MX2009000104A - Antagonistas del receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Abstract

Los compuestos que tienen la fórmula estructural (1) (ver fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:X1 y X2 son 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halo, -CF3, -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; n es 0, 1 ó 2; y R y R1 son H o alquilo; también se describe el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades del CNS tales como la enfermedad de Parkinson, solos o en combinación con otros agentes para el tratamiento de las enfermedades del CNS, composiciones farmacéuticas que los comprenden y equipos que comprenden los componentes de las combinaciones.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2a ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de adenosina A2a, el uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se sabe que la adenosina es un modulador endógeno de numerosas funciones fisiológicas. A nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción. Al nivel renal, ejerce una acción difásica, incluyendo vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación a altas dosis. La adenosina actúa como un inhibidor de la lipólisis en las células adiposas y como un antiagregante sobre las plaquetas. La acción de la adenosina es mediada por la interacción con diferentes receptores específicos de la membrana que pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en la biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1 t A2a, A2b y A3. Ai y A3 son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y A2a y A2b son de baja afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. Los análogos de la adenosina capaces de interactuar como antagonistas con los receptores A-i, A2a, A2b y A3 también han sido identificados. Los antagonistas selectivos para el receptor A2a son de interés farmacológico debido a su nivel reducido de efectos laterales. En el sistema nervioso central, los antagonistas A2a pueden tener propiedades antidepresivas y estimulan las funciones cognitivas. Además, los datos han mostrado que los receptores A2a están presentes a una alta densidad en los ganglios básales, que se sabe que son importantes en el control del movimiento. Por lo tanto, los antagonistas A2a pueden mejorar el deterioro motor debido a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad en Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, y psicosis de origen orgánico. Se ha encontrado que algunos compuestos relacionados con xantina son antagonistas selectivos del receptor Ai, y se ha encontrado que la xantina y los compuestos no xantina tienen alta afinidad A2a con grados variables de selectividad A2a contra Ai. Previamente se han descrito ciertos antagonistas del receptor de adenosina A2a triazolo-pirimidina sustituido con imidazol y pirazol, por ejemplo en los documentos WO 95/01356; WO 97/05 38; y WO 98/52568. Ciertos antagonistas del receptor de adenosina A2a triazolo-pirimidina sustituido con pirazol se describen en US 09/207,143, presentada el 24 de mayo del 2001. Ciertos antagonistas del receptor de adenosina A2a triazolo-pirimidina sustituido con imidazol se describen en la Solicitud Provisional de E.U.A. 60/329,567, presentada el 15 de octubre del 2001. El documento E.U.A. 5,565,460 describe ciertas triazolo-triazinas como antidepresivos; EP 0976753 y WO 99/43678 describen ciertas triazolo- pirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina A2a; y el documento WO 01/17999 describe ciertas triazolo piridinas como antagonistas del receptor de adenosina A2a- BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula estructural I o una sal, solvato, profármaco o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halo, -CF3l -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; X2 es 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halo, -CF3, -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; n es 0, 1 ó 2; y R y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y alquilo. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Incluso otro aspecto de la invención es un método para tratar las enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o psicosis, y accidente cerebro vascular, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La invención también se refiere al tratamiento de los trastornos relacionados con la atención tales como el trastorno del déficit de atención (ADD) y el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD). La invención también se refiere al tratamiento o prevención del Síndrome Extra-Piramidal (por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardía), el tratamiento de distonía primaria (idiopática), y el tratamiento o prevención de la distonía en pacientes que exhiben distonía como un resultado del tratamiento con un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo, o quienes han utilizado cocaína, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La invención además se refiere al tratamiento de los trastornos de movimiento anormal tales como el síndrome de piernas inquietas (RLS) o movimiento periódico de la extremidad durante el sueño (PLMS), que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. En particular, la invención se dirige al método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. Incluso otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la monoamina oxidasa, tipo B (MAO-B); un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (DCI); un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (CO T); o un antagonista del receptor de (N-metil-D-ácido aspártico) (NMDA). También se reclama una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes que se sabe que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también comprende un método para el tratamiento del EPS, distonía, RLS o PLMS que comprende administrar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con otro agente útil en el tratamiento del RLS o PLMS, tales como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de dopamina, una benzodiazepina, un opioide, un anticonvulsivo o hierro, a un paciente que necesita del mismo. En el método que comprende la administración de la combinación de la invención, uno o más compuestos de fórmula I y uno o más de otros agentes anti-Parkinson se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en formas de dosis separadas. De manera similar, uno o más compuestos de fórmula I y uno o más de otros agentes útiles en el tratamiento del EPS, distonía, RLS o PLMS se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en formas de dosis separadas. Por lo tanto, también se reclama un equipo que comprende en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para uso en combinación para tratar la enfermedad de Parkinson en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en donde, en contenedores separados, una o más composiciones farmacéuticas en donde cada una comprende una cantidad efectiva de un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, EPS, distonía, RLS o PLMS en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Con referencia a los compuestos de fórmula I anteriormente mencionados, los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde n es 1. También se prefieren los compuestos de fórmula I en donde R y R1 son cada uno H. X1 preferiblemente es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, alquilo, alcoxi y - CF3; más preferiblemente, X1 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, fluoro, cloro, metil, metoxi y -CF3. X2 preferiblemente es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3 y -CN; más preferiblemente, X2 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, fluoro, cloro, metil, metoxi, - CF3, -OCF3 y -CN. Los compuestos preferidos son aquellos de los ejemplos 2, 8, 12, 13 y 31 , mostrados a continuación. Como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo y n-pentilo.

Alcoxi significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción parental es a través del oxígeno del éter. Halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de los sustituyentes y/o de las variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación hacia un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o proporciones especificadas. El término "purificada", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un proceso sintético (por ejemplo a partir de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de las mismas. Por lo tanto, el término "purificada", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un proceso de purificación o procesos descritos en la presente invención o bien conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y los similares), con una pureza adecuada para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estables descritas en la presente invención o bien conocidas por el experto en la técnica. También se debe mencionar que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en la presente invención se asume que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para impedir reacciones laterales no deseables en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica así como por referencia a los libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, X2, etc.) más de una ocasión en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición cada otra ocasión que se presenta. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" se pretende que incluya un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención. Una discusión de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un fármaco precursor) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación se puede llevar a cabo por medio de varios mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de la hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de los profármacos se provee por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tales como, por ejemplo, alquilo de (C Ca), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tienen de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxi-carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotono-lactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino de (C1-C2)alquilo de (C2-C3) (tales como ß-dimetilaminoetil), carbamoil-alquilo de (C1-C2) , ?,?-dialquilcarbamoilo de (CrC2)-alquilo de (Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y los similares. De manera similar, si un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tales como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (Ct-Ce), 1 -(alcanoiloxi de (CrC6))-etilo, 1-metil-1 -(alcanoiloxi de (Ci-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de (C-i-Ce), N-alcoxicarbonilaminometilo de (CrC6), succinoilo, alcanoilo de (C Ce), a-amino-alcanilo de (CrC4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que se presentan de manera natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0 alquilo de (Ci-C6))2 o glicosilo (el radical resultante a partir de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y los similares. Si un compuesto de fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tales como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C Cio), cicloalquilo de (C3-C7) , bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un ß-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, - C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (CrC4) y Y3 es alquilo de (CrC6), carboxi alquilo de (Ci-C6), amino alquilo de (C^-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo de (d-C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino de (Ci-C6)morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y los similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol, y los similares, y se pretende que la invención abarquen tanto las formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo puentes de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de llevar a cabo aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas solventes se incorporen en la matriz cristalina o en el sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y los similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención se pueden convertir de manera opcional hacia un solvato. Generalmente se conoce la preparación de solvatos. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-61 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifungal fluconazol en acetato de etilo así como a partir del agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y los similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitante incluye la disolución del compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (compuesto orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor a la temperatura ambiente, y enfriamiento de la solución a una velocidad adecuada para formar cristales los cuales se aislan entonces mediante métodos estándares. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestra la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende que describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades anteriormente mencionadas y producir así el efecto terapéutico, de mejoría, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente invención se entiende que incluye la referencia a sales de los mismos, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea en la presente invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica como una porción ácida, se pueden formar los zwitteriones (" sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otra sales también son útiles. Se pueden formar las sales de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y los similares. Adicionalmente, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de las sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la red). Estas descripciones se incorporan en la presente invención como referencia a esta. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, de litio, y de potasio, sales de metal térreo alcalino tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y los similares. Grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Todas esas sales ácidas y sales básicas se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres del ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción del ácido carboxílico del grupo éster se selecciona a partir del alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C1.4 o alcoxi de Ci-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden estar adicionalmente esterificados por, por ejemplo, un alcohol de C1.20 o un derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-di acilo de (C6-24)glicerol. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) así como las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.

Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros se pueden separar mediante la conversión de la mezcla enantiomérica hacia una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido del Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales hacia los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna HPLC quiral. También es posible que los compuestos de fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se incorporan dentro del alcance de esta invención, así como los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por the IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y los similares, se pretende que se aplique igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a aquellos mencionados en la presente invención, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o de número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar dentro de los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 8O, 70, 3 P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en el tejido de un compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan en una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosis reducidos) y por lo tanto se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante los siguientes procesos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado apropiado por un reactivo no isotópicamente marcado. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, ásteres y profármacos de los compuestos de fórmula I, se pretende que se incluyan en la presente invención.

"Paciente" incluye tanto a humanos como a animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (en negritas) se pueden unir a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Como se sabe bien en la técnica, un enlace dibujado a partir de un átomo particular en donde no se ilustra una porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se establezca de otra manera. Por ejemplo: representa Los compuestos de fórmula I se preparan mediante los métodos generales conocidos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se preparan mediante los métodos mostrados en los siguientes esquemas de reacción. En los esquemas y en los ejemplos a continuación, se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético Boc (ter-butoxicarbonilo) DMSO (d6-dimetilsulfóxido) DIPEA (diisopropiletilamina) Dioxano (1 ,4-dioxano) EtOAc (acetato del etilo) EtOH (etanol) Eter (dietil etér) KOCN (cianato de potasio) LCMS (cromatografía liquida-espectrometría de masas) MeCN (acetonitrilo) MeOH (metanol) temperatura ambiente, rt. (aproximadamente 25°C) Si02 (gel de sílice para cromatografía instantánea) TEA (trietilamina) TLC (cromatografía en capa fina) THF (tetrahidrofurano) Cuando se representan los datos NMR, se obtuvieron los espectros 1 H ya sea en un Vahan Gemini-400BB, o en un Mercury-400BB y se reportaron como ppm (partes por millón) en campo bajo a partir de Me4Si con un número de protones, multiplicidades (s = singulete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br. = amplio), y constantes de acoplamiento en hertz. Cuando se representan los datos LCMS, se llevaron a cabo los análisis usando un espectrómetro de masas de applied biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID: gradiente de flujo: 0 min-10% MeCN, 5 min-95% MeCN, 7 min- 95% MeCN, 7.5 min-10% MeCN, 9 min-paro. Se proporciona el ión parental observado. En general, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar mediante la combinación de dicloruros del tipo 1 e hidrazinas del tipo 2. Los intermediarios del tipo 3 se tratan entonces con fosgeno para formar los compuestos cíclicos del tipo 4, los cuales se convierten entonces a los ejemplos blanco 5 mediante tratamiento con amoniaco bajo condiciones de microondas (esquema 1).

ESQUEMA 1 Microondas Los compuestos de tipos 6 y 7 se elaboran de manera similar a partir de fenil hidrazina 8 y fenetil hidrazina 9 respectivamente (esquema 2).

Los dicloruros 1 están disponibles a partir de ácidos antranílicos del tipo 10 en dos pasos vía condensación con KOCN o urea seguido por tratamiento con POC (esquema 3).

ESQUEMA 3 Las hidrazinas 2 están fácilmente disponibles a partir de bromuros de bencilo del tipo 12 o cloruros de bencilo del tipo 13 en dos pasos vía desplazamiento del haluro con carbazato de ter-butilo y la remoción del grupo protector Boc con HCI (esquema 4).

ESQUEMA 4 EJEMPLOS PREPARATIVOS Preparación 1 : diclorhidrato P1 Cloruro de 4-fluorobencilo (0.9 mi, 0.0076 mol) se añadió a carbazato de ter-butilo (4 g, 4 eq) en EtOH (10 mi). Se añadió DIPEA (1 .25 mi, 1 eq) y la mezcla se calentó a 60°C por 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI(Sat), NaHC03(Sat), se secó (MgS04), y se concentró para producir un aceite. La purificación mediante cromatografía en columna (0-20% EtOAc en hexano) produjo 650 mg de un residuo que se disolvió en 1 ,4-dioxano/agua (7 ml/0.7 mi) y se trató con 4M HCI en dioxano (7 mi). Después de 5 h, se añadió etér y el precipitado resultante se recolectó para producir 451 mg del compuesto del título. 1 H NMR (DMSO) d 3.97 (s, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H). Utilizando procesos similares a aquéllos para el ejemplo preparativo 1 , se sintetizaron los siguientes ejemplos preparativos a partir de los materiales iniciales apropiados.

Preparación 9: diclorhidrato P9 Bromuro de 3-fluorobencilo (0.93 mi, 0.0076 mol) se añadió a carbazato de ter-butilo (4 g, 4 eq) en EtOH (10 mi), la mezcla se calentó a 60°C por 40 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI(Sat), NaHCO3(Sat), se secó (MgSO4), y se concentró para producir un aceite. La purificación mediante cromatografía en columna (0-20% EtOAc en hexano) produjo 1.07 g de un residuo que se disolvió en 1 ,4-dioxano/agua (13.6 ml/1.4 mi) y se trató con 4M HCI en dioxano (13.6 mi). Después de 5 h, la mezcla se concentró hasta un residuo, se añadió EtOAc y el sólido resultante se recolectó mediante filtración para producir 600 mg del compuesto del título. 1 H NMR (DMSO) d 4.0 (s, 2H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.19 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 1 H). Utilizando procesos similares a aquellos anteriormente descritos para el ejemplo preparativo 9, se sintetizaron los siguientes ejemplos preparativos a partir de los materiales iniciales apropiados.

Preparación 29: Benzoilenurea (40 g, 0.25 mol) se disolvió en POCI3 (200 mi), se añadió ?,?-dimetilanilina (13.2 mi, 0.113 mol) y la mezcla se calentó a 130°C por 5 h. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a hielo; después de dejar reposar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se filtró para producir un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna (CH2CI2) para producir el compuesto del título 29, 14 5 g. 1 H NMR (CDCI3) d 7.67-7.74 (m, 1 H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Preparación 30: Acido 3-fluoroantranílico (3g, 0.019 mol) se suspendió en agua/AcOH (107 ml/1.18 mi). KOCN (2 g, 1.3 eq) en agua (11 mi) se añadió gota a gota a 35°C. Una vez que la adición se completó, la mezcla se calentó a 35°C por 3 h. La mezcla se enfrió a O°C y se añadió NaOH (40 g), manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. El sólido resultante se recolectó, se disolvió en agua caliente, se acidificó hasta pH 3 y se recolectaron 1.5 g (0.0083 mol) del sólido mediante filtración. El sólido se disolvió en POCI3 (9 mi), se añadió N,N-dimetilanil¡na (0.65 mi, 0.0051 mol) y la mezcla se calentó a 30°C por 5 h. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a hielo; el sólido resultante se recolectó para producir el compuesto 30. 1 H NMR (DMSO) 67.80-7.86 (m, 1 H), 8.00 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1 H).

Utilizando procesos similares a aquellos anteriormente descritos para el ejemplo preparativo 30, se sintetizaron los siguientes ejemplos preparativos a partir del ácido antranílico apropiado.

Ejemplo Estructura Datos preparativo P31 Cl 1H NMR (DMSO) 6 3.93 (s, 3H), 7.42 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1 H). P32 Cl Ife, R. J. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2763- 2773.

OMe P33 Cl H NMR (DMSO) d 8.01 - 8.14 (m, 3H).

P34 1H NMR (DMSO) d 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 2.4 Hz, 1 H).

P35 Cl 1H NMR (DMSO) d 7.75- 7.80 (m, 1 H), 7.89 (dd, J= 7.6, 2 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J= 9.6, 6 Hz, 1 H).

P36 Cl 1H NMR (DMSO) d 8.18- 8.23 (m, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H).

P37 1H NMR (DMSO) d 8.18 (dd, J= 12.4, 8 F Cl Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H).

P38 Cl 1H NMR (DMSO) d 2.60 (s, 3H), 7.73 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H).

Me P39 1H NMR (DMSO) d 7.46-7.50 (m, 1H), Cl Cl 7.93-7.81 (m, 2H).

P40 1H NMR (DMSO) d 2.91 (s, 3H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8Hz, 1H).

P41 1H NMR (DMSO) d 2.52 (s, 3H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.8, 2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).

Preparación 42: El ácido 6-trifluorometilantranílico (1.485 g, 0.00724 mol) y urea (1.8 g, 4.1 eq) se calentaron juntos a 210°C por 15 min; después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se tomó en NaOH 2N caliente, se enfrió a 0°C y se acidificó hasta pH 3. El sólido resultante se suspendió en POCI3 (9 mi) y se trató con N,N-dimetilanilina (0.38 mi), luego se calentó a 135°C por 5 h. La mezcla se vertió sobre hielo y el sólido se recolectó para producir 798 mg de 42. 1 H NMR (DMSO) d 8.19 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1 H).

Preparación 43: Utilizando procesos similares a aquellos anteriormente descritos para el ejemplo preparativo 42, se sintetizó el ejemplo preparativo 43 a partir de los materiales iniciales apropiados. 1 H NMR (DMSO) d 2.54 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

EJEMPLO 1 El compuesto P29 (200 mg, 0.001 mol) y el compuesto P7 (291 mg, 1.1 eq) se disolvieron en THF (8 mi), se añadió DIPEA (0.88 mi, 5 eq) y la mezcla se agitó por 2 h. Se añadió NH4CI(Sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc; los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se trató con etér y se recolectaron los 300 mg de sólido resultante mediante filtración (MH+ = 355.2).

Paso 2: El producto del paso 1 (300 mg, 0.00085 mol) se disolvió en THF (12 mi), se añadió DIPEA (0.227 mi, 1.5 eq) y luego fosgeno (0.68 mi de una solución al 20% en tolueno). Después de agitar por 30 min, se añadió NH4CI(sat) y la mezcla se extrajo con CH2CI2, se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se trató con EtOAc y se recolectaron los 288 mg de sólido resultante mediante filtración (MH+ = 379.2).

Paso 3: El producto del paso 2 (100 mg, 0.000264 mol) se suspendió en EtOH (4 mi) y se añadió NH3 2M en EtOH (0.46 mi, 3.3 eq). La mezcla se calentó a 80°C por 20 minutos mediante microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recolectó para producir 74 mg del compuesto del título (ejemplo 1 ). LCMS MH+ = 360.2. Utilizando los procesos similares a aquellos anteriormente descritos para el ejemplo 1 , se prepararon los siguientes ejemplos a partir de los materiales iniciales apropiados.

Debido a su actividad antagonista del receptor de adenosina A2a, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la depresión, enfermedades de la función cognitiva y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos por déficit de atención, EPS, distonía, RLS y PLMS. En particular, los compuestos de la presente invención pueden mejorar el deterioro motor debido a las enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Parkinson. Los otros agentes que se sabe que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que se pueden administrar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales como quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida y bromocriptina; inhibidores de MAO-B tales como deprenilo y selegilina; inhibidores de la DOPA descarboxilasa tales como carbidopa y benserazida; inhibidores de COMT tales como tolcapona y entacapona; y antagonistas del receptor NMDA tal como amantadina. La amantadina se utiliza como un adjunto al tratamiento de L-DOPA para el control de la discinesia inducida por L-DOPA. Los antagonistas de la adenosina A2a de la invención también se pueden co-administrar con los agentes antipsicóticos que se sabe que ocasionan el EPS y antidepresivos tricíclicos que se sabe que ocasionan distonía. Los agentes antipsicóticos que ocasionan el EPS tratado por antagonistas del receptor de adenosina A2a y para uso en combinación con los antagonistas del receptor de adenosina A2a incluyen los agentes antipsicóticos típicos y atípicos. Los antipsicóticos típicos incluyen loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno. Los antipsicóticos atípicos incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona. La antidepresivos tricíclicos que ocasionan distonía tratada por los antagonistas del receptor de adenosina A2a incluyen perfenazina, amitriptilina, desipramina, doxepina, trimipramina y protriptilina. Los anticonvulsivos que pueden ocasionar distonía, pero que también pueden ser útiles en el tratamiento de ERLS o PLMS incluyen fenitoína, carbamazepina y gabapentina.

Los agonistas de dopamina útiles en el tratamiento de RLS y PLMS incluyen pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam y cabergolina. Los opioides útiles en el tratamiento de PRLS y PLMS incluyen codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno y tramadol. Las benzodiazepinas útiles en el tratamiento de PRLS y PLMS incluyen clonazepam, triazolam y temazepam. Los antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas de dopamina, opioides y benzodiazepinas están comercialmente disponibles y se describen en la literatura, por ejemplo, en The Physicians' Desk Reference (Montvale: Medical Economics Co., Inc., 2001 ). Se pueden utilizar uno a tres agentes diferentes en combinación con los compuestos de fórmula I, preferiblemente uno. La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se determinó por los siguientes ensayos in vitro e in vivo para medir la actividad del receptor A2a- Protocolo de ensayo de unión por competencia del receptor A?g y A-i de adenosina de humano Fuentes membranales: A2a: membranas del receptor de adenosina A2a de humano, Catálogo #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Diluir hasta 17 g/100 pl en regulador de pH para dilución de membrana (véase a continuación).

Reguladores de pH para ensayo: Regulador de pH para dilución de membrana: Solución salina con pH regulado con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + 10 mM de MgCI2. Regulador de pH para dilución del compuesto: Solución salina con pH regulado con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + 10 mM de MgCI2 suplementado con 1.6 mg/ml de metil celulosa y 16% de DMSO. Recientemente preparado cada día.

Liqandos: A2a: [3H]-SCH 58261 , síntesis habitual, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La solución del almacenamiento se prepara a 1 nM en regulador de pH para dilución de membrana. La concentración final del ensayo es de 0.5 nM. Ai: [3H]-DPCPX, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La solución del almacenamiento se prepara a 2 nM en regulador de pH para dilución de membrana. La concentración final del ensayo es de 1 nM.

Unión no específica: A2a: Para determinar la unión no específica, añada 100 nM de CGS 15923 (RBI1 Natick, MA). La solución de almacenamiento para trabajo se prepara a 400 nM en el regulador de pH para dilución del compuesto.

Ai: Para determinar la unión no específica, añada 100 µ? de ÑECA (RBI, Natick, MA). La solución de almacenamiento para trabajo se prepara a 400 µ? en el regulador de pH para dilución del compuesto.

Dilución del compuesto: Prepare soluciones de almacenamiento 1 mM de los compuestos en 100% de DMSO. Diluya en el regulador de pH para dilución del compuesto. Pruebe 10 concentraciones a un intervalo de 3 µ? a 30 pM. Prepare soluciones de trabajo a una concentración final de 4X en el regulador de pH para dilución del compuesto.

Proceso del ensayo: Llevar a cabo los ensayos en placas de 96 pozos con pozos profundos. El volumen total del ensayo es de 200 µ?. Añada 50 µ? del regulador para dilución del compuesto (unión total del ligando) o 50 µ? de la solución de trabajo CGS 15923 (unión no específica de A2a) o 50 µ? de solución de trabajo ÑECA (unión no específica de Ai) o 50 µ? de la solución de trabajo del fármaco. Añada 50 µ? de la solución de almacenamiento del ligando ([3H]-SCH 58261 para A2a, [3H]-DPCPX para Ai). Añada 100 µ? de las membranas diluidas que contienen el receptor apropiado. Mezcle. Incube a temperatura ambiente por 90 minutos. Coseche utilizando un cosechador celular Brandel sobre placas de filtro Packard GF/B. Añada 45 µ? de Microscint 20 (Packard), y cuente utilizando el contador de microcentelleo Packard TopCount. Determine los valores IC50 mediante el ajuste de las curvas de desplazamiento utilizando un programa de ajuste de curva iterativo (Excel). Determine los valores Ki utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.

Catalepsia inducida por Haloperidol en la rata Se utilizaron las ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italia) que pesaban 175-200 g. El estado cataléptico se indujo por la administración subcutánea del agonista del receptor de dopamina haloperidol (1 mg/kg, se), 90 min antes de probar a los animales en la prueba de malla vertical. Para esta prueba, las ratas se colocaron en la cubierta de malla de metal de una caja plexiglass de 25x43 colocada a un ángulo de aproximadamente 70 grados con respecto a la mesa de trabajo. La rata se colocó en la malla con las cuatro patas abducidas y extendidas ("postura de rana"). El uso de dicha postura no natural es esencial para la especificidad de esta prueba para la catalepsia. La extensión de tiempo a partir del desplazamiento de las ratas la primera remoción completa de una pata (latencia adecuada) se midió como máximo por 120 segundos. Los antagonistas selectivos de la adenosina A2A bajo evaluación se administraron oralmente a dosis que tenían un intervalo entre 1 y 30 mg/kg, 1 y 4 h antes de la evaluación de los animales. También, los antagonistas selectivos de la adenosina A2A bajo evaluación se administraron de manera subcutánea a dosis que tenían un intervalo entre 10 y 30 mg/kg, 1 y 4 h antes de la evaluación de los animales.

Lesión por 6-OHDA en el Haz del Cerebro Anterior Medio en ratas Las ratas macho adultas Sprague-Dowley (Charles River, Calco, Como, Italia), que pesaban 275-300 g, se utilizaron en todos los experimentos. Las ratas se alojaron en grupos de 4 por jaula, con libre acceso a alimento y a agua, bajo temperatura controlada y con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. El día antes de la cirugía las ratas fueron sometidos a un ayuno durante la noche con agua ad libitum. Se llevó a cabo una lesión unilateral con 6-hidroxidopamina (6- OHDA) del Haz del Cerebro Anterior Medio de conformidad con el método descrito en Ungerstedt et al, Brian Research, 24 (1970), p. 485-493, y Ungerstedt, Eur. J. Pharmacol., 5 (1968), p. 107-110, con cambios menores. Brevemente, los animales son anestesiados con hidrato de doral (400 mg/kg, ip) y se trataron con desipramina (10 mpk, ip) 30 min antes de la inyección con 6-OHDA con el objeto de bloquear la toma de la toxina por las terminales noradrenérgicas. Posteriormente, los animales se colocaron en un marco estereotáxico. La piel sobre el cráneo se apartó y se toman las coordinadas estereotáxicas (-2.2 posterior a partir de la bregma (AP), +1.5 lateral a partir de la bregma (ML), 7.8 ventral a partir de la dura (DV), de conformidad con el atlas de Pellegrino et al (Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. y Cushman A. J.. A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain. 1979, New York: Plenum Press). Posteriormente se realiza un orificio con un taladro en el cráneo sobre el sitio de la lesión y se introduce una aguja, unida a una jeringa Hamilton, dentro del MFB izquierda. Luego se disuelven 8 pg de 6-OHDA-HCI en 4 µ? de solución salina con 0.05% ácido ascórbico como antioxidante, y se infundió a la velocidad de flujo constante de 1 µ? /1 min utilizando una bomba de infusión. La aguja se retiró después de 5 min adicionales y la herida quirúrgica se cerró y los animales se dejaron recuperar por 2 semanas. Dos semanas después de la lesión, las ratas son administradas con L-DOPA (50 mg/kg, ip) más Benserazida (25 mg/kg, ip) y se seleccionaron con base en el número de giros totales contralaterales cuantificados en el período de prueba de 2 h por los rotámetros automatizados (prueba de cebado). Cualquier rata que no mostraba al menos 200 giros completos/2h no se incluyó en el estudio. Las ratas seleccionadas recibieron el fármaco de prueba 3 días después de la prueba de cebado (supersensibilidad máxima del receptor de dopamina). Los antagonistas del receptor de A2A novedosos se administraron oralmente a niveles de dosis que tenían un intervalo entre 0.1 y 3 mg/kg en diferentes puntos de tiempo (es decir, 1 , 6, 12 h) antes de la inyección de una dosis subumbral de L-DOPA (4 mpk, ip) más benserazida (4 mpk, ip) y la evaluación de la conducta de giro. Utilizando los procesos de prueba anteriormente mencionados, se obtuvieron los siguientes resultados para los compuestos preferidos y/o representativos de la invención.

Los resultados del ensayo de unión sobre los compuestos de la invención mostraron valores Ki de A2a de aproximadamente 4 a aproximadamente 1800 nM, con los compuestos preferidos mostrando los valores Ki entre 4 y 100 nM, más preferiblemente entre 4 y 20 nM. Los compuestos preferidos representativos y sus valores Ki se listan en el siguiente cuadro: La selectividad se determinó al dividir la Ki para el receptor Ai por Ki para el receptor A2a. Los compuestos de la invención tienen un intervalo de selectividad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1600. Se prefieren aquellos compuestos en donde la selectividad es >100. Los compuestos preferidos mostraron una disminución de aproximadamente 20-40% en la latencia adecuada cuando se evaluaron para actividad anti-cataléptica en ratas. Se pueden administrar de uno a tres compuestos de fórmula I en el método de la invención, preferiblemente uno. Para la preparación de las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granos para dispersión, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden ser comprimidos de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Para la preparación de supositorios, inicialmente se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cocoa, y el ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en ésta mediante aceptación. La mezcla homogénea unida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, hacia preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar de manera transdermal. Las composiciones transdermales pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdermal del tipo del matriz o reservorio como es convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosis unitaria. De esa manera, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad del compuesto activo de fórmula I en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 300 mg, de conformidad con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular se encuentra dentro de la capacidad de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores que son menores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de conformidad con el juicio del médico tratante considerando factores tales como la edad, la condición y la talla del paciente así como la severidad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosis típico recomendado para los compuestos de fórmula I es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para proveer alivio a las enfermedades del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson o las otras enfermedades o condiciones anteriormente listadas. Las dosis y regímenes de dosis de los otros agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se determinarán por el médico tratante en vista de las dosis aprobadas y regímenes de dosis en el aviso del empaque, tomando en consideración la edad, sexo y condición del paciente y la severidad de la enfermedad. Se espera que cuando se administra la combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, EPS, distonía, RLS o PLMS, dosis menores de los componentes serán efectivas en comparación con las dosis de los componentes administrados como monoterapia. Cuando se administran en combinación, el compuesto(s) de fórmula I y el otro agente(s) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, EPS, distonía, RLS o PLMS se pueden administrar simultáneamente o de manera secuencial. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se proporcionan preferiblemente en diferentes programas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra diariamente y otro cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo una es preferiblemente una tableta y una es una cápsula. Por lo tanto es ventajoso un equipo que comprende las formas de dosis separadas. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas anteriormente establecidas, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones se pretende que caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halo, -CF3, -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; X2 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halo, -CF3, -OCF3, alcoxi, -OH y -CN; n es O, 1 ó 2; y R y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y alquilo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R y R1 son cada uno H.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, alquilo, alcoxi y -CF3.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X1 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, fluoro, cloro, metilo, metoxi y -CF3.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X2 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3 y -CN.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X2 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, fluoro, cloro, metilo, metoxi, -CF3, -OCF3 y -CN.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 ; R y R1 son cada uno H; X1 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, alquilo, alcoxi y -CF3; y X2 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3 y -CN.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X1 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, fluoro, cloro, metilo, metoxi y -CF3, y X2 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, fluoro, cloro, metilo, metoxi, -CF3, -OCF3 y -CN.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de 1 1 . - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad del sistema nervioso central o accidente cerebrovascular en un mamífero. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de la depresión, enfermedades cognitivas o enfermedades neurodegenerativas. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia senil, psicosis, trastorno del déficit de atención, Síndrome Extra Piramidal, distonía, síndrome de piernas inquietas o movimiento periódico de la extremidad durante el sueño. 15.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres agentes diferentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. - El uso de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres agentes diferentes, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la enfermedad de Parkinson en un mamífero. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde los otros agentes se selecciona del grupo que consiste de L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de MAO-B, inhibidores de la DOPA descarboxilasa; inhibidores de COMT y antagonistas del receptor de NMDA. 18.- Un equipo que comprende en contenedores separados en un empaque único, composiciones para uso en combinación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en donde, en contenedores separados, una o más composiciones farmacéuticas cada una comprende una cantidad efectiva de un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable.