1-4アシル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ハロシクロアルキルから選択される。
R1は、1個のリングに3〜8個の原子、又は縮合多環式に7〜14個の原子を含んでいる飽和又は不飽和炭素環式又は複素環式成分から選択される基で、置換されている場合、R1は、ハロ、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、=O、-CN、アシル、
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc及び1〜2個のハロ原子で置換されていてもよいアリ−ルから選択される。
R2は、H、ハロ、-ORb、C1−6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2−8アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、-NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb,及びC(O)NRbRcから成る群から選択される。
R3、R4、及びR5は、それぞれ、別々に、H、ハロ、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、及びアルキヘテロアリールから選択される。
又は、R3及びR4は、結合している炭素原子と一緒になって、C3-8シクロアルケンを形成し、R5は、別々に、上記から選択される。
又は、R4及びR5は、結合している炭素原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルを形成し、R3は、別々に、上記から選択される。
又は、R3及びR5は、結合している炭素原子と一緒になって、C-C三重結合を形成し、R4は、別々に、上記から選択される。
Aは、N又はCRa、
Dは、飽和又は不飽和の置換又は非置換C1-5アルキレン鎖で、化学的に可能な場合、それぞれ、別々に選択された1、2又は3個のN、O,又はS原子を含んでいてもよい。又はDは、飽和又は不飽和の置換又は非置換の複素環式成分を表し、炭素環又は複素環式に3〜8個の原子を含んでいて、前記炭素環又は複素環式は、-NRbで置換されていてもよく、-NRb-は、前記環に結合している。及び置換されている場合、アルキレン鎖又は炭素環又は複素環式成分は、ハロ、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、=O、-CN、アシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2Rb、及びSO3Rb、-C(O)Rb、及びC(O)ORbから成る群からそれぞれ別々に選択される1〜5個の置換基を含んでいる。
Eは、C1-4アルキル又は
ここで、
Yは、O又はNRb。
Xは、H、メチル又はCNから選択される。
L1は、単結合、-O-、-O(CRdRe)m-、-NRb、及び(CRdRe)m-から選択される。
L2は、-NRbC(O)-を表す。
nは、0、1、2、及び3から選択される。
mは、1、2、3及び4から選択される。
Oは、0、1、2、3及び4から選択される。
Raは、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH,SH,C1−6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2−8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、-NRbRc,-CN,アシル、-C(O)Rb,及びC(O)ORb-、-SO2Rb-、及び-SO3Rb-から選択される。
Rb及びRcは、別々に、それぞれ、H、C1-4アルキル、C1−4ハロアルキル、
C1-4アシル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ハロシクロアルキルから選択される。
Rd及びReは、別々に、それぞれ、H、ハロ、C1-4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1-4アシル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ハロシクロアルキルから選択される。
R1は、1個のリングに3〜8個の原子、又は縮合多環式に7〜14個の原子を含んでいる飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式成分から選択される基で、置換されている場合、R1は、ハロ、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、=O、-CN、アシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc及び1〜2個のハロ原子で置換されていてもよいアリ−ルから選択される。
R2は、H、ハロ、-ORb、C1−6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2−8アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、-NRbRc、-CO2Rb、
-C(O)Rb,及びC(O)NRbRcから成る群から選択される。
R3、R4、及びR5は、それぞれ、別々に、H、ハロ、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、及びアルキヘテロアリールから選択される。
又は、R3及びR4は、結合している炭素原子と一緒になって、C3-8シクロアルケンを形成し、R5は、別々に、上記から選択される。
又は、R4及びR5は、結合している炭素原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルを形成し、R3は、別々に、上記から選択される。
又は、R3及びR5は、結合している炭素原子と一緒になって、C-C三重結合を形成し、R4は、別々に、上記から選択される。
又はDは、飽和又は不飽和の置換又は非置換炭素環式又は複素環式成分で、炭素環式又は複素環式成分に結合した3〜8個の原子を含んでいてもよい。ここで、置換されている場合、アルキレン鎖又は炭素環式又は複素環式成分は、ハロ、-ORb、-SRb、NO、=O、アシル、C1-6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2Rb、及びSO3Rb、-C(O)Rb、及びC(O)ORbから成る群から、それぞれ、独立して選択された1〜5個の置換基を含んでいる。
又は、Dは、置換又は非置換の飽和複素環式成分であって、3〜8個の原子を含んでいて、かつ、化学的に可能な場合、それぞれ独立して選択された1、2又は3個、任意選択的に1個又は2個のN、O、又はS原子を含んでいる。
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル及びシクロヘキサジエニルが例示される。
(i)式(1)の化合物を、所望の酸又は塩基と反応させる。
(ii)式(1)の化合物の適当な前駆物質から酸-又は塩基-易反応性を除去するか、又は望ましい酸又は塩基を使用して、適当な環前駆物質、例えば、ラクトン又はラクタムを開環する、又は
(iii)適当な酸又は塩基との反応、又は適当なイオン交換カラムによって、式(1)の化合物の1個以上の塩を別のものに転換する。
(i)抗増殖/抗悪性腫瘍薬及びそれらの組み合わせ、アルキル化剤(例えば、cis-プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド、及びニロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ジェムシタビン、及びフルオロピリミジン様5-フルオロウラシルのような抗葉酸剤、及びテガフル、ラルティレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、サイトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシン様アントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、アイダルビシン、マイトマイシン-C,ダクティノマイシン、及びマイトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン様ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンデスチン、及びビンオレルビン、及びタキソール様タキソイド、及びタキソテレ及びポロキナーゼインヒビター);プロテアゾーメインヒビター,例えば、カルフィゾミブ(carfizomib)及びボルテゾミブ(bortezomib);インターフェロン治療剤;及びトポアイソマーゼインヒビター(例えば、エトポサイド様エピポドフィロトキシン及びテニポサイド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン)
(ii)抗エストロゲン様細胞分裂阻害剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及びサイプロテロンアセテート)、LHRH拮抗剤又はLHRH作動剤(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、メゲストロールアセテート)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)及びフィナステライド様5α−レダクターゼ。
(iii)抗侵入剤、例えば、ダサティニブ及びボスティニブ(SKI-606),及びメタロプロテインナーゼインヒビター、ウロキナーゼ・プラスミノゲン・アクティベータ・レセプター・機能のインヒビター又はヘパラナーゼに対する抗生物質。
(iv)発育因子機能のインヒビター:例えば、発育因子抗生物質及び発育因子レセプター抗生物質、例えば、抗-erbB2抗生物質トラスズマブ[HerceptinTM]、抗-EGFR抗生物質パニツムマブ、抗-erbB2抗生物質セツキシマブ、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、エピデルマル発育因子ファミリー(例えば、ゲフィチニブ、エアロチニブ及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)で例示される例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼインヒビター、erbB2チロシンキナーゼインヒビター(例:ラパチニブ);ヘパトサイト発育因子ファミリーのインヒビター;インシュリン発育因子ファミリーのインヒビター;細胞アポトーシスのタンパク抑制剤のモジュレーター(例えば、BCl-2インヒビター);イマチブ及び/又はニロチニブ(AMN107)のような血小板由来-発育因子ファミリーのインヒビター;セリン/スレオニンキナーゼのインヒビター(例えば、ファルネシルトランスファーゼインヒビターのようなRas/Raf信号インヒビターのようなRas/Raf信号、例えば、ソラフェニブ、チピファルミブ、及びロナファルミブ)、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞信号のインヒビター、C-キットインヒビター、ablキナーゼインヒビター、PI3キナーゼインヒビター、Pit3キナーゼインヒビター、CSF-1Rキナーゼインヒビター、IGFレセプターキナーゼインヒビター;オーロラキナーゼインヒビター、及びCDK2及び/またはCDK4インヒビターのようなサイクリン依存型キナーゼインヒビター。
(v)血管内皮細胞増殖因子の影響を抑制する血管新生抑制剤[例:抗血管内皮細胞増殖因子抗生物質ベバシズマブ(Avastin TM);サリドマイド;レナリドマイド;及び、例えば、バンテタニブ、バタラニブ、サンニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブのようなVEGFレセプターチロシンキナーゼインヒビター。
(vi)遺伝子治療アプローチ、例えば、異常遺伝子P53,または異常遺伝子BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチを含む遺伝子治療アプローチ。
(vii)免疫治療アプローチ、例えば、アレムツマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン(Zevalin TM)及びオファツムマブによる抗生物質治療;インターフェロンαのようなインターフェロンによる治療;IL-2(アルデスロイキン)のようなインターロイキン治療;インターロイキンインヒビター、例えば、IRAK4インヒビター;HPVのような予防及び治療ワクチンを含む癌ワクチン、例えば、ガーダシル、セルバリックス、オンコファージ、及びシプロイセル-T(プロベンジ);及びトール様レセプターモジュレータ−、例えば、TLR-7又はTLR-9アゴニスト。
(viii)細胞毒剤、例えば、フルダリビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent TM)。
(ix)グルココルチコイド及びミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクコメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾンフルニソリド、フルオチノロン、フルオチノロンアセトニトリド、フルオチオナイド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーティゾン、ヒドロコーティゾンアセテート、ヒドロコーティゾンブチレート、ヒドロコーティゾンアセポナート、ヒドロコーティゾンブテプレート、ヒドロコーティゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトナイド、トリアムチノロンアルコール及びそれらの薬理的に許容される誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した2種以上のステロイドの組み合わせも使用できる。
(x)目標とする治療、例えば、P13Kdインヒビター、例えばイデアリシブ及びペリフォシン。
(i)コルチコステロイドのようなステロイド、グルココルチコイド及びミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクコメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾンフルニソリド、フルオチノロン、フルオチノロンアセトニトリド、フルオチオナイド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーティゾン、ヒドロコーティゾンアセテート、ヒドロコーティゾンブチレート、ヒドロコーティゾンアセポナート、ヒドロコーティゾンブテプレート、ヒドロコーティゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトナイド、トリアムチノロンアルコール及びそれらの薬理的に許容される誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した2種以上のステロイドの組み合わせも使用できる。
(ii)TNFインヒビター、例えば、エタナーセプト、モノクロナール抗生物質(例:インフリキシマブ(レミケイド)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴール(シムジア)ゴリムマブ(シンポニー);融合タンパク質(例:エタナーセプト(エンブレル));及び5-HT2Aエアゴニスト(例:2.5-ジメトシキ-4-イオドアンフェタミン、TCB-2,リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)、リゼルギン酸ジメチルアゼチディデ)。
(iii)抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤。
(iv)ジヒドロフォレートリダクターゼインヒビター、例えばメトトレキサート、トリメトプリム、ブロモジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペルムトレキシド、ラリトレキシド及び
プララトレキサート、及び、
(v)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンIIインヒビター(例:バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン)及びACEインヒビター、例:スルフィドリル-含有剤(例:カプトプリル、ゾフェノプリル)、ジカルボキシレートー含有剤(例:エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、べナゼプリル、リミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル)、ホスフェート-含有剤(例:フォシノプリル)、カソキニンズ、ラクトキニンズ及びラクトリペプタイド。
[Pharmaceuticals-The Science of Dosage from Designs, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. 」
[Boc]は、tert-ブトキシカルボニル;[DCM]は、ジクロロメタン;[DIPEA]は、N
,N-ジイソプロピルエチルアミン;[LCMS]は、液体クロマトグラフ/マススペクトロメトリ;[MIM]は、単同位体質量;[min]は分;[NMP]は、N-メチルピロリジノン;[TLC]は、薄層クロマトグラフィー;[Rf]は、保持係数;[SCX]は、強カチオン交換;[TFA]は、トレイフルオロ酢酸;[THF]は、テトラヒドロフラン;及び[TBME]は、tert-ブチルメチルエーテル。
2μLの一定分量を、40℃に維持されているガードカラム(0.2μm×2mm フィルター)及びUPLCカラム(C18.50×2.1mm,<2μm)に、順番に注入した。表1に概略を示したグラジエントに従って、A(0.1%(v/v) 水中-蟻酸)及びB(0.1%(v/v) アセトニトリル-蟻酸
)で構成された移動相を使用し、流速0.6mL/minでサンプルを排出した。保持時間RTを分単位で記録した。
一般的製造法A
[4−(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・塩酸塩(1.1等量)、及び無水THF(0.49M)中の対応する安息香酸(1.0等量)から成るサスペンションに、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0等量)及び無水プロピルホスホニック酸(EtOAc中50%wt)(1.5等量)を、窒素雰囲気において、連続して添加した。反応混合物を、還流下、オーバーナイト、攪拌しながら、70℃に加熱した。得た混合物を、水及びDCMで希釈し、次いで分割した。水相を、DCM(×2)で抽出した。混合有機抽出物を、相分離上で濾過し、減圧下に濃縮し、所望のボロン酸を得た。更なる精製は行なわなかった。生成物を、次のステップに直接使用した。
[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・塩酸塩(1.0等量)、及び無水THF(0.2M)中のDIPEA(3.0等量)から成るサスペンションに、無水THF(0.2M)中の対応する塩化ベンゾイル誘導体(1.1等量)を、窒素雰囲気において、添加した。得た反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で冷却し、次いで酢酸エチル(×3)中に抽出した。混合有機抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、所望のボロン酸誘導体を得た。更なる精製は行なわなかった。生成物を、次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0等量)、ボロン酸又はピナコールエステル(1.5(等量)及び1、4-ジオキサン及び水(3:1,0.1M)中の炭酸カリウム(2.0等量)を、25分間に亘って、窒素をバブリングして脱気した。1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタンコンプレックス(0.05等量)を添加し、得た混合物を、30分間に亘って、窒素をバブリングして再度脱気した。次いで、混合物を120℃で14時間加熱した。反応混合物を、CeliteTM上に濾過した。水相をDCM(2×)で抽出した。混合有機相を、相分離上に抽出し、減圧下に濃縮し、所望の暗色に固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ(DCM/MeOH 100:0〜90:10)でさらに精製し、所望の化合物を得た。
tert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0等量)、ボロン酸又はピナコールエステル(1.5(等量)及び1、4-ジオキサン及び水(3:1,0.1M)中の炭酸カリウム(2.0等量)を、15分間に亘って、窒素をバブリングして脱気した。1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタンコンプレックス(0.05等量)を添加し、得た混合物を、15分間に亘って、窒素をバブリングして再度脱気した。次いで、混合物を120〜140℃で60〜90分間加熱した。反応混合物を、SCXで精製し、それを使用するか、又は以下の方法を使用して精製し、特段に断りが無い限り、粗原料として使用した。反応混合物を、CeliteTM上に濾過した。得たケーキを、DCM(2×)で洗浄した。濾液に水を添加し、相を分割した。水相をDCM(2×)で抽出した。混合有機抽出物を、相分離上に濾過し、次いで、減圧下に濃縮し、所望の暗色に固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ(DCM/MeOH 100:0〜90:10)でさらに精製し、所望の化合物を得た。
乾燥メタノール(0.7M)中のBoc-保護アミン(1.0等量)に、窒素雰囲気下で、塩化水素(20〜30等量)を添加した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、次いで、減圧下に濃縮し、粗原料生成物を得た。SCX又はフラッシュカラムクロマトグラフ(乾燥ローディング、MeOH中DCM/7N アンモニア100:0〜90:10)で、さらに精製し、乾燥後、所望の化合物を得た。
無水THF(0.3M)中、アミン(1.0等量)及びアクリル酸(1.0等量)のサスペンションに、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0等量)及び無水プロピルホスホン酸(1.5等量)を、連続的に添加した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、水及びDCMで希した。相を分離した。水相をDCM(2×)で抽出した。混合有機抽出物を、相セパレーター上に濾過し、濃縮し、泡を形成した。更に、フラッシュカラムクロマトグラフで精製し、所望の化合物を得た。
EtOH(0.4M)中のベンズアルデヒド(1等量)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ヒドロキシルアミン・ハイドロクロライド(1.5等量)を添加した。反応混合物を、1時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を、濃縮して、乾燥し、所望のオキシムを得た。
THF(0.4M)中のオキシム(1等量)及びトリイソプロピルボレート(2等量)の攪拌溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム溶液(2.5M,3等量)を、窒素雰囲気下で、滴下した。反応混合物を、90分間攪拌した。水を添加し、混合物を、室温に戻し、1MのHCL(水性)を添加して、溶液のpHを5にする前に、真空で濃縮した。白色の沈殿物が形成され、濾過して、対応するボロン酸を得た。
イミン(1等量)及び12Mの塩酸(2等量)の攪拌溶液に、パラジウム(炭素単位10wt%、0.1等量)を添加した。反応を窒素雰囲気下で行い、室温で60分間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、濃縮して、乾燥した。アセトンを添加し、形成された沈殿物を濾過して、対応するアミンを得た。
一般的製造法Aに従って、2-フロロ安息香酸(182.6mg、1.30mmol)及び[4-(アミノメチル)]ボロン酸ハイドロクロライド(268.7mg、1.43mmol)から粗原料
[4-[[(2−フルオロベンゾイル)]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(236.8mg、0.87mmol,収率:67%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.25min, m/z 274.1[M+H] +
一般製造法Dに従って、[4-[[2-フロロ安息香酸]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(161.1mg、0.59mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(165.0mg、0.37mmol)で、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(208.5mg、0.30mmol、収率:82%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.63min, m/z 546.5[M+H] +
一般的方法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(203.3mg、0.37mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド(118.1mg, 0.25mmol, 68%収率)を得た。
UPLC-MS(ES+,短鎖酸性):1.05min、m/z446.3[M+h]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド(104.0mg、0.22mmol)及びアクリル酸(0.02mL,0.22mmol)から、オフ・オワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド(40.0mg、0.07mmol、収率:33%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min; m/z500.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.98min, m/z 500.4[M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1立体構造異性体の混合物) 8.96-8.93 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.70-7.68 (m, 1H, ArH), 7.65 (d, J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.58-7.54 (m, 1H, ArH), 7.51 (d, J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.34-7.28 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H) 5.69 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.55-4.51 (m, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 0.5H), 3.74-3.68 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 0.5H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・塩酸塩(262.4mg,1.40mmol)及び安息香酸(155.4mg,1.27mmol)から、オフ・オワイトの固体の粗原料[4-(ベンズアミドメチル)フェニル]ボロン酸(201.1mg、0.79mmol、収率:62%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.22min, m/z 256.1[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-(ベンズアミドメチル)フェニル]ボロン酸(150.5mg、0.59等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(165.0mg、0.37等量)から、茶色、泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-(ベンズアミドメチル)フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)]ピペリジン-1-カルボキシレート(168.0mg、0.29mmol、収率:77%)、を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.60min, m/z 528.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4−アミノ-3-[4-ベンズアミドメチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(163.7mg、0.31mmolから、黄色/茶系の泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド(104.0mg、0.23mmol、収率:75%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.03min, m/z 428.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド(104mg、0.23mmol)及びアクリル酸(0.02mL,0.23mmol)から、オフ−ホワイト泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド(31.5mg、0.06mmol、収率:26%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.29min, m/z 482.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.91min, m/z 482.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1立体構造異性体の混合物) 9.12 (t, J 5.8 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.97-7.91 (m, 2H, ArH), 7.65 (d, J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.57-7.47 (m, 5H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H) 6.71 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.05 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H) 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.56-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.73-3.67 (m, 0.5H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、4-フロロ安息香酸(254.2mg、1.61mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(331.5mg、1.77mmol)から、オフ−ホワイトの固体N-[[4-[(2,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニルボロン酸(287.0mg、0.64mmol,収率:40%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min, m/z 291.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(262.0mg、0.54等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、0.34等量)から、茶色、泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)]ピペリジン-1-カルボキシレート(260.0mg、0.32mmol、収率:96%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.66min, m/z 564.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4−アミノ-3-[4-[[(2,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(260.0mg、0.37mmolから、薄黄色の泡状[4-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,4−ジフロロ-ベンズアミド(123.3mg、0.25mmol、収率:68%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.08min, m/z 464.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,4−ジフロロ-ベンズアミド(123.3mg、0.27mmol)から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,4−ジフロロ-ベンズアミド(33.0mg、0.06mmol、収率:22%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min, m/z 518.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.07min, m/z 518.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.95 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.81-7.73 (m, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.43-7.36 (m, 1H, ArH), 7.24-7.18 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.71 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.15 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.56-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、2-メトキシ安息香酸(200mg、1.97mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(406.5mg、2.17mmol)から、薄黄色の固体N-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(361.0mg、0.94mmol,収率:48%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.29min, m/z 285.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(320.9mg、0.84等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.56等量)から、茶色、泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)]ピペリジン-1-カルボキシレート(168.0mg、0.24mmol、収率:43%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.64min, m/z 558.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4−アミノ-3-[4-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(430.0mg、0.77mmolから、茶色泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(187.0mg、0.36mmol、収率:48%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.08min, m/z 458.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(187.0mg、0.41mmol)及びアクリル酸(0.03mL、0.41mmol)から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(90.0mg、0.16mmol、収率:39%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.34min, m/z 512.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.06min, m/z 512.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.78 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.78 (dd, J 7.6, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.49-7.51 (m, 1H, ArH), 7.19-7.15 (m, 1H, ArH), 7.08-7.03 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.60 (d, J 6.4 Hz, 2H), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(302.7mg、1.45mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(406.5mg、2.17mmol)から、黄色油状の[4-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(427.0mg、1.06mmol,収率:73%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.48min, m/z 341.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(316.7mg、0.74等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(220.0mg、0.50等量)から、茶色/黄色、泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(304.1mg、0.44mmol、収率:85%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.78min, m/z 614.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4−アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(304.1mg、0.50mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(140.0mg、0.26mmol、収率:52%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.20min, m/z 514.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(140mg、0.27mmol)から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(50.0mg、0.08mmol、収率:29%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.49min, m/z 568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.42min, m/z 568.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物
) 9.18 (t, J 6.2 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.04-8.00 (m, 1H, ArH), 8.00-7.94 (m, 1H, ArH), 7.67 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.63-7.56 (m, 1H, ArH), 7.53 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、4-フルオロ安息香酸(300.0mg、2.14mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(441.5mg、2.36mmol)から、黄色油状の[4-[[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(437.0mg、1.36mmol,収率:63%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.27min, m/z 273.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(282.7mg、0.83等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(232.0mg、0.52等量)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(4-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(273.6mg、0.42mmol、収率:82%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.62min, m/z 546.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4−アミノ-3-[4-[[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(273.6mg、0.50mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-ベンズアミド(98.0mg、0.21mmol、収率:42%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min, m/z 446.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-ベンズアミド(98.0mg、0.22mmol)から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-ベンズアミド(25.0mg、0.05mmol、収率:22%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.33min, m/z 500.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.01min, m/z 500.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物
): 9.14 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.03-7.96 (m, 2H, ArH), 7.64 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36-7.29 (m, 2H, ArH), 6.92-6.81 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.77-6.66 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.15-6.11 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.09-6.04 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.18-6.01 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.75-5.67 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H)
一般製造法Bに従って、2,5-ジフルオロベンゾイル クロライド(0.22mL、1.76mmol)及び[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)の混合物を、攪拌しながら、70℃で還流した、オーバーナイト加熱し、薄黄色の固体状[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(343.6mg、0.82mmol,収率:52%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min, m/z 291.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(350.0mg、0.84等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.47等量)から、茶色/黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(305.0mg、0.38mmol、収率:80%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.66min, m/z 564.4 [M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4−アミノ-3-[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(305.0mg、0.54mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(161.0mg、0.31mmol、収率:58%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.08min;m/z 464.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(161.0mg、0.35mmol)から、オフ-ホワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(75.0mg、0.13mmol、収率:38%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.36min;m/z 518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.07min;m/z 518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.05 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.51-7.47 (m, 1H, ArH), 7.43-7.38 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H)
一般製造法Bに従って、4-tertブチルベンゾイルクロライド(0.22mL、1.76mmol)及び[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)から、薄黄色/白色の固体状[4-[[(4-tertブチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(352.2mg、0.79mmol,収率:50%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.59min;m/z 311.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-tertブチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(367.3mg、0.83等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.47等量)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(4-tertブチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(320.0mg、0.38mmol、収率:81%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.87min;m/z 584.5 [M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-tertブチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(320.0mg、0.55mmolから、オフ-ブラウン泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-tertブチルベンゾアミド(195.0mg、0.38mmol、収率:70%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.29min;m/z 484.5[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-tertブチル-ベンズアミド(195.0mg、0.40mmol)から、ワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-tertブチル-ベンズアミド(49.0mg.0.08mmol収率:20%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.58min; m/z 538.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.66min;m/z 538.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.04 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.87 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.64 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 4H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 0.5H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)
一般製造法Bに従って、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド(0.22mL、1.76mmol)及び[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)から、白色の固体状[4-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(338.3mg、0.81mmol,収率:51%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.21min;m/z 291.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(338.3mg、0.82等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(205.0mg、0.46等量)から、黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、0.43mmol、収率:92%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.60min;m/z 564.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2,6-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、0.53mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]- 2,6-ジフルオロベンゾアミド(145.0mg、0.28mmol、収率:53%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.01min;m/z 464.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]- 2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(145.0mg、0.31mmol)から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(22.0mg.0.04mmol収率:12%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.29min; m/z 518.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.91min;m/z 518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.34 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.68 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.60-7.52 (m, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24-7.17 (m, 2H, ArH), 6.88 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.77-3.68 (m, 0.5H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(363.5mg、1.94mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(300mg、1.76mmol)から、黄色油状の[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(361.0mg、0.89mmol,収率:51%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min;m/z 303.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(223.3mg、0.74等量)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(205.0mg、0.46等量)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(360.0mg、0.44mmol、収率:95%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.69min;m/z 576.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(360.0mg、0.44mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾアミド(165.0mg、0.31mmol、収率:71%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.13min;m/z 476.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(165.0mg、0.35mmol)から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-2−メトキシ-ベンズアミド(26.4mg.0.05mmol収率:14%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min; m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.17min;m/z 530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.73 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.87-7.81 (m, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.11-7.06 (m, 1H, ArH), 6.91-6.86 (m, 1H, ArH), 6.88-6.82 (m, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H, CH3), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(424.1mg、2.26mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(350.0mg、2.06mmol)から、黄色油状の[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(361.0mg、0.89mmol,収率:43%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min;m/z 303.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸(350.9mg、0.81mmol)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(225.0mg、0.51mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(360.0mg、0.44mmol、収率:86%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.70min;m/z 576.5 [M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(383.0mg、0.47mmolから、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾアミド(195.0mg、0.39mmol、収率:84%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.12min;m/z 476.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(195.0mg、0.41mmol)から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ−ベンズアミド(89.0mg.0.16mmol収率:39%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.40min; m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.17min;m/z 530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.87 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 7.7 Hz, 2H, ArH), 7.56-7.48 (m, 3H, ArH), 7.38-7.31 (m, 1H, ArH), 7.23-7.17 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.52 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H, CH3), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸(200.0mg、1.32mmol)、3、5-ジメトキシ安息香酸(241.3mg、1.32mmol)及び(ベンゾチアゾール-1-イルオキシ)tris(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスフェート(644.5mg、1.46mmol)のDMF(5mL)の溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml, 1.99mmol)を添加した。反応混合物を、室温で72時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(10mL)中に抽出した。有機相を、水及び塩水で2回洗浄し、相セパレーターの上で乾燥し、真空で濃縮し、薄オインク色の固体状 [4-[[(3,5-ジメトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(410.0mg、0.65mmol,収率:49%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min;m/z 315.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸(200.0mg、0.63mmol)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(422.9mg、0.95mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3,5-ジメトキシベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.34mmol、収率:54%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.67min;m/z 588.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド(200.00mg,0.34mmol)から、白色、固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3,5-ジメトキシ-ベンゾアミド(120.0mg、0.25mmol、収率:72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.15min;m/z 488.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド(100.0mg、0.21mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5ジメトキシ−ベンズアミド(5.0mg.0.01mmol収率:5%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.38min; m/z 542.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.10min;m/z 542.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.09 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.49 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.09 (d, 4J 2.3 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.1, 3Jcis 10.7 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.1, 3Jcis 10.7 Hz, 0.5H), 6.66 (t, 4J 2.3 Hz, 1H, ArH), 6.13 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H, CH), 4.55 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.79 (s, 6H, CH3), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 0.5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)
一般的製造法Gに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(63.8mg、0.14mmol)を、フラッシュカラムクロマトグラフで、さらに精製して, 白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-シアノ-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(23.0mg、0.05mmol,収率:34%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.38min;m/z 483.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.10min;m/z 483.3[M+H]+
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.29 (s, 1H, ArH), 7.79 (dd, J 7.7, J 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67 (d, J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J 8.3Hz, 2H, ArH), 7.54-7.48 (m, 1H, ArH), 7.18 (d, J 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.07 (td, J 7.5, J 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.65 (dd, J 12.5, J 4.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J 12.5, J 10.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H)
一般製造法Aに従って、4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(386.7mg、2.06mmol)及び3-クロロ-2-メトキシ安息香酸(350.0mg、2.06mmol)から、黄色油状の[4-[[(3-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(467.0mg、0.95mmol,収率:51%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min;m/z 319.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸(442.9mg、0.90mmol)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(327.2mg、0.41mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(327.2mg、0.41mmol、収率:80%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.77min;m/z593.1[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(327.0mg、0.41mmolから、オレンジ色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3-クロロ-2-メトキシ-ベンゾアミド(173.4mg、0.33mmol、収率:81%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.20min;m/z492.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(173.4mg、0.35mmol)から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ−ベンズアミド(20.4mg.0.04mmol収率:10%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.46min; m/z547.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.35min;m/z547.0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.98 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.57-7.52 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.54-7.50 (m, 1H, ArH), 7.24 (t, 3J 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.88 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H, CH), 4.56 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(435.1mg、2.32mmol)及び4-メチル-2-メトキシ安息香酸(350.7mg、2.06mmol)から、黄色油状の[4-[[(2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(464.0mg、1.16mmol,収率:55%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min;m/z299.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸(404.0mg、0.95mmol)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240.0mg、0.54mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(473.0mg、0.49mmol、収率:92%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.73min;m/z572.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(473.0mg、0.54)から、オフィホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2-メトキシ-4-ベンゾアミド(223.5mg、0.45mmol、収率:84%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.17min;m/z472.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド(223.5mg、0.47mmol)から、オフィホワイト泡状の表題の化合物を得た(19.7mg.0.04mmol収率:8%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min; m/z526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.28min;m/z526.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.70 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.73 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.64 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 6.91-6.84 (m, 0.5H), 6.89-6.86 (m, 1H, ArH), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60-5.57 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般製造法Aに従って、[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド(424.1mg、2.26mmol)及び3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(350.7mg、2.06mmol)から、濃赤色油状の[4-[[(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(554mg、1.10mmol,収率:53%)を得た
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min;m/z303.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3−フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(554.0mg、1.83mmol)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240.0mg、0.54mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(428.0mg、0.52mmol、収率:96%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.71min;m/z576.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3−フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(428.0mg、0.52mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3−フルオロ-2-メトキシ-ベンゾアミド(194.7mg、0.39mmol、収率:75%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.13min;m/z476.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(194.7mg、0.41mmol)から、オフィホワイト泡状の表題の化合物を得た(71.3mg.0.13mmol収率:31%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.41min; m/z530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.21min;m/z530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.89 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.54 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.45-7.38 (m, 2H, ArH), 7.24-7.16 (m, 1H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.52 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)
3-シアノ安息香酸(194.9mg、1.32mmol)、[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸(200.0mg、1.32mmol)及び(ベンゾチアゾール-1-イロキシ)tris(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスフェート(644.5mg、1.46mmol)のDMF(5mL)の溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL, 1.99mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、N2雰囲気下で、24時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(10mL)中に抽出した。有機相を、水及び塩水(3×10mL)で洗浄し、相セパレーターの上で乾燥し、真空で濃縮し、白色の固体状 [4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(210.0mg、0.75mmol,収率:56%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.21min;m/z280.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3−シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(208.0mg、0.74mmol)、及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(220.0mg、0.5mmol)から、黄色油状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.38mmol、収率:73%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.61min;m/z553.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.36mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3-シアノ-ベンゾアミド(80.0mg、0.17mmol、収率:48%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min;m/z453.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド(80.0mg、0.18mmol)から、無色のガム状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミドを得た(21.0mg.0.04mmol収率:23%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min; m/z507.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.96min;m/z507.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.37 (t, 3J 6.6 Hz, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, ArH), 8.29-8.22 (m, 2H, ArH), 8.06-8.01 (m, 1H, ArH), 7.73 (t, 3J 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.29 (br. s, 1H, NH2), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.8 Hz, 0.5H), 6.79-6.61 (m, 1.5H, NH2 + 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.8 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.8 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H, CH), 4.59 (d, 3J 6.6 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H, CH), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H, CH), 3.09-2.99 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-[4-アミノメチル]フェニル]ボロン酸(200.0mg、1.32mmol)及び4-メトキシベンゾイルクロライド(226.0mg、1.32mmol)から、白色の固体状[4-[[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(420.0mg、0.88mmol,収率:66%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min;m/z285.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(211.7mg、0.74mmol)及びtert-ブチル(3R)-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(220.0mg、0.5mmol)から、黄色固体状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.41mmol、収率:83%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.62min;m/z558.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.41mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-メトキシ-ベンゾアミド(120.0mg、0.26mmol、収率:63%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min;m/z 458.3 [M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-メトキシ-ベンズアミド(120.0mg、0.26mmol)から、薄黄色のガム状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-メトキシ-ベンズアミドを得た(42.0mg.0.08mmol収率:31%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.33min; m/z512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.99min;m/z512.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.98 (t, 3J 7.1 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.92 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.29 (br. s, 1H, NH2), 7.03 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.77-6.64 (br. s, 1H, NH2), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 1H, CH), 4.60-4.55 (m, 2.5H, 0.5H & CH2), 4.25-4.16 (m, 1H, CH), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.67 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H, CH), 3.05-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.18 (m, 1H, CH), 2.16-2.10 (m, 1H, CH), 1.95-1.90 (m, 1H, CH), 1.64-1.55 (m, 1H, CH)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(200.0mg、1.32mmol)及びp-トルオイルクロライド(0.18mL,1.32mmol)から、白色の固体状[4-[[(4-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(430.0mg、0.98mmol,収率:72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min;m/z269.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(218.1mg、0.81mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240.0mg、0.54mmol)から、黄色固体状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレート(260.0mg、0.48mmol、収率:88%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.68min;m/z542.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(4-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートから、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-メチル-ベンゾアミド(90.0mg、0.20mmol、収率:42%)を得た。
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-メチル-ベンズアミド(90.0mg、0.20mmolから)N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-メチル-ベンズアミド(78.0mg.0.16mmol収率:77%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min; m/z496.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.15min;m/z496.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.04 (t, 3J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.84 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.30 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 1H, CH), 4.56 (d, 3J 6.1 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H, CH), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.73-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.16 (m, 1H, CH), 3.06-2.98 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.31-2.21 (m, 1H, CH), 2.15-2.09 (m, 1H, CH), 1.96-1.90 (m, 1H, CH), 1.65-1.56 (m, 1H, CH)
窒素雰囲気下で0℃に冷却された、3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(330.9mg、1.74mmol)及び4-ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(431.9mg、1.45mmol)から成る溶液に、水素化ナトリウム(87.2mg、2.18mmol)を添加した。得た反応混合物を、この温度で1時間攪拌し、次いで、室温に戻して、オバーナイト攪拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、NH4Cl(20mL)の飽和水溶液で冷却し、分画した。水相を、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合有機抽出物を、水(2×10mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧したで濃縮して、オフホワイト固体の[4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル] -3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(644.0mg、0.79mmol)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.99min;m/z406.0[M+H]+
一般的製造法Dに従って、N-[4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル] -3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(642.1mg、0.79mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(220.0mg、0.50mmol)から、茶色/黄色固体状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1−イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(559.0mg、0.47mmol、収率:95%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.77min;m/z596.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(559.0mg、0.47mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル] -3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド(80.0mg、0.13mmol、収率:28%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min;m/z496.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル] -3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド(80.0mg、0.16mmolから、オフ-ホワイト粉末N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル] -3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド(5.2mg、0.01mmol収率:6%を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.50min; m/z550.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.44min;m/z550.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.39 (t, 3J 5.4 Hz, 1H, NH), 8.29-8.22 (m, 3H, ArH), 7.97-7.92 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.79-7.73 (m, 1H, ArH), 7.68-7.62 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.55-7.49 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.60 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.51 (m, 0.5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.74-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、4-アミノメチルフェニルボロン酸(200.0mg、1.32mmol)及び4-シアノベンゾイルクロライド(0.16mL、1.32mmol)から、白色固体状の[4-[[4-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(400.0mg、0.99mmol,収率:75%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.21min;m/z280.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(189.1mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、黄色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1−イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(90.0mg、0.16mmol、収率:36%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.62min;m/z553.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(4-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.36mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-シアノ-ベンズアミド(43.0mg、0.10mmol、収率:26%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min;m/z453.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-シアノ-ベンズアミド(43.0mg、0.10mmolから、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-シアノ-ベンズアミド(10.0mg.0.02mmol収率:20%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min; m/z507.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.94min;m/z507.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.38 (t, 3J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.08 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.00 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, 3J 7.8 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, 3J 5.9 Hz, 2H), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 0.5H), 3.74-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド.(434.3mg、2.32mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸(350.0mg、2.06mmol)から、オフ-ホワイト固体状の[4-[[2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(215.0mg、0.36mmol,収率:17%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.40min;m/z299.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(206.4mg、0.69mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.52mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(323.0mg、0.42mmol、収率:82%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z572.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(323.0mg、0.42mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(147.0mg、0.28mmol、収率:66%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.20min;m/z472.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(147.0mg、0.31mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(22.2mg.0.04mmol収率:13%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min; m/z526.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.29min;m/z526.5[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.75 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.60 (d, J 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.29 (ddd, J 8.4, J 2.4, J 0.6 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.68 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(200.0mg、1.32mmol)、4-クロロベンゾイルクロライド(0.20mL、1.32mmol)から、白色固体状の[4-[[(4-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(350.0mg、0.72mmol,収率:54%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min;m/z290.5[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(195.5mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(220.0mg、0.50mmol)から、オフ-ホワイト固体状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.35mmol、収率:72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z563.0[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(253.0mg、0.45mmol)から、白色固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-クロロ-ベンズアミド(130.0mg、0.28mmol、収率:62%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min;m/z462.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-クロロ-ベンズアミド(130.0mg、0.28mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-クロロ-ベンズアミド(12.0mg.0.02mmol収率:8%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min; m/z516.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.27min;m/z516.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.21 (t, 3J 5.7 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.95 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.57 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.7, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.7, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 4.75-4.67 (m, 1H, CH), 4.57 (d, 3J 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、N-[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(386.7mg、2.06mmol)、及び4-クロロ-2-メトキシ-安息香酸(350mg、1.87mmol)から、黄色油状の[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(520.0mg、1.06mmol,収率:56%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min;m/z319.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(458.1mg、0.93mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.52mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(452.0mg、0.50mmol、収率:98%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.79min;m/z593.1[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(452.0mg、0.50mmol)から、白色/チャイロ泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(199.8mg、0.39mmol、収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min;m/z492.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(199.8mg、0.41mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(27.7mg.0.05mmol収率:12%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.49min; m/z547.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.39min;m/z547.0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.78 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.26 (d, J 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.12 (dd, J 8.2, J 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.95 (s, 3H, CH3), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300.0mg、1.6mmol)及び2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド(395.4mg、1.76mmol)から、オフホワオト固体状の[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(421.3mg、0.87mmol,収率:54%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.59min;m/z311.9 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(427.4mg、1.26mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、オレンジ色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(350.0mg、0.40mmol、収率:88%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z560.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(380.0mg、0.62mmol)から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(200.0mg、0.44mmol、収率:83%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.17min;m/z512.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(184.0mg、0.36mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(22.0mg.0.04mmol収率:10%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min; m/z566.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.27min;m/z566.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.07 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.68-7.63 (m, 3H, ArH), 7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.55-7.44 (m, 4H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.55 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)及び2-フルオロ-4-メチル-ベンゾイルクロライド(308.8mg、1.76mmol)から、粗原料の、オフホワオト固体状の[4-[[(2-フルオロ-4-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(651.5mg、1.59mmol,収率:99%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.59min;m/z311.9 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[3-(フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(368.8mg、1.35mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、茶色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-フルオロ-4-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(250.0mg、0.45mmol、収率:99%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z560.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-(フルオロ-4-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(290.0mg、0.52mmol)から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(200.0mg、0.44mmol、収率:83%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.16min;m/z460.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(200.0mg、0.44mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(14.0mg.0.03mmol収率:6%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min; m/z514.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.22min;m/z514.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85-8.79 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.80 (t, J 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.63-7.56 (m, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.18-7.08 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jcis 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、2,4,5-トリフルオロベンゾイルクロライド(0.13mL、1.00mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・クロライド(186.4mg、1.00mmol)から、粗原料の、白色固体状の[4-[[(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(229.1mg、0.74mmol,収率:74%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.37min;m/z309.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[2,4,5-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(156.5mg、0.51mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、0.34mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH95:5)で精製して、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2,4,5-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(153.8mg、0.26mmol、収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z582.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2,4,5-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(153.0mg、0.26mmol)から、NH3/MeOHを溶離液とするSCXカラムで精製して、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(106.0mg、0.22mmol、収率:83%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.18min;m/z482.1[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,4,5-トリフルオロ-ベンズアミド(106mg、0.22mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,4,5-トリフルオロ-ベンズアミド(40mg.0.07mmol収率:34%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min; m/z536.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.22min;m/z536.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07-9.01 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.83-7.68 (m, 2H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jcis 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.38min;m/z341.8[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.72min;m/z614.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(141mg、0.23mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(91mg、0.18mmol、収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.20min;m/z514.1[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(91.0mg、0.18mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル)ベンズアミド(27.0mg.0.05mmol収率:27%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.43min; m/z568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.24min;m/z568.2[M+H]+
1H NMR (400°MHz,DMSO-d6): 9.15 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.74 (dd, J 9.4, J 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7,46 (m, 3H, ArH), 7.44-7.37 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.78-6.65 (m, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jcis 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.53 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H).
一般的製造法Gに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(92.0mg、0.20mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-シアノ-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(21.0mg.0.04mmol収率:21%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.40min; m/z489.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.13min;m/z489.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.10-9.01 (m, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.56-7.35 (m, 3H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.64 (dd, J 12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 12.5, 10.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 2H)
THF(2M)中、2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]クロライド(239.0mg、100mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、リン酸カリウム(584.0mg、2.75mmol)を添加し、次いで、4-アミノメチルフェニルボロン酸-ハイドロクロライド(187.0mg.1.00mmol)を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイト攪拌し、反応混合物を、EtOAc(3×)で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリム上で乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、オフ-ホワイト固体の[4-[[[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(211.0mg、0.60mmol、収率:60%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.48min; m/z353.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(191.0mg、0.54mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(160.0mg、0.36mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(157.0mg、0.25mmol、収率:70%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.82min;m/z625.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(157.0mg、0.25mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(117.0mg、0.22mmol、収率:89%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.29min;m/z526.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(84.0mg、0.16mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(44.0mg、0.04mmol、収率:46%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.52min;m/z580.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.47min;m/z580.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.11 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.82-7.76 (m, 2H, ArH), 7.71-7.64 (m, 2H, ArH), 7.59-7.51 (m, 2H, ArH), 7.41-7.34 (m, 1H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.3, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.3, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.3 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.82-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.60-4.50 (m, 0.5H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 0.5H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 1H)
THF(2M)中、2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル クロライド(189.0mg、1.00mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、リン酸カリウム(584.0mg、2.75mmol)を添加し、次いで、4-アミノメチルフェニルボロン酸-ハイドロクロライド(187.0mg.1.00mmol)を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイト攪拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAc(3×)で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリム上で乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、オフ-ホワイト固体の[4-[[[2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(245.0mg、0.81mmol、収率:81%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.20min; m/z303.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(136.0mg、0.45mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(133.0mg、0.30mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(156.0mg、0.27mmol、収率:90%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.60min;m/z576.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート150.0mg、0.26mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-メトキシベンズアミド(108.0mg、0.23mmol、収率:87%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min;m/z476.2[M+H]+
一般的製造法Eに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-メトキシベンズアミド(76.0mg、0.16mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(424.0mg、0.04mmol、収率:27%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min;m/z530.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.93min;m/z530.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.70-7.63 (m, 2H, ArH), 7.55-7.50 (m, 2H, ArH), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.03-6.66 (m, 4H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.54 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.60-4.48 (m, 0.5H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 0.5H), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.77-3.65 (m, 0.5H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)及び3-フルオロベンゾイルクロライド(0.21mL、1.76mmol)から、白色固体状の[4-[[(3-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(438.8mg、1.12mmol,収率:70%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.59min;m/z311.9 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(368.8mg、1.35mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、黄色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.37mmol、収率:81%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.66min;m/z546.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.37mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ベンズアミド(187.0mg、0.42mmol、収率:114%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.09min;m/z446.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ベンズアミド(187.0mg、0.42mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ベンズアミド(18.0mg.0.04mmol収率:8%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.36min; m/z500.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.05min;m/z500.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.79 (dt, J 7.5, J 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.75-7.70 (m, 1H ArH), 7.65 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.59-7.48 (m, 3H, ArH), 7.44-7.38 (m, 1H, ArH), 6.91-6.82 (m, 0.5H), 6.76-6.66 (m, 0.5H), 6.13 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 6.08 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 5.71 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(300.0mg、1.36mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(226.3mg、1.50mmol)から、黄色油状の[4-[[[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(360.0mg、0.71mmol,収率:520%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.46min;m/z353.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、 [4-[[[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(330.0mg、0.37mmol、収率:54%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.85min;m/z626.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(330.0mg、0.53mmol)から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(240.0mg、0.46mol、収率:86%を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.34min: m/z 526.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(240.0mg、0.46mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(28.0mg.0.05mmol収率:11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.55min; m/z580.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.55min;m/z580.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.86 (d, J 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, J 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 6.07 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 5.71 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.60 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.53 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.68 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)
DCM(5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロライド(0.16mL、1.00mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.56mL、1.00mmol)および[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(151.0mg、1.00mmol)を添加した。得た溶液を、室温でオーバーナイト攪拌し、水で冷却し、次いで、DCMで抽出した。反応混合物を、相セパレータ上濾過し、真空乾燥して、白色固体の[4-[[[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(437.8mg、1.22mmol、収率:122%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.52min; m/z357.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(241.4mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、黄色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(126.0mg、0.20mmol、収率:45%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.81min;m/z631.1[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(126.8mg、0.20mmol)から、暗黄色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(66.4mg、0.13mol、収率:62%を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.25min: m/z 531.0[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(66.4mg、0.13mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(21.0mg.0.04mmol収率:29%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.52min; m/z580.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.45min;m/z580.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.23 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (d, 3J 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.90-7.83 (m, 2H, ArH), 7.79 (d, 3J 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.67 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.56 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 0.5H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300・0mg、1.60mmol)及び3-クロロベンゾイルクロライド(0.23mL、1.76mmol)から、薄黄色固体状の[4-[[(3-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(519.9mg、1.17mmol,収率:73%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.38min;m/z289.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[3-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(146.6mg、0.51mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150.0mg、0.36mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(153.0mg、0.27mmol、収率:81%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z563.0[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[3-クロロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(153.0mg、0.27mmol)から、黄色油状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-クロロベンズアミド(74.0mg、0.16mmol、収率:59%を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.18min: m/z 462.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-クロロ-ベンズアミド(74.0mg、0.16mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-クロロ-ベンズアミド(36.0mg.0.07mmol収率:43%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min; m/z517.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.25min;m/z516.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物)
9.24 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.97 (t, 3J 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.91-7.88 (m, 1H, ArH), 7.66-7.62 (m, 3H, ArH), 7.57-7.49 (m, 3H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.8, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.8, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.8 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.8 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H, CH), 4.57 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H, CH), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
窒素雰囲気下、0℃で、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(226mg、1mmol)に、リン酸カリウム(584mg、2.75mmol)を添加し、次いで、4-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド(187mg、1.00mmol)を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイト攪拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAC(3回)で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、黄1色油状の[4-[[[(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(245mg、0.72mmol、収率:72%)を得た。これは、次の工程で粗原料として使用した。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min; m/z341.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(144mg、0.42mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.28mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(111mg、0.18mmol、収率:64%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.83min;m/z614.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(111mg、0.18mmol)から、オフ-ホワイトの固体N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(76mg、0.15mmol、収率:82%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min: m/z 514.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(73mg、0.14mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(64mg.0.11mmol収率:79%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.53min; m/z568.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.47min;m/z568.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.19 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.91-7.82 (m, 2H, ArH), 7.73-7.63 (m, 3H, ArH), 7.53 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(294.2mg、1.95mmol)、及び2-フルオロニコチン酸(250.0mg、1.77mmol)から、黄色油状の[4-[[(3-フルオロピリジン-4-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(160.0mg、0.58mmol、収率:33%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.03min; m/z274.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3-フルオロピリジン-4-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(166.6mg、0.61mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-フルオロピリジンン-4-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(160.0mg、0.20mmol、収率:51%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.50min;m/z547.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-フルオロピリジン-4-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(160.0mg、0.29mmol)から、黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ピリジン4-カルボキシアミド(100.0mg、0.22mmol、収率:77%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.97min: m/z 447.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ピリジン-4-カルボキシアミド(100.0mg、0.22mmol)から、分画HPLCにより精製、及びSCXカートリッジにより塩を除去した後、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ピリジン-4-カルボキシレート(7.0mg.0.11mmol収率:5%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.19min; m/z501.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.65min;m/z501.3[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.26 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.72 (d, 3J 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.56 (dd, 3J 5.0, 4J 1.3 Hz, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67-7.63 (m, 3H, ArH), 7.52 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(294.2mg、1.95mmol)、及び3-フルオロピリジン-2-カルボン酸(250.0mg、1.77mmol)から、黄色泡状の[4-[[(3-フルオロピリジン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(190.0mg、0.69mmol、収率:38%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.94min; m/z274.7[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3-フルオロピリジン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(185.1mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-フルオロピリジンン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.42mmol、収率:93%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.55min;m/z547.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-フルオロピリジン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.42mmol)から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキシアミド(110.0mg、0.25mmol、収率:59%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.98min: m/z 447.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキシアミド(100.0mg、0.22mmol)から、分画HPLCにより精製、及びSCXカートリッジにより塩を除去した後、薄いフィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキシレート(13.0mg.0.03mmol収率:11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.24min; m/z501.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.75min;m/z501.3[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.30 (t, 3J 6.4 Hz, 1H, NH), 8.51 (dt, J 4.6, J 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.91-7.86 (m, 1H, ArH), 7.71-7.67 (m, 1H, ArH), 7.64 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.12 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.56 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
窒素雰囲気下、0℃で、THF(2M)中の2-フルオロ-3-トメトキシ-ベンゾイルクロライド(0.29mL、1.66mmol)溶液に、リン酸カリウム三塩基(878.8mg、4.14mmol)を添加し、次いで、4-アミノメチルフェニルボロン酸(250.0mg、1.66mmol)を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイトで攪拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAC(3回)で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、白色固体の粗原料[4-[[(2-フルオロ-3-メトキシ−ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(200.0mg、0.67mmol、収率:40%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.26min; m/z303.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-フルオロ-3-メトキシ−ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(204.7mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.35mmol、収率:77%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.64min;m/z576.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.35mmol)から、薄い色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンズアミド(130.0mg、0.27mmol、収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min: m/z 476.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンズアミド(130.0mg、0.27mmol)から、分画HPLCにより精製、及びSCXカートリッジにより塩を除去した後、薄いフィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンズアミド(16.0mg.0.03mmol収率:11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min; m/z530.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.03min;m/z530.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.95 (t, 3J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.32-7.26 (m, 1H, ArH), 7.23-7.18 (m, 1H, ArH), 7.17-7.13 (m, 1H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.70 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.55 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 0.5H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)及び2-クロロベンゾイルクロライド(308.1mg、1.76mmol)から、オフ−ホワイト固体状の[4-[[(2-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(368.2mg、0.95mmol,収率:60%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.25min;m/z289.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(367.5mg、0.95mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(235.0mg、0.53mmol)から、茶泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(450.0mg、0.52mmol、収率:98%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.65min;m/z563.1[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-クロロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(450.0mg、0.52mmol)から、オフ−ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-ベンズアミド(192mg、0.37mmol、収率:72%)を得た。
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-ベンズアミド(192.0mg、0.42mmol)から、オフ−ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-クロロ-ベンズアミド(22.4mg.0.04mmol収率:10%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.34min; m/z517.1[M+H]+(96%)
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.99min;m/z517 [M+H]+ (97%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.06 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.55 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.53-7.48 (m, 2H, ArH), 7.48-7.40 (m, 2H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.55 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、3-メチルベンゾイルクロライド(0.2mL、1.76mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300・0mg、1.60mmol)から、オフ−ホワイト固体状の[4-[[(3-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(393.8mg、0.97mmol,収率:60%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.33min;m/z269.8[M](66%)
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(181.7mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製を経て、暗茶色ガム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(161.0mg、0.24mmol、収率:53%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.70min;m/z542.5[M+H]+ (82%)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(161.0mg、0.30mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH中DCM/7N NH3 100:0〜90:10)による精製を経て黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メチル-ベンズアミド(100.8mg、0.21mmol、収率:69%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.15min: m/z 442.3[M+H]+ (98%)
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メチル-ベンズアミド(100.0mg、0.23mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製を経て、クリーム固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メチル-ベンズアミド(34.7mg.0.06mmol収率:28%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min; m/z496.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.14min;m/z496.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.06 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.77-7.74 (m, 1H, ArH), 7.73-7.70 (m, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 2H, ArH), 7.52-7.48 (m, 2H, ArH), 7.40-7.35 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド(0.3mL、1.76mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(300・0mg、1.60mmol)から、オフ-ホワイト固体状の [4-[[[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(547.9mg、1.21mmol,収率:76%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.51min;m/z339.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(229.0mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製を経て、黄-茶色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(161.0mg、0.21mmol、収率:47%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.83min;m/z612.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(133.4mg、0.22mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH中DCM/7N NH3 100:0〜90:10)による精製を経て、黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(76.0mg、0.13mmol、収率:61%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min: m/z 512.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(76.0mg、0.15mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製を経て、薄茶色固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(39.7mg.0.06mmol収率:43%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.53min; m/z566.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.48min;m/z566.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.24 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.07-8.03 (m, 2H, ArH), 7.68 (d, J 7.7 Hz, 2H, ArH), 7.53-7.48 (m, 4H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300.0mg、1.6mmol)及び2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.35mL、1.76mmol)から、薄い黄色の固体状の[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た。
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(238.4mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(354.8mg、0.57mmol、収率:126%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.82min;m/z626.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(354.8mg、0.57mmol)から、薄い黄色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(191.0mg、0.36mmol、収率:64%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min: m/z 526.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(191.0mg、0.36mmol)から、オフ-ホワイト固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(88.4mg.0.15mmol収率:42%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.54min; m/z580.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.51min;m/z580.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物)
8.92 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, J 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.87 (dd, J 8.7, J 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.38 (d, J 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 4.00 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300.0mg、1.6mmol)及び2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(398.5mg、1.6mmol)から、オフ-ホワイトガム状の[4-[[[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(484.9mg.1.07mmol収率:67%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.47min; m/z341.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(484mg、1.42mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.54mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(501mg、0.53mmol、収率:98%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.80min;m/z614.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[[[2-フルオロ3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(501mg、0.53mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(195.6mg、0.36mmol、収率:68%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.24min: m/z 514.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(195.6mg、0.38mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2-フルオロ-2-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(44.2mg.0.07mmol収率:19%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.50min; m/z568.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.40min;m/z568.4[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.22 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.00-7.90 (m, 2H, ArH), 7.67 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.57-7.49 (m, 3H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 0.5H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(386.7mg、2.06mmol)及び5-クロロ-2-メトキシ-安息香酸(350.0mg、1.88mmol)から、黄色油状の[4-[[[2-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(259.0mg.0.53mmol収率:28%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min; m/z319.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(458.1mg、0.93mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(230.0mg、0.52mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[[(5-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(452.0mg、0.50mmol、収率:96%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.79min;m/z593.1[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(5-クロロ-2-(メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(452.0mg、0.50mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(103.6mg、0.16mmol、収率:32%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min: m/z 492.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(103.0mg、0.21mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミド(15.0mg.0.03mmol収率:12%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.49min; m/z547.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.37min;m/z547.04[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.86 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.71 (d, J 2.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.56-7.48 (m, 3H, ArH), 7.21 (d, J 9.2 Hz 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)及び3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド(395.4mg、1.76mmol)から、オフ-ホワイト固体の[4-[[[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ボロン酸(565.3mg.1.25mmol収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.51min; m/z339.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(448.9mg、0.99mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(245mg、0.55mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[3-((5-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(452.0mg、0.48mmol、収率:87%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.35min;m/z612.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[3-(トリフルオロメトキシ)-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(580mg、0.62mmol)から、オフ-ホワイト/茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(192.0mg、0.36mmol、収率:58%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min: m/z 512.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(173mg、0.34mmol)及びアクリル酸(0.02mL、0.34mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(42.8mg.0.07mmol収率:21%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.54min; m/z566.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.49min;m/z566.3[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.30 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.98 (d, J 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.90-7.86 (m, 1H, ArH), 7.70-7.62 (m, 3H, ArH), 7.58 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(200.0mg、1.18mmol)及び3-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(195.2mg、1.29mmol)から、黄色油状の[3-[[(5-フルオロ2-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(250.0mg.0.82mmol収率:70%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.37min; m/z303.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[3-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(204.6mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.5mg、0.45mmol)から、茶色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(250.0mg、0.43mmol、収率:96%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.75min;m/z576.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(250.0mg、0.43mmol)から、茶色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(90.0mg、0.18mmol、収率:43%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.19min: m/z 476.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(90.0mg、0.19mmolから、無色のガム状のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(26.0mg.0.02mmol収率:26%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min; m/z530.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.23min;m/z530.4[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.91 (t, 3J 7.6 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (br. s, 1H, ArH), 7.57-7.44 (m, 4H, ArH), 7.35-7.30 (m, 1H, ArH), 7.19-7.15 (m, 1H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.70 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.72-3.64 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(200.0mg、1.18mmol)及び3-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(195.2mg、1.29mmol)から、黄色油状の[3-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(250.0mg.0.82mmol収率:70%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.37min; m/z303.9 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、[3-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(204.7mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、0.45mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(204.0mg、0.35mmol、収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.76min;m/z576.4[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(204.0mg、0.35mmol)から、茶色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(150.0mg、0.32mmol、収率:89%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.19min: m/z 476.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min; m/z530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.23min;m/z530.3[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.76 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.83 (dd, J 8.6, J 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.64 (br. s, 1H, ArH), 7.56-7.43 (m, 3H, ArH), 7.07-7.04 (m, 1H, ArH), 6.88-6.83 (m, 1H, ArH), 6.89-6.80 (m, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.70 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.52 (m, 0.5H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.73-3.64 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H)
窒素雰囲気、0℃で、THF(2mL)中の3,5-Bis-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド溶液に、リン酸カリウム(584.0mg、2.75mmol)を添加し、次いで4-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド(187mg、1.00mol)を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オバーナオト攪拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAc(3回)で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、オフ−ホワイト固体の[4-[[[3,5-bis-トリフルオロメチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(378mg.0.97mmol収率:97%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.68min; m/z392.0[M+H]+
一般的製造法Dに従って、 [1,1’-bis(di-tert-ブチルホスフェート)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を触媒として使用し、[4-[[[3,5-bis-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(234mg、0.6mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(177.7mg、0.40mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(125mg、0.19mmol、収率:47%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.98min;m/z664.4[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(176mg、0.27mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンズアミド(151mg、0.27mmol、収率:100%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.48min: m/z 564.1[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンズアミド(151mg、0.27mmolから、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンズアミド(11mg.0.02mmol収率:6%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.70min; m/z618.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.92min;m/z618.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.60 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.59 (s, 2H, ArH), 8.36 (s, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.54 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.63 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 0.5H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
2-メトキシ-6-メチル安息香酸(166mg、1.00mmol)を、塩化チオニル(1mL)中で3時間還流した。冷却した混合物を、減圧下で濃縮し、塩化チオニルのトレース量を、減圧下、DCMで共沸させた(2回)。窒素雰囲気下、0℃で、残留物に、リン酸カルシウム(584.0mg;2.75mmol)を添加し、次いで、4-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸−ハイドロクロライド(187mg、1.00mmol)を添加した。反応を室温に戻し、オーバーナイト攪拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOACで(3回)抽出した。混合有機抽出物を、真空濃縮し、オフ-ホワイト固体の[4-[[[2-メトキシ-6-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(267mg.0.89mmol収率:89%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.25min; m/z299.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-メトキシ-6-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(252mg、0.84mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.56mmol)から、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-メトキシ-6-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(216mg、0.38mmol、収率:67%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.66min;m/z572.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[2-メトキシ-6-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(216mg、0.38mmol)から、オフ-ホワイト固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-6-メチルベンズアミド(172mg、0.36mmol、収率:96%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.99min: m/z 472.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って(但し、転換を完全にするために、更に、2つの工程を付加した)N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,メトキシ-6-メチルベンズアミド(151mg、0.27mmolから、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2−メトキシ-6-メチルベンズアミド(24mg.0.05mmol収率:22%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min; m/z526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.05min;m/z526.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.77 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.55 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.25 (t, J 7.9 Hz, 1H, ArH), 6.93-6.80 (m, 2H, ArH), 6.90-6.79 (m, 0.5H), 6.74 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.08 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 0.5H), 4.53 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.76-3.68 (m, 0.5H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min;m/z501.3[M+H]+)
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.28min;m/z501.4[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.87 (t, J 6.1Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.2Hz, 2H, ArH), 7.53 (dd, J 9.1, J 3.3 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.2Hz, 2H, ArH), 7.38-7.32 (m, 1H, ArH), 7.20 (dd, J 9.1, J 4.3 Hz, 1H, ArH), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, CH3), 3.64 (dd, 2J 12.4, 3J 4.2Hz, 1H), 3.53 (dd, 2J 12.4, 3J 10.3 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 2H)
[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸(250.0mg、1.66mmol)の水溶液(水:2mL)に、50%の水酸化カリウム(1mL)を添加し、次いで、
584.0mg、2.75mmol)を添加し、次いで、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.3mL、1.99mmol)を添加した。反応混合物を、16時間、攪拌し、1MのHClで酸化した。次いで、濾液を水で洗浄して、白色固体の [4-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(300.0mg.0.93mmol収率:56%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.47min; m/z323.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(305.4mg、0.95mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(280.0mg、0.63mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、0.34mmol、収率:53%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.77min;m/z596.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、0.34mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(140.0mg、0.28mmol、収率:84%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min: m/z 496.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(140.0mg、0.28mmolから、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(11.0mg.0.015mmol収率:5%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.49min; m/z550.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.36 (t, 3J 7.1 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.89 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, , 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 1H, CH), 4.60 (d, 2H, 3J 7.1 Hz, CH2), 4.58-4.43 (m, 0.5H, 0.5 x CH), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.74-3.68 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 0.5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300.0mg、1.60mmol)及び3-ジフルオロベンゾイル・クロライド(0.22mL、1.76mmol)から、オフ-ホワイト固体の粗[4-[[[4-(2,3-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(445mg.0.99mmol収率:62%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.29min; m/z292.1[M+H]+
一般的製造法Dに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-イオド--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)及び2,3-ジフルオロ-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(252mg、0.68mmol)から、オレンジ色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[(2,3-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(230.0mg、0.41mmol、収率:91%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.66min;m/z564.4[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,3-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(230mg、0.41mmol)から、黄色泡状の標題の化合物を得た(160mg、0.35mmol、収率:85%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.11min: m/z 464.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,3-ジフルオロ-ベンズアミド(160mg、0.35mmol)及びアクリル酸(24μL、0.35mmol)から、白色粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2,3-ジフルオロ-ベンズアミド(50mg.0.09mmol収率:25%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.40min; m/z518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短酸性):3.13min; m/z518.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.12 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.32 (s, 1H, ArH), 7.69-7.63 (m, 2H, ArH), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J 8.1 Hz, 2H, ArH), 7.49-7.43 (m, 1H, ArH), 7.35-7.27 (m, 1H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.19-6.01 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 0.5H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(187.0mg、1.00mmol)及び3,5-ジフルオロベンゾイル・クロライド(0.12mL、1.00mmol)から、白色固体の[4-[[[4-(3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(171mg.0.59mmol収率:59%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.36min; m/z293.2[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[[4-[[(3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(172mg、0.59mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(175mg、0.39mmol)から、茶色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(190mg、0.34mmol、収率:86%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.22min;m/z464.2[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(190mg、0.34mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジフルオロ-ベンズアミド(132mg、0.29mmol、収率:85%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min: m/z 564.5[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジフルオロ-ベンズアミド(83mg、0.18mmo))から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-3,5-ジフルオロ-ベンズアミド(28mg.0.05mmol収率:30%)を得た。
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.23min; m/z518.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.28 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.69-7.58 (m, 4H, ArH), 7.54-7.44 (m, 3H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、4-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド(303.0mg、1.62mmol)及び2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(250mL、1.47mmol)から、薄い黄色固体の[4-[[[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(334mg.1.10mmol収率:75%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min; m/z303.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(205mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(305mg、0.53mmol、推定量)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.70min;m/z576.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(305mg、0.53mmol)から、明るい茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-5-ベンズアミド(230mg、0.48mmol、収率:91%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.13min: m/z 476.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(230mg、0.48mmol))から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(37mg.0.07mmol収率:15%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.40min: m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.14min: m/z 530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.95-8.88 (m, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.68-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7.48 (m, 2H, ArH), 7.25 (dd, J 10.2, 8.9 Hz, 1H, ArH), 7.17 (dd, J 5.5, 3.2 Hz, 1H, ArH), 7.11-7.05 (m, 1H, ArH), 6.92-6.635 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.55 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.17mL、1.10mmol)及び4-アミノメチルフェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド(207mL、1.10mmol)から、白色固体の粗[4-[[[4-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(467mg.1.10mmol、推定量)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.34min; m/z341.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(230mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、黄色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(251mg、0.41mmol、収率:91%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.71min;m/z614.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(251mg、0.41mmol)から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(229mg、0.41mmol、推定量)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.16min: m/z 514.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(229mg、0.41mmol))から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(51mg.0.09mmol収率:20%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min: m/z 568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.20min: m/z 568.34[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.33 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.75-7.62 (m, 5H, ArH), 7.54-7.48 (m, 2H, ArH), 6.93-6.66 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って;4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(227mg、1.00mmol)及び4-アミノメチルフェニルボロン酸・ハイドロクロライド(187mg、1.00mmol)から、白色固体の[4-[[[4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(245mg.0.72mmol、収率:72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.51min; m/z341.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(230mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、明るい茶色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(194mg、0.32mmol、収率:70%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.84min;m/z614.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(194mg、0.32mmol)から、薄い黄色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3(トリフルオロメチル)ベンズアミド(155mg、0.30mmol、収率:95%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min: m/z 514.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(155mg、0.30mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(19mg.0.03mmol収率:11%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.57min: m/z 568.3 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.54min: m/z 568.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.38 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.36-8.28 (m, 2H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.71-7.61 (m, 3H, ArH), 7.54-7.48 (m, 2H, ArH), 6.92-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って;[4-(アミノメチルフェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300mg、1.60mmol)及び2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイルクロライド(332mg、1.76mmol)から、オフ-ホワイト固体の[4-[[(2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(253mg.0.67mmol、収率:42%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min; m/z303.9 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(205mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、更に、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製後、薄い黄色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(235mg、0.33mmol、収率:72%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.14min;m/z576.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(235mg、0.41mmol)から、白色固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアミド(176mg、0.33mmol、収率:82%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.12min: m/z 476.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアミド(176mg、0.37mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアミド(49mg.0.07mmol収率:18%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min: m/z 530.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.14min: m/z 530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.73-8.66 (m, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.70 (d, J 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 2H, ArH), 6.93 (dd, J 13.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, J 8.7, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.90-6.66 (m, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.59-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 0.5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、O-トルオイルクロライド(247mg、1.60mmol)及び [4-(アミノメチルフェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300mg、1.60mmol)から、標題化合物(290mg.1.08mmol、収率:67%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.26min; m/z269.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(290mg、1.08mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、オレンジ-赤色固体の標題化合物を得た(160mg、0.30mmol、収率:66%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.66min;m/z542.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メチルベンゾイル)アミノ)メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(118mg、0.27mmol)から、オフ-ホワイト固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メチル-ベンズアミド(1718mg、0.27mmol、収率:58%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.11min: m/z 442.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メチル-ベンズアミド(118mg、0.27mmol)から、無色固体の標題に化合物を得た(13mg.0.03mmol収率:9%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.37min: m/z 496.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.04min: m/z 496.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.86 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.69-7.62 (m, 2H, ArH), 7.54-7.49 (m, 2H, ArH), 7.43-7.38 (m, 1H, ArH), 7.37-7.31 (m, 1H, ArH), 7.28-7.22 (m, 2H, ArH), 6.92-6.66 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 0.5H), 4.53 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[3-(アミノメチルフェニル)ボロン酸ハイドロクロライド(248mg、1.32mmol)及び2-メトキシ-5-メチル安息香酸(200mg、1.20mmol)から、薄い黄色の泡状の[3-[[(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(284mg.0.95mmol、収率:79%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min; m/z299.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[4-フルオロ-3(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(230mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、薄い黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-メトキシ-5メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(260mg、0.45mmol、定量)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.80min;m/z572.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(2-メトキシ-5-チルベンゾイル)アミノ)メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(260mg、0.46mmol)から、黄色泡状のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(202mg、0.43mmol、収率:94%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.22min: m/z 472.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミド(202mg、0.43mmol)から、白色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-2-メトキシ-5-メチル-ベンズアミドを得た(52mg.0.10mmol収率:23%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.49min: m/z 526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.35min: m/z 526.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.76 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.70-7.42 (m, 5H, ArH), 7.29-7.23 (m, 1H, ArH), 7.03 (d, J 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.91-6.66 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.58-4.49 (m, 0.5H), 4.31-4.15 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、4-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド(186mg、1.00mmol)及び4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロライド(253mg、1.00mmol)から、白色固体の[4-[[[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(340mg.0.93mmol、収率:93%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.57min; m/z367.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(248mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、薄い黄色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(174mg、0.27mmol:収率:60%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.86min;m/z640.5[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ)メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(174mg、0.27mmol)から、黄色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(118mg、0.22mmol、収率:80%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.36min: m/z 540.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メチル-ベンゼンスルホンアミド(126mg、0.26mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(7mg.0.01mmol収率:5%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.61min: m/z 594.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.67min: m/z 594.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.21 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.22-8.17 (m, 2H, ArH), 7.67-7.60 (m, 2H, ArH), 7.52-7.47 (m, 2H, ArH), 7.39-7.34 (m, 1H, ArH), 6.88-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.55-4.48 (m, 0.5H), 4.29-4.14 (m, 1H), 4.25 (q, J 7.0 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.76-3.63 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 0.5H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 1H), 1.36 (t, J 7.1 Hz, 3H)
一般的製造法Bに従って、2,6―ジフルオロベンゾイル クロライド(0.18mL、1.41mmol)及び[4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニル] ボロン酸(250mg、1.48mmol)から、茶色フィルム状の[4-[[(2,6―ジフルオロベンゾイル)メチル]-3-フルオロ-フェニル] ボロン酸を得た(351mg.1.41mmol、収率:77%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min; m/z310.1[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸(312mg、1.01mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、暗黄色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]-3-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(166mg、0.29mmol:収率:63%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.14min;m/z582.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(166mg、0.29mmol)から、薄茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(130mg、0.27mmol、収率:95%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.98min: m/z 482.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(130mg、0.27mmol)から、白色粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(22mg.0.04mmol収率:15%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min: m/z 536.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.10min: m/z 536.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.34 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.29 (s, 1H, ArH), 7.59-7.49 (m, 3H, ArH), 7.49-7.42 (m, 1H, ArH), 7.24-7.16 (m, 1H, ArH), 6.92-6.63 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 0.5H), 3.78-3.68 (m, 0.5H), 3.36-3.16 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 0.5H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸(250mg、1.38mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(239mg、1.41mmol)から、暗黄色フィルム状の [3-フルオロ-4-[[4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸を得た(318mg.0.99mmol、収率:67%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.69min; m/z322.0 [M+H]+
一般的製造法Cに従って、[3-フルオロ-4-[[(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸(324mg、1.01mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、明茶色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(260mg、0.44mmol:収率:97%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.34min;m/z594.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(261mg、0.44mmol)から、茶色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(217mg、0.44mmol、収率:100%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.16min: m/z 494.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド(217mg、0.44mmol)から、白色結晶状粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2メトキシ-ベンズアミドを得た(63mg.0.12mmol収率:26%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.49min: m/z 548.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.37min: m/z 548.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.71 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.84 (dd, J 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H, ArH), 7.09 (dd, J 11.4, 2.4 Hz, 1H), 6.92-6.64 (m, 2H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.75-5.52 (m, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 0.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、3-シアノ安息香酸(207mg、1.41mmol)及び[4-(アミノメチル)-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸(250mg、1.48mmol)から、茶色フィルム状の [4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸を得た(307mg.1.03mmol、収率:70%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min; m/z340.0[M+MeCN+H]+
一般的製造法Cに従って、[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル] ボロン酸(301mg、1.01mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、明茶色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートwp得た(171mg、0.30mmol:収率:67%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.15min;m/z571.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(171mg、0.30mmol)から、茶色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミドを得た(141mg、0.30mmol、収率:100%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.04min: m/z 471.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド(141mg、0.30mmol)から、白色状粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド:を得た(23mg.0.04mmol収率:15%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.39min: m/z 525.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.10min: m/z 525.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.30 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.24-8.19 (m, 1H, ArH), 8.06-8.01 (m, 1H, ArH), 7.75-7.70 (m, 1H, ArH), 7.60-7.54 (m, 1H, ArH), 7.51-7.40 (m, 2H, ArH), 6.93-6.62 (m, 1H), 6.19-5.99 (m, 1H), 5.75-5.52 (m, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.61 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 0.5H), 3.77-3.65 (m, 0.5H), 3.33-3.14 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 0.5H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Gに従って、4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドオキシム(1.00mg、4.94mmol)から、白色結晶粉末の1E)-4-ブロモ-2-フルオロ-4-ベンズアルデヒドオキシムを得た(1.02g.4.69mmol、収率:95%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.59min; m/z219.8[M+H]+
一般的製造法Hに従って、(1E)-4-ブロモ-2-フルオロ-4-ベンズアルデヒドオキシム(4.00mg、18.4mmol)から、白色固体の([3-フルオロ-4-[(E)-ヒドロキシイミノメチル]フェニル]ボロン酸を得た(3.04g、16.6mmol:収率:91%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.87min;m/z182.0[M―H]-
一般的製造法Iに従って、[3-フルオロ-4-[(E)-ヒドロキシイミノメチル]フェニル]ボロン酸(4.90mg、26.8mmol)から、オフ-ホワイトの固体状[4-(アミノメチル-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸を得た(0.93g、5.52mmol、収率:21%)。
一HNMR(400MHz、MeOD-d4)7.71-7.34(m,3H, ArH),4.20 (s,2H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸(250mg、1.48mmol)及び2-メトキシ安息香酸(214mg、1.41mmol)から、[3-フルオロ-4-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ボロン酸を得た(306mg.1.01mmol収率:68,3%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.56min: m/z 304.1[M+H]+
一般的製造法Cに従って、[3-フルオロ-4-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチルフェニル]ボロン酸(306mg、1.01mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、茶色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(210mg、0.37mmol:収率:81%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.26min;m/z576.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.36mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(159mg、0.33mmol:収率:92%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.14min: m/z 476.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(159mg、0.33mmol)から、白色粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(24mg、0.05mmol:収率:14%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min: m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.28min: m/z 530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.76 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H, ArH), 7.20-7.15 (m, 1H, ArH), 7.08-7.02 (m, 1H, ArH), 6.92-6.62 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.76-5.53 (m, 1H), 4.84-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.34-3.14 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(403mg、2.15mmol)及び2-メトキシ安息香酸(274mg、1.96mmol)から、オフ-ホワイトの固体 [4-[[2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]ボロン酸を得た(430mg.1.2mmol収率:60%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min: m/z 274.1[M+H]+
[4-[[2-フルオロベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸:
DMF(11mL)中の[4-[[2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(430mg、1.57mmol)溶液に、水素化ナトリウム(195mg、4.88mmol)を添加した。溶液を、窒素雰囲気下、室温で、1時間攪拌した。その後、イオドメタン(0.3mL、4.88mmol)を添加し、混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)を使用して抽出した。次いで、混合有機相を、NaOH(100mL)、水(100mL)、及び塩水(2×100mL)で洗浄した。次いで、黄色/茶色の溶液を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮して、黄色油状の[4-[[2-フルオロベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(390mg、0.95mmol:収率:60%)、これは放置すると固化した。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min: m/z 288.1[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(337mg、0.86mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.54mmol)から、暗茶色の泡状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-フルオロベンゾイル)-N-メチル]ホルマミノ]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(299mg、0.51mmol:収率:94%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.16min;m/z560.3[M+H]+)
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(299mg、0.53mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-N-メチル-ベンズアミドを得た(215mg、0.44mmol:収率:83%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.11min: m/z 460.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド(215mg、0.47mmol)から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]-メチル]-2-フルオロ-N-メチル-ベンズアミドを得た(42mg、0.08mmol:収率:17%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.41min: m/z 514.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.17min: m/z 514.5[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.30-8.24 (m, 1H, ArH), 7.73-7.67 (m, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 1H, ArH), 7.57-7.46 (m, 3H, ArH), 7.38-7.26 (m, 3H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.19-6.00 (m, 1H), 5.76-5.52 (m, 1H), 4.81 (s, 1.2H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.49 (s, 0.8H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 0.5H), 2.99 (s, 1.2H), 2.83 (s, 1.8H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300mg、1.60mmol)及び3-メトキシ安息香酸クロライド(0.25mg、1.76mmol)から、オフ-ホワイトの固体 [4-[[3-メトキベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(434mg.1.07mmol収率:68%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.27min: m/z 285.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[3-メトキベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(144mg、0.51mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.36mmol)から、黄色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[3-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(149mg、0.28mmol:収率:78%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.64min;m/z558.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(149mg、0.27mmol)から、黄色油状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メトキシ-ベンズアミドを得た(69mg、0.16mmol:収率:56%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.10min: m/z 458.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド(69mg、0.15mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メトキシ-ベンズアミドを得た(10mg、0.02mmol:収率:13%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.37min: m/z 512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.05min: m/z 512.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.10 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.67-7.60 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 4H, ArH), 7.40 (dd, J 8.0, 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 (ddd, J 8.0, 2.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.75-5.54 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 0.5H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、2,6-ジフルオロベンゾイル・クロライド(0.14mL、1.13mmol)及び(3-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸ハイドロクロライド(212mg、1.13mmol)から、白色固体の [3-[[2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(143mg.0.49mmol収率:43%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.24min: m/z 291.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[3-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(147mg、0.51mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.36mmol)から、オフ-ホワイト泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[2,6-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(170mg、0.30mmol:収率:89%)を得た。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.64min;m/z564.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.30mmol)から、暗黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(141mg、0.30mmol:定量)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.08min: m/z 464.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(141mg、0.30mmol)から、白色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,6-ジフルオロベンズアミドを得た(47mg、0.09mmol:収率:30%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min: m/z 518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.98min: m/z 518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.32 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.68-7.63 (m, 1H, ArH), 7.59-7.48 (m, 3H, ArH), 7.47-7.42 (m, 1H, ArH), 7.21-7.13 (m, 2H, ArH), 6.93-6.66 (m, 1H), 6.20-6.01 (m, 1H), 5.76-5.55 (m, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 2.5H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 0.5H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98 -1.88 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300mg、1.6mmol)及び2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル・クロライド(0.26mL、1.76mmol)から、標題の化合物を得た(348mg.1.08mmol収率:67%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min: m/z 324.0[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(348mg、1.08mmol)から、標題の化合物を得た(310mg.0.52mmol収率:92%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.17min;m/z596.3[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[4-[[[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(310mg、0.52mmol)から、オフ-ホワイト固体の標題の化合物を得た(210mg、0.42mmol:収率:81%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.11min: m/z 496.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]メチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(210mg、0.42mmol)から、白色粉末の標題の化合物を得た(54mg、0.10mmol:収率:23%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.41min: m/z 550.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.14min: m/z 550.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.11 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.83-7.78 (m, 1H, ArH), 7.78-7.72 (m, 1H, ArH), 7.70-7.58 (m, 4H, ArH), 7.55-7.48 (m, 2H, ArH), 6.92-6.65 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2.5H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 0.5H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、2-メトキシ安息香酸(0.25mL、1.76mmol)及び[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300mg、1.6mmol)から、標題の化合物を得た(370mg.1.81mmol収率:81%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min: m/z 285.9[M+H]+
DMF(15mL)中の[4-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(370mg、1.3mmol)溶液に、水素化ナトリウム(160mg、4.00mmol)を添加した。溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、1時間攪拌した。その後、イオドメタン(0.3mL、4.00mmol)を添加し、混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)を使用して抽出した。次いで、混合有機相を、0.1MNaOH(100mL)、水(100mL)、及び塩水(100mL)で洗浄した。次いで、明黄色溶液を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、明黄色固体の標題の化合物を得た(167mg、0.60mmol:収率:43%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min: m/z 300.1[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2−メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(167mg、0.56mmol)から、オレンジ色の固体tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2−メトキシベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(79mg、0.14mmol;収率:31%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.14min;m/z572.3[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-(メトキシベンゾイル)-メチル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(79.0mg、0.14mmol)から、オフ-ホワイト固体の標題の化合物を得た(60mg、0.13mmol:収率:92%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.16min: m/z 472.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(60mg、0.13mmol)から、白色固体の標題の化合物を得た(2mg、0.01mmol:収率:3%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.41min: m/z 526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.16min: m/z 526.5[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 立体構造異性体の混合物) 8.30-8.25 (m, 1H, ArH), 7.73-7.67 (m, 1H, ArH), 7.66-7.59 (m, 1H, ArH), 7.55-7.49 (m, 1H, ArH), 7.46-7.36 (m, 1H, ArH), 7.35-7.30 (m, 1H, ArH), 7.30-7.24 (m, 1H, ArH), 7.15-6.96 (m, 2H, ArH), 6.92-6.66 (m, 1H), 6.20-6.00 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.99-4.87 (m, 0.5H), 4.79-4.49 (m, 2.5H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.39 (s, 0.8H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 0.5H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.93 (s, 1.2H), 2.73 (s, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[3-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(271mg、1.45mmol))及び2-メトキシ安息香酸(200mg、1.31mmol)から、薄い黄色泡状の[3-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(286mg.1.00mmol収率:76%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.32min: m/z 285.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(230mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、黄色のフィルム状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(236mg、0.42mmol;収率:94%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.70min;m/z558.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(236mg、0.42mmol)から、薄黄色泡状の粗N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(196mg、0.42mmol:定量)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.16min: m/z 458.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(196mg、0.43mmol)から、白色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(112mg、0.22mmol:収率:51%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.41min: m/z 512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.14min: m/z 512.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.79 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.76 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 1H, ArH), 7.57-7.43 (m, 4H, ArH), 7.17-7.12 (m, 1H, ArH), 7.02 (dt, J 7.5, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.91-6.67 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.55 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.55-4.51 (m, 0.5H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.87 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、3-シアノ安息香酸(200mg、1.36mmol))及び[3-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(200mg、1.50mmol)から、薄い黄色泡状の粗[3-[[(2-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(461mg、1.65mmol:仮定量)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.25min: m/z 280.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[3-[[(2-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(236mg、0.84mmol)及びtert-ブチル(3R)-(4−アミノ−3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.56mmol)から、黄色の泡状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[3-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(255mg、0.46mmol;収率:82%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.64min;m/z553.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(3-シアノベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(255mg、0.46mmol)から、黄色フィルム状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[3-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(197mg、0.44mmol:収率:94%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.07min: m/z 453.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミド(197mg、0.44mmol)から、白色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-シアノ-ベンズアミドを得た(51.2mg、0.10mmol:収率:23%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.36min: m/z 507.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.00min: m/z 507.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.33 (t, J 5.6 Hz, 1H, NH), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.23-8.19 (m, 1H, ArH), 8.04-8.00 (m, 1H, ArH), 7.74-7.68 (m, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 1H, ArH), 7.59-7.43 (m, 3H, ArH), 6.91-6.64 (m, 1H), 6.17-5.99 (m, 1H), 5.74-5.52 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2.5H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.73-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H)
一般的製造法B従って、(3-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(318mg、1.70mmol)及び2、5-ジフルオロベンゾイル・クロライド(0.21mL、1.36mmol)から、白色固体の[3-[[(2、5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(112mg、0.39mmol:収率:23%))。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.33min: m/z 291.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、tert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.38mmol)及びtert-3-[[2,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(167mg、0.57mmol)から、黄色のフィルム状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[[2,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(135mg、0.24mmol;収率:63%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.72min;m/z564.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(135mg、0.24mmol)から、黄色フィルム状のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(98mg、0.21mmol:収率:89%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.14min: m/z 464.3 [M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(98mg、0.21mmol)から、白色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(29mg、0.06mmol:収率:26%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min: m/z 518.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.15min: m/z 518.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.07-8.99 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67-7.60 (m, 1H, ArH), 7.59-7.31 (m, 6H, ArH), 6.92-6.67 (m, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2.5H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.75-3.63 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H)
DMF(1mL)中のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(110mg、0.24mmol)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン((0.05mL、0.26mmol)及び(S)-グリシジルノシレート(69mg、0.26mmol)を添加した。混合物を、室温で、2日間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で冷却し、その後、EtOAcで(×3)抽出した。混合有機物を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。さらに、(MeOH/EtOAc中の1−10%1N NH3)-フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、オフ-ホワイト固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(15mg、0.03mmol:収率:12%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min: m/z 514.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.55min: m/z 514.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.60 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.13 (m, 1H, ArH), 7.04 (dt, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.93-4.72 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.21-2.68 (m, 5H), 2.46-1.91 (m, 6H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 1H)
THF(6mL)中の(鉱油中の60%分散された)水素化ナトリウム(54mg、1.35mmol)の攪拌溶液を、窒素雰囲気下、氷浴を使用して冷却し、次いで、3-(トリフルオロ)ベンズアミド(153mg、0.81mmol)を添加した。得た溶液を、この温度で1時間30分攪拌し、2-[3-(ブロモメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200mg、0.67mmolを添加し、得た溶液を室温にし、オーバーナイト攪拌した。得た溶液を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で冷却し、分画した。水相を、EtOAc(3×10mL)で洗浄し、混合有機相を、0.1MNaOH(100mL)、水(100mL)、及び塩水(100mL)で洗浄した。次いで、明黄色溶液を、真空濃縮し、乾燥して、透明な油状の粗N-[[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(400mg、0.56mmol:収率:84%)、これは放置後、結晶化した。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.99min: m/z 406[M+H]+
一般的製造法Dに従って、N-[[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(274mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、暗黄色泡状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(129mg、0.22mmol;収率:48%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.84min;m/z596.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(129mg、0.22mmol)から、黄色フィルム状のN-[[3−アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(99mg、0.20mmol:収率:92%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min: m/z 496.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(99mg、0.20mmol)から、白色固体のN-[[3-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(39mg、0.07mmol:収率:36%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.54min: m/z 550.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.47min: m/z 550.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.37 (t, J 5.4 Hz, 1H, NH), 8.31-8.17 (m, 3H, ArH), 7.95-7.90 (m, 1H, ArH), 7.78-7.68 (m, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 1H, ArH), 7.59-7.43 (m, 3H, ArH), 6.92-6.64 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2.5H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.72-3.61 (m, 0.5H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 0.5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[3-(アミノメチル)-4-フルオロ-フェニル]ボロン酸(200mg、1.18mmol))及び2、5-ジフルオロベンゾイルクロライド(0.14mL、1.12mmol)から、薄い黄色フィルム状の[3-[2,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]-4-フルオロ-フェニル]ボロン酸を得た(341mg.1.10mmol収率:93%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.63min: m/z 310.1[M+H]+
一般的製造法Dに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)及び[3-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]-4-フルオロ-フェニル]ボロン酸(209mg、0.68mmol)から、明茶色フィルム状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[[2,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]4-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(252mg、0.43mmol;収率:96%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.25min;m/z582.3[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[3-[[[2,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]-4-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(255mg、0.44mmol)から、薄茶色泡状N-[[5-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]−2−フルオロ-フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(48mg、0.10mmol;収率:25%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.27min;m/z482.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[5-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(155mg、0.32mmol)から、白色固体のN-[[5-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(59mg、0.11mmol:収率:34%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.46min: m/z 536.4 [M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.27min: m/z 536.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.05-8.99 (m, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.74-7.67 (m, 1H, ArH), 7.64-7.55 (m, 1H, ArH), 7.49-7.42 (m, 1H, ArH), 7.42-7.32 (m, 3H, ArH), 6.91-6.63 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2.5H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.72-3.61 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 0.5H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[3-(アミノメチル)-4-フルオロ-フェニル]ボロン酸(200mg、1.18mmol))及び2-メトキシ-安息香酸(0.12mL、1.12mmol)から、無色フィルム状の[4-フルオロ-3-[[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(269mg.0.18mmol収率:15%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.60min: m/z 304.0[M+H]+
一般的製造法Dに従って、tert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)及び[3-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]-4-フルオロ-フェニル]ボロン酸(209mg、0.68mmol)から、明茶色フィルム状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-フルオロ-3-[[(2−メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(69mg、0.12mmol;収率:27%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.24min;m/z576.3[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-フルオロ-3-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(69mg、0.12mmol)から、薄茶色泡状のN-[[5-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(48mg、0.10mmol;収率:84%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.18min;m/z476.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[5-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-メトキシ-ベンズアミド(48mg、0.10mmol)から、白色固体のN-[[5-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(20mg、0.04mmol:収率:36%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min: m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.27min: m/z 530.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.74 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.71-7.65 (m, 1H, ArH), 7.60-7.54 (m, 1H, ArH), 7.50-7.43 (m, 1H, ArH), 7.40-7.33 (m, 1H, ArH), 7.16-7.11 (m, 1H, ArH), 7.05-6.99 (m, 1H, ArH), 6.90-6.65 (m, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.74-5.53 (m, 1H), 4.75-4.46 (m, 4H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 0.5H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 0.5H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(107mg、0.57mmol))及び2-フルオロ-3-メチル安息香酸(0.08mL、0.52mmol)から、黄色固体の[4-[[(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(67mg.0.23mmol収率:45%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min: m/z 287.8[M+H]+
一般的製造法Dに従って、tert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)及び2-フルオロ-3-メチル-N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ベンズアミド(249mg、0.68mmol)から、薄茶色泡状tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[2-フルオロ-3-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(243mg、0.43mmol;収率:96%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.73min;m/z560.4[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-3-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(243mg、0.43mmol)から、黄色泡状の標題の化合物を得た(117mg、0.89mmol;収率:89%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.17min;m/z460.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル] フェニル]メチル]-2-フルオロ-3-メチル-ベンズアミド(177mg、0.39mmol及びアクリル酸(26μL、0.39mmol)から、白色固体の標題の化合物を得た(5mg、0.09mmol;収率:2%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min: m/z 514.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.23min: m/z 514.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.96-8.88 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.69-7.58 (m, 2H, ArH), 7.54-7.38 (m, 4H, ArH), 7.23-7.13 (m, 1H, ArH), 6.90-6.63 (m, 1H), 6.16-6.01 (m, 1H), 5.75-5.54 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2.5H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.76-3.63 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 1H)
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.33mmol)及びプロピオン酸(0.02mL、0.33mmol)から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製を経て、黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(80mg.0.14mmol収率:43%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.42min: m/z 514.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.18min: m/z 514.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (d, J 9.9 Hz, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.60 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.79-4.68 (m, 0.5H), 4.67-4.46 (m, 4H), 4.27-4.18 (m, 0.5H), 4.05-3.98 (m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 4.5H), 3.61-3.51 (m, 0.5H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 0.5H), 2.43-2.17 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 1H), 1.06-0.90 (m, 3H)
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg、0.33mmol)及びシアノ酢酸(28mg、0.33mmol)から、黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-(2-シアノアセチル)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(49mg.0.08mmol収率:25%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.37min: m/z 525.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.03min: m/z 525.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.78 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (t, J 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.19-7.14 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.91-4.54 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 0.5H), 4.18-3.85 (m, 6H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 2H)
一般的製造法Bに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(300mg、1.60mmol)及び2,5-ジフルオロベンゾイルクロライド(0.22mL、、1.76mmol)から、白色固体の標題の化合物を得た(390mg.1.07mmol収率:67%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.31min: m/z 291.8[M+H]+
DMF(13mL)中の水素化ナトリウム(188mg, 4.69mmol)溶液に、[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(390mg、1.34 mmol)を添加し、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。ヨードメタン(0.25mL、4.02mmol)を添加し、混合物を、室温で3時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル(2×100Ml)で抽出した。次いで、混合有機相を、0.1M NAOH(100mL)、水(100mL)及び塩水(2×100Ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、黄色固体の標題の化合物を得た(201mg、0.66mmol;収率:495%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.35min: m/z 305.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2、5-ジフルオロベンゾイル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(0.17Ml、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、オレンジ色泡状の標題の化合物を得た(248mg、0.43mmol;収率:95%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.74min;m/z578.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[([2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(229mg、0.41mmol)から、白色泡状の標題の化合物を得た(138mg、0.29mmol;収率:65%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.20min;m/z478.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2、5-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミド(138mg、0.29mmol)及びアクリル酸(0.02mL、0.29mmol)から、白色粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2、5-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミドを得た(88mg、0.15mmol;収率:52%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min: m/z 532.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.25min: m/z 532.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 立体構造異性体の混合物) 8.27 (s, 1H, ArH), 7.72-7.59 (m, 2H, ArH), 7.53-7.47 (m, 1H, ArH), 7.47-7.29 (m, 4H, ArH), 6.92-6.62 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 4.79 (s, 1.2H), 4.77-4.62 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 0.5H), 4.49 (s, 0.8H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.77-3.64 (m, 0.5H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 1.7H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 1H)
MeCN(5mL)中の、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg, 0.33mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.39mmol)溶液に、0℃で、ブロモアセトニトリル(0.02mL、0.33mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下、0〜10℃で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCMで希釈し、H2O(2×100)で洗浄し、相分離カートリッジを通して乾燥し、減圧下に濃縮した。さらに、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)で精製して、薄茶色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-(シアノメチル)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(66mg、0.12mmol;収率:37%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.44min: m/z 497.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.19min: m/z 497.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.62 (m, 2H, ArH), 7.53-7.48 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.04 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (d, J 17.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J 17.1 Hz, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H)
DCM(5mL)中の、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(150mg, 0.33mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.98mmol)溶液に、0℃で、3-ブロモプロピオニトリル(0.03mL、0.33mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で、48時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCMで希釈し、H2O(2×100)で洗浄し、相分離カートリッジを通して乾燥し、減圧下に濃縮した。さらに、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜90:10)で精製して、茶色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-(シアノメチル)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(37mg、0.06mmol;収率:20%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.23min: m/z 511.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.60min: m/z 511.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.04 (td, J 7.6, 0.9 Hz, 1H, ArH), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.43 (m, 5H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)
一般的製造法Dに従って、[4-[[(2-フルオロ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(194mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、オレンジ色泡状の標題の化合物を得た(108mg、0.19mmol;収率:43%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.00min;m/z560.5[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4−[[(2−フルオロ−5−メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(229mg、0.41mmol)から、白色泡状の標題の化合物を得た(88mg、0.19mmol;収率:99%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.18min;m/z460.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-5-メチル-ベンズアミド(88mg、0.19mmol)及びアクリル酸(13μL、0.19mmol)から、白色固体の標題の化合物を得た(55mg、0.10mmol;収率:53%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):3.24min: m/z 514.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):1.46min: m/z 514.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.95-8.85 (m, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.69-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.36-7.30 (m, 1H, ArH), 7.19 (dd, J 10.5, 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.92-6.63 (m, 1H), 6.18-5.99 (m, 1H), 5.75-5.51 (m, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 2.5H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 0.5H), 3.79-3.63 (m, 0.5H), 3.27-3.11 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 0.5H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.69-1.49 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(2307mg、1.23mmol))及び4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.24mL、1.12mmol)から、黄色固体の標題の化合物を得た(300mg.0.42mmol収率:38%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.71min: m/z 358.0[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(0.11mL、0.34mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)から、オレンジ泡状の標題の化合物を得た(114mg.0.18mmol収率:80%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.83min;m/z630[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2-フルオロ-5-メチル-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(229mg、0.41mmol)から、白色泡状の標題の化合物を得た(93mg、0.18mmol;収率:97%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.30min;m/z530.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(107mg、0.20mmol)及びアクリル酸(0.01mL, 0.20mmol)から、の標題の化合物を得た(13mg、0.02mmol;収率:10%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.51min: m/z 584.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.39min: m/z 584.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.08 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.73 (dd, J 8.5, 6.5 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 3H, ArH), 7.40 (td, J 8.5, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.93-6.65 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.80-4.64 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2.5H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 0.5H), 3.77-3.65 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.69-1.47 (m, 1H)
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg, 0.11mmol)のDCM(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.05mL,0.33mmol)を添加し、次いで、trans-4-ジメチルアミノクロトン酸ハイドロクロライド(22mg、0.13mmol)及びEDCl(31mg、0.16mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、25℃で16時間攪拌し、NH4Clの飽和溶液で冷却し、DCMで抽出した。混合有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。さらに、質量直接分離LC-MSで精製して、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(21mg、0.04mmol;収率:33%)。
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.64min: m/z 569.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.2 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.75-6.44 (m, 2H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2.5H), 4.20-3.97 (m, 1.5H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 0.5H), 3.29-2.94 (m, 1.5H), 2.30-2.03 (m, 7H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 1H)
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmolから、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(21mg、0.04mmol;収率:37%)。
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.25min: m/z 526.5[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.04 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.76-6.49 (m, 2H), 6.47-6.31 (m, 0.5H), 4.76-4.62 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 2.5H), 4.24-4.02 (m, 1.5H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 0.5H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(0.41g、2.20mmol)及び5-フルオロピリジン-2-カルボン酸(0.27mL,2.00mmol)から、オフ-ホワイトの固体[4-[[5フルオロピリミジン-2-カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(0.31mL,1.13mmol;収率:57%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.25min: m/z 274.9[M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(5-フルオロピリジン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(185mg、0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、茶色固体のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[[(5-フルオロピリジン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(333mg.0.61mmol収率:想定量)。これは、次工程で使用した。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.04min;m/z547.3[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(5-フルオロピリジン-2-カルボニル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(333mg、0.61mmol)から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキシアミドを得た(198mg、0.44mmol;収率:72%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.12min;m/z447.2[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキシアミド(198mg、0.44mmol))から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキシアミドを得た(47mg、0.09mmol;収率:21%)。
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.02min: m/z 501.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.40 (t, J 6.4 Hz, 1H, NH), 8.68 (d, J 2.8 Hz, 1H, ArH), 8.25 (s, 1H, ArH), 8.17-8.13 (m, 1H, ArH), 7.92 (td, J 8.8, 2.8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.59 (m, 2H, ArH), 7.52-7.47 (m, 2H, ArH), 6.93-6.64 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.74-5.53 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2.5H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Aに従って、[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(410mg、2.20mmol)及び3,5-ジメチル安息香酸(300mg、2.00mmol)から、無色の固体の[4-[[(3,5-ジメチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た(370mg、1.13mmol;収率:65%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45min: m/z 284.1 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、[4-[[(3,5-ジメチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(0.18mL,0.68mmol)及びtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)から、オレンジ色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3,5-ジメチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(210mg.0.38mmol収率:83%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.81min;m/z556.6[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(3,5-ジメチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.38mmol)から、茶色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジメチル-ベンズアミドを得た(160mg、0.35mmol;収率:92%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.28min;m/z456.4[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジメチル-ベンズアミド(187mg、0.41mmol)から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジメチル-ベンズアミドを得た(35mg、0.07mmol;収率:17%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.51min: m/z 510.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.37min: m/z 510.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.00 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.56-7.45 (m, 4H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 6.92-6.65 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.54 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2.5H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.76-3.63 (m, 0.5H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 0.5H), 2.32 (s, 6H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 1H)
一般的製造法Dに従って、tert-ブチル-3-[4-アミノ-3イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(127mg、0.29mmol)及び[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(129mg、0.43mmol)から、明ベイジュ色泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(274mg.0.39mmol:想定量)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.84min;m/z564.2[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(274mg、0.39mmol)から、オフ-ホワイト泡状のtert-ブチル(3R)-3-[4-アミノ-3-[4-[[(2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(0.11mg、0.25mmol;収率:63%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.90min;m/z464.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.08-9,01 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, J 6.0 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.61-2.38 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H).1.63-1.50 (m, 1H)
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-(3-ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(114mg、0.25mmol)及びアクリル酸(0.02mL,0.23mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-(1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミドを得た(53mg、0.10mmol;収率:42%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.41min;m/z518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.12min;m/z518.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.05 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 7.9 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H, ArH), 7.44-7.35 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, J 16.5 Hz, J 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, J 16.5 Hz, J 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, J 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, J 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, J 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J 10.5 Hz, 0.5H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.56 (d, J 5.7 Hz, 2H), 4.62-4.48 (m, 0.5H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 0.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H)
Tert-ブタノール(3.2mL)及びピリミジン(0.02mL,0.23mmol)中の、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(119mg, 0.23mmol)の溶液に、2.5%のオスミウムテtロキシド溶液(80mg、0.31mmol)を添加した。得た反応物を、窒素雰囲気下に置き、室温で、18時間、攪拌し、NaHSO3の飽和溶液で冷却し、更に1時間攪拌した。水性混合物を、EtOAc(×3)で抽出した。混合有機抽出物を、相セパレーターで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮した。さらに、フラッシュ・カラムクロマトグラフ(DCM/MeOH 100:0〜90:10)で精製して、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(17mg、0.03mmol;収率:12%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.26min;m/z546.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.77min;m/z546.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.28-8.24 (m, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.13 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 5.08-4.97 (m, 0.5H), 4.93-4.74 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2.5H), 4.44-4.20 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 0.5H), 3.91 s, 3H), 3.65-3.36 (m, 3H), 3.20-3.02 (m, 1.5H), 2.86-2.69 (m, 0.5H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.74-1.44 (m, 1H)
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmol)及びブタ-2-イノイック酸(9mg、0.11mmol)から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-ブタ-2-イノイル-3-ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(14mg、0.02mmol;収率:23%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.43min;m/z524.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):3.23min;m/z524.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.80-8.73(m, 1H, NH), 8.26 (s, 0.5H, ArH), 8.25 (s, 0.5H, ArH), 7.79-7.74 (m, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 2H, ArH), 7.54-7.44 (m, 3H, ArH), 7.19-7.13 (m, 1H, ArH), 7.08-7.01 (m, 1H, ArH), 4.84-4.74 (m, 0.5H), 4.71-4.62 (m, 0.5H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.45-4.37 (m, 0.5H), 4.34-4.28 (m, 0.5H), 4.26-4.18 (m, 0.5H), 4.05-3.97 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.77 (m, 0.5H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 1.5H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.84 (s, 1.5H), 1.71-1.48 (m, 1H)
コンデンサー及びブリーチ(6%w/v)を取り付けた三つ首フラスコに、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(50mg、0.11mmol)、メタノール(2.2mL)、3-オキセタノン(0.01mL、0.12mmol)、塩化亜鉛(57mg、0.42mmol)及びソジューム・シアノボロンハイドライド(25mg、0.39mmol)を充填した。反応混合物を、50℃に加熱し、この温度で、16時間攪拌し、水(10mL)で冷却し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機相を、相セパレーターを通過させ、真空濃縮した。残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中、0−15%MeOH)で精製し、濾液をSCXカートリッジを通過させ、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)-3-ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(15mg、0.03mmol;収率:27%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.16min;m/z514.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.59min;m/z514.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8.24 (s, 1H, ArH), 7.91 (dd, J 7.8, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.63 (m, 2H, ArH), 7.58-7.47 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.07 (td, J 7.8, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 3H), 4.65-4.58 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 2H)
メタノール(15mL)中のtert-ブチル(3R)-3-(4-アミノ-3-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.13mmol)溶液に、1,4-ジオキサン中の塩化水素(4M,0.78mL,22.51mmol)を添加した。反応溶液を、室温で14時間攪拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(MeOH中、DCM/7N NH3n100:0〜90:10)で精製し、白色固体の3-イオド-1-[(3R)-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た(357mg、0.93mmol;収率:83%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.74min;m/z345.0[M+H]+
DCM(30mL)中の3-イオド-1-[(3R)-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(357mg、1.04mmol)及びソジュームトリアセトキシボロハイドライド(308mg、1.45mmol)の溶液に、水(0.03mL,1.14mmol)中のホルムアルデヒド溶液(36.5〜38%)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。更に、、水(0.03mL,1.14mmol)中のホルムアルデヒド溶液(36.5〜38%)を添加した。混合物を、室温で、更に2時間攪拌し、5MのNaOH の水溶液()10mL)で冷却し、減圧下に濃縮した。次いで,白色の残留物を、水(100mL)とDCM(100mL)に分割した。水性相を、DCM(3×100mL)で抽出した。次いで、混合有機相を、塩水(100mL)で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体の3-イオド-1-[(3R)-1-メチル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た(315mg、0.79mmol;収率:76%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):0.81min;m/z359.0 [M+H]+
一般的製造法Dに従って、3-イオド-1-[(3R)-1-メチル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.28mmol)及び[4-[[(2-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(119mg、0.42mmol)から、茶色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-メチル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(30mg、0.06mmol;収率:20%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.10min;m/z472.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.43min;m/z472.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.77 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.75, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.60 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.40 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.83-4.62 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 3H), 2.26-1.87 (m, 4H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 1H)
DMF(80mL)中の、3-イオド-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5.61g、21.5mmol)及びtert-ブチル-4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート(6.61g、23.65mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、セシウムカーボネート(16.1g、49.44mmol)を添加した。反応混合物を、70℃に加熱し、窒素雰囲気下で、更に、16時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAc (100mL)と水200mL)で取り出し、25分間、超音波処理した。相を分割した。水相を、EtOAc (2×100mL)で抽出した。混合有機抽出物を、塩水(2×100mL)で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して、有機固体を得た。さらに、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAC 1:1)で精製して、薄オレンジ色の固体tert-ブチル-4-(4-アミノ-3-イオド-ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレートを得た(2.94mg、6.62mmol;収率:31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.20 (s, 1H, ArH), 4.87-4.75 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.07-2.80 (M, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H).
一般的製造法Cに従って、tert-ブチル-4-(4-アミノ-3-イオド-ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.92g、6.57mmol)及び[4-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル)ボロン酸(2.90g、9.86mmol)から、明ベージ色の泡状のtert-ブチル-4-(4-アミノ-3-[4-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル)ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキシレートを得た(2.63g、4.72mmol:収率:72%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):3.42min;m/z558.3[M+H]+
一般的製造法Eに従って、tert-ブチル-4-(4-アミノ-3-[4-[[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル)ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.63g、4.72mmol)から、MeOH/Et2O混合物による滴定後、オフ-ホワイトの固体N-[[4-[4-アミノ-1-(4-(ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドハイドロクロライドを得た(1.76g、3.56mmol;収率:75%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.03min;m/z458.3[M+H]+
一般的製造法Fに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-(4-(ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(100mg、0.22mmol)及びアクリル酸(20μL,0.22mmol)から、白色粉末のN-[[4-[4-アミノ-1-(1-プロパ-2-エノイル-4-ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミドを得た(22mg、0.04mmol;収率:19%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.28min;m/z512.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.93min;m/z512.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm,1:1 cis-及びtrans-混合物) 8.76 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.76 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 2H, ArH), 7.52-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H), ArH), 7.04 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, J 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, H), 2.13-1.93 (m, 4H)
DCM(5mL)中の、N-[[4-[4-アミノ-1-(4-ピペリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンズアミド(96mg、0.21mmol)溶液に、水(0.03mL,0.21mmol)中のホルムアルデヒド溶液(36.5〜38%)及びソヂウムトリアセトキシボロハイドライド(89mg、0.42mmol)を添加した。反応物を、窒素雰囲気下に置き、室温で、オーバーナイト攪拌した。NaOH(5M、15mL)を添加し、混合物を15分間攪拌した。得た混合物を、濃縮して、乾燥した。固体残留物を、DCMで採取し、水で洗浄した。混合有機相を、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体の標題生成物を得た(35mg、0.07mmol;収率:34%)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):2.37min;m/z472.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、長酸性):2.42min;m/z472.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.62 (m, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H), ArH), 7.04 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 2H)
各化合物のBTK結合親和性は、時間-分解蛍光共鳴エネルギー伝達(TR-FRET)方法を使用して決定した。インヒビターの濃度を変える2.5nM組換え修復型BTKキナーゼ、2nM LanthaScreen TM EU anti-His 抗体及び15nMキナーゼ及び全LanthaScreen TM コンポーネントを、インビトロゲンから取得した。測定は、ハーフ・エアリア・96-ウェル・アッセイ・プレート(half-area 96-well assay plate)を使用する30μLの反応容量で行なった。TR-FRETの信号を、励起波長340nm及び検知波長615及び665nmで、プレート・リーダー上に読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度におけるTR-FRET信号を測定し、インヒビター濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、グラフパッドソフトウェアーのグラフパッドプリズムにおけるバリアブル・スロープ・モデル[Variable Slope model in Graphpad prism from Graphpad software(SanDiego, Calif)])を使用して、レスポンズに対するlog[インヒビター]からIC50を評価した。
BTK結合親和性の結果は、表3に示した。
表3は、式(I)の化合物の、上述した検定で決定したBTK結合親和性を示している。化合物のBTK IC50値に基づいて、[+],[++],[+++]及び[++++]として分類した。分類[+]は、BTK IC50値が、10nM〜100nMの化合物を表している。分類[++]は、BTK IC50値が、1nm〜10nmMの化合物を表している。分類[+++]は、BTK IC50値が、0.5nm〜1nmMの化合物を表している。分類[++++]は、BTK IC50値が、<0.5nMの化合物を表している。
EGFR結合親和性は、時間-分解蛍光共鳴エネルギー伝達(TR-FRET)方法を使用して決定した。インヒビターの濃度を変える2.5nM組換え修復型EGFR、2nM LanthaScreen TM Euanti-His 抗体及び3nMキナーゼトレーサー199は、1×LanthaScreen TM バファーAで5時間培養した。組換え修復型EGFR及び全LanthaScreen TM コンポーネントは、インビトロゲンから取得した。測定は、ハーフ・エアリア・96-ウェル・アッセイ・プレート(half-area 96-well assay plate)を使用する30μLの反応容量で行なった。TR-FRETの信号を、励起波長340nm及び検知波長615及び665nmで、プレート・リーダー上に読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度におけるTR-FRET信号を測定し、インヒビター濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、グラフパッドソフトウェアーのグラフパッドプリズムにおけるバリアブル・スロープ・モデル[Variable Slope model in Graphpad prism from Graphpad software(SanDiego, Calif)])を使用して、レスポンズに対するlog[インヒビター]からIC50を評価した。
EGFR結合親和性の結果は、表3に示した。
表3は上述した検定で決定した、式(I)の化合物の組換え修復型EGFR結合親和性を示している。化合物のEGFR IC50値に基づいて、[*],[**],及び[***]として分類した。分類[*]は、EGFR IC50値が、>800nMの化合物を表している。分類[**]は、EGFRIC50値が、25〜80nMの化合物を表している。分類[***]は、EGFRIC50値が、<25nMの化合物を表している。
化合物の、NFKBシグナルに依存しているTMD8ヒトDLBCL細胞の成長に関する検定を行なった。TMD8細胞は、T225フラスコ内のサスペンション内で成長させ、遠心分離し、2.5%FBSを含む培地で再懸濁させた。次いで、細胞を、化合物の濃度を変化させ、96-ウェルプレートのウェル当たり、1.0×104個の細胞をプレートに置き、37℃で72時間培養した。「ゼロday」として使用される別の細胞プレートを、化合物を添加せずに播種した。各ウェルにレサズリンを添加し、5時間培養し、590nmにおける蛍光を測定した。化合物処理72時間行なった後、化合物処理したプレートの各ウェルにレサズリンを添加し、5時間培養し、590nmにおける蛍光を測定した。次いで、処理したプレートの各ウェル値から平均「ゼロday」値を引いてIC50を計算し、次いで、各処理を、DMSOコントロールパーセンテージ、及びインヒビター濃度に対してプロットしたパーセンテージを計算し、グラフパッドソフトウェアーのグラフパッドプリズムにおけるバリアブル・スロープ・モデル[Variable Slope model in Graphpad prism from Graphpad software(SanDiego, Calif)])を使用して、レスポンズに対するlog[インヒビター]からIC50を評価した。
TMD8成長検定の結果を、表3に示した。
表3は上述した検定で決定した、式(I)の化合物のTMD8抗成長活性を示している。化合物のTMD8 IC50値に基づいて、[x],[xx],及び[xxx]として分類した。分類[x]は、TMD8 IC50値が、25〜300nmの化合物を表している。分類[xx]は、TMD8 IC50値が、5〜25nmの化合物を表している。分類[xxx]は、TMD8 IC50値が、<5nmの化合物を表している。[-]は、テストを実施しなかったことを示している。
Claims (34)
- 本発明により、式(I)の化合物が提供される:
A は 、N 又は CRa、
D は、 飽和又は不飽和の置換又は非置換のC1-6 アルキレン鎖で、かつ、化学的に可能な場合、それぞれ、独立して選択された1, 2 又は3個の N, O, 又は S 原子を,前記鎖中に所有していてもよい。
又は、Dは、飽和又は不飽和の置換又は非置換の炭素環式又は複素環式部分で、かつ、前記炭素環式又は複素環に、3〜8個の原子を含んでいて、前記環は、任意選択的に、-NRb-で置換されている、ここに、-NRb- は、前記環に結合されていて、かつ、置換されている場合は、前記アルキレン鎖又は炭素環式又は複素環部分は、ハロ、 -ORb, - SRb, -NRbRc, NO, =O, -CN, アシル, C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、 C3-8 シクロアルキル、-SO2Rb, 及びSO3Rb , -C(O)Rb 及び C(O)ORb;を含む群からそれぞれ、独立して選択された1〜5個の置換基を含んでいる。
E は、C1-4 アルキル又は下記の式から選択される。
X は、H, メチル又は CN。
L1 は、単結合、-O-, -O(CRdRe)m-, -NRb- 及び -(CRdRe)m-;から選択される。
L2 は、-NRbC(O)-を表す。
n は、1, 2, 及び3から選択される。
m は、1, 2, 3 及び 4から選択される。
o は、0, 1, 2, 3 及び 4から選択される。
Ra は、H, ハロ, C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH, SH, C1-6 アルコキシ, C2-6 アルケニル, C2-6 アルキニル、C3-8 シクロアルキル, C3-8 シクロアルケニル、NRbRc, -CN, アシル, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -SO2Rb, 及び-SO3Rbから選択される。
Rb 及びRc は、 H, C1-4 アルキル、, C1-4 ハロアルキル、C1-4 アシル, C3-7 シクロアルキル、及び C3-7 ハロシクロアルキル、からそれぞれ、独立して選択される。
Rd 及び Re は、H, ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル, C1-4 アシル, C3-7 シクロアルキル、及び C3-7 ハロシクロアルキルからそれぞれ、独立して選択される。
R1 は、置換又は非置換の炭素環式又は複素環部分から選択される基で、それぞれ、単一環に3〜8 個の原子又は縮合多環式系に 7〜14個の 原子を含んでいて、ここで、置換されている場合は、 R1 は、ハロ、-ORb, - SRb, -NRbRc, -NO2, =O, -CN, アシル、C1-6 アルキル, C1-6 ハロアルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 複素環式アルキル、-SO2Rb, SO3Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc 、及び 任意選択的に1又は 2個の ハロ原子で置換されていてもよいアリール、を含む群から、それぞれ、独立して選択される1〜5個の 置換基をふくんでいる。
R2 は、H, ハロ、 -ORb, C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル, C2-6 アルケニル, C2-6 アルキニル, C1-6 ハロアルキル, C3-8 シクロアルキル, C3-8 ヘテロシクロアルキル, C3-8 シクロアルケニル、 C3-8 ヘテロシクロアルケニル、 -NRbRc, -CO2Rb, -C(O)Rb 及び-C(O)NRbRc、 から選択され、及び、
R3, R4, 及びR5 は、H, ハロ、 -ORb, -CN, -NRbRc, -CH2NRbRc, -CO2Rb, -C(O)Rb, -C(O)NRbRc, C1-6 アルコキシ;C1-6 アルキル; C3-8 シクロアルキルで置換されているC1-6 アルキル; C3-8 ヘテロシクロアルキルで置換されているC1-6 アルキル; C2-6 アルケニル;C2-6 アルキニル; C1-6 ハロアルキル;C3-8 シクロアルキル;C3-8 ヘテロシクロアルキル;C3-8 シクロアルケニル;C3-8ヘテロシクロアルケニル;アリール;ヘテロアリール;アルカリール;及びアルケヘテロアリール;から、独立して選択される。
又は、 R3 及びR4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、 C3-8 シクロアルケンを形成しており、R5 は、上記から独立して選択される。
又は、 R4 及びR5 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、 C3-8 シクロアルキルを形成しており、R3 は、上記から独立して選択される。
又は、R3 及び R5 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C-C 三重結合を形成し、及びR4 は、上記から独立して選択される。 - 前記A は CRaであり、Ra は H, フッ素、塩素、又はC1-4 ハロアルキル、好ましくはHである、請求項1の化合物。
- 前記 R1 は、置換又は非置換の: C3-8 シクロアルキル(任意選択的に、C3 又は C5-7 シクロアルキル), C6-14 アリール(任意選択的に、C6 C9, 又はC10 アリール) 又は C5-14 ヘテロアリール (任意選択的に、C5, C6 又はC10 ヘテロアリール), ここで、C3-8 シクロアルキル基は置換又は非置換でよく、置換されている場合は、 R1 は、ハロ、-ORb, - SRb, -NRbRc, NO, =O, -CN, アシル, C1-6 アルキル, C1-6 ハロアルキル, C3-8 シクロアルキル、 C3-8 ヘテロシクロアルキル、 -SO2Rb, SO3Rb , -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc および1 or 2 個のハロ原子で任意選択的に置換されていてもよいアリールを含む群から、それぞれ、独立して選択される1、2又は3個の置換基を含んでいてもよい、請求項1又は2の化合物。
- 前記 R1 は、非置換のフェニル又はハロ、-ORb, -CN, C1-6 アルキル, C1-6 ハロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル、Rbは、H, C1−4アルキル、及びC1−4ハロアルキルから選択され、好ましくは、前記置換基は、フッ素、塩素、メトキシ、-CN、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エトキシ又は-OCF3からそれぞれ独立に選択される、請求項1〜3のいずれか1項の化合物。
- nは、1である請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
- R2は、水素である請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- R3, R4, 及び R5 は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-CN, -CH2NRbRc 及び C1-6 アルキルから、それぞれ独立して選択され、Rb 及びRc は、水素及びC1-6 アルキルから、それぞれ独立して選択される、請求項1〜6のいずれか1項の化合物。
- R3, R4, 及びR5 は、全て水素である、請求項1〜7のいずれか1項の化合物。
- Dは、置換又は非置換のC3-8 複素環式アルキル、好ましくは C6 複素環式アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物。
- Dは、シクロペンチルで、Eは、存在しない、請求項1〜10のいずれかの化合物。
- L1 は、単結合、-CH2-, -O- 及び-NH-, 任意選択的に単結合又は-CH2-から選択される、請求項1〜13のいずれかの化合物。
- 医薬としての使用のための請求項1〜16のいずれか1項に記載された化合物。
- BTKによる疾患を治療するための使用のための請求項1〜16のいずれか1項に記載された化合物。
- 前記BTKによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患である、請求項17に記載した化合物。
- 前記BTKによる疾患は:B-細胞悪性腫瘍、B-細胞リンパ腫、散発性大型B-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL,脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病B-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び狼瘡から選択される、請求項17又は18に記載した化合物。
- 癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患の治療における使用としての請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物。
- B-細胞悪性腫瘍、B-細胞リンパ腫、散発性大型B-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL,脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病B-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡,及び腎臓移植に伴う疾患から選択された特定疾患の治療のための使用としての請求項1〜21のいずれか1項に記載した化合物。
- 癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患の治療において、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に使用する請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物及び薬理的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記組成物は組み合わせ生成物で、別の薬理的活性剤を含んでいる請求項24に記載した医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物の治療量を、それを必要としている患者に投与することを含む、ブルトンチロシンキナーゼによる疾患を治療する方法。
- ブルトンチロシンキナーゼによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患である、請求項26に記載した方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物の治療量を、それを必要としている患者に投与することを含む、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患から選択された疾患を治療する方法。
- 前記疾患は、B-細胞悪性腫瘍、B-細胞リンパ腫、散発性大型B-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL,脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病B-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡,及び腎臓移植に伴う疾患から選択される、請求項28に記載した方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物の治療効果量を、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に、それを必要としている患者に、投与することを含む、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患から選択された疾患を治療する方法。
- 前記疾患は、B-細胞悪性腫瘍、B-細胞リンパ腫、散発性大型B-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC-DLBCL,脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病B-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡,及び腎臓移植に伴う疾患から選択された、請求項30に記載した方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物を、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に、提供することを含む、組み合わせ生成物を提供する方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物の、ブルトンチロシンキナーゼによる疾患を治療する医薬の製造における使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載した化合物の、抗腫瘍剤と組み合わせての使用。
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