JP2017508787A - 医薬化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｃｈｋ−１キナーゼの活性を阻害またはモジュレートする化合物に関する。化合物を含有する医薬組成物および化合物の治療上の使用をまた提供する。本発明のＣｈｋ−１阻害剤は、欠陥のあるＤＮＡ修復機序または欠陥のある細胞周期が存在する腫瘍、例えば、変異（例えば、ｐ５３における）によってＧ１／Ｓ期ＤＮＡ損傷チェックポイントの喪失がもたらされているがんの処置において有用であり得る。本発明のＣｈｋ−１阻害剤化合物は、単独で使用してもよいか、またはこれらはＤＮＡ損傷抗がん薬および／もしくは放射線療法と組み合わせて使用して、多剤耐性がんを有する対象を処理してもよい。

Description

本発明は、Ｃｈｋ−１キナーゼの活性を阻害またはモジュレートする化合物に関する。この化合物を含有する医薬組成物、およびこの化合物の治療上の使用をまた提供する。
発明の背景
Ｃｈｋ−１は、ＤＮＡ損傷および複製ストレスに応じた細胞周期チェックポイントの誘発に関与しているセリン／トレオニンキナーゼである［Ｃｌｉｎ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ． ２００７年；１３巻（７号）］。細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する調節経路である。大部分のがん細胞は、欠陥のあるｐ５３腫瘍抑制タンパク質による損なわれたＧ１期チェックポイント活性化を有する。Ｈａｈｎら、「Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．２００２年；３４７巻：１５９３〜６０３頁およびＨｏｌｌｓｔｅｉｎら、「ｐ５３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１年；２５３巻：４９〜５３頁）は、腫瘍が、全てのヒトがんの約５０％において見出される腫瘍抑制遺伝子であるｐ５３遺伝子における変異と関連していると報告している。
Ｃｈｋ−１阻害はＳ期内およびＧ２／Ｍ期チェックポイントを抑止し、周知のＤＮＡ損傷剤に対して腫瘍細胞を選択的に感作させることが示されてきた。この感作効果が示されてきたＤＮＡ損傷剤の例には、ゲムシタビン、ペメトレキセド、シタラビン、イリノテカン、カンプトテシン、シスプラチン、カルボプラチン［Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１０年、１６巻、３７６頁］、テモゾロミド［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２００４年、１００巻、１０６０頁］、ドキソルビシン［Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００６年；１６巻：４２１〜６頁］、パクリタキセル［ＷＯ２０１０１４９３９４］、ヒドロキシ尿素［Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２００５年２月；７巻（２号）：１９５〜２０頁］、ニトロイミダゾール低酸素標的化薬物であるＴＨ−３０２（Ｍｅｎｇら、ＡＡＣＲ、２０１３年、アブストラクト第２３８９番）および電離放射線［Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０年、１６巻、２０７６頁］が含まれる。また、ＭｃＮｅｅｌｙ， Ｓ．ら、「ＣＨＥＫ ａｇａｉｎ：Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＣＨＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１４年）、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ ｊ．ｐｈａｒｍｔｈｅｒａ．２０１３．１０．００５による総論を参照されたい。
最近発表されたデータはまた、Ｃｈｋ−１阻害剤が、ＰＡＲＰ阻害剤［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．；６６巻：（１６号）］、Ｍｅｋ阻害剤［Ｂｌｏｏｄ． ２００８年９月１５日；１１２巻（６号）：２４３９〜２４４９頁］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤［Ｂｌｏｏｄ． ２００５年２月１５日；１０５巻（４号）：１７０６〜１６頁］、ラパマイシン［Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００５年３月；４巻（３号）：４５７〜７０頁］、Ｓｒｃ阻害剤［Ｂｌｏｏｄ． ２０１１年２月１０日；１１７巻（６号）：１９４７〜５７頁］およびＷＥＥ１阻害剤（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、２０１３．０９３１８７）と相乗的に作用し得ることが示されてきた。
通常の治療についての臨床上の問題である、化学療法および放射線療法に対する耐性は、Ｃｈｋ−１が結び付けられてきたＤＮＡ損傷反応の活性化と関連付けられてきた（Ｃｈｋ−１活性化は、神経膠芽腫における放射線抵抗性と関連しており［Ｎａｔｕｒｅ；２００６年；４４４巻（７号）：７５６〜７６０頁］、Ｃｈｋ−１の阻害は、肺がんの脳転移を放射線療法に対して感作させる［Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１１年３月４日；４０６巻（１号）：５３〜８頁］）。
Ｃｈｋ−１阻害剤は、単一の薬剤として、または組み合わせて、ＤＮＡ損傷およびチェックポイント経路の恒常的活性化がゲノム不安定性をもたらす腫瘍細胞の処置において有用であり得ることがまた予想される。この表現型は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者からの試料における複雑核型と関連している［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９年、８９巻、８６５２頁］。小分子阻害剤によるまたはＲＮＡ干渉法によるＣｈｋ−１キナーゼのＩｎ ｖｉｔｒｏでの拮抗は、高いＤＮＡ損傷レベルのＡＭＬ試料のクローン原性の特性を強く低減させる。対照的に、Ｃｈｋ−１阻害は、正常な造血前駆細胞に対して効果を有さない。さらに、最近の研究は、腫瘍微小環境は遺伝的不安定性をもたらし［Ｎａｔｕｒｅ；２００８年；（８巻）：１８０〜１９２頁］、Ｃｈｋ−１の喪失は細胞を低酸素／再酸素負荷に対して感作させる［Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ；２０１０年；９巻（１３号）：２５０２頁］ことを示してきた。神経芽細胞腫において、キノムＲＮＡ干渉スクリーニングは、Ｃｈｋ−１の喪失が８種の神経芽細胞腫細胞系の成長を阻害したことを示した。ファンコニ貧血ＤＮＡ修復が欠けている腫瘍細胞は、Ｃｈｋ−１阻害への感受性を示してきた［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ ２００９年、８巻：２４頁］。Ｃｈｋ−１特異的阻害剤であるＰＦ−００４７７７３６は、３０種の卵巣がん細胞系［Ｂｕｋｃｚｙｎｓｋａら、第２３回Ｌｏｒｎｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ］および三種陰性（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ）乳がん細胞［Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１年、１０２巻、８８２頁］の成長を阻害することが示されてきた。また、ＰＦ−００４７７７３６は、ＭＹＣ癌遺伝子によるマウスの自然発症がんモデルにおいて選択的単剤活性を示してきた［Ｆｅｒｒａｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２０１１年８月１５日）］。Ｂ細胞リンパ腫のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのマウスモデルの両方において、Ｃｈｋ−１阻害は、ＲＮＡ干渉法または選択的小分子阻害剤によって、ＭＹＣ−過剰発現細胞のアポトーシスをもたらす［Ｈｏｇｌｕｎｄら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｏｎｌｉｎｅ Ｆｉｒｓｔ、２０１１年９月２０日］。後者のデータは、Ｃｈｋ−１阻害剤が、ＭＹＣによる悪性腫瘍、例えば、Ｂ細胞リンパ腫／白血病、神経芽細胞腫ならびにいくつかの乳がんおよび肺がんの処置について有用性を有することを示唆する。ユーイング肉腫細胞系はまた、Ｃｈｋキナーゼ阻害剤に対して感受性であることが報告されてきた（ＭｃＣａｌｌａら、Ｋｉｎａｓｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ｅｗｉｎｇ’ｓ Ｓａｒｃｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ＲＮＡｉ−ｂａｓｅｄ ＆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ、２０１３年、Ｂｏｓｔｏｎ、ＵＳＡ）。
ＤＮＡ修復経路の活性を低減させる変異は、Ｃｈｋ１阻害との合成致死的な相互作用をもたらし得ることがまた報告されてきた。例えば、ＲＡＤ５０複合体およびＡＴＭシグナル伝達を撹乱する変異は、Ｃｈｋ１阻害への応答性を増加させる［Ａｌ−Ａｈｍａｄｉｅら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｉｎ ＡＴＭ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ＲＡＤ５０−ｍｕｔａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｏｕｔｌｉｅｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ］。同様に、ファンコニ貧血相同ＤＮＡ修復経路における不全は、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性をもたらす［Ｃｈｅｎら、Ｃｈｋ１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｄ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ （ＦＡ） ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ． Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ ２００９年、８巻：２４頁、Ｄｕａｎら、Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４年、４巻：１頁］。また、Ｒａｄ１７遺伝子産物において機能喪失を有するヒト細胞は、Ｃｈｋ１抑制に対して感受性である［Ｓｈｅｎら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ＲＡＤ１７ ａｎｄ Ｃｈｋ１ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．、２０１４年、ＳＡＣＮＡＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、アブストラクト］。
Ｃｈｋ−１キナーゼの阻害剤を開発する様々な試みが行われてきた。例えば、ＷＯ０３／１０４４４およびＷＯ２００５／０７２７３３（両方ともＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ名義）は、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤としてアリール／ヘテロアリール尿素化合物を開示している。ＵＳ２００５／２１５５５６（Ａｂｂｏｔｔ）は、キナーゼ阻害剤として大環状尿素を開示している。ＷＯ０２／０７０４９４、ＷＯ２００６０１４３５９およびＷＯ２００６０２１００２（全てはＩｃｏｓ名義）は、Ｃｈｋ−１阻害剤としてアリールおよびヘテロアリール尿素を開示している。本発明者らの従前の出願であるＷＯ／２０１１／１４１７１６およびＷＯ／２０１３／０７２５０２は両方とも、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤として置換ピラジニル−フェニル尿素を開示している。ＷＯ２００５／００９４３５（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＷＯ２０１０／０７７７５８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤としてアミノピラゾールを開示している。
国際公開第２０１０／１４９３９４号 国際公開第０３／１０４４４号 国際公開第２００５／０７２７３３号 米国特許出願公開第２００５／２１５５５６号明細書 国際公開第０２／０７０４９４号 国際公開第２００６／０１４３５９号 国際公開第２００６／０２１００２号 国際公開第２０１１／１４１７１６号 国際公開第２０１３／０７２５０２号 国際公開第２００５／００９４３５号 国際公開第２０１０／０７７７５８号
Ｃｌｉｎ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ． ２００７年；１３巻（７号） Ｈａｈｎら、「Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．２００２年；３４７巻：１５９３〜６０３頁 Ｈｏｌｌｓｔｅｉｎら、「ｐ５３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１年；２５３巻：４９〜５３頁 Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１０年、１６巻、３７６頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２００４年、１００巻、１０６０頁 Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００６年；１６巻：４２１〜６頁 Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２００５年２月；７巻（２号）：１９５〜２０頁 Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０年、１６巻、２０７６頁 ＣＨＥＫ ａｇａｉｎ：Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＣＨＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１４年）、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ ｊ．ｐｈａｒｍｔｈｅｒａ．２０１３．１０．００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．；６６巻：（１６号） Ｂｌｏｏｄ． ２００８年９月１５日；１１２巻（６号）：２４３９〜２４４９頁 Ｂｌｏｏｄ． ２００５年２月１５日；１０５巻（４号）：１７０６〜１６頁 Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００５年３月；４巻（３号）：４５７〜７０頁 Ｂｌｏｏｄ． ２０１１年２月１０日；１１７巻（６号）：１９４７〜５７頁 Ｃｈａｕｄｈｕｒｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、２０１３．０９３１８７ Ｎａｔｕｒｅ；２００６年；４４４巻（７号）：７５６〜７６０頁 Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１１年３月４日；４０６巻（１号）：５３〜８頁 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９年、８９巻、８６５２頁 Ｎａｔｕｒｅ；２００８年；（８巻）：１８０〜１９２頁 Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ；２０１０年；９巻（１３号）：２５０２頁 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ ２００９年、８巻：２４頁 Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１年、１０２巻、８８２頁 Ｆｅｒｒａｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２０１１年８月１５日） Ｈｏｇｌｕｎｄら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｏｎｌｉｎｅ Ｆｉｒｓｔ、２０１１年９月２０日 Ｃｈｅｎら、Ｃｈｋ１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｄ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ （ＦＡ） ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ． Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ ２００９年、８巻：２４頁 Ｄｕａｎら、Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４年、４巻：１頁
発明
本発明は、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤として活性を有する化合物を提供する。
したがって、第１の実施形態（実施形態１．０）において、本発明は、式（０）の化合物：
Figure 2017508787
 またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体
［式中、
Ｔ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ２は、Ｎ、ＣＨおよびＣＦから選択され、
Ｒ１は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素および臭素から選択され、
Ｍ１およびＭ２の１つは、水素、メチル、フッ素、塩素および臭素から選択される基Ｒ４であり、Ｍ１およびＭ２の他方は、部分−Ａ−Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、塩素、カルボキシ、およびＣ１〜３−アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択され、ＲｄおよびＲｅは、同じかもしくは異なり、それぞれが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＮＲｄＲｅは、Ｎ、ＯおよびＳ、ならびにＳの酸化された形態から選択される第２のヘテロ原子環員を任意選択で含有する４〜７員の飽和複素環式環を形成し、飽和複素環式環は、オキソ、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ａは、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）（ＣＲｐＲｑ）ｘ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ｘは、１〜４である）；
（ｉｉｉ）酸素原子；
（ｉｖ）基ＮＲｒ（式中、Ｒｒは、水素またはメチルである）；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜１０鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、フルオロ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
Ｒ７は、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ；ＮＨ−Ｈｙｄ１；Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１から選択され、Ｃｙｃ１は、３〜１０環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基は、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されており、ただし、Ａが結合、（ＣＲｐＲｑ）ｘ、酸素原子またはＮＲｒであるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有し、
Ｒ８は、
− ハロゲン；
− オキソ；
− シアノ；
− ニトロ；
− ３〜１２環員を有する炭素環基または複素環基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
− 水素；
− ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｒｃは、
− 水素；
− ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
Ｒ９は、Ｒ８から選択され、ただし、置換基Ｒ９が炭素環基または複素環基を含有するとき、前記炭素環基または複素環基は非置換であるか、あるいは１個もしくは複数の置換基Ｒ１０で置換されており、
Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、シアノ、およびヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基から選択され、非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＭｅで任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｒ１１は、アミノ、Ｈｙｄ１、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；およびＣｙｃ１から選択され、
Ｈｙｄ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣｙｃ１から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基であり、非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｈｙｄ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は、残存しており、
Ｈｙｄ２は、Ｃ１〜４ヒドロカルビル基であり、
ヒドロカルビル部分からなるか、またはヒドロカルビル部分を含有する任意の基において、ヒドロカルビル部分は、１つもしくは複数の一重、二重もしくは三重の炭素−炭素結合またはこれらの組合せを任意選択で含有する炭化水素基である］を提供する。
本発明の特定の実施形態は、実施形態１．０１から１．１０７において下記で示した通りである。
１．０１ Ｔ２が、Ｎである、実施形態１．０に記載の化合物。
１．０２ Ｔ１およびＴ２の両方が、Ｎである、実施形態１．０１に記載の化合物。
１．０３ Ｍ２が、部分−Ａ−Ｒ７である、実施形態１．０から１．０２のいずれか１つに記載の化合物。
１．０４ Ｒ５が、水素、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよび塩素から選択される、実施形態１．０から１．０３のいずれか１つに記載の化合物。
１．０５ Ｒ５が、水素、シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．０４に記載の化合物。
１．０６ Ｒ５が、水素、シアノおよびメチルから選択される、実施形態１．０５に記載の化合物。
１．０７ Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択され、ＲｄおよびＲｅが、同じかもしくは異なり、それぞれが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＮＲｄＲｅが、Ｎ、ＯおよびＳ、ならびにＳの酸化された形態から選択される第２のヘテロ原子環員を任意選択で含有する４〜７員の飽和複素環式環を形成し、飽和複素環式環が、オキソ、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている、実施形態１．０から１．０６のいずれか１つに記載の化合物。
１．０８ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）（ＣＲｐＲｑ）ｘ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ｘは、１〜４である）；
（ｉｉｉ）酸素原子；
（ｉｖ）基ＮＲｒ（式中、Ｒｒは、水素またはメチルである）；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜１０鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択される、実施形態１．０から１．０７のいずれか１つに記載の化合物。
１．０９ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）ＣＨ２；
（ｉｉｉ）酸素原子；ならびに
（ｉｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜１０鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択される、実施形態１．０から１．０８のいずれか１つに記載の化合物。
１．１ 式（１）の化合物：
Figure 2017508787
 またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、
Ａは、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜１０鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
Ｒ１は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、塩素および臭素から選択され、
Ｒ４は、水素、メチル、塩素および臭素から選択され、
Ｒ５は、水素、シアノおよびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択され、ＲｄおよびＲｅは、同じかもしくは異なり、それぞれが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＮＲｄＲｅは、Ｎ、ＯおよびＳ、ならびにＳの酸化された形態から選択される第２のヘテロ原子環員を任意選択で含有する４〜７員の飽和複素環式環を形成し、飽和複素環式環は、オキソ、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ７は、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１から選択され、Ｃｙｃ１は、３〜１０環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基は、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されており、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有し、
Ｒ８は、
− ハロゲン；
− オキソ；
− シアノ；
− ニトロ；
− ３〜１２環員を有する炭素環基または複素環基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
− 水素；
− ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｒｃは、
− 水素；
− ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
Ｒ９は、Ｒ８から選択され、ただし、置換基Ｒ９が炭素環基または複素環基を含有するとき、前記炭素環基または複素環基は非置換であるか、あるいは１個もしくは複数の置換基Ｒ１０で置換されており、
Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、シアノ、およびヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基から選択され、非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＭｅで任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｒ１１は、アミノ、Ｈｙｄ１、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；およびＣｙｃ１から選択され、
Ｈｙｄ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣｙｃ１から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基であり、非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｈｙｄ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は、残存しており、
Ｈｙｄ２は、Ｃ１〜４ヒドロカルビル基であり、
ヒドロカルビル部分からなるか、またはヒドロカルビル部分を含有する任意の基において、ヒドロカルビル部分は、１つもしくは複数の一重、二重もしくは三重の炭素−炭素結合またはこれらの組合せを任意選択で含有する炭化水素基である、実施形態１．０に記載の化合物。
１．２ Ｒ１が、水素、フッ素、Ｃ１〜３ヒドロカルビルおよびＣ１〜３ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．３ Ｒ１が、水素、フッ素、Ｃ１〜２ヒドロカルビルおよびＣ１〜２ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．２に記載の化合物。
１．４ Ｒ１が、水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．３に記載の化合物。
１．５ Ｒ１が、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
１．６ Ｒ１が、水素およびメトキシから選択される、実施形態１．５に記載の化合物。
１．７ Ｒ１が、水素である、実施形態１．６に記載の化合物。
１．８ Ｒ１が、メトキシである、実施形態１．６に記載の化合物。
１．９ Ｒ２が、水素、フッ素、Ｃ１〜３ヒドロカルビルおよびＣ１〜３ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．０から１．８のいずれか１つに記載の化合物。
１．９Ａ Ｒ２が、水素、フッ素およびＣ１〜３ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．９に記載の化合物。
１．１０ Ｒ２が、水素、フッ素、Ｃ１〜２ヒドロカルビルおよびＣ１〜２ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．９に記載の化合物。
１．１１ Ｒ２が、水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．１０に記載の化合物。
１．１２ Ｒ２が、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．０から１．８のいずれか１つに記載の化合物。
１．１３ Ｒ２が、水素およびメトキシから選択される、実施形態１．１２に記載の化合物。
１．１４ Ｒ２が、水素である、実施形態１．１３に記載の化合物。
１．１５ Ｒ２が、メトキシである、実施形態１．１３に記載の化合物。
１．１６ Ｒ１およびＲ２の１つが、水素であり、他方が、メトキシである、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．１７ Ｒ１およびＲ２の両方が、メトキシである、実施形態１．１に記載の化合物。
１．１８ Ｒ１およびＲ２の両方が、水素である、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．１９ Ｒ３が、水素および塩素から選択される、実施形態１．０から１．１８のいずれか１つに記載の化合物。
１．２０ Ｒ４が、水素、メチルおよび塩素から選択される、実施形態１．０から１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
１．２１ Ｒ３およびＲ４の１つが、水素であり、他方が、塩素である、実施形態１．１９または実施形態１．２０に記載の化合物。
１．２２ Ｒ３およびＲ４の両方が、水素である、実施形態１．１９または実施形態１．２０に記載の化合物。
１．２３ Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．２４ Ｒ１およびＲ２が、両方ともメトキシであり、Ｒ３およびＲ４が、両方とも水素である、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．２５ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．２６ Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、塩素であり、Ｒ４が、水素である、実施形態１．０から１．１のいずれか１つに記載の化合物。
１．２７ Ｒ５が、水素およびシアノから選択される、実施形態１．０から１．２６のいずれか１つに記載の化合物。
１．２８ Ｒ５が、シアノである、実施形態１．２７に記載の化合物。
１．２９ Ｒ５が、水素である、実施形態１．２７に記載の化合物。
１．３０ Ｒ６が、水素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．０から１．２９のいずれか１つに記載の化合物。
１．３０Ａ Ｒ６が、水素である、実施形態１．３０に記載の化合物。
１．３０Ｂ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）（ＣＲｐＲｑ）ｘ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ｘは、１〜３である）；
（ｉｉｉ）酸素原子；
（ｉｖ）基ＮＲｒ（式中、Ｒｒは、水素またはメチルである）；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜８鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合、ＣＲｐＲｑまたは酸素原子であるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．１から１．３０Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１．３０Ｃ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）（ＣＲｐＲｑ）ｘ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ｘは、１〜３である）；
（ｉｉｉ）酸素原子；
（ｉｖ）基ＮＲｒ（式中、Ｒｒは、水素またはメチルである）；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜６鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合、ＣＲｐＲｑまたは酸素原子であるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３０Ｂに記載の化合物。
１．３０Ｄ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）（ＣＲｐＲｑ）ｘ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ｘは、１である）；
（ｉｉｉ）酸素原子；
（ｉｖ）基ＮＲｒ（式中、Ｒｒは、水素またはメチルである）；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜６鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合、ＣＲｐＲｑまたは酸素原子であるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３０Ｃに記載の化合物。
１．３０Ｅ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）ＣＲｐＲｑ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルである）；
（ｉｉｉ）酸素原子；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜６鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合、ＣＲｐＲｑまたは酸素原子であるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３０Ｄに記載の化合物。
１．３０Ｆ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）ＣＲｐＲｑ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルである）；
（ｉｉｉ）酸素原子；ならびに
（ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合、ＣＲｐＲｑまたは酸素原子であるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３０Ｅに記載の化合物。
１．３０Ｇ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）ＣＨ２；
（ｉｉｉ）酸素原子；ならびに
（ｖ）窒素または酸素である単一のヘテロ原子鎖員を含有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている）
から選択され、
ただし、Ａが結合、ＣＨ２または酸素原子であるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３０Ｆに記載の化合物。
１．３０Ｈ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）ＣＨ２；
（ｉｉｉ）酸素原子；ならびに
（ｖ）式−（ＣＲｖＲｗ）ｍ−Ｊ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（Ｊは、ＮＲｚ、ＯまたはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ水素またはメチルであり、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｍとｎの合計は、４以下であるか、あるいは、ＪがＮＨ（＝Ｏ）であるとき、ｍとｎの合計は、３以下である）
から選択され、
ただし、Ｒ７が、水素以外である、実施形態１．３０Ｇに記載の化合物。
１．３０Ｊ Ａが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）ＣＨ２；
（ｉｉｉ）酸素原子；ならびに
（ｖ）式−（ＣＲｖＲｗ）ｍ−Ｊ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を有する長さが２〜４鎖員の飽和鎖（Ｊは、ＮＲｚ、ＯまたはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ水素またはメチルであり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、０、１または２であり、ｍとｎの合計は、３以下であるか、あるいは、ＪがＮＨ（＝Ｏ）であるとき、ｍとｎの合計は、２以下である）
から選択され、
ただし、Ｒ７が、水素以外である、実施形態１．３０Ｈに記載の化合物。
１．３０Ｋ Ａが（ＣＲｐＲｑ）ｘであるとき、ｘは、１、２または３である、実施形態１．０から１．３０Ｃのいずれか１つに記載の化合物。
１．３０Ｌ Ａが（ＣＲｐＲｑ）ｘであるとき、ｘは、１または２である、実施形態１．０から１．３０Ｃのいずれか１つに記載の化合物。
１．３０Ｍ Ａが（ＣＲｐＲｑ）ｘであるとき、ｘは、１である、実施形態１．０から１．３０Ｃのいずれか１つに記載の化合物。
１．３１ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜８鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３０Ｂに記載の化合物。
１．３２ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜６鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３１に記載の化合物。
１．３３ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
から選択され、
ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．３２に記載の化合物。
１．３４ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）窒素または酸素である単一のヘテロ原子鎖員を含有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている）
から選択され、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７は、水素以外である、実施形態１．３３に記載の化合物。
１．３５ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）窒素である単一のヘテロ原子鎖員を含有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている）
から選択され、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７は、水素以外である、実施形態１．３４に記載の化合物。
１．３６ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）窒素である単一のヘテロ原子鎖員を含有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、メチルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている）
から選択され、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７は、水素以外である、実施形態１．３５に記載の化合物。
１．３７ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）窒素である単一のヘテロ原子鎖員を含有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（飽和鎖は、１個または複数のメチル基で任意選択で置換されている）
から選択され、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７は、水素以外である、実施形態１．３６に記載の化合物。
１．３８ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）式−（ＣＲｖＲｗ）ｍ−ＮＨ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を有する長さが２〜５鎖員の飽和鎖（Ｒｖ、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ水素またはメチルであり、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｍとｎの合計は、４以下である）
から選択され、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７は、水素以外である、実施形態１．３７に記載の化合物。
１．３９ Ａが、
（ｉ）結合；ならびに
（ｉｉ）式−（ＣＲｖＲｗ）ｍ−ＮＨ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を有する長さが２〜４鎖員の飽和鎖（Ｒｖ、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ水素またはメチルであり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、０、１または２であり、ｍとｎの合計は、３以下である）
から選択され、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７は、水素以外である、実施形態１．３８に記載の化合物。
１．４０ ２個以下のＲｖ、Ｒｗ、ＲｘまたはＲｙ基が、メチルである、実施形態１．３０Ｈ、１．３０Ｊ、１．３８および１．３９のいずれか１つに記載の化合物。
１．４１ Ｒｖ、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙの全てが、水素である、実施形態１．３０Ｂ、１．３０Ｃ、１．３０Ｋ、１．３０Ｌ、１．３８および１．３９のいずれか１つに記載の化合物。
１．４２ １個のＲｖ、Ｒｗ、ＲｘまたはＲｙ基が、メチルであり、他方が、全て水素である、実施形態１．４１に記載の化合物。
１．４３ Ａが、飽和鎖である、実施形態１．０から１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．４３Ａ Ａが、結合；−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−（ＣＨ２）−；−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＭｅ２）−（ＣＨ２）−；−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−；−（ＣＨ２）−ＮＭｅ−；および−ＣＨ２−から選択される、実施形態１．０から１．３０Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１．４４ Ａが、結合；−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択される、実施形態１．０から１．３０Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１．４５ Ａが、結合である、実施形態１．４４に記載の化合物。
１．４６ Ａが、−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択される、実施形態１．４４に記載の化合物。
１．４７ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択される、実施形態１．４６に記載の化合物。
１．４８ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４７に記載の化合物。
１．４９ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４７に記載の化合物。
１．５０ Ａが、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４７に記載の化合物。
１．５１ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−である、実施形態１．４７に記載の化合物。
１．５１Ａ Ａが、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｂ Ａが、−ＮＨ−ＣＨ２−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｃ Ａが、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｄ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｅ Ａが、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｆ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＭｅ２）−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｇ Ａが、−Ｏ−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｈ Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｊ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＨ−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｋ Ａが、−（ＣＨ２）−ＮＭｅ−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｌ Ａが、−ＣＨ２−である、実施形態１．４３Ａに記載の化合物。
１．５１Ｍ Ａが、基ＮＲｒであり、Ｒｒが、水素またはメチルである、実施形態１．０から１．３０Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１．５１Ｎ Ｒｒが、水素である、実施形態１．５１Ｍに記載の化合物。
１５１Ｐ Ｒ７が、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ；ＮＨ−Ｈｙｄ１；Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１から選択され、Ｃｙｃ１が、３〜９環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されており；ただし、Ａが結合、（ＣＲｐＲｑ）ｘ、酸素原子またはＮＲｒであるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有する、実施形態１．０から１．５１Ｎのいずれか１つに記載の化合物。
１．５２ Ｒ７が、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１（３〜９環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている）から選択される、実施形態１．５１Ｐに記載の化合物。
１．５３ Ｒ７が、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１（３〜８環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている）から選択される、実施形態１．５２に記載の化合物。
１．５４ Ｒ７が、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１（３〜７環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている）から選択される、実施形態１．５３に記載の化合物。
１．５５ Ｒ７が、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１（５環員または６環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜２が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている）から選択される、実施形態１．５４に記載の化合物。
１．５６ Ｒ７が、Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１（５環員、６環員または７環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜２が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている）から選択される、実施形態１．５４に記載の化合物。
１．５７ Ｒ７が、基Ｃｙｃ１である、実施形態１．０から１．５６のいずれか１つに記載の化合物。
１．５７Ａ Ｃｙｃ１が、３〜９環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７に記載の化合物。
１．５７Ｂ Ｃｙｃ１が、３〜８環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７Ａに記載の化合物。
１．５７Ｃ Ｃｙｃ１が、３〜７環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７Ｂに記載の化合物。
１．５７Ｄ Ｃｙｃ１が、３〜７環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、環員のうち、０〜２が、ＯおよびＮから選択され、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７Ｃに記載の化合物。
１．５７Ｅ Ｃｙｃ１が、シクロプロパン、フェニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジアゼパンから選択される炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７Ｄに記載の化合物。
１．５８ Ｒ７が、Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１およびＮ（Ｈｙｄ１）２から選択される、実施形態１．５６に記載の化合物。
１．５９ Ｒ７が、Ｒ１１ＳＯ２−である、実施形態１．５６に記載の化合物。
１．６０ Ｒ７が、アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１およびＮ（Ｈｙｄ１）２から選択される、実施形態１．５６に記載の化合物。
１．６１ 部分Ａ−Ｒ７が、任意選択で置換されているビフェニル基以外である、実施形態１．０から１．５７のいずれか１つに記載の化合物。
１．６１Ａ Ａが結合であり、Ｒ７がＣｙｃ１であるとき、Ｃｙｃ１は、非芳香族炭素環基または複素環基である、実施形態１．０から１．５７のいずれか１つに記載の化合物。
１．６１Ｂ Ｃｙｃ１が、５〜９環員の炭素環式または複素環式芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、炭素環式または複素環式芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．０から１．５７、１．６１および１．６１Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１．６２ Ｃｙｃ１が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されているベンゼン環である、実施形態１．５７、１．６１、１．６１Ａおよび１．６１Ｂのいずれか１つに記載の化合物。
１．６３ Ｃｙｃ１が、５〜９環員の複素環式芳香族基であり、環員のうち、０〜３が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、複素環式芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７、１．６１、１．６１Ａおよび１．６１Ｂのいずれか１つに記載の化合物。
１．６４ Ｃｙｃ１が、４〜７環員の複素環式非芳香族基であり、環員のうち、１または２が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、複素環式非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７、１．６１、１．６１Ａおよび１．６１Ｂのいずれか１つに記載の化合物。
１．６５ Ｃｙｃ１が、５環員、６環員または７環員の複素環式非芳香族基であり、環員のうち、１または２が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、複素環式非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．６４に記載の化合物。
１．６６ Ｃｙｃ１が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−Ｓ−ジオキシド、アゼパン、ジアゼパン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される複素環式非芳香族基であり、複素環式非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．６４に記載の化合物。
１．６７ Ｃｙｃ１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンおよびジアゼパンから選択され、複素環式非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．６６に記載の化合物。
１．６８ Ｃｙｃ１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択され、複素環式非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．６７に記載の化合物。
１．６９ Ｃｙｃ１が、ピペリジンおよびモルホリンから選択され、複素環式非芳香族基が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．６８に記載の化合物。
１．７０ Ｃｙｃ１が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されているピペリジンである、実施形態１．６９に記載の化合物。
１．７１ Ｃｙｃ１が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されているモルホリンである、実施形態１．６９に記載の化合物。
１．７１Ａ Ｃｙｃ１が、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されているピペラジンである、実施形態１．６８に記載の化合物。
１．７２ Ｃｙｃ１が、ベンゼン環、ピペリジンおよびモルホリンから選択され、それぞれが、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されている、実施形態１．５７、１．６１、１．６１Ａおよび１．６１Ｂのいずれか１つに記載の化合物。
１．７３ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ３〜７環員を有する炭素環基または複素環基（環員のうち、０、１、２または３は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択される、実施形態１．１から１．５７および１．６１から１．７２のいずれか１つに記載の化合物。
１．７４ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ３〜６環員を有する炭素環基（炭素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、１、２または３は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択される、実施形態１．７３に記載の化合物。
１．７５ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ３〜７環員を有する炭素環基または複素環基（環員のうち、０、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂが、
− 水素；
− ３〜７環員を有する炭素環基および複素環基（環員のうち、０、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；フッ素；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜７環員を有する炭素環基および複素環基（環員のうち、０、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基（非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または２個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＯ２、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ；ＣＯＮ（Ｍｅ）およびＮ（Ｍｅ）ＣＯで任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｒｃが、水素またはＣ１〜４ヒドロカルビルであり、
Ｘ１が、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
Ｘ２が、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
Ｒ９が、Ｒ８から選択され、ただし、置換基Ｒ９が、炭素環基または複素環基を含有しない、実施形態１．１から１．５７および１．６１から１．７４のいずれか１つに記載の化合物。
１．７６ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ３〜６環員を有する炭素環基（炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ）基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂが、
− 水素；
− ３〜６環員を有する炭素環基（炭素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、０、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；フッ素；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜６環員を有する炭素環基および４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜４ヒドロカルビル基（非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＯ２、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ；ＣＯＮ（Ｍｅ）およびＮ（Ｍｅ）ＣＯで任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｒｃが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１が、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
Ｘ２が、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
Ｒ９が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（ｍｏｎ）−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジＣ１〜４アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミドから選択され、Ｒ９がＣ１〜４アルキル基からなるか、またはＣ１〜４アルキル基を含有するとき、Ｃ１〜４アルキル基は、１個もしくは複数のフッ素原子またはＣ１〜２アルコキシで任意選択で置換されている、実施形態１．７５に記載の化合物。
１．７７ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ３〜６環員を有する炭素環基（炭素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂが、
− 水素；
− ３〜６環員を有する炭素環基（炭素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、０、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；フッ素；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜６環員を有する炭素環基および４〜７環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜４ヒドロカルビル基（非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＯ２、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ；ＣＯＮ（Ｍｅ）およびＮ（Ｍｅ）ＣＯで任意選択で置き換えられていてもよい）
であり、
Ｒｃが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１が、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
Ｘ２が、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
Ｒ９が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジＣ１〜４アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミドから選択され、Ｒ９がＣ１〜４アルキル基からなるか、またはＣ１〜４アルキル基を含有するとき、Ｃ１〜４アルキル基は、１個もしくは複数のフッ素原子またはＣ１〜２アルコキシで任意選択で置換されている、実施形態１．７６に記載の化合物。
１．７８ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ３〜５環員を有する炭素環基；
− ５〜６環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂが、
− 水素；
− ３〜５環員を有する炭素環基；
− ５〜６環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− ヒドロキシ；オキソ；フッ素；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ−メチルアミノ；３〜５環員を有する炭素環基および５〜６環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル基
であり、
Ｒｃが、水素またはメチルであり、
（ｉ）炭素環基または複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）基が非芳香族であるとき、Ｒ９は、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジＣ１〜４アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミドから選択され、Ｒ９がＣ１〜４アルキル基からなるか、またはＣ１〜４アルキル基を含有するとき、Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜２アルコキシで任意選択で置換されており、（ｉｉ）炭素環基または複素環基が芳香族であるとき、Ｒ９は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジＣ１〜４アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミドから選択され、Ｒ９がＣ１〜４アルキル基からなるか、またはＣ１〜４アルキル基を含有するとき、Ｃ１〜４アルキル基は、１個もしくは複数のフッ素原子またはＣ１〜２アルコキシで任意選択で置換されている、実施形態１．７７に記載の化合物。
１．７９ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− 臭素；
− オキソ；
− シアノ；
− ５〜６環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｒｂが、
− シクロプロピル；
− ５〜６環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数のメチル置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
− オキソ；フッ素；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ−メチルアミノ；シクロプロピル；５〜６環員を有する複素環基（環員のうち、１または２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、炭素環基または複素環基は、１個または複数のメチル置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル基
である、実施形態１．７８に記載の化合物。
１．７９Ａ Ｒ８が、
− フッ素；
− 塩素；
− オキソ；
− シアノ；
− 基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｒｂが、
− シクロプロピル；ならびに
− ヒドロキシ；メトキシ；オキソ；フッ素；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ−メチルアミノ；シクロプロピルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル基
から選択される、実施形態１．７６に記載の化合物。
１．７９Ｂ Ｒ８が、フッ素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルカルボニル、ジメチルアミノアセチル、アミノカルボニルメチルおよびヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．７９に記載の化合物。
１．７９Ｃ Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキルから選択される、実施形態１．７９に記載の化合物。
１．７９Ｄ Ｒ８が、Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．７９Ｃに記載の化合物。
１．７９Ｅ Ｒ８が、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．７９Ｄに記載の化合物。
１．７９Ｆ Ｒ８が、メチルである、実施形態１．７９Ｅに記載の化合物。
１．７９Ｇ Ｒ８が、エチルである、実施形態１．７９Ｅに記載の化合物。
１．７９Ｈ Ｒ８が、イソプロピルである、実施形態１．７９Ｅに記載の化合物。
１．８０ （ｉ）Ｃｙｃ１が、非芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜４ヒドロカルビルスルホニル、オキソ、ジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ−Ｃ１〜４アルカノイル；およびＣ１〜４ヒドロカルビルカルボニルから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｃｙｃ１が、芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４ヒドロカルビル；ハロゲン；Ｃ１〜４ヒドロカルビルオキシ；シアノ；メチレンジオキシ；カルバモイル；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の飽和複素環式環から選択され、複素環式環が、１個または複数のＣ１〜４アルキル基置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシ基のそれぞれにおけるヒドロカルビル部分が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソおよびＣ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている、実施形態１．７７に記載の化合物。
１．８１ （ｉ）Ｃｙｃ１が、非芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜４ヒドロカルビルスルホニル、オキソ、ジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノアセチルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルカルボニルから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｃｙｃ１が、芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４ヒドロカルビル、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびメチレンジオキシから選択され、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシ基のそれぞれにおけるヒドロカルビル部分が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソおよびＣ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている、実施形態１．８０に記載の化合物。
１．８２ （ｉ）Ｃｙｃ１が、非芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、オキソ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノアセチルおよびシクロプロピルカルボニルから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｃｙｃ１が、芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびメチレンジオキシから選択される、実施形態１．８１に記載の化合物。
１．８３ （ｉ）Ｃｙｃ１が、非芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはメチル、メチルスルホニル、オキソ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルおよびシクロプロピルカルボニルから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｃｙｃ１が、芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびメチレンジオキシから選択される、実施形態１．８２に記載の化合物。
１．８４ （ｉ）Ｃｙｃ１が、非芳香族複素環基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはメチルおよびシクロプロピルカルボニルから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｃｙｃ１が、ベンゼン環であり、Ｒ８が、存在しないか、またはフッ素から選択される、実施形態１．８３に記載の化合物。
１．８５ ０個、１個、２個、３個または４個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．０から１．５７Ｅおよび１．６１から１．８４のいずれか１つに記載の化合物。
１．８６ ０個、１個、２個または３個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．８５に記載の化合物。
１．８７ ０個、１個または２個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．８６に記載の化合物。
１．８８ ０個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．８７に記載の化合物。
１．８９ １個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．８７に記載の化合物。
１．９０ ２個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．８７に記載の化合物。
１．９１ ３個の置換基Ｒ８が、Ｒ７中に存在する、実施形態１．８６に記載の化合物。
１．９２ Ｒ７が、
（ｉ）メチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アセチル、カルバモイル、メチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているフェニル；
（ｉｉ）シクロヘキシル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、４−シクロプロピルカルボニルモルホリン−２−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−イソプロピルピペラジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルカルボニルピペリジン−１−イル、１，４−ジアゼパニル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピロリドン−１−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル
から選択される、実施形態１．０から１．５７のいずれか１つに記載の化合物。
１．９２Ａ Ｒ７が、
（ｉ）メチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アセチル、カルバモイル、メチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているフェニル；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジル、メチルアゼチジニル、フルオロ−メチル−アゼチジニル、モルホリニル、シクロプロピルカルボニルモルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、エチル−メチル−ピペラジニル、エチルピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、フルオロピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、フルオロ−エチル−ピペリジン、フルオロ−メチル−ピペリジニル、ジフルオロ−メチル−ピペリジニル、ジフルオロ−エチル−ピペリジニル、フルオロ−イソプロピル−ピペリジニル、ジメチル−ピペリジニル、エチル−ピペリジニル、メトキシエチル−ピペリジニル、ヒドロキシエチル−ピペリジニル、イソプロピル−ピペリジニル、アミノカルボニルメチル−ピペリジニル、メチルスルホニル−ピペリジニル、シクロプロピルカルボニルピペリジニル、ジアゼパニル、メチル−ジアゼパニル、エチル−ジアゼパニル、イソプロピル−ジアゼパニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、イソプロピル−ピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ
から選択される、実施形態１．０から１．５７のいずれか１つに記載の化合物。
１．９２Ｂ Ｒ７が、フェニル；シクロプロピル、２−ピリジル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、４−シクロプロピルカルボニルモルホリン−２−イル、ピペラジニル、２−メチル−ピペラジン−４−イル、１，２−ジメチル−ピペラジン−４−イル、１−エチル−２−メチル−ピペラジン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−イソプロピルピペラジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−１−エチル−ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−１−エチル−ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロ−１−エチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルカルボニルピペリジン−１−イル、１，４−ジアゼパニル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、４−エチル−ジアゼパン−１−イル、４−イソプロピル−ジアゼパン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピロリジニル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピロリドン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル（ｙ）、エチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される、実施形態１．９２Ａに記載の化合物。
１．９３ Ｒ７が、フェニル、フルオロフェニル、４−モルホリニル、１−メチル−４−ピペリジニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択される、実施形態１．９２に記載の化合物。
１．９４ Ｒ１が、水素またはメトキシであり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素またはシアノであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、結合、−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択され、
Ｒ７が、フェニル、４−フルオロフェニル、４−モルホリニル、１−メチル−４−ピペリジニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
１．９５ Ｒ１が、メトキシであり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、シアノであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、結合、−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択され、
Ｒ７が、フェニル、４−フルオロフェニル、４−モルホリニル、１−メチル−４−ピペリジニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
１．９６ Ｒ１が、メトキシであり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、シアノであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、結合、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択され、
Ｒ７が、フェニル、４−フルオロフェニル、４−モルホリニル、１−メチル−４−ピペリジニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択される、実施形態１．９５に記載の化合物。
１．９７ Ｒ１が、メトキシであり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、シアノであり、
Ｒ６が、水素であり、
（ｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ７は、１−メチル−４−ピペリジニルであるか、あるいは
（ｉｉ）Ａが−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−であるとき、Ｒ７は、フェニル、４−フルオロフェニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択されるか、あるいは
（ｉｉｉ）Ａが（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−であるとき、Ｒ７は、４−モルホリニルであるか、あるいは
（ｉｖ）Ａが−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−であるとき、Ｒ７は、フェニルであるか、あるいは
（ｖ）Ａが−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−であるとき、Ｒ７は、４−フルオロフェニルである、実施形態１．９６に記載の化合物。
１．９７Ａ Ｒ１が、メトキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、シアノであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、結合であり、
Ｒ７が、１個または２個のＣ１〜４アルキル置換基で任意選択で置換されているピペラジニルである、実施形態１．０に記載の化合物。
１．９７Ｂ Ｒ７が、１個または２個のＣ１〜４アルキル置換基で任意選択で置換されているピペラジニルであり、ただし、置換基中に存在する炭素原子の総数が、４を超えない、実施形態１．９７Ａに記載の化合物。
１．９７Ｃ Ｒ７が、（ｉ）非置換であるか；または（ｉｉ）メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される置換基で一置換されているか；または（ｉｉｉ）２個のメチル置換基で二置換されている、ピペラジニルである、実施形態１．９７Ａまたは１．９７Ｂに記載の化合物。
１．９７Ｄ Ｒ７が、（ｉｉ）メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される置換基で一置換されているか；または（ｉｉｉ）２個のメチル置換基で二置換されている、ピペラジニルである、実施形態１．９７Ａまたは１．９７Ｂに記載の化合物。
１．９７Ｅ Ｒ７が、その窒素原子上においてメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される置換基で一置換されているピペラジニルである、実施形態１．９７Ｄに記載の化合物。
１．９７Ｆ Ｒ７が、その炭素原子上においてメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される置換基で一置換されているピペラジニルである、実施形態１．９７Ｄに記載の化合物。
１．９７Ｇ その単一の炭素原子上において２個のメチル置換基で二置換されている、実施形態１．９７Ｃに記載の化合物。
１．９８ ５−［５−（４−ベンジルアミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［５−（４−ベンジルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル；
５−｛５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−｛５−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−｛５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−［５−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−［５−（４−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−（５−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−（５−｛２−メトキシ−４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
（５−｛２−メトキシ−４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル−アミン（例えば、塩酸塩）；
５−｛５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
５−［５−（４−｛［（１−シクロプロパン−カルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
Ｎ−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［メチル（２−モルホリノエチル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（１，１−ジメチル−２−モルホリノ−エチル）アミノ］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−ピラジン−２−アミン；
５−［［５−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２−ピリジルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−イソプロポキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（３−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−２−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−クロロ−Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−アミン；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボン酸；
５−［［５−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−（２−メトキシ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
２−フルオロ−４−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
６−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［［５−［２−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−イソプロポキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−ピラジン−２−アミン；
５−［［５−［４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
２−［４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−１−ピペリジル］アセトアミド；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［３−クロロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［３−クロロ−２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
メチル５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボキシレート；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−（２−メトキシ−４−モルホリノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（１−エチル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（３−フルオロ−１−イソプロピル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（エチルアミノメチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３（Ｒ，Ｓ），４（Ｒ，Ｓ））−３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩；
５−［［５−［２−メトキシ−４−（オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−４−エチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｓ）−４−エチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−（２，６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）オキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（イソブチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（２Ｒ）−４−イソプロピルモルホリン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（２Ｓ）−４−イソプロピルモルホリン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−［（３Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
５−［［５−［４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
から選択される実施形態１．０または実施形態１．１に記載の化合物、ならびにその塩および互変異性体。
１．９９ １０００まで、例えば、７５０未満の分子量を有する、実施形態１．１から１．９８のいずれか１つに記載の化合物。
１．１００ ７００未満の分子量を有する、実施形態１．９９に記載の化合物。
１．１０１ ６５０未満の分子量を有する、実施形態１．１００に記載の化合物。
１．１０２ ６００未満または５５０未満の分子量を有する、実施形態１．１０１に記載の化合物。
１．１０３ ５３０未満、例えば、５２５までの分子量を有する、実施形態１．１０２に記載の化合物。
１．１０４ 下記の実施例１から１２のいずれか１つに記載の表題化合物である、実施形態１．１に記載の化合物。
１．１０５ 塩の形態である、実施形態１．１から１．１０４のいずれか１つに記載の化合物。
１．１０６ 塩が、酸付加塩である、実施形態１．１０５に記載の化合物。
１．１０７ 塩が、薬学的に許容される塩である、実施形態１．１０５または実施形態１．１０６に記載の化合物。
定義
本出願において、他に示さない限り、下記の定義を適用する。
用語「非芳香族炭素環基または複素環基」は、芳香族の特徴を有さない不飽和環系、部分飽和および完全飽和の炭素環式および複素環式環系を包含する。用語「不飽和」および「部分飽和」は、環構造（複数可）が複数の原子価結合を共有する原子を含有する、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含有する環を指す。用語「完全飽和」は、環原子の間に多重結合が存在しない環を指す。飽和炭素環基は、下記に定義するようなシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環基は、下記に定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
非芳香族複素環基の例には、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン（ｐｉｐｅｒａｚｏｎｅ）、ピペラジン、ならびにＮ−アルキルピペラジンが含まれる。
非芳香族炭素環基の例には、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書において使用する場合、その標準的なＩＵＰＡＣの意味で使用され、炭素および水素原子からなる部分、すなわち、炭化水素部分を指す。
炭素−水素結合に加えて、ヒドロカルビル基は、１つまたは複数の一重、二重または三重の炭素−炭素結合を含有することができる。ヒドロカルビル基は、芳香族または非芳香族でよい。非芳香族ヒドロカルビル基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌａｌｋｙｌ）、シクロアルキルアルケニルおよびシクロアルキルアルキニル基が含まれる。
用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を包含する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、およびｎ−ヘキシルならびにその異性体が含まれる。
アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。
アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が含まれる。
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものである。
シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
芳香族ヒドロカルビル基の例は、フェニルおよびナフチルである。
ハロゲン置換基の例には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素および塩素が特に好ましい。非芳香族部分に結合したとき、フッ素が好ましい。
塩
本発明の化合物は、塩の形態で提示し得る。
塩（実施形態１．１０５〜１．１０７において定義されるような）は、典型的には酸付加塩である。
塩は、通常の化学的方法、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８頁、２００２年８月に記載されている方法によって、親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中、または有機溶媒中、または２つの混合物中で、化合物の遊離塩基の形態と酸とを反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが使用される。
酸付加塩（実施形態１．１０６において定義されるような）は、無機および有機の両方である多種多様の酸と共に形成し得る。酸付加塩の例は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される塩を含む。
本発明の化合物の塩の形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁において考察されている。しかし、薬学的に許容されない塩はまた、中間体形態として調製し得、これは次いで、薬学的に許容される塩に変換し得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得るこのような薬学的に許容されない塩の形態はまた、本発明の部分を形成する。
幾何異性体および互変異性体
本発明の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体形態、および互変異性形態で存在してもよく、実施形態１．０から１．１０７において定義されるような式（０）または式（１）の化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。疑義を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体形態または互変異性形態の１つで存在することができ、１つのみが特に記載されるか、または示される場合、他の全ては、それにも関わらず、式（０）もしくは式（１）、またはその部分群、部分セット、優先度および例によって包含される。
例えば、式（０）の化合物は、下記の互変異性形態ＡおよびＢのいずれかまたは両方で存在し得る。
Figure 2017508787
互変異性形態Ａのみが本出願における式の図において示されるが、本出願における式（０）および他の式は、両方の互変異性形態を包含することを意図することを理解すべきである。
光学異性体
式の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含有し、２つまたはそれ超の光学異性体の形態で存在できる場合、化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミ混合物）または２つもしくはそれ超の光学異性体として、その全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含む。
光学異性体は、これらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、もしくはｄおよびｌ異性体として）によって特性決定および同定し得るか、またはこれらは、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇによって開発された「ＲおよびＳ」の命名法を使用してこれらの絶対立体化学配置に関して特性決定し得る。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年、１０９〜１１４頁を参照されたい、また、Ｃａｈｎ， ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５巻、３８５〜４１５頁を参照されたい。
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上のクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者には周知である。
キラルクロマトグラフィーに対する代替として、光学異性体は、キラル酸、例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸と共にジアステレオマー塩を形成させ、優先的結晶化によってジアステレオ異性体を分離し、次いで、塩を解離させることによって分離して、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることができる。
本発明の化合物が２つまたはそれ超の光学異性体形態として存在する場合、１対のエナンチオマーにおける１つのエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他のエナンチオマーを超える利点を示し得る。このように、特定の状況において、治療剤として１対のエナンチオマーの１つのみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを使用することが望ましくてもよい。したがって、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する化合物を含有する組成物を提供し、式（０）または式（１）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）は、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。一般の一実施形態では、式（０）または式（１）の化合物の総量の９９％またはそれ超（例えば、実質的に全て）は、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として提示し得る。
同位体
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内で、元素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内で、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、これらの範囲内で、それぞれ、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
同位体は、放射性または非放射性でよい。本発明の一実施形態では、化合物は、放射性同位体を含有しない。このような化合物は、治療上の使用のために好ましい。しかし、別の実施形態では、化合物は、１種または複数の放射性同位体を含有し得る。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況において有用であり得る。
溶媒和物
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態の構造（例えば、結晶構造）中への無毒性の薬学的に許容される溶媒（下記で溶媒和溶媒（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）と言及される）の分子の組込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）ならびにジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共に本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。溶媒和物が任意の所与の実例で形成されたかどうかは、化合物の結晶を、周知および標準的な技術を使用した分析、例えば、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析に供することによって決定することができる。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物でよい。
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例は、半水和物、一水和物および二水和物を含む。
溶媒和物、ならびにこれらを作製および特性決定するために使用される方法のより詳細な考察について、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、出版ＳＳＣＩ、Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、ＵＳＡ、１９９９年、ＩＳＢＮ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
プロドラッグ
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で提示し得る。
「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の生物活性化合物に変換される、任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断され、活性薬物を生じさせる。このようなエステルは、適切な場合には、親化合物中に存在する任意の他の反応性基の従前の保護、それに続く、必要な場合は、脱保護を伴う、例えば、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化によって形成し得る。
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化され、活性化合物、またはさらなる化学反応によって、活性化合物を生じさせる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどにおけるような）を生じさせる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシドコンジュゲートであり得、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
錯体およびクラスレート
式（０）もしくは式（１）、またはその部分群、部分セット、優先度および例によってまた包含されるのは、化合物の錯体（例えば、化合物、例えば、シクロデキストリンとの包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）である。
生物活性
式（１）の化合物およびその部分群はＣｈｋ−１の強力な阻害剤であり、したがって、単独でまたは様々な化学療法剤もしくは放射線と組み合わせて、広範囲の増殖性障害を処置するために有益であることが予想される。
好ましい式（０）または式（１）の化合物は、Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有するこれらの化合物である。特に好ましい化合物は、Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。またより好ましい化合物は、Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
したがって、さらなる実施形態（実施形態２．１〜２．１４）では、本発明は、下記を提供する。
２．１ 医薬または治療において使用するための、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物。
２．２ Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤として使用するための、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物。
２．３ （例えば、本明細書に記載されているアッセイによって決定するとき）Ｃｈｋ−１キナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．２に記載の使用のための式（０）または式（１）の化合物。
２．４ Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．３に記載の使用のための式（０）または式（１）の化合物。
２．５ Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．３に記載の使用のための式（０）または式（１）の化合物。
２．６ Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．３に記載の使用のための式（０）または式（１）の化合物。
２．７ 増殖性疾患、例えば、がんの処置における放射線療法または化学療法の治療効果を増強させることにおける使用のための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物。
２．８ 増殖性疾患、例えば、がんの処置における使用のための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物。
２．９ 増殖性疾患、例えば、がんの処置における放射線療法または化学療法の治療効果を増強させるための医薬の製造のための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の使用。
２．１０ 増殖性疾患、例えば、がんの処置のための医薬の製造のための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の使用。
２．１１ 患者に、放射線療法または化学療法と組み合わせて実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物を投与することを含む、増殖性疾患、例えば、がんの予防または処置のための方法。
２．１２ 患者に、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物を投与することを含む、増殖性疾患、例えば、がんの予防または処置のための方法。
２．１３ がんが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、胃腸系、または皮膚の癌腫、造血器腫瘍（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｉｔｉｃ ｔｕｍｏｕｒｓ）、例えば、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーケットリンパ腫；骨髄細胞系統の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞がん；間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫（ｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫またはシュワン細胞腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞がん；ユーイング肉腫またはカポジ肉腫から選択される、実施形態２．７から２．１２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、使用または方法。
２．１４ がんが、乳がん、結腸がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、神経膠腫、ユーイング肉腫および白血病から選択される、実施形態２．１３に記載の使用のための化合物、使用または方法。
本発明のＣｈｋ−１阻害剤は、欠陥のあるＤＮＡ修復機序または欠陥のある細胞周期が存在する腫瘍、例えば、変異（例えば、ｐ５３における）によってＧ１／Ｓ期ＤＮＡ損傷チェックポイントの喪失がもたらされているがんの処置において有用であり得るであることがまた予想される（本出願の導入セクションを参照されたい）。本発明のＣｈｋ−１阻害剤はまた、ＲＡＤ１７変異による腫瘍、ＡＴＭ−不全ＲＡＤ５０変異による腫瘍およびファンコニ貧血の処置において有用であり得る。したがって、さらなる実施形態（実施形態２．１５〜２．２４）では、本発明は、以下を提供する。
２．１５ がんが、欠陥のあるＤＮＡ修復機序または欠陥のある細胞周期によって特性決定されるものである、実施形態２．７から２．１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、使用または方法。
２．１６ がんが、ｐ５３陰性またはｐ５３変異腫瘍である、実施形態２．１５に記載の使用のための化合物、使用または方法。
２．１７ がんが、ＭＹＣ癌遺伝子によるがんである、実施形態２．７から２．１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、使用または方法。
２．１８ ＭＹＣ癌遺伝子によるがんが、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、乳がんまたは肺がんである、実施形態２．１６に記載の使用のための化合物、使用または方法。
２．１９ 放射線療法または化学療法と組み合わせて、ｐ５３陰性またはｐ５３変異腫瘍（例えば、乳がん、結腸がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、神経膠腫、および白血病から選択されるがん）を患っている患者の処置において使用するための、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物。
２．２０ 実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の投与に加えて、処置が、患者へのシタラビン、エトポシド、ゲムシタビンおよびＳＮ−３８から選択される化学療法剤の投与を含む、実施形態２．７から２．１９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２．２１ 欠陥のあるＤＮＡ修復機序または欠陥のある細胞周期によって特性決定されるがんを患っている患者の処置のための医薬の製造のための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の使用。
２．２２ がんが、ｐ５３陰性またはｐ５３変異腫瘍である、実施形態２．２１に記載の使用。
２．２３ 患者に、治療有効量の実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物を投与することを含む、欠陥のあるＤＮＡ修復機序または欠陥のある細胞周期によって特徴付けられるがんを患っている患者（例えば、ヒト患者）の処置の方法。
２．２４ がんが、ｐ５３陰性またはｐ５３変異腫瘍である、実施形態２．２３に記載の方法。
２．２５ がんが、ＲＡＤ１７変異による腫瘍またはＡＴＭ−不全ＲＡＤ５０変異による腫瘍である、実施形態２．７から２．１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、使用または方法。
２．２６ ファンコニ貧血の処置において使用するための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物。
２．２７ ファンコニ貧血の処置のための医薬の製造のための、実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の使用。
２．２８ 対象に、治療有効量の実施形態１．０から１．１０７または２．３から２．６のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物を投与することを含む、それを必要としている対象（例えば、ヒト対象）においてファンコニ貧血を処置する方法。
本発明のＣｈｋ−１阻害剤化合物は、単独で使用してもよいか、またはこれらはＤＮＡ損傷抗がん薬および／もしくは放射線療法と組み合わせて使用して、多剤耐性がんを有する対象を処理してもよい。がんは、腫瘍が薬物に対して最初は応答した後に、薬物による処置を受けている間に腫瘍成長の正常な速度を取り戻したとき、薬物に対して耐性であると考えられる。腫瘍は、腫瘍量の減少または腫瘍成長の速度の減少を示すとき、「薬物に応答する」と考えられる。
式（０）および（１）の化合物の調製の方法
式（０）および（１）の化合物は、当業者には周知であり、本明細書に記載のような合成方法によって調製することができる。
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、
（Ａ）式（１１）の化合物：
Figure 2017508787
 またはその保護された形態（Ｒ１〜Ｒ６、Ｔ１およびＴ２は、本明細書の上に定義されている通りである）と、ヒドラジンとの反応、それに続いて必要な場合、存在する任意の保護基の除去；あるいは
（Ｂ）塩基、例えば、金属水素化物塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、式（１２）の化合物：
Figure 2017508787
 （またはそのピラゾール環互変異性体）（Ｒ１〜Ｒ３、Ｍ１およびＭ２は、本明細書の上に定義されている通りであり、Ｑは、水素または保護基ＰＧである）と、式（１３）の化合物：
Figure 2017508787
 （Ｒ５およびＲ６は、本明細書の上に定義されている通りであり、ＬＧは、脱離基または原子、例えば、臭素である）との反応、それに続いて必要に応じて、任意の保護基ＰＧの除去；ならびにその後、
（Ｃ）式（０）または（１）の１種の化合物を、式（０）または（１）の別の化合物に任意選択で変換することを含む。
式（１１）において、Ｍ１またはＭ２における部分Ａの部分を形成する窒素原子は、アミノ基保護基によって保護し得る。保護基は、存在するとき、望まれない副反応に対してアミノ官能基を保護することができる基であり、このような保護基の例は当業者には周知である。下記で言及した参考図書（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ）を参照されたい。
特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。Ｂｏｃ基は、必要なとき、酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理によって容易に除去し得る。
プロセスの変形（Ａ）において、式（１１）の化合物とヒドラジンとの反応は典型的には、酢酸の存在下で、例えば、約６０℃の温度までの中程度の加温を伴って、極性溶媒、例えば、エタノールまたは水性エタノール中で行われる。
式（１１）の化合物（Ｒ１〜Ｒ４、ＡおよびＲ７は、式（１）において定義されている通りである）は、スキーム１において示す一連の反応によって調製することができる。
Figure 2017508787
式（１４）の化合物は、下記の実施例セクションにおいて下記で記載した方法によって、またはそれに類似した方法によって調製することができる。式（１４）の化合物は、金属水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、二硫化炭素およびヨードメタンと反応し、中間体（１５）が得られる。次いで、中間体（１５）は、金属水素化物塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、極性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、アミノピラジン（１６）と反応し、化合物（１１）が得られる。
プロセスの変形（Ｂ）において、式（１２）の化合物は典型的には、金属水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、ピラジン化合物（１３）と反応する。反応は典型的には、低温、例えば、概ね０℃で行われる。脱離基ＬＧは典型的には、ハロゲン、例えば、臭素である。金属水素化物塩基が使用されるとき、部分Ｑは、好ましくは保護基ＰＧ、例えば、Ｂｏｃ基である。金属水素化物塩基を使用することに代わる手段として、非求核性（または乏しい求核性の）塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用することができ、この場合、保護基はピラゾール環から除くことができる（すなわち、Ｑ＝水素）。
式（１２）の化合物（Ｒ１〜Ｒ４、ＡおよびＲ７は、式（１）において定義されている通りであり、ＰＧは、保護基である）は、スキーム２において示す一連の反応によって調製することができる。
Figure 2017508787
式（１７）の化合物は、実施例セクションにおいて下記で記載される方法によって、またはそれに類似の方法によって調製することができる。式（１７）の化合物は、アルキルリチウム塩基、例えば、ブチルリチウムの存在下でアセトニトリルと反応し、式（１８）のシアノ化合物が得られる。反応は典型的には、不活性な非極性非プロトン性溶媒、例えば、トルエン中で低温、例えば、約−７８℃にて行われる。
次いで、式（１８）のシアノ化合物は、極性溶媒、例えば、エタノール中で酢酸の存在下でヒドラジンと反応し、ピラゾール（１９）が得られる。次いで、ピラゾール環の１位における窒素原子は、金属水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下でＴＨＦ中のＢｏｃ−無水物との反応によってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護され、ピラゾール中間体（１２）が得られ、ここでＰＧは、Ｂｏｃである。反応は典型的には、低温、例えば、約０℃の温度で行われる。
一度形成されると、式（０）もしくは（１）の１種の化合物、またはその保護された誘導体は、当業者には周知の方法によって、式（０）または（１）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、標準的なテキスト、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の参照文献を参照されたい）またはＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）において示されている。
上記の反応の多くにおいて、１個または複数の基を保護して、分子上の望ましくない場所において反応が起こることを防止することは必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｗｕｔｓ；３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）において見出すことができる。
上記の方法によって作製される化合物は当業者には周知の種々の方法のいずれかによって単離および精製し得、このような方法の例は、再結晶化およびクロマトグラフ技術、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣを含む。
上記ならびに下記の反応スキームおよび実施例における式（１１）〜（１９）の合成中間体の多くは新規であり、したがって、本発明のさらなる態様を表す。
医薬製剤
活性化合物は単独で投与されることが可能である一方、これを医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、薬学的に許容される添加剤と一緒に、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の少なくとも１種の式（０）または式（１）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
薬学的に許容される添加剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体もしくは半固体担体）、賦形剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、矯味剤または医薬組成物において通常使用される任意の他の添加剤でよい。様々なタイプの医薬組成物のための添加剤の例を、下記でより詳細に示す。
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、腟内、または経皮的投与に適した任意の形態でよい。組成物が非経口投与を意図する場合、これらは、静脈内、筋内、腹腔内、皮下投与のために、または注射、注入もしくは送達の他の手段による標的器官もしくは組織中への直接の送達のために製剤化することができる。送達はボーラス注射、短期間の注入またはより長い期間の注入によるものでよく、受動的送達による、または適切な注入ポンプの利用によるものでよい。
非経口投与に適合させた医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤（乳剤製剤を形成および安定化するため）、リポソームを形成するためのリポソーム構成要素、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、および、とりわけ、可溶性形態の活性成分を安定化し、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とするための薬剤の組合せを含有し得る、水性および非水性の無菌注射液を含む。非経口投与のための医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の無菌懸濁剤の形態をとり得る（Ｒ． Ｇ． Ｓｔｒｉｃｋｌｙ、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒａｌ ａｎｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２１巻（２号）、２００４年、２０１〜２３０頁）。
イオン化できる薬物分子は、薬物のｐＫａが製剤のｐＨ値から十分に離れている場合、ｐＨ調整によって所望の濃度に可溶化することができる。許容される範囲は、静脈内および筋内投与についてｐＨ２〜１２であるが、皮下投与では範囲はｐＨ２．７〜９．０である。溶液ｐＨは、薬物の塩の形態、強酸／強塩基、例えば、塩酸もしくは水酸化ナトリウムによって、または緩衝液の溶液（これらに限定されないが、グリシン、クエン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、ヒスチジン、リン酸、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸から形成される緩衝溶液が含まれる）によって制御される。
水溶液および水溶性有機溶剤／界面活性剤（すなわち、共溶媒）の組合せは、注射用製剤中に使用されることが多い。注射用製剤中に使用される水溶性有機溶剤および界面活性剤には、これらに限定されないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０、およびポリソルベート８０が含まれる。このような製剤は、必ずではないが通常、注射の前に希釈することができる。
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０、およびポリソルベート８０は、市販の注射用製剤中に使用される全体的に有機水混和性の溶媒および界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用することができる。このように得られた有機製剤は通常、ＩＶボーラスまたは静脈への注入の前に少なくとも２倍に希釈される。
代わりに、水溶解性の増加は、シクロデキストリンとの分子錯体生成によって達成することができる。
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中で提示してもよく、使用の直前に注射のための無菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件中で貯蔵し得る。
医薬製剤は、式（０）もしくは式（１）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することによって調製することができる。凍結乾燥は、組成物をフリーズドライする手順を指す。したがって、フリーズドライおよび凍結乾燥を、本明細書において同義語として使用する。典型的なプロセスは化合物を可溶化することであり、このように得られた製剤を清澄にし、無菌濾過し、凍結乾燥に適した容器（例えば、バイアル）に無菌的に移す。バイアルの場合、これらを凍結乾燥用栓で部分的に栓をする。製剤を冷却凍結し、標準条件下で凍結乾燥に供し、次いで、密閉するようにキャップして、安定的な乾燥した凍結乾燥製剤を形成することができる。組成物は典型的には、凍結乾燥物の重量に基づいて、低い残留水分含有率、例えば、５％未満、例えば、１重量％未満を有する。
凍結乾燥製剤は、他の添加剤、例えば、増粘剤、分散化剤、緩衝液、抗酸化剤、保存剤、および等張化剤を含有し得る。典型的な緩衝液は、リン酸、酢酸、クエン酸およびグリシンを含む。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミンテトラ酢酸塩が含まれる。保存剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化セチルピリジニウムを含み得る。従前に記述した緩衝液、ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを、必要に応じて等張化のために使用することができる。
増量剤は一般に、プロセスを促進し、かつ／または凍結乾燥したケークに対してバルクおよび／もしくは機械的結着性を実現するために、凍結乾燥技術において使用される。増量剤は、化合物またはその塩と共に同時に凍結乾燥したときに、物理的に安定的な凍結乾燥したケーク、より最適なフリーズドライプロセスならびに急速および完全な再構成を実現する、自由に水溶性の固体微粒子賦形剤を意味する。増量剤をまた利用して、溶液を等張とし得る。
水溶性増量剤は、典型的には、凍結乾燥のために使用される薬学的に許容される不活性な固体材料のいずれかでよい。このような増量剤には、例えば、糖、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトース；多価アルコール、例えば、ソルビトールまたはマンニトール；アミノ酸、例えば、グリシン；ポリマー、例えば、ポリビニルピロリジン；ならびに多糖、例えば、デキストランが含まれる。
増量剤の重量と活性化合物の重量の比は典型的には、約１〜約５、例えば、約１〜約３の範囲内、例えば、約１〜２の範囲内である。
代わりに、これらは溶液形態で提供することができ、これは濃縮して、適切なバイアル中に密封し得る。剤形の無菌化は、濾過によるか、または製剤プロセスの適当なステージにおけるバイアルおよびそれらの内容物をオートクレーブ処理によるものでよい。供給される製剤は、送達の前のさらなる希釈または調製、例えば、適切な無菌注入パック中への希釈を必要とし得る。
即時調合注射液および懸濁剤は、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
本発明の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射または注入によるｉ．ｖ．投与に適した形態である。
別の好ましい実施形態では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
経口投与に適した医薬品剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチおよび口腔内頬側パッチを含む。
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術によって製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡを参照されたい。
このように、錠剤組成物は、不活性な賦形剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または糖に由来しない賦形剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、トウモロコシデンプンと一緒に、活性化合物の単位投与量を含有することができる。錠剤はまた、結合剤および造粒剤として標準的な成分、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアレート）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、シトレート／ビカーボネート混合物を含有し得る。このような添加剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。
カプセル製剤は、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンの種類のものであってよく、固体、半固体、または液体形態の活性構成要素を含有することができる。ゼラチンカプセル剤は、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の同等物から形成することができる。
固体剤形（例えば、錠剤、カプセル剤など）は、コーティングされるか、またはコーティングなしでよいが、典型的にはコーティング、例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスもしくはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）は、消化管内の所望の場所において活性構成要素を放出するように設計することができる。このように、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解し、それによって胃において、または回腸もしくは十二指腸において化合物を選択的に放出するように、コーティングを選択することができる。
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、胃腸管における変化する酸度またはアルカリ度の条件下で化合物を選択的に放出するように適応し得る放出遅延剤を含む固体マトリックスで提示することができる。代わりに、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれ実質的に連続的に侵食する侵食可能なポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる代替物として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を実現する送達系中で製剤化することができる。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出製剤は、当業者には周知の方法によって調製し得る。
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）もしくは式（１）の化合物、またはそのプロドラッグは、担体と共に製剤化し、ナノ粒子の形態で投与し得る。ナノ粒子は、細胞中への直接の侵入の可能性を提供する。ナノ粒子薬物送達系は、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｒａｍ Ｂ ＧｕｐｔａおよびＵｄａｙ Ｂ． Ｋｏｍｐｅｌｌａ編、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＩＳＢＮ９７８１５７４４４８５７３、２００６年３月１３日出版に記載されている。薬物送達のためのナノ粒子はまた、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ、２００３年、９１巻（１〜２号）、１６７〜１７２頁、およびＳｉｎｈａら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．、８月１日（２００６年）、５巻、１９０９頁に記載されている。
医薬製剤は、単一のパッケージ、通常、ブリスターパック中に処置の全コースを含有する「患者パック」で患者に提示し得る。患者パックは、薬剤師がバルク供給物から医薬品の患者の供給物を分割する伝統的な処方を超えた利点を有し、その点で、患者は常に患者パックに含有される、患者の処方において通常欠けている添付文書にアクセスできる。添付文書を含むことは、医師の指示への患者の薬剤服用順守を改善させることが示されてきた。
局所的使用のための組成物は、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、パッチ、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼球内挿入物）を含む。このような組成物は、公知の方法によって製剤化し得る。
非経口投与のための組成物は典型的には、無菌の水性もしくは油性の溶液または微細懸濁液として提示され、あるいは注射のために滅菌水と共に即席で作製するための微粉化した無菌粉末形態で提供し得る。
直腸または膣内投与のための製剤の例は、例えば、活性化合物を含有する加工した成形可能またはワックス状の材料から形成し得るペッサリーおよび坐剤を含む。
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器装置またはエアゾール分注装置を使用して標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入による投与のために、粉末状製剤は典型的には、不活性な固体粉末状賦形剤、例えば、ラクトースと一緒に活性化合物を含む。
式（０）または式（１）の化合物は一般に単位剤形で提示され、したがって、典型的には所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含有し得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常には、１０ミリグラムから１グラム、例えば、５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば、１マイクログラムから１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
経口組成物のために、単位剤形は、１ミリグラムから２グラム、より典型的には、１０ミリグラムから１グラム、例えば、５０ミリグラムから１グラム、例えば、１００ミリグラムから１グラムの活性化合物を含有し得る。
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量でそれを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。
処置の方法
本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７の任意の１つに定義されているような式（０）または式（１）の化合物は、一連の増殖性疾患の状況または状態の予防または処置において、単独で、または化学療法剤（特に、ＤＮＡ損傷剤）もしくは放射線療法との併用療法において有用であることが予想される。このような病態および状態の例を、上記で示す。
式（０）または式（１）の化合物は、単独で投与しようとも、またはＤＮＡ損傷剤ならびに他の抗がん剤および治療と組み合わせて投与しようとも、一般にこのような投与を必要としている対象、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくは、ヒトに投与される。
本発明の別の実施形態である実施形態５．１によると、別の化学療法剤、例えば、抗がん薬と一緒の、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の組合せが提供される。
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物と共に同時投与し得る化学療法剤の例には、
− トポイソメラーゼＩ阻害剤
− 代謝拮抗剤
− チューブリン標的剤
− ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
− アルキル化剤
− モノクローナル抗体
− 抗ホルモン
− シグナル伝達阻害剤
− プロテアソーム阻害剤
− ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
− サイトカインおよびレチノイド
− 低酸素誘発ＤＮＡ損傷剤（例えば、チラパザミン、ＴＨ−３０２）
が含まれる。
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物と組み合わせて投与し得る化学療法剤の特定の例には、
ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロランブシル；
ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびセムスチン；
エチレンイミン／メチルメラミン化合物、例えば、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミドおよびヘキサメチルメラミン；
アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン；
トリアジン、例えば、ダカルバジン
代謝拮抗剤、例えば、ホレート、メソトレキセート、トリメトレキセート、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、２、２’−ジフルオロデオキシシチジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン、エリスロヒドロキシノニル−アデニン、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシン；
Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカンおよびイリノテカン；
ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎｓ）（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；
抗有糸分裂性薬物、例えば、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）およびエストラムスチン（例えば、リン酸エストラムスチン）；
抗生物質、例えば、アクチノマイシン（ａｃｔｉｍｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣおよびダクチノマイシン
酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；
サイトカインおよび生物学的応答調節剤、例えば、インターフェロン（α、β，γ）、インターロイキン−２Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ：
レチノイド、例えば、レチノイン酸誘導体（例えば、ベキサロテン）；
放射線増感剤、例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジンおよびブロモデオキシシチジン；
白金化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、スピロプラチン、イプロプラチン、オンナプラチン（ｏｎｎａｐｌａｔｉｎ）、テトラプラチンおよびオキサリプラチン；
アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；
尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；
ヒドラジン誘導体、例えば、Ｎ−メチルヒドラジンおよびプロカルバジン；
副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド；
副腎皮質ステロイドおよびアンタゴニスト、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびアミノグルテチミド；
プロゲスチン、例えば、ヒドロキシプロゲステロン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、メドロキシプロゲステロン（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン）およびメゲストロール（例えば、酢酸メゲストロール）；
エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール；
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン；
アンドロゲン、例えば、テストステロン（例えば、プロピオン酸テストステロン）およびフルオキシメステロン；
抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミドおよびロイプロリド；
非ステロイド性抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド；ならびに
シグナル伝達阻害剤、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤［例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．；６６巻：（１６号）に開示されているような］、Ｍｅｋ阻害剤［例えば、Ｂｌｏｏｄ． ２００８年９月１５日；１１２巻（６号）：２４３９〜２４４９頁に開示されているような］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤［例えば、Ｂｌｏｏｄ．２００５年２月１５日；１０５巻（４号）：１７０６〜１６頁に開示されているような］、ｗｅｅ１阻害剤［例えば、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１３．０９３１８７（印刷の前の電子出版）に開示されているような］、ラパマイシンおよびＳｒｃ阻害剤［例えば、Ｂｌｏｏｄ．２０１１年２月１０日；１１７巻（６号）：１９４７〜５７頁に開示されているような］
が含まれる。
本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７のＣｈｋ−１阻害剤化合物と組み合わせて使用し得る化学療法剤の例は、Ｂｌａｓｉｎａら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．、２００８年、７巻（８号）、２３９４〜２４０４頁、Ａｓｈｗｅｌｌら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００８年、１４巻（１３号）、４０３２〜４０３７頁、Ａｓｈｗｅｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ、２００８年、１７巻（９号）、１３３１〜１３４０頁、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１１年、１７巻、２号およびＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；１６巻（２号）、２０１０年１月１５日に記載されている化学療法剤を含む。
本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７に記載のＣｈｋ−１阻害剤化合物と組み合わせて使用し得る化学療法剤の特定の例には、代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビンおよびペメトレキセド）、トポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤（例えば、ＳＮ３８、トポテカン、イリノテカン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）およびシスプラチン）、トポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエトポシド）、チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｕｒａｃｉｌ））、有糸分裂阻害剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチンおよびビノレルビン）ならびにアルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ）が含まれる。
本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７に記載のＣｈｋ−１阻害剤化合物と組み合わせて使用し得るさらなる一連の化学療法剤は、停止した複製フォークを誘発する薬剤を含み（Ａｓｈｗｅｌｌら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、上記を参照されたい）、このような化合物の例には、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよびヒドロキシ尿素が含まれる。
本発明の化合物、および上記のような化学療法剤または放射線療法との組合せは、長期の期間に亘って投与して、有益な治療効果を維持し得るか、または短期間のみで投与し得る。代わりに、これらは、パルス状または連続的な様式で投与し得る。
本発明の化合物は、有効量、すなわち、単独（単独療法において）で、または１種もしくは複数の化学療法剤もしくは放射線療法と組み合わせて、所望の治療効果をもたらすのに有効である量で投与される。例えば、「有効量」は、がんを患っている対象に単独で、またはＤＮＡ損傷薬物もしくは他の抗がん薬と一緒に投与されたとき、腫瘍成長を遅くし、疾患の症状を回復させ、かつ／または寿命を延ばす化合物の量でよい。より特定すると、放射線療法と、ＤＮＡ損傷薬物または他の抗がん薬と組み合わせて使用されるとき、本発明のＣｈｋ−１阻害剤の有効量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬および／または放射線療法が単独で投与されるときと比較して、Ｃｈｋ−１阻害剤がＤＮＡ損傷抗がん薬および／または放射線療法と同時投与されるとき、より大きな応答が達成される量である。併用療法として使用されるとき、ＤＮＡ損傷薬物の「有効量」および／または「有効な」放射線量が対象に投与され、これは抗がん効果が通常達成される量である。本発明のＣｈｋ−１阻害剤、およびＤＮＡ損傷抗がん薬は、同じ医薬組成物の一部として、または代わりに、別々の医薬組成物として、対象に同時投与することができる。
別々の医薬組成物として投与するとき、本発明のＣｈｋ−１阻害剤、ならびにＤＮＡ損傷抗がん薬（および／または放射線療法）は、同時にまたは異なる時間に投与することができるが、ただし、Ｃｈｋ−１阻害剤の増強された効果は保持される。
一実施形態では、本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の前に（例えば、８時間前まで、または１２時間前まで、または１日前までに）投与される。
別の実施形態では、本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の後に（例えば、８時間後まで、または１２時間後まで、または２４時間後まで、または３０時間後まで、または４８時間後までに）投与される。別の実施形態では、本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物の第１の用量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の１日後に投与され、前記化合物の第２の用量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の２日後に投与される。
さらなる実施形態では、本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物の第１の用量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の１日後に投与され、前記化合物の第２の用量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の２日後に投与され、前記化合物の第３の用量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の投与の３日後に投与される。
本明細書に定義されているような実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物およびＤＮＡ損傷抗がん薬の投与を含む特定の投与計画は、その内容が参照により本明細書中に組み込まれているＷＯ２０１０／１１８３９０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）において示されている通りであり得る。
対象に投与される本発明のＣｈｋ−１阻害剤化合物、ならびに（併用療法の場合）ＤＮＡ損傷抗がん薬および放射線量の量は、ＤＮＡ損傷抗がん薬の性質および効力、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに対象の特徴、例えば、身体全体の健康、年齢、性別、体重および薬物に対するトレランスによって決まる。当業者は、これらおよび他の要因によって適当な投与量を決定することができる。一般に使用される抗がん薬および放射線療法のための有効投与量は、当業者には周知である。
式（０）または式（１）の化合物の典型的な１日用量は、単独療法においてそれ自体で投与されようと、またはＤＮＡ損傷抗がん薬と組み合わせて投与されようと、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には、体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、より通常には、体重１キログラム当たりキログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より典型的には、１キログラム当たり１マイクログラム〜１キログラム当たり２０ミリグラム、例えば、１キログラム当たり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でよいが、しかし必要な場合、より高いまたはより低い用量を投与し得る。化合物は、毎日ベースで、または繰返しベースで、例えば、２日毎、もしくは３日毎、もしくは４日毎、もしくは５日毎、もしくは６日毎、もしくは７日毎、もしくは１０日毎、もしくは１４日毎、もしくは２１日毎、もしくは２８日毎に投与することができる。
しかし最終的に、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、処置される疾患または生理学的状態の性質と釣り合い、医師の裁量によって決まる。
診断の方法
実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の式（０）または式（１）の化合物の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が患っているか、または患っている可能性があるがんが、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤化合物、または化学療法剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）およびＣｈｋ−１キナーゼ阻害剤化合物の組合せによる処置に対して影響されやすいものかどうかを決定し得る。
より特定すると、患者をスクリーニングして、患者が患っているか、または患っている可能性があるがんが、欠陥のあるＤＮＡ修復機序または欠陥のある細胞周期、例えば、ｐ５３変異による欠陥のある細胞周期によって特徴付けられるものであるか、あるいはｐ５３陰性がんであるかどうかを決定し得る。
ｐ５３変異またはｐ５３が存在しないことによって特徴付けられるがんは、例えば、Ａｌｌｒｅｄら、Ｊ． Ｎａｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８５巻、３号、２００〜２０６頁（１９９３年）に記載されている方法、および本出願の導入部において挙げられている文献において記載されている方法によって同定することができる。例えば、ｐ５３タンパク質は、免疫組織化学的な方法、例えば、免疫染色によって検出し得る。
診断試験は典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（分泌された腫瘍細胞の単離および濃縮）、大便生検材料、痰、染色体分析、胸水、腹水、または尿から選択される生体試料において行われる。
ｐ５３に加えて、他のＤＮＡ修復因子、例えば、ＲＡＤ１７、ＲＡＤ５０、およびファンコニ貧血相補群のメンバーへの変異は、単独での、または化学療法と組み合わせた、Ｃｈｋ１阻害剤への応答を予測し得る。これらのＤＮＡ修復経路において変異を含有するがんは、腫瘍生検組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）のＤＮＡ配列分析によって、あるいはファンコニ貧血の場合、Ｄｕａｎら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、４巻、１〜８頁（２０１４年）に記載されているように、ＦＡＮＣＤ２に対する抗体を使用して、腫瘍生検標本におけるＤＮＡ部位形成を評価することによって同定し得る。
このように、実施形態１．０から１．１０７のいずれか１つに記載の化合物を使用して、スクリーニングされており（例えば、患者から採取した１つまたは複数の生体試料を試験することによって）、かつｐ５３変異によって特徴付けられるがん、またはｐ５３陰性がん、またはＲＡＤ１７もしくはＲＡＤ５０変異、またはファンコニ貧血相補群のメンバーにおける変異を含有するがんを患っていると見出されている前記患者の部分集団のメンバーを処置し得る。
本発明を下記の実施例において記載する特定の実施形態を参照して例示するが、これらに限定されない。
実施例において、下記の略語を使用する。
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＡｌＣｌ３ 塩化アルミニウム
ａｑ 水性
Ｂｏｃ２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
メシル メタンスルホニル
ＮａＢＨ４ 水酸化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３ アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＯＡ オルト酢酸トリメチル
ＴＭＳ トリメチルシリル
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（示した通り）において２７℃にて４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ４００機器で記録したが、下記の通り報告する。化学シフトδ／ｐｐｍ（多重度、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ、二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広範、プロトンの数）。残留するプロトン性溶媒を、内部参照として使用した。
下記に示す系および動作条件を使用して液体クロマトグラフィーおよび質量分析法による分析を行った。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用されている場合、化合物について引用されている質量は、モノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。
ＬＣＭＳ条件
下記の実施例において示すＬＣＭＳデータは、下記で示すような方法Ａまたは方法Ｂを使用して得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ２７９５Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ紫外吸光検出器を使用した逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって試料を分析した。ＬＣＭＳは、以下のようなエレクトロスプレーイオン化およびクロマトグラフィーシステムを使用した。
質量分析計：
イオン化モード：ポジティブ ネガティブ
キャピラリー電圧：３．２０ｋＶ −３．００ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ −３０Ｖ
ソース温度：１１０℃ １１０℃
脱溶媒和温度：３５０℃ ３５０℃
コーンガス流量：３０Ｌ／Ｈｒ ３０Ｌ／Ｈｒ
脱溶媒和ガス流量：４００Ｌ／Ｈｒ ４００Ｌ／Ｈｒ
スキャン期間：０．５０秒 ０．５０秒
スキャン間遅延：０．２０秒 ０．２０秒
質量範囲：８０〜１０００ＡＭＵ ８０〜１０００ＡＭＵ
ＬＣＭＳは、ＢＥＨ Ｃ１８×２．１ｍｍ、１．７ミクロンカラムを使用して行った。カラム流量は０．５５ｍｌ／分であり、使用した移動相は、１０μＬの注入量を伴う、水および５ｍＭの酢酸アンモニウム中の０．１％ギ酸（Ａ）、ならびにアセトニトリル中の０．１％ギ酸（Ｂ）であった。
勾配は下記の通りであった。
Figure 2017508787
ＬＣＭＳ方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ２７９５Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ紫外吸光検出器を使用して逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって試料を分析した。ＬＣＭＳは、以下のようなエレクトロスプレーイオン化およびクロマトグラフィーシステムを使用した：
質量分析計：
イオン化モード： ポジティブ ネガティブ
キャピラリー電圧：１．５０ｋＶ −０．８０ｋＶ
コーン電圧：１０Ｖ −３０Ｖ
ソース温度：１２０℃ １２０℃
脱溶媒和温度：６００℃ ６００℃
スキャン期間：０．５０秒 ０．５０秒
スキャン間遅延：０．１０秒 ０．１０秒
質量範囲：１００〜７００ＡＭＵ １００〜７００ＡＭＵ
ＬＣＭＳは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、５ミクロンカラムを使用して行った。カラム流量は１．０ｍｌ／分であり、使用した移動相は、１０μＬの注入量を伴う、水（Ａ）およびメタノール（Ｂ）中の０．１％ギ酸であった。
勾配は下記の通りであった。
Figure 2017508787
（実施例１〜１６３）
下記の表１において示す実施例１〜１６３の化合物を調製した。これらのＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性を、表２において示す。
Figure 2017508787
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合成方法
合成方法Ａ〜Ｔを使用して、実施例１〜１６３の化合物を調製した。合成方法Ａ〜Ｔについての反応スキームを下記に示す。
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合成経路Ａ
（実施例１を参照して例示：
（実施例１）
５−［５−（４−ベンジルアミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル）
１Ａ、Ｎ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
ＡｌＣｌ３（３６．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、撹拌した３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（１２．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２０．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を氷上に注ぎ、このように得られた沈殿物を濾取した。集めた固体を減圧下で乾燥させ、表題化合物（５．０ｇ、２７％）を白色の固体として得た。
１Ｂ、１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中のＮ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、次いで、分離した水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（３．８ｇ、９２％）を得た。
１Ｃ、（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ２Ｏ（６．３７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（６．３７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（１．８５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却させた。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、次いで、混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（３．５ｇ、６１％）を得た。
１Ｄ、（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．５７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ加え、このように得られた混合物を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（３．０４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、１０分に亘り滴下添加し、次いで、混合物を７０℃に３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．０ｇ、６６％）を得た。
１Ｅ、ベンジル−［４−（３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロイル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら、撹拌したＮａＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）スラリーにゆっくりと加えた。１０℃にて１０分間撹拌した後、二硫化炭素（１．１８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。ヨウ化メチル（２．１９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１０℃にて加え、次いで、混合物を室温に温め、１０分間撹拌を続けた。反応混合物を氷上に注意深く注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．７ｇ、４５％）を得た。
１Ｆ、ベンジル−｛４−［（Ｚ）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルスルファニル−アクリロイル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−５−シアノピラジン（１．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、撹拌したＮａＨ（鉱油中６０％）（０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）スラリーに０℃にてゆっくりと加えた。混合物を３０分間０℃にて撹拌し、次いで、ベンジル−［４−（３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロイル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．９ｇ、４６％）を得た。
１Ｇ、ベンジル−｛４−［５−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌したヒドラジン一水和物（０．０７７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ベンジル−｛４−［（Ｚ）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルスルファニル−アクリロイル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）溶液を６０℃に１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取した。固体をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（０．１０ｇ、１２％）を得た。
１Ｈ、５−［５−（４−ベンジルアミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、撹拌したベンジル−｛４−［５−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に室温にて滴下添加した。混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、４０℃にさらに２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０２５ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｂ
（実施例３を参照して例示：
（実施例３）
５−｛５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
３Ａ、３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１０．２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６１ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて３時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（６．５ｇ、７５％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
３Ｂ、４−アミノ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（６．５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．５１ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．８７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を３時間加熱還流させた。冷却した反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。分離した有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（４．５ｇ、８３％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
３Ｃ、４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の４−アミノ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（４．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルニトリト（４．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および臭化銅（６．８３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．２ｇ、６６％）を得た。
３Ｄ、ベンジル−（４−ブロモ−３−メトキシ−ベンジル）−アミン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．２４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、撹拌した４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（４．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．５１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に室温にて少しずつ加えた。このように得られた溶液を１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．８ｇ、６４％）を得た。
３Ｅ、１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−エタノン
撹拌したベンジル−（４−ブロモ−３−メトキシ−ベンジル）−アミン（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．３９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を、窒素で１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、このように得られた溶液を１３０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．５ｇ、４５％）を得た。
３Ｆ、（４−アセチル−３−メトキシ−ベンジル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ２Ｏ（１．４５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を、撹拌した１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．５ｇ、７３％）を得た。
３Ｇ、ベンジル−［４−（３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロイル）−３−メトキシ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−アセチル−３−メトキシ−ベンジル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら、撹拌したＮａＨ（鉱油中６０％、０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）スラリーにゆっくりと加えた。１０℃にて１０分間撹拌した後、二硫化炭素（０．６２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。ヨウ化メチル（１．１５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を１０℃にて加え、次いで、混合物を室温に温め、１０分間撹拌を続けた。反応混合物を氷上に注意深く注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．７５ｇ、３９％）を得た。
３Ｈ、ベンジル−｛４−［（Ｚ）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルスルファニル−アクリロイル］−３−メトキシ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−５−シアノピラジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、撹拌したＮａＨ（鉱油中６０％、０．０９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）スラリーに０℃にてゆっくりと加えた。混合物を３０分間０℃にて撹拌し、次いで、ベンジル−［４−（３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロイル）−３−メトキシ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴下添加し、次いで、反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２８ｇ、３２％）を得た。
３Ｉ、ベンジル−｛４−［５−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌したヒドラジン一水和物（０．０２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ベンジル−｛４−［（Ｚ）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルスルファニル−アクリロイル］−３−メトキシ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）溶液を６０℃に１５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０３５ｇ、１３％）を得た。
３Ｊ、５−｛５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）溶液（４Ｎ）を、撹拌したベンジル−｛４−［５−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に室温にて滴下添加した。混合物を１８時間室温にて撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（０．０１２ｇ、４３％）を白色の固体として得た。
合成経路Ｃ
（実施例４を参照して例示：
（実施例４）
５−｛５−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
４Ａ、１−ブロモ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
撹拌した４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（６．３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液を、８０℃に１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）中に注いだ。このように得られた固体を濾取し、次いで、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液としてＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．２ｇ、４０％）を得た。
４Ｂ、２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
水酸化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、撹拌した１−ブロモ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ加えた。このように得られた溶液を室温に温め、撹拌を１時間続けた。水（２ｍＬ）を注意深く加え、それに続いて、温度を３０℃未満に維持する一方で、５０％酢酸水溶液（５ｍＬ）を注意深く加えた。亜鉛粉（５．１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を５０℃に１時間加熱した。冷却した混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、脱脂綿プラグを通して濾過した。水（４０ｍＬ）を濾液に加え、分離した水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として８〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．０ｇ、５６％）を得た。
４Ｃ、ベンジル−［２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
ベンズアルデヒド（０．８３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、撹拌した２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．９４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に室温にて滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、このように得られた混合物をさらに４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２〜３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．５ｇ、５９％）を得た。
４Ｄ、１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−エタノン
撹拌したベンジル−［２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、窒素で１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、このように得られた溶液を１００℃に１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、ｐＨ１０を得て、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中の３ＮのＨＣｌを加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。このように得られた固体をＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（１．４ｇ、９３％）をその塩酸塩として得た。
４Ｅ、［２−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ２Ｏ（１．５１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を、撹拌した１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（１．４０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、次いで、分離した水性相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．２ｇ、７１％）を得た。
４Ｆ、ベンジル−｛２−［４−（３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロイル）−３−メトキシ−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら撹拌したＮａＨ（鉱油中６０％、０．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）スラリーにゆっくりと加えた。１０℃にて３０分間撹拌した後、二硫化炭素（０．３２ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２０分間続けた。ヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を１０℃にて加え、次いで、混合物を室温に温め、３０分間撹拌を続けた。水（５０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．６０ｇ、４７％）を得た。
４Ｇ、ベンジル−（２−｛４−［（Ｚ）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルスルファニル−アクリロイル］−３−メトキシ−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−５−シアノピラジンの溶液（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）スラリーに室温にて少しずつ加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ベンジル−｛２−［４−（３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロイル）−３−メトキシ−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を６５℃に１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．１７ｇ、４９％）を得た。
４Ｈ、ベンジル−（２−｛４−［５−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌したヒドラジン一水和物（０．０３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ベンジル−（２−｛４−［（Ｚ）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルスルファニル−アクリロイル］−３−メトキシ−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、６５℃に３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０９５ｇ、６０％）を得た。
４Ｉ、５−｛５−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の３ＮのＨＣｌを、撹拌したベンジル−（２−｛４−［５−（５−シアノ−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温にて滴下添加した。混合物を３０分間室温にて撹拌し、次いで、混合物を５０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取した。集めた固体をＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１．５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（０．０５５ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
合成経路Ｄ
（実施例１１を参照して例示：
（実施例１１）
５−｛５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１１Ａ、４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、１５分間窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１．０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、次いで、混合物を９０℃に加熱し、撹拌を５時間続けた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（５．０ｇ、８７％）を得た。
１１Ｂ、４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて室温にて６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（４．５ｇ、９０％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１１Ｃ、２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３ＮのＨＣｌを、撹拌した４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。混合物を室温に温め、撹拌を５時間続け、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．５ｇ、７８％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１１Ｄ、２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
ホルマリン（水中の３７％ホルムアルデヒド）（５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、撹拌した２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．２０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．５ｇ、９５％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１１Ｅ、３−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリル
ＬＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ）（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（１．７８ｍｍｏｌ、３４．２ｍｍｏｌ）に−７８℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加し、このように得られた黄色の溶液を−７８℃にて３０分間撹拌した。２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら滴下添加し、次いで、混合物を室温に温め、３０分間撹拌を続けた。混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）を注意深く加え、次いで、分離した水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．４０ｇ、７５％）を得た。
１１Ｆ、５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
撹拌したヒドラジン一水和物（０．２２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および３−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリル（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、８５℃に１０時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．６０ｇ、５７％）を得た。
１１Ｇ、３−アミノ−５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物溶液に０℃にて少しずつ加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０．２３ｇ、８４％）を得た。
１１Ｈ、５−｛５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、撹拌した３−アミノ−５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、固体が残り、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０３ｇ、４０％）をその遊離塩基として得た。この材料をＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン（０．２ｍＬ）中の３ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（０．０３２ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
合成経路Ｅ
（実施例１３を参照して例示：
（実施例１３）
Ｎ−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド）
１３Ａ、メチル２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾエート
濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を、撹拌した２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（１００ｇ、６５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に室温にて３０分に亘り滴下添加した。混合物を５時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却させ、氷冷の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）中に注意深く注いだ。混合物をＤＣＭ（４×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（１００ｇ、９４％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１３Ｂ、メチル２−メトキシ−４−メチル−ベンゾエート
メチル２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾエート（１００ｇ、６０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液を、撹拌したＮａＨ（３３．８ｇ、１．４１ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３３０ｍＬ）スラリーに０℃にて窒素雰囲気下にて３０分に亘り滴下添加した。このように得られた混合物を０℃にてさらに３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（２５５ｇ、１．８１ｍｏｌ）を、２０分に亘り滴下添加した。混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで、冷却し、氷冷の１ＮのＨＣｌ溶液（１５００ｍＬ）中に注意深く注いだ。混合物をＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（１０２ｇ、９４％）を得た。
１３Ｃ、メチル４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート
撹拌したメチル２−メトキシ−４−メチル−ベンゾエート（１００ｇ、５５５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１０８．６ｇ、６１０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１３００ｍＬ）溶液を、窒素で１５分間脱気した。α，α’−アゾイソブチロニトリル（１８．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、このように得られた混合物を７０℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。混合物を水（６００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、分離した水性相をＤＣＭ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（１４４ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１３Ｄ、メチル４−（アセトキシメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート
乾燥ＤＭＦ（１４４０ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（１４４ｇ、５５８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２８５ｇ、２．９ｍｏｌ）の撹拌した混合物を、８０℃に１時間加熱し、次いで、冷却した混合物を氷水（５０００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（６３．０ｇ、２ステップに亘り４８％）を得た。
１３Ｅ、メチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート
メチル４−（アセトキシメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（６３．０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を、撹拌したナトリウムメトキシド（２．８６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）溶液に室温にて滴下添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）表題化合物（４９．０ｇ、９４％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１３Ｆ、メチル２−メトキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ベンゾエート
メタンスルホニルクロリド（２．１ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に０℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。このように得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（７．６ｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１３Ｇ、メチル４−（アジドメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート
アジ化ナトリウム（９．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびメチル２−メトキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）ベンゾエート（７．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、７０℃に３時間加熱した。冷却した反応混合物を冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、このように得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（７．８ｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１３Ｈ、メチル４−（アミノメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のメチル４−（アジドメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（７．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持カーボン（０．７８ｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて室温にて３時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを６〜７％ＭｅＯＨ／クロロホルムを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．１ｇ、２ステップに亘り４５％）を得た。
１３Ｉ、メチル４−［（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル］−２−メトキシ−ベンゾエート
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．７５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−（アミノメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（０．８２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下にて加えた。混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（２．２ｇ、８２％）を得た。
１３Ｊ、Ｎ−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（１．７２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５８ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて２０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、メチル４−［（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル］−２−メトキシ−ベンゾエート（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．０ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
１３Ｋ、Ｎ−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９８％、０．１１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を１８時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＨから再結晶させ、表題化合物（０．３５ｇ、６７％）を白色の固体として得た。
１３Ｌ、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［４−［（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］ピラゾール−１−カルボキシレート
Ｎ−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）の混合物溶液を、撹拌した水素化ナトリウム（０．０７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に０℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。混合物を３０分間０℃にて撹拌し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、温度を０℃に維持しながら滴下添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１．５時間続けた。溶液を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．３７ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。
１３Ｍ、Ｎ−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［４−［（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］ピラゾール−１−カルボキシレート（１８５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物溶液を、撹拌した水素化ナトリウム（３８ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に０℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（８８ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、温度を０℃にて維持しながら滴下添加した。混合物を室温にゆっくりと温め、撹拌を２時間続けた。氷水（２０ｍＬ）中に注いだ後、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解し、３０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４１ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｆ
（実施例１４を参照して例示：
（実施例１４）
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１４Ａ、メチル４−ホルミル−２−メトキシ−ベンゾエート
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８１．２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（２５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２３．５ｇ、９５％）を得た。
１４Ｂ、メチル２−メトキシ−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾエート
ナトリウムメトキシド（０．８３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、撹拌したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（２．１２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下にて加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通過させ、このように得られた透明な溶液を撹拌したメチル４−ホルミル−２−メトキシ−ベンゾエート（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に加えた。氷酢酸（１．８ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次いで、溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を１５分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、撹拌を１８時間続け、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２００ｍＬ）との間で分配した。分離した水性相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（３．１ｇ、７２％）を得た。
１４Ｃ、メチル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］−２−メトキシ−ベンゾエート
Ｂｏｃ２Ｏ（１．８３ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル２−メトキシ−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾエート（２．４０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（３．１ｇ、９５％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１４Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２３．１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（１．３５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて２０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、メチル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］−２−メトキシ−ベンゾエート（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．９ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
１４Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２．９０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．５ｇ、５０％）を得た。
１４Ｆ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液を、８０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．３９ｇ、６４％）を得た。
１４Ｇ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（０．４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（５２ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｇ
（実施例１７を参照して例示：
（実施例１７）
５−［［５−［４−［１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１７Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、９０．０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（５．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて２０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１１Ｂ）（９．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７．０ｇ、７６％）を白色の固体として得た。
１７Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、１．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５．１ｇ、７０％）を得た。
１７Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液を、８０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．５６ｇ、７３％）を得た。
１７Ｄ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
ジオキサン（２５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．５４ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。
１７Ｅ、５−［［５−［４−［１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン（９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下にて加えた。混合物を室温にて５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。このように得られた固体をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．２ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．２４ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｈ
（実施例６０を参照して例示：
（実施例６０）
５−［［５−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（合成経路Ｇを使用して調製）（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。このように得られた固体をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（７１ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｉ
（実施例２２を参照して例示：
（実施例２２）
５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
２２Ａ、メチル４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾエート
炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、撹拌した４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃に窒素雰囲気下にて２０分間加熱した。ヨウ化メチル（１５．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、混合物を２０時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却させた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（５．９ｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
２２Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾエート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（２．０１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を８０℃に１８時間加熱した。冷却した混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．６ｇ、４１％）を白色の固体として得た。
２２Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、４６．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（２．６９ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて４０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（５．３ｇ、１００％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
２２Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、２．９６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．０ｇ、３６％）を得た。
２２Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．７１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、８０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．３２ｇ、５０％）を得た。
２２Ｆ、５−［［５−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．２４ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。
２２Ｇ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、氷酢酸（０．０４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、オフホワイトの固体が残った。固体をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（３５ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｊ
（実施例２４を参照して例示：
（実施例２４）
５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
２４Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（６−シアノ−３−ピリジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１７Ｂ）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（０．５９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．１２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液を、室温にて窒素で３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を１００℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．４０ｇ、３１％）を得た。
２４Ｂ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（６−シアノ−３−ピリジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．３８ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。
２４Ｃ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．２７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１６ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、氷酢酸（０．０８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として９％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、オフホワイトの固体が残った。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．２ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（１４０ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｋ
（実施例２８を参照して例示：
（実施例２８）
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
２８Ａ、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸
リン酸二水素ナトリウム（６３．１ｇ、５２６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４１．６ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を、撹拌した４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の混合物溶液に０℃にて加えた。混合物を室温に温め、撹拌を６時間続けた。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２２．０ｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
２８Ｂ、メチル４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾエート
濃Ｈ２ＳＯ４（５２ｍＬ）を、撹拌した４−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸（２２．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５２０ｍＬ）溶液に室温にて２０分に亘り滴下添加した。混合物を２時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却させ、氷水（３００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（１２．０ｇ、５０％）を得た。
２８Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾエート（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｏｓｐｈｉｎｅ）（７．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０〜１０℃にて窒素雰囲気下にて加えた。このように得られた混合物を４０℃にて２時間超音波処理し、次いで、氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（４．８０ｇ、１００％）を得た。
２８Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、９２．０ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（５．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて４０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（５．０ｇ、１００％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
２８Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、０．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２ｇ、１９％）を得た。
２８Ｆ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．４３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、８０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２１ｇ、１７％）を得た。
２８Ｇ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．２０ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。
２８Ｈ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；０．０８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて氷酢酸（０．０５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、オフホワイトの固体が残った。固体をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（６８ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｌ
（実施例６４を参照して例示：
（実施例６４）
５−［［５−［４−（４−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
６４Ａ、２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジオキソラン
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、エタンジオール（９．７ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク条件下で５時間加熱還流させた。冷却した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、分離した水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６．８ｇ、２３％）を得た。
６４Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２１．５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を、撹拌した２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジオキソラン（６．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．２６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、撹拌を１２時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．９ｇ、２９％）を得た。
６４Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を５時間続けた。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、分離した水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎのクエン酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．８ｇ、７０％）を得た。
６４Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモアセトニトリル（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（０．６９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．７ｇ、８４％）を得た。
６４Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６ｇ、９５％）を得た。
６４Ｆ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、０．３３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．７３ｇ、４４％）を得た。
６４Ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．０４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を、８０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．５２ｇ、５６％）を得た。
６４Ｈ、５−［［５−［４−（４−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（６ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．３０ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
６４Ｉ、５−［［５−［４−（４−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［４−（４−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；０．０１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、オフホワイトの固体が残った。固体をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（８０ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｍ
（実施例８７を参照して例示：
（実施例８７）
５−［［５−［４−（１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
８７Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ボラン・ＤＭＳ（３．３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（実施例１１Ａ）（１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃にて窒素雰囲気下にて加えた。混合物を室温に温め、撹拌を６時間続け、その後、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０．６ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）および過酸化水素溶液（水中３０％、１１．８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を５０℃にて１５時間撹拌し、次いで、冷却した混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（７．８ｇ、７４％）を得た。
８７Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて１０分に亘り滴下添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、分離した水性相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎのクエン酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．８ｇ、７２％）を得た。
８７Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（１．１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて３０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を２時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．３ｇ、１００％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
８７Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、０．１２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．３４ｇ、５４％）を得た。
８７Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）溶液を、８０℃に４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．７０ｇ、６９％）を得た。
８７Ｆ、５−［［５−［４−（３−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．３０ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
８７Ｇ、５−［［５−［４−（１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［４−（３−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。このように得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（７５ｍｇ、３５％）を淡黄色の固体として得た。
合成経路Ｎ
（実施例９７を参照して例示：
（実施例９７）
５−［［５−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
９７Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２９．１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８７Ａ）（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３を濾液に加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（４．９ｇ、９９％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
９７Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５．４ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて１０分に亘り滴下添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、分離した水性相をＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎのクエン酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．６ｇ、５０％）を得た。
９７Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２２．８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（１．３３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて３０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．５ｇ、９８％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
９７Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、１．５８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を１５時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．８ｇ、７０％）を得た。
９７Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、８０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．４３ｇ、６９％）を得た。
９７Ｆ、５−［［５−［４−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．３０ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
９７Ｇ、５−［［５−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［４−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；０．０５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに２０分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、オフホワイトの固体が残った。固体をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｏ
（実施例１０７を参照して例示：
（実施例１０７）
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１０７Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−アニリノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したメチル４−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびキサントフォス（３．７６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）懸濁液に、窒素を２０分間吹き込んだ。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を８０℃に６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．５ｇ、７３％）を得た。
１０７Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−アニリノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−アニリノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、７５℃に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．６ｇ、４５％）を得た。
１０７Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−アニリノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、３７．８ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（２．２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて３０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−アニリノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら３０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を２時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．７ｇ、９８％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１０７Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−アニリノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−アニリノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、０．４２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．３３ｇ、３２％）を得た。
１０７Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−アニリノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−アニリノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、８０℃に４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．４７ｇ、５７％）を得た。
１０７Ｆ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−アニリノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、このように得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．４４ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。
１０７Ｇ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；０．０６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに４５分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として１６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、オフホワイトの固体が残った。固体をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをｎ−ペンタン／Ｅｔ２Ｏの１：１混合物（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（６０ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｐ
（実施例１１７を参照して例示：
（実施例１１７）
５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１１７Ａ、メチル２−メトキシ−４−ビニル−ベンゾエート
撹拌したメチル４−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（２５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、エテニル（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（１７．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１４．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（ｐｒｏｐｏｎａｌ）（２５０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１６．４ｇ、８３％）を得た。
１１７Ｂ、メチル４−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メトキシ−ベンゾエート
メチル２−メトキシ−４−ビニル−ベンゾエート（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＡＤ−ｍｉｘ−β（２２．０ｇ）のｔ−ブタノール（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）溶液に０℃にて加え、このように得られた混合物を室温に温めた。混合物を３時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム（６．８８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、固体が残った。固体をｎ−ペンタン（３×４０ｍＬ）を使用して粉砕し、乾燥させ、表題化合物（３．５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
１１７Ｃ、メチル２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］ベンゾエート
クロロトリメチルシラン（１５．７ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メトキシ−ベンゾエート（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリメチル（１５．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。混合物を９０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．５６ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温にて窒素雰囲気下にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として２３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（５．６ｇ、８７％）を得た。
１１７Ｄ、メチル４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−ベンゾエート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］ベンゾエート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏＬ）の撹拌した混合物を、６０℃に６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ（１：１、３×５０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（０．９ｇ、６２％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１１７Ｅ、メチル４−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−メトキシ−ベンゾエート
Ｂｏｃ２Ｏ（３．６４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−ベンゾエート（４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、分離した水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．４５ｇ、５６％）を得た。
１１７Ｆ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート
ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中の４０％溶液、１０．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル４−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−メトキシ−ベンゾエート（３．４５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に０℃にて窒素雰囲気下にて滴下添加した。混合物を室温に温め、撹拌を１２時間続け、次いで、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として３２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．８５ｇ、５６％）を得た。
１１７Ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、３２．４ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（３．１３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて４０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら３０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、３０分間撹拌を続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．１ｇ、９８％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１１７Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、０．４４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．７８ｇ、３６％）を得た。
１１７Ｉ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート
乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．０４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、８０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．６０ｇ、６１％）を得た。
１１７Ｊ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、このように得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．５１ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。
１１７Ｋ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。ホルマリン（水中３７〜４１％ｗ／ｖ；０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに４５分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させた。固体をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ペンタン／Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．１２ｇ、７３％）がベージュ色の固体として残った。
合成経路Ｑ
（実施例１２３を参照して例示：
（実施例１２３）
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１２３Ａ、メチル４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−ベンゾエート
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（９．９９ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、撹拌したメチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．１７ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃にて１５分の期間に亘り滴下添加した。混合物を室温に温め、撹拌を１時間続け、次いで、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．１ｇ、５２％）を得た。
１２３Ｂ、３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−３−オキソ−プロパンニトリル
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、９０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて３０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、メチル４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−ベンゾエート（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら３０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（４．８ｇ）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１２３Ｃ、５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−３−オキソ−プロパンニトリル（４．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、２．７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．０ｇ、４０％）を得た。
１２３Ｄ、５−［［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
撹拌した５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．９９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）溶液を、８０℃に２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．６０ｇ、７６％）を得た。
１２３Ｅ、５−［［５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｙｔｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｏｒｉｄｅ）の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。このように得られた溶液を室温に温め、撹拌を１時間続け、次いで、混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（０．９３ｇ）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１２３Ｆ、５−［［５−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．６９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル（０．９２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．３ｇ、３３％）を得た。
１２３Ｇ、５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌した（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を２０分間撹拌し、無色の溶液が得られた。５−［［５−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０５６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕した。このように得られた固体をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（７６ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｒ
（実施例１４０を参照して例示：
（実施例１４０）
５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１４０Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、１５．５ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、撹拌した水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．８６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）スラリーに０℃にて窒素雰囲気下にて加え、このように得られた混合物を１０分間撹拌した。メチル４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を、温度を０℃に維持しながら２０分に亘り滴下添加した。このように得られた混合物を室温に温め、３０分間撹拌を続け、その後、０℃に再び冷却した。ヨウ化メチル（２．９ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に温め、撹拌を１時間続け、次いで、混合物を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．３ｇ、７６％）を得た。
１４０Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、４２ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（３．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて２０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら３０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、撹拌を１時間続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（４．４ｇ）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１４０Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、１．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．６ｇ、５７％）を得た。
１４０Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．４３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、８０℃に４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．９０ｇ、７１％）を得た。
１４０Ｅ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×２ｍＬ）、それに続いてｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．８ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。
１４０Ｆ、５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．３５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、固体が残った。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（６６ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。
合成経路Ｓ
（実施例１４３を参照して例示：
（実施例１４３）
５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１４３Ａ、メチル４−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート
メチル４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（１２ｍＬ）溶液を、１００℃に密封したチューブ中で１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、表題化合物（７．２ｇ、９８％）が黄色の固体として残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１４３Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
メチル４−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（７．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、撹拌した水素化ナトリウム（油中６０％分散物、２．６５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）スラリーに０℃にて窒素雰囲気下にて１０分に亘り滴下添加した。このように得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、１０分に亘り滴下添加した。混合物を室温に温め、撹拌を１時間続け、次いで、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（７．０ｇ、９１％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１４３Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、１９．４ｍｍｏＬ）および１０％Ｐｄ担持カーボン（１．６ｇ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下にて３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（６．０ｇ、８５％）を得た。
１４３Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２９ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（２．２ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて２０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら３０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、３０分間撹拌を続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（３．０ｇ、９８％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１４３Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、２．１ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を６時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．３ｇ、４２％）を得た。
１４３Ｆ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．４３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、８０℃に１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．７０ｇ、５５％）を得た。
１４３Ｇ、５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．６ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
１４３Ｈ、５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．１８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。このように得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．１８ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。
合成経路Ｔ
（実施例１４９を参照して例示：
（実施例１４９）
５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩）
１４９Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて５分に亘り少しずつ加えた。このように得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．４ｇ、８９％）を得た。
１４９Ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｅ）−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に加え、このように得られた溶液を、９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＨから再結晶させ、表題化合物（５．１ｇ、６３％）を得た。
１４９Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｅ）−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて３時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．４ｇ、８７％）を得た。
１４９Ｄ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、１４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したアセトニトリル（０．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素雰囲気下にて３０分に亘り滴下添加した。撹拌を３０分間続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を、温度を−７８℃に維持しながら３０分に亘り滴下添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、３０分間撹拌を続けた。混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、表題化合物（１．９ｇ、９８％）が残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
１４９Ｅ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−（２−シアノアセチル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中９９％、１．０４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．０ｇ、５２％）を得た。
１４９Ｆ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）溶液を、７０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、残渣が残り、これを溶離液として４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．７０ｇ、５５％）を得た。
１４９Ｇ、５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物溶液に加え、このように得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（０．５５ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。
１４９Ｈ、５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物懸濁液に加え、混合物を室温にて窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．１２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１０分に亘り少しずつ加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加え、溶液のｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した中性シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。このように得られた固体をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、４ＮのＨＣｌのジオキサン（０．２ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体が残り、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、表題化合物（８４ｍｇ、３６％）を薄茶色の固体として得た。
生物活性
（実施例Ａ）
Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害活性
本発明の化合物を、下記で示す材料およびプロトコルを使用してＣｈｋ−１キナーゼに対する活性について試験した。
反応緩衝液：
ベース反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ
＊必要とされる補助因子を、各キナーゼ反応に個々に加える。
反応手順：
（ｉ）新たに調製したベース反応緩衝液中で示した基質を調製する。
（ｉｉ）任意の必要とされる補助因子を上記の基質溶液に送達する。
（ｉｉｉ）示したキナーゼを基質溶液中に送達し、穏やかに混合する。
（ｉｖ）ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物中に送達する。
（ｖ）３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性０．０１μＣｉ／μｌ最終）を反応混合物中に送達し、反応を開始させる。
（ｖｉ）キナーゼ反応を室温にて１２０分間インキュベートする。
（ｖｉｉ）反応物をＰ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ ＃３６９８−９１５）上にスポットする。
（ｖｉｉｉ）フィルターを０．１％リン酸中で広範に洗浄する。
（ｉｘ）フィルターを乾燥させ、シンチレーションカウンターにおいてカウントを測定する。
キナーゼ情報：
ＣＨＫ−１−Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ０１６５８２
組換え完全長コンストラクト、Ｎ末端ＧＳＴタグ付き、昆虫細胞から精製。
このキナーゼを活性化するために特別な措置は取らなかった。
アッセイにおける最終濃度＝０．５ｎＭ
基質：ＣＨＫｔｉｄｅ
ペプチド配列：［ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ］
アッセイにおける最終濃度＝２０μＭ
さらなる補助因子は、反応混合物に加えない。
上記のプロトコルに従うことによって得られる結果から、実施例１〜１５３の化合物のそれぞれのＣｈｋ−１キナーゼに対するＩＣ５０値を決定したが、これらを表３において示す。
Figure 2017508787
Figure 2017508787
（実施例Ｂ）
ゲムシタビン組合せ細胞アッセイ
指数関数的に成長しているＭＩＡ ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１４２０）細胞をトリプシンで処理し、細胞をプレート表面から取り出す。概ね１０，０００個の細胞／ウェルを、１０％ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％Ｌ−ＧｌｕｔａＭａｘを含有するＲＰＭＩ中で９６ウェルプレートにおいて蒔く。細胞をプレート表面に終夜接着させる。Ｃｈｋ１阻害剤試験化合物およびゲムシタビンのハーフログ連続希釈物を、それぞれ、３０００ｎＭおよび１００ｎＭの最終最高濃度で作製する。Ｃｈｋ１阻害剤およびゲムシタビンを合わせ、各濃度のＣｈｋ１阻害剤を各濃度のゲムシタビンに加える。各薬物をまた、単一の薬剤として試験する。薬物を接着細胞に加え（二連で）、７２時間インキュベートする。７２時間の時点で、細胞をＰｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬で概ね１５分間処理する。発光（相対発光量、ＲＬＵ）を、ＢＭＧ Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｍｅｇａプレートリーダーを使用して記録する。総シグナルの５０％の低減をもたらす単一薬剤濃度（ＩＣ５０）を、ＰＲＩＳＭソフトウェアおよび４−パラメーター非線形回帰曲線フィットを使用して計算する。組合せ研究のために、ＰＲＩＳＭを使用して、Ｘ軸上にゲムシタビン濃度およびＹ軸上にＲＬＵで、ＸＹプロット上にＲＬＵをプロットする。各濃度のＣｈｋ１阻害剤についてのＲＬＵを、ゲムシタビン濃度の関数としてプロットする。ゲムシタビン単独および各濃度のＣｈｋ１についてのＩＣ５０を、４−パラメーター非線形回帰曲線フィットを使用して決定する。ゲムシタビン単独のＩＣ５０における２分の１および１０分の１の低減をもたらすＣｈｋ１阻害剤の概ねの濃度を、相乗的効力の指標として計算する。
上記のプロトコルに従うことによって得られる結果から、ＭＩＡＰａｃａ−２細胞に対するＣｈｋ１阻害剤単独のＩＣ５０値（Ｃｈｋ１ ＩＣ５０）、実施例１〜１５４の化合物のそれぞれのゲムシタビン単独のＩＣ５０における２分の１（２×ＬＳ）および１０分の１（１０×ＬＳ）の低減をもたらすＣｈｋ１阻害剤の概ねの濃度を、表４において示す。
Figure 2017508787
Figure 2017508787
Figure 2017508787
（実施例Ｃ）
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物と賦形剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、および滑沢剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを混合し、公知の様式で圧縮して、錠剤を形成させることによって調製する。
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物と１００ｍｇのラクトースとを混合し、このように得られた混合物を標準的な不透明な硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって調製する。
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（０）または式（１）の化合物（例えば、塩の形態の）を１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解することによって調製し、１．５重量％の活性化合物の濃度を得ることができる。次いで、溶液を濾過によって無菌化し、アンプル中に充填し、密封する。
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射のための非経口組成物は、水に式（０）または式（１）の化合物（例えば、塩の形態で）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を溶解し、溶液を無菌濾過し、密封可能な１ｍｌのバイアルまたはアンプル中に充填することによって調製する。
ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達のための製剤は、２０ｍｇ／ｍｌで、水に式（０）または式（１）の化合物（例えば、塩の形態の）を溶解することによって調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって無菌化する。
ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達のための製剤は、２０ｍｇ／ｍｌで、緩衝液（例えば、０．２Ｍの酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水に式（０）または式（１）の化合物（例えば、塩の形態の）を溶解することによって調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって無菌化する。
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与のための組成物を、式（０）または式（１）の化合物と医薬グレードのトウモロコシ油とを混合することによって調製し、５ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。組成物を無菌化し、適切な容器中に充填する。
ｖｉｉｉ）凍結乾燥した製剤
一定分量の製剤した式（０）または式（１）の化合物を、５０ｍｌのバイアル中に入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、（−４５℃）にて１ステップ凍結プロトコルを使用して組成物を凍結する。アニーリングのために温度を−１０℃に上昇させ、次いで、−４５℃にて凍結させ、それに続いて＋２５℃にて概ね３４００分間一次乾燥を行い、それに続いて５０℃への温度の増加ステップを伴う第２の乾燥を行う。一次および二次乾燥の間の圧力を、８０ミリトールに設定する。
同等物
上記の実施例は、本発明を例示する目的のために提示し、本発明の範囲に対して限定を課すと解釈すべきではない。本発明の基礎をなす趣旨から逸脱することなしに、多数の改変および変更を上記の本発明の特定の実施形態に対して行い、実施例において例示し得ることは容易に明らかであろう。全てのこのような改変および変更は、本出願によって包含されることが意図される。

Claims (18)

  1. 式（０）の化合物：
    Figure 2017508787
     またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体
    ［式中、
    Ｔ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
    Ｔ２は、Ｎ、ＣＨおよびＣＦから選択され、
    Ｒ１は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
    Ｒ２は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
    Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素および臭素から選択され、
    Ｍ１およびＭ２の１つは、水素、メチル、フッ素、塩素および臭素から選択される基Ｒ４であり、Ｍ１およびＭ２の他方は、部分−Ａ−Ｒ７であり、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、塩素、カルボキシ、およびＣ１〜３−アルコキシ−カルボニルから選択され、
    Ｒ６は、水素、フッ素、Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択され、ＲｄおよびＲｅは、同じかもしくは異なり、それぞれが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＮＲｄＲｅは、Ｎ、ＯおよびＳ、ならびにＳの酸化された形態から選択される第２のヘテロ原子環員を任意選択で含有する４〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記飽和複素環式環は、オキソ、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
    Ａは、
    （ｉ）結合；
    （ｉｉ）（ＣＲｐＲｑ）ｘ（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ｘは、１〜４である）；
    （ｉｉｉ）酸素原子；
    （ｉｖ）基ＮＲｒ（式中、Ｒｒは、水素またはメチルである）；ならびに
    （ｖ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜１０鎖員の飽和鎖（前記飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、フルオロ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜４ヒドロカルビル、およびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
    から選択され、
    Ｒ７は、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ；ＮＨ−Ｈｙｄ１；Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１から選択され、Ｃｙｃ１は、３〜１０環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、前記環員のうち、０〜３は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、前記炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基は、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されており、ただし、Ａが結合、（ＣＲｐＲｑ）ｘ、酸素原子またはＮＲｒであるとき、Ｒ７は、水素以外であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有し、
    Ｒ８は、
    − ハロゲン；
    − オキソ；
    − シアノ；
    − ニトロ；
    − ３〜１２環員を有する炭素環基または複素環基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
    − 基Ｒａ−Ｒｂ
    から選択され、
    Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
    Ｒｂは、
    − 水素；
    − ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
    − ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、前記非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で任意選択で置き換えられていてもよい）
    であり、
    Ｒｃは、
    − 水素；
    − ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
    − ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、前記非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置き換えられていてもよい）
    であり、
    Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
    Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
    Ｒ９は、Ｒ８から選択され、ただし、前記置換基Ｒ９が炭素環基または複素環基を含有するとき、前記炭素環基または複素環基は非置換であるか、あるいは１個もしくは複数の置換基Ｒ１０で置換されており、
    Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、シアノ、およびヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基から選択され、前記非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＭｅで任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｒ１１は、アミノ、Ｈｙｄ１、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；およびＣｙｃ１から選択され、
    Ｈｙｄ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣｙｃ１から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基であり、前記非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｈｙｄ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、前記ヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は、残存しており、
    Ｈｙｄ２は、Ｃ１〜４ヒドロカルビル基であり、
    ヒドロカルビル部分からなるか、またはヒドロカルビル部分を含有する任意の基において、前記ヒドロカルビル部分は、１つもしくは複数の一重、二重もしくは三重の炭素−炭素結合またはこれらの組合せを任意選択で含有する炭化水素基である］。
  2. 式（１）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2017508787
     またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体
    ［式中、
    Ａは、
    （ｉ）結合；ならびに
    （ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子鎖員、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子鎖員、ならびに任意選択で１個もしくは複数のさらなる炭素原子鎖員、ならびに／または窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるヘテロ原子鎖員を含有する、長さが２〜１０鎖員の飽和鎖（前記飽和鎖は、＝Ｏ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、同じ炭素原子上の２個のヒドロカルビル置換基は任意選択で連結され、３〜５環員の環を形成し得る）
    から選択され、
    Ｒ１は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
    Ｒ２は、水素、フッ素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシから選択され、
    Ｒ３は、水素、メチル、塩素および臭素から選択され、
    Ｒ４は、水素、メチル、塩素および臭素から選択され、
    Ｒ５は、水素、シアノおよびメチルから選択され、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択され、ＲｄおよびＲｅは、同じかもしくは異なり、それぞれが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＮＲｄＲｅは、Ｎ、ＯおよびＳ、ならびにＳの酸化された形態から選択される第２のヘテロ原子環員を任意選択で含有する４〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記飽和複素環式環は、オキソ、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
    Ｒ７は、水素；Ｒ１１ＳＯ２−；アミノ、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；および基Ｃｙｃ１から選択され、Ｃｙｃ１は、３〜１０環員の炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基であり、前記環員のうち、０〜３は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択され、前記炭素環式または複素環式の芳香族または非芳香族基は、１個または複数の置換基Ｒ８で任意選択で置換されており、ただし、Ａが結合であるとき、Ｒ７は、Ｃｙｃ１であり、ただしまた、Ｒ７が水素であるとき、Ａは、少なくとも４鎖員の鎖長を有し、かつ少なくとも２個のヘテロ原子鎖員を含有し、
    Ｒ８は、
    − ハロゲン；
    − オキソ；
    − シアノ；
    − ニトロ；
    − ３〜１２環員を有する炭素環基または複素環基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；ならびに
    − 基Ｒａ−Ｒｂ
    から選択され、
    Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
    Ｒｂは、
    − 水素；
    − ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
    − ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、前記非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で任意選択で置き換えられていてもよい）
    であり、
    Ｒｃは、
    − 水素；
    − ３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されている）；
    − ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２環員を有する炭素環基および複素環基から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基（前記環員のうち、０、１、２、３または４は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、前記炭素環基または複素環基は、１個または複数の置換基Ｒ９で任意選択で置換されており、前記非環式Ｃ１〜１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１または複数個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置き換えられていてもよい）
    であり、
    Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、
    Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
    Ｒ９は、Ｒ８から選択され、ただし、前記置換基Ｒ９が炭素環基または複素環基を含有するとき、前記炭素環基または複素環基は非置換であるか、あるいは１個もしくは複数の置換基Ｒ１０で置換されており、
    Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、シアノ、およびヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基から選択され、前記非環式Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の全てでないけれども、１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＭｅで任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｒ１１は、アミノ、Ｈｙｄ１、ＮＨ−Ｈｙｄ１、Ｎ（Ｈｙｄ１）２；およびＣｙｃ１から選択され、
    Ｈｙｄ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣｙｃ１から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基であり、前記非芳香族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｈｙｄ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、前記ヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は、残存しており、
    Ｈｙｄ２は、Ｃ１〜４ヒドロカルビル基であり、
    ヒドロカルビル部分からなるか、またはヒドロカルビル部分を含有する任意の基において、前記ヒドロカルビル部分は、１つもしくは複数の一重、二重もしくは三重の炭素−炭素結合またはこれらの組合せを任意選択で含有する炭化水素基である］。
  3. Ｒ１が、水素およびメトキシから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、水素およびメトキシから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３およびＲ４の両方が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ５が、水素およびシアノから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５が、シアノである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ６が、水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、結合；−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択され、Ｒ７が、基Ｃｙｃ１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. （ｉ）Ｃｙｃ１が、非芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４ヒドロカルビル、Ｃ１〜４ヒドロカルビルスルホニル、オキソ、ジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ−Ｃ１〜４アルカノイル；およびＣ１〜４ヒドロカルビルカルボニルから選択されるか、あるいは
    （ｉｉ）Ｃｙｃ１が、芳香族基であり、Ｒ８が、存在しないか、またはＣ１〜４ヒドロカルビル；ハロゲン；Ｃ１〜４ヒドロカルビルオキシ；シアノ；メチレンジオキシ；カルバモイル；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の飽和複素環式環から選択され、前記複素環式環が、１個または複数のＣ１〜４アルキル基置換基で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４ヒドロカルビルオキシ基のそれぞれにおけるヒドロカルビル部分が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソおよびＣ１〜２アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ７が、フェニル、フルオロフェニル、４−モルホリニル、１−メチル−４−ピペリジニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択される、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、水素またはメトキシであり、
    Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、水素であり、
    Ｒ５が、水素またはシアノであり、
    Ｒ６が、水素であり、
    Ａが、結合、−ＮＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−から選択され、
    Ｒ７が、フェニル、４−フルオロフェニル、４−モルホリニル、１−メチル−４−ピペリジニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、メトキシであり、
    Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、水素であり、
    Ｒ５が、シアノであり、
    Ｒ６が、水素であり、
    （ｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ７は、１−メチル−４−ピペリジニルであるか、あるいは
    （ｉｉ）Ａが−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−であるとき、Ｒ７は、フェニル、４−フルオロフェニルおよび１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから選択されるか、あるいは
    （ｉｉｉ）Ａが（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−であるとき、Ｒ７は、４−モルホリニルであるか、あるいは
    （ｉｖ）Ａが−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）−であるとき、Ｒ７は、フェニルであるか、あるいは
    （ｖ）Ａが−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−であるとき、Ｒ７は、４−フルオロフェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  14. ５−［５−（４−ベンジルアミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［５−（４−ベンジルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−｛５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−｛５−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−｛５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−［５−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−［５−（４−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−（５−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−（５−｛２−メトキシ−４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    （５−｛２−メトキシ−４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル−アミン（例えば、塩酸塩）；
    ５−｛５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    ５−［５−（４−｛［（１−シクロプロパン−カルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボニトリル（例えば、塩酸塩）；
    Ｎ−［［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［メチル（２−モルホリノエチル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（１，１−ジメチル−２−モルホリノ−エチル）アミノ］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−ピラジン−２−アミン；
    ５−［［５−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ２−フルオロ−４−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２−ピリジルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−イソプロポキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（３−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−３−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−２−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−クロロ−Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−アミン；
    ５−クロロ−Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−アミン；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボン酸；
    ５−［［５−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−（２−メトキシ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ２−フルオロ−４−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ６−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−イソプロポキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    Ｎ−［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−ピラジン−２−アミン；
    ５−［［５−［４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（１−エチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ２−［４−［４−［３−［（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−フェニル］−１−ピペリジル］アセトアミド；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［３−クロロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［３−クロロ−２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    メチル５−［［５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボキシレート；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−（２−メトキシ−４−モルホリノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（１−エチル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（１−エチル−３−フルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（３−フルオロ−１−イソプロピル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（エチルアミノメチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３（Ｒ，Ｓ），４（Ｒ，Ｓ））−３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−（オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｒ）−４−エチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（２Ｓ）−４−エチルモルホリン−２−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−（２，６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）オキシ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（イソブチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（２Ｒ）−４−イソプロピルモルホリン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（２Ｓ）−４−イソプロピルモルホリン−２−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［［（３Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−［（３Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル；
    ５−［［５−［４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
    から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物、ならびにその塩および互変異性体。
  15. 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
  16. 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、および別の化学療法剤、例えば、抗がん薬を含む組合せ。
  17. 増殖性疾患の処置において使用するための別の化学療法剤または放射線療法と任意選択で組み合わせた、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 本明細書に記載されている実施形態１．０から１．１０７、２．１から２．２８、３．１、４．１および５．１のいずれか１つに記載の発明。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022114189A1 (ja) * 2020-11-30 2022-06-02 住友ファーマ株式会社 ５－ヘテロアリール－１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体
JP2022550215A (ja) * 2019-11-29 2022-11-30 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
US11564920B2 (en) 2020-11-30 2023-01-31 Sumitomo Pharma Co., Ltd. 5-heteroaryl-1H-pyrazol-3-amine derivative
WO2023120696A1 (ja) * 2021-12-24 2023-06-29 住友ファーマ株式会社 二環性骨格を有する１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体
WO2023229032A1 (ja) * 2022-05-27 2023-11-30 住友ファーマ株式会社 免疫チェックポイント阻害剤に対して治療抵抗性を示すがんの治療薬

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP3411036B1 (en) * 2016-02-04 2021-12-29 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications
IT201600092469A1 (it) * 2016-09-14 2018-03-14 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione di Blonanserina
MA46660A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Seattle Genetics Inc Administration ciblée d'inhibiteurs de la voie de récupération de nicotinamide adénine dinucléotide
MX2019011506A (es) * 2017-03-31 2019-11-01 Seattle Genetics Inc Inhibicion de cinasa 1 de punto de control (chk1) para el tratamiento de cancer.
CA3090233A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Compounds for inhibiting tnik and medical uses thereof
CN112457306A (zh) * 2019-09-06 2021-03-09 上海瑛派药业有限公司 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2021113661A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Seagen Inc. Amorphous and polymorphic form of a specific chk1 inhibitor
WO2021119236A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Seagen Inc. Preparation of a chk1 inhibitor compound
CN112194586B (zh) * 2020-09-08 2023-03-10 青岛职业技术学院 一种沙丁胺醇二聚体的制备方法
KR20240021188A (ko) 2021-05-27 2024-02-16 바운드리스 바이오, 인크. 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제제 및 그의 용도
GB202107932D0 (en) 2021-06-03 2021-07-21 Sentinel Oncology Ltd Preparation of a CHK1 Inhibitor Compound
GB202107924D0 (en) 2021-06-03 2021-07-21 Sentinel Oncology Ltd A pharmaceutical salt
WO2023226658A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Sperogenix Therapeutics Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic derivatives as checkpoint kinase 1 inhibitor and uses thereof
GB202213792D0 (en) 2022-09-21 2022-11-02 Benevolentai Bio Ltd New compounds and method

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528661A (ja) * 2003-07-25 2006-12-21 ファイザー・インク アミノピラゾール化合物およびｃｈｋ１阻害剤としての使用
JP2007511484A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびピラゾール誘導体
JP2012512249A (ja) * 2008-12-17 2012-05-31 イーライ リリー アンド カンパニー Ｃｈｋ１を阻害するために有用な化合物
JP2013526511A (ja) * 2010-05-13 2013-06-24 センティネル・オンコロジー・リミテッド 医薬化合物

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5443720B2 (ja) 1972-02-18 1979-12-21
JPS5219583B2 (ja) 1973-07-17 1977-05-28
JPS5431279Y2 (ja) 1975-07-31 1979-09-29
JPS5443720U (ja) 1977-09-01 1979-03-26
CN1395467A (zh) 2000-09-07 2003-02-05 美国拜尔公司 用作孕酮受体结合剂的环和非环脒以及包含它们的药物组合物
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
WO2003010444A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Shock-Proof Solutions Pty Ltd Mechanical shock absorbing apparatus
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
EP1536790A2 (en) 2002-08-09 2005-06-08 AstraZeneca AB Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
MXPA05005547A (es) * 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US7163939B2 (en) 2003-11-05 2007-01-16 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
AU2004303602C1 (en) 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050176733A1 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
US7560462B2 (en) 2004-07-02 2009-07-14 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting CHK1
CN101115727A (zh) 2004-08-19 2008-01-30 艾科斯有限公司 用于抑制chk1的化合物
JP2009539956A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 センティネル、オンコロジー、リミテッド 医薬品
JP2010510222A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 シェーリング コーポレイション 増殖性障害に対する併用療法
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
WO2010118390A1 (en) 2009-04-11 2010-10-14 Array Biopharma Inc. Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
GB0911042D0 (en) 2009-06-25 2009-08-12 Istituto Superiore Di Sanito Treatment of tumorigenic cells in solid tumours
JP6155187B2 (ja) 2010-03-30 2017-06-28 ヴァーセオン コーポレイション トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
AR083575A1 (es) 2010-11-08 2013-03-06 Lilly Co Eli Aminopirazoles para inhibir la proteinquinasa chk1
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
US9255072B2 (en) 2011-03-04 2016-02-09 National Health Rsearch Institutes Pyrazole compounds and thiazole compounds as protein kinases inhibitors
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
GB201119799D0 (en) 2011-11-16 2011-12-28 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US20160145304A1 (en) 2013-07-12 2016-05-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Cystobactamides
KR102181235B1 (ko) 2013-08-30 2020-11-23 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
KR102191991B1 (ko) 2013-09-06 2020-12-17 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
KR102167042B1 (ko) 2013-09-06 2020-10-19 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
KR102191990B1 (ko) 2013-09-10 2020-12-17 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
WO2015084047A1 (ko) 2013-12-04 2015-06-11 주식회사 동진쎄미켐 신규한 화합물 및 이를 포함하는 유기발광소자
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2015124606A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Basf Se N-substituted imino heterocyclic compounds for combating invertebrate pests
CN105017456B (zh) 2014-04-15 2017-06-06 中国石化扬子石油化工有限公司 一种乙烯‑α‑烯烃共聚物、其制造方法及其应用
CN105017625B (zh) 2014-04-15 2017-07-14 中国石化扬子石油化工有限公司 一种乙烯‑α‑烯烃共聚物、其制造方法及其应用
CN105017626B (zh) 2014-04-15 2018-03-23 中国石化扬子石油化工有限公司 一种乙烯‑α‑烯烃共聚物、其制造方法及其应用
CN105001360B (zh) 2014-04-15 2018-03-20 中国石化扬子石油化工有限公司 一种乙烯‑α‑烯烃共聚物、其制造方法及其应用
JP6096710B2 (ja) 2014-04-30 2017-03-15 東京瓦斯株式会社 燃料電池システム
CN106687563B (zh) 2014-09-05 2023-03-14 默克专利有限公司 制剂和电子器件
WO2016096081A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Patent Gmbh Bimesogenic compounds and mesogenic media
BR112017020440A2 (pt) 2015-03-25 2018-07-03 Univ Vanderbilt métodos de interromper o comportamento de percepção de odor em um organismo com um canal de íon de orco e de agonização de um canal de íon de orco, composição para interromper a percepção de odor, e, artigo.
WO2017019817A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for targeted therapeutics
WO2017019822A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Pellet composition containing repair cells
WO2017019830A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for targeted therapeutics
SG11201803903YA (en) 2015-12-15 2018-06-28 Lilly Co Eli Combination therapy for cancer

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528661A (ja) * 2003-07-25 2006-12-21 ファイザー・インク アミノピラゾール化合物およびｃｈｋ１阻害剤としての使用
JP2007511484A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびピラゾール誘導体
JP2012512249A (ja) * 2008-12-17 2012-05-31 イーライ リリー アンド カンパニー Ｃｈｋ１を阻害するために有用な化合物
JP2013526511A (ja) * 2010-05-13 2013-06-24 センティネル・オンコロジー・リミテッド 医薬化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOLOPPE, NICOLAS ET AL.: "Structure-Based Design of Novel CHK1 Inhibitors:Insights into Hydrogen Bonding and Protein-Ligand Af", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48(13), JPN6018043285, 2005, pages 4332 - 4345, ISSN: 0003913570 *
TENG, MIN ET AL.: "Structure-Based Design and Synthesis of (5-Arylamino-2H-pyrazol-3-yl)-biphenyl-2',4'-diols as Novel", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50(22), JPN6018043284, 2007, pages 5253 - 5256, ISSN: 0003913569 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022550215A (ja) * 2019-11-29 2022-11-30 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
JP7260718B2 (ja) 2019-11-29 2023-04-18 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
WO2022114189A1 (ja) * 2020-11-30 2022-06-02 住友ファーマ株式会社 ５－ヘテロアリール－１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体
JP7082256B1 (ja) * 2020-11-30 2022-06-07 住友ファーマ株式会社 ５－ヘテロアリール－１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体
US11564920B2 (en) 2020-11-30 2023-01-31 Sumitomo Pharma Co., Ltd. 5-heteroaryl-1H-pyrazol-3-amine derivative
WO2023120696A1 (ja) * 2021-12-24 2023-06-29 住友ファーマ株式会社 二環性骨格を有する１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体
WO2023229032A1 (ja) * 2022-05-27 2023-11-30 住友ファーマ株式会社 免疫チェックポイント阻害剤に対して治療抵抗性を示すがんの治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016010296A (es) 2017-01-11
BR112016018384A2 (ja) 2017-08-08
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