JP2019517487A5 - - Google Patents

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  1. 構造式I
    Figure 2019517487
    (上式中、
    aは0及び1から選ばれ、
    bは0及び1から選ばれ、
    R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
    R2、R3、R10及びR11 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、
    R4、R5、R8及びR9 は水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル、ハロ及びC1-4アルキルアミノから独立して選ばれ、
    R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
    R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、
    又は、R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに、3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよく、
    m は0,1及び2から選ばれ、
    R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10 及びR11 から選ばれるいずれか2つの基は5-〜6-員環を形成することができ、場合により、N、O又はSヘテロ原子を含んでよく、
    R2、R4、R6、R8 及びR10 から選ばれるいずれか2つの基は直接結合又は1もしくは2個の原子炭素橋掛けを形成することができ、
    R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
    R17 及びR 18 それぞれ独立に、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる
    の化合物、又は、その塩又は互変異性体。
  2. R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、そして
    R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  3. R1 はC6-10アリール及び、N, C(O), O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
    R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項2記載の化合物。
  4. R1 は C6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
    R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
    R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項2記載の化合物。
  5. R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
    R4、R5、R8及びR9 は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル及びC1-4アルキルアミノから独立して選ばれる、請求項1記載の化合物。
  6. R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10 及びR11 は水素である、請求項5記載の化合物。
  7. R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい、請求項6記載の化合物。
  8. R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
    R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項6記載の化合物。
  9. R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
    R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
    R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び、5-もしくは6-員ヘテロアリールから独立して選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項6記載の化合物。
  10. R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含んでよく、そして場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  11. R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  12. R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  13. R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  14. R6 はC1-4アミノアルキルであり、そして
    R7 はヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  15. R6 はアミノメチルであり、そして
    R7 はヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれる、請求項1記載の化合物。
  16. R6 はアミノであり、そして
    R7 はアミド、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
  17. R6 はアミノであり、そして
    R7 はC1-4ヒドロキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
  18. R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキルから独立して選ばれる、請求項1記載の化合物。
  19. R1
    Figure 2019517487
    から選ばれ、そして
    各R12 はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項1記載の化合物。
  20. R1
    Figure 2019517487
    から選ばれる、請求項19記載の化合物。
  21. 各R12 はハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項20記載の化合物。
  22. R1 はピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びピリダジニルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
  23. R1 はフェニルである、請求項1記載の化合物。
  24. 構造は
    Figure 2019517487
    から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  25. R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
    R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル及びC1-4ヒドロキシアルキルから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、そして
    各R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる、請求項24記載の化合物。
  26. 構造は
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    、又はその塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  27. 構造は
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    、又は、上記のいずれか1つの構造のエナンチオマー、
    又は、上記のいずれか1つの構造の塩もしくは互変異性体、
    又は、上記のいずれか1つの構造のエナンチオマーの塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  28. 構造は
    Figure 2019517487
    、又は、上記のいずれか1つの構造の塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  29. 構造は
    Figure 2019517487
    である、請求項1記載の化合物。
  30. 構造は
    Figure 2019517487
    である、請求項1記載の化合物。
  31. 構造は
    Figure 2019517487
    である、請求項1記載の化合物。
  32. 構造は
    Figure 2019517487
    である、請求項1記載の化合物。
  33. 構造は
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    、又は、その塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  34. 構造は
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    Figure 2019517487
    、又は、その塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  35. 求項1記載の化合物を含む医薬組成物
  36. 1つ以上のPTPN11 変異により引き起こされる疾患の治療のための請求項35記載の医薬組成物
  37. 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項36記載の医薬組成物
  38. 癌の治療のための請求項35記載の医薬組成物
  39. 前記癌は白血病、黒色腫、乳癌及び結腸癌から選ばれる、請求項38記載の医薬組成物
  40. 請求項1記載の化合物を含む、PTPN11の阻害により改善される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬組成物
  41. 医薬上許容されうるキャリアとともに請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
  42. 求項1記載の化合物を含む、PTPN11害するための医薬組成物であって、PTPN11と接触される、医薬組成物
  43. 治療有効量の請求項1記載の化合物を含む、PTPN11-媒介性疾患の治療のための医薬組成物であって、それを必要とする患者に投される、医薬組成物
  44. 前記疾患は癌である、請求項43記載の医薬組成物
  45. 前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項44記載の医薬組成物
  46. 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項43記載の医薬組成物
  47. a.治療有効量の請求項1記載の化合物、及び、
    b.別の治療剤、
    含む、PTPN11-媒介性疾患の治療のための医薬組成物
  48. 前記疾患は癌である、請求項47記載の医薬組成物
  49. 前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項48記載の医薬組成物
  50. 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項47記載の医薬組成物
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