JP7241871B2 - アデノシン受容体拮抗薬としての９－置換されたアミノトリアゾロキナゾリン誘導体、医薬組成物及びそれらの使用 - Google Patents

アデノシン受容体拮抗薬としての９－置換されたアミノトリアゾロキナゾリン誘導体、医薬組成物及びそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、Ａ２ａ及びＡ２ｂアデノシン受容体のうちの少なくとも一つを阻害する新規化合物、及びそれの薬学的に許容される塩、及びそのような化合物及び塩を含む組成物、そのような化合物の合成方法、並びに少なくとも部分的にアデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体が介在する各種の疾患、状態若しくは障害の治療におけるそれらの使用に関するものである。そのような疾患、状態及び障害には、がん及び免疫関連障害などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、本発明の化合物及びＰＤ－１拮抗薬を含む組み合わせ（それに限定されるものではない）などの組み合わせ療法に関するものでもある。
アデノシンは、アデニン及びリボフラノース、リボース糖分子からなるプリンヌクレオシド化合物である。アデノシンは哺乳動物において天然に生じ、エネルギー移動（アデノシン三リン酸及びアデノシン一リン酸として）及びシグナル伝達（環状アデノシン一リン酸として）などの各種生化学プロセスにおいて重要な役割を果たす。アデノシンは、血管拡張、例えば心血管拡張関連プロセスにおいて原因的役割も果たす。それは、神経修飾物質としても機能する（例えば、それは、睡眠の促進に関与すると考えられている。）。これらの生化学プロセスにおける関与に加えて、アデノシンは、上室性頻拍症及び他の適応症を治療するための抗不整脈治療薬として使用される。
アデノシン受容体は、内因性リガンドとしてアデノシンを有するプリン作動性Ｇタンパク質結合受容体の種類である。ヒトにおける４種類のアデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３と称される。Ａ１の調節が、特に神経障害、喘息、及び心不全及び腎不全の管理及び治療に提案されている。Ａ３の調節が、喘息及び慢性閉塞性肺疾患、緑内障、がん、卒中、及び他の適応症の管理及び治療に提案されている。Ａ２ａ及びＡ２ｂ受容体の調節も、治療用途に可能性があると考えられている。
中枢神経系で、Ａ２ａ拮抗薬は、抗鬱特性を示し、認知機能を刺激すると考えられている。Ａ２ａ受容体は、運動の制御において重要であることが知られている、基底核で高密度で存在する。従って、Ａ２ａ受容体拮抗薬は、抑鬱の治療及びパーキンソン病、老年性認知症（アルツハイマー病でのように）などの神経変性疾患が原因の運動障害の改善、及び器質起源の各種精神病において有用であると考えられている。
免疫系において、各種の免疫細胞及び内皮細胞上で発現されるＡ２ａ受容体及びＡ２ｂ受容体を介したアデノシンシグナル伝達が、炎症応答時の組織保護において重要な役割を有することが確認されている。このように（及び他）して、腫瘍は、免疫機能を阻害し、耐性を促進することで宿主応答を回避することが明らかになっている（例えば、Ｆｉｓｈｍａｎ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂ． Ｅｅｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００９） １９３：３９９－４４１参照）。さらに、Ａ２ａ及びＡ２ｂ細胞表面アデノシン受容体が、各種腫瘍細胞で上昇することが認められている。従って、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂアデノシン受容体の拮抗薬は、新たな種類の有望な腫瘍治療剤を代表するものである。例えば、Ａ２ａアデノシン受容体の活性化により、ナチュラルキラー細胞細胞傷害性の阻害、腫瘍特異性ＣＤ４＋／ＣＤ８＋活性の阻害、ＬＡＧ－３及びＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の生成の促進、及び制御性Ｔ細胞阻害の介在など（これらに限定されるものではない）の各種細胞型による腫瘍に対する免疫応答の阻害が生じる。アデノシンＡ２ａ受容体阻害は、抗腫瘍Ｔ細胞応答促進によるＰＤ－１阻害剤の効力を高めることも明らかになっている。これらの免疫応答経路のそれぞれが，腫瘍が宿主応答を回避する機序として確認されていることから、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体の拮抗薬を、単独で又は免疫抑制を緩和するよう設計された１以上の他の治療剤とともに含むがん免疫治療法によって、腫瘍免疫療法が促進され得る（例えばＰ． Ｂｅａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｓ． ＤＯＩ：１０．１１５８／２３２６－６０６６． ＣＩＲ－１４－０２１１， Ｆｅｂｒｕａｒｙ １１， ２０１５；Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ， ＳＢ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｓ．， ６（１０）， １１３６－４９；及びＬｅｏｎｅ ＲＤ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．， Ａｕｇ ２０１８， Ｖｏｌ． ６７， Ｉｓｓｕｅ ８， １２７１－１２８４参照）。
化学療法及び放射線療法で治療すると、がん細胞は、ＡＴＰを腫瘍微小環境中に放出し、それはその後アデノシンに変換される（Ｍａｒｔｉｎｓ、 Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ， ｖｏｌ．８， ｉｓｓｕｅ ２２， ｐｐ． ３７２３－３７２８参照）。次に、そのアデノシンは、Ａ２ａ受容体に結合し、上記のものなどの機序によって抗腫瘍免疫応答を鈍らせ得る。化学療法又は放射線療法時のＡ２ａ受容体拮抗薬の投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞の増殖を生じさせながら、同時に腫瘍特異的制御性Ｔ細胞の誘発を予防することが提案されている（Ｙｏｕｎｇ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （２０１４） ４：８７９－８８８）。
Ａ２ａ受容体拮抗薬の抗腫瘍ワクチンとの組み合わせは、それらの異なる作用機序を考慮すると少なくとも相加的治療効果を提供すると考えられている。さらに、Ａ２ａ受容体拮抗薬は、チェックポイント遮断薬と併用して有用であり得る。例を挙げると、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシンＡ２ａ受容体阻害剤の組み合わせは、腫瘍が腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の活性を阻害する能力を和らげると考えられる（例えば、Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ， ＳＢ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｍｏｌ． Ｒｅｓ．；６（１０）， １１３６－４９；Ｌｅｏｎｅ， ＲＤ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．， Ａｕｇ ２０１８， Ｖｏｌ． ６７， Ｉｓｓｕｅ ８， ｐｐ． １２７１－１２８４；Ｆｉｓｈｍａｎ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂ． Ｅｘｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００９）１９３：３９９－４４１；及びＳｉｔｋｏｖｓｋｙ， ＭＶ．， ｅｔ ａｌ．， （２０１４） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｍｏｌ． Ｒｅｓ． ２：５９８－６０５．参照）。
Ａ２ｂ受容体は、各種細胞型で認められるＧタンパク質結合受容体である。Ａ２ｂ受容体は、活性化のために、Ａ２ａを含む他のアデノシン受容体サブタイプより高いアデノシン濃度を必要とする（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ， ＢＢ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００１） ６１：４４３－４４８）。Ａ２ｂを活性化する状態は、例えば、低酸素症が観察される腫瘍で見られている。従って、Ａ２ｂ受容体は、多量のアデノシン放出に関連する病態生理学的状態において重要な役割を果たし得る。Ａ２ｂ受容体介在阻害に関連する経路については十分に理解されているわけではないが、Ａ２ｂ受容体（単独、又はＡ２ａ受容体とともに）の阻害が、Ｔ細胞機能及び血管新生の抑制などの腫瘍微小環境におけるアデノシンの腫瘍形成促進機能を遮断し得ることから、これら受容体の阻害によって治療可能な種類の癌が拡大すると考えられている。
Ａ２ｂ受容体は、主として骨髄性細胞上でイン・ビトロでのそれの拡大が生じる（Ｒｙｚｈｏｖ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１１， １８７：６１２０－６１２９）。ＭＤＳＣ類は、Ｔ細胞増殖及び抗腫瘍免疫応答を抑制する。Ａ２ｂ受容体及びＡ２ｂ受容体ノックアウトの選択的阻害剤は、腫瘍微小環境でＭＤＳＣを増やすことでマウスモデルでの腫瘍増殖を阻害することが明らかになっている（Ｉａｎｎｏｎｅ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｏｐｌａｓｉａ Ｖｏｌ． １３ Ｎｏ． １２， （２０１３） ｐｐ． １４００－１４０９； Ｒｙｚｈｏｖ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｏｐｌａｓｉａ （２００８） １０： ９８７－９９５）。そこで、Ａ２ｂ受容体阻害が、骨髄性細胞が関与する各種がんの治療の魅力的な生物学的標的となった。Ａ２ｂ受容体を発現するがんの例は、公的に入手可能なＴＣＧＡデータベースの分析を通して容易に得ることができる。そのようながんには、特には、肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、及び子宮頸がんなどがあり、それについては下記でさらに詳細に論じる。
血管新生は、腫瘍増殖において重要な役割を果たす。血管新生プロセスは、各種要素によって高度に制御され、低酸素症関連の特定の環境下でアデノシンによって誘発される。Ａ２ｂ受容体は、ヒト微小血管内皮細胞で発現され、そこでその受容体は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生因子の発現の制御において重要な役割を果たす。ある種の腫瘍型において、低酸素症が、Ａ２ｂ受容体の上昇を引き起こすことが認められ、それは、Ａ２ｂ受容体の阻害が腫瘍細胞への酸素供給を制限することで腫瘍増殖を制限することができることを示唆している。さらに、アデニル酸シクラーゼ活性化が関与する実験は、Ａ２ｂ受容体がある種の腫瘍細胞における唯一のアデノシン受容体サブタイプであることを示しており、それはＡ２ｂ受容体拮抗薬が特定の腫瘍型に対する効果を示し得ることを示唆している（例えば、Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ９２：４８５－４９２；及びＰ． Ｆｉｓｈｍａｎ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂ． Ｅｘｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００９） １９３：３９９－４４１参照）。
Ｆｉｓｈｍａｎ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂ． Ｅｅｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００９） １９３：３９９－４４１． Ｐ． Ｂｅａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｓ． ＤＯＩ：１０．１１５８／２３２６－６０６６． ＣＩＲ－１４－０２１１， Ｆｅｂｒｕａｒｙ １１， ２０１５． Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ， ＳＢ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｓ．， ６（１０）， １１３６－４９． Ｌｅｏｎｅ ＲＤ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．， Ａｕｇ ２０１８， Ｖｏｌ． ６７， Ｉｓｓｕｅ ８， １２７１－１２８４． Ｍａｒｔｉｎｓ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ， ｖｏｌ．８， ｉｓｓｕｅ ２２， ｐｐ． ３７２３－３７２８． Ｙｏｕｎｇ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （２０１４） ４：８７９－８８８． Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ， ＭＶ．， ｅｔ ａｌ．， （２０１４） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｍｏｌ． Ｒｅｓ． ２：５９８－６０５． Ｆｒｅｄｈｏｌｍ， ＢＢ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００１） ６１：４４３－４４８． Ｒｙｚｈｏｖ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１１， １８７：６１２０－６１２９． Ｉａｎｎｏｎｅ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｏｐｌａｓｉａ Ｖｏｌ． １３ Ｎｏ． １２， （２０１３） ｐｐ． １４００－１４０９． Ｒｙｚｈｏｖ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｏｐｌａｓｉａ （２００８） １０： ９８７－９９５． Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ９２：４８５－４９２．
有望かつ多様な治療潜在力を考慮すると、現在もなお、単独で又は他の治療剤と組み合わせての使用のための、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂアデノシン受容体の強力且つ選択的阻害剤が当業界で必要とされている。本発明は、この及び他のニーズを扱うものである。
１態様において、本発明は、驚くべきことに、そして有利な点として、アデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体の阻害剤であることが認められた化合物（以下、本発明の化合物と称する）を提供する。本発明の化合物は、構造式（Ｉ）による構造：
Figure 0007241871000001
を有しており、又はそれの薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は下記で定義の通りである。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に少なくとも一つの本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明によるそのような組成物はさらに、本明細書に記載の１以上の別の治療剤をさらに含んでいても良い。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者（例えば、動物又はヒト）における、少なくとも部分的にアデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体が介在する疾患、状態若しくは障害を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の少なくとも一つの本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて当該対象者に投与することを含む方法を提供する。本発明のこれら及び他の態様及び実施形態について、下記でより詳細に説明する。
下記の実施形態のそれぞれにおいて、その実施形態で明瞭に定義されていない可変要素はいずれも、式（Ｉ）で定義の通りである。本明細書で記載の実施形態のそれぞれにおいて、各可変要素は、別断の断りがない限り、互いに独立に選択される。
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）を有するか、それの薬学的に許容される塩である。
Figure 0007241871000002
式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
環Ａは、
Figure 0007241871000003
から選択される部分であり；
Ｒ３は、ピラゾリル、トリアゾリル、及びピリジニルから選択され、前記ピラゾリル及び前記トリアゾリルは１個若しくは２個のＲ３Ａ基で置換されており、前記ピリジニルは１、２若しくは３個のＲ３Ａ基で置換されており；
各Ｒ３Ａは、独立に（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（С１－С４）アルキルＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（С１－С４）アルキルＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、及び酸素及び窒素から選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｎ４～７員単環式複素環アルキルから選択され、前記（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル及び前記４～７員単環式複素環アルキルはそれぞれ、置換されていないか、独立にＦ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルから選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
ｎは０、１又は２であり；
ＲＡ１は、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
ＲＡ２は、Ｈ、Ｆ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
ＲＡ３は、Ｈ、Ｆ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
ＲＡ４は、Ｈ及びＯＨから選択され；
ＲＡ５は、Ｈ、Ｆ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ．１）を有するか、それの薬学的に許容される塩である。
Figure 0007241871000004
式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通りである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ．２）を有するか、それの薬学的に許容される塩である。
Figure 0007241871000005
式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ及びＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
Ｒ１はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
Ｒ１はＣｌであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
Ｒ１はＦであり；
Ｒ２はＯＣＨ３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
Ｒ１はＦであり；
Ｒ２はＦである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
Ｒ１はＦであり；
Ｒ２はＨである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、
Figure 0007241871000006
から選択される部分であり；
Ｒ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５は、式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、
Figure 0007241871000007
から選択される部分であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000008
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各ＲＡａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ５は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、
Figure 0007241871000009
から選択される部分であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000010
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000011
から選択される部分であり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
直前の実施形態の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ３は、Ｈ及びＦから選択され；
ＲＡ５はＨである。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨであり；
ＲＡ５はＨである。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ１はＨであり；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨであり；
ＲＡ５はＨである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000012
であり；
Ｒ３及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000013
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000014
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000015
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000016
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000017
から選択される部分であり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
直前の実施形態の別の形態において、
ＲＡ３は、Ｈ及びＦから選択される。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ３はＨである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000018
であり；
Ｒ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000019
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000020
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000021
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000022
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000023
Figure 0007241871000024
から選択される部分であり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000025
であり；
Ｒ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000026
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000027
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000028
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000029
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000030
から選択される部分であり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000031
であり；Ｒ３、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000032
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000033
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記の部分：
Figure 0007241871000034
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000035
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000036
から選択される部分であり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
直前の実施形態の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ３は、Ｈ及びＦから選択される。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨである。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ１はＨであり；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記部分：
Figure 0007241871000037
であり；
Ｒ３、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記部分：
Figure 0007241871000038
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000039
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記部分：
Figure 0007241871000040
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000041
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000042
から選択される部分であり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
直前の実施形態の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ３は、Ｈ及びＦから選択される。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨである。
直前の実施形態のさらに別の別形態において、
ＲＡ１はＨであり；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記部分：
Figure 0007241871000043
であり；Ｒ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記部分：
Figure 0007241871000044
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000045
から選択され；
各Ｒ３Ａは、式（Ｉ）で定義の通りであり；
各Ｒ３Ａａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれで、
環Ａは、下記部分：
Figure 0007241871000046
であり；
Ｒ３は、
Figure 0007241871000047
から選択され；
各Ｒ３Ａは、
Figure 0007241871000048
から選択される部分であり；
各ＲＡａは、独立に（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｏ（С１－С４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、及びＯ（С１－С４）ハロアルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、式（Ｉ）で定義の通りであり；
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであるか、上記のＲ１及びＲ２の別の実施形態のいずれかで定義の通りである。
直前の実施形態の別形態において、
ＲＡ１は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ＲＡ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ３ＣＨ３から選択され；
ＲＡ３は、Ｈ及びＦから選択され；
ＲＡ４は、Ｈ及びＯＨから選択される。
直前の実施形態の別形態において、
ＲＡ１はＨであり；
ＲＡ２はＨであり；
ＲＡ３はＨであり；
ＲＡ４は、Ｈ及びＯＨから選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物は、下記の表中で実施例として本明細書で識別される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体及び本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明によるそのような組成物はさらに、１以上の本明細書に記載の別の治療剤を含んでいても良い。
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的にアデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体が介在する疾患、状態若しくは障害の治療において有用であり得る医薬品又は組成物の製造方法であって、本発明の化合物を１以上の薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者（例えば動物又はヒト）における、少なくとも部分的にアデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体が介在する疾患、状態若しくは障害の治療若しくは予防方法であって、前記処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのような疾患、状態及び障害の具体的な非限定的な例が本明細書に記載されている。
腫瘍学
一部の実施形態において、前記疾患、状態又は障害は、がんである。当業者によって、ＰＤ－１拮抗薬及び／又はＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ阻害剤が有用であると考えられるがんは、単独療法として、又は下記で議論される他の治療剤と組み合わせて、この実施形態によって治療可能ながんであると想定される。高レベルのＡ２ａ受容体又はＡ２ｂ受容体を発現するがんは、本発明の化合物によって治療可能であると想定されるがんなどである。高レベルのＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体を発現するがんの例は、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データベースを参照することで当業者によって認識され得る。高レベルのＡ２ａ受容体を発現するがんの例には、腎臓がん、乳がん、肺がん及び肝臓がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。高レベルのＡ２ｂ受容体を発現するがんの例には、肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、及び子宮頸がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
従って、１実施形態は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法であって、当該がんが、高レベルのＡ２ａ受容体を発現するがんである方法を提供する。ある関連する実施形態は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法であって、当該がんが、腎臓（又は腎）がん、乳がん、肺がん、及び肝臓がんから選択される方法を提供する。
別の実施形態は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法であって、当該がんが高レベルのＡ２ｂ受容体を発現するがんである方法を提供する。ある関連する実施形態は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法であって、当該がんが肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、及び子宮頸がんから選択される方法を提供する。
本発明の化合物の投与（単独で又は下記で記載の１以上の別の薬剤と組み合わせて）によって治療可能であるがんの別の例には、前立腺（転移性去勢抵抗性前立腺がんなどがあるが、それに限定されるものではない）、結腸、直腸、膵臓、子宮頸、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、睾丸、頭部、頸部、皮膚（メラノーマ及び基底がんなど）、中皮内層（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ）、白血球（リンパ球及び白血球など）食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、及び肺腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない）、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨のがんなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物によって治療可能な別のがんには、膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛腫、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマ、及びカポジ肉腫などがある。
ＣＮＳ及び神経障害
他の実施形態において、前記疾患、状態又は障害は、中枢神経系障害又は神経障害である。そのような疾患、状態又は障害の例には、運動障害、例えば振戦、動作緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、他の錐体外路症候群、パーキンソン病、及びパーキンソン病関連障害などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、そのような運動障害を引き起こす又は悪化させる薬剤の効果の防止又は軽減に使用される可能性も有するか、その可能性を有すると考えられる。
感染
他の実施形態において、前記疾患、状態又は障害は感染性障害である。そのような疾患、状態又は障害の例には、急性若しくは慢性ウィルス感染、細菌感染、真菌感染、又は寄生虫感染などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、ウィルス感染は、ヒト免疫不全ウィルスである。別の実施形態において、ウィルス感染はサイトメガロウイルスである。
免疫疾患
他の実施形態において、前記疾患、状態又は障害は、免疫関連の疾患、状態又は障害である。免疫関連の疾患、状態又は障害の例には、多発性硬化症及び細菌感染などがあるが、これらに限定されるものではない。（例えば、Ｓａｆａｒｚａｄｅｈ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ ２０１６ ６５（７）：５１１－２０；及びＡｎｔｏｎｉｏｌｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ Ｓ０１６５－２４７８（１８）３０１７２－Ｘ ２０１８参照）。
別の適応症
完全に又は部分的に、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂアデノシン受容体の阻害によって治療又は予防される可能性を有する他の疾患、状態及び障害も、本発明の化合物及びそれの塩の適応症候補である。本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が有用であり得る他の疾患、状態及び障害の例には、腫瘍抗原に対する過敏性反応の治療、及び骨髄移植若しくは末梢血幹細胞移植に関連する１以上の合併症の改善などがあるが、これらに限定されるものではない。従って、別の実施形態において、本発明は、対象者に対して、腫瘍抗原に対する遅発型過敏性反応を高め、移植後悪性腫瘍の再発までの時間を遅延させ、移植後の再発のない生存時間を延長し、及び／又は長期移植後生存を延長するのに十分な治療上有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することによる、骨髄移植若しくは末梢血幹細胞移植を受けた対象者の治療方法を提供する。
併用療法
別の態様において、本発明は、１以上の別の薬剤と組み合わせた本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、（又は本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物）の使用方法を提供する。そのような別薬剤は、何らかのアデノシンＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体活性を有することができ、或いは、それらは、はっきり異なる作用機序で機能し得る。本発明の化合物は、本発明の化合物又は本明細書に記載の他の薬剤が有用であり得る疾患若しくは状態の治療、予防、抑制若しくは改善において１以上の他薬剤と併用することができ、その場合、それら薬剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独の場合より安全若しくは有効である。その併用療法は、相加効果又は相乗効果を有し得る。そのような他薬剤は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩と同時又は順次に、それに一般的に使用される量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、医薬組成物は、特定の実施形態において、別個の用量又は単位剤形で、そのような他薬剤及び本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を含むことができる。しかしながら、その併用療法は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩及び１以上の他薬剤を、異なるスケジュール若しくは重複スケジュールで順次に投与する療法も含み得る。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用することが可能性であることも想定される。従って、本発明の化合物を含む医薬組成物は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩に加えて、１以上の他の有効成分を含むものを包含する。
本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。概して、それぞれの有効用量を用いることになる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は、約１０００：１～約１：１０００、特定の実施形態では約２００：１～約１：２００の範囲であることができる。本発明の化合物及び他の有効成分の組み合わせも、通常は上記範囲内であるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
アデノシンの免疫抑制的役割を考慮すると、本発明によるＡ２ａ受容体拮抗薬、Ａ２ｂ受容体拮抗薬、及び／又はＡ２ａ／Ａ２ｂ受容体二重拮抗薬の投与は、ＰＤ－１拮抗薬などの免疫療法の効力を高め得る。従って、１実施形態において、前記別の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体を含む。別の実施形態において、前記別の治療剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
上記のように、ＰＤ－１は、末梢寛容の維持において重要な役割を有するものと認識されている。ＰＤ－１は、未感作Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞で中等度に発現され、リンパ球、単球及び骨髄性細胞上のＴ細胞及びＢ細胞受容体シグナル伝達によって増加する（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （２００７）；８：２３９－２４５）。
ＰＤ－１に対する二つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が、各種組織で生じるヒトがんで発現される。例えば、卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん及び肝臓がんの大規模サンプルセットにおいて、そしてメラノーマにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ． ８（８）：７９３－８００（２００２）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４９：２５１８－２５２５（２００８）；Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：３３６０－３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ５：２０６－２１１（２００６）；Ｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２９５３；Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－１５０５（２００７）；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６：１１７３－１１８２（２００７）；及びＨｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９（２０１０））。
同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がん及びメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ． ２００８ ８：５７１４－１５（２００８）；及びＡｈｍａｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９））、並びに、腎臓がんにおける予後不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１７５７－１７６１（２００７））。それゆえに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を減弱し、免疫サーベイランスを回避するためにＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
ＰＤ－１系を標的とする免疫チェックポイント治療は、複数のヒトのがんにおいて臨床応答に画期的な改良をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４５５－６５；Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５，３７２：２０１８－２８；Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１３４－４４；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４，３８４：１１０９－１７；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５，３７２：２５２１－３２；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５，３７２：３２０－３０；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２，３６６：２４４３－５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４，３２：１０２０－３０；及びＷｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１２２－３３）。
「ＰＤ－１拮抗薬」は、がん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ－１に結合することを遮断する、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞に発現したＰＤ－１に結合することをも遮断する任意の化学物質又は生物学的分子を意味する。ＰＤ－１及びそのリガンドの別名又は同義語としては：ＰＤ－１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；並びにＰＤ－Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３を含む。ヒトの個体が処置される本発明の処置方法、薬剤及び使用のいずれにおいても、ＰＤ－１拮抗薬はヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
本発明の治療方法、医薬及び使用のいずれかにおいて有用なＰＤ－１拮抗薬には、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、又はそれの抗原結合性断片などがあり、それらはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片よりなる群から選択される。ＰＤ－１拮抗薬の例には、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＆Ｃｏ．， Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ）などがあるが、これに限定されるものではない。「ペンブロリズマブ」（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られており、「ペンブロ（ｐｅｍｂｒｏ）」と称される場合がある）は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ．２， ｐｐ．１６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有するヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂである。ＰＤ－１拮抗薬の別の例には、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＬＰ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）、及びアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ及びＰｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）などがある。
ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の治療方法、医薬品及び使用で有用なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の例が、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、及びＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、医薬品及び使用で有用なｍＡｂの例が、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１及びＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、医薬品及び使用で有用な具体的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及びＷＯ２０１３／０１９９０６の配列番号２４及び配列番号２１それぞれの重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体などがある。
本発明の治療方法、医薬品及び使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１拮抗薬には、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域と融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質などがある。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本発明の治療方法、医薬品及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質には、ヒトＰＤ－１に結合するＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）などがある。
従って、１実施形態は、処置を必要とする対象者に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法を提供する。そのような実施形態において、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及びＰＤ－１拮抗薬は、同時に又は順次に投与される。
この実施形態によるそのようながんの具体的な非限定的例には、メラノーマ（例えば、切除不能又は転移性メラノーマ）、頭頸部がん（例えば、再発性若しくは転移性頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、非小細胞肺がん、肝細胞癌、明細胞腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺扁平上皮がん、基底癌、肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肝臓がん、消化管がん、多発性骨髄腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、肛門がん、胆道がん、食道がん、及び唾液腺がんなどがある。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含むがんの治療方法が提供され、当該がんは、切除不能又は転移性メラノーマ、再発性若しくは転移性頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、非小細胞肺がん、肝細胞癌から選択される。一つのそのような実施形態において、薬剤はＰＤ－１拮抗薬である。一つのそのような実施形態において、薬剤はペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤はニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤はアテゾリズマブである。
ペンブロリズマブは、ｔｈｅ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標名）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ ＵＳＡ；最初の米国承認２０１４、更新２０１８年１１月）に記載のように、切除不能又は転移性メラノーマ患者の治療のため、及び再発性若しくは転移性頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、非小細胞肺がん、及び肝細胞癌のある種の患者の治療のために米国ＦＤＡによって承認されている。別の実施形態において、処置を必要とする人に対して、ペンブロリズマブと組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含むがんの治療方法が提供され、前記がんは、切除不能又は転移性メラノーマ、再発性若しくは転移性頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、非小細胞肺がん、及び肝細胞癌から選択される。
別の実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含むがんの治療方法が提供され、前記がんは、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、ホジキンリンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、胃がん、メルケル細胞癌、肝細胞癌、食道がん及び子宮頸がんから選択される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ＰＤ－１拮抗薬である。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、デュルバルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アベルマブである。
別の実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含むがんの治療方法が提供され、前記がんは、メラノーマ、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、消化管がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、及び唾液腺がんから選択される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ＰＤ－１拮抗薬である。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、デュルバルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アベルマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、切除不能又は転移性メラノーマの治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、再発性若しくは転移性頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）の治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、尿路上皮癌の治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、胃がんの治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、子宮頸がんの治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんの治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、非小細胞肺がんの治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
１実施形態において、処置を必要とする人に対して、ＰＤ－１拮抗薬と組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、肝細胞癌の治療方法が提供される。一つのそのような実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態において、薬剤は、アテゾリズマブである。
別の実施形態において、前記別の治療剤は、Ａ２ａ又はＡ２ｂ受容体阻害剤以外の少なくとも一つの免疫修飾物質である。免疫修飾物質の非限定的な例には、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４－ＩＢＢリガンド、樹状細胞がんワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－１８、ＴＮＦ、ＩＬ－１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ－ａ／－１３、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１３、抗ＩＬ－１０及びインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤などがある。
別の実施形態において、前記別の治療剤は、放射線療法を含む。そのような放射線療法には、限局照射療法及び全身照射療法などがある。
別の実施形態において、前記別の治療剤は、少なくとも一つの化学療法剤である。本発明の化合物との併用に想到される化学療法剤の非限定的な例には、ペメトレキセド、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェン・マスタード類、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン及びウラシルマスタード；アジリジン類、例えばチオテパ；メタンスルホン酸エステル類、例えばブスルファン；ヌクレオシド類縁体（例えば、ゲムシタビン）；ニトロソ尿素類、例えばカルムスチン、ロムスチン及びストレプトゾシン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン；生体還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン及びアルトレタミン）；アントラサイクリンに基づく療法（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン）；ＤＮＡ鎖切断剤（例えば、ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド及びテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えば、プリカミジン（ｐｌｉｃａｍｙｄｉｎ））；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート；ピリミジン拮抗薬、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン及びフロクスウリジン；プリン拮抗薬、例えばメルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；アスパラギナーゼ；並びにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、エポチロン誘導体、及びパクリタキセル）；ホルモン剤（例えば、エストロゲン；結合型エストロゲン；エチニルエストラディオール；ジエチルスチルベステロール；クロロトリアニセン；イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）；プロゲスチン類、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン及びメゲストロール；並びにアンドロゲン類、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン及びメチルテストステロン）；副腎コルチコステロイド類（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出剤又はゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（例えば、酢酸ロイプロリド及び酢酸ゴセレリン）；並びに抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド；並びに抗副腎性薬剤、例えばミトタン及びアミノグルテチミド）などがある。
別の実施形態において、前記別の治療剤は、少なくとも一つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）である。シグナル伝達阻害剤の非限定的な例には、ＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）などがある。
別の実施形態において、前記別の治療剤は、少なくとも一つの抗感染剤である。抗感染剤の非限定的例には、サイトカイン類などがあり、それの非限定的な例には、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）及びｆｌｔ３－リガンドなどがある。
別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウィルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バー・ウィルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウィルス、コクサッキーウィルス、及びヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）など（これらに限定されるものではない）のウィルス感染（例えば、慢性ウィルス感染）の治療若しくは予防方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、感染障害の治療方法であって、処置を必要とする対象者に対して、ワクチンと組み合わせて有効量の本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、前記ワクチンは、抗ウィルスワクチン、例えば抗ＨＴＶワクチンである。使用が想定される他の抗ウィルス剤には、抗ＨＩＶ、抗ＨＰＶ、抗ＨＣＶ、抗ＨＳＶ剤などがある。他の実施形態において、前記ワクチンは、結核又はマラリアに対して有効である。さらに他の実施形態において、前記ワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば、メラノーマに対して有効なワクチン）であり；前記腫瘍ワクチンは、顆粒球－マクロファージ刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクションされた遺伝子組換え腫瘍細胞又は遺伝子組換え細胞系などの遺伝子組換え腫瘍細胞又は遺伝子組換え細胞系を含むことができる。別の実施形態において、前記ワクチンには、１以上の抗原性ペプチド及び／又は樹状細胞などがある。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの別の治療剤を投与することによる、感染の治療を提供し、本発明の化合物（若しくはそれの薬学的に許容される塩）及び別の治療剤の両方の投与後に観察される感染の症状が、いずれか単独で投与した後に観察される感染の同じ症状より改善される。一部の実施形態において、観察される感染の症状は、ウィルス負荷の低下、ＣＤ４＋Ｔ細胞カウントの増加、日和見感染の低減、生存時間の延長、慢性感染の根絶、又はこれらの組み合わせであることができる。
定義
本明細書で使用される場合、別断の断りがない限り、下記の用語は、下記の意味を有する。
本明細書における文、図式、実施例、構造式及びいずれかの表中で満たされていない価数は、価数を満たすだけの数の水素原子又は複数の水素原子を有するものと仮定される。
可変要素が、いずれかの部分において、又は本発明のいずれかの化合物において複数回出現する場合（例えば、アリール、複素環、Ｎ（Ｒ）２）、各存在についてのその可変要素を規定する部分の選択は、各可変要素の定義において別段の断りがない限り、他の全ての存在でのその定義から独立している。
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「Ａ２ａ受容体拮抗薬」（等価には、Ａ２ａ拮抗薬）及び／又は「Ａ２ｂ受容体拮抗薬」（等価には、Ａ２ｂ拮抗薬）という用語は、本明細書に記載の手順に従ってアッセイした場合に、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体それぞれに関して約１μＭ未満の効力（ＩＣ５０）を示す化合物を意味する。好ましい化合物は、他のアデノシン受容体（例えば、Ａ１、又はＡ３）と比較してＡ２ａ受容体及び／又はＡ２ｂ受容体に対する拮抗に少なくとも１０倍の選択性を示す。
本明細書に記載のように、別段の断りがない限り、治療における化合物の使用は、他の賦形剤を含む製剤の成分として通常提供される化合物のある量を、薬剤投与間の時間間隔にわたって少なくとも一つの医薬活性型の化合物の少なくとも治療的血清レベルを提供及び維持する量の一定分量及び時間間隔で投与することを意味する。
組成物を含む成分の数に関して使用される「少なくとも一つ」という表現、例えば「少なくとも一つの医薬賦形剤」は、指定の群の一つの構成員ーが組成物中に存在し、複数がさらに存在し得ることを意味する。組成物の成分は、代表的には、組成物に添加される単離された純粋な物質の小分け量であり、ここで組成物に添加される単離物質の純度レベルは、その種類の試薬に通常許容される純度レベルである。
化合物上の置換基又は医薬組成物の成分に関して使用されるか否かに拘わらず、「１以上の」という表現は、「少なくとも一つ」と同じことを意味する。
「同時に」及び「同時期に」はいずれも、それらの意味において、（１）時間的に同時に（例えば同時点で）；及び（２）異なる時間であるが、共通の治療スケジュールの経過内に、という意味を含む。
「連続して」は、あるものが他のものに続くことを意味する。
「順次」は、各別薬剤の投与間で、効力期間が生じるのを待つ、治療剤の連続投与を指す。すなわち、一つの成分の投与後に、第一の成分後の有効期間後に、次の成分を投与するということであり；有効期間は、第一の成分の投与から効果が実現する時間量である。
「有効量」又は「治療的有効量」は、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は阻害する上で有効であることから、所望の治療、改善、阻害若しくは予防効果を生じさせる少なくとも一つの本発明の化合物、又は少なくとも一つの本発明の化合物を含む組成物の量の提供を述べるものである。例えば、任意に１以上の別の薬剤と組み合わせて１以上の本発明の化合物で本明細書に記載のがんを処置するにおいて、「有効量」（又は「治療上有効量」）は、例えば、その状態に罹患している患者の薬力学的マーカー若しくは臨床評価の分析によって決定可能である、状態を管理、緩和、改善若しくは処置する、又はその状態が原因の１以上の症状を緩和、改善、軽減若しくは根絶するのに適した応答、及び／又はその状態の長期安定化などの、前記疾患、状態若しくは障害に罹患している患者において治療応答を生じさせる、少なくとも一つの本発明の化合物の量を提供することを意味する。
「患者」及び「対象者」は、動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）を意味し、好ましくはヒトである。
「プロドラッグ」は、例えばイン・ビボで血液中での加水分解によって、急速に親化合物に変換される化合物を意味し、例えば、本発明の化合物のプロドラッグの本発明の化合物への、又はそれの塩への変換である。詳細な議論が、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ． ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７にあり、これらの文献はいずれも参照によって本明細書に組み込まれるものである。本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含むものである。
「置換された」という用語は、置換基（又は、置換基のリストが具体的に列挙されない場合は、本願の他の箇所で特定されている置換基）として列挙される部分の１以上が、その置換基が結合している特定の種類の基質についてのものであることを意味し、ただし、このような置換は、基質で示される結合配置における原子についての通常の価数規則を超えず、そして置換の最終結果によって、安定な化合物が提供され、即ち、そのような置換は、互いにジェミナル若しくは隣接して位置する相互に反応性の置換基を有する化合物を提供するものではなく、その置換は、反応混合物からの有用な純度までの単離に耐えるだけの堅牢性を有する化合物を提供する。
ある部分による適宜の置換が記述されている（例えば「置換されていてもよい」）場合、この用語は、置換が存在する場合、指定の基質についての任意の置換基としてリストアップされている列挙された（又は初期設定の）部分が、本明細書中で提示される「置換された」の定義に従って、通常は初期設定の置換基より占有される結合位置で基質上に存在し得ることを意味し、例えばアルキル鎖上の水素原子が、任意の置換基のうちの一つによって置換されていることができる。
「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、直鎖若しくは分枝であってよく、１～６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル若しくはプロピルなどの１以上の低級アルキル直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、及びｔ－ブチルなどがある。
「ハロアルキル」は、アルキル上の１以上の水素原子（各使用可能な水素原子最大数及びそれを含む）がハロゲン原子によって置き換わっている上記で定義のアルキルを意味する。当業者には理解されるように、本明細書で使用される場合の「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含むことを意図したものである。クロロ（Ｃｌ）及びフルオロ（Ｆ）ハロゲンが一般に好ましい。
「アリール」は、６～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を含む芳香族単環式若しくは多環式環系を意味する。アリール基は、同一であるか異なる本明細書で定義の通りである１以上の「環系置換基」によって置換されていても良い。好適なアリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルなどがある。「単環式アリール」はフェニルを意味する。
「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個の環原子を含み、これら環原子のうちの１以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（単独又は組み合わせて）である、芳香族単環式又は多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、５～６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１以上の「置換基」で必要に応じて置換されていることができ、それらの置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中に定義された通りである。ヘテロアリール根名の前にある接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ－オキシドへと必要に応じて酸化することができる。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されたアリールに縮合、上記に定義されたヘテロアリールを含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（別称として、チオフェニルとも称することができる）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ－置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４－トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを指す。「単環式ヘテロアリール」という用語は、上記のヘテロアリールの単環式版を指し、１～４個の環ヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロアリール基などがあり、前記環ヘテロ原子は独立にＮ、Ｏ及びＳそしてそれらのオキサイドからなる群から選択される。親部分への結合箇所は、いずれか使用可能な環炭素原子又は環ヘテロ原子に対してである。単環式ヘテロアリール部分の例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル）、イミダゾリル及びトリアジニル（例えば、１，２，４－トリアジニル）並びにこれらのオキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～６個の炭素原子を含む、非芳香族完全飽和単環式又は多環式の環系を意味する。シクロアルキルは、１以上の「置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。単環式シクロアルキルは、本明細書に記載のシクロアルキル部分の単環式版を指す。好適な単環式のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例として、［１，１，１］－ビシクロペンタン、１－デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「複素環アルキル」（又は「複素環（ヘテロシクリル）」）は、３～１０個の環原子、好ましくは５～１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式環系であって、その環系中の原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素若しくは硫黄単独又は組み合わせであるものを意味する。隣接する酸素及び／又は硫黄原子は、環系中には存在しない。好ましい複素環アルキル基は４、５又は６個の環原子を含む。複素環根名前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。複素環中のいずれの－ＮＨも、例えば－Ｎ（Ｂｏｃ）、－Ｎ（ＣＢｚ）、－Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していることができ、そのような保護も本発明の一部と考えられる。複素環は、本明細書に記載の同一又は異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていても良い。複素環の窒素又は硫黄原子は、酸化されて相当するＮ－オキサイド、Ｓ－オキサイド又はＳ，Ｓ－ジオキサイドとなっていても良い。従って、本明細書に記載の一般構造中の可変要素の定義で見られる場合の「オキサイド」という用語は、相当するＮ－オキサイド、Ｓ－オキサイド又はＳ，Ｓ－ジオキサイドを指す。「複素環」は、同一炭素原子上の二つの使用可能な水素が＝Ｏに置き換わっている環も含む（即ち、複素環は、環中にカルボニル基を有する環を含む。）。そのような＝Ｏ基は、本明細書において「オキソ」と称することができる。そのような部分の１例は、ピロリジノン（又はピロリドン）：
Figure 0007241871000049
である。本明細書で使用される場合、「単環式複素環アルキル」という用語は、本明細書に記載の複素環アルキル部分の単環式版を指し、１～４個の環ヘテロ原子を含む４～７員単環式複素環アルキル基を含み、その環ヘテロ原子は独立にＮ、Ｎ－オキサイド、Ｏ、Ｓ、Ｓ－オキサイド、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。親部分への結合箇所は、いずれか利用可能な環炭素又は環ヘテロ原子である。単環式複素環アルキル基の非限定的な例には、ピペリジル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム、β－ラクトン、γ－ラクトン、δ－ラクトン、及びピロリジノン、及びこれらのオキサイドなどがある。低級アルキル置換されたオキセタニルの非限定的例には、下記の部分：
Figure 0007241871000050
などがある。
留意すべき点として、本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上のヒドロキシル基はなく、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基やＳ基はない。
Figure 0007241871000051
、２及び５とマークされた炭素に直接結合した－ＯＨはない。
結合としての実線：
Figure 0007241871000052
は通常は、例えば（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体化学を含む可能な異性体の混合物又はそれのどちらかを示す。例えば：
Figure 0007241871000053
は、
Figure 0007241871000054
の両方を含むことを意味する。
本明細書で使用の波線：
Figure 0007241871000055
は、化合物の残りの部分への結合箇所を示す。例えば、
Figure 0007241871000056
などの環系中に引かれた線は、示された線（結合）が、置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを示している。
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロシクレニル、又は本明細書に記載の他の環、例えば下記のものにおける環炭素に二重結合した酸素原子と定義される。
Figure 0007241871000057
当業界で公知のように、結合の末端に何らの部分も描かれていない特定の原子から引き出された結合は、別段の断りがない限り、その結合を介してその原子に結合したメチル基を示す。例えば、
Figure 0007241871000058
は、
Figure 0007241871000059
を表す。
１以上の本発明の化合物は、溶媒和物として存在していても良く、又は溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は公知である。従って、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１－６１１ （２００４）には、酢酸エチル中並びに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物及び半溶媒和物、例えば水和物（溶媒が水であるか、水系である。）などの同様の製造が、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；及びＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３－６０４（２００１）に記載されている。代表的な非限定的プロセスでは、環境温度より高い温度で本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（例えば、有機溶媒、水系溶媒、水又はそれらの２以上の混合物）に溶かし、逆溶媒の存在下又は非存在下に、結晶を生成するだけの速度で溶液を冷却し、次に標準的な方法によって単離する。例えばＩ．Ｒ．スペクトル測定などの分析技術によって、溶媒和物（又は、結晶形に水が組み込まれている場合には水和物）としての結晶中での溶媒（水など）の存在が示される。
化合物についての「精製された」、「精製された形で」又は「単離及び精製された形で」という用語は、合成プロセスから、又は天然供給源から、又はこれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての「精製された」、「精製された形で」又は「単離及び精製された形で」という用語は、本明細書中に記載されているか又は当業者に周知の１以上の精製方法から、そして本明細書中に記載若しくは当業者に周知の標準的分析技術により特徴づけられるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
本発明はまた、通常の技術によって得られる単離及び精製形態の本発明の化合物も含む。本発明の化合物、並びにそれの塩、溶媒和物及びプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。ある種の本発明の化合物は、異なる異性体型（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）で存在し得る。本発明の化合物は、純粋な形態及びラセミ混合物などの２以上の混合物の両方で、全てのそれの異性体型を含むものである。
同様に、別段の断りがない限り、互変異性を示す化合物のいずれかの互変異型の構造表示の提供は、その化合物のそのような全ての互変異型を含むものである。従って、本発明の化合物、それの塩、及びそれらの溶媒和物及びプロドラッグが、異なる互変異型で又はそのような形態の間での平衡の形態で存在し得る場合、当該化合物の全てのそのような形態は、本発明によって包含され、本発明の範囲に含まれる。そのような互変異体の例には、ケトン／エノール互変異型、イミン－エナミン互変異型、及び例えば下記部分などのヘテロ芳香族型などがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0007241871000060
；及び
Figure 0007241871000061
実施例中にある反応図式が１以上の立体中心を有する化合物を用いている場合、それらの立体中心は、下記で示したように星印で示される。
Figure 0007241871000062
従って、上記の描画は、次の異性体対：（ｉ）トランス異性体（（２Ｒ，７ａＳ）－２－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ－１）及び（（２Ｓ，７ａＲ）－２－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ－２）；及び（ｉｉ）シス異性体（（２Ｒ，７ａＲ）－２－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ－３）及び（（２Ｓ，７ａＳ）－２－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ－４）からなる。
Figure 0007241871000063
本発明の化合物の全ての立体異性体（本発明の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらのプロドラッグを含む）、例えば、本発明の化合物に存在する不斉炭素ゆえに存在し得るものなど、及び（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）エナンチオマー型、回転異性体型、アトロプ異性体及びジアステレオマー型などは、本発明の範囲に包含されるものと想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まない純粋な形態で単離することができるか、２以上の立体異性体の混合物として、又はラセミ体として単離することができる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義のＳ又はＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対若しくは群、回転異性体、互変異体又はラセミ体の塩、溶媒和物及びプロドラッグに等しく適用されるものとする。
ジアステレオマー混合物は、公知の方法によって、例えばキラルクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができ、化合物の簡単な構造表示は、その化合物の全てのジアステレオマーを想到するものである。公知のように、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々の単離ジアステレオマーを相当する精製エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、エナンチオマーを分離することもできる。
本明細書で用いられているように、本発明の化合物の塩は、無機及び／又は有機酸によって形成される酸性塩、無機及び／又は有機塩基によって形成される塩基性塩、例えば化合物が塩基性部分、例えば窒素原子、例えばアミン、ピリジン若しくはイミダゾールなど（これらに限定されるものではない）、及び酸性部分、例えばカルボン酸（それに限定されるものではない）の両方を含む両性イオン特性を含む形成された塩であるか否かを問わず、本明細書に記載の本発明の化合物の範囲に含まれる。塩基性（又は酸性）医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成については、例えば、Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１）１－１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６） ３３ ２０１－２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ． それらのウェブサイト上）；及びＰ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （２００２） Ｉｎｔ′ｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐｐ．３３０－３３１により論じられている。これらの開示内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、全ての利用可能な塩、例えば、医薬製剤の製造で使用するのに安全であると一般に認識されている塩及び当業界の通常の技術の範囲内で現在形成可能であり、後に医薬製剤の製造で使用するのに「一般に安全と認識されている」と分類されるもの、本明細書で「医薬として許容される塩」と称されるものを想定するものである。医薬として許容される酸付加塩の例には、トリフルオロ酢酸塩を含む酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で挙げられたものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも称される）、ウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬として許容される塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル（ａｂｉｅｔｙｌ））エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔ－ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル－アミン、コリン、トロメタミンなどとの塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがあるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換され得るか、又は、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド）、アリールアルキルハロゲン化物（例えばベンジル及びフェネチルブロミド）などの薬剤で四級化され得る。
全てのこのような酸及び塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬として許容される塩であるものとし、全ての酸及び塩基塩が、本発明の範囲に関して、相当する化合物の遊離型と均等であると考えられる。
「保護された」と称される化合物における官能基は、その基が、保護された化合物が分子の別の領域を修飾するための特定の反応条件に供される際に保護された部位において望ましくない副反応を防止するように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は公知であり、標準的な著述、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することによってわかる通りである。
本発明の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が、自然界に主として見られる原子量又は質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、本発明の化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された本発明の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、又は本明細書の図式及び実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いて製造することができる。
本発明はまた、本化合物の形態における１以上の原子の統計的に有意なパーセントが、自然界で通常見られる最も豊富な同位体の原子質量若しくは質量数と異なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって置き換わっていることで、本発明の化合物中に存在するその同位体の天然の存在量が変化しているという事実を除けば、本明細書に列挙されたものと構造的に同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に優先的に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素及び塩素の同位体などがあり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉがあるが、これらに限定されるものではない。公知の手段によって他の同位体も組み込むことが可能であることは明らかであろう。
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば３Ｈ、１１Ｃ及び１４Ｃで標識されたもの）は、各種公知の技術を用いる化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて特に有用であると認識されている。トリチウム化（すなわち３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、それらの製造及び検出の容易さにより特に好ましい。さらに、天然に豊富な同位体をより重い同位体で置換すること、例えばプロチウムの重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、代謝安定性の向上（例えばイン・ビボ半減期延長又は必要用量の低減）による一定の治療的利点を提供することができることから、一部の状況においては好ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、下記の本明細書における反応図式及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従うことで、非同位体標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用することで、又はそのような「標識」反応用に特に製造された本発明の化合物に対する適切に製造された前駆体の公知の反応によって製造することができる。そのような化合物も本発明に含まれる。
「組成物」という用語は、指定量で指定成分を含む製造物及び指定量での指定成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる製造物を包含するものとする。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬的に不活性な賦形剤とともに、１以上（例えば２）の医薬活性剤、例えば本発明の化合物（任意に、本明細書に記載のさらなる薬剤とともに）などから構成されるバルク組成物及び個々の用量単位の両方を包含する。当業者には明らかなように、賦形剤は、組成物を特定の投与経路に適合させるか、自体が活性医薬効果を発揮することなく組成物の製剤への加工に役立つ構成成分である。バルク組成物及び各個々の用量単位は、固定量の「上述の１以上の医薬活性剤」を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の用量単位にされていない物質である。
本発明の医薬組成物が、複数の本発明の化合物（若しくはそれの薬学的に許容される塩）、例えば薬学的に許容される純粋な形での化合物の所望量を製剤に加えることでそのような組成物中にそれぞれ存在する２種類若しくは３種類の本発明の化合物の組み合わせを含むことができることは明らかであろう。本発明の組成物を製剤するにあたり、組成物が、１以上の本発明の化合物に加えて、本明細書に記載のようなやはり薬理活性を有する１以上の他薬剤を含むことができることも明らかであろう。
本発明の製剤はバルク形態で使用可能であるが、ほとんどの使用については、本発明の製剤は、患者への投与に好適な剤形に組み込まれ、各剤形は、有効量の１以上の本発明の化合物を含む、ある量の選択された製剤を含むことは明らかであろう。好適な剤形の例としては、（ｉ）経口投与に適した剤形、例えば、カプセル充填されているか、圧縮して錠剤となっており、それの放出特性を変える１以上のコーティング剤、例えば遅延放出をさせるコーティング剤をさらに含み得る、液体、ゲル、粉末、固体若しくは半固体の医薬組成物、又は持続性特性を有する製剤に適した剤形；（ｉｉ）筋肉注射（ＩＭ）用に作られた剤形、例えば、注射溶液若しくは懸濁液であって、持続放出特性を有するデポーを形成するように調整され得るもの；（ｉｉｉ）静脈投与（ＩＶ）に適した剤形、例えば溶液又は懸濁液、例えばＩＶ溶液又は塩水ＩＶバッグに注入されることになっている濃縮液として；（ｉｖ）口腔組織を介した投与に適した剤形、例えば速溶性錠剤、ロゼンジ剤、液剤、ゲル、サシェ剤又は経粘膜投与を提供するのに好適な針アレイ；（ｖ）鼻腔又は上気道腔の粘膜を介した投与に適した剤形、例えば鼻若しくは気道での分散のための液剤、懸濁液若しくは乳濁液製剤；（ｖｉ）経皮投与に適した剤形、例えば貼付剤、クリーム又はゲル；（ｖｉｉ）皮内投与に適した剤形、例えば、マイクロニードルアレイ；及び（ｖｉｉｉ）直腸又は膣粘膜を介した送達に適した剤形、例えば坐剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するには、一般に、本発明の化合物を、１以上の医薬として許容される賦形剤と合わせる。これらの賦形剤は、組成物に取り扱いや加工を容易にする特性を与えたり（例えば、錠剤化を目的とする粉末薬剤における滑沢剤や圧縮助剤）、又は、所望の投与経路に製剤を適応させたりする（例えば、例えば消化管からの吸収を介した経口投与、例えば粘着性皮膚「貼付剤」を介した経皮若しくは経粘膜投与、又は口腔投与若しくは注射、例えば筋肉若しくは静脈投与経路のための製剤を提供する賦形剤）。これらの賦形剤はまとめて、本明細書において「担体」と呼ぶ。代表的には、製剤は最大で約９５パーセントの有効成分を含むことができるが、それより多量を含む製剤も調製可能である。
医薬組成物は、固体、半固体又は液体であることができる。固形製剤は、各種投与様式に適合させることができ、例としては、例えば打錠、カプセル化又は直接投与するのに用いることができる粉剤、分散性粒剤、ミニ錠剤、ビーズなど（これらに限定されるものではない）がある。液体製剤には、例えば非経口注射、鼻腔内投与、又は何らかの他の粘膜への投与（それに限らないが）のための製剤の製造で用いることができる液剤、懸濁液及び乳濁液などがあるが、それらに限定されるものではない。各種粘膜への投与用に調製された製剤は、それをそのような投与用に適合させる別の成分、例えば粘度調整剤を含むこともできる。
例えば吸入による又は鼻腔粘膜を介した投与に好適なエアロゾル製剤は、溶液及び粉末形態の固体を含むことができ、それは、医薬として許容される推進剤、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせたものであることができる。使用直前に、例えば経口投与若しくは非経口投与用に懸濁液又は液剤に変換する固体製剤も含まれる。そのような固体の例には、凍結乾燥製剤及び固体吸収媒体に吸着させた液体製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、泡剤、ゲル又は速溶性固体から、経皮的に又は経粘膜的に送達可能でもあり得る。当然のことながら、経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び／又は乳濁液の形態を取ることもでき、当技術分野で公知の経皮貼付剤、例えば医薬活性化合物を含む基材又は固体若しくは液体の医薬活性化合物を含む貯留部のいずれかを組み込んだ貼付剤を含む単位製剤で提供することができる。
上述の各種組成物のための医薬として許容される担体及び製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤにある。
好ましくは、医薬製剤は単位製剤である。このような形態においては、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に分割された調製物がある。
使用される実際の投与量は、患者及び処置される状態の重度の要件に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与計画の決定は、当技術分野の技術内である。便宜上、総１日投与量は、分割され、必要に応じて当日中に分割して投与することができる。
本発明によれば、アデノシンＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体の拮抗作用は、そのような療法を必要とする患者に、有効量の１以上の本発明の化合物又はそれの医薬として許容される塩を投与することによって発揮される。
一部の実施形態において、当該化合物は、本発明の化合物、又はそれの塩、及び少なくとも一つの医薬として許容される担体（本明細書に記載）を含む医薬組成物の形態で投与することが好ましい。本発明の医薬製剤は、複数の本発明の化合物又はそれの塩、例えば、それぞれが医薬的に許容可能な程度に純粋な形態で単離されている化合物若しくはそれの塩（若しくは、適用可能な場合には薬剤）の所望の量を製剤に添加することによって存在する、２又は３種類の本発明の化合物、又は、更に若しくは代替として、本明細書に記載のものなどの別の活性剤の組み合わせを含み得ることは明らかである。
上述のように、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体の拮抗作用を発揮させるための本発明の化合物の投与は、好ましくは例えば、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物（例えば、１、２若しくは３又は１若しくは２、又は１、通常は一つの本発明の化合物）又は医薬として許容されるそれの塩を含む上述の剤形の一つである剤形に組み込まれる医薬製剤に当該化合物を組み込むことによって行われる。医薬活性である化合物、例えば本発明の化合物の安全及び有効な投与を決定するための方法は、例えば標準的な文献中に記載のように、例えば「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５－１７４２， ＵＳＡ），ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ． Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５－１７４２により刊行）又はｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５－１７４２により刊行）に記載のように、当業者に公知であり；これらの開示はそれらに対する参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物及び／又は医薬として許容されるそれの塩の投与の量及び回数は、患者の年齢、状態及び体格並びに処置されている症状の重度などの要素を考慮して、担当臨床関係者の判断により調節される。本発明の化合物は、最大１，０００ｍｇの総１日投与量で投与することができ、これは１回の１日用量で投与することができるか、２４時間の期間当たり複数用量、例えば１日あたり２から４用量に分割することができる。本発明の化合物及び／又は医薬として許容されるそれの塩の投与の量及び回数は、患者の年齢、状態及び体格並びに処置されている症状の重度などの要素を考慮して、担当臨床関係者の判断により調節される。本発明の化合物は、最大１，０００ｍｇの総１日投与量で投与することができ、これは１回の１日用量で投与することができるか、１日あたり２から４用量に分割することができる。
当業者は理解するように、本発明の化合物（若しくは複数化合物）の適切な投与量レベルは通常は約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、それは単回投与又は複数回投与で投与することができる。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与の場合、組成物は、有効成分１．０～１０００ｍｇ、特には治療を受ける患者への投与量の対症的調節のため有効成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含む錠剤の形態で提供することができる。当該化合物は、１日１～４回の投与法で投与することができるか、１日１回若しくは２回投与することができる。
当業者であれば、少なくとも一つの本発明の化合物を利用する治療プロトコールが、患者のニーズに従って変わり得ることは理解するであろう。従って、本発明の方法で使用される本発明の化合物は、上記プロトコールの改変型で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、治療サイクル中、連続的ではなく不連続的に投与することができる。
一般に、どんな形態で投与されても、投与される剤形は、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４時間以上などの好適な時間にわたり、何らかの形態の本化合物の治療上有効な血清レベルを提供する量の少なくとも一つの本発明の化合物又はそれの塩を含有する。一般に、当技術分野で公知であるように、本発明の化合物の治療上有効な血清レベルを提供する医薬組成物の投与は、処置が行われる期間を通じて継続的に最小治療上有効血清レベルを満足するか、それを超える血清レベルを提供するために時間間隔を設けることができる。明らかなように、投与される剤形は、医薬活性化合物の放出期間を延長する形態であることもでき、それにより、より長い期間にわたって治療血清レベルが提供されて、必要な投与回数が減ることになる。上記のように、本発明の組成物は、別の医薬活性成分を組み込むことができるか、処置を提供する過程においてさらに必要若しくは望ましくなり得る他の医薬活性剤と同時、同時点又は順次投与することができる。明らかなように、投与される剤形は、医薬活性化合物の放出期間を延長する形態であることもでき、それにより、より長い期間にわたって治療血清レベルが提供されて、必要な投与回数が減ることになる。
製造例
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用い、下記の図式及び具体的実施例、又はそれらの改変形態に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者に既知であるが詳細には言及されていない変形形態を利用することも可能である。本発明で特許請求される化合物の一般的製造手順は、下記の図式及び説明を見て当業者が容易に理解及び認識し得る。
一般図式１
Figure 0007241871000064
Ｇ１．６型の化合物の合成のための一つの一般的戦略は、一般図式１で示した４段階手順を介するものであり、Ｒ４は式（Ｉ）における環Ａに相当し、Ｒ１、Ｒ２及び環Ａは、式（Ｉ）で定義の通りである。第１段階で、アミノベンゾニトリルＧ１．１を、ジクロロメタン及びピリジンの組み合わせなどの溶媒中、１－（イソシアナトメチル）－２，４－ジメトキシベンゼンで処理することで、中間体尿素Ｇ１．２を形成することができる。第２段階で、これらの尿素を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィン、四臭化炭素、及びトリエチルアミンの存在下に脱水して、相当するカルボジイミドＧ１．３とすることができる。第３段階で、ジクロロメタン又はジオキサンなどの溶媒中、酢酸の存在下にカルボジイミドＧ１．３をＧ１．４型のヒドラジドで処理することで、Ｇ１．５型の生成物が得られる。第４段階で、Ｇ１．４の２，４－ジメトキシベンジル基を酸性条件下で除去することで、Ｇ１．６型の生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ、及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。
一般図式２
Figure 0007241871000065
Ｇ２．５型の化合物の合成のための一つの一般的戦略は、一般図式２に示した３段階手順を介したものであり、ＲＡ（ｎ）は、式（Ｉ）におけるＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５に相当し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲＡ（ｎ）（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５として）は、式（Ｉ）で定義の通りである。第１段階で、保護された環状アミンＧ２．１を、注意深く制御しながら酸によって処理することで、保護されていないアミンＧ２．２に変換することができる。溶媒非存在下でのギ酸又はＭｅＯＨ若しくはＤＣＭの存在下に塩酸などの酸を用いることができる。第２段階で、Ｇ２．２型の中間体を、アリールブロミドＧ２．３との遷移金属触媒Ｃ－Ｎカップリング反応により、Ｇ２．４型の中間体に変換することができる。その反応は、脱酸素条件下で、適切な温度で、ｔｅｒｔ－ブチルＸ－Ｐｈｏｓ第３世代プレ触媒などのパラジウム触媒、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基、及びＴＨＦなどの溶媒を用いて行う。第３段階で、Ｇ２．４の２，４－ジメトキシベンジル基を酸性条件下で除去して、Ｇ２．５型の生成物を得て、それはシリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ、及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。
一般図式３
Figure 0007241871000066
Ｇ３．６型の化合物の合成のための一つの一般的戦略は、一般図式３に示した４段階手順を介したものであり、Ｒ４は式（Ｉ）における環Ａに相当し、Ｒ１、Ｒ２、及び環Ａは、式（Ｉ）で定義の通りである。第１段階で、アミノ安息香酸Ｇ３．１を、ＥｔＯＨなどの溶媒中、ＨＣｌ水溶液の存在下にシアナミドで処理することで、アミノキナゾリンＧ３．２に変換することができる。第２段階で、Ｇ３．２型の中間体を、アセトニトリルなどの溶媒中でのオキシ塩化リン（Ｖ）によるＧ３．２の処理後に１，２，４－トリアゾールとカップリングさせることでＧ３．３型の中間体に変換することができる。第３段階で、Ｇ３．３型の中間体をＴＨＦなどの溶媒中にてヒドラジドＧ３．４で処理することで、Ｇ３．５型の生成物を得ることができる。第４段階で、無希釈Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）中での加熱でＧ３．５型の中間体を転位させることで、Ｇ３．６型の生成物を形成することができる。Ｇ３．６型の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ、及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。
一般図式４
Figure 0007241871000067
Ｇ４．５型の化合物の合成のための一つの一般的戦略は、一般図式４に示した３段階手順を介したものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は式（Ｉ）で定義されている。ヘテロアリールシクロヘキサノールＧ４．１を、デス・マーチンペルヨージナンによる酸化を介して相当するシクロヘキサノンＧ４．２に変換することができる。第２段階で、Ｇ４．２型の中間体を、低温でＲ３－Ｌｉ Ｇ４．３によって処理することで、Ｇ４．４型の生成物を得ることができる。第３段階で、Ｇ２．４の２，４－ジメトキシベンジル基をＤＤＱによって除去することで、Ｇ４．５型の生成物を得ることができ、それはシリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ、及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。
実験
実験において使用される略称には、下記のものなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。
Figure 0007241871000068
Figure 0007241871000069
一般的実験データ：
別断の断りがない限り、全ての反応を磁気攪拌し、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で行った。
別断の断りがない限り、下記の実験で使用したジエチルエーテルは、Ｆｉｓｈｅｒ ＡＣＳ認定の材料であり、ＢＨＴで安定化した。
別断の断りがない限り、「脱気（した）」は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを、圧を常圧にするための排気針を用いて１０～１５分間にわたり溶液に吹き込むことで酸素を除去した溶媒を指す。
別断の断りがない限り、「濃縮（した）」は、ロータリーエバポレータ又は真空ポンプを用いて溶液若しくは混合物から溶媒を留去することを意味する。
別断の断りがない限り、「留去（した）」は、ロータリーエバポレータ又は真空ポンプを用いて留去することを意味する。
別断の断りがない限り、シリカゲルクロマトグラフィーは、市販のカートリッジをカラムとして用いるＩＳＣＯ（登録商標）、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）自動クロマトグラフィーシステムで行った。カラムは通常は、固定相としてシリカゲルを充填した。逆相分取ＨＰＬＣ条件は、実験セクションの最後にある。水溶液は、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）エバポレータで濃縮するか、凍結乾燥した。
別断の断りがない限り、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトラム及びプロトンデカップル炭素核磁気共鳴（１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ）スペクトラムは、環境温度で４００、５００、又は６００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ ＮＭＲスペクトル装置で記録した。化学シフト（δ）はすべて、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。プロトン共鳴は、ＮＭＲ溶媒中の残留プロチウムを基準としたものであり、その溶媒には、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６、及びＭｅＯＤ－ｄ４などがあるが、これらに限定されるものではない。炭素共鳴は、ＮＭＲ溶媒の炭素共鳴を基準としたものである。データは次のように提供される：化学シフト、多重度（ｂｒ＝広い、ｂｒｓ＝広い一重線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数（Ｊ）、積分値。
中間体１：ｒａｃ－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000070
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに炭酸セシウム（２．２２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び２，２，３－トリメチルオキシラン（８２０ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３、２３５。
下記の表１中の中間体を、適切なピラゾール及びエポキシドから、中間体１の方法と同様の方法で製造した。
表１
Figure 0007241871000071
Figure 0007241871000072
中間体１１：１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
段階１：（１－ヒドロキシシクロブチル）メチルメタンスルホネート
Figure 0007241871000073
１－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－オール（９．００ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃でトリエチルアミン（１７．２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロライド（７．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、１５分間攪拌した。混合物を水で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチルメタンスルホネートを得た。
段階２：１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007241871000074
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（７．７０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％品、２．３０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で窒素下に３０分間攪拌した。混合物に、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチルメタンスルホネート（１３．１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１、２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：４－ブロモ－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
段階１：（３－メチルオキセタン－３－イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0007241871000075
中間体１２の合成の段階１を、適切な原料から、中間体１１の合成の段階１と同様にして行って、（３－メチルオキセタン－３－イル）メチルメタンスルホネートを得た。
段階２：４－ブロモ－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000076
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．０４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１４ｍＬ）中溶液に、（３－メチルオキセタン－３－イル）メチルメタンスルホネート（６．１８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、６０℃で６時間加熱した。溶媒を留去した。残留物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液の溶媒を留去した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１、２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の表２に示した中間体１３を、適切な原料から、中間体１２の方法と同様の方法で製造した。
表２
Figure 0007241871000077
中間体１４：（１ｓ，３ｓ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタノール
段階１：４－ブロモ－１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000078
８ｍＬバイアル中、２－ブロモ－５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン（０．５００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（０．７６１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（０．１３７ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で加熱した。５分後、混合物を冷却して室温とし、その混合物に、追加の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。二つの水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５９、２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノン
Figure 0007241871000079
４－ブロモ－１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２７０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１３１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．６ｍＬ）中溶液に、水（２．６ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、８５℃で９５時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１５、２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（１ｓ，３ｓ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタノール
Figure 0007241871000080
３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノン（１２９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。その混合物を攪拌しながら、それにメチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル中溶液、０．２４０ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１６時間攪拌し、その間に氷浴は失効した。混合物を、ＥｔＯＡｃと２０％クエン酸水溶液との間で分配し、２時間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタノールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１、２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000081
反応バイアルに、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、４－ヨードテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を、溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１、２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：４－ブロモ－５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール及び４－ブロモ－３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾールの混合物
Figure 0007241871000082
２００ｍＬ丸底フラスコに、４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６２．１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に攪拌した。混合物を０℃で冷却した。その混合物に、ＮａＨ（０．３１１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、３０分かけてゆっくり昇温させて室温とした。次に、混合物を０℃で冷却し、その混合物に、トリチルクロライド（１．９０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール及び４－ブロモ－５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾールを位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＮ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５、４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１７：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000083
４－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド（４６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＤＭＡＰ（１５．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１、４６３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１８：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び４－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物
Figure 0007241871000084
４－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２４０ｍｇ，１．２１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５９５ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（３２９ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で窒素下に３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び４－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物を得た。
中間体１９：２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
段階１：メチル２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート
Figure 0007241871000085
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（１．７６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と次に炭酸セシウム（８．８７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去した。得られた残留物を、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４７、２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 0007241871000086
メチル２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（１．７４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．７９９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を溶媒留去して、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１９、２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の表３中の中間体２０を、適切な原料から、中間体１９の合成について記載の方法と同様の方法で製造した。
表３
Figure 0007241871000087
中間体２１：１－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000088
中間体２１の合成の段階１を、適切な原料から、中間体１の合成で用いた方法と同様の方法で行って、１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。
段階２：１－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000089
１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１．５５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８６ｍＬ）中溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１．２３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物を、１０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５９、２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：４－ブロモ－１－エチル－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
段階１：（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
Figure 0007241871000090
中間体２２の合成の段階１を、適切な原料から、中間体２１の合成の段階２と同様の方法で行って、（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ）２（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０５、２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：ｒａｃ－４－ブロモ－１－エチル－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000091
（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（５７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４６８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に４－メチルベンゼンスルホン酸（ポリマー担持）（２３９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムに直接乗せ、溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－１－エチル－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８９、２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３：ｒａｃ－４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
段階１：ｒａｃ－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート
Figure 0007241871000092
ｒａｃ－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル（メタノール（８．００ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、トリエチルアミン（８．３８ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（４．０２ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、昇温させて室温とし、４０分間攪拌した。混合物を水で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、ｒａｃ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル（メチルメタンスルホネートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ２０Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
段階２：ｒａｃ－４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000093
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．４０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％品、１．６２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で窒素下に１時間攪拌した。その混合物に、ｒａｃ－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（１０．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で窒素下に１６時間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－－１Ｈ－ピラゾール（中間体２３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５、３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４及び中間体２５：１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000094
１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体７）の混合物を、ＳＦＣ（共溶媒として１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を用いるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧ ２１×２５０ｍｍカラム）によって分離して、１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体２４、最初に溶出するピーク）及び１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体２５、第２に溶出するピーク）を得た。
中間体２４に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３３、２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３３、２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の表４中の中間体２６及び中間体２７を、ラセミ混合物中間体１のＳＦＣ分離により、中間体２４及び中間体２５の製造と同様の方法で製造した。
表４
Figure 0007241871000095
中間体２８：ｒａｃ－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン
Figure 0007241871000096
２－ブロモシクロブタノン（１６．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（８．００ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調整剤含有））によって精製して、ｒａｃ－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５、２１７。
中間体２９：２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007241871000097
メチルマグネシウムブロミド（０．２４８ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ、３Ｍジエチルエーテル中溶液）を、ｒａｃ－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノン（中間体２８）（８０．０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに－７８℃で加え、混合物をその温度で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、所望の層を、ＥｔＯＡｃによって混合物から抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた残留物を、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタノールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１、２３３。
中間体３０：ｒａｃ－４－ブロモ－１－（２，２－ジメトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000098
トリメトキシメタン（５９２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノン（中間体２８）（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（５３．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２８℃で１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－１－（２，２－ジメトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１、２６３。
中間体３１：ｒａｃ－４－ブロモ－５－メチル－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール及びｒａｃ－４－ブロモ－３－メチル－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物
Figure 0007241871000099
ｒａｃ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メタノール（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．８６４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．０９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去した。得られた残留物を、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－５－メチル－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール及びｒａｃ－４－ブロモ－３－メチル－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２９、３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：ｒａｃ－４－ブロモ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000100
２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンタノール（中間体５）（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、次に４－メチルベンゼンスルホン酸（ポリマー結合、２．０ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から１００％ＭｅＣＮ／水を用いる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２０２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５、３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：２－メチル－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール
Figure 0007241871000101
５００ｍＬ丸底フラスコに、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４．８ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１９５ｍＬ）を加えた。その混合物に、２，２－ジメチルオキシラン（２３．６ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールを得た。
ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000102
５００ｍＬフラスコに、２－メチル－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１８．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１．０８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。混合物の減圧下での脱気及び窒素再充填を３回行った。混合物を脱気し、風船からの水素を再充填した。混合物を、水素雰囲気下に２１時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液の溶媒を留去して、１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ１３Ｎ３Ｏ）（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
段階１：エチル２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート
Figure 0007241871000103
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（５．６９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＫ２ＣＯ３（１１．００ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１０時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール
Figure 0007241871000104
エチル２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＮａＢＨ４（０．９９９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オールを得た。
段階３：２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 0007241871000105
原料として２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オールを用い、中間体３３の合成の段階２の方法と同様の方法で中間体３４の合成の段階３を行って、２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ１３Ｎ３Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５：２－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル
段階１：２－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシアニリン
Figure 0007241871000106
４－フルオロ－３－メトキシアニリン（３５０．０ｇ、２．４８ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）中溶液を０～５℃で冷却した。その混合物に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムトリブロミド（１４．０ｋｇ、２．９０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を昇温させて１５℃とし、その温度で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し（１．５リットルで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシアニリンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮＯ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２０、２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル
Figure 0007241871000107
２－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシアニリン（３００ｇ、１．３６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１リットル）中溶液にＺｎ（ＣＮ）２（３２７ｇ、２．７８ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０．０ｇ、０．０７７８ｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧下に脱気し、窒素でパージした。混合物を攪拌し、窒素下に１３０℃で１時間加熱した。混合物を氷水（４リットル）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３リットル、２リットル、１リットル）、合わせた有機層をブラインで洗浄した（２リットル、１．５リットル）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ７ＦＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６：２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007241871000108
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、２－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロアニリン（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．４７２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（８ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、マイクロ波装置で１８０℃で１時間加熱した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ４ＣｌＦＮ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７：２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル
段階１：１－（２－シアノ－４－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）尿素
Figure 0007241871000109
２０ｍＬバイアルに、２－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３５）（８１７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、及びピリジン（１ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌した。その混合物に、１－（イソシアナトメチル）－２，４－ジメトキシベンゼン（１４２５ｍｇ、７．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、４０℃で１６時間加熱した。固体を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄して（３ｍＬで３回）、１－（２－シアノ－４－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）尿素を得た。
段階２：２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル
Figure 0007241871000110
１００ｍＬ丸底フラスコに、１－（２－シアノ－４－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）尿素（１．１６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、０℃で冷却した。その混合物に、四臭化炭素（２．１４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、混合物を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６４。
下記の表５中の中間体を、適切な中間体及び原料から、中間体３７の方法と同様の方法で製造した。
表５
Figure 0007241871000111
中間体４３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｒ）－ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 0007241871000112
（Ｒ）－エチルピペリジン－３－カルボキシレート（２００．０ｇ、１２７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５７．５ｇ、２５４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）中溶液を０℃で冷却した。その混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３０５．４ｇ、１４００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次に、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（１リットルで３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｒ）－ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートを得た。
下記の表６中の中間体４４を、適切な原料から、中間体４３の方法と同様の方法で製造した。
表６
Figure 0007241871000113
中間体４５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
段階１：５－メチルピペリジン－３－カルボン酸
Figure 0007241871000114
５－メチルニコチン酸（１０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（０．５９９ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに２０℃で酸化白金（ＩＶ）（１．６７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、次に水素で加圧して約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）とした。混合物を１０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液の溶媒を留去して、５－メチルピペリジン－３－カルボン酸を得た。
段階２：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸
Figure 0007241871000115
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５．８４ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）及び５－メチルピペリジン－３－カルボン酸（３．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに２０℃で、重炭酸ナトリウム（７．０４ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４。
段階３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 0007241871000116
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに０℃で、トリメチルシリル－ジアゾメタン（１５．４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒留去して、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル５－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８。
中間体４６：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
段階１：メチル４－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007241871000117
４６の合成の段階１を、適切な原料から、４５の合成の段階１の方法と同様の方法で行って、メチル４－メチルピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１８ＮＯ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．
段階２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007241871000118
溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗取得物を精製した以外は、適切な原料から、中間体４５の合成の段階２と同様の方法で中間体４６の合成の段階２を行って、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートを得た。
中間体４７：ｒａｃ，シス－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－５－フルオロピペリジン－１，３－ジカルボキシレート及びｒａｃ，トランス－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－５－フルオロピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの混合物
Figure 0007241871000119
ｒａｃ，シス－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－５－フルオロピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の入った２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）を加えた。その混合物に、攪拌しながらナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．２６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮して体積約１０ｍＬとした。その混合物に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去してを得て、ｒａｃ，シス－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－５－フルオロピペリジン－１，３－ジカルボキシレート及びｒａｃ、トランス－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－５－フルオロピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの混合物を得た。
中間体４８及び４９：メチル（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート及びメチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007241871000120
１００ｍＬフラスコに、１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（４．６６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、メチル２－メチレン－５－オキソヘキサノエート１（３．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びＬｉＢＦ４（１．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を入れた。そのフラスコに、ＴＦＥ（３１．２ｍＬ）を加えた。そのフラスコに、窒素導入管を取り付けた還流冷却管を取り付けた。混合物を４８時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、その混合物に、１０％パラジウム／炭素（０．６３９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シス相対立体化学を有するラセミ体を得た。そのラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、メチル（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（中間体４８、最初に溶出するピーク）及びメチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（中間体４９、第２に溶出するピーク）を得た。
中間体４８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体４９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｂｉｚｅｔ， Ｖ．；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ， Ｖ．；Ｂａｕｄｏｕｘ， Ｊ．；Ｌａｓｎｅ， Ｍ．；Ｂｏｕｌａｎｇｅ， Ａ．；Ｌｅｌｅｕ， Ｓ．；Ｆｒａｎｃｋ， Ｘ．；Ｒｏｕｄｅｎ， Ｊ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ４１７０．
化合物をＳＦＣ分離によって分割されなかったジアステレオマーのラセミ混合物として単離した以外、適切な中間体及び原料から、中間体４８及び中間体４９の方法と同様にして、下記の表７中の中間体を製造した。
表７
Figure 0007241871000121
中間体５２：エチル６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート
段階１：ジエチル２－（３－オキソペンチル）マロネート
Figure 0007241871000122
封管中、ジエチルマロネート（１０．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ペンタ－１－エン－３－オン（５．７８ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。得られた混合物を濾過して濾液を得たが、それは無希釈のジエチル２－（３－オキソペンチル）マロネートである。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ２０Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。粗取得物を，それ以上精製せずに用いた。
段階２：ｒａｃ－ジエチル２－（３－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ペンチル）マロネート
Figure 0007241871000123
１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体３３）（２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２９ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにジエチル２－（３－オキソペンチル）マロネート（６．９３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０７７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１．６２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、ｒａｃ－ジエチル２－（３－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ペンチル）マロネートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：エチル６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007241871000124
ｒａｃ－ジエチル２－（３－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ペンチル）マロネート（１．７０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．５３０ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２日間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３：エチル３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007241871000125
エチル３－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８８９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。その混合物に、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
中間体５４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000126
（Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペリジン－１、３－ジカルボキシレート（３２０．０ｇ、１２４３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３１１．３ｇ、６２１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６リットル）中溶液を攪拌し、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去した。得られた残留物を、ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
適切な中間体及び原料から、中間体５４の方法と同様の方法で、下記の表８中の中間体を製造した。
表８
Figure 0007241871000127
Figure 0007241871000128
Figure 0007241871000129
中間体６７：（Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド
段階１：エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007241871000130
４０ｍＬ反応バイアルに、エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。その混合物に、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４．９６ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（２．０２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．６１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。バイアルを密閉し、６５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド
Figure 0007241871000131
丸底フラスコに、エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（７．７２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（７７ｍＬ）を入れた。その混合物に、ヒドラジン水和物（３１．７ｍＬ、６５１ｍｍｏｌ）を加えた。丸底フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去して、（Ｒ及びＳ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド（中間体６７）を得た。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として４０％（０．２５％ＤＥＡ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、それぞれ中間体６７ａ及び中間体６７ｂに相当する最初に溶出するピークとしての（Ｒ又はＳ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド及び第２に溶出するピークとしての（Ｓ又はＲ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジドを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ５Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ分離を行わなかった以外、中間体６７の方法と同様の方法で、下記の表９中の中間体６８を製造した。そうして、当該化合物を、異性体混合物として単離した。
表９
Figure 0007241871000132
中間体６９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドラジンカルボニル（ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000133
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８．６ｍＬ）を加えた。その混合物に、１，１′－カルボニルジイミダゾール（１．９６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ヒドラジン水和物（０．４４７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに２５分間滴下して移し入れた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０の製造の方法と同様の方法で、下記の表９Ａ中の中間体を製造した。
表９Ａ
Figure 0007241871000134
中間体７４：ベンジル３－フルオロ－３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000135
ヒドラジン水和物（０．１５５ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）、１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－フルオロピペリジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０２ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに無水トリプロピルホスホン酸（５０体積％ＥｔＯＡｃ中溶液、６．３８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物を反応停止した。混合物を５分間攪拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、ベンジル３－フルオロ－３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７５及び中間体７６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000136
ｒａｃ，シス－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドラジンカルボニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体６６）（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．５５６ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。その混合物に、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３７）（６．６３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムに直接乗せ、溶離液としての０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ及び２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
そのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ ５０×２５０ｍｍカラム、共溶媒として３５％ＥｔＯＨを使用）によって分割して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体７５、最初に溶出するピーク）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体７６、第２に溶出するピーク）を得た。
適切な中間体及び原料から、中間体７５及び中間体７６と同様の方法で、下記の表１０中の中間体を製造した。
表１０
Figure 0007241871000137
中間体７９～８１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000138
中間体７５及び中間体７６の製造において用いた方法と同様の方法で、中間体３７及び中間体５８から、中間体７９～８１を製造した。粗残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（最初に溶出するピーク、中間体７９及び中間体８０の混合物）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（第２に溶出するピーク、中間体８１）を得た。中間体８１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体７９及び中間体８０の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ ５０×２５０ｍｍカラム、共溶媒として３５％ＭｅＯＨを使用）によって分割して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（中間体７９、最初に溶出するピーク）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（中間体８０、第２に溶出するピーク）を得た。中間体７９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体８０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
段階１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000139
４０ｍＬバイアルに、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５４）（５９６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．０７０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３７）（８３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。その溶液をシリカゲルカラムに乗せ、溶離液としての０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000140
２０ｍＬバイアルに、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びギ酸（４ｍＬ）を加えた。溶液を１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。混合物を追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
適切な中間体及び原料から、中間体８２の製造で使用した方法と同様の方法で、下記の表１１中の中間体を合成した。中間体８９の合成の場合、ギ酸中での脱保護段階（段階２）は必要なかった。
表１１
Figure 0007241871000141
Figure 0007241871000142
中間体９０及び中間体９１：（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
段階１：ｒａｃ－ベンジル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000143
ｒａｃ－ベンジル３－フルオロ－３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体７４）（１．７３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＡｃＯＨ（０．２０１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。その混合物に、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル（中間体３８）（２．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、４０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－ベンジル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000144
２００ｍＬ丸底フラスコに、ｒａｃ－ベンジル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。混合物を水素雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物を得て、それをキラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＩＣ ２０×２５０ｍｍカラム、共溶媒として５０％（０．２％ＤＥＡ調整剤含有ＥｔＯＨ）を使用）によって分割して、（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（最初に溶出するピーク、中間体９０）及び（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（第２に溶出するピーク、中間体９１）を得た。中間体９０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体９１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９２：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－７－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000145
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５４）（１．５２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．２０１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物に、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル（中間体３８）（２．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－７－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000146
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－７－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９２）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
適切な中間体及び原料から、中間体９２の製造で使用した方法と同様の方法で、下記の表１２中の中間体を製造した。
表１２
Figure 0007241871000147
適切な中間体及び原料から、中間体９２の製造の段階２で使用した方法と同様の方法で、下記の表１２Ａ中の中間体を製造した。
表１２Ａ
Figure 0007241871000148
Figure 0007241871000149
Figure 0007241871000150
中間体１０４：ｒａｃ－Ｎ′－（２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド
段階１：２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－オール
Figure 0007241871000151
２－アミノ－５－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（２７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにシアナミド（１５８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び塩酸（３２５μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）（６Ｍ、水溶液）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。混合物を冷却した。沈殿を濾取し、高真空乾燥して、２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ８ＦＮ３Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：６－フルオロ－８－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キナゾリン－２－アミン
Figure 0007241871000152
１，２，４－トリアゾール（５２４ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－オール（２６４．７ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５３μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌しながら、それにＰＯＣｌ３（２９５μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。混合物を攪拌し、４０℃で３時間、次に室温で１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄して、６－フルオロ－８－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キナゾリン－２－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ９ＦＮ６Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：ｒａｃ－Ｎ′－（２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド
Figure 0007241871000153
２０ｍＬ反応バイアルに、６－フルオロ－８－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キナゾリン－２－アミン（４１．１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ及びＳ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド中間体６７）（３８．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１３８μＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を攪拌し、５０℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、ｒａｃ－Ｎ′－（２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジドを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
エナンチオマー的に純粋なヒドラジドである中間体６７ｂを用いた以外、適切な原料から、中間体１０４と同様の方法で、下記の表１３中の中間体を製造した。
表１３
Figure 0007241871000154
Figure 0007241871000155
中間体１１３～１１６：１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007241871000156
６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソピペリジン－３－カルボヒドラジド（中間体６４）（２７０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３７）（２８５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を、溶離液として０％から１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000157
３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－６－エチル－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オン（３２０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．９ｍＬ）中溶液に、ボラン／ＴＨＦ（１．０Ｍ、２．４７ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで反応停止し、溶媒を留去した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）を使用）によって精製して、相当するジアステレオマーの二つのラセミ混合物を得た。各ラセミ体をキラルＳＦＣによって分割した。
第１の溶出ラセミ体を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＡＳ－Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として５０％（ＩＰＡ＋０．２％ＤＩＰＡ）を使用）によって分割して、それぞれ中間体１１３及び中間体１１４に相当する１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（第２に溶出）を得た。中間体１１３に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１１４に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２の溶出ラセミ体を、キラルＳＦＣ分離（ＡＳ－Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として５０％（ＩＰＡ＋０．２％ＤＩＰＡ）を使用）によって分割して、それぞれ中間体１１５及び中間体１１６に相当する１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（第２の溶出ピーク）を得た。中間体１１５に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１１６に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１７：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物
段階１：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物
Figure 0007241871000158
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６．７ｍＬ）を入れた。その混合物に、４－ブロモ－５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール及び４－ブロモ－３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体１６）（８６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（４１２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。その混合物に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を５分間高攪拌した。混合物を、無水ＭｇＳＯ４を頂部に乗せたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の溶媒を留去した。残留物を、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ４７Ｈ４５ＦＮ８Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物
Figure 0007241871000159
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（５６５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１．７９ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした。その混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。二相混合物を分離し、水層を追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
適切な原料から、中間体１１７の製造で使用した方法と同様の方法で、下記の表１４中の中間体を製造した。
表１４
Figure 0007241871000160
中間体１２０及び中間体１２１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１Ｓ，２Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000161
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９５）（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液の入った反応バイアルに、４－ブロモ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３２）（１７７ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１２４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。その混合物に、追加の４－ブロモ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３２）（８８．５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（６２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５２．５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を、溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、異性体混合物を得た。混合物を、キラルＳＦＣ分離（ＩＤ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として５０％（ＡＣＮ１：１＋０．２％ＤＩＰＡ含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、それぞれ中間体１２０及び中間体１２１に相当するＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（最初に溶出するピーク、中間体１２０）及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ、６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１Ｓ，２Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（第４の溶出ピーク、中間体１２１）を得た。（注：ピーク２及び３はほとんど分離されなかった。）。中間体１２０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ３８Ｈ４７ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１２１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ３８Ｈ４７ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２２及び中間体１２３：１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000162
グローブボックス中、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体４）（２７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８５）（３００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに窒素雰囲気下にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１４９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、１００℃で１４時間加熱した。混合物を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、それぞれ中間体１２２及び中間体１２３に相当する二つのジアステレオマー：１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。中間体１２２に関して、ＬＣＭＳ（Ｃ３２Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１２３に関して、ＬＣＭＳ（Ｃ３２Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２４：（Ｒ）－５－（４－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オン
Figure 0007241871000163
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６６．５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（８９．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタノール（中間体２９）（４０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（４１．３ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、開環生成物（Ｒ）－５－（４－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２５：２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン
段階１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（（３Ｈ）－１－（１－（２，２－ジメトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000164
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（２３６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－（２，２－ジメトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３０）（１２０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１１０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、窒素下に８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（（３Ｒ）－１－（１－（２，２－ジメトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン
Figure 0007241871000165
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（（３Ｒ）－１－（１－（２，２－ジメトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（１３０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びギ酸（２ｍＬ）の混合物を攪拌し、４０℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２６及び中間体１２７：ｒａｃ－（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール及びｒａｃ－（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｓ又は３Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
段階１：３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000166
３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体６５）（０．５５６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＡｃＯＨ（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液に、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３７）（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、３５℃で１０時間加熱した。混合物を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２。
段階２：３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 0007241871000167
３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロヘキサノール（７８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＤＭＰ（１．３７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロヘキサノンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
段階３：３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000168
４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（６２１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにｎ－ブチルリチウム（１．４２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で２０分間攪拌した。その混合物に、３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロヘキサノン（３４０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を－７８℃で加え、混合物をこの温度で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６。
段階４：ｒａｃ－（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール及びｒａｃ－（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｓ又は３Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000169
３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサノール（１８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＤＱ（１０６ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（２Ｍ水溶液、５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３調整剤含有）を使用）によって精製して、それぞれ中間体１２６及び中間体１２７に相当する二つのジアステレオマーｒａｃ－（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール及びｒａｃ－（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｓ又は３Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オールを得た。中間体１２６に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。中間体１２７に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。
中間体１２８：（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール
Figure 0007241871000170
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物にシス－２，３－ジメチルオキシラン（２．３８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、２２１。
中間体１２８と同様の方法で、適切な原料から、下記の表１５中の中間体を製造した。
表１５
Figure 0007241871000171
Figure 0007241871000172
中間体１３６：エチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート
Figure 0007241871000173
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（０．５００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及びエチル３－ブロモプロパノエート（０．９２４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、６０℃で８時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として３％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７、２４９。
中間体１３６の製造で使用された方法と同様の方法で、適切なピラゾール及びアルキルハライド又はメシレートから、下記の表１６中の中間体を製造した。
表１６
Figure 0007241871000174
Figure 0007241871000175
中間体１４５：ｒａｃ－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000176
１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（中間体１４１）（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に０℃で３Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液（９．８５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌し、昇温させて室温とし、１５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ含有水）によって精製して、ｒａｃ－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３、２３５。
中間体１４６：１－（（５－メチル－２－フェニル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000177
（５－メチル－２－フェニル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（４．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．６１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（５．８３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を留去した。残留物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（（５－メチル－２－フェニル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４。
中間体１４６の合成について記載の方法と同様の方法で、適切なピラゾール及びアルコールから、下記の表１７中の中間体を製造した。
表１７
Figure 0007241871000178
中間体１４８：ｒａｃ－３－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000179
３－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オン（中間体１３８）（１．２７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５．９ｍＬ）中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５８８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、３－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オールを得て、それをそれ以上精製せずに次で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７、２４９。
中間体１４８の製造で記載の方法と同様の方法で、ピラゾールを含む適切なケトン又はエステルから、下記の表１８中の中間体を製造した。
表１８
Figure 0007241871000180
中間体１５３：４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000181
エチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）（中間体１３６）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、１５℃で窒素雰囲気下に３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ／ジエチルエーテル溶液（１．３５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を０℃で冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３、２３５。
中間体１５４：４－ブロモ－１－（（ラセミ，アンチ）－３－（（ｒａｃ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000182
中間体１２９（９．４０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１９．６ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１０．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３、３０５。
中間体１５４の合成について記載の方法と同様の方法で、適切な原料から、表１９中の中間体下記のを製造した。
表１９
Figure 0007241871000183
中間体１５６：ｒａｃ－３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000184
１００ｍＬ丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、３－メチル－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（中間体１５１）（７５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３１．４ｍＬ）を入れた。混合物の排気による脱気及び窒素再充填を３回行った。次に、混合物を排気し、風船からの水素を再充填した。混合物を３時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液の溶媒を留去して、３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ１５Ｎ３Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０。
中間体１５６の製造について記載の方法と同様の方法で、適切なニトロ－ピラゾールから、下記の表２０中の中間体を製造した。
表２０
Figure 0007241871000185
Figure 0007241871000186
中間体１６５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドラジンカルボニル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）カーバメート
Figure 0007241871000187
段階１：メチル（３Ｒ，６Ｓ及び３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）カーバメート（中間体１５７）（８５．０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌した。その混合物に、メチル２－メチレン－５－オキソヘキサノエート（０．０６３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、その混合物に、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。有機層を、相分離器で回収した。溶媒を留去した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で７２時間攪拌した。その混合物に、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（３Ｒ，６Ｓ及び３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５。
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドラジンカルボニル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）カーバメート
２０ｍＬバイアルに、メチル（３Ｒ，６Ｓ及び３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（９９．１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及びヒドラジン水和物（０．１７５ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドラジンカルボニル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）カーバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５。
中間体１６５の製造について記載の方法と同様の方法で、適切なアミノ－ピラゾールから、下記の表２１中の中間体を製造した。
表２１
Figure 0007241871000188
Figure 0007241871000189
中間体１７１：１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド
Figure 0007241871000190
段階１：メチル４－メチル－２－メチレン－５－オキソペンタノエート
メチル２－（ブロモメチル）アクリレート（６．０４ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．７６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０１ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。その混合物に、プロピオンアルデヒド（５．４１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（５．７９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で４８時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－メチル－２－メチレン－５－オキソペンタノエートを得た。
段階２：メチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
１－（４－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体１６３）（１．４３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５．６ｍＬ）に溶かした。その混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６．５１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）と、次にメチル４－メチル－２－メチレン－５－オキソペンタノエート（１．２０ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌した（水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムが溶液中に溶けるまで）。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）で反応停止し、４８時間攪拌した。ＭｅＯＨを留去し、混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０。
段階３：メチル（３Ｓ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレート及びメチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレートの混合物
メチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（１．３９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（３５．９ｍＬ）中、６０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器を用いて層を分離し、ＤＣＭ層を濃縮した。得られた残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（３Ｓ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレート及びメチル（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキシレートの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０。
段階４：（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド及び（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド
段階３からの生成物（１．１８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．３ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．８７ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去して、（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド及び（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジドを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０。
中間体１７２及び中間体１７３：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000191
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８５）（２．５２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）について、キラルＳＦＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－３ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）を使用）を行って、ｒａｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（ピーク２及び３の組み合わせ）及びｒａｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（ピーク１及び４の組み合わせ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
中間体１７４及び中間体１７５：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７，９－ジフルオロ－２－（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７，９－ジフルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000192
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５６）（１．５６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、及び酢酸（０．１７４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌した。この混合物を攪拌しながら、それに２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（中間体４１）（２．００ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１６時間攪拌した。混合物を、溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（最初に溶出）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２番目に溶出）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９。
段階２：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７，９－ジフルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７，９－ジフルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
中間体８２の合成と同様の方法で、ギ酸により、段階１からのｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７，９－ジフルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１７４）及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７，９－ジフルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１７５）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９）。
適切なヒドラジド及びカルボジイミドから、中間体１７４の合成について記載の方法と同様の方法で、下記の表２２中の中間体を製造した。
表２２
Figure 0007241871000193
中間体１７８：（Ｒ）－８－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
段階１：２－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007241871000194
２－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロアニリン（１．４０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．２８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中混合物に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、マイクロ波リアクターで１６０℃で窒素下に１時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。その混合物に、ブライン（６０ｍＬ）を加え、混合物を石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾニトリルを得た。
段階２：メチル（２－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）カーバメート
Figure 0007241871000195
２－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のメチルカルボノクロリデート（３．０４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）中溶液を攪拌し、窒素雰囲気下に１５時間にわたり７５℃で加熱した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（２－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）カーバメートを得た。
段階３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－（ジフルオロメトキシ）－９－フルオロ－５－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000196
メチル（２－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）カーバメート（４００ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４１１ｍｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）（中間体５４）を加えた。混合物を攪拌し、１７０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－（ジフルオロメトキシ）－９－フルオロ－５－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４。
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000197
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－（ジフルオロメトキシ）－９－フルオロ－５－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、９０℃で窒素雰囲気下にＤＢＵ（０．８３１ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１．３４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５５３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０３。
段階５：（Ｒ）－８－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000198
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、１５℃で窒素雰囲気下にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－８－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３。
実施例１：（Ｒ）－１－（３－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000199
５ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（６８．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体２）（９４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏを使用）によって精製して、（Ｒ）－１－（３－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ９Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.15 (ddt, J = 10.9, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.86 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.10 (d, J = 2.4 Hz, 6H).
適切な原料アリールハライド及びアミン中間体から、実施例１に記載の方法と同様の方法で、下記の表１５中の本発明の実施例化合物を製造した。
表１５
Figure 0007241871000200
Figure 0007241871000201
Figure 0007241871000202
Figure 0007241871000203
Figure 0007241871000204
Figure 0007241871000205
Figure 0007241871000206
Figure 0007241871000207
Figure 0007241871000208
Figure 0007241871000209
実施例４０：１－（（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
段階１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000210
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９５）（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液の入った反応バイアルに、ｒａｃ－４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２３）（５９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（２９８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４２０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で４時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。その混合物に、追加のｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１４９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）と、次にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、さらに１０分間混合物に吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物を、溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによってさらに精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３８Ｈ４７ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007241871000211
反応バイアルに、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（１．４０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．６５ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、次に溶媒を留去した。残留物を、溶離液として６％（７Ｍアンモニア溶液／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール（実施例４０）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 3H), 2.11 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 2.02 (p, J = 10.7, 9.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.55 (dq, J = 19.0, 9.6 Hz, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H).
適切な原料アリールハライド及び中間体９５から、実施例４０の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表１６中の本発明の実施例化合物を製造した。
表１６
Figure 0007241871000212
Figure 0007241871000213
実施例４８及び実施例４９：（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール
段階１：（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000214
実施例４０の合成の段階１で記載の方法と同様の方法で、中間体９５及び中間体１を用いて、実施例４８及び実施例４９の合成の段階１を実施した。得られたジアステレオマー混合物を、ＳＦＣ（共溶媒として５５％（ＩＰＡ＋０．２％ＤＩＰＡ）を用いるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム）によって精製して、（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールに相当するピーク１及びピーク２を得た。ピーク１に関して、ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２に関して、ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000215
実施例４０の段階２に記載の方法と同様の方法で、実施例４８及び実施例４９の合成の段階２を実施し、ピーク１を（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（実施例４８）に変換し、ピーク２を（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（実施例４９）に変換した。
実施例４８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 3H), 1.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H).
実施例４９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (m, 1 H), 4.00 (s, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 3H), 1.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (s, 3 H), 1.11(m, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H).
実施例５０及び実施例５１：１－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール及び１－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
段階１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１－（３－メチル－１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１－（５－メチル－１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000216
反応バイアルに、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９６）（２４０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１１９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－４－ブロモ－３－メチル－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３１）（３２９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物に窒素を５分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、１００℃で１９時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を、溶離液として４％（７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１－（３－メチル－１－（（１－（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１－（５－メチル－１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物を得た。
段階２：１－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール及び１－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007241871000217
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１－（３－メチル－１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｓ，６Ｒ又は３Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１－（５－メチル－１－（（１－（（（ＲＳ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（１２．０ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。混合物を濃縮し、残留物を、溶離液として４％（７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣと、次に逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水調整剤）によって精製して、１－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール（実施例５０）及び１－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール（実施例５１）を得た。
実施例５０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.04 (q, J = 9.7 Hz, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例５１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2 H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.45 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
適切な原料アリールハライド及び中間体９６から、実施例５０及び実施例５１について記載の方法と同様の方法で、下記の表１７中の本発明の実施例化合物を製造した。
表１７
Figure 0007241871000218
実施例５４：１－（（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
段階１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000219
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９９）（８０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液の入った反応バイアルに、４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２３）（８３．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（３９．３ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７．６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間流した。混合物を攪拌し、９０℃で２時間加熱した。溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３７Ｈ４４Ｆ２Ｎ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007241871000220
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（１０５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．２ｍＬ）中混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を、溶離液として５％（７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、１－（（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.90 (dtt, J = 48.1, 9.9, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 10.3, 7.2, 5.2 Hz, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.57 (dq, J = 18.2, 9.1 Hz, 2H).
適切な原料アリールハライド及び中間体９９から、実施例５４の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表１８中の本発明の実施例化合物を製造した。
表１８
Figure 0007241871000221
実施例５７：１－（（４－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－１－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール
段階１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－３－（１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000222
２－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９７）（６０．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液の入った反応バイアルに、４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２３）（６１．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（３０．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３．４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。溶媒を留去し、得られた残留物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－３－（１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３７Ｈ４３ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（（４－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－１－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 0007241871000223
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－３－（１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（５９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として８％（７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、溶離液として０．１％ＴＦＡ調整剤を使用）によってさらに精製して、１－（（４－（（１Ｒ，５Ｒ又は１Ｓ，５Ｓ）－１－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタン－１－オール２，２，２－トリフルオロアセテート）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.75 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
中間体９７及び適切な原料アリールハライドから、実施例５７の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表１９中の実施例５８を製造した。
表１９
Figure 0007241871000224
実施例５９：９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
段階１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000225
反応バイアルに、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１００）（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（２４．６ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１５）（２３．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９．５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物に窒素を５分間流した。混合物を攪拌し、１００℃で４時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物を、０％から１００％（３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。
段階２：９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000226
反応バイアルに、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（８５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、溶離液として０．１％ＴＦＡ調整剤を使用）によって精製して、９－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 11.0, 6.1, 5.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 4H), 3.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 4H).
実施例６０及び実施例６１：（Ｒ又はＳ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）アゼパン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）アゼパン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000227
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｒａｃ－２－（アゼパン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８３）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）を入れた。その混合物に、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体４）（９１．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（６６．１ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０．０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物をＴＦＡ（８０２μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）に溶かし、５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、溶離液として０．１％ＴＦＡ調整剤を使用）によって精製して、ラセミ生成物を得た。そのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有イソプロパノール）を使用）によって分割して、（Ｒ又はＳ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）アゼパン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例６０、最初に溶出するピーク）及び（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）アゼパン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例６１、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例６０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 14.3, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 (dq, J = 9.7, 5.0, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.3, 7.6, 5.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.03 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
実施例６１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.50 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 3.4 Hz, 6H).
適切な原料アミン及びアリールハライドから、実施例６０及び実施例６１の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２０中の本発明の実施例化合物を製造し、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表２０
Figure 0007241871000228
Figure 0007241871000229
実施例６８及び実施例６９：１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000230
４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１０２）（７３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体４）（９９８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（９６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８７６ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージした。混合物を攪拌し、８０℃で６時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。溶媒を留去し、得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000231
２０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（５５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（８．８３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を留去した。得られた残留物にＭｅＯＨを加え、混合物を濾過した。濾液の溶媒を留去した。そのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＳ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例６８、最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例６９、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例６８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (dtt, J = 48.3, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 1.92 (p, J = 11.3 Hz, 1H), 1.04 (s, 6H).
実施例６９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.95 (ddt, J = 48.3, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.04 (s, 6H).
中間体１０２及び適切な原料アリールハライドから、実施例６８及び実施例６９の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２１中の本発明の実施例化合物を製造して、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表２１
Figure 0007241871000232
Figure 0007241871000233
実施例７４及び実施例７５：１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｓ又は３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000234
２０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１０２）（４３４ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体４）（５８９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（５６９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５１７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージした。混合物を攪拌し、８０℃で６時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として３０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｓ又は３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000235
ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（４３９ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の入った２０ｍＬバイアルに、ＴＦＡ（７．０５ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を留去した。残留物に、ＭｅＯＨを加えた。混合物を濾過し、濾液の溶媒を留去した。そのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＳ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例７４、最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例７５、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例７４に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 46.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.14 (dt, J = 40.9, 11.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 6H).
実施例７５に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 47.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.14 (dt, J = 40.8, 12.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 6H).
中間体１０３及び適切な原料アリールハライドから、実施例７４及び実施例７５の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２２中の本発明の実施例化合物を製造し、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表２２
Figure 0007241871000236
Figure 0007241871000237
実施例８０及び実施例８１：１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｓ又は３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000238
中間体１０１及び中間体４を用い、実施例７４及び実施例７５の段階１と同様の方法で、実施例８０及び実施例８１の段階１を行って、ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｓ又は３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000239
実施例７４及び実施例７５の段階２と同様の方法で、実施例８０及び実施例８１の段階２を行い、ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを相当する最終化合物のラセミ混合物に変換する。そのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２５％（０．２％ＤＩＰＡ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例８０、最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｓ又は３Ｒ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例８１、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例８０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.16 (s, 6H).
実施例８１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 36.0, 12.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.16 (s, 6H).
実施例８２及び実施例８３：（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール
段階１：（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール
Figure 0007241871000240
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液の入った反応バイアルに、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタノール２，２，２－トリフルオロアセテート（中間体６）（１８４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）と次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（７７．０ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３．０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、得られた残留物を、溶離液として０％から４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物のジアステレオマー混合物を得た。その混合物を、ＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として３０％ＭｅＯＨを使用）によって精製して、（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オールに相当するピーク１及びピーク２を得た。ピーク１に関して、ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２に関して、ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール
Figure 0007241871000241
実施例４０の段階２と同様の方法で実施例８２及び実施例８３の段階２を行って、段階１から得られたピーク１及びピーク２を、それぞれ実施例８２及び実施例８３の最終化合物である（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オールに変換した。
実施例８２に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.38 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.07 (m, 3H), 1.99 - 1.73 (m, 7H), 0.88 (s, 3H).
実施例８３に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 0.88 (s, 3H).
適切な中間体及び原料から、実施例８２及び実施例８３の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２３中の本発明の実施例化合物を製造した。各場合で、第１段階で形成された中間体混合物についてＳＦＣ分離を行った。これらの中間体を単離するためのＳＦＣ条件を、第２段階から形成された相当する最終生成物とともに示している。
表２３
Figure 0007241871000242
Figure 0007241871000243
実施例８８：（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007241871000244
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１－（（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１２０）（５．０ｍｇ、７．０μｍｏｌ）のＴＦＡ（０．３ｍＬ）中混合物を６０℃で２５分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を、５％（７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行う分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンタン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.32 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例８９：（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007241871000245
実施例８８と同様の方法で、中間体１２１から実施例８９を製造して、（ＩＳ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンタン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.94 - 1.62 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例９０及び９１：１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000246
ｒａｃ－１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体１２２）（１５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１０時間攪拌した。混合物を濃縮した。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２４．６×１５０ｍｍカラム、共溶媒として０％から４０％（０．０５％ＤＥＡ含有ＥｔＯＨ）使用）によって精製及び分割して、それぞれ実施例９０及び実施例９１に相当する１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（第２に溶出するピーク）を得た。
実施例９０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.38 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.69 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.36 (q, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例９１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=19.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.42 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.77 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 1.99 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 1.40 (q, J=12.5 Hz, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 7H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例９２：ｒａｃ－１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ又は３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000247
１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体１２３）（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、４５℃で５時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（調整剤として０．１％ＴＦＡ含有）を使用）によって精製して、１－（４－（（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.22 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.54 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.17 (s, 6H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例９３：（Ｒ）－５－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オン
Figure 0007241871000248
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに（Ｒ）－５－（４－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オン（中間体１２４）（２８．０ｍｇ、０．０４５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（調整剤として０．１％ＴＦＡ含有）使用）によって精製して、（Ｒ）－５－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (d, J=10.96 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.05 (t, J=6.80 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.39 (br d, J=11.84 Hz, 1 H), 2.95 (t, J=11.18 Hz, 1 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 2.44 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 2.28 (br d, J=9.21 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.02 (quin, J=7.02 Hz, 2 H), 1.81 - 1.95 (m, 3 H).
実施例９４及び９５：（Ｓ又はＲ）－５－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オール及び（Ｒ又はＳ）－５－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オール
Figure 0007241871000249
（Ｒ）－５－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オン（実施例９３）（１５．０ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＮａＢＨ４（２．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（調整剤として０．１％ＴＦＡ含有）を使用）によって精製して、それぞれ実施例９４及び実施例９５に相当する（Ｓ又はＲ）－５－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オール及び（Ｒ又はＳ）－５－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン－２－オールを得た。
実施例９４に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (d, J=10.83 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.19 (br t, J=7.10 Hz, 2 H), 4.08 - 4.00 (m, 4 H), 3.78 - 3.66 (m, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.36 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 2.40 (br s, 1 H), 2.16 - 1.85 (m, 5 H), 1.48 - 1.36 (m, 2 H), 1.17 (d, J=6.26 Hz, 3 H).
実施例９５に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.95 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 4.11 (t, J=6.87 Hz, 3 H), 4.03 (s, 4 H), 3.84 - 3.62 (m, 3 H), 3.48 - 3.37 (m, 5 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.19 (s, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.02 - 1.77 (m, 5 H), 1.41 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 1.16 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
実施例９６及び実施例９７：ｒａｃ－（１ｒ，４ｓ又は１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール及びｒａｃ－（１ｒ，４ｒ又は１ｒ，４ｓ）－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール
段階１：４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007241871000250
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２．４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．２９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに窒素雰囲気下にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１８．２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１０時間攪拌した。混合物を濃縮し、溶離液として１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４。
段階２：１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
Figure 0007241871000251
４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で２回パージし、水素雰囲気下に６時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４。
段階３：メチル１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007241871000252
１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２．１４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）及びリチウムテトラフルオロボレート（０．６００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＥ（１５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにエチル２－メチレン－５－オキソヘキサノエート（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１０時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物にＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物の脱気及び窒素によるパージを２回行い、水素雰囲気下に１０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、溶離液として１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８。
段階４：１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド
Figure 0007241871000253
１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにヒドラジン水和物（３８２ｍｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１０時間加熱した。混合物を濃縮して、１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６４。
段階５：ｒａｃ－２－（（３Ｒ，６Ｓ又は３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000254
４０ｍＬバイアルに、１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド（３５１ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた。この混合物にＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）次に２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３７）（３００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、３５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シスジアステレオマー、２－（（３Ｒ，６Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３６Ｈ４３ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋６８７。
段階６：４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサノン
Figure 0007241871000255
２－（（３Ｒ，６Ｓ及び３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（１，４－ジオキサしピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（４０．０ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１０時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、ｒａｃ－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサノンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９３。
段階７：（１ｒ，４ｓ又は１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール及び（１ｒ，４ｒ又は１ｒ，４ｓ）－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000256
ｒａｃ－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサノン（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにメチルマグネシウムブロミド（０．１２２ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調整剤含有）を使用）によって精製して、実施例９６及び実施例９７に相当する（１ｒ，４ｓ又は１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール及び（１ｒ，４ｒ又は１ｒ，４ｓ）－４－（４－（（２Ｓ，５Ｒ及び２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを得た。
実施例９６に関して：1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 3.63 - 3.65 (m, 1H), 2.46 -2.48(m, 1H), 2.15 - 2.30 (m, 2H), 1.90 - 2.13 (m, 5H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.60- 1.72 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０９。
実施例９７に関して：1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.98 (m, 2H), 3.65 -3.68(m, 1H), 2.48 -2.50(m, 1H), 2.10 - 2.32 (m, 3H), 2.02 -2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０９。
実施例９８及び９９：（１Ｓ又は１Ｒ，２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール及び（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007241871000257
メチルマグネシウムブロミド（０．３１８ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ、３Ｍジエチルエーテル中溶液）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中混合物を０℃で冷却した。その混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノン（中間体１２５）（８６．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間攪拌した。その混合物に、水（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製した。得られた異性体混合物を、ＳＦＣ（ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍカラム、共溶媒として５％から４０％（０．０５％ＤＥＡ含有ＭｅＯＨ）を使用）によって精製して、それぞれ実施例９８及び実施例９９に相当する（１Ｓ又は１Ｒ、２Ｓ又は２Ｒ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール（最初に溶出するピーク）及び（１Ｒ又は１Ｓ，２Ｒ又は２Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール（第２に溶出するピーク）を得た。
実施例９８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.98 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J=7.48 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.78 (br s, 2 H), 4.48 - 4.34 (m, 1 H), 4.05 - 3.96 (m, 3 H), 3.81 - 3.73 (m, 1 H), 3.72 - 3.62 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 2 H), 2.98 (t, J=11.06 Hz, 1 H), 2.76 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 - 2.38 (m, 1 H), 2.33 - 2.15 (m, 3 H), 2.06 - 1.77 (m, 5 H), 1.42 (s, 3H).
実施例９９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.98 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J=7.48 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.78 (br s, 2 H), 4.48 - 4.34 (m, 1 H), 4.05 - 3.96 (m, 3 H), 3.81 - 3.73 (m, 1 H), 3.72 - 3.62 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 2 H), 2.98 (t, J=11.06 Hz, 1 H), 2.76 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 - 2.38 (m, 1 H), 2.33 - 2.15 (m, 3 H), 2.06 - 1.77 (m, 5 H), 1.42 (s, 3 H).
実施例１００：（Ｒ）－９－フルオロ－７－メトキシ－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000258
ＢＳＡ（２ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）をＮ－（２－アミノ－６－フルオロ－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド（中間体１０４）（２５．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１２０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム／イソプロパノール－３：１（５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、５ｍＬ）で洗浄し、相分離器カラム（２５ｍＬ）を用いて有機層を回収し、濃縮した。残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調整剤含有）を使用）によって精製した。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（ＯＪ－Ｈカラム２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２０％（０．２５％ＤＭＥＡ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、（Ｒ又はＳ）－９－フルオロ－７－メトキシ－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（実施例１００、最初に溶出するピーク）を得た。ＬＣＭＳ（ＣＩ９Ｈ２ＩＦＮ８Ｏ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.83 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H).
原料がエナンチオマー的に純粋であることから、実施例についてＳＦＣ分離を全く行わなかった以外、実施例１００と同様の方法で、適切な中間体から、下記の表２４中の本発明の実施例化合物を製造した。
表２４
Figure 0007241871000259
Figure 0007241871000260
実施例１０９：１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000261
１００ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｓ）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド（中間体６１）（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）－メチレン）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（中間体３７）（１．２１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３２Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。段階１の生成物の絶対立体配置は、信頼性のある振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル分析を用いて、（２Ｓ，５Ｒ）に割り当てた。実験データを（２Ｓ，５Ｒ）配置を有する生成物の計算ＶＣＤ及びＩＲスペクトラムと比較して、解析を行った。生成物の実験ＶＣＤスペクトラムは、１０００～１５００ｃｍ－１の領域で計算（２Ｓ，５Ｒ）スペクトラムと良好に一致しており、（２Ｓ，５Ｒ）が割り当てられることとなった。
段階２：１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000262
２０ｍＬバイアルに、１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（９６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で１時間加熱した。次に、混合物を濃縮した。得られた残留物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで洗浄し（５０ｍＬで２回）、濾過した。次に、水層のｐＨを、１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ１０に調節した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１０９）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 9H).
適切なヒドラジド及びカルボジイミド中間体から、実施例１０９の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２５中の本発明の実施例化合物を製造した。
表２５
Figure 0007241871000263
実施例１１４～１１７：１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：１－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000264
２ドラムバイアルに、１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド（中間体６３）（１３３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）及び２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル（中間体３８）（１４０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジオキサン（１．６ｍＬ）及び酢酸（２４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱した。混合物をゆっくり冷却して室温とした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬで２回）及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールをラセミジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３３Ｈ４２ＦＮ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000265
２０ｍＬバイアルに、１－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水を使用）によって精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。四つの異性体を、キラルＳＦＣ分離（ＩＣ、２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として３５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有２－プロパノール）を使用）によって分割して、１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１１４、最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ又は５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１１５、第２に溶出するピーク）及び１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１１６、第３に溶出するピーク）及び１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１１７、第４に溶出するピーク）を得た。
実施例１１４に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (br s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (d, J = 12.0 Hz, 3H).
実施例１１５に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (br s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (d, J = 11.8 Hz, 3H).
実施例１１６に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (br s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.04 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１１７に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (br s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
適切なヒドラジド及びカルボジイミド中間体から、実施例１１４～１１７の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２６中の本発明の実施例化合物を製造した。得られた異性体混合物を、ＳＦＣ分離によって分割した。
表２６
Figure 0007241871000266
Figure 0007241871000267
Figure 0007241871000268
実施例１２９及び実施例１３０：（Ｒ）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
段階１：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－（（メチルチオ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－（（メチルチオ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物
Figure 0007241871000269
１ドラムバイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１１７）（３９１ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及び（クロロメチル）（メチル）スルファン（３５９μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．０ｍＬ）中混合物を入れた。その混合物に、炭酸セシウム（４６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、７５℃で６０時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。混合物を水及びＤＣＭで希釈した。混合物を相分離器に投入した。ＤＣＭ層を回収し、濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－（（メチルチオ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－（（メチルチオ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミンの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
Figure 0007241871000270
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－（（メチルチオ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－（（メチルチオ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（３２８ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（４ｍＬ）及び水（１．３５ｍＬ）に溶かした。その混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（カリウムペルオキシモノサルフェート（６６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濃縮してアセトンを除去し、水及びＤＣＭで希釈し、有機層を相分離器によって回収した。有機層を濃縮した。得られた残留物にＴＦＡ（２．０８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、５０℃で１６時間加熱した。次に、混合物を水及びＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ層を相分離器によって回収し、濃縮した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調整剤含有））によって精製して、（Ｒ）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（３－メチル－１－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン、ＴＦＡ（実施例１２９、最初に溶出するピーク）及び（Ｒ）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（１－（５－メチル－１－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン、ＴＦＡ、（実施例１３０、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例１２９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.87 (m, 3H).
実施例１３０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 3H).
適切な中間体及び市販の原料から、実施例１２９及び実施例１３０の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表２７中の本発明の実施例化合物を製造した。
表２７
Figure 0007241871000271
実施例１３３：（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000272
反応バイアルに、（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体９０）（７８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体４）（５２．９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（３８．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間流した。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液の溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000273
８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（７０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を攪拌し、４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏを使用）によって精製して、（Ｓ又はＲ）－１－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール２，２，２－トリフルオロアセテートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, -1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 2.45 - 2.18 (m, 2H), 1.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
実施例１３３の製造について記載の方法と同様の方法で、中間体９１及び適切な原料から、下記の表２８中の実施例１３４を製造した。
表２８
Figure 0007241871000274
実施例１３５：１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000275
１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体１１３）（２８．０ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０．５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）中混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ使用）によって精製して、１－（４－（（２Ｒ又は２Ｓ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 5H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例１３６：１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000276
実施例１３５の製造について記載の方法と同様の方法で、中間体１１４から、実施例１３６を製造した。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 5H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１３７：１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000277
実施例１３５の製造について記載の方法と同様の方法で、中間体１１５をから、実施例１３７製造した。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 20.7 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１３８：１－（４－（（２Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ又は５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000278
実施例１３５の製造について記載の方法と同様の方法で、中間体１１６から、実施例１３８を製造した。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１３９：ｒａｃ－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オン
段階１：ｒａｃ－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007241871000279
２０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－２－オン（中間体８９）（０．１０２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、１－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（０．１７２ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び脱水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）を加えた。混合物に窒素を５分間吹き込んだ。その混合物に、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０４６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、１００℃で２時間加熱した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮＴＨＯ（０．１％ＴＦＡ含有）を使用）によって精製して、ｒａｃ－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：ｒａｃ－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007241871000280
２０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オン（１１．９ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２６ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）を使用）によって精製して、ｒａｃ－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 5H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
実施例１４０及び実施例１４１：（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
段階１：（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールの混合物
Figure 0007241871000281
２０ｍＬバイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（モルホリン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８７）（４９．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体７）（３１．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（３３．５ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０．８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、及び脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を加えた。混合物に窒素を吹き込んだ。混合物を攪拌し、１００℃で数分間加熱し、冷却して２３℃とし、追加のＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１４時間加熱した。追加量の１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体７）（４２．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（３３．５ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で８時間加熱した。混合物をＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－１－（４－（２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（４－（２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000282
４ｍＬバイアルに、（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（４．６ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を２３℃で２時間攪拌した。混合物を攪拌し、５０℃で５０分間加熱した。別のバイアルに、（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（３５．６ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７８ｍＬ）の混合物を加え、この混合物を攪拌し、５０℃で５０分間加熱した。二つの反応バイアルの内容物を合わせ、濃縮して残留物を得た。その残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。得られた残留物について、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）を行って、ピーク１としての（Ｒ）－１－（４－（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１４０）、及び第２のピークを得た。
第２のピークは不純物を含んでいたことから、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＳ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２０％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって精製して、（Ｒ）－１－（４－（２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）モルホリノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１４１）を得た。
実施例１４０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (td, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.72 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
実施例１４１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.87 (td, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
実施例１４２～１４５：（Ｒ又はＳ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び（Ｓ又はＲ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び（Ｒ又はＳ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び（Ｓ又はＲ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
段階１：２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシドの混合物
Figure 0007241871000283
２０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（中間体８８）（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１５４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体７）（１４０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、及び脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を加えた。混合物に窒素を４分間吹き込んだ。その混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、８０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに懸濁させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）と混合し、濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から７０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及びｒａｃ－２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシドの混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ８Ｏ６Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ又はＳ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び（Ｓ又はＲ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び（Ｒ又はＳ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及び（Ｓ又はＲ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
Figure 0007241871000284
２０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド及びｒａｃ－２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（４８．１ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．９６ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮して残留物を得た。得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物とし、それをＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＳ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２０％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）使用）によって精製して、四つのピークを得て、それらを濃縮した。次に、各ピークを、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）を使用）によって個別に精製して、最終化合物、それぞれ実施例１４２（ＳＦＣピーク１）、実施例１４３（ＳＦＣピーク２）、実施例１４４（ＳＦＣピーク３）、及び実施例１４５（ＳＦＣピーク４）に相当する（Ｒ又はＳ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド、及び（Ｓ又はＲ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド、及び（Ｒ又はＳ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド、及び（Ｓ又はＲ）－２－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシドを得た。
実施例１４２に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
実施例１４３に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
実施例１４４に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
実施例１４５に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
実施例１４６及び実施例１４７：（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｓ又は３Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000285
中間体１２４（７０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（ＡＤ２５０×３０ｍｍカラム、共溶媒としてＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤）を使用）によって分割して、（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例１４６、最初に溶出するピーク）及び（ＩＳ又は１Ｒ，３Ｓ又は３Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例１４７、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例１４６に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。1H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 6.91 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.88-3.99 (m, 3H), 2.89-3.01 (m, 1H), 2.75 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.39 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.88 (br dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.42-1.49 (m, 3H).
実施例１４７に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。1H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ (ppm) 7.71-7.87 (m, 2H), 7.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.96-7.18 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.97 (br d, J=13.2 Hz, 3H), 2.89-3.05 (m, 1H), 2.73 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 2.40 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.91 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.47 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例１４８及び実施例１４９：（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール及び（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000286
中間体１２５（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＡＤ２５０×３０ｍｍカラム、共溶媒としてＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤）を使用）によって分割して、（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例１４８、最初に溶出するピーク）及び（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ又は３Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例１４９、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例１４８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。1H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ (ppm) 7.78-7.94 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01-7.23 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (br s, 3H), 3.46-3.56 (m, 1H), 2.38 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 1.92-2.25 (m, 4H), 1.63-1.85 (m, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１４９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。1H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ (ppm) 7.81 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 3.96 (br s, 3H), 3.51 (br s, 1H), 2.38 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.96-2.24 (m, 4H), 1.59-1.85 (m, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１５０：（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
段階１：エチル３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000287
１００ｍＬ丸底フラスコに、２、６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１１．１ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、エチル３－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（６．３２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（７０．５ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、０℃で冷却した。その混合物に、Ｔｆ２Ｏの１Ｍ ＴＨＦ中溶液（４５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を３０分間攪拌した。混合物を昇温させて室温とした。２時間後、混合物を濃縮した。得られた残留物に１：１ＤＣＭ：ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、固体を沈殿させた。固体を濾過によって除去した。フィルターケーキを１：１ＤＣＭ：ヘキサンで洗浄した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレートを得た。
段階２：エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000288
１００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸カリウム（３．９６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６６０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．２１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、及びエチル３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（７．０８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの排気及び窒素再充填を３回行った。そのフラスコに、ＤＭＡ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。混合物を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の入ったフラスコに投入した。混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ２５ＢＯ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１。
段階３：エチル（Ｒ又はＳ）－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000289
１００ｍＬフラスコに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７０８ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）、エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（７．１２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、及び１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体４）（５．３０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコに、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を加えた。混合物に窒素を５分間吹き込んだ。混合物を攪拌し、９０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムを頂部に乗せたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体を得た。そのラセミ体を、キラルＳＦＣ（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＣＣＡ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として１５％（ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によって分割して、エチル（Ｒ又はＳ）－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（最初に溶出するピーク）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３。
段階４：エチル（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007241871000290
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ又はＳ）－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（９３３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、コバルト（ＩＩ）アセチルアセトネート水和物（２２０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。その混合物に、フェニルシラン（１．１８ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を空気に開放して室温で５日間攪拌した。その混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦ（６．３８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。混合物を１５分間攪拌した。溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トランス－ジアステレオマーエチル（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル（シクロヘキサン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１。
段階５：（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボヒドラジド
Figure 0007241871000291
２０ｍＬバイアルに、エチル（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、及びヒドラジン水和物（０．２１０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を留去して、（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボヒドラジドを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７。
段階６：（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000292
上記図式中の星印（＊）はキラル中心を示す。２０ｍＬバイアルに、（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボヒドラジド（７０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２－（（（（２，４－ジメトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－５－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル（１０５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、６５℃で２時間加熱した。溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ５）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２。
段階７：（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007241871000293
２０ｍＬバイアルに、ＤＤＱ（３０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で冷却した。その混合物に、水（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物に、（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（５３．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液として加えた。混合物を４時間攪拌した。その混合物に、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２０％（ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によってさらに精製して、（１Ｒ，３Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例１５０）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.16 - 0.89 (m, 9H).
実施例１５１：（Ｒ）－２－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 0007241871000294
２０ｍＬバイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（４００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－（２－メチル－１－（（テトラヒドロＨ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１５１）（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（２７２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５．７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージし、密閉し、１０５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした。その混合物に、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、濾過した。有機層を相分離器で回収した。溶媒を留去した。得られた残留物にＴＦＡ（３．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残留物にＤＣＭ（１０ｍＬ）及び７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１．０７ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。混合物を水と次にブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として０％から４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって精製して、（Ｒ）－２－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（実施例１５１）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 26.2, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 3H), 1.59 (s, 6H).
実施例１５１の製造について記載の方法と同様の方法で、適切な原料アリールハライド及びアミン中間体から、下記の表２９中の本発明の実施例化合物を製造した。
表２９
Figure 0007241871000295
Figure 0007241871000296
実施例１５７及び実施例１５８：１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 0007241871000297
攪拌バーを入れた２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｒａｃ，シス－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（５－メチルピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８３）（４００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．２０ｍＬ）を入れた。その混合物に、１－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（中間体２４）（３８８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（２６４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。バイアルに、新鮮なキャップを施して密閉し、９０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応停止し、Ｃｅｌｉｔｅを加えた。二相混合物を、頂部に無水ＭｇＳＯ４を乗せたＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液の溶媒を濃縮した。得られた残留物をＴＦＡ（３．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）に溶かし、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。二相混合物を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液の溶媒を濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。次に、精製生成物について、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として３０％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＩＰＡ）を使用）を行って、１－（４－（（３Ｒ，５Ｓ又は３Ｓ，５Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１５７、最初に溶出するピーク）及び１－（４－（（３Ｓ，５Ｒ又は３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（実施例１５８、第２に溶出するピーク）を得た。
実施例１５７に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.38 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例１５８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.38 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例１５７及び実施例１５８の製造について記載の方法と同様の方法で、適切な原料アミン及びアリールハライドから、下記の表３０中の本発明の実施例化合物を製造し、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表３０
Figure 0007241871000298
Figure 0007241871000299
Figure 0007241871000300
Figure 0007241871000301
Figure 0007241871000302
Figure 0007241871000303
Figure 0007241871000304
Figure 0007241871000305
Figure 0007241871000306
Figure 0007241871000307
Figure 0007241871000308
Figure 0007241871000309
Figure 0007241871000310
Figure 0007241871000311
Figure 0007241871000312
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Figure 0007241871000314
Figure 0007241871000315
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Figure 0007241871000317
Figure 0007241871000318
実施例２２８～２３１：（２Ｓ，３Ｓ又は２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール及び（２Ｓ，３Ｓ又は２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール及び（２Ｒ，３Ｒ又は２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール及び（２Ｒ，３Ｒ又は２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール
Figure 0007241871000319
段階１：（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オールのジアステレオマーの混合物
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（（３Ｒ，６Ｓ及び３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体１７７）（５３０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、シス－２，３－ジメチルオキシラン（８４６μＬ、９．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、１２５℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。二相混合物を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オールのジアステレオマーの中間混合物を得た。
段階２：（２Ｓ，３Ｓ又は２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール及び（２Ｓ，３Ｓ又は２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール及び（２Ｒ，３Ｒ又は２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール及び（２Ｒ，３Ｒ又は２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール
２０ｍＬバイアルに、３－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（４７５ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．７７ｍＬ２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で３時間加熱した。混合物を室温で冷却し、溶媒を留去した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１．１０ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合物を２０分間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗い、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに懸濁させ、濾過して残留アンモニウム塩を除去した。濾液をシリカゲルカラムに直接乗せ、０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、異性体混合物を得た。その混合物について、キラルＳＦＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として４５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）を行って、実施例２２８及び実施例２２９（ピーク１）、（２Ｒ，３Ｒ又は２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（実施例２３０、ピーク２）及び（２Ｒ，３Ｒ又は２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（実施例２３１、ピーク３）の混合物を得た。ピーク１で得られた混合物を、ＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＳ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として２０％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）によってさらに精製して、（２Ｓ，３Ｓ又は２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（実施例２２８、ピーク１）及び（２Ｓ，３Ｓ又は２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（実施例２２９、ピーク２）を得た。
実施例２２８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例２２９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.98 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.03 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
実施例２３０に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 3H).
実施例２３１に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
適切な原料及び中間体から、実施例２２８～２３１の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表３１中の本発明の実施例化合物を製造し、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表３１
Figure 0007241871000320
Figure 0007241871000321
Figure 0007241871000322
Figure 0007241871000323
実施例２４２及び実施例２４３：（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール
Figure 0007241871000324
段階１：（Ｒ）－３－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オン
攪拌バーを入れた５ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－フルオロ－８－メトキシ－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン（中間体８２）（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）を入れた。その混合物に、３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オン（中間体１３７）（９９．０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、次にｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（８５．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２．０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。バイアルに、新鮮なキャップを施して密閉し、１０５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、混合物に、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、濾過した。有機層を回収し、濃縮した。得られた残留物にＴＦＡ（８２６μＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を留去した。得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、混合物に、７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１．５３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として５％から３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－３－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール
（Ｒ）－３－（４－（３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オン（４９．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液にＮａＢＨ４（１１．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した。得られた残留物にＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の溶媒を留去して、異性体混合物を得た。混合物について、ＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＡ ２１×２５０ｍｍカラム、共溶媒として４５％（０．１％ＮＨ４ＯＨ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）を行って、（Ｒ又はＳ）－３－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール（実施例２４２、ピーク１）及び（Ｓ又はＲ）－３－（４－（（Ｒ）－３－（５－アミノ－９－フルオロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール（実施例２４３、ピーク２）を得た。
実施例２４２に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.97 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.82 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.80 (d, J = 40.9 Hz, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 3H), 0.73 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 3H).
実施例２４３に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.76 - 0.67 (m, 3H).
適切な原料アミン及びアリールハライドから、実施例２４２及び実施例２４３の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表３２中の本発明の実施例化合物を製造し、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表３２
Figure 0007241871000325
Figure 0007241871000326
実施例２４８及び実施例２４９：２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール及び２－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール
Figure 0007241871000327
段階１：２－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール
１－（１－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボヒドラジド（１０５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）（中間体１６６）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、５０℃で窒素雰囲気下にＡｃＯＨ（９．６３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２－（（（（３，４－ジメチルベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（中間体３７）（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、２－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２－（４－（５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル２，２，２－トリフルオロアセテート
２－（４－（５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１０℃で窒素雰囲気下にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１６時間攪拌した。溶媒を留去して、２－（４－（５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル２，２，２－トリフルオロアセテートの粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ２４Ｈ２５Ｆ５Ｎ８Ｏ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール及び２－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール
２－（４－（５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル２，２，２－トリフルオロアセテート（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１０℃で窒素雰囲気下に、Ｎａ２ＣＯ３（７．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去して、異性体混合物を得た。混合物について、ＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６×１５０ｍｍカラム、共溶媒として５％から４０％（０．０５％ＤＥＡ調整剤含有ＭｅＯＨ）を使用）を行って、２－（４－（（２Ｓ，５Ｒ又は２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（実施例２４８、ピーク１）及び２－（４－（（２Ｒ，５Ｓ又は２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（実施例２４９、ピーク２）を得た。
実施例２４８に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.71 (br dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (br dd, J=3.8, 6.1 Hz, 1H), 3.41 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.73 (br dd, J=3.1, 12.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H).
実施例２４９に関して：ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.84 (br s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.78 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.87 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H).
適切な原料ヒドラジドから、実施例２４８及び実施例２４９の製造について記載の方法と同様の方法で、下記の表３３中の本発明の実施例化合物を製造し、得られた相当する最終化合物の異性体混合物をＳＦＣによって分離した。
表３３
Figure 0007241871000328
Figure 0007241871000329
Figure 0007241871000330
Figure 0007241871000331
Figure 0007241871000332
Figure 0007241871000333
Figure 0007241871000334
Figure 0007241871000335
Figure 0007241871000336
生物学的アッセイ
下記の表で示した本発明の化合物のそれぞれについて報告のＩＣ５０値は、下記に記載の方法に従って測定した。
Ａ２ａ受容体アフィニティ結合アッセイによって、各種濃度の本発明の化合物の存在下での、ヒトＡ２ａアデノシン受容体を組換え的に発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からできている膜に対するＡ２ａアデノシン受容体についての高アフィニティを有するトリチウム化リガンドの結合量を測定した。各アッセイにおいて、本発明の被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、１００％ＤＭＳＯでさらに希釈して、代表的には、最終アッセイ濃度が１０μＭの化合物又は１％ＤＭＳＯを超えないように半対数間隔で１０ポイント力価測定液を得た。
放射性リガンド結合を用いるＡ２ａ結合アフィニティの測定
膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＢＨＡ２ａＭ４００ＵＡ）１４８μＬ（５μｇ／ｍＬ）及び本発明の被験化合物（試験化合物）２μＬを、９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートの個々のウェルに移し、室温で１５～３０分間インキュベートした。［３Ｈ］ＳＣＨ５８２６１（（７－（２－フェニルエチル）－５－アミノ－２－（２－フリル）－ピラゾロ－［４，３－ｅ］－１，２，４－トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン））をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０）で希釈して濃度４ｎＭとし、５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに移した。総及び非特異的結合を求めるため、１％ＤＭＳＯ及び１μＭ ＺＭ２４１３８５（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１０３６）それぞれを含むウェルも含めた。そのアッセイプレートを、攪拌しながら室温で６０分間インキュベートした。ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、アッセイプレートの内容物を、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ－９６（登録商標）ＰＥＩコートプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号６００５２７４又は６００５２７７）で濾過した。濾過は、アッセイプレートの内容物の５秒間の吸引、洗浄、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）を用いる内容物の吸引３回、及び真空マニホールドによる３０秒間のプレート乾燥によって行った。そのフィルタープレートを５５℃で少なくとも１時間インキュベートし、乾燥させた。フィルタープレートの底をバッキングテープで閉じた。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標名）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３３２９）４０μＬをフィルタープレートの各ウェルに加え、プレートの頂部をＴｏｐＳｅａｌ－Ａ ＰＬＵＳ（登録商標）透明プレートシール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０５０１８５）で閉じた。プレートを少なくとも２０分間インキュベートし、次に各ウェルに残っている放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターを用いて測定した。総及び非特異的結合に正規化した後、各化合物濃度での効果パーセントを計算した。効果パーセント対化合物濃度の対数のプロットを、レーベンバーグ・マーカートアルゴリズムに基づく４パラメータロジスティックあてはめを用いて電子的に解析して、ＩＣ５０値を得た。
Ａ２ｂ結合アフィニティの測定
ヒトＡ２ｂアデノシン受容体に対する本発明の化合物の報告されているアフィニティを、放射性リガンド濾過結合アッセイを用いて実験的に確認した。このアッセイは、ヒトＡ２ｂアデノシン受容体を組換え的に発現するＨＥＫ２９３細胞から作られた膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＥＳ－０１３－Ｃ）への、本発明の化合物の存在下及び非存在下でのトリチウム化一般用Ａ２ｂ受容体拮抗薬の結合の量を測定するものである。
アッセイを行うため、本発明の被験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶かし、１００％ＤＭＳＯでさらに希釈して、代表的には、最終アッセイ濃度が１０μＭの化合物又は１％ＤＭＳＯを超えないように半対数間隔で１０ポイント力価測定液を得た。膜１４８μＬ（１３５μｇ／ｍＬ）及び試験化合物２μＬを、９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートの個々のウェルに移し、攪拌しながら室温で１５～３０分間インキュベートした。トリチウム化リガンドを、アッセイ緩衝液（マグネシウム及びカルシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＳＨ３０２５６．０１）で希釈して濃度１４ｎＭとし、５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに移した。総及び非特異的結合を求めるため、１％ＤＭＳＯ及び２０μＭ Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１６９１）それぞれを含むウェルも含めた。そのアッセイプレートのウェルを、攪拌しながら室温で６０分間インキュベートし、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ－９６（登録商標）ＰＥＩコートプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号６００５２７４又は６００５２７７）により、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）又は類似の装置を用いて濾過した。濾過は、アッセイプレートの内容物の５秒間の吸引、洗浄、氷冷洗浄緩衝液（０．００２５％Ｂｒｉｊ５８を補充したアッセイ緩衝液）を用いる内容物の吸引３回、及び真空マニホールドによる３０秒間のプレート乾燥によって行った。そのフィルタープレートを５５℃で少なくとも１時間インキュベートし、乾燥させた。フィルタープレートの底をバッキングテープで閉じた。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標名）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３３２９）４０μＬをフィルタープレートの各ウェルに加え、プレートの頂部をＴｏｐＳｅａｌ－Ａ ＰＬＵＳ（登録商標）透明プレートシール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０５０１８５）で閉じた。プレートを少なくとも２０分間インキュベートし、次に各ウェルに残っている放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターを用いて測定した。総及び非特異的結合に正規化した後、各化合物濃度での効果パーセントを計算した。効果パーセント対化合物濃度の対数のプロットを、レーベンバーグ・マーカートアルゴリズムに基づく４パラメータロジスティックあてはめを用いて電子的に解析して、ＩＣ５０値を得た。
Figure 0007241871000337
Figure 0007241871000338
Figure 0007241871000339
Figure 0007241871000340
ｃＡＭＰ細胞に基づくアッセイにおけるＡ２Ａ及びＡ２Ｂ拮抗作用の測定
化合物がヒトＡ２Ａ及びＡ２Ｂアデノシン受容体と拮抗する能力を、細胞内サイクリックＡＭＰレベルにおける変化を測定するキット（ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ ３８４キット、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＤ０２６４）を用いて求めた。Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１２６４８－０１０）中で凍結させておいたヒトＡ２Ａ又はＡ２Ｂ受容体を組換え的に発現するＨＥＫ２９３細胞を解凍し、刺激緩衝液（ＨＢＳＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ ３０２６８．０１）、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０－１０６）、２００ｎＭロリプラム（Ｔｏｃｒｉｓ、カタログ番号０９０５）、及び１．５％（体積比）ＢＳＡ安定剤（キット構成要素）で希釈した。その細胞懸濁液を２００×ｇで１０分間遠心し、１：１００００希釈のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７抗ｃＡＭＰ抗体を補充した刺激緩衝液中に再懸濁させて密度６．０×１０５細胞／ｍＬとした。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０音響ディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯに溶かした試験化合物最大２５ｎＬを、乾燥Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）のウェルに移し入れた。全てのその後の液体添加は、マルチチャンネルピペッターを用いて行った。次に、細胞懸濁液５μＬを、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４のウェルに加え、加湿環境下に３７℃及び５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。この後、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂそれぞれについて３００ｎＭ又は６００ｎＭアデノシン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ９２５１）５μＬを加え、加湿環境下に３７℃及び５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。この時点で、製造者プロトコールに従って検出緩衝液中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ８０４４標識ストレプトアビジン及びＢｉｏｔｉｎ－ｃＡＭＰを組み合わせることで、検出混合物を調製した。その検出混合物１０μＬを、プレートシールで覆われたＯｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４の各ウェルに加え、それを環境条件下でインキュベートし、２時間後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）マルチモードプレート読取装置を用いてプレートを読み取った。最小効果を０．２５％（体積比）ＤＭＳＯ存在下での刺激と定義し、最大効果を１μＭ ＺＭ２４１３８５（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号１０３６）存在下での刺激と定義することで、データを正規化した。効果パーセントデータ対化合物濃度対数の曲線フィッティングで、４パラメータ濃度応答曲線フィッティングアルゴリズムを用いて、ＩＣ５０値を計算した。調べた化合物濃度は、１０，０００、３，３３３、１，１１１、３７０．４、１２３．４、４１．２、１３．７、４．６、１．５及び０．５ｎＭであり、０．２５％残留ＤＭＳＯであった。
Figure 0007241871000341
Figure 0007241871000342
Figure 0007241871000343

Claims (52)

  1. 下記構造式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0007241871000344
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
    環Ａは、
    Figure 0007241871000345
     から選択される部分であり；
    Ｒ３は、ピラゾリル、トリアゾリル、及びピリジニルから選択され、前記ピラゾリル及び前記トリアゾリルは１個若しくは２個のＲ３Ａ基で置換されており、前記ピリジニルは１、２若しくは３個のＲ３Ａ基で置換されており；
    各Ｒ３Ａは、独立に（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（С１－С４）アルキルＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（С１－С４）アルキルＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、及び酸素及び窒素から選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｎ４～７員単環式複素環アルキルから選択され、前記（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル及び前記４～７員単環式複素環アルキルはそれぞれ、置換されていないか、独立にＦ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルから選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
    ｎは０、１又は２であり；
    ＲＡ１は、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
    ＲＡ２は、Ｈ、Ｆ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
    ＲＡ３は、Ｈ、Ｆ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
    ＲＡ４は、Ｈ及びＯＨから選択され；
    ＲＡ５は、Ｈ、Ｆ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される。］
  2. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  3. 環Ａが、
    Figure 0007241871000346
     から選択される部分であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000347
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000348
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが下記の部分：
    Figure 0007241871000349
     であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000350
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000351
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  5. 環Ａが下記の部分：
    Figure 0007241871000352
     であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000353
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000354
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  6. 環Ａが下記の部分：
    Figure 0007241871000355
     であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000356
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000357
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａが下記の部分：
    Figure 0007241871000358
     であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000359
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000360
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａが下記の部分：
    Figure 0007241871000361
     であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000362
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000363
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  9. 環Ａが下記の部分：
    Figure 0007241871000364
     であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0007241871000365
     から選択され；
    各Ｒ３Ａが、
    Figure 0007241871000366
     から選択される部分である、請求項１若しくは２のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、
    Figure 0007241871000367
    Figure 0007241871000368
    Figure 0007241871000369
    Figure 0007241871000370
    Figure 0007241871000371
    Figure 0007241871000372
    Figure 0007241871000373
    Figure 0007241871000374
    Figure 0007241871000375
    Figure 0007241871000376
    Figure 0007241871000377
    Figure 0007241871000378
    Figure 0007241871000379
    Figure 0007241871000380
    Figure 0007241871000381
    Figure 0007241871000382
    Figure 0007241871000383
    Figure 0007241871000384
    Figure 0007241871000385
    Figure 0007241871000386
    Figure 0007241871000387
    Figure 0007241871000388
    Figure 0007241871000389
    Figure 0007241871000390
    Figure 0007241871000391
    Figure 0007241871000392
    Figure 0007241871000393
    Figure 0007241871000394
    Figure 0007241871000395
    Figure 0007241871000396
    Figure 0007241871000397
    Figure 0007241871000398
    Figure 0007241871000399
    Figure 0007241871000400
    から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、処置を必要とする人に投与することを含むがんの治療方法に用いるための、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記がんが、メラノーマ、頭頸部がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、非小細胞肺がん、肝細胞癌、明細胞腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺扁平上皮がん、基底癌、肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肝臓がん、消化管がん、多発性骨髄腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、肛門がん、胆道がん、食道がん、唾液腺がん、及び前立腺がん、及び転移性去勢抵抗性前立腺がんから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩を追加の治療剤と組み合わせて投与するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記追加の治療剤がＰＤ－１拮抗薬である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記追加の治療剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記追加の治療剤がペンブロリズマブである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 化合物が
    Figure 0007241871000401
     である、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  19. 化合物が
    Figure 0007241871000402
     である、化合物。
  20. 化合物が
    Figure 0007241871000403
     である、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  21. 化合物が
    Figure 0007241871000404
     である、化合物。
  22. 化合物が
    Figure 0007241871000405
     である、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  23. 化合物が
    Figure 0007241871000406
     である、化合物。
  24. 化合物が
    Figure 0007241871000407
     である、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  25. 化合物が
    Figure 0007241871000408
     である、化合物。
  26. 請求項１８～２５のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  27. 有効量の請求項１８～２５のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、処置を必要とする人に投与することを含むがんの治療方法に用いるための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記がんが、メラノーマ、頭頸部がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、非小細胞肺がん、肝細胞癌、明細胞腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺扁平上皮がん、基底癌、肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肝臓がん、消化管がん、多発性骨髄腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、肛門がん、胆道がん、食道がん、唾液腺がん、及び前立腺がん、及び転移性去勢抵抗性前立腺がんから選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩を追加の治療剤と組み合わせて投与するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記追加の治療剤がＰＤ－１拮抗薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記追加の治療剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記追加の治療剤がペンブロリズマブである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 化合物が
    Figure 0007241871000409
     である、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  34. 化合物が
    Figure 0007241871000410
     である、化合物。
  35. 請求項３３～３４のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  36. 有効量の請求項３３～３４のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、処置を必要とする人に投与することを含むがんの治療方法に用いるための、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記がんが、メラノーマ、頭頸部がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、非小細胞肺がん、肝細胞癌、明細胞腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺扁平上皮がん、基底癌、肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肝臓がん、消化管がん、多発性骨髄腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、肛門がん、胆道がん、食道がん、唾液腺がん、及び前立腺がん、及び転移性去勢抵抗性前立腺がんから選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 前記化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩を追加の治療剤と組み合わせて投与するための、請求項３５に記載の医薬組成物。
  39. 前記追加の治療剤がＰＤ－１拮抗薬である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 前記追加の治療剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
  41. 前記追加の治療剤がペンブロリズマブである、請求項３８に記載の医薬組成物。
  42. 下記構造式（Ｉ．１）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0007241871000411
     ［式中、
    Ｒ １ は、Ｆ及びＣｌから選択され；
    Ｒ ２ は、Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキルであり；
    環Ａは、
    Figure 0007241871000412
     であり；
    Ｒ ３ は、ピラゾリル、トリアゾリル、及びピリジニルから選択され、前記ピラゾリル及び前記トリアゾリルは１個若しくは２個のＲ ３Ａ 基で置換されており、前記ピリジニルは１、２若しくは３個のＲ ３Ａ 基で置換されており；
    各Ｒ ３Ａ は、独立に
    Figure 0007241871000413
     から選択され；
    Ｒ Ａ１ は、Ｈ及び（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキルから選択され；
    Ｒ Ａ２ は、Ｈであり；
    Ｒ Ａ３ は、Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ は、Ｈである。］
  43. Ｒ １ がＦであり、Ｒ ２ がＯＣＨ ３ である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ Ａ１ がＣＨ ３ である、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ ３ がピラゾリルであり、前記ピラゾリルが
    Figure 0007241871000414
     で置換されている、請求項４４に記載の化合物。
  46. 請求項４２～４５のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  47. 有効量の請求項４２～４５のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、処置を必要とする人に投与することを含むがんの治療方法に用いるための、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記がんが、メラノーマ、頭頸部がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、非小細胞肺がん、肝細胞癌、明細胞腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺扁平上皮がん、基底癌、肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肝臓がん、消化管がん、多発性骨髄腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、肛門がん、胆道がん、食道がん、唾液腺がん、及び前立腺がん、及び転移性去勢抵抗性前立腺がんから選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 前記化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩を追加の治療剤と組み合わせて投与するための、請求項４６に記載の医薬組成物。
  50. 前記追加の治療剤がＰＤ－１拮抗薬である、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記追加の治療剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
  52. 前記追加の治療剤がペンブロリズマブである、請求項４９に記載の医薬組成物。
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