JP2024511801A - （フロピリミジン－４－イル）ピペラジン化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

以下の構造式（Ｉ）の化合物：又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供され、ここで、可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、環Ｇ）の値は本明細書に記載される通りである。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩、上記のもののいずれかの医薬組成物、並びに上記のもののいずれかの組合せを使用して、例えば、ＲＡＤ５１のレベルを減少させることができる。TIFF2024511801000137.tif30160

Description

関連出願
本願は、２０２１年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１６６，８５２号明細書の利益を主張し、その教示全体を参照により本明細書に組み込む。

ＤＮＡ修復は、絶えずＤＮＡ損傷を生じさせる環境中で細胞がゲノム安定性を維持するために必須である（非特許文献１）。細胞中の修復されないＤＮＡ損傷はゲノム不安定性をもたらし、最終的に癌を起こし得る。癌は、制御不能に分裂し、正常な体組織に浸潤し破壊する能力を有する異常な細胞の疾患である。癌予防は、相同組換え修復（ＨＲＲ）を含む数種のＤＮＡ損傷修復経路の維持に依存する。しかし、ＨＲＲが欠乏している腫瘍は、ＤＮＡ複製に干渉する癌治療法に感受性がある（非特許文献２）。したがって、癌細胞中のＤＮＡ損傷修復タンパク質の誘導は、治療抵抗性及び転移とすら関連する（非特許文献３）。

ＨＲＲ経路中の主要なタンパク質はＲＡＤ５１である。ＲＡＤ５１は、古細菌ＲａｄＡタンパク質の遺伝子複製から生じて、進化を通じて高度に保存されているｒｅｃＡ／ＲＡＤ５１遺伝子ファミリーに属する（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。ヒトにおいて、ＲＡＤ５１は、二本鎖切断（ＤＳＢ）修復の間のＤＮＡの相同組換えに大きな役割を果たす３３９－アミノ酸タンパク質である。ＲＡＤ５１は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＰＡＬＢ２及びＲＡＤ５１パラログを含む一群のタンパク質により調節される（非特許文献７）。ＲＡＤ５１又はその調節因子の１つの調節異常は、癌並びにファンコニ貧血（ＦＡ）－様症候群と関連している（非特許文献７、非特許文献８）。ＲＡＤ５１タンパク質機能の喪失又は低下が癌のリスクを増加させ得る一方で、癌中のＲＡＤ５１上方制御は治療抵抗性の原因になり得る（非特許文献９、非特許文献１０）。適切なレベルのＲＡＤ５１発現及び活性を維持することは、癌予防と癌治療の両方においてＨＲＲにとって重要である。

ＨＲＲの一部として、ＲＡＤ５１は、中断された配列（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）間の鎖転移及びそれらの損傷されていない相同性を促進する（非特許文献１１）。いくつかの研究により、ＲＡＤ５１タンパク質発現のレベルが不死化細胞中並びに多種多様なヒト癌細胞株中で上昇していることが示された（非特許文献１２、非特許文献１３）。ＲＡＤ５１過剰発現が、放射線及びトポイソメラーゼ阻害剤又はＤＮＡ架橋剤などの数種の化学療法薬に対する細胞の抵抗性を増加させることが提唱された（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５）。ＲＡＤ５１過剰発現は、免疫組織染色（ＩＨＣ）を使用して多くの腫瘍組織中でも調査された。ＲＡＤ５１の過剰発現は、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、膵臓、頭頸部、肺、結腸直腸、前立腺、及び食道扁平上皮癌、並びに多発性骨髄腫及びグリオーマを含むがこれらに限定されない事実上全ての異なる種類の癌に観察された（非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献１２、非特許文献２７、非特許文献２８、これらの内容全体は参照により本明細書に組み込まれている）。治療的には、ＲＡＤ５１過剰発現は、これらの癌研究のほとんどにおいて患者予後不良とも関連していた。

癌細胞の顕著な特徴の１つは、制御されない増殖である（非特許文献２９）。迅速な増殖に対処するために、癌細胞は、非癌細胞よりも速い速度で大量のタンパク質合成を必要とする。癌細胞中の高速度のタンパク質合成のため、タンパク質フォールディングの増大した能力が必要とされ、それは、小胞体（ＥＲ）中のタンパク質フォールディング機構に対する相当な要求をかける［非特許文献３０］。細胞中の折り畳まれないか又は折り畳みに失敗したタンパク質の負荷が、ＥＲがタンパク質を折り畳む能力を超える場合、細胞はＥＲストレスの状態にある［非特許文献３１］。ＥＲストレスを克服するために、癌細胞は、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）などの固有の適応機構を利用する［非特許文献３０、非特許文献３２］。ＥＲストレス及び関連するＵＰＲが、癌の発生に関与していることが示されてきた［非特許文献３３］。さらに、最近の知見は、持続したレベルの高ＥＲストレスが癌細胞に対する治療効果を与え得ることを示した［非特許文献３４、非特許文献３５、非特許文献３６、非特許文献３７］。実際に、ＥＲストレスを誘導する薬物は骨髄腫などの癌を治療することにおいて有用であった［非特許文献３８］。ＥＲストレスがＵＰＲを活性化する場合、ＥＲストレスの解消を目標として、ＥＲ中の異常なタンパク質分解の上方制御を含む複雑な細胞応答が起こる［非特許文献３９］。ＥＲストレスに誘導されるＵＰＲが、ＲＡＤ５１、ＭＧＭＴ、及びＭＰＧを含むがこれらに限定されない多数のＤＮＡ修復タンパク質の分解をもたらすことが示された［非特許文献４０、非特許文献４１、非特許文献３１、非特許文献４２］。そのため、ＥＲストレス及びＵＰＲの治療的誘導は、例えばＲＡＤ５１を分解することにより、癌細胞をＤＮＡ損傷療法に対して特異的に脆弱にし得る。

したがって、例えば、ＥＲストレス及びＵＰＲの誘導により、癌細胞中のＲＡＤ５１のレベルを減少させる化合物が必要とされている。

ＰＭＩＤ：３３０１５６２４ ＰＭＩＤ：２０５９８７５６ ＰＭＩＤ：２４３９７４７８ ＰＭＩＤ：１０４８６００５ ＰＭＩＤ：９０２１１３２ ＰＭＩＤ：１６７９８８７２ ＰＭＩＤ：２５８３３８４３ ＰＭＩＤ：３０５５１６７０ ＰＭＩＤ：１８２４３０６５ ＰＭＩＤ：３２００１３１２ ＰＭＩＤ：１２７７８１２３ ＰＭＩＤ：１１７８２３８１ ＰＭＩＤ：１２７１２４３６ ＰＭＩＤ：１２０２４０３２ ＰＭＩＤ：９６１１２２８ ＰＭＩＤ：１０８５１０８１ ＰＭＩＤ：１１０９３８１３ ＰＭＩＤ：１５９５６９７２ ＰＭＩＤ：１６５９６２２７ ＰＭＩＤ：１７７０７５３７ ＰＭＩＤ：１９５４５７９１ ＰＭＩＤ：２００９２９６４ ＰＭＩＤ：２１７４４３５２ ＰＭＩＤ：２３０６５６５７ ＰＭＩＤ：２０００２７７０ ＰＭＩＤ：３２５５４３０４ ＰＭＩＤ：３１６３２５４８ ＰＭＩＤ：３２５７７１６１ ＰＭＩＤ：２１３７６２３０ ＰＭＩＤ：３２４５７５０８ ＰＭＩＤ：３０９９６０４８ ＰＭＩＤ：１７５６５３６４ ＰＭＩＤ：２４８２３６３６ ＰＭＩＤ：３０８６３４８２ ＰＭＩＤ：２７７２９１９４ ＰＭＩＤ：２６５５５１７５ ＰＭＩＤ：２７３０８３９２ ＰＭＩＤ：２３７２９４００ ＰＭＩＤ：９８９１７７７ ＰＭＩＤ：２６９５１３８４ ＰＭＩＤ：２４０２１６５０ ＰＭＩＤ：３２５２１２７０

ＲＡＤ５１のレベルを減少させる化合物、その薬学的に許容できる塩、上記のもののいずれかの医薬組成物、及び上記のもののいずれかの組合せが本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物は、例えば、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物若しくは組合せを投与することにより、癌を治療する方法に使用できる。

一態様は、式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容できる塩であり、式中、可変要素（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ、ｐ及び環Ｇ）の値は本明細書に記載される通りである。

別の態様は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。

さらに別の態様は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組合せである。

別の態様は、細胞（例えば癌細胞）中のＲＡＤ５１のレベルを減少させる方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、例えば、治療上有効な量の本開示の化合物と接触させることを含む方法である。

別の態様は、それを必要とする対象（例えば、癌を有する対象）におけるＲＡＤ５１レベルを減少させる方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法である。

別の態様は、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法である。

別の態様は、対象における本明細書に記載される障害、疾患、又は病態を治療することに使用するための本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、又は本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）である。別の態様は、本明細書に記載される障害、疾患、又は病態を治療するための医薬品の製造のための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）の使用である。

特許又は出願ファイルは、カラーで仕上げられた少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公報のコピーは、要求及び必要な料金の支払いにより当局により提供されるだろう。

上記のことは、例の実施形態の以下のより詳細な説明から明らかだろう。

アッセイ実施例２による化合物１により処理された２２Ｒｖ１細胞中のイムノブロット分析の例を示す。 アッセイ実施例３による化合物１又は化合物４二塩酸塩により処理された２２Ｒｖ１細胞中のＡＴＦ３のＲＴ－ｑＰＣＲ分析の例を示す。 アッセイ実施例３による化合物１又は化合物４二塩酸塩により処理された２２Ｒｖ１細胞中のＧＡＤＤ３４のＲＴ－ｑＰＣＲ分析の例を示す。 アッセイ実施例３による化合物１又は化合物４二塩酸塩により処理された２２Ｒｖ１細胞中のＥＲＯ１αのＲＴ－ｑＰＣＲ分析の例を示す。 アッセイ実施例３による化合物１又は化合物４二塩酸塩により処理された２２Ｒｖ１細胞中のＴＲＩＢ３のＲＴ－ｑＰＣＲ分析の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物１の効果の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物５塩酸塩の効果の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物２塩酸塩の効果の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物３二塩酸塩の効果の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物１１二塩酸塩の効果の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物４二塩酸塩の効果の例を示す。 アッセイ実施例４によるＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたインビトロのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物１５二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の効果の例を示す。 アッセイ実施例５に記載される７２時間でのＲＡＤ５１ Ｆｏｃｉアッセイの例の画像を示す。 アッセイ実施例５における本明細書に開示される種々の化合物の２４時間でのＲＡＤ５１ Ｆｏｃｉ数の定量化の例を示す。 アッセイ実施例５における本明細書に開示される種々の化合物の４８時間でのＲＡＤ５１ Ｆｏｃｉ数の定量化の例を示す。 アッセイ実施例５における本明細書に開示される種々の化合物の７２時間でのＲＡＤ５１ Ｆｏｃｉ数の定量化を示す。 アッセイ実施例６による化合物１及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６による化合物５塩酸塩及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６による化合物２塩酸塩及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６による化合物３二塩酸塩及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６による化合物４二塩酸塩及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６による化合物１１二塩酸塩及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６による化合物１５二塩酸塩及びオラパリブによる２２Ｒｖ１細胞の組合せ試験の例のデータを示す。 アッセイ実施例６に記載されるアッセイにおける、Ｏｖ５６細胞に対する本明細書に開示される種々の化合物の単剤効果の例を示す。 アッセイ実施例６に記載されるアッセイにおける、２２Ｒｖ１細胞に対する本明細書に開示される種々の化合物の単剤効果の例を示す。 アッセイ実施例６に記載されるアッセイにおける、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株における本明細書に開示される種々の化合物の単剤効果の例を示す。 薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）試験１のデザインを示す模式図である。 ＰＫ／ＰＤ試験１に記載される試験における、化合物１の２４時間後の血漿及び腫瘍中の薬物濃度の要約を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１に記載される試験における、化合物５塩酸塩の２４時間後の血漿及び腫瘍中の薬物濃度の要約を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１に記載される試験における、化合物３二塩酸塩の２４時間後の血漿及び腫瘍中の薬物濃度の要約を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１に記載される試験における、化合物１１二塩酸塩の２４時間後の血漿及び腫瘍中の薬物濃度の要約を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１に記載される試験における、化合物４二塩酸塩の２４時間後の血漿及び腫瘍中の薬物濃度の要約を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物１の効果の例を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物５塩酸塩の効果の例を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物２塩酸塩の効果の例を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物３二塩酸塩の効果の例を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物４二塩酸塩の効果の例を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物１１二塩酸塩の効果の例を示す。 ＰＫ／ＰＤ試験１によるＥＬＩＳＡアッセイにより決定されたインビボのＲＡＤ５１の濃度に対する化合物１５二塩酸塩の効果の例を示す。

例の実施形態の説明が続く。

化合物
第１の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である（式中
Ｘは－Ｏ－であり、且つＹは－Ｃ（Ｈ）－であるか、又はＹは－Ｏ－であり、且つＸは－Ｃ（Ｈ）－であり；
環Ｇは、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロアリール、（Ｃ_３～Ｃ_１５）カルボシクリル、単環式（Ｃ_３～Ｃ_１０）ヘテロシクリル又は二環式縮合（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロシクリルであり；
Ｒ^１は、各出現で、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_３～Ｃ_１５）ヘテロシクリル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、或いは、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロ又は縮合した３員～８員環を形成し；
Ｒ^３は、各出現で、独立に、オキソ又はハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_２～Ｃ_１２）アルコキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^４）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）、又は－Ｎ（Ｒ^５）_２であり；
Ｒ^４は、各出現で、独立に、Ｈ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^５は、各出現で、独立に、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）又は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）であり；
Ｒ^６は、各出現で、独立に、Ｈ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；且つ
ｐは、０、１又は２である）。

第１の実施形態の第１の態様において、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｈ）－である。残りの可変要素の値は第１の実施形態に記載された通りである。

第１の実施形態の第２の態様において、Ｙは－Ｏ－であり、Ｘは－Ｃ（Ｈ）－である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３の態様において、環Ｇは、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_６～Ｃ_１０）カルボシクリル、単環式（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロシクリル又は二環式縮合（Ｃ_６～Ｃ_１０）ヘテロシクリルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１若しくは第２の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第４の態様において、環Ｇは、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第５の態様において、環Ｇは、（Ｃ_６～１５）アリール又は（Ｃ_５～１５）ヘテロアリール（例えば、いくつかの態様において、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール）である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第４の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第６の態様において、環Ｇはフェニルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第５の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第７の態様において、環Ｇは（Ｃ_５～１５）ヘテロアリールである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第６の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第８の態様において、環Ｇは、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はベンゾフラニルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第７の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第９の態様において、環Ｇは、ピリジニル、インドリル、キノリニル又はキノキサリニルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第８の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１０の態様において、環Ｇは、二環式縮合（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロシクリルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第９の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１１の態様において、環Ｇは、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、クロマニル、又はジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１０の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１２の（ｔｗｅｌｔｈ）態様において、環Ｇは、（Ｃ_３～１５）カルボシクリル又は単環式（Ｃ_５～１５）ヘテロシクリルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１１の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１３の（ｔｉｒｔｅｅｎｔｈ）態様において、環Ｇは、飽和（Ｃ_５～８）カルボシクリル又は飽和単環式（Ｃ_５～８）ヘテロシクリルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１２の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１４の態様において、環Ｇは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１３の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１５の態様において、Ｒ^１は、各出現で、独立に、ハロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１４の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１６の態様において、Ｒ^１は、独立に、ハロ又はシアノである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１５の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１７の態様において、Ｒ^１は、独立に、ブロモ又はシアノである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１６の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１８の態様において、Ｒ^２はＨであるか、或いは、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロ又は縮合した３員～８員環を形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１７の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１９の態様において、Ｒ^２はＨである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１８の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２０の態様において、Ｒ^２は、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロ又は縮合した４員～６員環を形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１９の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２１の態様において、Ｒ^２は、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロである４員～６員環を形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２０の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２２の態様において、Ｒ^２及び環Ｇは、それらの介在する原子と共に、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルを形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２１の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２３の態様において、Ｒ^２は、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに縮合した４員～６員環を形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１～第２２の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２４の態様において、Ｒ^２及び環Ｇは、それらの介在する原子と共に、５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル又は５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－イルを形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２３の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２５の態様において、Ｒ^３は、各出現で、独立に、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、シアノ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２４の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２６の態様において、Ｒ^３は、各出現で、独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又はメトキシである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２５の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２７の態様において、Ｒ^３は、各出現で、独立に、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^４）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）、又は－Ｎ（Ｒ^５）_２である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２６の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２８の態様において、Ｒ^４は、各出現で、独立に、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２７の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第２９の態様において、Ｒ^４は、各出現でＨである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２８の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３０の（ｔｈｉｒｔｅｅｔｈ）態様において、Ｒ^５は、各出現で、Ｈ、ピリミジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、メチルｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル又はメチルカルボキシラートである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第２９の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３１の態様において、Ｒ^５は、各出現で、独立に、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）又は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３０の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３２の態様において、Ｒ^６は、各出現で、独立に、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３１の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３３の態様において、Ｒ^６は、各出現でＨである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３２の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３４の態様において、ｍは、０又は１である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３３の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３５の態様において、ｍは０である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又は第１から第３４の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３６の態様において、ｍは１である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３５の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３７の態様において、ｎは、０、１又は２である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３６の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３８の態様において、ｎは、０又は１である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３７の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３９の態様において、ｎは０である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３８の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第４０の態様において、ｎは１である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第３９の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第４１の態様において、ｐは０である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第４０の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第４２の態様において、ｐは１である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第４１の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第４３の態様において、ｐは２である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第４２の態様に記載された通りである。

第２の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシである）。残りの可変要素（例えば、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｐ及び環Ｇ）の値は、第１の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

第２の実施形態の第１の態様において、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル（例えば、いくつかの態様において、Ｈ、ハロ、シアノ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル）である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態に記載された通りである。

第２の実施形態の第２の態様において、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ又はシアノである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１の態様に記載された通りである。

第２の実施形態の第３の態様において、Ｒ^７は、Ｈ、ブロモ又はシアノである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に記載された通りである。

第２の実施形態の第４の態様において、Ｒ^７はＨである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１から第３の態様に記載された通りである。

第３の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、Ａ^１は、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり；Ｚ^１及びＺ^２は存在しないか、又はＺ^１及びＺ^２は、それらの介在する原子と共に、任意選択で１、２又は３つの独立に選択されたヘテロ原子を含む４～７員環を形成する）。残りの可変要素（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ、ｐ及び環Ｇ）の値は、第１の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

第３の実施形態の第１の態様において、Ａ^１は－Ｃ（Ｈ）－である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第３の実施形態に記載された通りである。

第３の実施形態の第２の態様において、Ａ^１は－Ｎ－である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第３の実施形態若しくはその第１の態様に記載された通りである。

第３の実施形態の第３の態様において、Ｚ^１及びＺ^２は存在しない。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第３の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に記載された通りである。

第３の実施形態の第４の態様において、Ｚ^１及びＺ^２は、それらの介在する原子と共に、任意選択で１、２又は３つの独立に選択されたヘテロ原子を含む４～７員環を形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第３の実施形態若しくはその第１から第３の態様に記載された通りである。

第３の実施形態の第５の態様において、Ｚ^１及びＺ^２は、それらの介在する原子と共に、Ｏ及びＮから独立に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５～６員環を形成する。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第３の実施形態若しくはその第１から第４の態様に記載された通りである。

第４の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である。可変要素（例えば、Ａ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、ｎ、ｐ及び環Ｇ）の値は、第１から第３の実施形態又は上記のもののいずれかの態様に記載された通りである。

第５の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、Ａ^２は、－Ｃ（Ｈ）_２－、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｏ－であり；Ａ^３は、＞Ｃ（Ｈ）－又は＞Ｎ－である）。残りの可変要素（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ、ｐ及び環Ｇ）の値は、第１の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

第５の実施形態の第１の態様において、Ａ^２は－Ｃ（Ｈ）_２－であり、Ａ^３は＞Ｃ（Ｈ）－である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第５の実施形態に記載された通りである。

第５の実施形態の第２の態様において、Ａ^２は－Ｏ－であり、Ａ^３は＞Ｃ（Ｈ）－である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第５の実施形態若しくはその第１の態様に記載された通りである。

第６の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である。可変要素（例えば、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、ｎ、ｐ）の値は、第１、第２、若しくは第５の実施形態又は上記のもののいずれかの態様に記載された通りである。

本開示の化合物の具体例としては、表Ａに描写される化合物及びその薬学的に許容できる塩がある。

定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が当てはまり、適切な場合は常に、単数で使用される用語は複数も含む。本明細書に使用される用語は、文脈により別途明確に示されない限り、以下の意味を有する。

本明細書に記載される全方法は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順序で実施できる。本明細書に提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、本開示をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別途特許請求された本開示の範囲に限定を課さない。

用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」、及び本開示の文脈で（特に請求項の文脈で）使用される類似の用語は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈されるものとする。

本明細書で使用される通り、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子、特に、窒素又は酸素を指す。１つのヘテロ原子がＳである場合、それは、任意選択で一又は二酸化されていてよい（すなわち－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）_２－）。特記されない限り、原子価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすのに充分な水素原子を有すると見なされる。

本明細書で使用される通り、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子及び一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有する分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。そのため、用語「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」は、ｎが、１、２、３、４、５又は６である一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、３，３－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチルなどがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に記載される通りである、酸素連結分子を経て結合したアルキルラジカルを指す。「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ」は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが酸素連結分子を経て結合しているアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びｉｓｏ－プロポキシ）、及びブトキシ（例えば、ｔ－ブトキシ）があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、アルキル及びアルコキシが本明細書に記載される通りである、１つ以上の（例えば１つの）水素原子が、それぞれ独立に、アルコキシに置き換えられているアルキルラジカルを指す。「アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」は、１つ以上の水素原子が、それぞれ、アルコキシに置き換えられている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを指す。「（Ｃ_２～Ｃ_１２）アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル中の総炭素数が２～１２炭素であることを指す。アルコキシアルキルの例としては、２－メトキシエチルがあるが、これに限定されない。

本明細書で使用される「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ又はブロモである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモ又はヨードである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、クロロ又はブロモである。

本明細書で使用される「ハロアルキル」は、アルキル及びハロゲンが本明細書に記載される通りである、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立に、ハロゲンに置き換えられているアルキルラジカルを指す。「ハロアルキル」には、モノ－、ポリ－及びペルハロアルキル基がある。「（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立に、ハロゲンに置き換えられた（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを指す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」は、ハロアルキルが本明細書に記載される通りである、酸素連結分子を経て結合しているハロアルキルラジカルを指す。「（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシ」は、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキルが酸素連結分子を経て結合しているハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ヒドロキシ」は－ＯＨを意味する。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」は、アルキル及びヒドロキシが本明細書に記載される通りである、１つ以上の（例えば、１つの）水素原子がヒドロキシに置き換えられているアルキルラジカルを指す。「ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」を、１つ以上の水素原子がヒドロキシに置き換えられている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、２－ヒドロキシエチルがあるが、これに限定されない。

本明細書で使用される「シアノ」は－Ｃ≡Ｎを意味する。

本明細書で使用される「オキソ」は＝Ｏを意味する。

本明細書で使用される「チオウレア」は、
を意味する。置換されたチオウレアは、水素の１つ以上が置換基に置き換えられている。

本明細書で使用される「チオアミド」は、
を意味する。置換されたチオアミドは、水素の１つ以上が置換基に置き換えられている。「カルボチオアミド」はまた「チオアミド」を指す。

本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、明示された数の環炭素原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）炭化水素環系を指す。そのため、「（Ｃ_５～Ｃ_８）カルボシクリル」は、５～８つの環炭素を有するカルボシクリル環系を意味する。カルボシクリルは飽和（すなわちシクロアルキル）であり得る。或いは、カルボシクリルは不飽和であり得る（すなわち、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は三重結合におけるなど、少なくとも１つの不飽和度を含む）。カルボシクリル環系は、単環式環、縮合環、架橋環、及びスピロ環式環からなり得る。カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びノルボルニルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を有する、飽和の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）、脂肪族、炭化水素環系を指す。そのため、「（Ｃ_５～Ｃ_８）シクロアルキル」は、５～８つの環炭素を有するシクロアルキル環系を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「シクロアルコキシ」は、酸素連結分子を経て結合しているシクロアルキル環系を指す。「（Ｃ_３～Ｃ_７）シクロアルコキシ」は、（Ｃ_３～Ｃ_７）シクロアルキルが酸素連結分子を経て結合しているシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アリール」は、明示された数の環原子を有する、単環式又は多環式、芳香族炭素環系を指す。そのため、「（Ｃ_６）アリール」は、６つの環炭素原子を有するアリール環系を指す。典型的には、アリールは、６～１５、６～１０、６～９、又は６つの環炭素原子を有する。アリール環系は、単環又は縮合環系からなり得る。アリールとしては、フェニル及びナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキル及びアリールが本明細書に記載される通りである、１つ以上の（例えば、１つの）水素原子が、それぞれ独立に、アリールに置き換えられているアルキルラジカルを指す。アラルキルの例としては、ベンジルがあるが、これに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、環中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子に置き換えられた単環式又は多環式、芳香族、炭化水素環系を指す。そのため、「（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリール」は、５又は６つの環原子を有するヘテロアリール環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５～１５、５～１０、５～９、又は５～６つの環原子を有する。ヘテロアリール環系は、単環又は縮合環系からなり得る。典型的な単環式ヘテロアリールは、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１～３つ（例えば、１、２、又は３つ）のヘテロ原子を含む５～６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む９～１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、共に縮合した２つのヘテロアリール環又はアリール環（例えばフェニル）に縮合したヘテロアリール環からなり得る。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、明示された数の環原子を有し、環系中の少なくとも１つの炭素原子が、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択されるヘテロ原子に置き換えられた飽和又は部分飽和、非芳香族、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を指す。そのため、「（Ｃ_３～Ｃ_７）ヘテロシクリル」は、３～７つの環原子を有するヘテロシクリルを意味する。「ヘテロシクリル」としては、単環式環、縮合環、架橋環、及びスピロ環式環がある。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、（Ｃ_３～Ｃ_７）ヘテロシクリル、（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_５）ヘテロシクリル又は（Ｃ_６）ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル（例えば、（Ｃ_３～Ｃ_７）ヘテロシクリル）は飽和ヘテロシクリルである。

ヘテロシクリルは、１～７、１～５、１～３、１～２、１又は２つのヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリルは、原子価が許す限り、ヘテロ原子ででも、又は炭素原子ででも結合し得る。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキソリル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、ジヒドロベンゾフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アゼパニル、３－アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、デカヒドロイソキノリニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－オキサ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカニル、３－オキサ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２－ジヒドロピリジン、１，６－ジヒドロピリジニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルなどがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１つ以上（例えば１つ）の水素原子が、それぞれ独立に、ヘテロシクリルに置き換えられており、アルキル及びヘテロシクリルが本明細書に記載される通りであるアルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」は、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立に、ヘテロシクリルに置き換えられている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを指す。ヘテロシクリルアルキルの例としては、２－モルホリノエチル
があるが、これに限定されない。

用語「縮合ヘテロシクリル」は、上記で定義されたアリール（例えば、フェニル）又はヘテロアリール環に縮合した、上記で定義されたヘテロシクリルを指す。そのような縮合ヘテロシクリルとしては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－エピミノナフタレン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジンなどがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、縮合ヘテロシクリルは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、任意選択で置換されているインドール、（例えば、１Ｈ－インドール、１－メチル－１Ｈ－インドール、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（５－（１Ｈ－インドール－１－イル）－５－オキソペンチル）アザンジイル）ジアセタート、ｔｅｒｔ－ブチルインドリン－１－カルボキシラート）、キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、任意選択で置換されている１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、（例えば、１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシラート、１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン）である。いくつかの実施形態において、縮合ヘテロシクリルは、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、クロマン、又はジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンである。いくつかの実施形態において、縮合ヘテロシクリルは、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン又は５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジンである。

用語「単環式」は、単環からなる環系をさす。単環式環の例としては、フェニル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾール、並びにフラニル及びチオフェニルがあるが、これらに限定されない。

用語「二環式」は、２つの環からなる環系を指す。二環式環の例としては、ナフチル、キノリニル、インドリル及びインドリンがあるが、これらに限定されない。

用語「スピロ環式環」又は「スピロ」は、単一の炭素原子により第２のカルボシクリル又は第２のヘテロシクリル基に結合している、本明細書に記載されるカルボシクリル又はヘテロシクリルを指す。そのようなスピロ環式環の例としては、
があるが、これに限定されない。

用語「縮合環」又は「縮合」は、第２の環（例えば、アリール環、ヘテロアリール環、カルボシクリル環又はヘテロシクリル環）と２つの隣接原子を共有するあらゆる環（例えば、アリール環、ヘテロアリール環、カルボシクリル環又はヘテロシクリル環）を指す。縮合環の例としては、
があるが、これらに限定されない。

先に定義された用語のいずれかの最後で「イル」の後に「エン」が加えられて新たな用語が形成される場合、新たな用語は、新たな用語が誘導される元の用語から１つの水素原子を除くことにより形成されたラジカルを指す。例えば、「アルキレン」は、アルキル基から１つの水素原子を除くことにより形成された二価ラジカルを指し、「メチレン」は、メチルから１つの水素原子を除くことから誘導された二価ラジカル、－ＣＨ_２－を指す。親基から１つの水素原子を除くことにより形成された二価ラジカルの他の例としては、それぞれ、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから誘導された、カルボシクレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「置換された」は、通常の原子価が維持され、置換により安定な化合物がもたらされるという条件で、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、４、５、６つなど、１～５つの、１～３つの、１又は２つの）水素原子が、非水素置換基に置き換えられていることを意味する。特記されない限り、「任意選択で置換された」基は、基の置換可能な各位置で置換基を有し得る。構造式Ｉの化合物
において、例えば、ｍが、いくつかの実施形態において、０、１又は２であるため、Ｘ及びＹを含む環中のあらゆる置換可能な原子が任意選択で置換されていることが認識されるだろう。Ｘ及びＹが－Ｃ（Ｈ）－であり、ｍが０でない場合、Ｘ及びＹが、それぞれ独立に、任意選択で置換されていることがさらに認識されるだろう。例えば、Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（Ｈ）－である場合、Ｒ^７が水素である場合は、構造式ＩＶの化合物
中のようにＹは非置換であり、又はＲ^７が水素ではない場合、構造式ＩＩの化合物中のようにＹは置換されている。同様に、構造式ＩＩＩａの化合物
中のＡ^１を含む環中の置換された任意の原子は、ｐが、いくつかの実施形態において、０、１又は２であるので、任意選択で置換されており、さらに、Ａ^１が－Ｃ（Ｈ）－であり、ｐが０でない場合、Ａ^１は、Ｒ^３により任意選択で置換されている。所与の構造中の２つ以上の位置が、明示された基から選択された２つ以上の置換基により置換され得る場合（例えば、ｍが２であり、ｐが２であるか、又はｍが１であり、ｐが、１又は２である場合）、置換基は、全ての位置で同じでも、又は異なっていてもよい。或いは、「任意選択で置換された基」は非置換であり得る（例えば、ｍ及び／又はｐが０である場合）。

置換基がオキソである場合、単一原子上の２つの水素がその置換基に置き換えられている。オキソ置換基は、芳香族部分には存在しない。

本開示の化合物上に窒素原子が存在する場合、窒素原子は、独立に、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）による処理によりＮ－オキシドに転化されて、本開示の他の化合物を提供し得る。そのため、示されて特許請求される窒素原子は、示される窒素とそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。

任意の可変要素が化合物のあらゆる構成要素又は式に２回以上出現する場合、各出現でのその定義は、全ての他の出現での定義とは独立している。そのため、例えば、基が０～３つの置換基により置換されると示されている場合、前記基は、非置換でも、又は３つまでの置換基により置換されていてもよく、各置換基は、他の置換基とは独立に選択される。

置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合に交差するか（構造式Ｉ中のＲ^１への結合のような）、又は環を示す円に交差する（構造式Ｉ中のＲ^３への結合のような）ことが示される場合、そのような置換基は、環中のあらゆる置換可能な原子に結合し得る。さらに、置換基への結合が交差する環が多環式（例えば、二環式、Ｘ及びＹを含む構造式Ｉ中の環系のような）である場合、置換基は、置換基への結合が交差する環又は環系のあらゆる置換可能な原子に結合し得る。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに列記される場合、そのような置換基は、そのような置換基中のあらゆる原子により結合され得る。

置換基及び／又は可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容できる。

当業者であれば理解する通り、例えば、分子中のケトン（－Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ））基は、そのエノール形態（－Ｃ＝Ｃ（ＯＨ））に互変異性化し得る。本開示は、構造が互変異性体のうち１つしか示さない場合でも、可能性のある全互変異性体を含むものとする。

Ｘ及びＹを含む二環式環は、式Ｉ中の芳香族共役環
により示され、Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（Ｈ）－である場合、以下の共鳴構造
を含み；Ｙが－Ｏ－であり、Ｘが－Ｃ（Ｈ）－である場合、以下の共鳴構造
を含むと理解される。

句「薬学的に許容できる」は、句が修飾する物質又は組成物が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適でなくてはならず、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っていることを意味する。物質が組成物又は製剤の一部である場合、物質は、また、組成物又は製剤中の他の成分と、化学的且つ／又は毒物学的に適合性がなくてはならない。

特記されない限り、用語「本開示の化合物」は、本明細書に描写されるあらゆる構造式の化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉの化合物の下位式の化合物）、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体（ａｓｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）を含む）及び互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及びその本質的に形成される部分（ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ ｆｏｒｍｅｄ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）（例えば、多形体及び／又は水和物などの溶媒和物）を指す。塩を形成することが可能な部分が存在する場合、塩、特に、薬学的に許容できる塩も同様に含まれる。

本開示の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し得て（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載される通り）、ラセミ混合物、個別の異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体を含む）、互変異性体）、及び中間体混合物として存在し、その全ての可能な異性体及び混合物が本発明に含まれる。

本明細書で使用される通り、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置が異なる、異なる化合物を指す。

「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「ラセミ体」又は「ラセミ」は、適切な場合ラセミ混合物を示すように使用される。本開示の化合物の立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳシステム（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して示される；相対的配置が既知であるが絶対配置が未知の単一の立体異性体は、スターにより（例えば、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊））；及びラセミ体は２文字により示される（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）を（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として；（１ＲＳ，２ＳＲ）を、（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ））のラセミ混合物として）。

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学は、ＲかＳのいずれかで明示され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）により示すことができる。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣにより、対応するエナンチオマー／ジアステレオマーの相対的な保持時間により定義できる。

化合物が二重結合又は分子に特定の量の構造的硬直性を与えるいくらかの他の特徴を有する場合、幾何異性体が存在し得る。化合物が二重結合を含む場合、二重結合は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。

配座異性体（又はコンフォーマー）は、１つ以上の結合の周りの回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、１つの単結合のみの周りの回転により異なる配座異性体である。

本明細書で使用される用語「アトロプ異性体」は、分子中の束縛回転から生じるアキシャル又は平面キラリティに基づく構造異性体を指す。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技法を使用して分割され得る（例えば、適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用して、株式会社ダイセルから利用可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）カラム又は他の同等なカラムなどのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離して好適な分離を達成する）。

本開示の化合物は、光学活性形態でも、又はラセミ形態でも単離できる。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割によっても、光学活性な出発物質からの合成によっても調製され得る。プロセス内で製造される本開示の化合物及び中間体を調製するのに使用される全プロセスは、本開示の一部であると考えられる。エナンチオマー的又はジアステレオマー的生成物が調製される場合、それらは、従来の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別晶析により分離され得る。

プロセス条件によって、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態と塩の両方が本開示の範囲内にある。所望される場合、化合物の一形態が別の形態に転化され得る。遊離の塩基又は酸は、塩に転化され得る；塩は、遊離の化合物又は別の塩に転化され得る；本開示の異性体化合物の混合物は、個別の異性体に分離され得る。

句「薬学的に許容できる」は、句が修飾する物質又は組成物が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適でなくてはならず、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合わっていることを意味する。物質が組成物又は製剤の一部である場合、物質は、また、組成物又は製剤中の他の成分と化学的且つ／又は毒物学的に適合性がなくてはならない。

本明細書で使用される通り、「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、好適な無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基から誘導された塩を指す。薬学的に許容できる塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る単離又は精製工程において有用であり得て、そのため、本開示の範囲内であることが企図される。

薬学的に許容できる酸付加塩は無機酸及び有機酸から形成できる。塩を誘導できる無機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導できる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。薬学的に許容できる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテフオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩があるが、これらに限定されない。

薬学的に許容できる塩基付加塩は無機及び有機塩基から形成できる。塩を誘導できる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、又は銅から誘導される。特に好適な塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩がある。塩を誘導できる有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。有機アミンの例としては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンがあるが、これらに限定されない。

本開示の化合物の塩（例えば、薬学的に許容できる塩）は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中、それら２種の混合物中で反応させることにより調製できる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。

本開示の化合物が、２つ以上の塩基性部分又は２つ以上の酸性部分を含む場合、そのような各部分が、独立に、酸付加塩形態又は塩基付加塩形態の形成に関与することができ、可能性のある全塩形態が本開示に含まれることが理解されるだろう。さらに、本開示の化合物の２つ以上の部分が塩形態である場合、２つ以上の塩形態を形成するアニオン又はカチオンは同じであることも異なることもある。典型的には、２つ以上の塩形態を形成するアニオン又はカチオンは同じである。本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオンと本開示の化合物との典型的なモル比は、３：１、２：１、１：１、２：１、３：１、４：１及び５：１である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオン（例えば、アニオン）と本開示の化合物のモル比は１：１である（例えば、化合物６の一塩酸塩中のように）。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオン（例えば、アニオン）と本開示の化合物のモル比は２：１である（例えば、化合物４の二塩酸塩中のように）。

好適な塩のリストは、関連する開示が参照により本明細書に全体として組み込まれるＡｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出される。

本明細書に記載される化合物は、また、遊離塩基として提供され、遊離塩基として投与できる。

本明細書に与えられるあらゆる式は、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位元素、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、及び^１２５Ｉがある。本開示は、本明細書に定義される種々の同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位元素又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法、又は患者の放射線治療に有用である。特に、^１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。

さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち^２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の減少又は治療指数の改善を与え得る。この文脈での重水素が、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指示された各重水素原子の少なくとも３５００（指示された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。

同位体標識された本開示の化合物は、一般的に、従来の当業者に公知である従来の技法により、又はスキームに、若しくは以下に記載される実施例及び調製に開示されるプロセス（又は本明細書で以下に記載されるものに類似のプロセス）により、そうでない場合利用される同位体標識されていない試薬を、適切又は容易に利用可能である同位体標識された試薬に替えることにより調製できる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力の決定における標準及び試薬として、又はインビボ若しくはインビトロで生物学的受容体に結合した本開示の化合物を画像化するための種々の潜在的な用途を有する。

用語「溶媒和物」は、本開示の化合物と、有機であれ無機であれ１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。特定の場合において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離が可能だろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列及び／又は秩序のない配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量か非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、液相及び固相溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、水和物、エタノレート、メタノレート、及びイソプロパノレートがあるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野に公知である。

本開示の化合物は、非晶質固体又は結晶性固体として提供できる。凍結乾燥を利用して、本開示の化合物を固体として提供できる。

「薬学的に許容できる担体」は、当業者には公知である通り（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）参照）、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など及びこれらの組合せを含む、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野において一般的に認められている媒体を指す。

用語「増加したレベルのＤＮＡ損傷」は、基準レベルに対して１つ以上の細胞中で起こるＤＮＡ損傷である。

用語「ＤＮＡ損傷」は、細胞中に存在するＤＮＡの破損、切れ目、及び変異を指す。例えば、ＤＮＡ損傷は、一本鎖切断（例えば、切れ目）、二本鎖切断（ＤＳＢ）、及び変異の１つ以上を含み得る。ＤＮＡ損傷は、例えば、ＤＮＡ損傷剤への曝露、並びに環境的ショック、例えば異常高熱により起こり得る。

用語「変異」は、基準の野生型遺伝子配列と比べた、細胞の遺伝物質の変化又は差異、例えば、欠失、挿入、ＳＮＰ、遺伝子再構成、及び／又は外来遺伝子若しくは配列の導入を指す。ＤＮＡ損傷は、例えば変異により直接的に、又は、例えば、ＤＮＡ損傷プロセス若しくはＤＮＡ修復タンパク質の増加したレベル及び／若しくは活性により間接的に特定できる。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ修復タンパク質はＤＮＡ編集酵素である。

用語「ＤＮＡ損傷剤」は、相同組換えが損傷を修復できるように、直接的又は間接的にＤＮＡを損傷させるあらゆる薬剤を指す。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例は、ＤＮＡ損傷性化学物質、化学療法剤、放射線化学療法及び電離放射線又は紫外線である。ＤＮＡ損傷性化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、植物抽出物及び放射性同位元素がある。ＤＮＡ損傷性化学療法剤の非限定的な例としては、ＤＮＡ損傷性薬物、例えば、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、Ｓ－１（テガフール、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン及びオキソン酸）、５－エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ－Ｃ）、５－アザシチジン（５－ＡＣ）、２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗剤（メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビンハイドロクロリン（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ）、ペントスタチン、アロプリノール、２－フルオロ－アラビノシル－アデニン（２Ｆ－ａｒａ－Ａ）、ヒドロキシウレア、サルファマスタード（ビスクロロエチヒルスルフィド（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｙｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ））、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｃｉｔｏｌ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソウレア（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４－メチルＣＣＮＵ又はＡＣＮＵ）、プロカルバジン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｃｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）及びエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）など、アントラサイクリンアナログ、例えば、ミトキサントロン、アクチニマイシン（ａｃｔｉｎｉｍｙｃｉｎ）Ｄ、非挿入性トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド又はＶＰ１６、テニポシド又はＶＭ－２６）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅａ）、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｅｏｍｙｃｉｎ）など、白金誘導体を含む核酸との付加物を形成する化合物、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランスアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン及びオキサリプラチン、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、及びＳＮ－３８もある。放射線、例えば、紫外（ＵＶ）、赤外（ＩＲ）、又はα－、β－、若しくはγ－線もＤＮＡ損傷剤である。

用語「悪性腫瘍」及び「癌」は本明細書において互換的に使用され、異常な細胞が制御されずに分裂し、近くの組織を侵す疾患を指す。悪性細胞は、血液及びリンパ系により体の他の部分にも広がることもできる。いくつかの主要なタイプの悪性腫瘍がある。癌腫は、皮膚中、又は内臓を裏打ち若しくは覆う組織中で始まる悪性腫瘍である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋、血管、又は他の結合若しくは支持組織中で始まる悪性腫瘍である。白血病は、骨髄などの血液形成組織中で始まり、多数の異常な血液細胞を産生して血液に入るようにする悪性腫瘍である。リンパ腫及び多発性骨髄腫は、免疫系の細胞中で始まる悪性腫瘍である。中枢神経系癌は、脳及び脊髄の組織中で始まる悪性腫瘍である。

本明細書で使用される用語「固形腫瘍」は、嚢胞又は液体部分を通常含まない組織の異常な塊から形成される悪性腫瘍／癌を指す。固形腫瘍は、発端の組織／細胞に応じて命名／分類される。例としては、肉腫及び癌腫があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「白血病」は、骨髄などの血液形成組織中で始まる血液系又は血液細胞悪性腫瘍／癌を指す。例としては、慢性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「リンパ腫」は、免疫系の細胞中で始まるリンパ性細胞悪性腫瘍／癌を指す。例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫があるが、これらに限定されない。

用語「免疫不全症」は、対象の免疫系を構成する細胞成分の一部又はある部分が欠けているか、機能不全か、又は存在しない状態を指す。「免疫不全症」は、先天性免疫及び／又は後天性免疫が抑制されているか、且つ／又は減少している欠損症を含む。いくつかの実施形態において、免疫不全症を有する対象は免疫力がない対象である。免疫不全症の非限定的な例は、ＡＩＤＳ、低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、顆粒球欠損症、慢性肉芽腫性疾患、無脾症、ＳＣＩＤ、補体欠損症、及び鎌状細胞貧血である。

投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、又は青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢成人））又は非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル又はアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、又はイヌ））、又は鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）である。特定の実施形態において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、又は両生類である。非ヒト動物は、あらゆる発育段階の雄又は雌であり得る。非ヒト動物は、遺伝子導入動物又は遺伝子操作動物であり得る。用語「患者」は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。

本明細書で使用される通り、対象（例えば、ヒト）は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質の点でそのような治療から利益を得る場合、治療「を必要としている」。

用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの組成物を、対象に、又は対象上に移植し、吸収し、摂取し、注入し、吸入し、又は他の方法で導入することを指す。

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、医薬品又は医療の、着目する疾患又は病態、例えば癌を有するヒトなどの対象への投与を指し、（ｉ）特に、対象が病態になる素因を有するが、まだそれを有すると診断されていない場合、疾患若しくは病態がそのような対象に起こることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患若しくは病態を阻害すること、例えば、その発生を停止させること；（ｉｉｉ）疾患若しくは病態を軽減すること、例えば、疾患若しくは病態の退縮を起こすこと；及び／又は（ｉｖ）疾患若しくは病態から生じる症状（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱など）を軽減することを含む。

本明細書で使用される通り、「第一選択療法」は、疾患又は病態のために与えられる第一療法を指す。

本明細書で使用される通り、「後続療法」は、疾患又は病態のための第一選択療法の後に与えられるあらゆる療法を指す。第一選択療法が治療剤を含む場合、後続療法は、第一選択療法の治療剤とは異なる１種以上の治療剤を含む。いくつかの実施形態において、後続療法は第二選択療法である（すなわち、疾患又は病態のために与えられる第２の療法）。いくつかの実施形態において、後続療法は第三選択療法である（すなわち、疾患又は病態のために与えられる第３の療法）。いくつかの実施形態において、後続療法は最終選択療法（ｌａｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）である。

本明細書で使用される通り、「抵抗性癌」、「癌は抵抗性である」及び「不応性癌」は、治療に反応しない癌を指す。例えば、癌は治療の始めに抵抗性であり得るか、又は癌は治療の間に抵抗性になり得る。治療抵抗性は異なる機構により起こり得て、例としては、個人の遺伝的差異、多剤耐性、細胞死阻害（アポトーシス抑制）、薬物代謝、エピジェネティック及び薬物標的の変化、ＤＮＡ修復及び遺伝子増幅の増大がある。

本明細書で使用される用語「治療上有効な量」は、ヒトなどの対象に投与される場合に治療を達成するのに充分である、本開示の化合物などの治療剤の量を指す。「有効量」を構成する治療剤の量は、治療剤、治療されている病態及びその重症度、投与の方法、治療の継続期間、又は治療される対象（例えば、対象の年齢、体重、健康）によって変わるだろうが、当業者により、彼自身の知識及び本開示に基づいて規定通りに決定され得る。実施形態において、「有効量」は、１つ以上のしるし、症状、徴候、診断用試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化により測定されて治療をもたらす。他の実施形態において、「有効量」は、１つ以上のしるし、症状、徴候、診断試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化がないことにより測定されて病態を管理又は予防する。

投与のレジメンは、何が治療上有効な量を構成するかに影響を与え得る。本開示の化合物は、癌の発症の前でも、その後でも対象に投与できる。さらに、いくつかの分割された用量並びに交互の用量は、毎日又は連続して投与でき、又は投与量は連続的に注入でき、ボーラス注入でもあり得る。さらに、本開示の化合物の用量は、治療的又は予防的状態の要件に示される通り比例的に増加させることも減少させることもできる。

医薬組成物及び組合せ
本開示の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物）中で使用される。「薬学的に許容できる担体」は、動物、特に哺乳動物への、生物活性薬剤の送達のために当分野において一般的に認められている媒体を指し、当業者に知られている通り、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など、及びこれらの組合せがある（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）参照）。

一態様において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）（例えば、治療上有効な量の本開示の化合物）及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなど少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。本開示の目的には、別途指定されない限り、溶媒和物は、一般的に組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は滅菌されている。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤できる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態で（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）、又は液体形態で（非限定的に、液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）調合できる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などを含み得る。典型的には、医薬組成物は、有効成分を、下記の１種以上と共に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
錠剤は、当技術分野に公知である方法に従って、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。

経口投与用の好適な組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤の形態で含む。経口使用向けの組成物は、当技術分野に公知である医薬組成物の製造のための任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｌｅｇａｎｔ）味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含み得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために公知の技法により被覆される。例えば、ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を利用できる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして呈され得る。

特定の注射用組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、等張性水溶液又は懸濁液の形態で含み、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を含む特定の坐剤は、好都合には、脂肪質乳剤又は懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌され得て、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）、浸透圧を制御する塩、及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、又は被覆方法に従って調製され、約０．１～７５％の有効成分を含むか、又は約１～５０％の有効成分を含む。

経皮塗布のための好適な組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚を通る移動を補助するための吸収性の薬理学的に許容できる溶媒がある。例えば、経皮装置は、裏打ち材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバー、任意選択で、化合物を、宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたり送達する速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。

例えば皮膚及び眼への外用適用のための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を含む好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、又は例えばエアゾールなどによる送達のための噴霧可能製剤がある。そのような外用送達系は、特に、皮膚塗布のために、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防的使用のために適切だろう。そのため、それらは、当技術分野に周知である化粧用を含む外用製剤における使用に特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤、及び保存剤を含み得る。

本明細書で使用される通り、外用適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。吸入又は鼻腔内投与に好適な組成物は、簡便には、乾燥粉末吸入器からのドライパウダー（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子）、又は好適な噴射剤の使用の有無を問わず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示（ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で送達され得る。

水は特定の化合物の分解を促進し得るので、本開示は、本明細書で提供される（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する。本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製できる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キット（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｋｉｔｓ）に収納され得るように水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、密封されたフォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。

本開示は、有効成分としての本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）が分解する速度を減少させる１種以上の作用物質を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。そのような作用物質は、本明細書で「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されない。

本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、典型的には医薬剤形に製剤されて、薬物の容易に制御可能な用量を提供し、患者に、洗練された容易に取り扱いできる製品を与える。本開示の化合物の投与計画は、当然ながら、特定の薬剤の薬力学特性並びにその投与の様式及び経路；受容者の人種、年齢、性別、健康、病状、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに望まれる効果などの公知の因子により変わるだろう。本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ又はその下位式の化合物）又はその薬学的に許容できる塩は、単一の１日量で投与され得るか、又は総１日用量が、分割された投与量で、例えば、１日２回、３回、又は４回投与され得る。

特定の場合では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、１種以上の治療活性のある薬剤と組み合わせて投与することが好都合であり得る。例えば、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、例えば、抗癌剤（例えば、化学療法剤）、抗アレルギー剤、鎮吐剤、鎮痛剤、免疫調節物質、及び細胞保護剤から独立に選択される１種以上の治療活性のある薬剤と組み合わせて投与して、癌を治療することが好都合であり得る。

用語「併用療法」は、本明細書に記載される疾患、障害、又は病態を治療するための２種以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、一定比の有効成分を有する単一のカプセル中など、治療剤の実質的に同時の方法での共投与を包含する。或いは、そのような投与は、各有効成分の多数又は別な容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）中の共投与を包含する。そのような投与は、およそ同時か異なる時間のいずれかで、連続的な方法での各種類の治療剤の使用も包含する。本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び追加の治療剤は、同じ投与経路によっても、異なる投与経路によっても投与できる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の投与量に再構成又は希釈され得る。典型的には、治療レジメンは、本明細書に記載される疾患、病態、又は障害を治療する際に薬物組合せの有益な効果を提供するだろう。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用される場合、他の経路、又は同じ経路の他の成分、又は重複するセットの標的酵素すら調節することが知られている薬剤を提供する。一態様において、そのような療法には、相乗的又は相加的治療効果を提供する、本明細書に記載される化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せがあるがこれに限定されない。

併用療法に使用するための組成物は、医薬組合せとして共に製剤されるか、又は別々な投与（例えば、キット中で関連づける）用に提供されるだろう。したがって、さらなる実施形態は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）（例えば、治療上有効な量の本開示の化合物）及び１種以上の他の治療剤（例えば、治療上有効な量の１種以上の他の治療剤）を含む医薬組合せである。医薬組合せは、本明細書に記載される薬学的に許容できる担体の１種以上など、１種以上の薬学的に許容できる担体をさらに含み得る。

本開示の化合物と組み合わせて使用するための療法の例（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）としては、第一選択標準治療法（例えば、化学療法）又は最終選択標準治療法（例えば、化学療法）などの標準治療法及び／又はレジメン（例えば、標準治療剤）がある。標準治療法は、臨床医が、特定の種類の患者、病気、及び／又は臨床状況のために使用すべき療法である。多くの場合、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）などの組織が、特定の患者、病気、及び／又は臨床状況の治療の最善の方法を説明するガイドライン及び／又は治療アルゴリズムを発表している。ｎｃｃｎ．ｏｒｇを参照されたい。これらのガイドラインは、多くの場合、標準治療療法を確立し、説明し、且つ／又は要約している。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、卵巣癌の標準治療法と組み合わせて投与される。例えば、卵巣癌の標準治療法の非限定的な例としては、白金アナログ（例えば、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン）又は白金アナログを含む組合せ（例えば、ドセタキセル及びカルボプラチン；パクリタキセル及びカルボプラチン；カルボプラチン及びリポソーマルドキソルビシン（ｄｏｘ）；パクリタキセル、カルボプラチン及びベバシズマブ（ｂｅｖ）；カルボプラチン及びゲムシタビン（ｇｅｍ）／（ｂｅｖ）；カルボプラチン、リポソーマルｄｏｘ及びｂｅｖ；カルボプラチン、パクリタキセル及びｂｅｖ；シスプラチン及びゲムシタビン；オキサリプラチン）；アルトレタミン；カペシタビン；イホスファミド；イリノテカン；メルファラン；パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル）；ペメトレキセド；又はビノレルビンがある。卵巣癌の標準治療法の非限定的な例は、抗体療法（例えば、ベバシズマブ）などの標的療法；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）；チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、パゾパニブ）；免疫療法；免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）；ペムブロリズマブ；又はホルモン療法（例えば、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド酢酸塩、酢酸メゲストロールなど）も含む。卵巣癌の標準治療法の非限定的な例は、ホルモン療法（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、酢酸メゲストロール、タモキシフェン）をさらに含む。卵巣癌の標準治療法の非限定的な例は、シクロホスファミド；エトポシド；ソラフェニブ；又はビノレルビンをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、膵臓癌の標準治療法と組み合わせて投与される。膵臓癌の標準治療法の非限定的な例としては、フォルフィリノックス（フォリン酸、ボーラスのフロオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）；改変されたフォルフィリノックスレジメン（フォリン酸、連続注入のフロオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）；ゲムシタビン及びアブラキサン；ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）及びカペシタビン；オラパリブ；エムシタビン（ｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）及びエルロチニブ；ゲムシタビン、ドセタキセル及びカペシタビン；ラロトレクチニブ；ペムブロリズマブ；ゲムシタビン；並びにナブパクリタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンの三元の組合せがある。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、去勢抵抗性前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌を含む前立腺癌の標準治療法と組み合わせて投与される。前立腺癌の標準治療法の非限定的な例としては、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパモ酸塩）；ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）；抗アンドロゲン受容体（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン）；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）；アンドロゲン合成阻害剤（例えば、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル）；及びアンドロゲン遮断療法がある。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、多発性骨髄腫の標準治療法と組み合わせて投与される。多発性骨髄腫の標準治療法の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ及びマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤がある。

放射線療法は、いくつかの実施形態における本開示の化合物と組み合わせて投与できる。例示的な放射線療法としては、外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法、及び永久的又は一次的組織内小線源療法がある。本明細書で使用される用語「小線源療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位に、又はその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。その用語は、非限定的に、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むものとする。本発明の細胞調整剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として使用するための好適な放射線源としては、固体と液体の両方がある。非限定的な例として、放射線源は、Ｉ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、固体源としてのＩｒ１９２、固体源としてのＩ１２５などの放射性核種、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線、若しくは他の治療用の線を発する他の放射性核種がある。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ１２５若しくはＩ１３１の溶液から製造された流体でもあり得て、又は放射性流体は、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアにまとめられ得る。

どのような理論にも限定されないが、本開示の化合物は、異常な細胞を殺傷し、且つ／又はその成長を阻害する目的で、放射線による治療に対してそのような細胞の感受性を高めるようにすることができる。したがって、いくつかの実施形態は、放射線による治療に対する哺乳動物中の異常な細胞の感受性を高める方法であって、哺乳動物に、放射線による治療に対する異常な細胞の感受性を低くするのに有効な量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法を含む。この方法における本開示の化合物の量は、そのような化合物及び本明細書に記載される塩の有効量を解明する手段に従って決定できる。いくつかの実施形態において、標準治療療法は放射線療法を含む。

ＤＮＡ損傷剤も、本開示の化合物と組み合わせて使用できる。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例としては、放射線、トポイソメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤及びＤＮＡ損傷を誘導するＤＮＡ架橋剤などの標準治療剤がある。ＤＮＡ損傷剤の特定の非限定的な例としては、ゲムシタビン及びテモゾロミドがある。

小胞体（ＥＲ）ストレスを誘導する薬剤も、本開示の化合物と組み合わせて使用できる。ＥＲストレスを誘導する薬剤の非限定的な例としては、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤（例えば、ナパブカシン）、シャペロン阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、ＰＤＩ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤がある。ＥＲストレスを誘導する薬剤のさらなる非限定的な例としては、ＧＳＫ２６０６４１４、ＧＳＫ２６５６１５７、ＳＴＦ－０８３０１０、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、ｐｈｏｓｐｈｏｒ－ｅｉｆ２αホスファターゼ（例えば、Ｓａｌ００３）、ジインドリルメタン誘導体、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、レビストリドＡ、アンドログラホリド、トルフェナム酸、カンタリジン、カルノシン酸、カスチシン、クリプトタンシノン、クルクミン、フラボカワインＢ、フコイダン、２－３，４－ジヒドロキシフェニルエタノール、７－ジメトキシフラボン、ＳＭＩＰ００４（Ｎ－（４－ブチル－２－メチル－フェニルアセトアミド）、リコカルコンＡ、ネフェリン、ペオノール、パラダキシン、パルテノリド、ピペリン、ポリフェノンＥ、ポリフィリンＤ、レスベラトロール、デヒドロコスツスラクトン、γ－トコトリエノール、Ω－ヒドロキシウンデカ－９－エン酸、アンペロプシン、アルジシアノン、ゲニステイン、グッチフェロンＨ、ググルステロン、マルカンチンＭ、サルササポゲニン、サキシフラギフォリン、プロジギオシン、クェルセチン、ホノキオール、ブレフェルジンＡ、Ａ－トコフェリルスクシナート、ベルカリンＡ、ビタミンＥスクシナート、超微細及びゼルンボンがある。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷａｌｃｚａｋ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１９，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ５７２９７１０を参照されたい。

本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤の非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フロオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））がある。さらなる例はボルテゾミブである。なおさらなる例としては、ゲムシタビン、ナブパクリタキセル、エルロチニブ、フロオロウラシル、及びフォルフィリノックス（フォリン酸、フロオロウラシル、イリノテカン、及びオキサリプラチンで構成された化学療法レジメン）、又は例えば、膵臓癌（例えば、進行膵臓癌、膵管腺癌）を治療するための上記のものの２種以上のあらゆる組合せがある。

本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い抗癌剤としては下記がある：

イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンなどのＩ型トポイソメラーゼ阻害剤並びにエトポシド、ドキソルビシン、及びエピルビシンなどの２型トポイソメラーゼ阻害剤を含むトポイソメラーゼ阻害剤。

オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ及びイニパリブなどのポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤。

シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのＤＮＡ架橋剤。

ナパブカシンなど、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤。

オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ及びタラゾパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤。

デノボプリン合成のプリン代謝拮抗剤及び／又は阻害剤：ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）、及びＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）及びＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）、及びＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）及びＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、及びシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。抗血管新生剤としては、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブがある。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、及びロフェコキシブがある。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日に公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日に出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日に公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日に公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日に公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公報６０６，０４６号明細書（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公報９３１，７８８号明細書（１９９９年７月２８日に公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日に公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号パンフレット（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日に出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号明細書（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許第５，８６３，９４９号明細書（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号明細書（１９９９年１月１９日に発行）、及び欧州特許公報第７８０，３８６号明細書（１９９７年６月２５日に公開）に記載されており、その全ては参照により全体として本明細書に組み込まれている。ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤の実施形態としては、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものがある。他の実施形態としては、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものがある。いくつかの実施形態において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２３５５５、及びＲＳ １３－０８３０である。

オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなど、ｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物があるが、これらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５（オートファジーに関与している）を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。

他の実施形態において、本明細書に記載される化合物との併用療法の方法に有用である薬剤としては、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、フォスタマチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン又はＭＬＮ０１２８があるが、これらに限定されない。

Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）阻害剤：ベネトクラクス。

Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤）：イブルチニブ。

ブロモドメイン阻害剤。ブロモドメイン阻害剤は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、及び／又はＢｒｄＴなどの少なくとも１種のブロモドメインタンパク質、例えばＢｒｄ４を阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ブロモドメイン阻害剤は、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ ２３；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３１２；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｏｃｔ １０；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２ Ａｐｒ １５；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２ Ｎｏｖ ２６；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｊｕｎ １；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）、又は（ｏｆ）ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。いくつかの実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１、又はＰＦＩ－１である。

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１種のＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母のＨＤＡＣタンパク質への相同性に基づいて数クラスに分類され得て、クラスＩは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８で構成され；クラスＩＩａは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９で構成され；クラスＩＩｂは、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０で構成され；クラスＩＶはＨＤＡＣ１１で構成される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ Ｍａｒ １７；９５（６）：３００３－７）、ジビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３ Ａｕｇ；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ａｕｇ １；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ １；１９（１９）：５４９４－５０４）、キジノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｕｇ １；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１ Ｎｏｖ １；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９ Ａｐｒ １３；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８ Ｆｅｂ １；１８（３）：１０６７７１）、又はバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１ Ｄｅｃ １７；２０（２４）：６９６９－７８）である。例えば、いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、又はＬＢＨ５８９である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット又はＳＡＨＡである。

実施形態において、本明細書に記載される化合物は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、及びネシツムマブがある。本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、乳癌、及び結腸癌など、ＥＧＦＲ調節不全に関連する癌の治療において有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０、又は２１における活性化突然変異により調節不全であり得る。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ又はオシメルチニブである。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療するために使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌を治療するために使用され、本明細書に記載される化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する癌の感受性を高めた。

ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。

ＭＴＡＰ阻害剤：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。

メチルチオアデノシン：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））及びゲフィトニブ（ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））。

ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。

ＭＥＴ阻害剤：カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ １０２９７１２－８０－８）。

血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、別名ＡＢＴ ８６９、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ｖａｒｇａｔｅｆ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；及びモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公報国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）。

ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ １２４６５６０－３３－７）、及びエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ １２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドール又はＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても知られ、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］ベンザゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。

ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤：（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］－アミノ｝－フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（ヌトリン－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）、及びｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られ、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から利用可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９；１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから利用可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５又はＲｏ ４９８７６５５）；及び５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。

Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（別名ＬＧＸ８１８）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６又はＳＢ５９０８８５）；（±）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバメート（別名ＸＬ－２８１及びＢＭＳ９０８６６２）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、及びＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（別名ＰＬＸ４７２０）。

ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））。

ＰＩＭキナーゼ阻害剤：
又はその薬学的に許容できる塩。

プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カーフィルゾミブ及びイキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（オプロゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＰＲ－０４７）（例えば、ボルテゾミブ）。ＲＮＡｉスクリーンは、ＴＮＫ１を、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤感受性の潜在的な調節物質として特定した。Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１４）：３８４７－３８５７。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、例えば多発性骨髄腫の治療のために、ボルテゾミブなどの本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与される。

本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる治療剤のさらなる非限定的な例としては、化学療法剤、細胞毒性剤、並びに非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ並びに多くの化学療法剤がある。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルチェロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）及びカバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ，Ｓａｎｏｆｉ Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；及び上記のもののいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、又は誘導体。

いくつかの実施形態において、化学療法は、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤のさらなる非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フロオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））がある。

通常処方される抗癌薬のあらなる非限定的な例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダルがある。

好適な化学療法細胞調整剤としてやはり含まれるのは、例えばタモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、４（５）－イミダゾールを阻害するアロマターゼ、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン剤；並びに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤など、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。

本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる治療剤の非限定的な例としては、ｍＴＯＲ阻害剤がある。例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、テムシロリムス；リダホロリムス（以前はデフェロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）として知られていた、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０^４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；エムシロリムス（ｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ^２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－分子内塩（配列番号：１４８２）（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）、及びＸＬ７６５がある。

特定の他の実施形態において、癌を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物及びＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。

実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、及び／又はＣＤＫ１１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９阻害剤、又は両方である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ディナシクリブ（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０ Ｍａｙ １７；１（５）：２０４－８；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ａｕｇ；９（８）：２３４４－５３；Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）、ＡＴ７５１９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８ Ａｕｇ ２８；５１（１６）：４９８６－９９；Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、又はパルボシクリブ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５ Ａｐｒ ７；４８（７）：２３８８－４０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。特定の実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤である。アルボシジブは、遊離塩基として、薬学的に許容できる塩として、又はプロドラッグとして投与され得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤はアルボシジブである。他の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブの薬学的に許容できる塩である。他の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブのプロドラッグである。アルボシジブのプロドラッグとしては、国際公開第２０１６／１８７３１６号パンフレットに開示されるものがあり、その開示全体は参照により本明細書に全体として組み込まれる。

一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与される。投与は、ＡＴＲ阻害剤の投与の前に、並行して、又は後であり得る。具体的な一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非小細胞肺癌の治療のために、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与される。関連する具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、非小細胞肺癌の治療のために、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与される。上記実施形態のいくつかにおいて、塩は酒石酸塩である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＶＸ－９７０である。いくつかの実施形態において、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８である。いくつかの実施形態において、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤はＶＸ－９７０である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８とＶＸ－９７０の組合せである。

特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、卵巣癌を治療するために、それを必要とする対象に、以下の追加の治療剤の１種以上又は追加の治療剤の組合せと組み合わせて投与される：白金アナログ（例えば、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン）又は白金アナログを含む組合せ（例えば、ドセタキセル及びカルボプラチン；パクリタキセル及びカルボプラチン；カルボプラチン及びリポソーマルドキソルビシン（ｄｏｘ）；パクリタキセル、カルボプラチン及びベバシズマブ（ｂｅｖ）；カルボプラチン及びゲムシタビン（ｇｅｍ）／（ｂｅｖ）；カルボプラチン、リポソーマルｄｏｘ及びｂｅｖ；カルボプラチン、パクリタキセル及びｂｅｖ；シスプラチン及びゲムシタビン；オキサリプラチン）；アルトレタミン；カペシタビン；イホスファミド；イリノテカン；メルファラン；パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル）；ペメトレキセド；又はビノレルビン。特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、卵巣癌を治療するために、それを必要とする対象に、以下の追加の治療剤の１種以上又は追加の治療剤の組合せと組み合わせて投与される：抗体療法（例えば、ベバシズマブ）などの標的療法；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ）；チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、パゾパニブ）；免疫療法；免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）；ペムブロリズマブ；又はホルモン療法（例えば、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド酢酸塩、酢酸メゲストロールなど）。特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、卵巣癌を治療するために、それを必要とする対象に、ホルモン療法（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、酢酸メゲストロール、タモキシフェン）と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、卵巣癌を治療するために、それを必要とする対象に、以下の追加の治療剤の１種以上と組み合わせて投与される：シクロホスファミド；エトポシド；ソラフェニブ；又はビノレルビン。

特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、膵臓癌を治療するために、それを必要とする対象に、以下の追加の治療剤の１種以上又は追加の治療剤の組合せと組み合わせて投与される：フォルフィリノックス；改変されたフォルフィリノックスレジメン；ゲムシタビン及びアブラキサン；ゲムシチビン及びカペシタビン；オラパリブ；エムシタビン及びエルロチニブ；エムシタビン、ドセタキセル及びカペシタビン；ラロトレクチニブ；又はペムブロリズマブ。特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、膵臓癌を治療するために、それを必要とする対象に、タンパク質結合パクリタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンと組み合わせて投与される。

特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、前立腺癌を治療するために、それを必要とする対象に、以下の追加の治療剤の１種以上と組み合わせて投与される：ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパモ酸塩）；ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）；抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン）；卵胞ホルモン（例えば、ジエチルスチルベストロール）；アンドロゲン合成阻害剤（例えば、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル）；又はアンドロゲン遮断療法。特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）を治療するために、それを必要とする対象に、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）を治療するために、それを必要とする対象に、アンドロゲン受容体阻害剤（例えば、エンザルタミド）と組み合わせて投与される。

特定の実施形態において、本開示の化合物は、例えば、多発性骨髄腫を治療するために、それを必要とする対象に、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）と組み合わせて投与される。

患者の一部は、投与の間又は後に、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、抗アレルギー剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて投与して、アレルギー反応のリスクを最小限にすることができる。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、商標ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）で販売されているヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標））、プレドニゾロン（商標ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）で販売）、プレドニゾン（商標ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）で販売）、メチルプレドニゾロン（別名６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、商標ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）で販売）；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；並びに気管支拡張剤、例えば、β－アドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））がある。

患者の一部は、本明細書に記載される化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）の投与の間又は後に、悪心を経験し得る。したがって、鎮吐剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用して、悪心（上腹部）及び嘔吐を予防できる。好適な鎮吐剤としては、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、及びこれらの組合せがある。

治療期間の間に経験される疼痛を緩和する医薬品が、多くの場合、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な処方箋不要の鎮痛剤も、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用できる。オピオイド鎮痛剤、例えば、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）又はＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）又はＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））は、中程度又は重度疼痛に有用であり得て、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用できる。

本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に興味深い免疫調節剤（例えば、癌免疫剤）としては、アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から利用可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから利用可能）がある。

本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に興味深いキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法としては、チサゲンレクルユーセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｋｉｔｅ）、及びトシリズマブ（アトリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）がある。

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（別名ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される通り）、ニボルマブ（別名ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標））及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される通り）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シンチリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、別名ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）別名ＣＴ－０１１及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれるＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示される通り）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）別名ＡＮＢ０１１、又はＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られている。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、参照により全体として組み込まれる米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体分子としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものがある。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されるＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅ又はＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、参照により全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により製造できる。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、参照により全体として組み込まれる米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））及び参照により全体として組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、及び参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）又はＭＥＤＩ４７３６）、及び参照により全体として組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）もある。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、エンバフォリマブ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又はＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照により全体として組み込まれている米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４又はＩｏｄａｐｏｌｉｍａｂ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチン及びＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ抗体（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、ＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、参照により全体として組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されているＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ Ｏ又はＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ ＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／又は軽鎖を含む。

さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されているものがある。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連調節物質である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４を標的とする薬物、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ、Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、ＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブである。他の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害剤はトレメリムマブである。

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としてはＬＡＧ－３阻害剤もある。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示された抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されたＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ Ｉ又はＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ ＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ９８６０１６である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。さらなる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されているものがある。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば参照により全体として組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されている例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としてはＴｉｍ－３阻害剤もある。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。さらなる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものがある。

ＲＡＤ５１枯渇は、細胞質中の自己ＤＮＡの蓄積及び自然免疫応答経路遺伝子の上方制御をもたらす（ＰＭＩＤ：２８３３４８９１、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）組織において、ＲＡＤ５１染色の増加は、ＣＤ８＋リンパ球浸潤の減少と相関した（ＰＭＩＤ：３４６２０１７６、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）。これらの報告は、ＲＡＤ５１が免疫シグナリングに関与しており、本開示の化合物が、例えば、ＳＣＬＣなどの肺癌の治療において、免疫チェックポイント阻害剤の効能を増大させ得ることを示唆する。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、それを必要とする対象に、免疫チェックポイント阻害剤などの癌免疫剤（ｉｍｍｕｎｏｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、例えば、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）を治療するために、本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、例えば、膵臓癌（例えば、進行膵臓癌、膵管腺癌）を治療するために、本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤及び／又は（例えば、又は）ゲムシタビン、ナブパクリタキセル、エルロチニブ、フロオロウラシル、若しくはフォルフィリノックス（フォリン酸、フロオロウラシル、イリノテカン、及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）、若しくは上記のものの２種以上のあらゆる組合せから選択される薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤又はＴＩＭ－３阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。

正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限しようとする努力の中で、細胞保護剤（神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン漏出中和剤（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒｓ）、栄養素など）が、本開示の化合物と組み合わせた補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（別名ロイコボリンカルシウム、シトロボルム因子、及びフォリン酸）がある。

コード番号、一般名、又は商品名により特定される活性化合物の構造は、現行版の標準的な一覧表“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”から、又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。

本開示の別の態様において、２種以上の別々な医薬組成物であって、その少なくとも一方が本開示の化合物を含む２種以上の医薬組成物を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、キットは、本開示の化合物を含む医薬組成物及び本開示の化合物と組み合わせた使用のために本明細書で特定される追加の治療剤を含む医薬組成物を含む。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために典型的に使用されるブリスターパックである。

本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために、別々な組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別々な組成物を互いに対して用量調整するために使用され得る。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には、例えば、本明細書に記載される疾病、障害又は状態を治療するための、投与の指示書を含む。

本開示の化合物は、公知の治療プロセス、例えば、ホルモン又は特に放射線の投与との組合せで利益を得るためにも使用され得る。本開示の化合物は、特に、放射線増感剤として、特に放射線療法に対して乏しい感受性を示す腫瘍の治療のために使用され得る。

本開示の併用療法において、本開示の化合物及び他の治療剤は、同じ製造業者によっても、異なる製造業者によっても、製造及び／又は製剤され得る。さらに、本開示の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）医師への配合剤の発売前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師により（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本開示の化合物及び他の治療剤の連続的な投与の間に、共に併用療法にされ得る。

適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般的に、流通用の物品は、内部に適切な形態の医薬製剤が配置された容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料を含む。容器は、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐための不正開封防止組合せ品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含み得る。さらに、容器は、容器の内容物を説明するラベルがその表面に配置されている。ラベルは、適切な警告も含み得る。

本開示の医薬組成物又は組合せは、例えば、約５０～約７０ｋｇの対象のために約１～約１０００ｍｇの有効成分を含む、又は約５０～約７０ｋｇの対象のために約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約１～約１５０ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、若しくは約１～約５０ｍｇの有効成分を含む単位剤形であり得る。化合物、医薬組成物、又は医薬組合せの治療上有効な用量は、対象の人種、対象の体重、年齢、及び個人の状態、並びに治療されている疾患、障害、若しくは病態又はその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医、又は獣医は、疾患、障害、又は病態の進行を予防又は治療するのに必要な有効成分のそれぞれの治療上有効な量を容易に決定できる。

上記で引用された投与性（ｄｏｓａｇｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）は、好都合には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離されたその器官、組織、及び標本を使用して、インビトロ及びインビボ試験において実証可能であり得る。本開示の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで経腸的、非経口的、好都合には静脈内、例えば、懸濁剤として、又は水溶液中で適用され得る。インビトロの用量は、約１０^－３モル～１０^－９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、とりわけ投与経路に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ未満である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ超である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲である。

使用方法
いまや、本開示の化合物がＲＡＤ５１のレベルを減少させることが見出された。したがって、細胞（例えば、ＲＡＤ５１を発現している細胞；本明細書に記載される癌のいずれかの癌細胞を含む、ＲＡＤ５１を発現している癌細胞などの癌細胞）中のＲＡＤ５１のレベルを減少させる方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、治療上有効な量の式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩などの、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞は癌細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。いくつかの実施形態において、方法は、細胞（例えば、癌細胞）を１種以上の追加の治療剤と接触させることをさらに含む。

それを必要とする対象（例えば、本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌を有する対象）におけるＲＡＤ５１のレベルを減少させる方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ又はその下位式の化合物、又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。理論には拘束されないが、ＲＡＤ５１のレベルを減少させる、可能性がある機構には、細胞中のＲＡＤ５１の発現を阻害すること、細胞中のある位置から細胞中の別の位置へのＲＡＤ５１の移動（核と細胞質の間のＲＡＤ５１の移動を含む）を阻害すること、及び細胞中のＲＡＤ５１の分解を促進することがある。

細胞（例えば、本明細書に記載される癌のいずれかの癌細胞などの癌細胞）中の小胞体（ＥＲ）ストレスを促進する方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、治療上有効な量の式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩など、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。ＥＲストレスは、ＲＯＳにより起こされ得る。そのため、いくつかの実施形態において、ＥＲストレスはＲＯＳにより起こされる。いくつかの実施形態において、細胞中のＥＲストレスを促進することは、細胞中のＥＲストレスを誘導することである。いくつかの実施形態において、ＥＲストレスを促進することは、例えば、細胞を、細胞中のＲＯＳのレベルを増加させる薬剤と接触させることにより、細胞中のＲＯＳのレベルを増加させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。

細胞（例えば、本明細書に記載される癌のいずれかの癌細胞を含む癌細胞）中の小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）を促進する方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、治療上有効な量の式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩など、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞中のＵＰＲを促進することは、細胞中のＵＰＲを活性化することである。いくつかの実施形態において、ＵＰＲはＥＲストレスにより誘導される。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。

細胞（例えば、ＲＡＤ５１、ＭＧＭＴ及び／又はＭＰＧを発現している細胞；本明細書に記載される癌のいずれかの癌細胞を含む、ＲＡＤ５１、ＭＧＭＴ及び／又はＭＰＧを発現している癌細胞などの癌細胞）中のＲＡＤ５１、ＭＧＭＴ及び／又はＭＰＧから選択されるＤＮＡ修復タンパク質の分解を促進する方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、治療上有効な量の式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩など、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ修復タンパク質はＲＡＤ５１である。

本明細書に記載される方法が、癌細胞などの細胞を本開示の化合物と接触させることを含む場合、方法が、インビトロでも、エクスビボでも、又はインビボでも実施できることが理解されるだろう。そのため、いくつかの実施形態は、細胞をインビトロで接触させることを含む。いくつかの実施形態は、細胞をエクスビボで接触させることを含む。いくつかの実施形態は、例えば、細胞がヒトなどの対象中にある場合、細胞をインビボで接触させることを含む。

特定の理論により拘束されることを望まないが、以下のバイオマーカーが、小胞体ストレス応答、ＥＲストレス及び／又はＲＡＤ５１などのＤＮＡ修復タンパク質の分解を調節する（例えば、促進する）ことに関連すると考えられている：ｐｈｏｓｐｈｏ－ｅＩＦ２ａ、ＸＢＰ１スプライシング、ＡＴＦ４発現、並びにＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＸＢＰ１、及びＡＴＦ６転写因子により推進される遺伝子発現シグネチャー。したがって、本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、ｅＩＦ２ａのリン酸化、ｐｈｏｓｐｈｏ－ｅＩＦ２ａのレベル、ＸＢＰ１スプライシング、ＡＴＦ４発現、並びにＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＸＢＰ１、及びＡＴＦ６転写因子により推進される遺伝子発現シグネチャーの１つ以上を増加させる。

それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

固形腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む多種多様な癌には、本明細書に開示される方法が適している。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍（例えば、結腸直腸、乳房、前立腺、肺、膵臓、腎臓、又は卵巣腫瘍）を含む。したがって、いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肺系統の癌、脳癌、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、癌腫、及び神経内分泌癌の１種以上から選択される。種々の実施形態において、固形腫瘍癌は、乳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、ウイルスにより誘導された癌、メラノーマ、又は肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は膀胱癌である。いくつかの実施形態において、癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。他の実施形態において、癌は肝臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肉腫、膀胱癌、又は腎臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌、去勢感受性前立腺癌）である。他の実施形態において、癌は、膀胱癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、精巣癌、又は外陰癌である。いくつかの実施形態において、癌は、子宮内膜癌、膵臓癌、精巣癌、腎臓癌、メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、膵臓癌、外陰癌、肉腫、前立腺癌、肺癌、又は肛門癌である。いくつかの実施形態において、癌は肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は腎細胞癌である。

いくつかの実施形態において、癌は非固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は血液系癌である。本明細書に記載される方法に従って治療できる血液系癌としては、白血病（例えば、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病などの急性白血病；慢性骨髄性白血病又は慢性リンパ球性白血病などの慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）及び多発性骨髄腫がある。いくつかの実施形態において、癌は白血病である。いくつかの実施形態において、癌は急性白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病である。いくつかの実施形態において、癌は慢性白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、慢性骨髄性白血病又は慢性リンパ球性白血病である。いくつかの実施形態において、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系癌は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉症、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は骨髄線維症から選択される。

いくつかの実施形態において、癌は、卵巣癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌又はリンパ腫から選択される。

いくつかの実施形態において、癌は、ＢＲＣＡ（例えば、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２）バリアント（例えば、変異体）を発現する。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡバリアントは、ＰＡＲＰに抵抗性があるＢＲＣＡ（機能喪失）変異体である。

いくつかの実施形態において、癌は転移前癌（ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態において、癌は転移性癌である。

いくつかの実施形態において、癌は、以前に治療されており、例えば、本開示の化合物は、後続療法（例えば、第二選択療法、第三選択療法、最終選択療法）として、単独又は１種以上の追加の療法と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、例えば本開示の化合物が、第一選択療法として、単独又は１種以上の追加の療法と組み合わせて投与される場合、癌は、以前に治療されていない。さらなる実施形態において、方法は、対象に、癌の後続療法（例えば、第二選択療法、第三選択療法、最終選択療法）を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、癌は抵抗性である。

本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌の例としては、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；全形態の肺の気管支原性癌；骨髄性；メラノーマ；肝癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；及び癌腫（例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平細胞、ブラウン・ピアース、乳管、エールリッヒ腫瘍、Ｋｒｅｂｓ ２、メルケル細胞、粘液性、肺癌（例えば、扁平上皮癌、非小細胞肺などの大細胞肺癌）、燕麦細胞、乳頭状、スキルス、細気管支、気管支原性、扁平上皮細胞、及び移行上皮）があるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌の追加の例としては、組織球性障害；白血病；悪性組織球症；ホジキン疾患；過好酸球増多症、免疫増殖性小（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；メラノーマ；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；隆起性皮膚線維肉腫、線維性癌（骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高異型度重篤卵巣癌（ｓｅｒｉｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）及び肝細胞癌）；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児の悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉細胞腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍があるが、これらに限定されない。さらに、以下の種類の癌も、治療に適していることが企図される：腺腫；胆管癌；真珠腫性中耳炎；サイクリンドローマ（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝細胞癌、肝癌；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節細胞腫；グリオーマ；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌のさらなる例としては、被角血管腫；好酸球性血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頚部異形成があるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌のさらなる例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発ＣＮＳリンパ腫）；肛門領域の癌；肛門癌；虫垂癌；小児星状細胞腫；非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児、中枢神経系（ＣＮＳ）；ＣＮＳの新生物（例えば、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒｓ）、髄芽細胞腫、脳幹グリオーマ又は下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前悪性症候群（ｐｒｅ－ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及び菌状息肉症（ｍｙｃｏｓｅｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、皮膚の基底細胞癌；胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌（ユーイング肉腫、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍／癌；乳癌；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸の）；小児カルチノイド腫瘍；小児心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍；小児胎児性腫瘍；小児胚細胞腫瘍；原発ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；小児子宮頸癌；胆管癌；小児脊索腫；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；結腸直腸癌；小児結腸直腸癌；小児頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症及びセザリー症候群）；非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；胎児性腫瘍、中枢神経系、小児；内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、子宮内膜癌（子宮癌）；小児上衣腫；食道癌；小児食道癌；嗅神経芽腫；ユーイング肉腫；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼癌；小児眼内メラノーマ；眼内メラノーマ；網膜芽細胞腫；卵管癌；骨原発悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；胆嚢癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；小児胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児消化管間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌）；妊娠性絨毛性疾患；婦人科の腫瘍（（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、又は外陰部の癌腫）、有毛細胞白血病；頭頸部癌；小児心臓腫瘍；肝細胞（肝臓）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；皮膚又は眼内メラノーマ；小児眼内メラノーマ；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；白血病；口唇口腔癌；肝臓癌；肺癌（非小細胞及び小細胞）；小児肺癌；リンパ腫；男性の乳癌；骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；メラノーマ；小児メラノーマ；眼内メラノーマ（眼）；小児眼内メラノーマ；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；小児中皮腫；転移性癌；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線管癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）；骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔癌及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、口唇口腔癌及び中咽頭癌；骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌；小児卵巣癌；膵臓癌；小児膵臓癌；膵神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔癌及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；原発性腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；再発性癌；腎細胞（腎臓）癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨癌）、軟部組織肉腫、子宮肉腫）；セザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；皮膚の扁平上皮癌；転移性原発不明扁平上皮性頸部癌；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；小児胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚（例えば、菌状息肉症及びセザリー症候群）；精巣癌；小児精巣癌；咽頭癌（例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）；胸腺腫及び胸腺癌；甲状腺癌；腎盂と尿管の移行上皮癌；尿管及び腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、良性前立腺肥大、副甲状腺癌、移行上皮癌；尿道癌；子宮内膜の子宮癌；子宮肉腫；膣癌；小児膣癌；血管の腫瘍；外陰癌；及びウィルムス腫瘍、並びに他の小児腎臓腫瘍があるが、これらに限定されない。

上述の癌の転移も、本明細書に記載される方法に従って治療できる。

ＲＡＤ５１は、自然免疫及び免疫シグナル伝達の抑制にも関与してきた。その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＭＩＤ：２８３３４８９１を参照されたい。そのため、それを必要とする対象における自己免疫疾患を含む免疫不全症を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。免疫不全症の非限定的な例は、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、多腺性自己免疫症候群１型（ＡＰＳ－１）、ベンタ病、カスパーゼ８欠損症（ＣＥＤＳ）、慢性肉芽腫性疾患（ＣＧＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫＳ欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群（ＨＩＥＳ）、高免疫グロブリンＭ（高ＩｇＭ）症候群、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＢキナーゼ疾患、ＰＬＣＧ２関連抗体欠乏及び免疫調節不全（ＰＬＡＩＤ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ＳＴＡＴ３機能獲得疾患、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染、及び骨髄性細胞貯留症候群（ＷＨＩＭＳ）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、及びＸＭＥＮ疾患；紅斑性狼蒼；ウィスコット・アルドリッチ症候群；自己免疫性リンパ増殖症候群；重症筋無力症；関節リウマチ（ＲＡ）；ループス腎炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；円板状ループス；亜急性皮膚エリテマトーデス；凍瘡状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス；慢性関節炎；シェーグレン症候群；炎症性慢性副鼻腔炎；大腸炎；セリアック病；炎症性腸疾患；バレット食道；炎症性胃炎；自己免疫性腎炎；自己免疫性血管炎；自己免疫性肝炎；自己免疫心臓炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｃａｒｄｉｔｉｓ）；自己免疫性脳炎；自己免疫性糖尿病；自己免疫性糖尿病性腎炎；乾癬；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；及び自己免疫媒介性血液疾患である。

二本鎖切断及び欠陥があるＤＮＡ損傷応答は、より広く、神経変性の基礎にあると考えられている。内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＭＩＤ：２５０３３１７７を参照されたい。したがって、それを必要とする対象における神経変性疾患を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。神経変性疾患の非限定的な例は、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳性運動失調症１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳性運動失調症２型（ＳＣＡ２）、脊髄小脳性運動失調症３型（ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳性運動失調症７型（ＳＣＡ７）、脊髄小脳性運動失調症８型（ＳＣＡ８）、脊髄小脳性運動失調症１２型（ＳＣＡ１２）、脊髄小脳性運動失調症１７型（ＳＣＡ１７）、球脊髄性筋肉失調（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔａｘｉａ）／ケネディー病（ＳＢＭＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱ＸＥ精神遅滞（ＦＲＡＸＥ）、及び筋強直性ジストロフィー（ＤＭ）である。

本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、増加したレベルのＤＮＡ損傷を有すると決定された対象を提供すること；及び対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、対象が、増加したレベルのＤＮＡ損傷を有するかどうかを決定すること；及び対象が、増加したレベルのＤＮＡ損傷を有すると決定された場合、対象に、治療上有効な量（ａｍｏｕｎｄ）の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、増加したレベルのＤＮＡ修復タンパク質（例えば、ＲＡＤ５１）を有すると決定された対象を提供すること；及び対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、増加したレベルのＤＮＡ修復タンパク質は、ＤＮＡ修復タンパク質が上方制御されていることから生じる。

本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、対象が、増加したレベルのＤＮＡ修復タンパク質（例えば、ＲＡＤ５１）を有するかどうかを決定すること；及び対象が、増加したレベルのＤＮＡ修復タンパク質を有すると決定された場合、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、増加したレベルのＤＮＡ修復タンパク質は、ＤＮＡ修復タンパク質が上方制御されていることから生じる。

本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、増加したレベルのＲＡＤ５１を有すると決定された対象を提供すること；及び対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、増加したレベルのＲＡＤ５１は、ＲＡＤ５１が上方制御されていることから生じる。

本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、対象が、増加したレベルのＲＡＤ５１を有するかどうかを決定すること；及び、対象が、増加したレベルのＲＡＤ５１を有すると決定された場合、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、増加したレベルのＲＡＤ５１は、ＲＡＤ５１が上方制御されていることから生じる。

本明細書に記載される方法に従って対象に投与されるべき治療剤（例えば、本開示の化合物）の治療上有効な量は、通常の技量の臨床医により、本明細書に提供される指針及び当技術分野に公知である他の方法を使用して決定され得る。例えば、好適な用量は、とりわけ投与経路によって、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

本開示の化合物は、化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて、例えば、経口、食事、外用、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入及び吸入（例えば、気管支内、鼻腔内又は経口吸入、点鼻剤）投与経路を含む種々の投与経路により投与できる。投与は、適応に応じて、局所でも全身性でもあり得る。好ましい投与様式は、選択される特定の化合物により変わり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は静脈内投与される。

本開示の化合物は、１種以上の他の療法（例えば、化学療法剤などの化学療法；免疫療法剤、癌免疫剤などの免疫療法；放射線治療法）と組み合わせても投与できる。いくつかの実施形態において、方法は、対象に、１種以上の追加の治療剤（例えば、治療上有効な量の１種以上の追加の治療剤）を投与することをさらに含む。本明細書に開示される方法において使用するための好適な治療剤としては、併用療法及び医薬組合せと関連して本明細書で議論されたものがある。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象に、ＤＮＡ損傷剤、例えば、放射線、トポイソメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、又はＤＮＡ架橋剤など、ＤＮＡ損傷を誘導する標準治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象に、ＤＮＡ損傷剤、例えば、放射線、トポイソメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象に、ＥＲストレスを促進する（例えば、誘導する）薬剤、例えば、ＲＯＳのレベルを増加させる薬剤又はプロテアソーム阻害剤を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象に、本明細書に記載される標準治療剤のいずれかなどの標準治療剤を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、例えば、膵臓癌の治療のために、対象に、フォルフィリノックス、改変されたフォルフィリノックスレジメン、ゲムシタビン及びアブラキサン、ゲムシチビン及びカペシタビン、オラパリブ、ゲムシタビン及びエルロチニブ、ゲムシタビン、ドセタキセル及びカペシタビン、ラロトレクチニブ又はペムブロリズマブの１種以上を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、例えば、膵臓癌の治療のために、対象に、ナブパクリタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンを投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、例えば、卵巣癌の治療のために、対象に、白金アナログ、白金アナログを含む組合せ、アルトレタミン、カペシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ビノレルビン、標的療法、ＰＡＲＰ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤、ペムブロリズマブ、ホルモン療法、シクロホスファミド、エトポシド、ソラフェニブ又はビノレルビンの１種以上を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、例えば、前立腺癌の治療のために、対象に、ＬＨＲＨアゴニスト；ＬＨＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤、コルチコステロイド、卵胞ホルモン、アンドロゲン合成阻害剤又はアンドロゲン遮断療法の１種以上を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、例えば、多発性骨髄腫の治療のために、対象に、プロテアソーム阻害剤を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象に、免疫チェックポイント阻害剤などの癌免疫剤を投与することをさらに含む。

別の療法と組み合わせて投与される場合、本開示の化合物は、他の療法（例えば、追加の治療剤）の前に、後に、又は並行して投与できる。２種以上の治療剤が、同時に（例えば、並行して）共投与される場合、本開示の化合物及び他の治療剤は、別々な製剤中でも同じ製剤中でもあり得る。或いは、本開示の化合物及び他の療法は、熟練した臨床医により決定される適切な時間枠内（例えば、本開示の化合物及び他の療法の薬効の重複を可能にするのに充分な時間）で連続的に（例えば、別な組成物として）投与できる。

遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の本開示の化合物は、少なくとも本明細書に記載される試験手順のいずれか１つを使用することにより実証することができる有用な薬理学的性質を示す。

例示
本開示の化合物は、本明細書に提供される方法、反応スキーム及び例に照らして、有機合成の当業者に公知であるいくつかの方法で調製できる。本開示の化合物は、当業者により認識される通り、合成の有機化学の分野に公知である合成方法と共に以下に記載される方法を使用して、又はそれに対する変形体により、合成できる。好ましい方法としては、以下に記載されるものがあるが、これに限定されない。反応は、利用される試薬及び材料に適切で、影響される（ａｆｆｅｃｔｅｄ）変換に好適な溶媒又は溶媒混合物中で実施される。分子上に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることが有機合成の当業者により理解されるだろう。これは、時により、所望の本開示の化合物を得るために、合成工程の順序を変える判断又は別のプロセススキームよりも特定のプロセススキームを選択する判断を必要とするだろう。

出発物質は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ若しくは他の商業的供給業者などの商業的供給源から一般的に利用可能であるか、又は本開示に記載の通り調製されるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７－１９９９ ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又は補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ｏｎｌｉｎｅ ｄａｔａｂａｓｅによっても利用可能）に一般的に記載される方法により調製される）。

説明のために、以下に描写される反応スキームは、本開示の化合物並びに主要な中間体を合成する潜在的経路を与える。当業者は、本開示の化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを認識するだろう。具体的な出発物質及び試薬が以下のスキーム及び議論に描写されているが、他の出発物質及び試薬を容易に代用して、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供できる。さらに、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示に鑑み、当業者に周知の従来の化学作用を使用してさらに修飾できる。

本開示の化合物の調製において、中間体の遠くの官能基の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠くの官能基の性質及び調製方法の条件により変わるだろう。そのような保護の必要性は、当業者により容易に確認される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明には、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。トリチル保護基など、本開示の化合物の製造に組み込まれる保護基は、１種の位置異性体として示され得るが、位置異性体の混合物としても存在し得る。

以下で使用される以下の略語は対応する意味を有する：

本発明による化合物の製造方法が以下に説明される。式（Ｉ）により表される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、公知の化合物から、例えば、以下の製造方法Ａ、Ｂ、及びＣ並びにそれに類似の方法又は当業者に周知である合成方法の適切な組合せにより製造できる。

反応中の化合物は、塩が形成される場合を含む。使用されるそのような塩の例としては、化合物２塩酸塩など、式（Ｉａ）中の塩に類似のものがある。

各工程で得られる化合物は、反応溶液として又は組成物としてその後の反応に直接使用できるが、化合物は、従来の方法に従って反応混合物から単離することもできる。化合物は、再結晶化、蒸留、又はクロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製できる。別途具体的に記載されない限り、以下の反応中の化合物中の各場合の同じ記号は同じに定義される。

製造方法
製造方法Ａ（式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物の製造方法）
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、例えば、以下に記載される製造方法により製造できる。
式中、各ＬＧは、独立に、脱離基であり、ＰＧは保護基であり、ＨＺは、各出現で独立に、酸を表し、ｇは、０、１又は２であり、ｑは、０、１、２又は３である。残りの可変要素（例えば、Ｘ、Ｙ、環Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ及びｐ）の値は、第１から第８の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

保護基ＰＧ_ａとして、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，出版 １９９９）にアミノ基の保護基として記載される保護基が使用できる。

ＬＧ_ａ及びＬＧ_ｂは、独立に、脱離基である。その例としては、ヨウ素、臭素、塩素、トリフラート、アルコキシ、スルホニルオキシ、イミダゾールなどがある。ＬＧ_ａ及びＬＧ_ｂは、好ましくは塩素である。

これは、ａ２を化合物ａ１に、好適な溶媒中、塩基の存在下で付加することにより化合物ａ３を得る工程である。この工程に使用される塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カルシウムなどの塩基性塩、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、又はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの芳香族アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、又はＮ－メチルモルホリンなどの三級アミンなどが使用でき、ピリジンが特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びプロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、これらの混合物などがある。その好ましい例としては１，４－ジオキサンがある。使用される塩基の量は、化合物ａ１の１当量に対して、一般的に２～２０当量、好ましくは４～８当量である。使用されるａ２の量は、化合物ａ１の１当量に対して、一般的に１～１０当量、好ましくは１～３当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約８０℃である。

これは、好適な酸を化合物ａ３と好適な溶媒中で反応させることにより化合物ａ４を得る工程である。酸は、例えば、塩化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸塩、又はギ酸であり、塩化水素酸が特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸メチル、及び酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、エタノール及びメタノールなどのアルコール溶媒、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、及びこれらの混合物がある。使用される酸の量は、化合物ａ３の１当量に対して、一般的に２～１００当量、好ましくは２～２０当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。

これは、化合物ａ４を、以下に記載される製造方法により得られる化合物ａ５と、好適な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより式（Ｉ）の化合物を得る工程である。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カルシウムなどの塩基性塩、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、又はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの芳香族アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、又はＮ－メチルモルホリンなどの三級アミンなどが使用でき、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びプロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、酢酸メチル及び酢酸エチルなどのエステル、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、クロロホルム及びジクロロメタンがある。使用されるａ５の量は、化合物ａ４の１当量に対して、一般的に１～１０当量、好ましくは１～３当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。

これは、ＨＺにより表される酸を、式（Ｉ）の化合物と、好適な溶媒中で反応させることにより式（Ｉａ）の化合物を得る工程である。酸として、塩化水素酸、硫酸、硝酸、若しくはリン酸などの無機酸、又はシュウ酸、クエン酸、若しくは酢酸などの有機酸が使用できる。塩化水素酸が特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、及びアセトンなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、エタノール及びメタノールなどのアルコール溶媒、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、メタノール、アセトン、水、及びこれらの混合物がある。使用される酸の量は、式（Ｉ）の化合物の１当量に対して、一般的に２～１００当量、好ましくは２０～４０当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。

製造方法Ｂ（式（Ｉ’）又は式（Ｉ’ａ）の化合物の製造方法）
式（Ｉ’）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ^２が水素原子である式（Ｉ）により表される化合物であり、例えば、以下に記載される製造方法により製造できる。

ＨＺは、各出現で、独立に酸を表し、ｇは、０、１又は２であり、ｑは、０、１、２又は３である。残りの可変要素（例えば、Ｘ、Ｙ、環Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、ｍ、ｎ及びｐ）の値は、第１から第９の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

これは、化合物ａ４を、以下に記載される製造方法により得られる化合物ｂ１と、好適な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより式（Ｉ’）の化合物を得る工程である。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カルシウムなどの塩基性塩、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、又はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの芳香族アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、又はＮ－メチルモルホリンなどの三級アミンなどが使用でき、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びプロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、酢酸メチル及び酢酸エチルなどのエステル、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、クロロホルム及びジクロロメタンがある。使用されるｂ５の量は、化合物ａ３の１当量に対して、一般的に１～１０当量、好ましくは１～３当量である。反応時間は、一般的に、約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。

これは、ＨＺにより表される酸を、式（Ｉ’）の化合物と、好適な溶媒中で反応させることにより式（Ｉ’ａ）の化合物を得る工程である。酸として、塩化水素酸、硫酸、硝酸、若しくはリン酸などの無機酸、又はシュウ酸、クエン酸、若しくは酢酸などの有機酸が使用できる。塩化水素酸が特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、及びアセトンなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、エタノール及びメタノールなどのアルコール溶媒、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、メタノール、アセトン、水、及びこれらの混合物がある。使用される酸の量は、式（Ｉ’）の化合物の１当量に対して、一般的に２～１００当量、好ましくは２０～４０当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。

製造方法Ｃ（中間体ａ５の製造方法）
ａ５により表される化合物は、例えば、以下に記載される製造方法により製造できる。
式中、ＬＧは脱離基である。残りの可変要素（例えば、環Ｇ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ及びｐ）の値は、第１から第８の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

各ＬＧ_ｂは、独立に、脱離基である。その例としては、ヨウ素、臭素、塩素、トリフラート、アルコキシ、スルホニルオキシ、イミダゾリルなどがある。各ＬＧ_ｂは、好ましくは同じである。ＬＧ_ｂは、好ましくは塩素である。

これは、ｃ２を、化合物ｃ１と、好適な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより化合物ａ５を得る工程である。ｃ２として、カルボノチオ酸ジヨージド、カルボノチオ酸ジブロミド、又はチオホスゲンを使用でき、チオホスゲンが特に好ましい。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カルシウムなどの塩基性塩、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、又はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの芳香族アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、又はＮ－メチルモルホリンなどの三級アミンなどが使用でき、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸メチル、及び酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、クロロホルム及びジクロロメタンがある。使用される酸の量は、化合物ｃ１の１当量に対して、一般的に１～１０当量、好ましくは１～３当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に約－２０℃～約１８０℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。

製造方法Ｄ（中間体ｂ１の製造方法）
ｂ１により表される化合物は、例えば、以下に記載される製造方法により製造できる。
式中、ＬＧは脱離基である。残りの可変要素（例えば、環Ｇ、Ｒ^３、ｎ及びｐ）の値は、第１から第８の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

各ＬＧ_ｂは、独立に、脱離基である。その例としては、ヨウ素、臭素、塩素、トリフラート、アルコキシ、スルホニルオキシ、イミダゾリルなどがある。各ＬＧ_ｂは、好ましくは同じである。ＬＧ_ｂは、好ましくは塩素である。

これは、ｃ２を、化合物ｄ１と、好適な溶媒中、塩基の存在下で反応させることによりｂ１を得る工程である。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カルシウムなどの塩基性塩、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、又はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの芳香族アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、又はＮ－メチルモルホリンなどの三級アミンを使用でき、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。この工程に使用される溶媒は、以下に例示される溶媒などから選択される。その例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸メチル、及び酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒、シクロペンチルメチルエーテル及び１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン及びベンゼンなどの炭化水素、水、これらの混合物などがある。その好ましい例としては、水とジクロロメタンとクロロホルムの混合物がある。使用されるｃ２の量は、化合物ｄ１の１当量に対して、一般的に１～１０当量、好ましくは１～３当量である。反応時間は、一般的に約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２時間である。反応温度は、一般的に約－７８℃～約１８０℃、好ましくは約－２０℃～約５０℃である。

上述の製造方法の各反応における保護基の具体的な使用の明示的な説明がないとしても、対象の化合物は、反応点以外の官能基の１つが、記載される反応条件下で変化するか、又は記載される方法を実施するのに不適である場合、必要に応じて、反応点以外の部分を保護し、反応又は一連の反応の完了後に保護された部分を脱保護することにより得ることができる。

保護基として、参考文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９）など）に記載されるものなどの通常の保護基が使用できる。より具体的には、アミノ基の保護基の例としては、ベンジルオキシルカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどがある。ヒドロキシル基の保護基の例としては、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、アセチル、ベンジルなどがある。

保護基は、有機合成化学において通常使用される方法（例えば、上述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ参照）又はそれに類似の方法により導入することも、除去することもできる。

上述の工程のそれぞれに使用される塩基は、反応又は原料化合物の種類などに応じて、適切に選択されるべきである。その例としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのアルカリ重炭酸塩、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの金属水素化物、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドなどの有機金属塩基、並びにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基がある。

上述の工程のそれぞれに使用される溶媒は、反応又は原料化合物の種類などに応じて、適切に選択されなければならない。その例としては、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールなどのアルコール、アセトン及びエチルメチルケトンなどのケトン、塩化メチレン及びクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジオキサンなどのエーテル、トルエン及びベンゼンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン及びヘプタンなどの脂肪族炭化水素、酢酸エチル及び酢酸プロピルなどのエステル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、並びにアセトニトリルなどのニトリルがある。これらの溶媒は、単独でも、又は２種以上の溶媒の混合物としても使用できる。有機塩基は、反応の種類に応じて、溶媒として使用できる。

式（１）により表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知である方法により、分離又は精製できる。その例としては、抽出、分配、沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及び分取液体クロマトグラフィー）、結晶化などがある。使用できる結晶化溶媒の例としては、メタノール、エタノール、及び２－プロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、アセトンなどのケトン溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムなどのハロゲン溶媒、ヘキサンなどの炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、水、これらの混合物などがある。実験化学講座［Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］（日本化学会編、丸善）第１巻などに記載される方法を他の精製方法として使用できる。

本発明の化合物の分子構造は、核磁気共鳴、赤外分光法、若しくは円二色性分光法又は質量分析法などの分光学的な方法により、各原料化合物から誘導される構造を参照することにより容易に決定できる。

上述の製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適切に転化し、特にアミノ基、ヒドロキシル基、カルボニル基、ハロゲン基などに基づいて種々の側鎖（ｓｉｄｅ ｃｈａｎｇｅｓ）を延長し、そうする際に、上述の保護及び脱保護を必要に応じて適用することにより、本発明により包含される別の化合物を生み出し得る。官能基の転化及び側鎖の延長は、定型的に使用される通常の方法を使用して実施できる（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９）参照。

以下で、本発明は、参照化合物、化合物、及びアッセイ実施例と共により具体的に説明されるが、本発明はこれらに限定されない。化合物は、元素分析値、質量スペクトル、高速液体クロマトグラフィー質量分析法システム；ＬＣ－ＭＳ、ＩＲ分光法、ＮＭＲ分光法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などにより特定された。以下の参照化合物及び化合物に示される化合物名称は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法とは一致しない。説明を簡略化するために略語が使用されることがあるが、これらの略語は、上記の説明と同じに定義される。

参照化合物及び化合物におけるＮＭＲ及びＭＳデータは以下の略語を使用する。
Ｍｅ：メチル基
ｔｅｒｔ：三級
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸塩
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｓ：シングレット
ｂｒｓ：ブロードなシングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブレットのダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ_６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤ_３ＯＤ：重水素化メタノール

高速液体クロマトグラフィー－質量分析計；ＬＣ－ＭＳの測定条件は下記の通りである。観察された質量分析法値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］は、［Ｍ＋Ｈ］^＋、［Ｍ＋２Ｈ］^２＋、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、又は［Ｍ＋２Ｎａ］^２＋により示され、保持の時間はＲｔ（分）により示される。

測定条件
検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）システム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７ｕｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
溶媒：溶液Ａ：０．０６％ギ酸／Ｈ_２Ｏ、溶液Ｂ：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
勾配状態：０．０～１．３分 Ｂ２％から９６％の直線勾配
流量：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ

合成実施例

参照化合物１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ピリジン（２７．０ｇ）を、４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２６．４ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（３３．４ｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１７１ｍＬ）に加え、反応溶液を４時間８０℃で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、参照化合物１を得た（２０．０ｇ）。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．９７７

表１に示される化合物は、参照化合物１と同じ方法により、対応する市販の原料を使用して得た。

参照化合物４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノフロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモフロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４６７ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８２ｍｇ）、及びシアン酸亜鉛（ｃｙａｎａｔｅｄ ｚｉｎｃ）（２８６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、マイクロ波照射下で撹拌した（１００℃、１時間）。酢酸エチルを反応溶液に加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、参照化合物４を得た（３６３ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分）＝３３０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．８９７

参照化合物５：４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン
４Ｍ塩酸塩酢酸エチル（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）（４００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１９．９７ｇ）のメタノール溶液（４００ｍＬ）に、氷により冷却しながら加えた。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌した。生成した固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、参照化合物５の二塩酸塩を得た（１７．７ｇ）。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．３７３

表２に示される化合物の塩を、参照化合物５と同じ方法により、対応する原料から得た。

参照化合物９：６－（イソチオシアナトメチル）キノキサリン
チオホスゲン（０．２６ｍＬ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）及びキノキサリン－６－イルメタンアミン（６４０ｍｇ）の飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）溶液に、氷により冷却しながら加えた。反応混合物を、氷により冷却しながら１５分間撹拌した。反応混合物を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分）＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．８０３

表３に示される化合物を、参照化合物９と同じ方法により、対応する原料から得た。

化合物１：Ｎ－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
（１Ｈ－インドール－６－イル）メタンアミン（３．２２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｇ）、及びチオホスゲン（２．５３ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）を、氷により冷却しながら３０分間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（７．６ｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物１を得た（３．０ｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．９８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０５－３．９８（８Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．８１０

化合物２：Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
３，４－ジメトキシベンジルアミン（０．０７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）及びチオホスゲン（０．０４ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を、氷により冷却しながら３０分間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（８４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物２を得た（７３ｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８８－６．７６（４Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１１（８Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．７５３

化合物３：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（キノキサリン－６－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
キノキサリン－６－イルメタンアミン塩酸塩（１０６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ）、及びチオホスゲン（０．０４ｍＬ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）を、氷により冷却しながら３０分間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物３を得た（６４ｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８６（２Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．２３－４．１７（８Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２３－４．１７（８Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．６７５

化合物３を、以下の方法によっても合成した。
化合物３：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（キノキサリン－６－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド

トリエチルアミン（１．５２ｍＬ）を、６－（イソチオシアナトメチル）キノキサリン（０．６５ｇ）及び４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．８１ｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に加え、氷により冷却しながら２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物３を得た（１．３７ｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８６（２Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．２３－４．１７（８Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２３－４．１７（８Ｈ，ｍ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分）＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．６７５［００５８］。

化合物４：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（キノリン－７－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
トリエチルアミン（１．２８ｍＬ）を、７－（イソチオシアナトメチル）キノリン（２４０ｍｇ）及び４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３１６ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に加え、氷により冷却しながら１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物４を得た（３０６ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１５－４．０４（８Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］^２＋／Ｒｔ（分））＝２０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．５９６

化合物４ ジＴＦＡ塩：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（キノリン－７－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド ジＴＦＡ塩
（キノリン－７－イル）メタンアミン（０．０７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）、及びチオホスゲン（０．０４ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を、氷により冷却しながら３０分間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（８４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものを逆相ＨＰＬＣ（移動相：０．０３５％ＴＦＡ溶液／アセトニトリル）により精製して、化合物４ ジＴＦＡ塩を得た（５２ｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７４－７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０９－４．０３（８Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］^２＋／Ｒｔ（分））＝２０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．５９６

化合物４を以下の方法によっても合成した。

化合物４：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（キノリン－７－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（キノリン－７－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド ジＴＦＡ塩（４０ｍｇ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に懸濁させた。飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて撹拌した後、有機相と水相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４を得た（２０ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１５－４．０４（８Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］^２＋／Ｒｔ（分））＝２０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．５９６

化合物５：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
４－アミノメチルテトラヒドロピラン（０．０４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）、及びチオホスゲン（０．０３ｍＬ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、氷により冷却しながら４時間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１００ｍｇ）を反応溶液に加え、反応溶液を１２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物５を得た（４３ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（８Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），２．０６－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ），１．３９－１．２８（２Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．６７０

化合物１５：Ｎ－（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
（６－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン（３１８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ）、及びチオホスゲン（０．１１ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を、氷により冷却しながら３０分間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（４０９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物１５を得た（２０７ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．１９－４．１３（８Ｈ，ｍ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．８２３

化合物１７：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ－５－イルメチル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（６１ｍｇ）、３，４－メチレンジオキシベンジルイソチオシアナート（６４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を２０時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、化合物１７を得た（８３ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８４－６．７７（２Ｈ，ｍ），５．９６（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０８－３．９８（８Ｈ，ｍ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．８１０

化合物３６：ｔｅｒｔ－ブチル５（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）インドリン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル５－（アミノメチル）インドリン－１－カルボキシラート（９０ｍｇ）及びチオホスゲン（０．０３ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を、氷により冷却しながら３０分間撹拌した。４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物５を得た（４８ｍｇ）。（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋／１．００９

化合物３６を以下の方法によっても合成した。

化合物３６：ｔｅｒｔ－ブチル５（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）インドリン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル５－（イソチオシアナトメチル）インドリン－１－カルボキシラート（３．５１ｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）を、３０分かけて、トリエチルアミン（９．６２ｍＬ）及び４－（ピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３．５１ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に滴加して、氷により冷却しながら４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、反応混合物をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。アミノシリカゲルを、生じたもののＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、室温で撹拌した。反応（ｒａｃｔｉｏｎ）混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３６を得た（５．８４ｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４－７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１６（８Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／１．０２１

表４に示される化合物を、化合物１と同じ方法により、対応する原料から得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した化合物を遊離形態として得て、逆相ＨＰＬＣにより精製した化合物をＴＦＡ塩として得た。

化合物７５：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
４Ｍ水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液（０．０３ｍＬ）を、メチル４－（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）ベンゾアート（５３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、氷により冷却しながら加え、反応溶液を１２時間室温で撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩水で洗浄した。次いで、反応溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じたものをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物７５を得た（４８ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分）＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．６５４。

化合物７６：４－（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）ベンゾアート
水酸化リチウム（６ｍｇ）を、メチル４－（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）ベンゾアート（２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、氷により冷却しながら加え、反応溶液を１２時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した後、生じたものを逆相ＨＰＬＣ（移動相：０．０３５％ＴＦＡ溶液／アセトニトリル）により精製して、化合物７６のモノＴＦＡ塩を得た（３ｍｇ）。（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．６３８

化合物７８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（５－（６－（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－オキソペンチル）グリシナート
水素化ナトリウム（２７ｍｇ）を、Ｎ－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド（６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、冷却しながら加え、次いで反応溶液を３０分間室温で撹拌した。５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアート（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）、及びＰｙＢＯＰ（１５９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を別に１時間室温で撹拌した。上述の反応溶液を室温で混合した後、反応溶液を１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにより希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、化合物７８を得た（１０８ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分）＝７０６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋／１．１７７。

化合物４４：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
トリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を、４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（インドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド二塩酸塩（１１ｍｇ）、ホルマリン（１ｍＬ）、及び酢酸（０．６μＬ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に加え、次いで反応溶液を１２時間室温で撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにより希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：０．０３５％ＴＦＡ溶液／アセトニトリル）により精製して、化合物４４ ジＴＦＡ塩を得た（３ｍｇ）。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝４０９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．７１２

表５に示される化合物の塩を、化合物４４ ジＴＦＡ塩と同じ方法により、対応する原料から得た。

化合物８７：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
無水酢酸（８．９μＬ）を、４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（インドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド二塩酸塩（１１ｍｇ）及びピリジン（７．６μＬ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加え、次いで反応溶液を２時間室温で撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにより希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：０．０３５％ＴＦＡ溶液／アセトニトリル）により精製した。次いで、生じた化合物を酢酸エチルに溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物８７を得た（４ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分）＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．７１６。

表６に示される化合物を、化合物８７と同じ方法により、対応する原料から得た。

化合物２：Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド一塩酸塩
濃塩化水素酸（０．０９ｍＬ）を、Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド（７３ｍｇ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に加え、反応溶液を２０時間室温で撹拌した。生じた固体を濾去し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物２一塩酸塩を得た（５２ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．２８－８．３４（１Ｈ，ｍ），８．１３－８．２２（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．９３（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９４－７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．９１（２Ｈ，ｍ），４．６７－４．７７（２Ｈ，ｍ），３．９２－４．０８（８Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（分））＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋／０．７５９

表７に示される化合物の塩を、化合物２一塩酸塩と同じ方法により、対応する原料から得た。

化合物１１：４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（インドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボチオアミド
ｔｅｒｔ－ブチル５（（４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）メチル）インドリン－１－カルボキシラート（化合物３６、１９ｍｇ）を、ＣＰＭＥ中４Ｍ塩化水素酸（５ｍＬ）中で、６時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した。生じた固体を酢酸エチルに懸濁させ、１時間撹拌し、次いで濾去して、化合物１１二塩酸塩を得た（１８ｍｇ）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＤ－ｄ_４）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．８４（８Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ）．（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］^２＋／Ｒｔ（分））＝１９８．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋／０．３５６

表８に示される化合物の塩を、化合物１１二塩酸塩と同じ方法により、対応する原料から得た。

アッセイ実施例
材料及び方法
試薬。２２Ｒｖ１、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、及びＯｖ５６細胞をＡＴＣＣから購入し、製造業者の説明書に従って培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞生存率アッセイ（Ｇ７５７０）をＰｒｏｍｅｇａから購入し、製造業者のプロトコルに従って使用した。ヒトＲＡＤ５１／ＲＥＣＡ（Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ）ＥＬＩＳＡキット（ＬＳ－Ｆ６７６１）をＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏ（ＬＳＢｉｏ）から購入した。オラパリブ（Ｓ１０６０）及びカンプトテシン（Ｓ１２８８）をＳｅｌｌｅｃｋ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。

抗体。ＲＡＤ５１に対するウサギモノクローナル抗体（ａｂ１３３５３４、１：８００）及びジェミニンに対するマウスモノクローナル抗体（ａｂ１０４３０６、１：２５０）をＡｂｃａｍから購入した。ＡＴＦ４に対するウサギモノクローナル抗体（カタログ番号１１８１５、１：１０００）及びＰｈｏｓｐｈｏ ｅＩＦ２ａに対するウサギモノクローナル抗体（カタログ番号３３９８）をＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ヤギ抗ウサギ４８８（Ａ２７０３５、１：１０００）及びヤギ抗マウス６４７（Ａ２８１８１、１：１０００）二次抗体をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。ＧＡＰＤＨ（ｓｃ－３６５０６２；１：１０００－２０００）抗体をＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。Ｎｕｃｌｅａｒ ｓｔａｉｎ Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（カタログ番号６２２４９）もＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。

アッセイ実施例１：ＦａＤｕ細胞中のＲＡＤ５１レベルの減少のアッセイ
アッセイを実施して、ＦａＤｕ細胞中のＲＡＤ５１レベルを減少させる、本明細書に開示される特定の化合物の能力を評価した。結果を、アッセイした各化合物のＩＣ_５０範囲として報告する。

ＦａＤｕ細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＭＥＭ培地中で、３７℃で５％ＣＯ_２の存在下で培養した。細胞を、ウェルあたり２×１０^５細胞で１２ウェルプレートに播種し、評価すべき化合物を、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％であるように加え、細胞を２４時間培養した。培養の完了後に、培養上清を除去し、ＰＢＳで洗浄した。細胞をＲＩＰＡバッファ（放射線免疫沈降バッファ）により溶解させ、溶解物を回収した。

回収した溶解物のタンパク質濃度を測定し、溶解物を、７μＬ中のタンパク質質量が一定であるように０．１×サンプルバッファにより希釈した。次いで、３μＬの５×Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｍａｓｔａｒ Ｍｉｘを加え、混合物を、ヒートブロックにより５分間１００℃で加熱した。加熱した試料を、Ｗｅｓ（ＳｉｍｐｌｅＰｒｏｔｅｉｎ）のプロトコルに従ってプレートに分注した。ラダー及び試料をカラムＡに分注し、ブロッキングバッファをカラムＢに分注し、一次抗体（抗ＲＡＤ５１抗体（ＣＳＴ、＃８８７５、１：１００）及び抗チューブリン抗体（ＣＳＴ、＃３８７３Ｓ、１：１０００））をカラムＣに分注し、ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）標識二次抗体（等量の抗マウス抗体と抗ウサギ抗体の混合物）をカラムＤに分注し、ＨＲＰ基質混合物をカラムＥに分注した。キャピラリー電気泳動を、Ｗｅｓの標準的なプロトコルに従って適用して、定量的なデータを得た。

表９は、アッセイされた各化合物のＩＣ_５０範囲を示すが、「Ａ」は、０．３μＭ未満のアッセイにおけるＩＣ_５０を有する化合物を示し、「Ｂ」は、０．３μＭ～１μＭのアッセイにおけるＩＣ_５０を有する化合物を示し、「Ｃ」は、１μＭを超えるアッセイにおけるＩＣ_５０を有する化合物を示す。

アッセイ実施例２：イムノブロット分析
ＥＲストレス誘導性ＵＰＲは、ｅＩＦ２αのリン酸化によりタンパク質合成を減少させ、ＸＢＰ１及びＡＴＦ６αによる転写活性化によりＥＲタンパク質フォールディング及び分解能力を増加させることによりタンパク質フォールディング恒常性を回復させるように発達した細胞適応反応である［ＰＭＩＤ：２２１１６８７７］。ＵＰＲがタンパク質フォールディング欠陥を解消できない場合、細胞は、ＡＴＦ４及びＣＨＯＰ活性化によりアポトーシスを受ける［ＰＭＩＤ：２３６２４４０２］。化合物１を、ＥＲストレスの誘導における効能、ｅＩＦ２αのリン酸化を起こしＡＴＦ４転写因子を活性化するその能力に関して、２２Ｒｖ１細胞中でウェスタンブロット分析を使用して試験した。

２２Ｒｖ１細胞を、１０μＭ化合物１により処理した。細胞を、氷冷ＰＢＳで洗浄することにより図１に示された時間の後で収集し、次いで１％Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、７８４４４）を含む氷冷ＲＩＰＡバッファ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９８０６Ｓ）により氷上で溶解させた。細胞溶解物全体を超音波処理し、１６，０００ｘｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上清のタンパク質濃度を、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２３２２５）を使用して測定した。等量のタンパク質溶解物（３０μｇ／レーン及びヒストンＨ３イムノブロットのみ１０μｇ／レーン）を、ＮｕＰＡＧＥ Ｎｏｖｅｘ ４％－１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＮＰ０３３５ＢＯＸ）上で分画し、低蛍光ＰＶＤＦメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＩＰＦＬ０７８１０）に移した。その後に、メンブレンを５％ＢＳＡにより１時間室温でブロッキングし、次いで適切な抗体により４℃で一晩処理した。ＩＲＤｙｅ ７００にコンジュゲートしたヤギ抗ウサギＩｇＧ（９２６－６８１７１）又はＩＲＤｙｅ ８００にコンジュゲートしたヤギ抗ウサギＩｇＧ（８２７－０８３６５）及びＩＲＤｙｅ ７００にコンジュゲートしたヤギ抗マウスＩｇＧ（９２６－６８１７０）又はＩＲＤｙｅ ８００にコンジュゲートしたヤギ抗マウスＩｇＧ（８２７－０８３６４）二次抗体をＬｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、ＴＢＳＴ（ＴＢＳ－Ｔｗｅｅｎ ２０；Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１８－２３５Ｂ）中の５％ＢＳＡ中で、１：２００００で使用した。タンパク質発現を、Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬＸイメージングシステムにより可視化した。Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアを、ウェスタンブロット分析及び定量化のために使用した。

図１に示されるように、１０μＭ化合物１による細胞の処理は、１５分間の処理後、ｅＩＦ２αのリン酸化を著しく増加させた。さらに、転写因子ＡＴＦ４の発現も、化合物１による２時間の処理後に著しく増加した。このデータは、化合物１がＥＲストレスを誘導して癌細胞中のＵＰＲをもたらすことを実証している。

アッセイ実施例３：定量的リアルタイム（ｑＲＴ）－ＰＣＲによる遺伝子発現分析
ＡＴＦ４の活性化における化合物１及び化合物４二塩酸塩の有効性を、ＴＲＩＢ３、ＧＡＤＤ３４、ＥＲＯ１α、及びＡＴＦ３である、ＡＴＦ４により調節される遺伝子の発現を分析することにより、ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して評価した。全ＲＮＡを、Ｑｕｉａｇｅｎｅ ＲＮＡｅａｓｙキットを使用して細胞から単離した。ｃＤＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＳｕｐｅｒＭｉｘ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、５０分間５０℃で、それに続いて８５℃で５分間使用して、２０μＬ反応体積中で５００ｎｇの全ＲＮＡから合成した。ＡＴＦ３、ＴＲＩＢ３、ＧＡＤＤ３４、ＥＲＯ１ａ、及びＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡレベルのｑＰＣＲ分析を、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ３システムを使用して実施した。ＴａｑｍａｎリアルタイムＰＣＲアッセイプローブを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。図２Ａ～Ｄに示される通り、化合物１又は化合物４二塩酸塩による２２Ｒｖ１細胞の処理は、６時間の処理後に、選択された遺伝子（ＴＲＩＢ３、ＧＡＤＤ３４、ＥＲＯ１α、及びＡＴＦ３）の発現の著しい増加をもたらした。

アッセイ実施例４：ＲＡＤ５１ ＥＬＩＳＡアッセイ
化合物１、化合物５塩酸塩、化合物２塩酸塩、化合物３二塩酸塩、化合物１１二塩酸塩、化合物４二塩酸塩、及び化合物１５二塩酸塩の効能を試験するために、インビトロでＲＡＤ５１のレベルを減少させるそれらの能力を、市販のＥＬＩＳＡアッセイによりタンパク質レベルで評価した。

２２Ｒｖ１細胞を、０～２５μＭの範囲の濃度の示された化合物により、２４時間処理した。２４時間の処理後、細胞を採取し、Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテルを含む氷冷ＰＢＳに溶解させた。ＢＣＡアッセイを使用して、細胞溶解物中のタンパク質を定量化した。ヒトＲＡＤ５１／ＲｅｃＡサンドイッチ酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）キット（ＬＳＢｉｏ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、ＲＡＤ５１レベルを測定した。

図３Ａ～Ｇに示される通り、試験した全化合物は、ビヒクル対照と比べて、１００ｎＭ濃度で２４時間の処理後、ＲＡＤ５１タンパク質のレベルの３５％超の減少を示した。特に、化合物１５二塩酸塩、化合物４二塩酸塩、化合物１１二塩酸塩、及び化合物３二塩酸塩は、１００ｎＭ濃度で、ＲＡＤ５１レベルのより高い（５０％超）減少を示し、それらは、それぞれ、ＲＡＤ５１レベルの６１．８４％、６１．６６％、５４．６０％、及び５３．００％の減少であった。

アッセイ実施例５：ＲＡＤ５１ Ｆｏｃｉアッセイ
ＲＡＤ５１がＨＲＲに重大な役割を有することが充分に確立されている（ＰＭＩＤ：１２７７８１２３）。ＨＲＲの機能的状態に対する開示された化合物の影響を評価するために、細胞周期のＳ／Ｇ２期にあるＲＡＤ５１ ｆｏｃｉ－陽性腫瘍細胞（２２Ｒｖ１）（ジェミニン－陽性）を、蛍光顕微鏡法を使用して評価した。

２２Ｒｖ１細胞を、０～１μＭの範囲の濃度の示された化合物により、２４／４８／７２時間、０．１μＭカンプトテシンと組み合わせて処理した。各インキュベーション後に、４％ペルホルムアルデヒド（ｐｅｒｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）（ＰＦＡ）を使用して、細胞を室温で２０分間固定化し、それに続いてＰＢＳ中０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００により透過処理した。一次抗体の添加前に、細胞をブロッキングバッファ（ＰＢＳ＋３％ヤギ血清）により一晩４℃でブロッキングした。一次抗体をＰＢＳに希釈し（抗ＲＡＤ５１は１：８００希釈（ｄｉｌｌｕｔｉｏｎ）で、及び抗ジェミニンは１：２５０希釈で）、細胞と共に一晩４℃でインキュベートした。二次抗体をＰＢＳに希釈し（ヤギ抗ウサギ４８８及びヤギ抗マウス６４７は１：１０００希釈で）、細胞と共に３時間室温でインキュベートした。染色工程の後、核を、Ｈｏｅｃｈｓｔ ４０５により対比染色した。ハイコンテントスクリーニング顕微鏡、ＧＥ ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ６５００を４０Ｘ／０．９５ ＮＡ Ｎｉｋｏｎ対物レンズと共に、１２視野／ウェル ビニング１ｘ１で使用して、画像化を実施した。画像を、３チャンネルを使用し共焦点モードで得た（Ｈｏｅｃｈｓｔ：チャンネル１ 励起４０５ 発光（４４５／５８）、ＲＡＤ５１：チャンネル２ 励起４８８ 発光（５２４／４８）、及びジェミニン：チャンネル３ 励起６４２ 発光（６８２／６０））。最大値投影（５ Ｚ－スライス、１．５μｍステップサイズ）を、ＲＡＤ５１ Ｆｏｃｉの分析に使用した。画像定量化分析を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＨＣＳ Ｓｔｕｄｉｏ ６．６．１、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｓｃａｎを使用して実施した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｓｐｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＢｉｏＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎアルゴリズムを画像定量化に使用し、バイアスのない自動化外れ値棄却（ｏｕｔｌｉｅｒ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）Ｐｈｙｔｏｎスクリプトを適用した。

図４は、対照細胞、カンプトテシン処理細胞、並びに０．１μＭカンプトテシンと組み合わせた０．１μＭ又は１μＭの示された化合物（化合物１、化合物２塩酸塩、化合物１１二塩酸塩、化合物４二塩酸塩、及び化合物１５二塩酸塩）により処理された細胞の例の蛍光顕微鏡写真を示す。図５Ａ～Ｃに示される通り、試験した全化合物は、１μＭ濃度で７２時間後ＲＡＤ５１－ｆｏｃｉ形成の著しい減少を示した。化合物４二塩酸塩及び化合物１５二塩酸塩は、１μＭで試験された全時点でＲＡＤ５１－ｆｏｃｉ形成の著しい減少を示した。

アッセイ実施例６：細胞生存率アッセイ
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（ＰＡＲＰｉ）は、欠陥があるＨＲＲを有する癌に有効である（ＰＭＩＤ：３０９３４９９１）。ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２（ＢＲＣＡ１／２）遺伝子に有害バリアントを有するものを含むＨＲＲに欠陥がある細胞は、ＰＡＲＰｉに対して特に感受性がある（ＰＭＩＤ：１５８２９９６７、１５８２９９６６、１８９７１３４０）。乳癌（ＢＣ）において、生殖細胞系ＢＲＣＡ１／２（ｇＢＲＣＡ）病原性バリアントを保有する転移性患者におけるＰＡＲＰｉオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））の効能結果により、食品医薬品局によるその最近の承認が導かれた（ＰＭＩＤ：２８５７８６０１）。同様に、ＰＡＲＰｉの使用は、ＨＲＲ欠損がＵＰＲ調節などにより治療的に誘導されるならば、ｇＢＲＣＡを超えてより広い群の癌患者に拡大され得た。０．１２５μＭ、０．２５μＭ、１μＭ又は５μＭの濃度の化合物１、化合物５塩酸塩、化合物２塩酸塩、化合物３二塩酸塩、化合物１１二塩酸塩、化合物４二塩酸塩、及び化合物１５二塩酸塩を、インビトロで２２Ｒｖ１細胞に対するオラパリブとの相乗効果を示すそれらの能力に関して評価した。

２２Ｒｖ１、Ｏｖ５６、及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを製造業者のプロトコルに従って使用して評価した。具体的には、３００細胞を、３８４ウェル組織培養処理済みプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）のウェルごとに、２０μＬの完全培地に播種した。試験される本開示の化合物及びオラパリブを、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティック分注装置を使用して所望の濃度で加え、細胞を９６時間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダーで評価した。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ法に従って相乗分析を実施した（ＰＭＩＤ：２００６８１６３）。

図６Ａ～６Ｇに示される通り、化合物５塩酸塩以外の試験された全化合物は、オラパリブとのいくらかの相乗効果を示した。特に、化合物３二塩酸塩は、全試験濃度でオラパリブとの相乗効果を示した。単剤としての特定の示される化合物の、２２Ｒｖ１、Ｏｖ５６、及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株に対する効能も評価した。図７Ａ～Ｃに示される通り、Ｏｖ５６は、試験された化合物に対して最も感受性があり、それに続いてそれぞれ２２Ｒｖ１及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１であった。これらの結果は、２２Ｒｖ１及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞と比べて、Ｏｖ５６細胞が、効率よい細胞周期進行のためにＲＡＤ５１により推進されるＨＲＲにより依存し得ることを示唆する。

薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）試験１
インビボでＲＡＤ５１レベルを減少させることにおける特定の開示された化合物の効能を評価した。２２Ｒｖ１細胞の細胞株由来異種移植片（ＣＤＸ）を無胸腺ヌードマウス中で成長させ、図８に要約された薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的（ｐｈｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ）（ＰＤ）評価に利用した。各マウスからの腫瘍及び血漿を２４時間の処置後に収集し、存在する薬物の量（ＰＫ）及びＲＡＤ５１タンパク質レベル（ＰＤ）に関して評価した。

２２Ｒｖ１細胞株異種移植片を、既に記載された通り、無胸腺マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の脇腹中で確立した（ＰＭＩＤ：３１７９９７４５）。脇腹腫瘍を、およそ２００ｍｍ^３の体積まで成長させた。確立された腫瘍を有するマウスを、処置群に無作為割付した。処置群のマウスを、異なる投与量の試験される本開示の化合物又はビヒクルにより、強制経口投与により処置した。２４時間の処置の後、マウスを犠死させ、血液及び腫瘍組織をＰＫ及びＰＤ分析のために採取した。ＰＫ血液試料を、心臓穿刺によりＥＤＴＡチューブに収集した。腫瘍組織をＰＫ及びＰＤ分析のために急速冷凍した。試験された化合物の血液及び腫瘍濃度を、タンパク質沈殿により、それに続いてＬＣ／ＭＳ－ＭＳ分析により測定した。腫瘍組織に対する試験された化合物のＰＤ効果を、アッセイ実施例４に上述されたＲＡＤ５１ ＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。

図９Ａ～Ｅは、化合物１、化合物５塩酸塩、化合物３二塩酸塩、化合物１１二塩酸塩、及び化合物４二塩酸塩のＰＫデータを要約する。化合物２塩酸塩及び化合物１５二塩酸塩は、２４時間の処置後、血漿にも腫瘍にも検出されなかった。化合物４二塩酸塩は最良のＰＫ性質を示し、２４時間の曝露後に腫瘍及び血漿中に薬物の最高濃度が観察された。図１０Ａ～Ｇに示される通り、試験された全化合物は、２４時間の処置後に、腫瘍中のＲＡＤ５１レベルの減少を示した。特に、化合物４二塩酸塩及び化合物５塩酸塩は、ＲＡＤ５１のレベルの用量依存性減少を示した。

イムノブロット分析及びＲＴ－ｑＰＣＲを使用する遺伝子発現分析は、示された化合物がＥＲストレス及びＵＰＲを誘導したことを示した。インビトロのＲＡＤ５１ ＥＬＩＳＡアッセイ及びＲＡＤ５１ ｆｏｃｉ形成アッセイは、試験された全化合物がＲＡＤ５１のレベルを減少させ、ＨＲＲを抑制したことを示した。さらに、細胞生存率アッセイは、試験された化合物がＰＡＲＰｉオラパリブとの相乗効果を生み出し、単剤として細胞株特異的効果も示したことを示した。最後に、ＰＫ／ＰＤ試験は、試験された全化合物が、２４時間の曝露後、様々なクリアランス時間で、インビボでＲＡＤ５１レベルを効果的に減少させたことを明らかにした。これらの結果を考慮して、化合物３二塩酸塩、化合物１１二塩酸塩、及び化合物４二塩酸塩は、インビトロ及びインビボで、ＲＡＤ５１のレベルを減少させることにおいて優れた効能を示した。

本明細書に引用される全ての特許、公開された出願、及び参考文献の教示は、参照により全体として組み込まれる。

例の実施形態が、詳細に示され記載されてきたが、添付される特許請求の範囲により包含される実施形態の範囲から逸脱せずに、形態及び詳細の種々の変更がその中になされ得ることが、当業者により理解されるだろう。

Claims (73)

1. 以下の構造式を有する化合物：
   又はその薬学的に許容できる塩（式中
   Ｘは－Ｏ－であり、且つＹは－Ｃ（Ｈ）－であるか、又はＹは－Ｏ－であり、且つＸは－Ｃ（Ｈ）－であり；
   環Ｇは、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロアリール、（Ｃ_３～Ｃ_１５）カルボシクリル、単環式（Ｃ_３～Ｃ_１０）ヘテロシクリル又は二環式縮合（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^１は、各出現で、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_３～Ｃ_１５）ヘテロシクリル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、或いは、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロ又は縮合した３員～８員環を形成し；
   Ｒ^３は、各出現で、独立に、オキソ又はハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_２～Ｃ_１２）アルコキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^４）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）、又は－Ｎ（Ｒ^５）_２であり；
   Ｒ^４は、各出現で、独立に、Ｈ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^５は、各出現で、独立に、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）又は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）であり；
   Ｒ^６は、各出現で、独立に、Ｈ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
   ｍは、０、１又は２であり；
   ｎは、０、１、２又は３であり；且つ
   ｐは、０、１又は２である）。
2. Ｘが－Ｏ－であり、且つＹが－Ｃ（Ｈ）－である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙが－Ｏ－であり、且つＸが－Ｃ（Ｈ）－である、請求項１に記載の化合物。
4. 環Ｇが、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_６～Ｃ_１０）カルボシクリル、単環式（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロシクリル又は二環式縮合（Ｃ_６～Ｃ_１０）ヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 環Ｇが、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 環Ｇが、（Ｃ_６～１５）アリール又は（Ｃ_５～１５）ヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
7. 環Ｇが（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリールである、請求項６に記載の化合物。
8. 環Ｇがフェニルである、請求項７に記載の化合物。
9. 環Ｇが（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
10. 環Ｇが、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はベンゾフラニルである、請求項９に記載の化合物。
11. 環Ｇが二環式縮合（Ｃ_５～Ｃ_１５）ヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
12. 環Ｇが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、クロマニル、又はジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである、請求項１１に記載の化合物。
13. 環Ｇが、（Ｃ_３～１５）カルボシクリル又は単環式（Ｃ_５～１５）ヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
14. 環Ｇが、飽和（Ｃ_５～８）カルボシクリル又は飽和単環式（Ｃ_５～８）ヘテロシクリルである、請求項１３に記載の化合物。
15. 環Ｇが、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである、請求項１３又は１４に記載の化合物。
16. Ｒ^１が、各出現で、独立に、ハロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ^１が、独立に、ハロ又はシアノである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ^１が、独立に、ブロモ又はシアノである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ^２がＨであるか、又は環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロ又は縮合した３員～８員環を形成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ^２がＨである、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ^２が、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロ又は縮合した４員～６員環を形成する、請求項１９に記載の化合物。
22. Ｒ^２が、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対してスピロである４員～６員環を形成する、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｒ^２及び環Ｇが、それらの介在する原子と共に、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルを形成する、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｒ^２が、環Ｇの原子及びそれらの介在する原子と共に、環Ｇに対して縮合した４員～６員環を形成する、請求項２１に記載の化合物。
25. Ｒ^２及び環Ｇが、それらの介在する原子と共に、５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル又は５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－イルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
26. Ｒ^３が、各出現で、独立に、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、シアノ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
27. Ｒ^３が、各出現で、独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又はメトキシである、請求項２６に記載の化合物。
28. Ｒ^３が、各出現で、独立に、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^４）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）又は－Ｎ（Ｒ^５）_２である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
29. Ｒ^４が、各出現で、独立に、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである、請求項１～２５及び２８のいずれか一項に記載の化合物。
30. Ｒ^４が、各出現で、Ｈである、請求項１～２５及び２８のいずれか一項に記載の化合物。
31. Ｒ^５が、各出現で、独立に、Ｈ、ピリミジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、メチルｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル又はメチルカルボキシラートである、請求項１～２５及び２８～３０のいずれか一項に記載の化合物。
32. Ｒ^５が、各出現で、独立に、－Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）又は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^６）である、請求項１～２５及び２８～３０のいずれか一項に記載の化合物。
33. Ｒ^６が、各出現で、独立に、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである、請求項１～２５、２８～３０及び３２のいずれか一項に記載の化合物。
34. Ｒ^６が、各出現で、Ｈである、請求項１～２５、２８～３０及び３２のいずれか一項に記載の化合物。
35. ｍが、０又は１である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
36. ｍが０である、請求項３５に記載の化合物。
37. ｍが１である、請求項３５に記載の化合物。
38. ｎが、０、１又は２である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
39. ｎが、０又は１である、請求項３８に記載の化合物。
40. ｎが０である、請求項３９に記載の化合物。
41. ｎが１である、請求項３９に記載の化合物。
42. ｐが０である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
43. ｐが１である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
44. ｐが２である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
45. 以下の構造式を有する、請求項１、２、４～１５、１９～３４及び３８～４４のいずれか一項に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩（式中、
    Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシである）。
46. 以下の構造式を有する、請求項１～３及び１６～４４のいずれか一項に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩（式中、
    Ａ^１は、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり；且つ
    Ｚ^１及びＺ^２は存在しないか、又はＺ^１及びＺ^２は、それらの介在する原子と共に、任意選択で１、２又は３つの独立に選択されたヘテロ原子を含む４～７員環を形成する）。
47. 以下の構造式を有する、請求項１、２、１９～３４及び３８～４５のいずれか一項に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩（式中、
    Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシであり；
    Ａ^１は、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり；且つ
    Ｚ^１及びＺ^２は存在しないか、又はＺ^１及びＺ^２は、それらの介在する原子と共に、任意選択で１、２又は３つの独立に選択されたヘテロ原子を含む４～７員環を形成する）。
48. Ａ^１が－Ｃ（Ｈ）－である、請求項４６又は４７に記載の化合物。
49. Ａ^１が－Ｎ－である、請求項４６又は４７に記載の化合物。
50. Ｚ^１及びＺ^２が存在しない、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の化合物。
51. Ｚ^１及びＺ^２が、それらの介在する原子と共に、任意選択で１、２又は３つの独立に選択されたヘテロ原子を含む４～７員環を形成する、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の化合物。
52. Ｚ^１及びＺ^２が、それらの介在する原子と共に、Ｏ及びＮから独立に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５～６員環を形成する、請求項５１に記載の化合物。
53. 以下の構造式を有する、請求項１～３及び１６～４４のいずれか一項に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩（式中、
    Ａ^２は、－Ｃ（Ｈ）_２－、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｏ－であり；且つ
    Ａ^３は、＞Ｃ（Ｈ）－又は＞Ｎ－である）。
54. 以下の構造式を有する、請求項１、２、１９～３４及び３８～４５のいずれか一項に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩（式中、
    Ｒ^７は、－Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルコキシであり；
    Ａ^２は、－Ｃ（Ｈ）_２－、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｏ－であり；且つ
    Ａ^３は、＞Ｃ（Ｈ）－又は＞Ｎ－である）。
55. Ａ^２が－Ｃ（Ｈ）_２－であり、且つＡ^３が＞Ｃ（Ｈ）－である、請求項５３又は５４に記載の化合物。
56. Ａ^２が－Ｏ－であり、且つＡ^３が＞Ｃ（Ｈ）－である、請求項５３又は５４に記載の化合物。
57. Ｒ^７が、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキルである、請求項４５、４７～５２及び５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
58. Ｒ^７が、（ａ）Ｈ、ハロ若しくはシアノ；（ｂ）Ｈ、ブロモ若しくはシアノ；又は（ｃ）Ｈである、請求項５７に記載の化合物。
59. 以下の構造式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
    又は上記のものの薬学的に許容できる塩。
60. 以下の構造式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
    又は上記のもののいずれかの薬学的に許容できる塩。
61. 以下の構造式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
    又は上記のもののいずれかの薬学的に許容できる塩。
62. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
63. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
64. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
65. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
66. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
67. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
68. 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
    又はその薬学的に許容できる塩。
69. 請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
70. 細胞中のＲＡＤ５１のレベルを減少させる方法であって、前記細胞を、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項６９に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
71. 前記細胞を、１種以上の追加の治療剤と接触させることをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
72. 癌を有する対象におけるＲＡＤ５１のレベルを減少させる方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項６９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
73. 前記対象に、１種以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。