JP2019517487A5 - - Google Patents

Claims (50)

1. 構造式Ｉ
   

   

   （上式中、
   aは0及び1から選ばれ、
   bは0及び1から選ばれ、
   R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
   R₂、R₃、R₁₀及びR₁₁ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、
   R₄、R₅、R₈及びR₉ は水素、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル、ハロ及びC_1-4アルキルアミノから独立して選ばれ、
   R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
   R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、
   又は、R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに、3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)_mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により1個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR₁₈ 基により置換されていてよく、
   m は0,1及び2から選ばれ、
   R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉、R₁₀ 及びR₁₁ から選ばれるいずれか２つの基は5-〜6-員環を形成することができ、場合により、N、O又はSヘテロ原子を含んでよく、
   R₂、R₄、R₆、R₈ 及びR₁₀ から選ばれるいずれか２つの基は直接結合又は1もしくは2個の原子炭素橋掛けを形成することができ、
   R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
   R₁₇ 及びR ₁₈ はそれぞれ独立に、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれる）
   の化合物、又は、その塩又は互変異性体。
2. R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、そして
   R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
3. R₁ はC_6-10アリール及び、N, C(O), O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
   R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項２記載の化合物。
4. R₁ は C_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
   R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
   R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項２記載の化合物。
5. R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
   R₄、R₅、R₈及びR₉ は水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル及びC_1-4アルキルアミノから独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
6. R₂、R₃、R₄、R₅、R₈、R₉、R₁₀ 及びR₁₁ は水素である、請求項５記載の化合物。
7. R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項６記載の化合物。
8. R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
   R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項６記載の化合物。
9. R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
   R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
   R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
   R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び、5-もしくは6-員ヘテロアリールから独立して選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項６記載の化合物。
10. R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)_mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含んでよく、そして場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
11. R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
12. R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
13. R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
14. R₆ はC_1-4アミノアルキルであり、そして
    R₇ はヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
15. R₆ はアミノメチルであり、そして
    R₇ はヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれる、請求項１記載の化合物。
16. R₆ はアミノであり、そして
    R₇ はアミド、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
17. R₆ はアミノであり、そして
    R₇ はC_1-4ヒドロキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
18. R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキルから独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
19. R₁ は
    

    

    から選ばれ、そして
    各R₁₂ はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
20. R₁ は
    

    

    から選ばれる、請求項１９記載の化合物。
21. 各R₁₂ はハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項２０記載の化合物。
22. R₁ はピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びピリダジニルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
23. R₁ はフェニルである、請求項１記載の化合物。
24. 構造は
    

    

    から選ばれる、請求項１記載の化合物。
25. R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
    R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル及びC_1-4ヒドロキシアルキルから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして
    各R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる、請求項２４記載の化合物。
26. 構造は
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    、又はその塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
27. 構造は
    

    

    

    、又は、上記のいずれか１つの構造のエナンチオマー、
    又は、上記のいずれか１つの構造の塩もしくは互変異性体、
    又は、上記のいずれか１つの構造のエナンチオマーの塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
28. 構造は
    

    

    、又は、上記のいずれか１つの構造の塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
29. 構造は
    

    

    である、請求項１記載の化合物。
30. 構造は
    

    

    である、請求項１記載の化合物。
31. 構造は
    

    

    である、請求項１記載の化合物。
32. 構造は
    

    

    である、請求項１記載の化合物。
33. 構造は
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    、又は、その塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
34. 構造は
    

    

    

    

    

    

    

    

    、又は、その塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
35. 請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
36. １つ以上のPTPN11 変異により引き起こされる疾患の治療のための請求項３５記載の医薬組成物。
37. 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項３６記載の医薬組成物。
38. 癌の治療のための請求項３５記載の医薬組成物。
39. 前記癌は白血病、黒色腫、乳癌及び結腸癌から選ばれる、請求項３８記載の医薬組成物。
40. 請求項１記載の化合物を含む、PTPN11の阻害により改善される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬組成物。
41. 医薬上許容されうるキャリアとともに請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
42. 請求項１記載の化合物を含む、PTPN11を阻害するための医薬組成物であって、PTPN11と接触される、医薬組成物。
43. 治療有効量の請求項１記載の化合物を含む、PTPN11-媒介性疾患の治療のための医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される、医薬組成物。
44. 前記疾患は癌である、請求項４３記載の医薬組成物。
45. 前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項４４記載の医薬組成物。
46. 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項４３記載の医薬組成物。
47. a.治療有効量の請求項１記載の化合物、及び、
    b.別の治療剤、
    を含む、PTPN11-媒介性疾患の治療のための医薬組成物。
48. 前記疾患は癌である、請求項４７記載の医薬組成物。
49. 前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項４８記載の医薬組成物。
50. 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項４７記載の医薬組成物。