ES2237576T3 - Antagonistas del receptor a2a de adenosina. - Google Patents
Antagonistas del receptor a2a de adenosina.Info
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Abstract
Compuestos que tienen la fórmula estructural o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N-óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquilo(C4-C6); X es alquileno(C2-C6) o -C(O)CH2-; Y es y Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo(C1-C6), R5- heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-, , fenilo-CH(OH)-, o fenilo-C(=NOR2)-, o cuando Q es , Z es también fenilamino o piridilamino; o Z e Y conjuntamente son o un N-óxido de dichos compuestos, R1 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo(C1-C6), -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi(C1-C6), alquiltio(C1-C6), alquilsulfínilo(C1-C6), y alquilsulfonilo(C1-C6); R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C6).
Description
Antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor A_{2a} de adenosina constituidos por
5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinas
sustituidas, al uso de dichos compuestos en el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central, y en particular
enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos. La invención se refiere también a un
procedimiento para preparar
5-amino-2-(sustituido)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pirimidinas,
que son productos intermedios útiles para preparar los compuestos
reivindicados.
Se sabe que la adenosina es un modulador endógeno
de una variedad de funciones fisiológicas. Al nivel del sistema
cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un
depresor cardíaco. Sobre el sistema nervioso central la adenosina
induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. Sobre el
sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción. A
nivel del riñón, ejerce una acción bifásica, que induce
vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación a dosis
elevadas. La adenosina actúa como inhibidor de lipólisis sobre
células grasas y como antiagregante sobre las plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la
interactuación con diferentes receptores específicos de membrana que
pertenecen a la familia de receptores acoplados con proteínas G. Los
estudios bioquímicos y farmacológicos, conjuntamente con avances en
biología molecular, han permitido la identificación de por lo menos
cuatro subtipos de receptores de adenosina: A_{1}, A_{2a},
A_{2b}, y A_{3}, de los cuales A_{1} y A_{3} son de alta
afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima
adenilato-ciclasa, y A_{2a} y A_{2b} son de baja
afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. También han
sido identificados análogos de adenosina capaces de interactuar como
antagonistas con los receptores A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y
A_{3}.
Los antagonistas selectivos para el receptor
A_{2a} son de interés farmacológico debido a su reducido nivel de
efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los
antagonistas A_{2a} pueden tener propiedades antidepresivas y
estimular las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado
que los receptores A_{2a} están presentes en alta densidad en los
ganglios basales, que se sabe que son importantes en el control del
movimiento. Por lo tanto, los antagonistas A_{2a} pueden mejorar
el deterioro motriz debido a enfermedades neurodegenerativas, tales
como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, tal como en la
enfermedad de Alzheimer, y la psicosis de origen orgánico.
Algunos compuestos relacionados con xantinas han
demostrado ser antagonistas selectivos del receptor A_{1}, y
compuestos de xantina y que no son de xantina han demostrado que
tienen alta afinidad para el receptor A_{2a} con grados de
selectividad variable para el receptor A_{2a} frente al A_{1}.
Los antagonistas de los receptores A_{2a} de adenosina
constituidos por triazolo-pirimidinas con diferente
sustitución en la posición 7 han sido previamente descritos, por
ejemplo en WO 95/01356; la patente de EE.UU. 5.565.460; y las
solicitudes de patente internacional WO 97/05138; WO 98/52568 y un
artículo titulado:
"Pyrazolo[4,3-3]-11,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine
Derivatives: Potent and Selective A_{2A} Adenosine
Antagonists", Baradi P.G. et al.; J.Med. Chem. 1996,
39, pp-1164-1171.
La presente invención se refiere a compuestos que
tienen la fórmula estructural I
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables,
donde
R es R^{1}-furanilo,
R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo,
N-óxido de R^{1}-piridilo,
R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo,
R^{1}-pirrolilo o
cicloalquilo(C_{4}-C_{6});
X es
alquileno(C_{2}-C_{6}) ó
-C(O)CH_{2}-;
Y es
y
Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-heteroarilo, difenilmetilo,
R^{6}-C(O)-,R^{6}-SO_{2}-,
R^{6}-OC(O)-,
R^{7}-N(R^{8})-C(O)-,
R^{7}-N(R^{8})-C(S)-,
3 , fenilo-CH(OH)-, o
fenilo-C(=NOR^{2})-, o cuando Q es
\hskip0,3cm
\uelm{H}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-0,45cm --- C
---}{\uelm{\para}{}}}}, \hskip0,3cmZ es también fenilamino o piridilamino; o
Z e Y conjuntamente son
o un N-óxido de dichos
compuestos,
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfínilo(C_{1}-C_{6}), y
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6});
m y n son independientemente
2-3;
Q es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.2cm,
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.2cm,
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{CN}}{C}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.2cm,
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{OH}}{C}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.3cmó
\hskip0.3cm---
\melm{\delm{\para}{COCH _{3} ;}}{C}{\uelm{\para}{}}---
R^{4} es 1-2 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno
y alquilo(C_{1}-C_{6}), o dos
sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, -CF_{3},
-OCF_{3}, acetilo, -NO_{2},
hidroxi-alcoxi(C_{1}
-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alcoxi(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alquil(C_{1}-C_{6})
-amino)-alcoxi(C_{1}-C_{6}), morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}C_{6})-SO-alcoxi(C_{1}-C_{6}), tetrahidropiraniloxi, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH_{2}, fenoxi,5 o los sustituyentes
R^{5} adyacentes conjuntamente son
O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O-,
-O-CF_{2}-O- ó
-O-CF_{2}CF_{2}-O- y forman un
anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos;
-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alcoxi(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alquil(C_{1}-C_{6})
-amino)-alcoxi(C_{1}-C_{6}), morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}C_{6})-SO-alcoxi(C_{1}-C_{6}), tetrahidropiraniloxi, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenilo-alquilo(C_{1}-C_{6}),
tienilo, piridilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-OC(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
di(alquil(C_{1}-C_{6}))-aminometilo,
ó 6
es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-fenilo o
R^{5}-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R^{7} y R^{8}
conjuntamente son
-(CH_{2})_{p}-A-(CH_{2})_{q},
donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace,
-CH_{2}-, -S- o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual
están unidos;
R^{9} representa 1-2 grupos
independientemente seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, -CF_{3}
y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino,
-CF_{3}, -OCF_{3} y
-S(O)_{0-2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{11} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo,
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{6})
o piperidinalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es
alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-
ó
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-.
Son compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los cuales R es R^{1} furanilo,
R^{1}-tienilo, R^{1}-pirrolilo o
R^{10}-fenilo, más preferiblemente
R^{1}-furanilo. R^{1} es preferiblemente
hidrógeno o halógeno. Otro grupo de compuestos preferidos es aquel
en el cual X es alquileno, preferiblemente etileno. Y es
preferiblemente 7 donde Q es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- ó
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H---, con Q preferiblemente
nitrógeno. Preferiblemente, m y n son cada uno 2, y R^{4} es H.
Una definición preferida para Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-C(O)- ó
R^{6}-SO_{2}-. R^{5} es preferiblemente H,
halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi o alcoxialcoxi. R^{6} es
preferiblemente R^{5}-fenilo.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar enfermedades del sistema nervioso central, tales como
depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades
neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, demencia
senil o psicosis de origen orgánico, e ictus, que comprende
administrar un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita
dicho tratamiento. En particular, la invención está dirigida al
método para tratar la enfermedad de Parkinson, que comprende
administrar un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita
dicho tratamiento.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para preparar
5-amino-2-(R-sustituido)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinas
de fórmula II, que son productos intermedios útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula I. El procedimiento para
preparar los compuestos de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R es tal como se ha
definido anteriormente,
comprende:
(1) tratar
2-amino-4,6-dihidroxipirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
con POCl_{3} en dimetilformamida
(DMF) para obtener
2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-carboxaldehído
(2) tratar el carboxaldehído VII con una
hidrazida que tiene la fórmula
H_{2}N-NHC(O)-R, en la cual
R es tal como se ha definido anteriormente, para obtener
(3) tratar el producto intermedio de fórmula VIII
con hidrato de hidrazina para formar un anillo de pirazol obteniendo
de esta manera el producto intermedio de fórmula IX
y
(4) formar el compuesto deseado de fórmula II
mediante una transposición deshidratante.
Un aspecto preferido del procedimiento es la
transposición deshidratante del producto intermedio de fórmula IX
para obtener la
5-amino-2-(R-sustituido)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina
de fórmula II. Las realizaciones preferidas del procedimiento usan
hidrazida 2-furoica o
2-tienoil-hidrazida en la etapa 2, y
de este modo se preparan los compuestos de la fórmula II en los
cuales R es 2-furilo o
2-tienilo.
Otro aspecto de la invención consiste en un
procedimiento para preparar
7-bromoalquil-5-amino-2-(R-sustituido)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]piridimidinas
de fórmula IIIa, que son productos intermedios útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula I. El procedimiento para
preparar los compuestos de la fórmula IIIa
en los cuales R es tal como se ha
definido anteriormente,
comprende
(1) tratar un cloruro de fórmula VIII
con una
hidroxialquil-hidrazina de fórmula
HO-(CH_{2})_{r}-NHNH_{2}, en la cual r
es 2-6, para
obtener
(2) ciclizar el producto intermedio de fórmula X
por transposición deshidratante para obtener el producto intermedio
tricíclico de fórmula XI
y
(3) convertir el compuesto hidroxílico de fórmula
XI en el bromuro de fórmula IIIa.
Otro aspecto más de la invención consiste en un
método para tratar la enfermedad de Parkinson con una combinación de
un compuesto de fórmula I y uno o más agentes que se sabe que son
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo
dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la
monoamina-oxidasa, tipo B (MAO-B);
un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa (DCI); o un
inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Asimismo se reivindica una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I y uno o más agentes que se sabe que son
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término alquilo incluye cadenas lineales o ramificadas. Alquileno se
refiere a un grupo alquilo divalente, similarmente se refiere a
cadenas lineales o ramificadas. Cicloalquileno se refiere a un grupo
cicloalquilo divalente. Cicloalquenilo se refiere a un anillo
cicloalquilo C_{4}-C_{6} que comprende un doble
enlace.
Heteroarilo se refiere a un grupo heteroaromático
bicíclico o benzofusionado de un solo anillo de 5 a 10 átomos que
comprende 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados del grupo que consiste N, O y S,
con la condición de que los anillos no incluyan átomos de oxígeno
y/o azufre adyacentes. También se incluyen los N-óxidos de los
nitrógenos del anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo de un solo
anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo,
pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y
triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son
naftiridilo (por ejemplo 1,5 ó 1,7) imidazopiridilo,
pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo y
7-azaindolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo
benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Todos los isómeros
posicionales están considerados, por ejemplo
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. Heteroarilo
R^{5}-sustituido se refiere a aquellos grupos en
los cuales los átomos de carbono sustituibles del anillo tienen un
sustituyente tal como el definido anteriormente.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo enantiómeros,
diastereoisómeros y atropisómeros). La invención considera todos
dichos estereoisómeros, tanto en forma pura como en mezcla
incluyendo mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por
ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo hidroxilo,
carboxílico o fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden
incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
Asimismo se consideran sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos forman también sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido.
Por ejemplo, los átomos de nitrógeno piridínico pueden formar sales
con ácidos fuertes mientras que los compuestos que tienen
sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales
con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la
formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en
la técnica. Las sales se preparan por contacto de la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir
una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden
regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida
apropiada, tal como NaOH acuosa diluida, carbonato de potasio,
amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren
algo de sus respectivas formas salinas en cuanto a las propiedades
físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las
sales ácidas y básicas son por otra parte equivalentes a sus
respectivas formas de base libre para los propósitos de la
invención.
Todas dichas sales ácidas y básicas se consideran
sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la
invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran
equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos
para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por
métodos conocidos a partir de materiales de partida que pueden ser
conocidos en la técnica o que pueden prepararse por métodos
conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, WO 95/01356 y J.
Med. Chem., 39, (1996) 1164-1171.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se
preparan por los métodos que se muestran en los siguientes Esquemas
de reacción. En el Esquema I, la alquilación de
5-amino-pirazolo[4,3-e]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pirimidina
de fórmula II se usó para preparar los compuestos de fórmula I:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida de fórmula II pueden
hacerse reaccionar con un diol-ditosilato de alquilo
y una base, tal como NaH en un disolvente inerte, tal como
dimetilformamida (DMF), o con un compuesto
cloro-bromo- o dibromo-alquilo bajo
condiciones similares para obtener el producto intermedio sustituido
con alquilo de fórmula III. El compuesto de fórmula III se hace
reaccionar luego con una amina de fórmula
Z-Y-H en un disolvente inerte, tal
como DMF a una temperatura elevada para obtener un compuesto de
fórmula la, es decir, un compuesto de fórmula I donde X es
alquileno.
Alternativamente, los materiales de partida de la
fórmula II pueden reaccionar con un compuesto de fórmula
Z-Y-X-Cl y una base,
tal como NaH en un disolvente inerte, tal como DMF para obtener una
mezcla de un compuesto 7-sustituido de fórmula I y
el correspondiente compuesto 8-sustituido.
Para preparar los compuestos de la fórmula I en
donde Y es piperazinilo y Z es R^{5}-C(O)-,
R^{6}-SO_{2}-,
R^{6}-OC(O)-,
R^{7}- -N(R^{8})-C(O)- o R^{7}-N(R^{8})-C(S)-, se desprotege un compuesto de fórmula I donde Z-Y es 4-t-butoxicarbonil-1-piperazinilo, por ejemplo por reacción con un ácido, tal como HCl. El compuesto de piperazinilo libre resultante, IV, se trata de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica para obtener los compuestos deseados. El siguiente Esquema 2 resume dichos procedimientos:
R^{7}- -N(R^{8})-C(O)- o R^{7}-N(R^{8})-C(S)-, se desprotege un compuesto de fórmula I donde Z-Y es 4-t-butoxicarbonil-1-piperazinilo, por ejemplo por reacción con un ácido, tal como HCl. El compuesto de piperazinilo libre resultante, IV, se trata de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica para obtener los compuestos deseados. El siguiente Esquema 2 resume dichos procedimientos:
\newpage
Esquema
2
Otro método para preparar los compuestos de
fórmula I se muestra en el Esquema 3:
Esquema
3
En este procedimiento, se hace reaccionar
cloropirazolo-pirimidina V con un compuesto de
fórmula Z-Y-X-Cl de
manera similar al procedimiento de alquilación del Esquema 1, y el
producto intermedio resultante se hace reaccionar con una hidrazida
de fórmula
H_{2}N-NH-C(O)-R
(o con hidrato de hidrazina, seguido por un compuesto de fórmula
Cl-C(O)-R. La hidrazida
resultante se somete a una transposición deshidratante, por ejemplo
por tratamiento con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
o una combinación de BSA y hexametildisilazano (HMDS) y a
temperaturas elevadas.
Los materiales de partida son conocidos o bien
pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica. Sin
embargo, los compuestos de fórmula II se preparan preferiblemente
mediante el nuevo procedimiento descrito precedentemente y descrito
en forma más detallada en la presente memoria.
En la primera etapa del procedimiento, la
2-amino-4,6dihidroxipirimidina (VI)
se convierte en el correspondiente
4,6-dicloro-5-carboxaldehído
por tratamiento con POCl_{3} ó SOCl_{2} en DMF como se describe
en Helv. Chim. Acta, 69, (1986),
1602-1613. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura elevada, preferiblemente de alrededor de 100ºC, durante
2 a 8 horas, preferiblemente alrededor de 5 horas.
En la segunda etapa, el
2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-carboxaldehido
(VII) se trata con una hidrazida de la fórmula
H_{2}N-NH-C(O)-R,
donde R es tal como se ha definido anteriormente, para obtener el
compuesto de la fórmula VIII; el compuesto de fórmula VI y la
hidrazida se utilizan en una relación molar de aproximadamente 1:1,
prefiriéndose un ligero exceso de la hidrazida. La reacción se lleva
a cabo a temperatura ambiente o hasta aproximadamente 80ºC en un
disolvente tal como CH_{3}CN ó DMF. El tiempo de reacción es
aproximadamente 16 horas (por ejemplo durante la noche).
En la tercera etapa, se calienta el compuesto de
fórmula VIII a 60-100ºC con 1-5
equivalentes de hidrato de hidrazina en un disolvente tal como
CH_{3}CN o DMF durante 1-24 horas para obtener el
compuesto de fórmula IX.
En la última etapa, el compuesto de fórmula IX se
somete a transposición deshidratante mediante tratamiento con una
mezcla de HMDS y BSA o con BSA solo. La reacción se lleva a cabo a
temperatura elevada, preferiblemente alrededor de 120ºC durante
aproximadamente 16 horas (por ejemplo durante la noche).
Después de cada etapa de procedimiento, el
material crudo se purifica por métodos convencionales, por ejemplo,
extracción y/o recristalización.
Comparado con los métodos previamente publicados
para preparar el producto intermedio de fórmula II, este método se
lleva a cabo en menos etapas, bajo condiciones de reacción más
suaves y con un rendimiento muy superior.
Los compuestos de fórmula V y VII son conocidos
(Helv. Chim. Acta, 69 (1986),
1602-1613).
Otro método para preparar los compuestos de
fórmula I se ilustra en el siguiente Esquema 4.
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro VIII se trata con una
hidroxialquil-hidrazina en un disolvente inerte, tal
como etanol, a temperaturas que van desde temperatura ambiente hasta
100ºC, para proporcionar el derivado X. Este se somete a ciclización
deshidratante de manera similar a IX, tal como con BSA, para
proporcionar el compuesto tricíclico XI. El compuesto tricíclico XI
se convierte luego en bromuro IIIa con PBr_{3} a temperatura
elevada de 80ºC a 150ºC durante 1 a 24 horas. El producto
intermedio XI puede convertirse también en los análogos de tosilato
a IIIa mediante cloruro de toluensulfonilo y una base. El bromuro
IIIa se convierte en los compuestos de fórmula I, tal como se
describió antes para III.
Otro método para preparar los compuestos de
fórmula I se ilustra en el siguiente Esquema 5:
\newpage
Esquema
5
De manera análoga al Esquema 1, el cloruro V se
convierte en el compuesto alquilado XII, y este se hace reaccionar
adicionalmente con carbazato XIV, donde R^{1} es preferiblemente
t-butilo o bencilo para obtener el derivado XIII.
Puede emplearse un disolvente, tal como DMF a una temperatura de
60-120ºC. Este se hace reaccionar luego tal como en
el Esquema 1 para proporcionar XV. A continuación se elimina el
grupo R^{1}, tal como por eliminación de un grupo
t-butilo con OCl ó TFA, obteniéndose la hidrazina
XVI. La acilación de XVI proporciona XVII el cual se somete a
ciclización deshidratante, tal como se describió antes para
proporcionar el compuesto la deseado. Alternativamente, el compuesto
XII puede hacerse reaccionar con una hidrazida XVIII para obtener el
compuesto XIX, que puede convertirse en el compuesto XVII de manera
análoga a la preparación del compuesto XV.
Usando los procedimientos anteriores se
prepararon los siguientes compuestos.
Preparación
1
Etapa
1
Se agita POCl_{3} (84 ml, 0,9 mol) y se enfría
a 5-10ºC mientras se añade gota a gota DMF (17,8 ml,
0,23 mol). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente (TA) y
se añade
2-amino-4,6-dihidroxipirimidina
VI (14 g, 0,11 mol) en porciones. Se calienta a 100ºC durante 5
horas. Se separa el exceso de POCl_{3} a vacío, se vierte el
residuo en agua con hielo, y se agita durante la noche. Se recogen
los sólidos por filtración y se recristaliza el material seco en una
solución filtrada de acetato de etilo (EtOAc) para obtener el
aldehído VII, p.f. 230ºC (desc.). Espectro de masas M+ = 192
Resonancia magnética protónica (abreviadamente PMR, por las
expresión inglesa proton magnetic resonance) (DMSO):
\delta 8,6 (\delta, 2H); \delta 10,1 (s, 1 H).
Etapa
2
Se agita una mezcla del producto de la etapa 1
(0,38 g, 2 mmol) e hidrazida 2-furoica (0,31 g, 2,5
mmol) en CH_{3}CN (50 ml) que contenía
N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,5 mmol) durante
la noche a temperatura ambiente. Se separa el disolvente de la
mezcla de reacción y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se
seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se extrae el disolvente y
recristaliza el residuo en CH_{3}CN para dar el compuesto deseado
VIII. Espectro de masas: MH+ = 282.
Etapa
3
Se añade hidrato de hidrazina (75 mg, 1,5 mmol) a
una solución caliente de CH_{3}CN del producto de la Etapa 2 (0,14
g, 0,5 mmol). Se lleva a reflujo durante 1 hora. Se enfría a
temperatura ambiente y se recoge el producto amarillo IX. Espectro
de masas: MH+ = 260.
Etapa
4
Se calienta el producto de la Etapa 3 (5,4 g,
0,021 mol) en una mezcla de hexametildisilazina (100 ml) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (35
ml) a 120ºC durante la noche. Se separan los productos volátiles a
vacío y se suspende el residuo en agua caliente para proporcionar un
precipitado sólido. Se recristaliza en ácido acético acuoso al 80%
para obtener el compuesto del epígrafe. P.F.>300ºC. Espectro de
masas: MH+ = 242.
Preparación
2
Se combina el producto de la Preparación 1 (6,0
g, 25 mmol), de ditosilato de etilenglicol (11,1 g, 30 mmol), y NaH
(al 60% en aceite, 1,19 g, 30 mmol) en DMF seco (30 ml). Se agita
bajo N_{2} durante 24 horas y se filtra para obtener el compuesto
del epígrafe en forma de una crema sólida. Resonancia magnética
protónica (PMR) en DMSO: \delta 4,47 + 4,51 tripletes, 8,03 s).
Se aísla el material adicional mediante cromatografía del
filtrado.
Preparación
3
De manera similar a la Preparación 1, pero
empleando 2-tienoil-hidrazida, se
prepara el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo,
Espectro de masas: MH+ = 258.
Preparación
4
De manera similar a la Preparación 2, pero usando
el producto de la Preparación 3, se prepara el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo, PMR (DMSO) \delta 4,49 +
4,54 tripletes, 8,05 s.
Preparación
5
Se prepara
1-(2,4-difluorofenil)piperazina a partir de
2,4-difluorobromobenceno. Al bromuro (8,0 g, 41,4
mmol), piperazina (21,4 g, 249 mmol), t-butóxido de sodio
(5,6 g, 58 mmol) y BINAP (1,55 g, 2,5 mmol) en tolueno (20 ml), se
añade Pd_{2} (dba)_{3} (0,477 g, 0,83 mmol). Se calienta
la mezcla a 110ºC bajo N_{2} durante 20 horas. Se deja enfriar y
se extrae con HCl 1 N. Se basifica el extracto con NaOH a pH = 10,
se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca y se concentra para obtener
el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color pardo.
De manera similar se preparan las siguientes
arilpiperazinas (Me es metilo):
Se prepara
1-(5-etil-2-pirimidinil)piperazina
a partir de
2-cloro-5-etilpirimidina.
Se calienta el cloruro (2,0 g, 14 mmol) y piperazina (3,0 g, 35
mmol) en EtOH (70 ml) a 90ºC durante 2 horas en un recipiente
sellado. Se concentra y reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 2N. Se
seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra. Se
cromatografía el producto crudo sobre sílice
(CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH) para obtener la
piperazina en forma de un color amarillo.
De manera similar, se preparan las siguientes
piperazinas a partir del cloruro apropiado:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperazina
a partir de 3,4-difluorobenzonitrilo. Se calienta el
nitrilo (2,0 g, 14,4 mmol), piperazina (6,2 g, 72 mmol) y
K_{2}CO_{3} (2,4 g, 17 mmol) en tolueno (10 ml) a reflujo
durante 22 horas. Se deja enfriar, y se extrae con HCl 1N. Se
basifica con NaOH a pH = 10. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se
lava con agua y luego con salmuera. Se secan la fase orgánica con
MgSO_{4} y se concentran para dar la piperazina en forma de un
sólido
blanco.
blanco.
De manera similar se preparan las siguientes
piperazinas a partir del fluoruro apropiado (Et es etilo):
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Se prepara
1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piperazina a
partir de
4-(4-hidroxi-fenil)-1acetilpiperazina.
A NaH (al 60% en aceite mineral, 0,79 g, 20 mmol) en DMF (25 ml) se
añade fenol (3,0 g, 13,6 mmol), seguido de
2-bromoetil-metil-éter (2,27 g, 16,3
mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentra y se reparte entre EtOAc y ácido cítrico al 5%. Se lavan
la fase orgánica con NaOH 1H, y luego con salmuera. Se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra para obtener el producto alquilado en
forma de un sólido blanco. Se calienta este material (2,2 g, 7,9
mmol) en HCl 6N (30 ml) a reflujo durante 1 hora. Se deja enfriar y
se basifica a pH = 10 con NaOH.
Se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua
y luego con salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se
concentra para dar la piperazina en forma de un aceite de color
amarillo.
De manera similar (excepto que se emplee
hidrólisis básica para el ciclopropil-metil-éter) se
preparan las siguientes piperazinas:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
4-(2-metilaminoetoxi)fluorobenceno a partir
de
4-(2-bromo-etoxi)fluorobenceno.
Se combina el bromuro (1,0 g, 4,6 mmol) en CH_{3}OH (5 ml) con
CH_{3}NH_{2} en CH_{3}OH (2M, 46 ml, 92 mmol) en un recipiente
cerrado. Se calienta a 60ºC durante 18 horas, se concentra, y se
reparte entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Se lava la fase orgánica
con salmuera, se seca con MgSO_{4}, y se concentra para obtener la
amina en forma de un aceite de color amarillo.
Se prepara
N-metil-2-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)etilamina
en dos etapas. Se combina
4-(2-metoxietoxi)fenol (1,68 g, 10,0 mmol),
1,2-dibromoetano (16,9 g, 90 mmol), y
K_{2}CO_{3} (2,76 g, 20 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) y DMF (10
ml). Se calienta a reflujo durante 22 horas, se deja enfriar, se
filtra, y se reparte entre éter (Et_{2}O) y NaOH 1 N. Se lava con
salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra para obtener el
éter bromoetílico en forma de un sólido beige. Se combina esto (0,97
g, 3,5 mmol) con CH_{3}NH_{2}2M /CH_{3}OH (35 ml). Se
calienta en un tubo sellado (65ºC, 18 horas), se concentra, y se
reparte entre Et_{2}O y NaHCO_{3} 1 N. Se lava con salmuera, se
seca con MgSO_{4}, y se concentra para obtener la amina en forma
de un aceite de color naranja.
Se prepara
1-fenil-2-piperazinona
a partir de
4-benciloxicarbonil-1-fenil-2piperazinona.
Se combina este material (1,61 g, 5,2 mmol) con Pd al 10%/C (0,4 g)
en EtOH (50 ml) y HCl 1 N (6 ml). Se hidrogena a 3,15 kg/cm^{2}
(45 psi) durante 2 horas y se filtra. Se concentra y cromatografía
el residuo sobre sílice (eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) para obtener la piperazinona
en forma de un sólido crema.
Preparación
6
Etapa
1
Se disuelve el producto de la preparación 1,
Etapa 2 (0,56 g, 2,0 mmol) en CH_{3}CN caliente (200 ml). Se añade
2-hidroxietilhidrazina (0,51 g, 6,0 mmol). Se
calienta a reflujo durante 2 horas y se concentra. Se trata con 25
ml de agua y se agita para proporcionar un sólido. Se recoge y seca
para obtener el alcohol, Espectro de masas (abreviadamente MS, por
la expresión inglesa mass spectrum) : m/e = 304
(M+1).
Etapa
2
Se calienta el producto de la Etapa 1 (0,10 g,
0,33 mmol) en BSA (10 ml) durante 4 horas a 115ºC. Se concentra a
vacío y se calienta con CH_{3}OH acuoso. Se recoge y seca para dar
el producto de ciclización, MS: m/e = 286 (M+1).
Etapa
3
Se combina el producto de la Etapa 2 (0,285 g,
1,0 mmol) y PBr_{3} (2,0 ml, 21 mmol). Se calienta a 145ºC durante
2 horas, se enfría y se vierte sobre hielo. Se filtra y seca el
sólido. Se recristaliza en CH_{2}OH para obtener el compuesto del
epígrafe, MS: m/e = 348 + 350 (M+1).
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina ácido
5-bromo-2-furoico
(0,50 g, 2,6 mmol) y NaHCO_{3} (0,44 g, 5,2 mmol) en hexano (6 ml)
y agua (5,2 ml). Se añade Selectfluor® (0,98 g, 2,8 mmol) y se agita
durante 2 horas. Se separa la capa de hexano y se seca sobre
MgSO_{4} para proporcionar una solución de
2-bromo-5-fluorofurano.
Se diluye con THF (6 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade
n-BuLi 2,5 M /hexano (4,2 ml, 11 mmol). Se agita
durante 10 minutos, se añade el exceso de hielo seco, y se agita 1
hora adicional. Se trata con HCl 1 N, se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra y seca
para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.
PMR (CDCl_{3}) \delta 6,70 +
7,28.
7,28.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención,
con la excepción de los Ejemplos 1-109,
1-141, 10 y 18-23.
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Se combina el tosilato de la Preparación 2 (0,55
g, 1,25 mmol) y 1-(2,4difluorofenil)piperazina (0,50 g, 2,5
mmol) en DMF (7 ml) y se calienta a 80ºC durante 20 horas. Se
concentra y purifica por cromatografía en columna de desarrollo
rápido (CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}OH+NH_{3}) para obtener el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido crema, con un espectro
de masas de m/e = 466 (M+H).
De manera similar, se preparan los siguientes
compuestos:
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
Se combina el producto de la Preparación 1 (0,60
g, 2,5 mmol), 1,3dibromopropano (0,60 g, 3,0 mmol), y NaH (al 60% en
aceite, 0,119 g, 3,0 mmol) en DMF seco (9 ml). Se agita bajo N_{2}
durante 2 horas, se concentra, y se cromatografía por cromatografía
de desarrollo rápido para obtener el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido (PMR en CDCl_{3}+CD_{3}OD: \delta 2,43 quint.,
3,38 + 4,51 tripletes, 8,09 s), como también el isómero
8-sustituido.
Etapa
2
Se combina el producto de la Etapa 1 (0,050 g,
0,14 mmol) y 1-fenilpiperazina (0,045 g, 0,28 mmol)
en DMF (2 ml) y se calienta a 80ºC durante 4 horas. Se concentra y
purifica por cromatografía en columna de desarrollo rápido
(CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}OH+NH_{3}) para obtener el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido crema, de un Espectro de masas de
m/e = 443 (M+H).
De manera similar se preparan los siguientes
compuestos:
También se preparó el compuesto del Ejemplo
1-2 mediante el siguiente procedimiento:
Se combina el producto de la Preparación 1 (0,15
g, 0,62 mmol),
1-fenil-4-(2cloroetil)piperazina
(0,17 g, 0,75 mmol), y NaH (al 60% en aceite, 0,035 g, 0,87 mmol) en
DMF seco (7 ml). Se agita bajo N_{2} durante 48 horas, y se añade
cloruro adicional (0,03 g) y NaH (0,005 g) y se agita durante 72
horas más. Se concentra y purifica por cromatografía en columna de
desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}OH+NH_{3}) para
obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido crema con un
espectro de masas de m/e = 429 (M+H).
El compuesto del Ejemplo 1-3 se
prepara de manera similar, así como también los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (1,5 g, 7,6
mmol), 2-bromopropionato de etilo (1,65 g, 9,1 mmol)
y DIPEA (1,1 g, 8,3 mmol) en DMF (8 ml). Se agita durante 4 horas,
se concentra, y se reparte entre Et_{2}O y agua. Se lava con
salmuera, se seca (MgSO_{4}), y se concentra para obtener el éster
en forma de un aceite de color amarillo, cuya resonancia magnética
nuclear (NMR) (CDCl_{3}) era consistente con la estructura.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto de la Etapa 1 (2,15 g, 7,2 mmol) en
THF (10 ml), se añade LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 4,4 ml, 4,4 mmol
gota a gota. Se calienta a 60ºC durante 1 hora, se añade agua (0,16
ml), NaOH al 15% (0,16 ml), y luego agua (0,49 ml). Se filtra y
concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite de color
amarillo, cuya NMR (CDCl_{3}) era consistente con la
estructura.
Etapa
3
Al producto de la Etapa 2 (0,90 g, 3,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 5ºC, se añade SOCl_{2} (0,38 ml, 5,3
mmol). Se calienta y agita durante 16 horas. Se concentra y reparte
entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N, se lava con agua, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra para obtener el producto crudo en forma
de un aceite de color amarillo.
Etapa
4
Se combina el producto de la Preparación 1 (0,20
g, 0,83 mmol), El producto de la Etapa 3 (0,34 g, 1,2 mmol), y NaH
(al 60% en aceite, 0,040 g, 1,0 mmol) DMF seco (5 ml.). Se calienta
a 60ºC durante 24 horas, se añade cloruro adicional (0,15 g) y NaH
(0,02 g), y se calienta 4 horas más. Se concentra y purifica por
cromatografía en columna de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2},
CH_{3}OH+NH_{3}) para obtener el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido de color amarillo, con un espectro de masas de
m/e = 479 (M+H).
De manera similar se prepara lo siguiente:
\hskip10cmEj. 4-2:MS, m/e = 478,480
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, pero
sustituyendo el tosilato de la Preparación 2 por el tosilato de la
Preparación 4, se preparan los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo
3-1 (4,17 g, 9,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml),
se añade HCl anhidro (120 ml de una solución de dioxano 4,0 M) y se
agita durante 2 horas. Se concentra hasta sequedad a vacío y se
recoge el residuo en agua. Se hace alcalino con NaOH acuoso y se
recoge el producto precipitado desprotegido. Espectro de masas: MH+
= 354.
Etapa
2
Se agita una mezcla del producto de la Etapa 1
(71 mg, 0,2 mmol), y cloruro de
4-metoxi-benzoilo (51 mg, 0,3 mmol),
en DMF seco (10 ml) que contiene
N,N-diisopropil-etilamina (52 mg,
0,4 mmol) durante 6 horas a temperatura ambiente. Se vierte la
solución en agua y se recoge el compuesto del epígrafe precipitado.
Espectro de masas MH+ = 488.
De manera similar se prepara lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo 6, Etapa
1 (53 mg, 0,15 mmol) en NMP (10 ml) se añade isocianato de
4-clorofenilo (25,3 mg, 0,165 mmol) a temperatura
ambiente. Se agita durante la noche, se añaden 25,3 mg adicionales
de isocianato, y se agita durante 1 hora para completar la
conversión de todo el material de partida. Se vierte en agua y se
recoge el compuesto del epígrafe precipitado. Espectro de masas:
MH^{+} = 507.
De manera similar, se preparan los siguientes
compuestos a partir del isocianato, isotiocianato o cloruro de
carbamoilo apropiado.
Se suspende el producto del Ejemplo 6, Etapa 1
(53 mg, 0,15 mmol) en DMF seco (20 ml) que contiene trietilamina (77
mg, 0,76 mmol); se añade cloruro de
2,4-difluorobencenosulfonilo (37 \mul, 0,225
mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se vierte en
agua y se recoge el compuesto del epígrafe precipitado. Espectro de
masas: M+ = 529.
De manera similar, se prepararon los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de
4-metoxifenilo (56 mg, 0,3 mmol) a una suspensión
del producto del Ejemplo 6, Etapa 1 (71 mg, 0,2 mmol) en DMF
caliente (25 ml) que contiene trietilamina (101 mg, 1,0 mmol). Se
agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se
concentra la solución hasta un tercio de su volumen y se vierte en
agua. Se recoge el precipitado, se lava con agua y se seca a vacío.
Se recristaliza en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto
del epígrafe. Espectro de masas: MH+ = 504.
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Se combinan
1-bromo-2,4-difluorobenceno
(1,00 g, 5,18 mmol),
N,N'-dimetil-etilendiamina (2,74 g,
31,1 mmol), NaO-t-Bu (0,70 g, 7,2 mmol),
Pd(dba)_{2} (0,060 g, 0,10 mol) y
(\pm)-BINAP (0,19 g, 0,31 mmol) en tolueno (10
ml). Se calienta a 110ºC durante 18 horas, se deja enfriar, y se
extrae con HCl 1N. Se basifica la solución acuosa con NaOH y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca, se concentra, y se purifica
por PLC para obtener
N-(2,4-difluorofenil)-N,
N'-dimetiletilenediamina.
Etapa
2
Se combinan el producto de la Preparación 2
(0,100 g, 0,23 mmol) con el producto de la Etapa 1 (0,091 g, 0,46
mmol) en DMF (2 ml). Se calienta a 80ºC durante 90 horas, y se deja
enfriar, se concentra, y se purifica por cromatografía en columna
para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un aceite.
Espectro de masas m/e = 467.
También se preparó el compuesto del Ejemplo
1-2 mediante el siguiente procedimiento.
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Preparación 1,
Etapa 1, (768 mg, 4 mmol) en DMF (20 ml) se añade
N,N-diisopropiletilamina (0,88 ml, 5 mmol), seguido
de hidrato de hidrazina (0,2 ml, 4,1 mmol). La solución se calienta
y se forma un precipitado sólido el cual se disuelve gradualmente en
1 hora. Después de agitar durante 3 horas, se concentra la solución
a vacío hasta aproximadamente 1/3 de su volumen, y se vierte en
agua. Se recoge el precipitado y se recristaliza en CH_{3}OH para
proporcionar la cloropirazolpirimidina. Espectro de masas: MH+ =
170.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
1-fenilpiperazina (6,5 g, 40 mmol) y
cloroacetaldehído acuoso al 50% (6,4 ml, 48 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (125 ml) a 5-10ºC, se añade en
porciones, Na(OAc)_{3}BH (12,72 g. 60 mmol). Cuando
deja de formarse espuma, se deja calentar la mezcla a temperatura
ambiente y se agita durante 3 horas. Se diluye con CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) y se agita con NaOH acuoso 1N para llevar el pH a un valor
superior a 8. Se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca
sobre MgSO_{4}, y se separa el disolvente. Se cromatografía sobre
sílice y se eluye con CH_{3}OH al 1%/CH_{2}Cl_{2} para
obtener el compuesto del epígrafe. Espectro de masas: MH+ = 225.
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de NaH al 60% (0,14 g, 3,5 mmol)
en DMF (30 ml) a una temperatura de baño de hielo se añade, en
porciones, el producto de la Etapa 1 (0,51 g, 3 mmol). Cuando cesa
el desprendimiento de gas, se añade el producto de la Etapa 2. Se
agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche.
Se filtra la materia insoluble de color rojo oscuro, y se concentra
el filtrado hasta sequedad a vacío. Se tritura el residuo gomoso con
CH_{3}OH para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
de color amarillo claro. Espectro de masas: MH+ = 358.
Se trata el producto de la Etapa 3 tal como se
describe en la Preparación 1, Etapas 2 y 4, para obtener el Ejemplo
1-2.
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Etapa
1
A NaH (al 60% en aceite, 142 mg, 3,5 mmol) en DMF
(15 ml) se añade el cloruro del Ejemplo 11, Etapa 1 (500 mg, 2,9
mmol). A esto se añade
1-(2-cloroetil)-4-(2,4-difluorofenil)piperazina
(846 mg, 3,5 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 90 horas
y se concentra. Se cromatografía para obtener el compuesto deseado
en forma de un sólido blanco. PMR en DMSO: \delta 2,57 (4H, s),
2,76 (2H, t), 2,85 (4H, s), 4,30 (2H, t), 7,0 (2H, m), 7,15 (1 H,
dxt), 7,26 (2H, s) 7,97 (1 H, s).
\newpage
Etapa
2
Se trata el cloruro de la Etapa 1 (37 mg, 0,095
mmol) en DMF (95 ml) con hidrato de hidrazina (9,2 \mul, 0,19
mmol). Después de 4 horas se concentra y cromatografía sobre PLC
para obtener la hidrazina en forma de un aceite de color pardo.
Espectro de masas: MH+ = 390.
Etapa
3
Se trata la hidrazina de la Etapa 2 (18 mg, 0,047
mmol) en DMF (2 ml) con cloruro de
tiofeno-2-carbonilo (5,2 \mul,
0,047 mmol) y DIPEA (12,2 \mul, 0,07 mmol). Después de 4 horas se
concentra y cromatografía sobre PLC para obtener la hidrazida en
forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masas: MH+ =
500.
Etapa
4
Se calienta la hidrazina de la Etapa 3 (13 mg,
0,026 mmol) en
N,O-bis(tremetilsilil)acetamida (1 ml)
durante 2 horas a 100ºC. Se concentra y cromatografía sobre PLC para
obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: MH+ = 482.
La
1-(2-cloroetil)-4-(2,4-difluorofenil)piperazina
empleada en esta secuencia se prepara en dos etapas. Se añade
cloruro de cloroacetilo (1,76 ml, 22,1 mmol), y
N-metilmorfolina (2,65 ml, 24,1 mmol) a
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (3,98 g, 20,1
mmol)) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml a 0ºC. Se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora, se concentra, se reparte en
EtOAc-agua, se seca, y se concentra para obtener la
amida en forma de un aceite de color pardo. A una solución a 0ºC de
esto (4,71 g, 17,1 mmol) en THF (25 ml) se añade gota a gota
BH_{3}\cdotCH_{3}S/THF (2M, 12,8 ml, 25 mmol). Se agita a
temperatura ambiente durante la noche, se detiene la reacción con
CH_{3}OH, se concentra, y se reparte en
CH_{2}Cl_{2}-agua. Se seca y concentra la capa
orgánica. Se trata el producto bruto por segunda vez con
BH_{3}\cdotCH_{3}S/THF y se procede como anteriormente para
obtener la cloroetilpiperazina en forma de un aceite de color
pardo.
pardo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A NaH (2,14 g, al 60% en aceite, 53 mmol) en DMF
(20 ml), se añade el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (7,55 g, 45
mmol). Se añade
1-bromo-2-cloroetano
(14,8 ml, 178 mmol). Se agita durante 1,5 horas y se concentra. Se
cromatografía para obtener el dicloruro en forma de sólido
blanco.
Etapa
2
Al producto de la Etapa 1 (3,7 g, 16 mmol) en DMF
(20 ml) se añade carbazato de t-butilo (2,53 g, 19 mmol). Se
calienta a 80ºC durante 18 horas y se concentra. Se cromatografía
para obtener el carbazato en forma de un sólido blanco.
Etapa
3
Al producto de la Etapa 2 (3,16 g, 9,6 mmol) y KI
(1.6 g, 9,6 mmol) en DMF (25 ml) se añade
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (3,82 g, 19
mmol). Se calienta a 90ºC durante 68 horas y se concentra. Se
cromatografía para obtener la piperazina en forma de un sólido de
color pardo.
Etapa
4
Se disuelve el producto de la Etapa 3 (3,38 g,
6,9 mmol) en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 1:1 (50 ml). Se añade HCl
4M en dioxano (20 ml). Se agita durante 16 horas y se añade NH_{3}
acuoso hasta pH 11-12. Se concentra y se
cromatografía para obtener la hidrazida en forma de un sólido
amarillo.
Etapa
5
Se combina el producto de la Etapa 4 (0,120 g,
0,31 mmol) con ácido
5-bromo-2-furoico
(0,71 g, 0,37 mmol) y HOBt\cdotH_{2}O (0,050 g, 0,37 mmol) en
DMF (6 ml). Se añade EDCl (0,071 g, 0,37 mmol) y se agita durante 1
hora. Se concentra y cromatografía para obtener la hidrazida en
forma de un sólido amarillo.
Etapa
6
Se disuelve el producto de la Etapa 5 (0,163 g,
0,28 mmol) en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (6
ml). Se calienta a 120ºC durante 16 horas y se vierte en CH_{3}OH.
Se concentra y se cromatografía para obtener el producto del
epígrafe en forma de un sólido blancuzco. MS m/e = 544 + 546
(M+1).
De manera similar se preparan los compuestos de
la siguiente estructura, donde R es tal como se define en la
tabla:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se trata el producto del Ejemplo 13, Etapa 4
(0,080 g, 0,20 mmol) con hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo
(0,044 g, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,086 ml, 0,40 mmol) en
DMF (4 ml).Se agita durante 2 horas, se concentra y se cromatografía
para obtener la hidrazida en forma de un sólido blanco.
Se trata este material con BSA como en el Ejemplo
13, Etapa 6 para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido blanco: MS m/e 477 (M+1).
De manera similar se preparan los compuestos de
la siguiente estructura, en la cual R es tal como se define en la
tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Al producto del Ejemplo 13, Etapa 2 (3,54 g, 10,8
mmol) y KI (1,79 g, 10,8 mmol) en DMF (35 ml) se añade
1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piperazina
(5,1 g, 22 mmol). Se calienta a 90ºC durante 90 horas y se
concentra. Se cromatografía para obtener la piperazina en forma de
un sólido de color pardo.
Etapa
2
Se trata el producto de la Etapa 1 con HCl como
en el Ejemplo 13, Etapa 4, para obtener la hidrazina en forma de un
sólido amarillo.
Etapa
3
Se trata el producto de la Etapa 2 con ácido
5-cloro-2-furoico
como en el Ejemplo 13, Etapa 5, para obtener la hidrazida en forma
de un sólido amarillo.
Etapa
4
Se trata el producto de la Etapa 3 con BSA como
en el Ejemplo 13, Etapa 6. Se cromatografía para obtener el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS m/e
538+540 (M+1).
De manera similar se preparan los compuestos de
la siguiente estructura, en la cual R es tal como se define en la
tabla.
Se combina el producto del Ejemplo
1-83 (0,080 g. 0,16 mmol) con Ac_{2}O (0,028 ml,
0,28 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,004 g, 0,03
mmol) en DMF (5 ml). Se agita durante 4 horas, se concentra, se
cromatografía para obtener el éster acetato en forma de un sólido
blanco, MS: m/e = 532 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina el producto del Ejemplo
1-21 (0,100 g, 0,21 mmol) con H_{2}NHOH\cdotHCl
(0,029 g, 0,42 mmol) en EtOH al 95% (9 ml). Se añaden 10 gotas de
HCl concentrado, se calienta a reflujo durante 5 horas, se añade DMF
(1,5 ml.), se calienta durante 18 horas, se deja enfriar y se filtra
para obtener la oxima en forma de un sólido blanco, MS: m/e=
487 (M+1). Se cromatografían las aguas madres para obtener un
producto adicional.
De manera similar se prepara la metoxima, un
sólido blanco, MS: m/e= 501 (M+1):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip13cmEj. 17-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de alcohol
4-bromofenetílico (0,600 g, 2,98 mmol) y ácido
3-piridinilborónico (0,734 g, 5,97 mmol) en tolueno
(35 ml) y EtOH (9 ml), se añade una solución de K_{2}CO_{3}
(0,8826 g, 5,97 mmol) en H_{2}O (16 ml) y
tetrakis(trifenilfosfína)paladio(0) (0,172 g
0,149 mmol). Se calienta en un tubo sellado durante 18 horas a 120ºC
y se enfría. Se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca
(K_{2}CO_{3}) y se concentra. Se cromatografía sobre sílice
(EtOAc al 30-50%/hexanos) para obtener el alcohol
biarílico.
\newpage
Etapa
2
Al producto de la Etapa 1 (0,540 g, 2,71 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se añade cloruro de mesilo (0,35 ml,
3,52 mmol) y Et_{3}N (0,57 ml, 4,00 mmol). Se agita durante 2,5
horas y se extrae con CH_{2}Cl_{3}. Se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra para obtener el mesilato.
Etapa
3
Se añade el producto de la Preparación 4 (0,347
g, 1,44 mmol) al mesilato de la Etapa 2 (0,480 g, 1,73 mmol) en DMF
(4,5 ml), seguido de NaH (al 60% en aceite, 0,082 g, 4,04 mmol). Se
agita durante 18 horas y se extrae con EtOAc. Se lava con H_{2}O,
se seca (K_{2}CO_{3}) y se concentra. Se purifica por PLC
(CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, revelado dos veces) para
obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, MS: 423
(M+1).
Mediante el método anterior, se preparan los
siguientes compuestos (Ejemplo 18-8 a partir de
bifeniletanol comercial):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combina alcohol de
4-bromofenetílico (3,00 g, 14,9 mmol), trietilamina
(2,68 ml, 19,2 mmol), dimetilaminopiridina (0,180 g, 1,47 mmol) y
cloruro de t-butildimetilsililo (2,45 g, 16,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{3} (75 ml). Se agita durante 1 hora, se lava con
H_{2}O, se seca (K_{2}CO_{3}), y se concentra. Se
cromatografía sobre sílice (hexanos) para obtener el éter
silílico.
Etapa
2
Al compuesto de la Etapa 1 (0,300 g, 0,95 mmol)
en tolueno seco (15 ml) se añade
2-(tri-butilestannilo)piridina (1,05 g, 2,86
mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,11 g,
0,095 mmol). Se inunda con N_{2} y se calienta durante 16 horas a
120ºC. Se enfría, se filtra a través de Celite, y se lava con
NH_{4}Cl, salmuera y luego con agua. Se seca (K_{2}CO_{3}) y
se concentra. Se cromatografía sobre sílice (EtOAc al
3-5%/hexanos) para obtener el biarilo, MS 314
(M+1).
Etapa
3
Se combina el biarilo de la Etapa 2 (0,180 g,
0,57 mmol) y TBAF (1,0 M en THF, 1,7 ml) en THF (5,7 ml). Se agita
durante 2 horas, se lava con NH_{4}Cl saturado, y se extrae con
EtOAc. Se lava varias veces con H_{2}O, se seca (K_{2}CO_{3})
y se concentra para obtener el alcohol.
Etapas 4 y
5
Se llevan a cabo tal como en el Ejemplo 18,
Etapas 2 y 3, para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido blanco, MS: 423 (M+1).
De manera similar se preparan los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip10cmEj. 19-2, MS: 424 (M+1)
\hskip9cmEj. 19-3, MS: 423 (M+1)
Al producto del Ejemplo 18 (0,055 g, 0,13 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a -78ºC se añade m-CPBA
(0,050 g, 0,29 mmol). Se deja calentar, se agita durante 5 horas, y
se lava sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado,
K_{2}CO_{3} al 5%, y H_{2}O. Se seca (Na_{2}SO_{4}), y se
concentra. Se purifica mediante PTLC (CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del epígrafe, MS:
439 (M+1).
De manera similar, se oxida el producto del
Ejemplo 18-2 a 0ºC o a temperatura ambiente para
producir el sulfóxido, MS: 484 (M+1), o la sulfona, MS: 500
(M+1).
\hskip3cmEj. 20-2
\hskip8cmEj. 20-3
Se combina el producto de la Preparación 6 (0,104
g, 0,30 mmol), 4-metilbencenotiol (0,075 g, 0,60
mmol), y K_{2}CO_{3} (0,091 g, 0,66 mmol) en DMF (20 ml). Se
calienta a 80ºC durante 5 horas y se concentra. Se reparte entre
EtOAc y agua, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra. Se recristaliza en CH_{3}OH para obtener el compuesto
del epígrafe, MS: m/e = (M+1).
De manera similar se preparan los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina el producto de la Preparación 6 (0,11
g, 0,25 mmol), 3,4dimetoxifenol (0,154 g, 1,0 mmol), y
K_{2}CO_{3} (0,138 g, 1,0 mmol) en DMF (5 ml). Se calienta a
90ºC durante 48 horas y se concentra. Se reparte entre EtOAc y agua,
se lava con NaOH 1 N y luego con salmuera, se seca sobre MgSO_{4},
y se concentra. Se cromatografía sobre sílice (CH_{3}OH al
1,5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del epígrafe, MS:
m/e = 422 (M+1).
De manera similar se prepara el siguiente
compuesto, MS: m/e = 454 (M+1).
\hskip6cmEj. 22-2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A NaH (al 60% en aceite, 1,32 g, 33 mmol) en DMF
(25 ml) a 5ºC se añade gota a gota, con agitación,
3,4-dimetoxifenol (4,77 g, 30 mmol). Después de 0,5
horas, se añade 1,5-dibromo-pentano
(20,7 g, 90 mmol). Se agita durante 2 horas y se concentra. Se
cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}) para obtener el
monobromuro, MS: m/e 303 (M+1).
Etapa
2
A NaH (al 60% en aceite, 0,044 g, 1,1 mmol) en
DMF (25 ml) a 5ºC se añade el producto de la Preparación 1 (0,241 g,
1,1 mmol). Después de 0,5 horas se añade el compuesto de la Etapa 1.
Se deja calentar, se agita durante 18 horas, y se concentra. Se
reparte entre EtOAc y agua, se lava con NaOH 1N y luego con
salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra. Se cromatografía
sobre sílice (CH_{3}OH al 2%/CH_{2}Cl_{2}) y se recristaliza
la fracción apropiada en CH_{3}CN para obtener el compuesto del
epígrafe; MS: m/e 464 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combina
1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decano
(0,48 ml, 3,8 mmol) con el producto de la Preparación 2 (0,66 g, 1,5
mmol) en DMF (10 ml). Se calienta a 90ºC durante 16 horas, y se deja
enfriar, se filtra y se lava con CH_{3}OH para proporcionar un
sólido blancuzco, MS: m/e 411 (M+1).
Etapa
2
Se calienta el producto de la Etapa 1 (0,476 g,
1,16 mmol) en acetona (10 ml) y HCl al 5% (10 ml) a 100ºC durante 16
horas. Se enfría, se neutraliza con NaHCO_{3} saturado, y se
extrae con CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2}. Se seca
(MgSO_{4}), se concentra y cromatografía sobre sílice con
CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} para obtener la cetona
en forma de un polvo blanco, MS: m/e 367 (M+1).
\newpage
Etapa
3
Se combina el producto de la Etapa 2 (0,050 g,
0,13 mmol) con hidrocloruro de O-metilhidroxilamina
(0,033 g, 0,39 mmol) en piridina (3 ml). Se agita durante 16 horas y
se concentra. Se reparte entre NaHCO_{3} (saturado) y CH_{3}OH
al 5% en CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}), se concentra y se
cromatografía sobre sílice con CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}
para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco,
MS: m/e 396 (M+1).
De manera similar se preparan los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combina
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de bencilo (1,0 g, 4,3 mmol) con H_{2}NOH HCl (0,89 g, 13 mmol) en
piridina (5 ml). Se agita durante 16 horas y se concentra. Se
reparte entre NaHCO_{3} (sat.) y EtOAc, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra para dar la oxima.
Etapa
2
Se combina el producto de la Etapa 1 (0,44 g, 1,8
mmol) con 2-bromoetil-metil-éter
(0,20 ml, 2,2 mmol) y NaH (0,10 g, 2,7 mmol) en DMF (8 ml). Se agita
durante 16 horas y se concentra. Se reparte entre NH_{4}Cl (sat.)
y éter, se seca (MgSO_{4}), y se concentra. Se cromatografía el
residuo sobre sílice con EtOAc al 20%/hexano para obtener la oxima
alquilada.
Etapa
3
Se agita el producto de la Etapa 2 (0,45 g, 1,47
mmol) sobre Pd al 5%/C (0,045 g) en EtOAc (25 ml) bajo H_{2}
durante 6 horas. Se filtra y concentra para obtener la amina.
Etapa
4
Se trata la amina de la Etapa 3 con el producto
de la Preparación 2 tal como en el Ejemplo 24, Etapa 1, para obtener
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, MS:
m/e 440 (M+1).
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,083 g,
0,39 mmol) a una mezcla del producto del Ejemplo 24, Etapa 2 (0,050
g, 0,13 mmol), anilina (0,035 ml, 0,39 mmol), y AcOH (0,045 ml, 0,78
mmol) en dicloroetano (3 ml). Se agita durante 16 horas y se reparte
entre NaHCO_{3} (sat.) y 5% CH_{3}OH en CH_{2}Cl_{2}. Se
seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se cromatografía (CH_{3}OH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido blanco, MS: m/e 444 (M+1).
De manera similar, se prepara el siguiente
compuesto, MS: m/e 445 (M+1).
\hskip11cmEj. 26-2
\newpage
Etapa
1
Se combina 4-bromofenol (3,46 g,
20,0 mmol) con
2-bromoetil-metil-éter (2,82 ml,
30,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (8,30 g, 60,0 mmol) en acetona (50 ml).
Se calienta bajo reflujo durante 16 horas, se enfría, se filtra, y
se concentra. Se cromatografía sobre sílice con EtOAc al 5%/hexano
para proporcionar el éter en forma de un aceite claro. A este éter
(2,73 g, 11,8 mmol) en THF seco (50 ml) a -78ºC se añade
n-BuLi (1,6 M en hexano, 7,4 ml), 11,8 mmol). Se
agita durante 10 minutos y se añade a una solución
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de bencilo (2,5 g, 10,7 mmol) en THF seco (5 ml). Se agita durante 2
horas y se deja calentar. Se reparte entre NH_{4}Cl saturado y
EtOAc, (MgSO_{4} seco) y se concentra. Se cromatografía sobre
sílice con EtOAc/hexano (20:80, luego 40:60) para obtener el
alcohol.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (0,386
g, 1,0 mmol) y trietilsilano (0,80 ml, 5,0 mmol) CH_{2}Cl_{2}
seco (10 ml) a -78ºC se añade ácido trifluoroacético (0,38 ml, 5,0
mmol). Se deja calentar durante 2 horas y se reparte entre
NaHCO_{3} saturado y CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. Se cromatografía sobre sílice con EtOAc al 20%/hexano
para obtener el producto de reducción, MS: m/e 370 (M+1).
Etapa
3
Se agita el producto de la Etapa 2 (0,300 g,
0,758 mmol) sobre 5% Pd/C (0,030 g) en EtOAc (5 ml) y CH_{3}OH (5
ml) bajo H_{2} durante 2 horas. Se filtra y concentra para obtener
la amina.
Etapa
4
Se trata la amina de la Etapa 3 con el producto
de la Preparación 2 tal como en el Ejemplo 24, Etapa 1, para obtener
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS:
m/e 503 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata el producto del Ejemplo
1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) en EtOH (0,5 ml) a 0ºC
con borohidruro de sodio (0,005 g, 0,13 mmol) y con una cantidad
igual nuevamente después de 0,75 horas, Después de otra 0,75 horas,
se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}Cl saturado. Se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica por PTLC (10%
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del epígrafe
en forma de un sólido blanco, MS: 459 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata el producto del Ejemplo
1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) en piridina (0,5 ml) con
hidrocloruro de metoxiamina (0,011 g, 0,13 mmol). Se agita durante
16 horas y se concentra. Se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} saturado. Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se
purifica mediante PTLC (CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para
obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, MS:
486 (M+1).
De manera similar, se prepara la oxima
29-2 en forma de dos isómeros geométricos separados,
cada uno un sólido blanco, MS: 472 (M+1).
\hskip11cmEj. 29-2
Debido a su actividad antagonista de receptor
A_{2a} de adenosina, los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de depresión, enfermedades de la función
cognitiva y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad
de Parkinson, la demencia senil, como en la enfermedad de Alzheimer,
y las psicosis de origen orgánico. En particular, los compuestos de
la presente invención pueden mejorar el deterioro motriz debido a
enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de
Parkinson.
Los otros agentes que se sabe que son útiles en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que pueden
administrarse en combinación con los compuestos de la fórmula I
incluyen: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales
como quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida y bromocriptina;
inhibidores la MAO-B, tales como deprenilo y
selegilina; inhibidores de la DOPA-descarboxilasa,
tales como carbidopa y benserazida; e inhibidores de COMT tales como
tolcapona y entacapona. Puede usarse de uno a tres de otros agentes
en combinación con los compuestos de la fórmula I, preferiblemente
un agente.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se determinó mediante los siguientes ensayos in
vitro e in vivo para medir la actividad del receptor
A_{2a}.
A_{2a}: Membranas con receptor A_{2a} de
adenosina humana, Nº de catálogo RB-HA2a, Receptor
Biology, Inc., Beltsville, MD. Se diluye a 17 \mug/100 \mul en
un tampón de dilución de membrana (véase a continuación).
Tampón de dilución de membrana: Solución salina
tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2}10 mM.
Tampón de dilución del compuesto: Solución salina
tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10 mM
suplementada con 1,6 mg/ml de metil-celulosa y DMSO
al 16%.
Se preparan de nuevo diariamente:
A_{2a}:[3H]-SCH 58261, síntesis
habitual, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. El
stock se prepara en un tampón de dilución de membrana 1 nM.
La concentración del ensayo final es 0,5 nM.
A_{1}: [3H]-DPCPX, Amersham
Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. El stock se prepara a 2 nM
en tampón de dilución de membrana. La concentración final de ensayo
es 1 nM.
A_{2a}: Para determinar la unión no específica,
se añade CGS 15923 100 nM (RBI, Natick, MA). Se prepara una
stock de trabajo a 400 nM en el tampón de dilución del
compuesto.
A_{1}: Para determinar la unión no específica,
se añade NECA 100 \muM (RBI, Natick, MA).
Se prepara una carga de trabajo a 400 \muM en
el tampón de dilución de compuesto.
Se preparan soluciones de stock de 1 mM de
los compuestos en 100% de DMSO. Se diluye en el tampón de dilución
de compuesto. Se somete a ensayo a 10 concentraciones en un
intervalo de 3 \muM a 30 pM. Se preparan soluciones de trabajo
hasta una concentración final 4X en el tampón de dilución del
compuesto.
Se llevan a cabo los ensayos en placas de 96
pocillos profundos. El volumen total del ensayo es de 200 \mul. Se
añaden 50 \mul del tampón de dilución del compuesto (unión total
del ligando) o 50 \mul de CGS 15923 de solución de trabajo (unión
no específica A_{2a}) o 50 \mul de solución de trabajo NECA
(Unión no específica A_{1}) o 50 \mul de solución de trabajo del
fármaco. Se añaden 50 \mul de stock de ligando
([3H]-SCH 58261 para
A_{2a},[3H]-DPCPX para A_{1}). Se añaden 100
\mul de membranas diluidas que contienen el receptor apropiado. Se
mezcla. Se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se
cosecha usando una cosechadora de células Brandel sobre placas de
filtro Packard GF/B. Se añaden 45 \mul de Microscint 20 (Packard),
y se hace el recuento usando el contador de microcentelleo Packard
TopCount. Se determinan los valores CI_{50} ajustando las curvas
de desplazamiento usando un programa de ajuste de curvas iterativo
(Excel). Se determina los valores Ki usando la ecuación de
Cheng-Prusoff.
Se usaron ratas machos
Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italia) que
pesaban de 175-200 g. Se indujo estado cataléptico
mediante administración subcutánea del haloperidol que es un
antagonista del receptor de la dopamina (1 mg/kg, sc), 90 minutos
antes de someter los animales al ensayo de rejilla vertical. Para
este ensayo, se colocan las ratas en la cubierta de malla de alambre
de una jaula de plexiglas de 25x43 colocada en un ángulo de
aproximadamente 70 grados con la mesa de trabajo. La rata se coloca
sobre la rejilla con las cuatro patas abducidas y extendidas
("postura de la rana"). El uso de dicha postura no natural es
esencial para la especificidad de este ensayo para catalepsia. El
período de tiempo desde la colocación de las patas hasta la primera
separación completa de una pata (latencia de descenso) se
mide máximamente durante 120 segundos.
Los antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina selectivos sometidos a evaluación se administran oralmente
en dosis que están comprendidas entre 0,03 y 3 mg/kg, 1 y 4 horas
antes de evaluar los resultados en los animales.
En experimentos separados, se determinaron los
efectos anticatalépticos del compuesto de referencia
L-DOPA (25, 50 y 100 mg/kg, ip),
En todos los experimentos se usaron ratas machos
adultas Sprague-Dowley (Charles River, Calco, Como,
Italia), de un peso de 275-300 g. Las ratas se
alojaron en grupos de 4 por jaula, con acceso libre a alimentos y
agua, bajo temperatura controlada y un ciclo de 12 horas de
luz/oscuridad. El día antes de la cirugía las ratas se mantuvieron
en ayunas durante la noche con agua ad libitum.
Se practicó una lesión en el haz de nervios del
cerebro anterior medio unilateral con
6-hidroxidopamina (6-OHDA) de
acuerdo con el método descrito por Ungerstedt et al.
(Brain Research, 1971, 6-OHDA y
Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam,
101-127), con cambios menores. Resumiendo, los
animales se anestesiaron con hidrato de cloral (400 mg/kg, ip) y se
trataron con desipramina (10 mpk, ip) 30 minutos antes de la
inyección de 6-OHDA para bloquear la absorción de la
toxina en las terminales noradrenérgicas. Luego, se coloraron los
animales en un marco estereotáxico. Se iluminó la piel del cuero
cabelludo y se tomaron las coordenadas estereotáxicas (-2,2
posterior del bregma (AP), +1,5 lateral desde el bregma (ML), 7,8
ventral desde la duramadre (DV), de acuerdo con el atlas de
Pellegrino et al (Pellegrino L.J. Pellegrino A.S. y Cushman
A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York;
Plenum Press). Luego se colocó un disco con orificio en el cuero
cabelludo sobre el sitio de la lesión y se bajó una aguja unida a
una jeringa Hamilton, en el MFB izquierdo. Luego se disolvieron 8
\mug de 6-OHDA-HCl en 4 \mul de
solución salina con ácido ascórbico al 0,05% como antioxidante, y se
infundieron al régimen de caudal constante de 1 \mul/1 minuto
usando una bomba para infusión. La aguja se retiró después de 5
minutos adicionales y se cerró la herida quirúrgica y los animales
se dejaron recuperar durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión se administró a
las ratas L-DOPA (50 mg/kg, ip) además de
benserazida (25 mg/kg, ip) y se seleccionaron en base a la cantidad
de vueltas completas contralaterales completas en un período de
ensayo de dos horas mediante rotámetros automáticos (ensayo de
cebado). Las ratas que no mostraran por lo menos 200 vueltas
completas/2horas no fueron incluida en el estudio.
Las ratas seleccionadas recibieron el fármaco de
ensayo 3 días después del ensayo de cebado (supersensibilidad máxima
al receptor dedopamina). Los nuevos antagonistas del receptor
A_{2A} se administraron por vía oral a niveles de dosis
comprendidos entre 0,1 y 3 mg/kg en diferentes tiempos (es decir, 1,
6, 12 horas) antes de la inyección de una dosis subumbral de
L-DOPA (4 mpk, ip) además de benserazida (4 mpk, ip)
y la evaluación del comportamiento en las vueltas.
Usando los procedimientos de ensayo anteriores,
se obtuvieron los siguientes resultados para los compuestos
preferidos y/o representativos de la invención.
Los resultados del ensayo de unión sobre los
compuestos de la invención mostraron valores Ki de A_{2A} de 0,3 a
57 nM, prefiriéndose los compuestos que mostraban valores Ki
comprendidos entre 0,3 y 5,0 nM.
La selectividad se determinó dividiendo Ki para
el receptor A_{1} por Ki para el receptor A_{2A}. Los compuestos
preferidos de la invención tienen una selectividad comprendida entre
aproximadamente 100 hasta aproximadamente 2000.
Los compuestos preferidos mostraron una
disminución de 50-75% en latencia de descenso cuando
se ensayaron por vía oral a 1 mg/kg para la actividad
anti-cataléptica en ratas.
En el ensayo de la lesión de
6-OHDA, las ratas fueron dosificadas oralmente con 1
mg/kg de los compuestos preferidos y efectuaron en
170-440 vueltas en el período de ensayo de dos
horas.
En el ensayo de catalepsia inducido por
haloperidol, una combinación de una cantidad
sub-umbral de un compuesto de fórmula I y una
cantidad sub-umbral de L-DOPA
mostraron una significativa inhibición de la catalepsia, lo cual
indica un efecto sinérgico. En el ensayo de la lesión de
6-OHDA, se administró a los animales de ensayo una
combinación de un compuesto de fórmula I y una cantidad subumbral de
L-DOPA que demostró una vuelta contralateral
significativamente superior.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólidas incluyen polvos, pastillas,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
pastillas pueden estar constituidos por aproximadamente 5 a
aproximadamente 70 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos
sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse
como formas de dosificación sólida apropiadas para administración
oral.
Para preparar los supositorios, se fundió primero
una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos
de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente activo se
dispersó homogéneamente mediante agitación. La mezcla homogénea
fundida se vertió luego en moldes de un tamaño conveniente y se dejó
enfriar y a continuación solidificar.
Las preparaciones de formas líquidas incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden
mencionarse agua o soluciones de agua-propilen
glicol para inyección parenteral.
Las preparaciones de formas líquidas pueden
incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma
pulverulenta, que pueden estar en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
Asimismo se incluyen las preparaciones en forma
sólida destinadas a convertirlas, poco tiempo antes del uso, en las
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser también
administrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tener las formas de cremas, lociones, aerosoles y lo
emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de
matriz o de tipo reservorio, como los que son convencionales en la
técnica para este propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación se sub-reparte en dosis unitarias que
contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por
ejemplo una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo de la fórmula I
en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse
a un valor de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente
de aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se
esté tratando. La determinación de la dosis apropiada para una
situación particular puede ser determinada por el experto en la
técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas
que son inferiores a las dosis óptima del compuesto. A continuación,
la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se logra el
efecto óptimo según las circunstancias. Por razones de conveniencia,
la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones
durante el día si se desea.
La cantidad de frecuencias de administración de
los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos podrán regularse de acuerdo con la opinión
del médico encargado del caso, considerando factores tales como la
edad, el estado y el peso del paciente, así como también la gravedad
de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosis típico
recomendado para los compuestos de la fórmula I es la administración
oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, en
dos a cuatro dosis divididas para obtener alivio de las enfermedades
del sistema nervioso central, tal como la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos son no tóxicos cuando se administran dentro del
intervalo de dosificación.
Las dosis y el régimen de dosificación de los
otros agentes para tratar la enfermedad de Parkinson serán
determinados por el médico encargado del caso, por ejemplo teniendo
en cuenta las dosis aprobadas y el régimen de dosis indicado en el
prospecto del envase y teniendo en cuenta la edad, el sexo y el
estado del paciente y la gravedad de la enfermedad. Se espera que
cuando se administra la combinación de un compuesto de fórmula I y
otro agente, serán eficaces dosis menores de los componentes en
comparación con las dosis de los componentes administrados como
monoterapia.
Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la
invención. Los expertos en la técnica reconocerán que las formas de
dosificación pueden modificarse de manera que contengan un compuesto
de fórmula I y otro agente. El alcance de la invención en su aspecto
de composición farmacéutica no está limitado por los ejemplos
provistos.
Se mezclan los ingredientes nº 1 y 2 en un
mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se
granula la mezcla con el ingrediente nº 3. Se trituran los gránulos
húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo 1/4'', 0,63 cm) si
es necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos
secos si es necesario y se mezclan con el ingrediente nº 4 y se
mezclan durante 10-15 minutos. Se añade el
ingrediente nº 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se
comprime la mezcla hasta el tamaño y peso apropiados en una máquina
adecuada de formación de comprimidos.
Se mezclan los ingredientes nº 1, 2 y 3 en un
mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se añade
el ingrediente nº 4 y se mezcla durante 1-3 minutos.
Se introduce la mezcla dentro de cápsulas apropiadas de gelatina
dura de dos piezas en una máquina encapsuladora adecuada.
Claims (15)
1. Compuestos que tienen la fórmula
estructural
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables,
donde
R es R^{1}-furanilo,
R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo,
N-óxido de R^{1}-piridilo,
R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo,
R^{1}-pirrolilo o
cicloalquilo(C_{4}-C_{6});
X es
alquileno(C_{2}-C_{6}) o
-C(O)CH_{2}-;
Y es
y
Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-heteroarilo, difenilmetilo,
R^{6}-C(O)-,
R^{6}-SO_{2}-,
R^{6}-OC(O)-,
R^{7}-N(R^{8})-C(O)-,
R^{7}-N(R^{8})-C(S)-,
100 , fenilo-CH(OH)-, o
fenilo-C(=NOR^{2})-, o cuando Q es
\hskip0,3cm
\uelm{H}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-0,45cm --- C
---}{\uelm{\para}{}}}}, \hskip0,3cmZ es también fenilamino o piridilamino; o
Z e Y conjuntamente son
\vskip1.000000\baselineskip
o un N-óxido de dichos
compuestos,
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13},
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1-}C_{6}),
alquilsulfínilo(C_{1}-C_{6}), y
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6});
m y n son independientemente
2-3;
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}---\hskip0.2cm,
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.2cm,
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{CN}}{C}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.2cm,
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{OH}}{C}{\uelm{\para}{}}---
\hskip0.2cmó
\hskip0.2cm---
\melm{\delm{\para}{COCH _{3} ;}}{C}{\uelm{\para}{}}---R^{4} es 1-2 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno
y alquilo(C_{1}-C_{6}), o dos
sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
al-
quilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, -CF_{3}, -OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxi-al-
coxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alcoxi(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alqui-
lamino(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}), morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}C_{6})-SO-alcoxi(C_{1}-C_{6}), tetrahidropiraniloxi, alquil(C_{1}-C_{6})carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi-alcoxi(C_{1}C_{6}), -SO_{2}NH_{2},
fenoxi,103 o los
sustituyentes R^{5} adyacentes conjuntamente son
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O-,
-O-CF_{2}-O- ó
-O-CF_{2}CF_{2}-O- y forman un
anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos;
quilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, -CF_{3}, -OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxi-al-
coxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alcoxi(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), di-(alqui-
lamino(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}), morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}C_{6})-SO-alcoxi(C_{1}-C_{6}), tetrahidropiraniloxi, alquil(C_{1}-C_{6})carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi-alcoxi(C_{1}C_{6}), -SO_{2}NH_{2},
fenoxi,
R^{6} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenilo-alquilo(C_{1}-C_{6}),
tienilo, piridilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-OC(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-,di(alquil)(C_{1}-C_{6})-aminometilo,
ó 104
R^{7} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-fenilo o
R^{5}-fenilo-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R^{7} y R^{8}
conjuntamente son
-(CH_{2})_{p}-A(CH_{2})_{q},
donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace,
-CH_{2}-, -S- o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual
están unidos;
R^{9} representa 1-2 grupos
independientemente seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, -CF_{3}
y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, -CF_{3},
-OCF_{3} y
-S(O)_{0-2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{11} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo,
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}C_{6}),
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{6})
o piperidinalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es
alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-
ó
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R es R^{1}-furanilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X
es alquileno(C_{2}-C_{6}).
4. Un compuesto de la reivindicación 5, donde Q
es ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- ó
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H---, m y n son cada uno 2, y
R^{4} es H.5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-C(O)- o
R^{6}-SO_{2}-.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, donde
R^{5} es H, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),alcoxi(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alcoxi(C_{1}-C_{6})
o alcoxi(C_{1}-C_{6}), y R^{6} es
R^{5}-fenilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en compuesto de la fórmula:
en la cual R y Z-Y
son tal como se definen en la tabla
siguiente:
\newpage
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene
la fórmula:
9. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
tratar depresión, enfermedades cognitivas, enfermedades
neurodegenerativas, o ictus.
11. Un procedimiento de preparar un compuesto de
fórmula II
en donde R es
R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo,
R^{1}-piridilo, N-óxido de
R^{1}-piridilo, R^{1}-oxazolilo,
R^{10}-fenilo, R^{1}-pirrolilo o
cicloalquenilo(C_{4}-C_{6});
y
R^{1} representa de 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13},
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), y
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6});
R^{10} representa de 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-CF_{3}-,
-OCF_{3} y -S(O)_{0-2} alquilo(C_{1}C_{6});
-OCF_{3} y -S(O)_{0-2} alquilo(C_{1}C_{6});
R^{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es
alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-
ó
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
que comprende:
(1) tratar
2-amino-4,6-dihidroxipirimidina
con POCl_{3} en dimetilformamida
(DMF) para obtener
2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-carboxaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
(2) tratar el carboxaldehído VII con una
hidrazida que tiene la fórmula
H_{2}N-NHC(O)-R, en la cual
R es tal como se ha definido anteriormente, para obtener
(3) tratar el producto intermedio de fórmula VIII
con hidrato de hidrazina para formar un anillo de pirazolo,
obteniéndose así el producto intermedio de fórmula IX
y
(4) formar el compuesto deseado de fórmula II
mediante una transposición deshidratante.
12. Un procedimiento de preparar un compuesto de
fórmula II
donde R es
R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo,
R^{1}-piridilo, N-óxido de
R'-piridilo, R^{1}-oxazolilo,
R^{10}-fenilo, R^{1}-pirrolilo o
cicloalquenilo(C_{4}-C_{6}),
y
R^{1} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13},
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), y
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6});
R^{10} representa de 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-CF_{3}-,
-OCF_{3} y -S(O)_{0-2} alquilo(C_{1}-C_{6});
-OCF_{3} y -S(O)_{0-2} alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) -C(O)- o
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
que comprende convertir un compuesto de fórmula
IX
en el compuesto deseado de fórmula
II mediante transposición
deshidratante.
13. Un procedimiento de preparar un compuesto de
fórmula IIIa
donde R es
R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo,
R^{1}-piridilo, N-óxido de
R'-piridilo, R^{1}-oxazolilo,
R^{10}-fenilo, R^{1}-pirrolilo o
cicloalquenilo(C_{4}-C_{6}),
y
R^{1} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13},
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), y
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6});
R^{10} representa de 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-CF_{3}-,
-OCF_{3} y -S(O)_{0-2} alquilo(C_{1}- C_{6});
-OCF_{3} y -S(O)_{0-2} alquilo(C_{1}- C_{6});
R^{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) -C(O)- o
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
que comprende:
(1) tratar un cloruro de fórmula VIII
con una
hidroxialquil-hidrazina que tiene la fórmula
HO-(CH_{2})_{r}NHNH_{2}, donde r es
2-6, para
obtener
(2) ciclizar el producto intermedio de fórmula X
mediante transposición de deshidratante para obtener el producto
intermedio tricíclico de fórmula XI
y
(3) convertir el compuesto hidroxi de fórmula XI
al bromuro de fórmula IIIa.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con 1 a 3 de otros
agentes útiles en el tratamiento de enfermedad de Parkinson en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en combinación con 1 a 3 de otros agentes
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson para la
preparación de un medicamento para trata la enfermedad de
Parkinson.
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