JP2017519754A5 - - Google Patents

Description

本発明の好ましい化合物は、下記の構造式を有する。

本発明の，特に、好ましい化合物は、下記の化合物である。

［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸：
一般的製造法Ｉに従って、（１Ｅ）−４−ブロモ−２−フルオロ−４−ベンズアルデヒドオキシム（４．００ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）から、白色固体の（［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸を得た（３．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ：収率：９１％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ^＋、短酸性）：０．８７ｍｉｎ；ｍ／ｚ１８２．０［Ｍ―Ｈ］⁻

［４−（アミノメチル−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸：
一般的製造法Ｊに従って、［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸（４．９０ｍｇ、２６．８ｍｍｏｌ）から、オフ−ホワイトの固体状［４−（アミノメチル−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸を得た（０．９３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率：２１％）。
^一ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）７．７１−７．３４（ｍ，３Ｈ， ＡｒＨ），４．２０ （ｓ，２Ｈ）

Claims (33)

1. 下記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩。
   

   

   ［ここで、
   Ａは、Ｎ又はＣＲ^ａ であり；
   Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換のＣ_１−６アルキレン鎖で、かつ、化学的に可能な場合、独立して選択された１、２又は３個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を、前記鎖中に所有していてもよく、又は
   Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換の炭素環式又は複素環式部分で、かつ、前記炭素環式又は複素環に、３〜８個の原子を含んでいて、前記環は、任意選択的に、−ＮＲ^ｂ−で置換されており（ここに、−ＮＲ^ｂ−は、前記環に結合されている）；及び
   置換されている場合は、前記アルキレン鎖又は炭素環式又は複素環部分は、ハロ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＯ、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^ｂ、及びＳＯ_３Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ からなる群から独立して選択された１〜５個の置換基を含んでおり；
   Ｅは、Ｃ_１−４アルキル又は下記の式：
   

   

   から選択され；
   Ｙは、Ｏ又はＮＲ^ｂ であり；
   Ｘは、Ｈ、メチル、及びＣＮから選択され；
   Ｌ^１は、単結合、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｍ−、−ＮＲ^ｂ−、及び−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｍ −から選択され；
   Ｌ^２は、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）−を表し；
   ｎは、１、２、及び３から選択され；
   ｍは、１、２、３、及び４から選択され；
   ｏは、０、１、２、３、及び４から選択され；
   Ｒ^ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＯ_２Ｒ^ｂ、及び−ＳＯ_３Ｒ^ｂから選択され；
   Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アシル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びＣ_３−７ハロシクロアルキルから独立して選択され；
   Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アシル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びＣ_３−７ハロシクロアルキルから独立して選択され；
   Ｒ^１は、置換又は非置換の炭素環式又は複素環部分から選択される基で、それぞれ、単一環に３〜８個の原子又は縮合多環式系に７〜１４個の原子を含んでいて、ここで、置換されている場合は、Ｒ^１は、ハロ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８複素環式アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＳＯ_３Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、及び任意選択的に１又は２個のハロ原子で置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基を含んでおり；
   Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルケニル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択され；及び
   Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ^ｂ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、及びアルケヘテロアリールから独立して選択され；又は
   Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−８シクロアルケンを形成しており、及びＲ^５は、上記から独立して選択され；又は
   Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−８シクロアルキルを形成しており、及びＲ^３は、上記から独立して選択され；又は
   Ｒ^３及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ−Ｃ三重結合を形成しており、及びＲ^４は、上記から独立して選択される。］
2. 前記Ａは、ＣＲ^ａであり、Ｒ^ａは、Ｈ、フッ素、塩素、又はＣ_１−４ハロアルキルであり、好ましくは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
3. 前記Ｒ^１は、置換又は非置換のＣ_３−８シクロアルキル（任意選択的に、Ｃ_３又はＣ_５−７シクロアルキル）、Ｃ_６−１４アリール（任意選択的に、Ｃ_６、Ｃ_９、又はＣ_１０アリール）、又はＣ_５−１４ヘテロアリール（任意選択的に、Ｃ_５、Ｃ_６又はＣ_１０ヘテロアリール）であってもよく、ここで、Ｃ_３−８シクロアルキル基は、置換又は非置換でよく、置換されている場合は、Ｒ^１は、ハロ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＯ _２ 、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＳＯ_３Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^ｂ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、及び１又は２個のハロ原子で任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基を含んでいてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記Ｒ^１は、非置換のフェニル、又はハロ、−ＯＲ^ｂ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から独立して選択された１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルから選択され、好ましくは、前記置換基は、フッ素、塩素、メトキシ、−ＣＮ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エトキシ、又は−ＯＣＦ_３から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. ｎは、１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^２は、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ及びＣ_１−６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素及びＣ_１−６アルキルから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、全て水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｅは、下記の式の基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
   

   
10. Ｅは、下記の式の基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
    

    
11. Ｄは、置換又は非置換のＣ_３−８複素環式アルキル、好ましくはＣ_６複素環式アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｄは、下記の式の基である、請求項１１に記載の化合物。
    

    
13. 下記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩。
    

    

    ［ここで、
    Ａは、Ｎ又はＣＲ ^ａ であり；
    Ｄは、シクロペンチルであり；
    Ｅは、存在せず；
    Ｌ ^１ は、単結合、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ ^ｄ Ｒ ^ｅ ） _ｍ −、−ＮＲ ^ｂ −、及び−（ＣＲ ^ｄ Ｒ ^ｅ ） _ｍ −から選択され；
    Ｌ ^２ は、−ＮＲ ^ｂ Ｃ（Ｏ）−を表し；
    ｎは、１、２、及び３から選択され；
    ｍは、１、２、３、及び４から選択され；
    Ｒ ^ａ は、Ｈ、ハロ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _２−６ アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ _３−８ シクロアルケニル、ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ 、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^ｂ 、−ＳＯ _２ Ｒ ^ｂ 、及び−ＳＯ _３ Ｒ ^ｂ から選択され；
    Ｒ ^ｂ 及びＲ ^ｃ は、Ｈ、Ｃ _１−４ アルキル、Ｃ _１−４ ハロアルキル、Ｃ _１−４ アシル、Ｃ _３−７ シクロアルキル、及びＣ _３−７ ハロシクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ ^ｄ 及びＲ ^ｅ は、Ｈ、ハロ、Ｃ _１−４ アルキル、Ｃ _１−４ ハロアルキル、Ｃ _１−４ アシル、Ｃ _３−７ シクロアルキル、及びＣ _３−７ ハロシクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ ^１ は、置換又は非置換の炭素環式又は複素環部分から選択される基で、それぞれ、単一環に３〜８個の原子又は縮合多環式系に７〜１４個の原子を含んでいて、ここで、置換されている場合は、Ｒ ^１ は、ハロ、−ＯＲ ^ｂ 、−ＳＲ ^ｂ 、−ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ 、−ＮＯ _２ 、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ _３−８ 複素環式アルキル、−ＳＯ _２ Ｒ ^ｂ 、−ＳＯ _３ Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^ｂ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ 、及び任意選択的に１又は２個のハロ原子で置換されたアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基を含んでおり；及び
    Ｒ ^２ は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ ^ｂ 、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _２−６ アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ _３−８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ _３−８ シクロアルケニル、Ｃ _３−８ ヘテロシクロアルケニル、−ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ 、−ＣＯ _２ Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^ｂ 、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ からなる群から選択される。］
14. 請求項２〜１０のいずれかの特徴を有する、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｌ ^１ は、単結合、−ＣＨ _２ −、−Ｏ−、及び−ＮＨから選択され、任意選択的に、単結合又は−ＣＨ _２ −である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）による化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
    

    
17. 前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式で表された化合物から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    

    
    

    
18. 医薬としての使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
19. ＢＴＫによる疾患を治療するための使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
20. 前記ＢＴＫによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
21. 前記ＢＴＫによる疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び狼瘡からなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載の化合物。
22. 癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、又は炎症疾患の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
23. Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択された特定疾患の治療における使用のための請求項２２に記載の化合物。
24. 癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患の治療において、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に使用する請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
25. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩、及び薬理的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
26. 前記組成物は、組み合わせ生成物であり、別の薬理的活性剤を含んでいる、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、ブルトンチロシンキナーゼによる疾患を治療するための組成物。
28. ＢＴＫによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
29. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される疾患を治療するための組成物。
30. 前記疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
31. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される疾患の治療用の組成物であって、該組成物は、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に、それを必要としている患者に投与される、組成物。
32. 前記疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
33. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩、及び別の抗癌剤を含んでなる、同時、連続又は別々の投与のための医薬の組み合わせ。