JP2020527173A5

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Publication number: JP2020527173A5
Application number: JP2020523052A
Authority: JP
Filing date: 2018-07-09
Publication date: 2021-04-15
Anticipated expiration: 2038-07-09

Claims

式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、−ＣＨおよびＮから選択される基を表し；
Ｒ^１は、
ａ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル基、および直鎖または分岐鎖アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ基、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシおよび１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_６複素環式環からなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環
を表し；
Ｒ^２は、
ａ）−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）基
（上記式中、
１− Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和複素環を形成し、前記飽和複素環はＣ_１−Ｃ_３アルキル基または−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基により場合により置換されていてもよく（ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和複素環を形成し、前記飽和複素環はＣ_１−Ｃ_３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、あるいは
２− Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素原子、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基および直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから選択される基を表し、これは、その環の一部としてＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の複素環により場合により置換されていてもよく、前記複素環は直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル環、
ｃ）直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
ｄ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよび直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基から選択される基により場合により置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_６ヘテロアリール（ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和環を形成し、前記飽和環はＣ_１−Ｃ_３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、
ｅ）水素原子
から選択される基を表す］
およびその薬学上許容される塩。
Ｘ^１およびＸ^２が、−ＣＨ基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）基を表し、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和複素環を形成し、この複素環はＣ_１−Ｃ_３アルキル基または−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基により場合により置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基または−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基により場合により置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を表す、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１が、シアノ基、ハロゲン原子および直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環を表す、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）基を表し、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素原子、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基および直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから選択される基を表し、前記基は１または２個のＮ原子を含んでなる５員または６員の飽和複素環により場合により置換されていてもよく、この複素環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基により場合により置換されていてもよい（特に、Ｒ^２は、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）基を表し、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基により場合により置換されていてもよい、１または２個のＮ原子を含んでなる５員または６員の飽和複素環により置換された直鎖Ｃ_１−Ｃ_３アルキルを表し、かつ、Ｒ^４は水素原子である）、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル環を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_６ヘテロアリールを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^１およびＸ^２が、−ＣＨ基であり、Ｒ^１が、１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ、Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基または−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基により場合により置換されていてもよい、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含んでなる６員複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基により場合により置換されていてもよいピペラジニル環を表す、請求項１０に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物であって、以下：
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロペンチルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
の１つである、化合物。
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物を含んでなる、医薬組成物。
請求項１３に定義される医薬組成物であって、癌（特に、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系癌（例えば、髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）および頭蓋咽頭腫）、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌およびＴ細胞悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される）からなる群から選択されるもの）；神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害または薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択されるもの）；感染性疾患；炎症性疾患；心不全および心肥大；糖尿病；多発性嚢胞腎疾患、鎌形赤血球病およびβサラセミア病からなる群から選択される疾患または病態の治療において使用するための、組成物。
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物、薬学上許容される希釈剤または担体並びに場合により、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、および治療抗体からなる群から選択される１種類以上の治療上有効な量のさらなる治療剤を含んでなる、医薬組成物。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、免疫治療剤、治療抗体およびアデノシン拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療剤、特に、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される）、抗ＰＤ１抗体（例えば、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）およびＡＭＰ−２２４）、抗ＰＤＬ１抗体（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６およびＭＤＸ−１１０５から選択される）、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、テモゾロミド、ビンクリスチンからなる群から選択されるものを含んでなる、組合せ製品。