ES2339502T3 - Antagonistas del receptor a2a de adenisina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X1 es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, -CF3, -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; X2 es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, -CF3, -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; n es 0,1 ó 2; y R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo.
Description
Antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor A_{2a} de adenosina, al uso de dichos compuestos en
el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en
particular enfermedad del Parkinson y a composiciones farmacéuticas
que comprenden dichos compuestos.
Se sabe que la adenosina es un modulador
endógeno de una serie de funciones fisiológicas. Al nivel del
sistema cardiovascular, la adenosina es un potente vasodilatador y
un depresor cardiaco. En el sistema nervioso central, la adenosina
induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el
sistema respiratorio, la adenosina induce la bronco constricción.
Al nivel del riñón ejerce una acción bifásica, induciendo la
vasoconstricción a bajas concentraciones y la vasodilatación a
altas dosis. La adenosina actúa como inhibidor de la liposis en
células grasas y como antiagregante en plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la
interacción con diferentes receptores específicos de membrana que
pertenecen a la familia de receptores acoplados con proteínas G.
Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en
biología molecular, han permitido la identificación de al menos
cuatro subtipos de receptores de adenosina: A_{1}, A_{2a},
A_{2} y A_{3}. A_{1} y A_{3} son de alta afinidad,
inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa y A_{2a} y
A_{2b} son de baja afinidad, estimulando la actividad de la misma
enzima. También se han identificado análogos de adenosina capaces de
interaccionar, como antagonistas, con los receptores A_{1},
A_{2a}, A_{2b} y A_{3}.
Los antagonistas selectivos para el receptor
A_{2a} son de interés farmacológico debido a su nivel reducido de
efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los
antagonistas de A_{2a} pueden tener propiedades antidepresivas y
estimulan las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado
que los receptores de A_{2a} están presentes en gran densidad en
los ganglios basales, importantes en el control del movimiento. Por
tanto, los agonistas de A_{2a} pueden mejorar el deterioro motor
debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad
de Parkinson, demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer y
psicosis de origen orgánico.
Se ha descubierto que algunos compuestos
relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor
A_{3} y se ha descubierto que compuestos xantínicos y no
xantínicos tienen una alta afinidad por A_{2a} elevada con grados
variables de selectividad por A_{2a} frente a A_{1}. Previamente
se han descrito ciertos antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina de triazolopirimidina sustituidos con imidazolo y
pirazolo, por ejemplo en los documentos WO 95/01356; WO 97/05138; y
WO 98/52568. En el documento US 09/207.143, presentado el 24 de
Mayo, 2001 se describen ciertos antagonistas del receptor A_{2a}
de adenosina de triazolopirimidina sustituidos con pirazolo. En la
solicitud provisional de Estados Unidos 60/329.567, presentada del
15 de Octubre del 2001 se describen ciertos antagonistas del
receptor A_{2a} de adenosina de triazolopirimidina sustituidos
con imidazolo. El documento US 5.565.460 describe ciertas
triazolotriazinas como antidepresivos. Los documentos EP 0976753 y
WO 99/43678 describen ciertas triazolopirimidinas como antagonistas
del receptor A_{2a} de adenosina y el documento WO 01/17999
describe ciertas triazolopiridinas como antagonistas del receptor
A_{2a} de adenosina.
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula estructural I o una sal, solvato o
enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
- X^{1} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, alcoxi, -OH y -CN;
- X^{2} es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo, -OH y -CN;
- n es 0, 1 ó 2; y
- R y R^{1} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto más de la invención es el compuesto
de la fórmula I para uso en el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central tales como depresión, enfermedades
cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o psicosis y
apoplejía, que comprende administrar al menos un compuesto de
fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
La invención también se refiere al compuesto de
la fórmula I para uso en el tratamiento de trastornos relacionados
con la atención tales como trastorno por déficit de atención (ADD) y
trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD). La
invención también se refiere al compuesto de la fórmula I para uso
en el tratamiento o la prevención del Síndrome Extra- Piramidal
(por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinson y disquinesia
tardía), el tratamiento de distonía primaria (idiopática) y el
tratamiento o prevención de distonía en pacientes que muestran
distonía como resultado del tratamiento con un antidepresivo
tricíclico, litio o un anticonvulsivo, o que han usado cocaína, que
comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un
mamífero que necesita dicho tratamiento. La invención también se
refiere al compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de
trastornos del movimiento anormales tales como síndrome de las
piernas inquietas (RLS) o movimiento periódico de las piernas
durante el sueño (PLMS), que comprende administrar a un paciente que
lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de fórmula I.
En particular, la invención se refiere al
compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson que comprende administrar al menos un
compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho
tratamiento.
Otro aspecto más de la invención es el compuesto
de la fórmula I para uso en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson con una combinación de al menos un compuesto de fórmula I
y uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, por ejemplo dopamina; un agonista dopaminérgico; un
inhibidor de monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B);
un inhibidor de descarboxilasa DOPA (DCI); un inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa (COMT);
o un antagonista del receptor de
(N-metil-D-ácido aspártico) (NMDA).
Además, se indica una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes conocidos que
son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende el compuesto de
la fórmula I para uso en el tratamiento de EPS, distonía, RLS o
PLMS que comprende administrar una combinación de al menos un
compuesto de fórmula I con otro agente útil para tratar RLS o PLMS,
tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de
dopamina, una benzodiazepina, un opioide, un anticonvulsivo o
hierro, a un paciente que lo necesita.
La combinación de uno o más compuestos de
fórmula I y uno o más agentes anti-Parkinson
distintos puede administrarse simultánea o secuencialmente en
formas farmacéuticas separadas. De forma análoga, uno o más
compuestos de fórmula I y uno o más agentes útiles distintos para
tratar EPS, distonía, RLS o PLMS pueden administrarse simultánea o
secuencialmente en formas farmacéuticas separadas. Por lo tanto,
también se indica un kit que comprende en recipientes separados
composiciones farmacéuticas en un solo paquete para uso en
combinación para tratar la enfermedad de Parkinson donde un
recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y donde, en recipientes separados, una
o más composiciones farmacéuticas comprenden cada una una cantidad
eficaz de un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, EPS, distonía, RLS o PLMS en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo referencia a los compuestos de fórmula
I anteriores, los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos
en los que n es 1. Además, se prefieren compuestos de fórmula I en
la que cada uno de R y R' es H.
X^{1} es preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo, alcoxi y
-CF_{3}; más preferiblemente, X^{1} es 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre H, flúor, cloro, metilo,
metoxi y -CF3.
X^{2} es preferiblemente 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo,
alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3} y -CN; más
preferiblemente,
X^{2} es 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3} y-CN.
Se prefieren los compuestos de los Ejemplos 2,
8, 12, 13 y 31, que se muestran a continuación.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede
ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término
ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales
como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo
lineal. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo y
n-pentilo.
El término alcoxi significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de
partida es a través del éter de oxígeno.
El término halo significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo señalado se reemplazan con una selección
del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del
átomo señalado en las circunstancias existentes no se exceda, y que
la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente se permiten
si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a
un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al
aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y
formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
Las expresiones "purificado", "en forma
purificada" o "en forma aislada y purificada" para un
compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de
aislarse a partir de un proceso sintético (por ejemplo, de una
mezcla de reacción), o una fuente natural o combinación de los
mismos. Por lo tanto, las expresiones "purificado", "en
forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un
compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después
de obtenerse a partir de un proceso de purificación o procesos que
se describen en este documento o son bien conocidos por el experto
en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y
similares), con suficiente pureza para caracterizarse por técnicas
analíticas convencionales que se describen en este documento o son
bien conocidas por el experto en la materia.
Además, se ha de observar que cualquier carbono
así como heteroátomo con valencias sin satisfacer en el texto,
esquemas, ejemplos y Tablas en este documento se asume que tiene el
número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las
valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para impedir reacciones secundarias indeseadas en el
sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los
grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos en la
materia así como por referencia a libros de texto convencionales
tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective
Groups en organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, X^{2},
etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la
Fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su
definición en cada caso distinto.
Como se usa en la presente memoria, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que se de cómo resultado, directamente o
indirectamente, de la combinación de ingredientes especificados en
las cantidades especificadas.
Uno o más compuestos de la invención pueden
existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y
similares, y se pretende que la invención incluya tanto formas
solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" significa
una asociación física de un compuesto de esta invención con una o
más moléculas disolventes. Esta asociación física incluye grados
variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces
hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por
ejemplo cuando uno o más moléculas disolventes se incorporen en la
red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato"
incluye tanto solvatos de fase en solución como aislables. Los
ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la
molécula disolvente es H_{2}O.
Uno o más compuestos de la invención pueden
convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos
se conoce generalmente. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et
al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3),
601-611 (2004) describe la preparación de los
solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como en
agua. Se describen preparaciones similares de solvatos,
hemisolvatos, hidratos y similares en E. C, van Tonder et
al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L.
Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2004).
Un proceso típico no limitante implica disolver el compuesto de la
invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o
agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la
temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad
suficiente como para formar cristales que después se aíslan por
métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por
ejemplo espectroscopía de I.R., muestran la presencia del disolvente
(o agua) en los cristales en forma de un solvato (o hidrato).
Las expresiones "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a que describen
una cantidad de compuesto o una composición de la presente
invención eficaz en la inhibición de las enfermedades que se han
indicado anteriormente y por lo tanto producir el efecto
terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales
que también están dentro del alcance de esta invención. La
referencia a un compuesto de Fórmula I en este documento se entiende
que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique
otra cosa. Los términos "sal" o "sales", como se emplean
en este documento, representan sales ácidas que se forman con
ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas
con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de
Fórmula I contiene tanto un resto básico como un resto ácido,
pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen
dentro de los términos "sal" o "sales" como se usan en
este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es
decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son
útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula I
pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o
en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
Además, los ácidos que se consideran en general adecuados para la
formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos
farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et
al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley- VCH; S. Berge
et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)
66(1) 1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et
al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press,
New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration,
Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan
en este documento como referencia. Las sales básicas ejemplares
incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como
sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos
tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas
(por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas,
t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de
metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo,
sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y
estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo
y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales de bases
pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención y todas las sales ácidas y de bases se consideran
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los propósitos de la invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención incluyen los siguientes grupos:
(1) ésteres del ácido carboxílico obtenidos por esterificación de
los grupos hidroxi, en los que el resto no carbonilo de la porción
de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre
alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo,
n-propilo, t-butilo o
n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por
ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente
sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o
amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de
aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5)
ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden
esterificarse adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol
C_{1-20} o un derivado reactivo del mismo, o por
un 2,3-di acil (C_{6-24})
glicerol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener
centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en
diferentes formas estereisoméricas. Se pretende que todas las
formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) así como
sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la
presente invención. Además, la presente invención incluye todos los
isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de
Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto
las formas cis- como trans-, así como sus mezclas, se
incluyen dentro del alcance de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en
sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias
físico-químicas por métodos bien conocidos por los
expertos en la materia, tales como, por ejemplo, por cromatografía
y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse
convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica
por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por
ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de
ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por
ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los
compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los
enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de columna de
HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de Fórmula
(I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas
formas se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, por
ejemplo, todas las formas ceto-enol e
imina-enamina de los compuestos se incluyen en la
invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la
presente invención (incluyendo los de las sales y solvatos de los
compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas
enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y diastereoméricas,
se contemplan dentro del alcance de esta invención, como isómeros
posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y
3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de
Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto
las formas cis- como trans-, así como sus mezclas, se
incorporan dentro del alcance de la invención).
Los estereoisómeros individuales de los
compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar
sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por
ejemplo, como racematos o con todos los demás u otros
estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente
invención pueden tener la configuración S o R como se define por
las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso del término
"sal", "solvato", "éster" y similares pretende
aplicarse por igual a la sal, solvato y éster de enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales o
racematos de los compuestos de la presente invención.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos
a los que se han indicado en este documento, pero por el hecho de
que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa
atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico
que se encuentra normalmente de forma natural. Los ejemplos de
isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención
incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{16}N, ^{18}O,^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S,
^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) marcados
isotópicamente (por ejemplo, los marcados con ^{3}H y ^{14}C)
son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o
sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos de
tritio (es decir, ^{3}H) y carbono-14 (es decir,
^{14}C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además,
la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es
decir, ^{2}H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas dando
como resultado una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo,
requerimientos de semivida in vivo aumentados o dosificación
reducida) y por lo tanto pueden preferirse en algunas
circunstancias. Generalmente, los compuestos de Fórmula (I) marcados
isotópicamente pueden prepararse siguiendo los procedimientos
análogos a los que se describen en los Esquemas y/o en los Ejemplos
a continuación en este documento, sustituyendo un reactivo marcado
isotópicamente apropiado por un reactivo no marcado
isotópicamente.
Las formas polimórficas de los compuestos de
Fórmula I, y de las sales, solvatos y ésteres de los compuestos de
Fórmula I, pretenden incluirse en la presente invención.
El término "paciente" incluye tanto seres
humanos como animales.
El término "mamífero" significa seres
humanos y otros animales mamíferos. Las líneas representadas en los
sistemas de anillos, tales como por ejemplo:
indican que la línea indicada
(enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono
sustituibles del
anillo.
Como se conoce bien en la técnica, un enlace
representado desde un átomo particular en el que no se representa
un resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo
unido a través de ese enlace con el átomo, a menos que se indique
otra cosa. Por ejemplo:
representa
Los compuestos de fórmula I se preparan por
métodos generales conocidos en la técnica. Preferiblemente, los
compuestos de fórmula I se preparan por métodos que se muestran en
los siguientes esquemas de reacción. En los Esquemas y ejemplos que
se indican a continuación se usan las siguientes abreviaturas:
- AcOH
- ácido acético
- Boc
- (terc-butoxicarbonilo)
- DMSO
- (cfa-dimetilsulfóxido)
- DIPEA
- (diisopropiletilamina)
- Dioxano
- (1,4-dioxano)
- EtOAc
- (acetato de etilo)
- EtOH
- (etanol)
- Éter
- (éter dietílico)
- KOCN
- (cianato potásico)
- LCMS
- (cromatografía líquida-espectrometría de masas)
- MeCN
- (acetonitrilo)
- MeOH
- (metanol)
- Temperatura ambiente, ta
- (aproximadamente 25ºC)
- SiO_{2}
- (gel de sílice para cromatografía ultrarrápida)
- TEA
- (trietilamina)
- TLC
- (cromatografía de capa fina)
- THF
- (tetrahidrofurano)
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se muestran los datos de RMN, los
espectros de ^{1}H se obtuvieron en un aparato Varian
Gemini-400BB o Mercury-400BB y se
indican en ppm (partes por millón) campo abajo de Me_{4}Si con
números de protones, multiplicidades (s = singlete, d = doblete, t
= triplete, m = multiplete, a = ancho) y constantes de acoplamiento
en hercios. Cuando se muestran los datos de LCMS, los análisis se
realizaron usando un espectrómetro de masas applied biosystems
API-100 y una columna de LC Shimadzu
SCL-10A: Altech platinum C18, de 3 micrómetros, 33
mm x 7 mm de DI: flujo de gradiente: 0 min-MeCN al
10%, 5 min-MeCN al 95%, 7 min-MeCN
al 95%, 7,5 min-MeCN al 10%, 9 min- parada. Se
proporciona el ión de partida observado.
En general, los compuestos de esta invención
pueden sintetizarse combinando dicloruros de tipo 1 e hidrazinas de
tipo 2. Después, los intermedios de tipo 3 se tratan con fosgeno
para formar los compuestos cíclicos de tipo 4, que después se
convierten en los ejemplos 5 diana por tratamiento con amoniaco en
condiciones de microondas (Esquema 1).
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Esquema
1
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Los compuestos de tipo 6 y 7 se preparan de
forma similar a partir de la fenil hidrazina 8 y la fenetil
hidrazina 9 respectivamente (Esquema 2).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
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Los dicloruros 1 están disponibles a partir de
ácidos antranílicos de tipo 10 en dos etapas mediante condensación
con KOCN o urea seguido de tratamiento con POCl_{3} (Esquema
3).
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Esquema
3
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Las hidrazinas 2 son fácilmente disponibles a
partir del bromuro de bencilos de tipo 12 o los cloruros de bencilo
de tipo 13 en dos etapas mediante el desplazamiento del haluro con
carbazato de terc-butilo y la retirada del grupo
protector Boc con HCl (Esquema 4).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
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Prep.
1
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Se añadió cloruro de
4-fluorobencilo (0,9 ml, 0,0076 mol) a carbazato de
terc-butilo (4 g, 4 equiv.) en EtOH (10 ml). Se
añadió DIPEA (1,25 ml, 1 equiv.) y la mezcla se calentó a 60ºC
durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con
EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl_{(Sat)}, NaHCO_{3(Sat)}, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite. La
purificación por cromatografía en columna (EtOAc al
0-20% en hexano) dio 650 mg de un residuo que se
disolvió en 1,4- dioxano/agua (7 ml/0,7 ml) y se trató con HCl 4 M
en dioxano (7 ml). Después de 5 h, se añadió éter y el precipitado
resultante se recogió para dar 451 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 3,97 (s, 2H), 7,16 (t, J = 8,8
Hz, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H).
Usando procedimientos similares a los del
ejemplo preparativo 1, se sintetizaron los siguientes ejemplos
preparativos a partir de los materiales de partida apropiados.
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\newpage
Prep.
9
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Se añadió bromuro de
3-fluorobencilo (0,93 ml, 0,0076 mol) a carbazato de
terc-butilo (4 g, 4 equiv.) en EtOH (10 ml). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 40 min. Después de enfriar a ta, la
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl_{(Sat)},
NaHCO_{3(Sat)}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
dar un aceite. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc
al 0-20% en hexano) dio 1,07 g de un residuo que se
disolvió en 1,4-dioxano/agua (13,6 ml/1,4 ml) y se
trató con HCl 4 M en dioxano (13,6 ml). Después de 5 h, la mezcla
se concentró para dar un residuo, se añadió EtOAc y el sólido
resultante se recogió por filtración para dar 600 mg del compuesto
del título. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 4,0 (s, 2H),
7,08-7,13 (m, 1H), 7,19 (t, J = 12,4 Hz,
2H), 7,33-7,38 (m, 1H).
Usando procedimientos similares a los que se han
descrito anteriormente para el ejemplo preparativo 9, se
sintetizaron los siguientes ejemplos preparativos a partir de los
materiales de partida apropiados.
\newpage
Prep.
29
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió benzoilenourea (40 g, 0,25 mol) en
POCl_{3} (200 ml), se añadió N,N-dimetilanilina (13,2 ml,
0,113 mol) y la mezcla se calentó a 130ºC durante 5 h. Después, la
mezcla se enfrió a ta y se añadió a hielo; después de permanecer en
reposo a ta durante una noche, la mezcla se filtró para dar un
sólido que se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}C_{l2}) para dar el compuesto del título 29, 14 5 g.
^{1}H RMN (CDCh) \delta 7,67-7,74 (m, 1H),
7,94-7,98 (m, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz,
1H).
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Prep.
30
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
3-fluoroantranílico (3 g, 0,019 mol) en agua/AcOH
(107 ml/1,18 ml). Se añadió gota a gota KOCN (2 g, 1,3 equiv.) en
agua (11 ml) a 35ºC. Una vez que la adición se completó, la mezcla
se calentó a 35ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se
añadió NaOH (40 g), manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC.
El sólido resultante se recogió, se disolvió en agua caliente, se
acidificó a pH 3 y se recogieron 1,5 g (0,0083 mol) de sólido por
filtración. El sólido se disolvió en POCl_{3} (9 ml), se añadió
N,N-dimetilanilina (0,65 ml, 0,0051 mol) y la mezcla se
calentó a 130ºC durante 5 h. Después, la mezcla se enfrió a ta y se
añadió a hielo; el sólido resultante se recogió para dar el
compuesto 30. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,80-7,86
(m, 1H), 8,00 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8
Hz, 1H).
Usando procedimientos similares a los que se han
descrito anteriormente para el ejemplo preparativo 30, se
sintetizaron los siguientes ejemplos preparativos a partir del ácido
antranílico apropiado.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Prep.
42
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron juntos ácido
6-trifluorometilantranílico (1,485 g, 0,00724 mol) y
urea (1,8 g, 4,1 equiv.) a 210ºC durante 15 min; después de enfriar
a ta, el residuo se recogió en NaOH 2 N caliente, se enfrió a 0ºC y
se acidificó a pH 3. El sólido resultante se suspendió en POCl_{3}
(9 ml), se trató con N,N-dimetilanilina (0,38 ml) y después
se calentó a 135ºC durante 5 h. La mezcla se vertió en hielo y el
sólido se recogió para dar 798 mg del producto 42. ^{1}H RMN
(DMSO) \delta 8,19 (t, J =8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J
=8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J =7,2 Hz, 1H).
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Prep.
43
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\vskip1.000000\baselineskip
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Usando procedimientos similares a los que se han
descrito anteriormente para el ejemplo preparativo 42, se sintetiza
el ejemplo preparativo 43 a partir de los materiales de partida
apropiados. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,54 (s, 3H), 7,70 (dd,
J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8
Hz, 1H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
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El compuesto P29 (200 mg, 0,001 mol) y el
compuesto P7 (291 mg, 1,1 equiv.) se disolvieron en THF (8 ml), se
añadió DIPEA (0,88 ml, 5 equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 h.
Se añadió NH_{4}Cl_{(sat)} y la mezcla se extrajo con EtOAc;
los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo
se trató con éter y los 300 mg de sólido resultantes se recogieron
por filtración (MH^{+} = 355,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 (300 mg, 0,00085 mol)
se disolvió en THF (12 ml), DIPEA (0,227 ml, 1,5 equiv.) y después
se añadió fosgeno (0,68 ml de una solución al 20% en tolueno).
Después de agitar durante 30 min, se añadió NH_{4}Cl_{(sat)} y
la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se trató con EtOAc y los 288 mg de sólido
resultantes se recogieron por filtración (MH^{+} = 379,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (100 mg, 0,000264 mol)
se suspendió en EtOH (4 ml) y se añadió NH_{3} 2 M en EtOH (0,46
ml, 3,3 equiv.). La mezcla se calentó a 80ºC durante 20 minutos por
microondas. Después de enfriar a ta, el sólido se recogió para dar
74 mg del compuesto del título (Ejemplo 1). LCMS MH^{+} =
360,2.
Usando procedimientos similares a los que se han
descrito anteriormente para el ejemplo 1, se prepararon los
siguientes ejemplos a partir de los materiales de partida
apropiados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Debido a su actividad antagonista del receptor
A_{2a} de adenosina, los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la depresión, las enfermedades de la
función cognitiva y las enfermedades neurodegenerativas tales como
la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad
de Alzheimer, psicosis, trastornos de déficit de atención, EPS,
distonia, RLS y PLMS. En particular, los compuestos de la presente
invención, pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson.
Los otros agentes conocidos por ser útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson que pueden administrarse
junto con los compuestos de fórmula I incluyen:
L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales como
quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida y bromocriptina;
inhibidores de MAO-B tales como deprenil y
selegilina; inhibidores de DOPA descarboxilasa, tales como
carbidopa y benserazida; inhibidores de COMT tales como tolcapona y
entacapona; y antagonistas del receptor NMDA tales como amantadina.
La amantadina se usa como un auxiliar para el tratamiento de
L-DOPA para el control de la disquinesia inducida
por L-DOPA.
Los antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina de la invención también pueden
co-administrarse con los agentes antipsicóticos
conocidos que causan el EPS y antidepresivos tricíclicos conocidos
que producen distonia.
Los agentes antipsicóticos que causan el EPS
tratados por agonistas del receptor A_{2a} de adenosina y para
usar junto con antagonistas del receptor A_{2a} de adenosina,
incluyen agentes antipsicóticos típicos y atípicos. Los
antipsicóticos típicos incluyen loxapina, haloperidol,
clorpormacina, proclorperacina y tiotixeno. Los antipsicóticos
atípicos incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina,
ziprasidona y risperidona.
Los antidepresivos tricíclicos que causan
distonia tratados por antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina incluyen perfenacina, amitriptilina, desipramina,
doxepina, trimipramina y protriptilina. Los anticonvulsivos que
pueden causar distonia, pero que también pueden ser útiles en el
tratamiento de ERLS o PLMS incluyen fenitoína, carbamazepina y
gabapentina.
Los agonistas de dopamina útiles en el
tratamiento de RLS y PLMS incluyen pergolida, pramipexol, ropinerol,
fenoldopam y cabergolina.
Los opioides útiles en el tratamiento de PRLS y
PLMS incluyen codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno y
tramadol.
Las benzodiacepinas útiles en el tratamiento de
PRLS y PLMS incluyen clonacepam, triazolam y temacepam.
Estos antipsicóticos, antidepresivos
tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas de dopamina, opioides y
benzodiacepinas se encuentran disponibles en el mercado y se
describen en la bibliografía, por ejemplo, en The Physicians' Desk
Reference (Montvale: Medical Economics Co., Inc., 2001).
Pueden usarse de uno a tres agentes junto con
los compuestos de fórmula I, preferiblemente uno.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se determinó mediante los siguientes ensayos in
vivo e in vitro para medir la actividad en el receptor
A_{2a}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
A_{2a}: Membranas del Receptor de Adenosina
A_{2a} Humano, Nº de Catalogo RB-HA2a, Receptor
Biology, Inc., Beltsville, MD. Se diluye hasta 17 \mug/100 \mul
en tampón de dilución de membranas (véase a continuación).
Tampón de dilución de membranas: Solución Salina
Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCh 10 mM.
Tampón de Dilución del Compuesto: Solución
Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCI_{2}
10 mM complementada con metilcelulosa 1,6 mg/ml y DMSO AL 16%. Se
prepara fresco a diario.
A_{2a}: [3H]-SCH 58261,
síntesis particularizada, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ.
La solución madre se prepara a 1 nM en tampón de dilución de
membranas. La concentración final del ensayo es 0.5 nM.
A_{1},: [3H]- DPCPX, AmershamPharmacia
Biotech, Piscataway, NJ. La solución madre se prepara a 2 nM en
tampón de dilución de membranas. La concentración final del ensayo
es de 1 nM. Unión no específica:
A_{2a}: Para determinar la unión no
específica, se añade CGS 15923 100 nM (RBI, Natick, MA). La solución
madre de trabajo se preparada a 400 nM en el tampón de dilución del
compuesto.
A_{1}: Para determinar la unión no específica,
se añade NECA 100 \muM (RBI, Natick, MA). La solución madre de
trabajo se prepara a 400 \muM en el tampón de dilución del
compuesto.
Se preparan disoluciones madre 1mM de los
compuestos en DMSO al 100%. Se diluye en un tampón de dilución del
compuesto. Se ensaya a 10 concentraciones que varían desde 3\muM a
30 pM. Se preparan disoluciones de trabajo a 4X concentración final
en tampón de dilución del compuesto.
Los ensayos se realizan en placas de 96 pocillos
profundos. El volumen total del ensayo es de 200 \mul. Se añaden
50 \mul del tampón de dilución del compuesto (unión del ligando
total) o 50 \mul de disolución de trabajo de CGS 15923 (unión no
específica a A_{2a}) o disolución de trabajo de NECA 50 \mul
(unión no específica a A_{1}) o 50 \mul de disolución de
trabajo del fármaco. Se añade disolución del ligando 50 \mul
([3H]-SCH 58261 para A_{2a}, [3H]- DPCPX para A1).
Se añaden 100 \mul de membranas diluidas que contienen el
receptor apropiado. Se mezcla. Se incuba a temperatura ambiente
durante 90 minutos. Se recoge usando un recolector de células
Brandel sobre placas de filtro GF/B de Packard. Se añaden 45 \mul
de Microscint 20 (Packard) y se realiza el recuento usando el
contador de microcentelleo TopCount de Packard. Se determinan los
valores CI_{50} ajustando las curvas de desplazamiento usando un
programa de ajuste de curva iterativo (Excel). Se determinan los
valores de K_{i} usando la ecuación de
Cheng-Prusoff.
Se usan ratas Sprague-Dawley
(Charles River, Calco, Italia) macho que pesan
175-200 g. El estado cataléptico se induce por
administración subcutánea del antagonista del receptor de dopamina
haloperidol (1 mg/kg, por vía subcutánea), 90 minutos antes de
ensayar los animales en el ensayo de rejilla vertical. Para este
ensayo, las ratas se colocaron en la cubierta de malla de alambre de
una jaula de plexiglás de 25x43 situada en un ángulo de
aproximadamente 70º con la mesa. La rata se coloca en la rejilla con
las cuatro patas abducidas y extendidas ("postura de rana").
El uso de esta postura antinatural es esencial para la
especificidad de este ensayo para la catalepsia. El intervalo de
tiempo desde la colocación de las patas hasta la primera retirada
completa de una pata (latencia decente) se mide como máximo durante
120 segundos.
Los antagonistas de adenosina selectivos de
A_{2a} que se están evaluando se administran por vía oral a dosis
que varían entre 1 y 30 mg/kg, 1 y 4 h antes de la puntuación de los
animales. Después, los antagonistas de adenosina A_{2a}
selectivos bajo evaluación se administran por vía subcutánea a dosis
que varían entre 10 y 30 mg/kg, 1 y 4 horas antes de puntuar a los
animales.
En todos los experimentos se usan ratas macho
adultas Sprague-Dowley (Charles River, Calco, Como,
Italy), que pesan 275-300 g. Las ratas se alojan en
grupos de 4 por jaula, con acceso sin limitación a alimentos y
agua, a una temperatura controlada y un ciclo de 12 horas de
luz/oscuridad. El día anterior a la cirugía las ratas se dejan en
ayunas durante una noche con agua a discreción.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se realiza una lesión unilateral con
6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el haz
del Prosencéfalo medio según el método descrito en Ungerstedt et
al, Brian Research, 24 (1970), páginas 485-493,
y Ungerstedt, Eur. J. Pharmacol., 5 (1968), páginas
107-110, con pequeños cambios. Brevemente, los
animales se anestesian con hidrato de cloral (400 mg/kg, por vía
intraperitoneal) y se tratan con desipramina (10 mpk, por vía
intraperitoneal) 30 minutos antes de la inyección con
6-OHDA para bloquear la captación de la toxina por
los terminales noradrenérgicos. Después, los animales se colocan en
un marco estereotáctico. Se refleja la piel sobre el cráneo y se
toman las coordenadas estereotácticas (-2.2 posterior desde el
bregma (AP), +1.5 lateral desde el bregma (ML), 7.8 ventral desde
la duramadre (DV)), según el atlas de Pellegrino el al (Pellegrino
L.J., Pellegrino A.S. y Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the
Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press). Después se realiza una
trepanación en el cráneo sobre del sitio de la lesión y se hace
bajar una aguja, unida a una jeringa Hamilton, hacia el MFB
izquierdo. Entonces 8 \mug de
6-OHDA-HCI se disuelven en 4 \mul
de solución salina con ácido ascórbico al 0,05% como antioxidante,
y se realiza la infusión a un caudal constante de 1 \mul/1 minuto
usando una bomba de infusión. La aguja se retira después de otros 5
minutos y la herida quirúrgica se cierra y se deja que los animales
se recuperen durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión se administra a
las ratas L-DOPA (50 mg/kg, por vía intraperitoneal)
más Benserazida (25 mg/kg, ip) y se selecciona basándose en el
número de vueltas contralaterales completas cuantificadas en el
periodo de ensayo de 2 horas mediante rotámeros automáticos (ensayo
de cebadores). En el ensayo no se incluyen ratas que no muestran al
menos 200 vueltas completas /2 horas.
Las ratas seleccionadas reciben fármaco de
ensayo 3 días después del ensayo de cebadores (supersensibilidad
máxima del receptor de dopamina). Los nuevos antagonistas del
receptor A_{2a} se administran por vía oral a niveles de dosis
que varían entre 0,1 y 3 mg/kg en diferentes momentos (es decir, 1,
6, 12 horas) antes de la inyección de una dosis
sub-umbral de L-DOPA (4 mpk, ip) más
benseracida (4 mpk, ip) y la evaluación del comportamiento de
vueltas.
Usando el anterior procedimiento de ensayo, se
obtuvieron los siguientes resultados para los compuestos preferidos
y/o representativos de la invención.
Los resultados del ensayo de unión con los
compuestos de la invención muestran valores de Ki para A_{2a} de
aproximadamente 4 a aproximadamente 1800 nM, mostrando los
compuestos preferidos valores de Ki entre 4 y 100 nM, más
preferiblemente entre 4 y 20 nM.
En la siguiente tabla se indican los compuestos
preferidos representativos y sus valores K_{i}:
La selectividad se determina dividiendo K_{í}
para el receptor A_{1} entre K_{i} para el receptor A_{2a}
receptor. Los compuestos de la invención tienen una selectividad que
varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 1600. Se prefieren los
compuestos en los que la selectividad es >100.
Los compuestos preferidos muestran
aproximadamente una disminución del 20-40% de la
disminución de la latencia cuando se ensayan para la actividad
anticataléptica en ratas.
En el método de la invención, pueden
administrarse de uno a tres compuestos de fórmula I, preferiblemente
uno.
Para preparar las composiciones farmacéuticas
para los compuestos descritos en esta invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a
aproximadamente el 70 por ciento del ingrediente activo. Los
vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo
carbonato de magnesio, estrato de magnesio, talco, azúcar, lactosa.
Pueden usarse comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas de
dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente activo se
dispersa de forma homogénea en su interior mediante agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño
adecuado, se deja enfriar y, por tanto, se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse el agua o soluciones de agua- propilenglicol para la
inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también
pueden incluir soluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida previstas para convertirse, un poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o
depósito tales como las formas convencionales en la técnica para
este fin.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una
cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad del compuesto activo de fórmula I en
una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del
trastorno que se está tratando. La determinación de la dosificación
adecuada para una situación particular está dentro de técnica.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más
pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto.
Después, la dosificación aumenta en incrementos pequeños hasta
alcanzar el nivel óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia,
la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en
porciones durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de la administración de
los compuestos en la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables se regularán de acuerdo con el criterio del médico
tratante considerando factores tales como la edad, estado y tamaño
del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se están
tratando. Un régimen de dosificación típico recomendado para los
compuestos de fórmula I es la administración oral de 10 mg a 2000
mg/día preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, en dos o cuatro dosis
divididas para proporcionar alivio en enfermedades del sistema
nervioso central tal como la enfermedad de Parkinson u otras
enfermedades o trastornos indicados anteriormente.
La dosis y régimen de dosificación de los otros
agentes usados en el tratamiento de la enfermedad del Parkinson se
determinarán por el médico tratante a la vista de la dosis y del
régimen de dosificación aprobados en el inserto del envase,
teniendo en cuenta la edad, sexo, trastorno del paciente y la
gravedad de la enfermedad. Se espera que cuando se administre la
combinación de un compuesto de fórmula I u otro agente útil para el
tratamiento de la enfermedad del Parkinson, EPS, distonía, RLS, o
PLMS serán eficaces dosis menores de los componentes comparadas con
las dosis de los componentes administradas como monoterapia. Cuando
se administra (o administran) en combinación, el compuesto (o
compuestos) de la fórmula y el otro agente (o agentes) para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, EPS, distonia, RLS o PLMS
pueden administrarse de forma simultánea o secuencial. Estos es
particularmente útil cuando los componentes de la combinación se
administran preferiblemente en diferentes programas de
dosificación, por ejemplo, un componente se administra a diario y
otro cada seis horas o cuando las composiciones farmacéuticas
preferidas son diferentes, por ejemplo una es preferiblemente un
comprimido y la otra es una capsula. Por lo tanto, resulta ventajoso
un kit que comprenda las formas de dosificación separadas.
Aunque la presente invención se ha descrito
junto con las realizaciones específicas mostradas anteriormente,
para los expertos en la materia serán evidentes muchas alternativas,
modificaciones y variaciones de la misma. Todas estas alternativas,
modificaciones y variaciones se incluyen dentro del alcance de la
presente invención.
Claims (18)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
- X^{1} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, alcoxi, -OH y -CN;
- X^{2} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, alcoxi, -OH y -CN; n es 0,1 ó 2; y
- R y R^{1} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 1.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que cada uno de R y R^{1} es H.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X^{1} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre H, halo, alquilo, alcoxi y-CF_{3},
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que X^{1} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi y -CF_{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X^{2} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre H, halo, alquilo, alcoxi, -_{CF3},
-OCF_{3} y -CN.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que X^{2} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3} y -CN.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 1; cada uno de R y R^{1} es H; X^{1} es 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo,
alquilo, alcoxi y -CF_{3}; y X^{2} es 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre H, halo, alquilo, alcoxi,
-OF_{3}, -OCF_{3} y -CN.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el
que X^{1} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre H, flúor, cloro, metilo, metoxi y -CF_{3}, y X^{2} es 1, 2
ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, flúor,
cloro, metilo, metoxi -CF_{3}, -OCF_{3} y -CN.
10. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso
en terapia.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso
en el tratamiento de apoplejía, depresión, enfermedades cognitivas
o enfermedades neurodegenerativas.
14. El compuesto de la reivindicación 13 para
uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia
senil, psicosis, trastorno por déficit de atención, Síndrome Extra
Piramidal, distonía, síndrome de las piernas inquietas o movimiento
periódico de las piernas durante el sueño.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un
compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres agentes útiles
distintos para tratar la enfermedad de Parkinson en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
16. Una combinación para uso en el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson, que comprende un compuesto de la
reivindicación 1 y de uno a tres agentes útiles distintos para
tratar la enfermedad de Parkinson.
17. La combinación de la reivindicación 16, en
la que los otros agentes se seleccionan entre el grupo que consiste
en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores
MAO-B, inhibidores de descarboxilasa DOPA,
inhibidores COMT y antagonistas del receptor NMDA.
18. Un kit que comprende en recipientes
separados composiciones farmacéuticas en un solo paquete para uso
junto con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson donde un
recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y donde, en recipientes
separados, una o más composiciones farmacéuticas comprenden cada una
una cantidad eficaz de un agente útil en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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